ES2888915T3 - Derivados de sobetirome - Google Patents

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ES2888915T3 ES17800190T ES17800190T ES2888915T3 ES 2888915 T3 ES2888915 T3 ES 2888915T3 ES 17800190 T ES17800190 T ES 17800190T ES 17800190 T ES17800190 T ES 17800190T ES 2888915 T3 ES2888915 T3 ES 2888915T3
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Thomas Scanlan
Jordan Devereaux
Andrew Placzek
Tapasree Banerji
Skylar Ferrara
James Matthew Meinig
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I **(Ver fórmula)** o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -NR3aR3b, R3a se selecciona independientemente entre hidrógeno y C1-6 alquilo, y R3b es C1-6 alquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de sobetirome
[0001] Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo el número de concesión DK-52798 otorgado por la National Institutes of Health. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La hormona tiroidea (HT) es una señal clave para la diferenciación de oligodendrocitos y la formación de mielina durante el desarrollo y también estimula la remielinización en modelos adultos de la esclerosis múltiple (EM) (Calza L et al. Brain Res Revs 48, 339- 346 (2005)). Sin embargo, la HT no es una terapia aceptable a largo plazo debido a que prácticamente no existe una ventana terapéutica en la que se pueda lograr la remielinización evitando al mismo tiempo la cardiotoxicidad y la desmineralización ósea asociadas con hipertiroidismo crónico. Algunos análogos de la hormona tiroidea pueden activar genes que responden a la hormona tiroidea mientras evitan las desventajas asociadas de la HT al explotar las características moleculares y fisiológicas de los receptores de la hormona tiroidea (Malm J et al. Mini Rev Med Chem 7, 79-86 (2007)). Estos receptores se expresan en dos formas principales con distribuciones tisulares heterogéneas y conjuntos de genes diana superpuestos pero distintos (Yen PM, Physiol Rev 81, 1097-1142 (2001)). TRa se enriquece en el corazón, cerebro y huesos, mientras que TRp se enriquece en el hígado (O'Shea PJ et al. Nucl Recept Signal 4, e011 (2006)). El desarrollo de tiromiméticos selectivos ha sido un desafío debido a la alta homología de secuencia de la hormona tiroidea. subtipos de receptor: solo un residuo de aminoácido en la superficie interna de la cavidad del dominio de unión al ligando varía entre las formas a l y p1. GC-1 fue uno de los primeros análogos potentes que demostró una selectividad p-TR significativa in vitro (Chiellini G et al. Chem Biol 5, 299-306 (1998) y Yoshihara HAI et al. J Med Chem 46, 3152-3161 (2003)) e in vivo (Trost SU et al. Endocrinology 141,3057-3064 (2000); Grover GJ et al. Endocrinology 145, 1656-1661 (2004); y Baxter JD et al. Trends Endocrinol Metab 15, 154- 157 (2004). El título de US 2016/0081955 A1 es: "sobetirome en el tratamiento de enfermedades de mielinización". El título de J. Devereaux, et al., ChemMedChem, 2016, 11 (21), 2459-2465 es: "aumento de la potencia tiromimética a través de la sustitución de halógeno"
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0003] La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas 1 a 15. En el presente documento se divulgan compuestos de acuerdo con la Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -NR3aR3b,
R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-6 alquilo, y
R3b es C1-6 alquilo.
[0004] También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de los compuestos descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos portadores y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica se utiliza en un método de tratamiento de un trastorno neurodegenerativo que incluye trastornos neurodegenerativos clasificados como una enfermedad desmielinizante como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X o la esclerosis múltiple.
[0005] También se describen métodos de tratamiento de un trastorno neurodegenerativo en un sujeto, implicando tales métodos administrar las composiciones farmacéuticas descritas al sujeto, tratando de este modo el trastorno neurodegenerativo. En algunos aspectos, el trastorno neurodegenerativo se puede clasificar como una enfermedad desmielinizante como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X o la esclerosis múltiple.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0006]
FIG. 1A es un gráfico de los datos de un ensayo de transactivación de luciferasa dual impulsado por TRE con curvas de respuesta a la dosis sigmoideas calculadas contra hTR a l en células HEK293 transfectadas de forma transitoria. Los gráficos muestran medias de triplicados con barras de error normalizadas a la respuesta T3.
