RS62850B1 - Tečne kompozicije tioureilena - Google Patents

Tečne kompozicije tioureilena

Info

Publication number
RS62850B1
RS62850B1 RS20220049A RSP20220049A RS62850B1 RS 62850 B1 RS62850 B1 RS 62850B1 RS 20220049 A RS20220049 A RS 20220049A RS P20220049 A RSP20220049 A RS P20220049A RS 62850 B1 RS62850 B1 RS 62850B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
composition according
combinations
sodium
methimazole
Prior art date
Application number
RS20220049A
Other languages
English (en)
Inventor
Louise Reynolds
Manish Umrethia
Original Assignee
Norbrook Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norbrook Lab Ltd filed Critical Norbrook Lab Ltd
Publication of RS62850B1 publication Critical patent/RS62850B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove tečne kompozicije koje sadrže metimazol, farmaceutske formulacije zasnovane na navedenim kompozicijama i njihovu upotrebu za snižavanje nivoa hormona štitne žlezde kod sisara.
Osnov pronalaska
[0002] Hormoni štitne žlezde, tiroksin (T4) i trijodotironin (T3), igraju značajnu ulogu u rastu, razvoju i diferencijaciji normalnîh ćelija. Proizvodnju T4i T3kontroliše tireostimulirajući hormon (TSH), koga luči hipofiza. Višak slobodnog T4i T3, ili oba ova hormona, u cirkulaciji, povezan je sa razvojem hipertireoze (npr. Grejvsova bolest).
[0003] Hipertireoza je relativno čest endokrini poremećaj kod sisara, a posebno kod ljudi i mačaka. Tipično lečenje hipertireoze uključuje hroničnu primenu lekova za štitnu žlezdu, hirurško uklanjanje štitne žlezde ili terapiju radioaktivnim jodom. Ovi postupci lečenja imaju svoja ograničenja i sporedna dejstva. Na primer, može da se dogodi da je antitiroidne lekove teško primeniti oralno, posebno ako su u čvrstom obliku. S druge strane, operacija je skupa opcija i u nekim slučajevima može da bude kontraindikovana kod starijih osoba koje možda pate i od drugih bolesti. Najzad, terapija radioaktivnim jodom može da se primenjuje samo u licenciranim ustanovama i može da zahteva hospitalizaciju pacijenata.
[0004] Tioureileni su antitiroidna jedinjenja čija je upotreba rasprostranjena u lečenju hipertireoze. Ova grupa lekova uključuje karbimazol, metimazol, metiltiouracil i propiltiouracil. Videti Ginsberg J, et al., CMAJ 2003; 4, 168(5):575-585. Tioureileni deluju tako što inhibiraju enzim tireoperoksidazu, koji posreduje u sintezi T4i T3.
[0005] Trenutno su samo čvrste formulacije tioureilena odobrene za lečenje hipertireoze kod sisara. Međutim, u struci postoji potreba za alternativnim
[0006] formulacijama tioureilena koje bi mogle da poboljšaju ili olakšaju lečenje ovog stanja kod pacijenata.
Opis slika
[0007] Slika 1 prikazuje srednje vrednosti nivoa metimazola u plazmi kod mačaka, tokom perioda I i II nakon oralne primene formulacije u skladu sa predmetnim pronalaskom i tableta u funkciji referentnog proizvoda, u dozi od 5 mg metimazola po subjektu.
Kratak opis pronalaska
[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na nove tečne kompozicije i formulacije koje sadrže metimazol, ksantan gumu i vodu. Kompozicije i formulacije prema pronalasku su korisne u lečenju bolesti i stanja povezanih sa abnormalno visokim nivoima hormona štitne žlezde, kao što je hipertireoza. Iako su kompozicije i formulacije prema pronalasku u tečnom obliku, one su iznenađujuće stabilne. One takođe pokazuju farmakokinetički profil koji ne može da se razlikuje od drugih čvrstih formulacija tioureilena, koje su već odobrene za primenu u oblasti zdravlja ljudi i životinja. Trenutno ne postoje stabilne tečne formulacije tioureilena odobrene za upotrebu kod ljudi ili životinja.
[0009] Tečna priroda kompozicija i formulacija prema pronalasku daje im značajnu prednost, jer se one lakše primenjuju od sličnih čvrstih oblika. Ova poslednja osobina čini kompozicije i formulacije prema pronalasku posebno korisnim za lečenje sisara, a naročito ljudi i mačaka.
[0010] Dakle, u prvom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na kompoziciju koja sadrži: i) oko 0.25% do oko 1% tež./zapr. metimazola, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili njihove kombinacije,
ii) najmanje oko 0.2% tež./zapr. ksantan gume, i
iii) vodu.
[0011] Navedena kompozicija se karakteriše specifično time što je u stabilnom tečnom obliku.
[0012] Opisani su i postupci za pravljenje tečnih kompozicija prema prvom aspektu pronalaska.