FIG. 1B es un gráfico de los datos de un ensayo de transactivación de luciferasa dual dirigido por TRE con curvas de respuesta a la dosis sigmoideas calculadas contra hTRpI en células HEK293 transfectadas de forma transitoria. Los gráficos muestran medias de triplicados con barras de error normalizadas a la respuesta T3.
FIG. 2 es un conjunto de tres gráficos de barras que muestran concentraciones in vivo de GC-1, JD-20 y JD-21 en tejidos de ratón C57/B 1 hora después de la administración sistémica (ip) de GC-1, JD-20 y JD -21 dosis de 9,14 pmol/kg medidas por LC-EM/EM en cerebro y suero.
FIG. 3 es un gráfico de barras que muestra la expresión del ARNm sin pelo (Hr) regulado por TR normalizado al ARNm de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) medido por qPCR en cerebro de ratón C57/B (3 ratones/dosis) 2 horas después de la administración sistémica (ip) de dosis saturantes de T3 (0,305 pmol/kg) o GC-1 (9,14 pmol/kg) más dosis crecientes de JD-20 y JD-21 (0,914 y 9,14 pmol/kg).
FIG. 4 es un gráfico de la expresión del ARNm sin pelo (Hr) regulado por TR normalizado a ARNm de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) medido por qPCR en cerebro de ratón C57/B (3 ratones/dosis) 2 horas después de la administración sistémica (ip) de GC-1, JD-20 y JD-21.
Fig. 5A es un gráfico de la concentración de fármaco en el cerebro de ratones C57B1/6 después de la administración sistémica.
Fig. 5B es un gráfico de la concentración de fármaco en el suero de ratones C57B1/6 después de la administración sistémica.
Fig. 5C muestra la relación entre la concentración cerebral y la concentración sérica de fármacos en ratones C57B1/6 después de la administración sistémica.
Fig. 6A es un gráfico de la concentración de fármaco en el cerebro de ratones C57B1/6 después de la administración oral.
Fig. 6B es un gráfico de la concentración de fármaco en suero en ratones C57B1/6 después de la administración oral.
Fig. 6C muestra la relación entre la concentración cerebral y la concentración sérica de fármacos en ratones C57B1/6 después de la administración oral.
FIG. 7A muestra un gráfico de la concentración de JD-20 en el cerebro durante un estudio de duración de 24 h después de la administración oral del compuesto a ratones.
FIG. 7B muestra un gráfico de las concentraciones de JD-20 en el suero durante un estudio de duración de 24 h después de la administración oral del compuesto a ratones.
FIG. 8 muestra la inducción de la expresión del gen Hr por JD-20, MA-JD20, JD-21 y MA-JD21 después de la administración oral de los compuestos a ratones.
FIG. 9 muestra que MA-JD20 y MA-JD21 son sustratos para la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Definiciones
[0007] A menos que se defina específicamente lo contrario, los términos técnicos, como se usa en este documento, tienen su significado normal como se entiende en la técnica. Las siguientes explicaciones de términos y métodos se proporcionan para describir mejor los presentes compuestos, composiciones y métodos, y para guiar a los expertos en la técnica en la práctica de la presente divulgación. También debe entenderse que la terminología utilizada en la divulgación tiene el propósito de describir realizaciones particulares instantes y ejemplos solamente y no pretende ser limitante.
[0008] Como se usa en este documento, los términos singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De manera similar, la palabra "o" pretende incluir "y" a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, como se usa en este documento, el término "comprende" significa "incluye". Por lo tanto "que comprende A o B" significa incluyendo A, B, o A y B.
[0009] Las variables tales como R, incluyendo todos los subvariables del mismo (tal como R1, R2, etc.) que se utiliza en toda la descripción son las mismas variables como se definió anteriormente a menos que se indique lo contrario.
[0010] Como se usa en este documento, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical lineal o ramificado, saturado, alifático que tiene el número de átomos de carbono indicado. El alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 y C5-6. Por ejemplo, C1-6 alquilo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, etc. Alquilo también puede referirse a grupos de alquilo que tienen hasta 20 átomos de carbono, tales como, pero no limitado a heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.