[0013] Predmetni pronalazak se takođe odnos na farmaceutsku formulaciju koja sadrži tečnu kompoziciju prema prvom aspektu pronalaska i najmanje jedan ekscipijens.
[0014] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi tečnu kompoziciju prema prvom aspektu pronalaska za upotrebu kao lek.
[0015] Opisana je i tečna kompozicija prema prvom aspektu pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koja nastaju usled povišenih nivoa hormona štitne žlezde. Opisana je i upotreba tečne kompozicije prema prvom aspektu pronalaska u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja povezanih sa povišenim nivoima hormona štitne žlezde.
[0016] Opisan je i postupak za smanjenje nivoa hormona štitne žlezde kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine tečne kompozicije prema prvom aspektu pronalaska.
Opis primera izvođenja
1. Definicije
[0017] Izraz "karbimazol", kako se ovde koristi, odnosi se na etil 3-metil-2-sulfaniliden- imidazol-1-karboksilat, CAS [22232-54-8], jedinjenje molekulske formule C7H10N2O2S i strukturne formule:
[0018] Karbimazol je prolek metimazola. Nakon primene i apsorpcije, karbimazol se in vivo pretvara u metimazol.
[0019] Izraz "ekscipijens", kako se ovde koristi, označava bilo koju komponentu, osim aktivne(ih) supstance(i) koja se namerno dodaje u formulaciju doznog oblika. Primeri ekscipijenasa su sredstva za raspadanje, lubrikanti, plastifikatori, veziva, punioci, boje, sredstva za prikrivanje arome, sredstva za davanje arome, stabilizatori, sredstva za penušanje, zaslađivači, sredstva za formiranje pora, kiseline (npr. limunska kiselina, vinska kiselina), natrijum hlorid, bikarbonat (npr. natrijum, kalijum), šećeri i alkoholi. Neki ekscipijensi mogu da imaju i više namena (npr. punilac i sredstvo za raspadanje). Videti Evropsku farmakopeju 8.0.
[0020] Izraz "metimazol", kako se ovde koristi, odnosi se na 1-metilimidazol-2-tiol, CAS [60-56-0], jedinjenje molekulske formule C4H6N2S i strukturne formule:
[0021] Izraz "metiltiouracil", kako se ovde koristi, odnosi se na 6-metil-2-tiokso-2,3-dihidropirimidin-4(1H)-on, CAS [56-04-2], jedinjenje molekulske formule C5H6N2OS i strukturne formule:
[0022] Izraz "Ph. Eur. 2.2.3.", kako se ovde koristi, odnosi se na protokol za merenje "Potenciometrijsko određivanje pH" [Evropska farmakopeja 8.0, 01/2008:20203, februar 2014].
[0023] Izraz "polisaharid", kako se ovde koristi, odnosi se na kompleksni ugljeni hidrat koji je sačinjen od lanca monosaharida međusobno povezanih glikozidnim vezama.
[0024] Izraz "polivinilpirolidon", kako se ovde koristi, odnosi se na 1-etenilpirolidin-2-on, CAS [9003-39-8], jedinjenje molekulske formule (C6H9NO)n, poznato i kao PVP ili povidon.
[0025] Izrazi "sprečiti", "sprečavanje" i "prevencija", kako se ovde koriste, odnose se na inhibiciju početka ili smanjenje pojavljivanja ili ponavljanja bolesti kod subjekta. Prevencija može da bude potpuna (npr. potpuno odsustvo patoloških ćelija kod subjekta) ili delimična. Prevencija se takođe odnosi na smanjenu podložnost nekom kliničkom stanju.
[0026] Izraz "propiltiouracil", kako se ovde koristi, odnosi se na 6-propil-2-sulfanilpirimidin-4-on, CAS [51-52-5], jedinjenje molekulske formule C7H10N2OS i strukturne formule:
[0027] Izraz "subjekt", kako se ovde koristi, odnosi se na sisara, kao što je ljudsko biće, primat koji nije čovek (npr. na šimpanze, bezrepi majmuni, neke vrste majmuna), životinja sa farme (npr. goveda, ovce, svinje, koze, konji), domaća životinja, sisar (npr. psi, mačke) ili laboratorijska životinja (npr. miševi, pacovi, zamorci). Izraz ne označava neki konkretan uzrast ili pol.
[0028] Izraz "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koju količinu jedinjenja, kompozicije ili formulacije, koja, kada se primeni kod subjekta: i) sprečava nastajanje ili ponavljanje ili ii) izaziva smanjenje ili remisiju bolesti ili stanja na koje jedinjenje, kompozicija ili formulacija deluju.
[0029] Izraz "tioureilen", kako se ovde koristi, odnosi se na grupu jedinjenja opšte formule R1-CS-NR2R3, gde su R1, R2i R3organski radikali, koja se koriste u lečenju hipertireoze. Primeri jedinjenja tioureilena uključuju, ali nisu ograničeni na karbimazol, metimazol, metiltiouracil i propiltiouracil.
[0030] Izraz "lečiti" ili "lečenje", kako se ovde koristi, odnosi se na primenu kompozicije ili formulacije prema pronalasku kod subjekta u cilju kontrolisanja progresije bolesti posle pojave njenih kliničkih znakova. Pod kontrolom progresije bolesti podrazumevaju se korisni ili željeni klinički rezultati koji uključuju, ali nisu ograničeni na smanjenje simptoma, smanjenje trajanja bolesti, stabilizaciju patoloških stanja (posebno da bi se izbeglo dodatno pogoršanje), odlaganje progresije bolesti, poboljšanje patološkog stanja i remisiju (delimičnu i potpunu). Kontrola progresije bolesti takođe uključuje produženo preživljavanje, u poređenju sa očekivanim preživljavanjem kada se lečenje ne primenjuje.
1. Tečne kompozicije
[0031] U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje tioureilena, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili njihovu kombinaciju, polisaharid i tečni vehikulum. Dodatni primeri jedinjenja tioureilena su karbimazol, metiltiouracil, propiltiouracil, njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, ili njihove kombinacije. Jedinjenje tioureilena je metimazol, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, ili njihove kombinacije. Kompozicija sadrži oko 0.25% do oko 1% tež./zapr. metimazola, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili njihovih kombinacija.
[0032] Polisaharid u kompoziciji pronalaska je odabran od ksantan gume. Dodatni primeri polisaharida uključuju amfoterne (npr. karboksimetilhitozan, N-hidroksi-dikarboksietil-hitozan, modifikovani krompirov skrob), anjonske (npr. alginska kiselina, pektin, hijaluronska kiselina, hondroitin sulfat, gumiarabika, karaja guma, tragakant guma, karboksimetil-hitin, celulozna guma), katjonske (npr. hitozan, katjonska guar guma, katjonska hidroksietilceluloza (HEC)), hidrofobne (npr. cetil hidroksietilceluloza, poli-kvaternijum 24) i nejonske (npr. skrob, dekstrini, guar guma, etri celuloze (kao što su hidroksietilceluloza, metilceluloza ili nitroceluloza)) polisaharide i njihove kombinacije. Polisaharid je anjonski. Primeri pogodnih ksantan guma koje mogu da se koriste u kompoziciji prema pronalasku uključuju RHODIGEL<®>(npr. 23, 80), KELTROL<®>(npr. F, T, TF, 1000) i MEREZAN<®>. Poželjno, koristi se smeša proizvoda RHODIGEL<®>23 i 80.
[0033] Poželjno, kompozicija sadrži najmanje oko 0.2% tež./zapr. polisaharida. Poželjnije, kompozicija sadrži najmanje oko 0.4% tež./zapr. polisaharida.
[0034] Tečni vehikulum prema pronalasku je voda. Tečni vehikulum može da bude prisutan u oko 40% do 98% tež./zapr., poželjno u oko 60 do 98% tež./zapr., i još poželjnije u oko 78% do oko 98% tež./zapr., ukupne zapremine kompozicije, u zavisnosti od prirode i količine drugih ekscipijenasa koji su prisutni u tečnoj kompoziciji.
[0035] U dodatnom primeru izvođenja, kompozicija u skladu sa pronalaskom dodatno sadrži sredstvo za zgušnjavanje. Navedeno sredstvo za zgušnjavanje uključuje, ali nije ograničeno na acetilovani diskrob adipat, acetilovani diskrob fosfat, acetilovani oksidovani skrob, acetilovani skrob, skrob tretiran kiselinom, agar, alginsku kiselinu, skrob tretiran bazom, aluminijum distearat, amonijum alginat, arabinogalaktan, izbeljeni skrob, kalcijum alginat, karagenan, dekstrinski pečeni skrob, diskrob fosfat, enzimski obrađen skrob, gelan gumu, guar gumu, gumiarabiku, glicerol, hidrogenizovano ricinusovo ulje, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil diskrob fosfat, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil skrob, karaja gumu, konjak gumu, gumu rogača, metil etil celulozu, metilcelulozu, monoskrob fosfat, oksidovani skrob, pektin, fosfat diskrob fosfat, kalijum alginat, obrađene eušeuma alge, propan-1,2-diol alginat, polivinilpirolidon, natrijum alginat, skrob natrijum oktenilsukcinat, tara gumu, tragakant, trietil citrat ili njihove kombinacije.
[0036] U jednoj verziji ovog primera izvođenja, sredstvo za zgušnjavanje je pogodno za upotrebu sa vodom. Poželjno, glicerol, polivinilpirolidon ili njihova kombinacija, koristi se kao sredstvo za zgušnjavanje kada se voda upotrebljava kao tečni vehikulum.
[0037] Poželjno, kompozicija sadrži najmanje oko 0.5% tež./zapr. sredstva za zgušnjavanje. Poželjnije, kompozicija sadrži oko 1.0% tež./zapr. do oko 20% tež./zapr. sredstva za zgušnjavanje.