[0011] Como se usa en el presente documento, los términos "encefalomielitis diseminada aguda" y "ADEM" se refieren a una enfermedad desmielinizante inmune mediada del sistema nervioso central. La ADEM generalmente ocurre después de una infección viral, pero también puede aparecer después de la vacunación o después de una infección bacteriana o parasitaria. En algunos casos, ADEM se desarrolla espontáneamente. La enfermedad implica desmielinización autoinmune, similar a la esclerosis múltiple, y por lo tanto se considera una enfermedad límite de la esclerosis múltiple. ADEM produce múltiples lesiones inflamatorias en el cerebro y la médula espinal, particularmente en la sustancia blanca. Las lesiones se encuentran típicamente en la sustancia blanca central y subcortical y en la unión cortical gris-blanca de ambos hemisferios cerebrales, cerebelo, tronco del encéfalo y médula espinal, pero también pueden estar afectadas la sustancia blanca periventricular y la sustancia gris de la corteza, el tálamo y los ganglios basales. Cuando un paciente sufre más de un episodio desmielinizante, la enfermedad se denomina encefalomielitis diseminada recurrente o encefalomielitis diseminada multifásica.
[0012] Como se usa en este documento, los términos "leucoencefalitis hemorrágica aguda", "AHL," y "AHLE" se refieren a una forma hiperaguda y con frecuencia fatal de ADEM. Esta enfermedad también se conoce como encefalopatía necrotizante aguda (ANE), encefalomielitis hemorrágica aguda (AHEM), leucoencefalitis hemorrágica necrotizante aguda (ANHLE), síndrome de Weston-Hurst o enfermedad de Hurst.
[0013] Como se usa en este documento, el término "administración" se refiere a proporcionar un compuesto, un profármaco de un compuesto, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o profármaco como se describe en el presente documento. El compuesto o composición puede ser administrado por otra persona al sujeto o puede ser autoadministrado por el sujeto.
[0014] Tal como se utiliza aquí, el término "enfermedad de Refsum adulta" se refiere a una enfermedad autosómica recesiva neurológica que está asociada con la sobre-acumulación de ácido fitánico en células y tejidos. La enfermedad de Refsum adulta se divide en los subtipos 1 de la enfermedad de Refsum adulta y 2 de la enfermedad de Refsum adulta. Los individuos con enfermedad de Refsum presentan daño neurológico, degeneración cerebelosa y neuropatía periférica. El inicio es más común en la niñez/adolescencia con un curso progresivo, aunque ocurren períodos de estancamiento o remisión. Los síntomas también incluyen ataxia, piel escamosa (ictiosis), dificultad para oír y problemas oculares como cataratas y ceguera nocturna.
[0015] Tal como se utiliza aquí, el término "enfermedad de Alexander" se refiere a una enfermedad desmielinizante muy rara, congénita. La enfermedad afecta principalmente a bebés y niños, provocando retrasos en el desarrollo y cambios en las características físicas. La enfermedad de Alexander es un tipo de leucodistrofia.
[0016] Como se usa en este documento, el término "enfermedad de Alzheimer" se refiere a la forma más común de demencia. Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer incluyen pérdida de memoria, confusión, irritabilidad, agresión, cambios de humor y problemas con el lenguaje. Esta enfermedad se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas regiones subcorticales. La pérdida da como resultado una gran atrofia de las regiones afectadas, incluida la degeneración del lóbulo temporal y partes de la corteza frontal y la circunvolución del cíngulo. Las placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares son visibles al microscopio en el cerebro de los afectados por esta enfermedad. Se desconoce la causa de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, existen varias hipótesis, incluida la de que la enfermedad es causada por la degradación de la mielina relacionada con la edad en el cerebro.
[0017] Como se usa en este documento, el término "esclerosis concéntrica de Balo" se refiere a una enfermedad desmielinizante similar al estándar de la esclerosis múltiple, pero con la particularidad de que los tejidos desmielinizadas forman capas concéntricas. Los pacientes con esta enfermedad pueden sobrevivir y/o tener una remisión espontánea. Por lo general, el curso clínico es progresivo primario, pero se ha informado un curso remitente recurrente.