[0038] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija u skladu sa pronalaskom sadrži sredstvo za vlaženje. Primeri sredstava za vlaženje u skladu sa pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na beta-ciklodekstrin, bromovano biljno ulje, kalcijum stearoil laktilat, soli i estre holina, umreženu natrijum karboksimetilcelulozu, dioktil natrijum sulfo-sukcinat, magnezijum stearat, poliglicerol poliricinoleat, polioksietilen stearat, polisorbat (tj.20, 40, 60, 65, 80), simetikon emulziju, natrijum karboksimetilcelulozu, natrijum stearoil laktilat, sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, stearil tartarat, saharogliceride, saharozu acetat izobutirat, hidrogenizovano ulje repice sa visokim sadržajem glicerina, oksidovano sojino ulje ili njihovu kombinaciju. Poželjno, simetikon emulzija se primenjuje kao sredstvo za vlaženje kada se koristi tečni vehikulum na vodenoj bazi. Kada se umesto njega koristi hidrofobni uljani vehikulum, kao sredstvo za vlaženje poželjan je polisorbat 80. Poželjno, kompozicija sadrži oko 0.1% do oko 1.0 % tež./zapr. sredstva za vlaženje.
[0039] U dodatnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži rastvor za puferisanje pH. Poželjno, rastvor za puferisanje pH je odabran iz grupe koja se sastoji od limunske kiseline, dinatrijum fosfat dihidrata, natrijum dihidrogen fosfat dihidrata i njihovih kombinacija. Poželjnije, rastvor za puferisanje pH se koristi kada se upotrebljava vodeni tečni vehikulum. Poželjno, pH tečne kompozicije iznosi od oko 3.0 do oko 7.0, i poželjnije od oko 4.3 do 6.0, na 25°C, kada se meri u skladu sa referencom Ph. Eur.2.2.3.
[0040] U drugom primeru izvođenja, kompozicija dodatno sadrži konzervans. Primeri konzervanasa uključuju, ali nisu ograničeni na benzoevu kiselinu, difenil (bifenil), boraks, bornu kiselinu, kalcijum benzoat, kalcijum dinatrijum EDTA, kalcijum format, kalcijum
[0041] propionat, kalcijum sorbat, dehidrosirćetnu kiselinu, dimetil dikarbonat, etil parahidroksibenzoat, eksametilen tetramin (heksamin), formaldehid, mravlju kiselinu, gvajakum gumu, heptil p-hidroksibenzoat, lecitin citrat, lizozim, metilparaben (metil para-hidroksibenzoat), natamicin (pimaricin), nisin, ortofenil fenol (2-hidroksibifenil), fitinsku kiselinu, kalijum benzoat, kalijum propionat, kalijum sorbat, propionsku kiselinu, propilparaben (propil parahidroksibenzoat), natrijum benzoat, natrijum dehidroacetat, natrijum etil para-hidroksibenzoat, natrijum format, natrijum metil para-hidroksibenzoat, natrijum ortofenil fenol, natrijum propionat, natrijum propil para-hidroksibenzoat, natrijum sorbat, natrijum tetraborat i tiabendazol. Poželjno, konzervans je natrijum benzoat. Konzervans se primenjuje, poželjno, kada se koristi tečni vehikulum na bazi vode.
[0042] U sledećem primeru izvođenja, tečne kompozicije prema pronalasku sadrže opciono sredstvo za bojenje (npr. prehrambena žuta br. 5, prehrambena crvena br. 3, prehrambena plava br. 2, prehrambenu lak boju, titanijum dioksid, crveni gvožđe oksid, žuti gvožđe oksid) ili za davanje arome (npr. med, karamela, šargarepa, jabuka, ulje cimeta). Tečne kompozicije prema pronalasku mogu da uključuju i dodatne sastojke koji se obično koriste u pripremi humanih i veterinarskih proizvoda. Na primer, zaslađivači (npr. šećer, saharin), antioksidansi (npr. BHT, BHA) i sredstva za dispergovanje (npr. kalcijum stearat) mogu da se dodaju u kompozicije.
[0043] U još jednom primeru izvođenja, tečne kompozicije prema pronalasku se suštinski sastoje od:
i) oko 0.25% do oko 1% tež./zapr. metimazola, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili njihove kombinacije,
ii) najmanje oko 0.2% tež./zapr. ksantan gume, i
iii) vode.
[0044] U sledećem primeru izvođenja, tečne kompozicije prema pronalasku se suštinski sastoje od:
i) oko 0.25% do oko 1% tež./zapr. metimazola, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili njihove kombinacije,
ii) najmanje oko 0.2% tež./zapr. ksantan gume
iii) najmanje oko 0.5% tež./zapr. sredstva za zgušnjavanje, i
iv) vode.
3. Postupak za pravljenje tečnih kompozicija
[0045] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremu tečne kompozicije prema pronalasku koji obuhvata mešanje: 1) metimazola, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, 2) ksantan gume i 3) vode. Oko 0.25% do oko 1% tež./zapr. jedinjenja tioureilena, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili njihove kombinacije, najmanje oko 0.2% tež./zapr. polisaharida i tečni vehikulum se mešaju u skladu sa postupkom prema pronalasku. U dodatnoj verziji ovog aspekta, postupak pravljenja tečne kompozicije pronalaska dodatno obuhvata njeno mešanje sa sredstvom za zgušnjavanje ili vlaženje.
4. Farmaceutske formulacije
[0046] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži tečnu kompoziciju prema pronalasku i najmanje jedan ekscipijens. Poželjno, farmaceutska formulacija je pogodna za oralnu primenu, na primer, kao oralni rastvor. Formulacije prema pronalasku mogu da se proizvode u skladu sa postupcima koji su poznati u stanju tehnike. Videti Gunnar A, Ed., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" 20th ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, US, 2003).
[0047] Primeri ekscipijenasa koji mogu da se koriste za pripremanje farmaceutskih formulacija pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na čvrste praškaste vehikulume sa niskim sadržajem vode, šećerne alkohole (npr. manitol, ksilitol, sorbitol), šećere (npr. laktozu, fruktozu, glukozu, sukrozu, saharozu), celulozu i derivate celuloze (npr. mikrokristalnu celulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu), smeše i jedinjenja, redom, od derivata celuloze sa drugim ekscipijensima (npr. silicijum dioksid, guar guma, natrijum karboksimetilceluloza), prirodne ili modifîkovane skrobove (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob), silicijum dioksid i silikate (npr. magnezijum, aluminijum i kalcijum silikat) i fosfate (npr. kalcijum i magnezijum fosfat), ili njihove kombinacije.
[0048] Drugi pogodni ekscipijensi za stabilizaciju formulacija uključuju, konkretno, pufere sa pH vrednošću od oko 4.3 ili više, kao što su puferski rastvori koji sadrže limunsku kiselinu, dinatrijum fosfat dihidrat, natrijum karbonat, natrijum dihidrogen fosfat, natrijum hidrogen karbonat, natrijum hidroksid ili njihove kombinacije.
1. Upotreba tečnih kompozicija ili formulacija za snižavanje nivoa hormona štitne žlezde
[0049] Takođe je opisana upotreba tečne kompozicije prema pronalasku i farmaceutske formulacije koja sadrži navedenu tečnu kompoziciju za snižavanje nivoa hormona štitne žlezde. U posebnom primeru izvođenja, tečne kompozicije i farmaceutske formulacije pronalaska su korisne za snižavanje nivoa hormona štitne žlezde T3i T4u plazmi. U sledećoj verziji ovog primera izvođenja, kompozicije i farmaceutske formulacije pronalaska se koriste za lečenje ili prevenciju hipertireoze. Poželjno, kompozicije i farmaceutske formulacije pronalaska se koriste za lečenje hipertireoze.
[0050] Poželjno, tečne kompozicije ili formulacije pronalaska se primenjuju periodično, na primer, na dnevnoj bazi. Režim doziranja može da varira u zavisnosti od kliničkih protokola koji mogu da se primene kod subjekta koji se leči, i koji su poznati u stanju tehnike.
[0051] Prema pronalasku, tečne kompozicije mogu da se primenjuju putem bilo koje formulacije koja je pogodna za oralno isporučivanje. Pogodne oralne formulacije uključuju oralne rastvore, oralne suspenzije, unapred pripremljene mešavine za stočnu hranu, gelove, kapsule ili boluse. Poželjno, tečne kompozicije prema pronalasku se primenjuju kao oralne farmaceutske formulacije.
Opšte procedure
1. Postupak za pravljenje tečnih kompozicija na bazi vode
A. Pripremna smeša
[0052] Najpre se natrijum benzoat rastvori u 150 litara prečišćene vode na 20-25°C pomoću silverson mešalice pri maloj brzini (2500 obr./min). Drugo, polivinilpirolidon K30 (FLUKA<®>81420, Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, VB) se dodaje u rastvor i meša pri niskoj brzini (2500 obr./min). Treće, ksantan guma (RHODIGEL<®>80/23, Rhodia Chimie, Boulogne-Billancourt, FR) se polako dodaje u mešavinu i meša pri niskoj brzini (2500 obr./min) tokom 30 min ili dok se potpuno ne disperguje. Na kraju, u ovu kombinaciju se dodaje glicerol i meša na 2500 obr./min tokom 10 min kako bi se dobila pripremna smeša.