[0018] Como se usa en este documento, el término "enfermedad de Canavan" se refiere a un trastorno degenerativo autosómico recesivo que causa daño progresivo a las células nerviosas en el cerebro. La enfermedad de Canavan es una leucodistrofia y es una de las enfermedades cerebrales degenerativas más comunes de la infancia. Esta enfermedad también se llama enfermedad de Canavan-Van Bogaert-Bertrand, deficiencia de aspartoacilasa y deficiencia de aminoacilasa 2.
[0019] Como se usa en este documento, los términos "mielinolisis central pontina" y "CPM" se refieren a una enfermedad neurológica causada por daño severo de la vaina de mielina de las células nerviosas en el tronco cerebral, más precisamente en la zona denominada la protuberancia. La causa más común es la corrección rápida de los niveles bajos de sodio en sangre (hiponatremia). Los síntomas que se observan con frecuencia en este trastorno son para o cuadraparesia repentina, disfagia, disartria, diplopía y pérdida del conocimiento. El paciente puede experimentar un síndrome de enclaustramiento en el que la función cognitiva está intacta, pero todos los músculos están paralizados con la excepción del parpadeo del ojo.
[0020] Como se usa en este documento, el término "parálisis cerebral" se refiere a un grupo de trastornos del movimiento permanentes, no progresivos que causan discapacidad física. La parálisis cerebral es causada por daño a los centros de control motor del cerebro en desarrollo y puede ocurrir durante el embarazo, el parto o después del nacimiento hasta aproximadamente los tres años. Los pacientes con parálisis cerebral presentan daños en las vainas de mielina.
[0021] Como se usa en este documento, el término "xantomatosis cerebrotendinosa" se refiere a un trastorno hereditario asociado con la deposición de una forma de colesterol (colestanol) en el cerebro y otros tejidos y con niveles elevados de colesterol en el plasma pero con el nivel de colesterol total normal. Se caracteriza por una ataxia cerebelosa progresiva que comienza después de la pubertad y por cataratas juveniles, diarrea crónica de inicio juvenil o infantil, déficit neurológico infantil y xantomas tendinosos o tuberosos. Este trastorno es una forma autosómica recesiva de xantomatosis. Pertenece a un grupo de trastornos genéticos llamados leucodistrofias.
[0022] Como se usa en este documento, los términos "polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica" y "CIDP" se refieren a un trastorno inflamatorio inmune adquirido mediado por el sistema nervioso periférico. El trastorno a veces se denomina polineuropatía crónica recidivante (PCR) o polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (porque afecta las raíces nerviosas). La PDIC está estrechamente relacionada con el síndrome de Guillain-Barré y se considera la contraparte crónica de esa enfermedad aguda. Sus síntomas también son similares a la neuropatía inflamatoria progresiva. Una variante asimétrica de CIDP se conoce como síndrome de Lewis-Sumner. El sello patológico de la enfermedad es la pérdida de la vaina de mielina.
[0023] Como se usa en este documento, el término "enfermedad desmielinizante" se refiere a cualquier enfermedad del sistema nervioso en la cual la mielina se daña o se pierde, o en la que se deteriora el crecimiento o el desarrollo de la vaina de mielina. La desmielinización inhibe la conducción de señales en los nervios afectados, lo que causa deterioro en la sensación, el movimiento, la cognición u otras funciones en las que están involucrados los nervios. Las enfermedades desmielinizantes tienen diversas causas y pueden ser hereditarias o adquiridas. En algunos casos, una enfermedad desmielinizante es causada por un agente infeccioso, una respuesta autoinmune, un agente tóxico o una lesión traumática. En otros casos, la causa de la enfermedad desmielinizante se desconoce ("idiopática") o se desarrolla a partir de una combinación de factores.
[0024] Tal como se utiliza aquí, el término "derivado" se refiere a un compuesto o parte de un compuesto que se deriva de o es teóricamente derivable de un compuesto original.