A. Rastvor aktivnog sastojka
[0053] Dinatrijum fosfat dehidrat, natrijum dihidrogen fosfat, limunska kiselina, jedinjenje tioureilena (npr. metimazol, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog) i simetikon emulzija (DOW CORNING<®>Q7-2587, Dow Corning Corp., Midland, MI, SAD) dodaju se, jedno po jedno, u 16 litara prečišćene vode na 20- 25°C i mešaju se na 2500 obr./min pomoću silverson mešalice tokom 10 minuta ili dok se potpuno ne rastvore, kako bi se dobio rastvor aktivnog sastojka.
B. Tečna kompozicija
[0054] Pripremna smeša i rastvor aktivnog sastojka se mašaju na 2500 obr./min tokom 15 min ili dok potpuno ne disperguju. Nakon toga, sredstvo za davanje arome se inkorporira u rastvor i meša se pomoću silverson mešalice na 2500 obr./min tokom 5 min ili dok ne disperguje. Sipa se prečišćena voda na 20-25°C kako bi se rastvor dopunio do 200 litara, i meša se na 2500 obr./min tokom 10 min ili dok potpuno ne disperguje.
2. Postupak za pravljenje tečnih kompozicija na uljanoj bazi
[0055] Polisorbat 80, aluminijum distearat, hidrogenizovano ricinusovo ulje i jedinjenje tioureilena (npr. karbimazol, metimazol, metiltiouracil, propiltiouracil, njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek navedenog) dodaju se, jedno po jedno, u 16 litara tečnog vehikuluma na bazi kaprilnog/kaprinskog triglicerida (MIGLYOL 8100<®>, Dynamit Nobel GmbH, Leverkusen, Nemačka) i mešaju se na 2500 obr./min pomoću silverson mešalice tokom 10 min ili dok se potpuno ne rastvore. Smeša kaprilnih/kaprinskih triglicerida se sipa kako bi se rastvor dopunio do 200 litara i meša se na 2500 obr./min tokom 10 min ili dok potpuno ne disperguje.
Primer 1 Tečne kompozicije na bazi vode
[0056] Tečne kompozicije na vodenoj bazi koje imaju sastojke i sadržaj u težinsko/zapreminskom procentu navedene u tabeli 1, pripremljene su prema prethodno datim protokolima.
Tabela 1
[0057] Alikvoti rastvora O-MET-010 skladišteni su na: i) 25°C i 60% relativne vlažnosti ("RH"), ii) 30°C i 65% RH i iii) 40°C i 75% RH. Stabilnost alikvota je ispitana nakon 1 godine skladištenja. Utvrđeno je da su svi alikvoti stabilni.
[0058] Kompozicije koje sadrže 0% i 0.2% tež./zapr. (tj. O-MET-040, O-MET-030) umesto 0.4% tež./zapr. ksantan gume (tj. O-MET-010), pripremljene su prema gore navedenim protokolima. Kompozicije su skladištene na 40°C i 75% RH tokom 1 godine. Nakon ovog perioda, ispitana je stabilnost kompozicija. Utvrđeno je da su rastvori O-MET-030 i O-MET- 040 nestabilni.
Primer 2
Tečne kompozicije na uljanoj bazi
[0059] Tečna kompozicija na uljanoj bazi koja ima sastojke i sadržaj izražen u težinsko/zapreminskom procentu kao što je navedeno u tabeli 2, pripremljena je prema gore navedenim protokolima.
Tabela 2
[0060] Alikvoti rastvora O-MET-020 skladišteni su na: i) 25°C i 60% RH, ii) 30°C i 65% RH i iii) 40°C i 75% RH. Stabilnost alikvota je ispitana nakon 1 godine skladištenja. Utvrđeno je da su svi alikvoti stabilni.
Primer 3 Poređenje farmakokinetike rastvora O-MET-010 i obloženih tableta Felimazole<®>, 5 mg
[0061] Farmakokinetička studija kod mačaka, nakon oralne primene rastvora O-MET-010 i obloženih tableta za mačke FELIMAZOLE<®>od 5 mg (dozvola za stavljanje u promet u VB: Vm 10434/4061; Dechra Veterinary Products Ltd., Nortwich, VB) sprovedena je kako bi se odredili nivoi metimazola u plazmi. Određeni su farmakokinetički parametri AUCt(oblast ispod krive koncentracija/vreme), Cmax(maksimalna koncentracija) i Tmax(vreme kada je koncentracija maksimalna).
[0062] Osamnaest mačaka, težine od 4-8 kg i starosti od 1-8 godina, raspoređeno je u 2 tretmanske grupe (tj. A, B), svaka sa po 9 životinja. Životinje su raspoređene na takav način da je eliminisan uticaj težine. Studija je sprovedena u skladu sa postupnim unakrsnim protokolom sa dva tretmana i dva perioda.
[0063] Subjektima u grupi A i grupi B dat je rastvor O-MET-010, odnosno tablete Vm 10434/4061, jednokratno (period I). Zatim je primena prekinuta na 30 dana (period eliminacije leka iz organizma), a potom nastavljena, uz zamenu ispitivanih proizvoda: subjekti u grupi A primili su tablete Vm 10434/4061, a subjekti u grupi B primili su rastvor O-MET-010, jednokratno (period II). Rastvor O-MET-010 i tablete Vm 10434/4061 primenjeni su u ekvivalentnoj dozi od 5 mg metimazola po životinji.