[0025] Como se usa en este documento, el término "síndrome de Devic" se refiere a una enfermedad autoinmune, trastorno inflamatorio en el que de una persona del sistema inmune ataca los nervios ópticos y la médula espinal, que resulta en la inflamación del nervio óptico (neuritis óptica) y la médula espinal (mielitis). Las lesiones de la médula espinal provocan diversos grados de debilidad o parálisis en las piernas o los brazos, pérdida de sensibilidad y/o disfunción de la vejiga y los intestinos. Aunque la inflamación también puede afectar al cerebro, las lesiones son diferentes a las observadas en la EM. El síndrome de Devic es similar a la EM en que el sistema inmunológico del cuerpo ataca la mielina que rodea las células nerviosas. A diferencia de la EM estándar, no se cree que los ataques estén mediados por las células T del sistema inmunológico, sino por anticuerpos llamados NMO-IgG. Estos anticuerpos se dirigen a una proteína llamada acuaporina 4 en las membranas celulares de los astrocitos que actúa como un canal para el transporte de agua a través de la membrana celular. El síndrome de Devic también se conoce como síndrome de Devic o neuromielitis óptica (NMO).
[0026] Como se usa en este documento, el término "esclerosis mielinoclástica difusa" se refiere a una enfermedad neurodegenerativa poco común que se presenta clínicamente como lesiones desmielinizantes pseudotumorales. Suele iniciarse en la infancia, afectando a niños de entre 5 y 14 años; sin embargo, son posibles casos en adultos. Esta enfermedad se considera una de las formas límite de EM y, a veces, se la denomina enfermedad de Schilder.
[0027] Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un agente especificado suficiente para conseguir un efecto deseado en un sujeto que está siendo tratado con ese agente. Idealmente, una cantidad eficaz de un agente es una cantidad suficiente para inhibir o tratar la enfermedad sin causar una toxicidad sustancial en el sujeto. La cantidad eficaz de un agente dependerá del sujeto que se esté tratando, la gravedad de la afección y la forma de administración de la composición farmacéutica. Los expertos en la técnica entenderán métodos para determinar una cantidad eficaz del compuesto descrito suficiente para lograr un efecto deseado en un sujeto a la luz de esta descripción.
[0028] Como se usa en este documento, el término "encefalomielitis" se refiere a la inflamación del cerebro y la médula espinal.
[0029] Como se usa en este documento, los términos "encefalomielitis autoinmune experimental" y "EAE" se refieren a un modelo animal de EM (p. ej., véase Gold et al. Cerebral 129, 1953-1971 (2006). Animales de EAE exhiben placas características de lesión tisular diseminada por todo el sistema nervioso central. Las placas muestran infiltración de tejido nervioso por linfocitos, células plasmáticas y macrófagos, que provocan la destrucción de las vainas de mielina que rodean los axones de las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal. En algunos casos, se induce EAE por inmunización de animales susceptibles, como ratones, ratas, cobayas o primates no humanos, con mielina o con varios componentes de mielina. Por ejemplo, la EAE puede inducirse mediante inmunización con componentes de la vaina de mielina, como proteína de mielina básica, proteína proteolípida o glicoproteína oligodendrocitaria de mielina (MOG). EAE es un modelo útil y ampliamente aceptado para estudiar los mecanismos de lesión tisular autoinmune del SNC y para probar posibles terapias para la EM. eAe también incluye la "EAE pasiva" que se induce de la misma manera en los animales donantes, pero implica la transferencia de células T activadas recogidas de los ganglios linfáticos del animal donante a los animales receptores sin tratamiento previo.
[0030] Tal como se utiliza aquí, el término "síndrome de Guillain-Barré" se refiere a una polineuropatía aguda, un trastorno que afecta el sistema nervioso periférico. La parálisis ascendente, debilidad que comienza en pies y manos y migra hacia el tronco, es el síntoma más típico, y algunos subtipos provocan cambios en la sensación o dolor, así como disfunción del sistema nervioso autónomo. Puede causar complicaciones potencialmente mortales, en particular si los músculos respiratorios se ven afectados o si está involucrado el sistema nervioso autónomo. Esta enfermedad suele ser provocada por una infección. La polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP) es el subtipo más común de esta enfermedad. Otros subtipos de síndrome de Guillain-Barré incluyen síndrome de Miller Fischer, neuropatía axonal motora aguda (síndrome paralítico chino), neuropatía axonal sensitiva motora aguda, neuropatía panautonómica aguda y encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff.
[0031] Como se usa en este documento, el término "hemorragia" se refiere a sangrado o escape de sangre de un vaso.
[0032] Como se usa en este documento, el término "hipoxia" se refiere a la falta de suministro de oxígeno a los tejidos del cuerpo por debajo del nivel normal.
[0033] Como se usa en este documento, los términos "enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática" y "IIDD" se refieren a un amplio espectro de trastornos del sistema nervioso central que por lo general pueden diferenciarse sobre la base de datos clínicos, de formación de imágenes, de laboratorio y hallazgos patológicos. Las enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas se conocen a veces como formas límite de esclerosis múltiple. IIDD generalmente se refiere a un conjunto de enfermedades variantes de la esclerosis múltiple, que incluyen, entre otras, EM óptico-espinal, enfermedad de Devic, ADEM, leucoencefalitis hemorrágica aguda, esclerosis concéntrica de Balo, enfermedad de Schilder, esclerosis múltiple de Marburg, esclerosis múltiple tumefactiva y esclerosis solitaria.
[0034] Tal como se utiliza aquí, el término "infantil la enfermedad de Refsum" se refiere a un trastorno de biogénesis de peroxisomas asociado con deficiencias en el catabolismo de ácidos de cadena muy larga grasos y ácidos grasos de cadena ramificados (tales como ácido fitánico) y la biosíntesis de plasmalógeno. La enfermedad de Refsum infantil es un trastorno congénito autosómico recesivo poco común y uno de los tres trastornos de la biogénesis de peroxisomas que pertenecen al espectro de Zellweger de trastornos de la biogénesis de peroxisomas.
[0035] Como se usa en este documento, el término "lesión" se refiere a cualquier tipo de daño físico a las células, tejidos o el cuerpo. En algunos casos, la lesión del sistema nervioso (p. ej., SNC o SNP) produce desmielinización y/o enfermedad desmielinizante.
[0036] Como se usa en este documento, el término "isquemia" se refiere a un fenómeno vascular en el que una disminución en el suministro de sangre se hace que un órgano corporal, tejido, o parte, por ejemplo, por la constricción u obstrucción de uno o más vasos sanguíneos. La isquemia a veces es el resultado de vasoconstricción, trombosis o embolia. La isquemia puede provocar una lesión isquémica directa, daño tisular debido a la muerte celular causada por un suministro reducido de oxígeno. En algunos casos, la isquemia puede provocar desmielinización.
[0037] Tal como se utiliza aquí, el término "enfermedad de Krabbe" se refiere a un trastorno degenerativo raro, a menudo fatal que afecta a la vaina de mielina del sistema nervioso. Es una forma de esfingolipidosis, ya que implica un metabolismo disfuncional de los esfingolípidos. Esta afección se hereda con un patrón autosómico recesivo. La enfermedad de Krabbe también se conoce como leucodistrofia de células globoides o lipidosis por galactosilceramida.
[0038] Como se usa en este documento, el término "neuropatía óptica hereditaria de Leber" se refiere a una degeneración heredada mitocondrialmente (transmitida de la madre a la descendencia) de las células de la retina ganglionares (CGR) y sus axones que conduce a una pérdida aguda o subaguda de la visión central; esto afecta predominantemente a hombres adultos jóvenes.
[0039] Como se usa en este documento, el término "leucodistrofia" se refiere a un grupo de enfermedades que afecta al crecimiento o desarrollo de la vaina de mielina.
[0040] Como se usa en este documento, el término "leucoencefalopatía" se refiere a cualquiera de un grupo de enfermedades que afectan a la sustancia blanca del cerebro; puede referirse específicamente a varias enfermedades que incluyen, por ejemplo, "leucoencefalopatía con materia blanca que desaparece" y "leucoencefalopatía tóxica". Las leucoencefalopatías son enfermedades similares a la leucodistrofia.
[0041] Como se usa en este documento, el término "esclerosis múltiple Marburg" se refiere a una condición en la cual el sistema nervioso central tiene múltiples lesiones desmielinizantes con características atípicas para aquellos de esclerosis múltiple estándar. Esta enfermedad es una forma límite de esclerosis múltiple y también se conoce como esclerosis múltiple tumefactiva o esclerosis múltiple fulminante. Se llama tumefactiva porque las lesiones son "similares a un tumor" y imitan a los tumores desde el punto de vista clínico, radiológico y, a veces, patológico.