[0064] Uzorci krvi su uzimani putem jugularne kateterizacije ili venepunkcije iz jugularne ili cefalične vene, pomoću šprica. Odmah nakon sakupljanja, uzorci su prebačeni u heparinizovane posude i smešteni na led, pre centrifugiranja i uklanjanja plazme. Koncentracija metimazola u uzorcima je zatim ispitana HPLC metodom. Tabela 3 prikazuje srednje vrednosti i vrednosti standardne devijacije za nekoliko farmakokinetičkih parametara koji se odnose na nivoe metimazola u plazmi nakon oralne primene rastvora O-MET- 010 i tablete Vm 10434/4061 pri dozi od 5 mg metimazola po subjektu. Videti sliku 1.
Tabela 3
[0065] Prethodno izloženi rezultati pokazuju da su formulacije rastvora O-MET-010 i tableta Vm 10434/4061 bioekvivalenti u skladu sa važećim USFDA propisima. Videti http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/ucm079068.htm, jun 2014.
Primer 4 Stabilnost tečnih kompozicija
[0066] Tečne kompozicije na vodenoj bazi, koje imaju sastojke i sadržaj izražen u težinsko/zapreminskom procentu rastvora O-MET-010 iz tabele 1, pripremljene su prema gore navedenim protokolima. Alikvoti kompozicija su skladišteni na: i) 25°C i 60% RH, ii) 30°C i 65% RH i iii) 40°C i 75% RH. Stabilnost alikvota je ispitana nakon 1 godine skladištenja. Utvrđeno je da su svi tečni rastvori O-MET-010 stabilni. Videti tabelu 4.
Tabela 4

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Oralna tečna kompozicija koja sadrži:
i) oko 0.25% do oko 1% tež./zapr. metimazola, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili njihove kombinacije,
ii) najmanje oko 0.2% tež./zapr. ksantan gume, i
iii) vodu.
2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži najmanje oko 0.4% tež./zapr. ksantan gume.
3. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dodatno sadrži sredstvo za zgušnjavanje.
4. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, gde sredstvo za zgušnjavanje iznosi najmanje oko 0.5% tež./zapr. ukupne zapremine kompozicije.
5. Kompozicija prema patentnom zahtevu 3 ili 4, gde je sredstvo za zgušnjavanje odabrano iz grupe koja se sastoji od aluminijum distearata, glicerola, hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polivinilpirolidona i njihovih kombinacija.
6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dodatno sadrži sredstvo za vlaženje.
7. Kompozicija prema patentnom zahtevu 6, gde sredstvo za vlaženje iznosi 0.1% do oko 1.0% tež./zapr. ukupne zapremine kompozicije.
8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 6 ili 7, gde je sredstvo za vlaženje odabrano iz grupe koja se sastoji od polisorbata 80, simetikon emulzije i njihovih kombinacija.
9. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dodatno sadrži rastvor za puferovanje pH.
10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9, gde je rastvor za puferovanje pH odabran iz grupe koja se sastoji od limunske kiseline, dinatrijum fosfat dihidrata, natrijum dihidrogen fosfat dihidrata i njihovih kombinacija.
11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9, gde je pH vrednost kompozicije najmanje oko 4.3 ili veća.
12. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dodatno sadrži konzervans.
13. Kompozicija prema patentnom zahtevu 12, gde konzervans sadrži natrijum benzoat.
14. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13 za upotrebu kao lek.