[0042] Como se usa en este documento, el término "enfermedad de Marchiafava-Bignami" se refiere a una enfermedad neurológica progresiva caracterizada por la desmielinización corpus callosum y necrosis y posterior atrofia. Se asocia clásicamente con alcohólicos crónicos.
[0043] Como se usa en este documento, los términos "leucodistrofia metacromática" y "MLD" se refieren a una enfermedad de almacenamiento lisosomal que comúnmente aparece en la familia de las leucodistrofias, así como en esfingolipidosis ya que afecta el metabolismo de esfingolípidos. MLD es causada directamente por una deficiencia de la enzima arilsulfatasa A.
[0044] Como se usa en el presente documento, los términos "neuropatía motora multifocal" y "NMM" se refieren a una condición de empeoramiento progresivo donde los músculos de las extremidades se debilitan gradualmente. Este trastorno, un síndrome de neuropatía motora, a veces se confunde con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) debido a la similitud en el cuadro clínico, especialmente si hay fasciculaciones musculares. El NMM suele ser asimétrico y se cree que es autoinmune.
[0045] Como se usa en este documento, los términos "esclerosis múltiple" y "EM" se refieren a una enfermedad del SNC lentamente progresiva caracterizada por parches diseminados de desmielinización en el cerebro y la médula espinal, dando como resultado múltiples y variados síntomas y signos neurológicos, normalmente con remisiones y exacerbación. Se desconoce la causa de la EM, pero se sospecha una anomalía inmunológica. Una mayor incidencia familiar sugiere susceptibilidad genética, y las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres. Los síntomas de la EM incluyen debilidad, falta de coordinación, parestesias, alteraciones del habla y alteraciones visuales, más comúnmente visión doble. Los signos y síntomas más específicos dependen de la ubicación de las lesiones y de la gravedad y destructividad de los procesos inflamatorios y escleróticos. La esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) es un curso clínico de la EM que se caracteriza por ataques agudos claramente definidos con recuperación total o parcial y sin progresión de la enfermedad entre ataques. La esclerosis múltiple secundaria progresiva (SPMS) es un curso clínico de la EM que inicialmente es recidivante-remitente y luego se vuelve progresiva a un ritmo variable, posiblemente con una recaída ocasional y una remisión menor. La esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) se presenta inicialmente en forma progresiva. Un síndrome clínicamente aislado es el primer episodio neurológico causado por inflamación/desmielinización en uno o más sitios del SNC. La esclerosis múltiple con recaída progresiva (PRMS) es una forma rara de EM (~ 5%) caracterizada por un estado de enfermedad que empeora constantemente desde el inicio, con recaídas agudas pero sin remisiones.
[0046] Como se usa en este documento, el término "mielina" se refiere a una sustancia lipídica formadora de una vaína (conocida como la vaina de mielina) alrededor de los axones de determinadas fibras nerviosas. La mielina es un aislante eléctrico que sirve para acelerar la conducción de los impulsos nerviosos en las fibras nerviosas. "Mielinización" (también "mielinización") se refiere al desarrollo o formación de una vaina de mielina alrededor de una fibra nerviosa. De manera similar, "remielinización" (también, "remielinización") se refiere a la reparación o reformación de la vaina de mielina, tal como después de una lesión, exposición a un agente tóxico o una respuesta inflamatoria, o durante el curso de una enfermedad desmielinizante.
[0047] Como se usa en este documento, el término "enfermedad neurodegenerativa" se refiere a cualquier tipo de enfermedad que se caracteriza por el deterioro progresivo del sistema nervioso.
[0048] Como se usa en este documento, el término "neuropatía" se refiere a una perturbación funcional o cambio patológico en el sistema nervioso periférico. La neuropatía axonal se refiere a un trastorno que interrumpe el funcionamiento normal de los axones.
[0049] Como se usa en este documento, el término "polineuropatía desmielinizante paraproteinémica" se refiere a un tipo de neuropatía periférica que se caracteriza por autoanticuerpos dirigidos contra las glicoproteínas de la mielina asociada (MAG). Los anticuerpos anti-MAG inhiben la producción de mielina, lo que conduce a la neuropatía.