RS20220049A 2014-06-25 2015-06-23 Tečne kompozicije tioureilena RS62850B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1411310.4A GB2527555B (en) 2014-06-25 2014-06-25 Stable methimazole liquid compositions
EP15732908.7A EP3160441B1 (en) 2014-06-25 2015-06-23 Thioureylene liquid compositions
PCT/GB2015/051824 WO2015198033A1 (en) 2014-06-25 2015-06-23 Thioureylene liquid compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62850B1 true RS62850B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=51410113

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211048A RS62321B1 (sr) 2014-06-25 2015-06-23 Tečne kompozicije tioureilena
RS20220049A RS62850B1 (sr) 2014-06-25 2015-06-23 Tečne kompozicije tioureilena

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211048A RS62321B1 (sr) 2014-06-25 2015-06-23 Tečne kompozicije tioureilena

Country Status (19)

Country Link
US (6) US10045967B2 (sr)
EP (2) EP3160441B1 (sr)
JP (1) JP6799465B2 (sr)
AU (1) AU2015278962B2 (sr)
CA (1) CA2952336C (sr)
CY (2) CY1124535T1 (sr)
DK (2) DK3160441T3 (sr)
ES (2) ES2905083T3 (sr)
GB (1) GB2527555B (sr)
HR (2) HRP20220078T1 (sr)
HU (1) HUE056787T2 (sr)
LT (2) LT3160441T (sr)
NZ (1) NZ728018A (sr)
PL (2) PL3441063T3 (sr)
PT (2) PT3160441T (sr)
RS (2) RS62321B1 (sr)
SI (2) SI3441063T1 (sr)
SM (2) SMT202200043T1 (sr)
WO (1) WO2015198033A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2527555B (en) 2014-06-25 2018-09-19 Norbrook Lab Ltd Stable methimazole liquid compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4096174A (en) * 1977-07-01 1978-06-20 American Cyanamid Company Anionic naphthalene thioureido-diphenyloxides
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US5310742A (en) * 1992-11-30 1994-05-10 Elias Alan N Uses for thioureylenes
CA2407335C (en) * 2000-05-03 2010-08-03 Joe D'silva Process and device for producing liquid dosage formulations
US20050158367A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Liquid compositions comprising one or more medicaments
AU2007207991B2 (en) * 2006-01-26 2011-08-04 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods and compositions for treating feline hyperthyroidism
GB2438287A (en) * 2006-05-19 2007-11-21 Norbrook Lab Ltd Stable aqueous suspension
US20100286154A1 (en) * 2007-11-15 2010-11-11 Susanne Christine Wieland-Berghausen Antihelmintic paste
GB2527555B (en) 2014-06-25 2018-09-19 Norbrook Lab Ltd Stable methimazole liquid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015198033A1 (en) 2015-12-30
LT3160441T (lt) 2022-02-25
CY1124961T1 (el) 2023-01-05
PL3160441T3 (pl) 2022-02-28
NZ728018A (en) 2019-06-28
ES2884573T3 (es) 2021-12-10
GB201411310D0 (en) 2014-08-06
JP2017519029A (ja) 2017-07-13
HRP20211354T1 (hr) 2021-11-26
US20180318262A1 (en) 2018-11-08
US20200405690A1 (en) 2020-12-31
SMT202200043T1 (it) 2022-03-21
EP3441063A1 (en) 2019-02-13
ES2905083T3 (es) 2022-04-19
HRP20220078T1 (hr) 2022-04-15
HRP20211354T8 (hr) 2022-03-04
US20210361623A1 (en) 2021-11-25
US12171749B2 (en) 2024-12-24
EP3441063B1 (en) 2021-07-21
US10045967B2 (en) 2018-08-14
GB2527555B (en) 2018-09-19
DK3441063T3 (da) 2021-08-30
SMT202100487T1 (it) 2021-09-14
SI3160441T1 (sl) 2022-04-29
SI3441063T1 (sl) 2021-12-31
CA2952336C (en) 2023-02-14
RS62321B1 (sr) 2021-10-29
EP3160441B1 (en) 2022-01-12
US20250064785A1 (en) 2025-02-27
LT3441063T (lt) 2021-10-11
US20170135987A1 (en) 2017-05-18
JP6799465B2 (ja) 2020-12-16
PL3441063T3 (pl) 2021-12-27
GB2527555A (en) 2015-12-30
CA2952336A1 (en) 2015-12-30
AU2015278962B2 (en) 2019-07-04
HUE056787T2 (hu) 2022-03-28
AU2015278962A1 (en) 2016-12-22
PT3160441T (pt) 2022-01-28
US11123327B2 (en) 2021-09-21
EP3160441A1 (en) 2017-05-03
US20230404978A1 (en) 2023-12-21
CY1124535T1 (el) 2022-07-22
PT3441063T (pt) 2021-08-31
US11738005B2 (en) 2023-08-29
DK3160441T3 (da) 2022-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2016106078A (ja) アルコール耐性経口医薬形態
EP2057984A1 (de) Retardtabletten mit Hydromorphon
US20130095146A1 (en) Ciclesonide containing aqueous pharmaceutical composition
US20250064785A1 (en) Thioureylene liquid compositions
CN103251572B (zh) 茶黄素肠溶微囊的制备方法及其制得的产品和应用
EP3288549A1 (en) Oral liquid compositions of guanfacine
EA022936B1 (ru) Стабильные водосодержащие препараты, включающие плохо растворимые в воде активные компоненты
JP2018521139A (ja) 急速な作用発現を得るための発作の治療における口腔投与のためのミダゾラム組成物
WO2020039264A2 (en) Chemotherapeutic pharmaceutical suspension for oral dosage
US11576929B2 (en) Composition for inflammatory gastrointestinal disorders
CN117120059A (zh) 胆钙化醇作为辅药在治疗肌营养不良中的用途
EP3402526B1 (en) New improved composition comprising at least one cadotril
CA3151010A1 (en) Rifaximin liquid formulations
CN105596304B (zh) 用于减缓周边血管疾病病患间歇性跛行症状的属喹啉酮衍生物的西洛他唑的新颖调配物
US12257257B2 (en) Testosterone dodecanoate compositions and methods