[0050] Como se usa en este documento, los términos "enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher" y "PMD" se refieren a un trastorno de sistema nervioso central raro en el que la coordinación, habilidades motoras, y la función intelectual se retrasan en grados variables. La enfermedad forma parte de un grupo de trastornos genéticos conocidos colectivamente como leucodistrofias.
[0051] Como se usa en este documento, los términos "atrofia muscular peroneal" y "PMA" se refieren a un grupo genéticamente y clínicamente heterogéneo de trastornos hereditarios del sistema nervioso periférico que se caracteriza por la pérdida progresiva del músculo tejido y la sensación táctil a través de diversas partes del cuerpo. Esta enfermedad también se conoce como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), neuropatía de Charcot-Marie-Tooth y neuropatía hereditaria motora y sensorial (HMSN).
[0052] Tal como se utiliza aquí, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que contiene uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formulado con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que también puede incluir otros aditivos, y fabricado o vendido con la aprobación de una agencia reguladora gubernamental como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular, por ejemplo, para administración oral en forma de dosificación unitaria (p. ej., una tableta, cápsula, comprimido oblongo, cápsula de gel o jarabe); para administración tópica (p. ej., como crema, gel, loción o ungüento); para administración intravenosa (p. ej., como una solución estéril libre de émbolos particulados y en un sistema disolvente adecuado para uso intravenoso); o en cualquier otra formulación descrita en este documento.
[0053] Tal como se utiliza aquí, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ingrediente distinto de los descritos compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un portador capaz de suspender o disolver el compuesto activo) y que tiene las propiedades de ser no tóxico y no inflamatorio en un paciente. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, recubrimientos, coadyuvantes de compresión, desintegrantes, tintes (colores), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores de películas o recubrimientos, aromas, fragancias, deslizantes (potenciadores de flujo), lubricantes, conservantes, tintas de imprenta, sorbentes, agentes suspensores o dispersantes, edulcorantes o aguas de hidratación. Los excipientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato cálcico, fosfato cálcico (dibásico), estearato cálcico, croscarmelosa, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulosa, metil parabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propil parabeno, palmitato de retinilo, goma laca,dióxido de silicio, carboximetilcelulosa de sodio, citrato de sodio, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, almidón (maíz), ácido esteárico, ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol.
[0054] Tal como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas por métodos convencionales. Estas incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos actualmente también incluyen las formadas a partir de cationes tales como, sin limitación, sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc, y de bases tales como amoníaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano e hidróxido de tetrametilamonio. Estas sales se pueden preparar mediante procedimientos estándar, por ejemplo, mediante la reacción del ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cualquier compuesto químico enumerado en esta especificación puede administrarse alternativamente como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen el ácido libre, la base y las formas bipolares de los compuestos descritos. Pueden encontrarse descripciones de sales farmacéuticamente aceptables ejemplares en Stahl y Wermuth, Eds, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2008). Cuando los compuestos descritos en este documento incluyen un grupo ácido tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, sin limitación, alcalino, alcalinotérreo, amonio y cationes de amonio cuaternario. Tales sales son conocidas por los expertos en la técnica. De manera similar, cuando los compuestos descritos en este documento incluyen un grupo básico tal como un grupo amino, entonces los pares de aniones farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo básico son igualmente bien conocidos e incluyen haluro, hidróxido, perhalato, halito, hipohalito, sulfato, sulfito, fosfato, fosfito, nitrato, nitrito y otros conocidos por los expertos en la técnica. Para ejemplos adicionales de sales farmacológicamente aceptables, ver Berge et al. J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
[0055] Como se usa en este documento, los términos "leucoencefalopatía multifocal progresiva" y "PML" se refieren a la enfermedad viral rara y generalmente mortal que se caracteriza por un daño progresivo o inflamación de la sustancia blanca del cerebro en múltiples ubicaciones. La leucoencefalopatía multifocal progresiva ocurre casi exclusivamente en personas con inmunodeficiencia grave. La causa de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es un tipo de poliomavirus llamado virus JC. El virus está muy extendido y el 86% de la población general presenta anticuerpos, pero por lo general permanece latente y causa enfermedad solo cuando el sistema inmunológico se ha debilitado gravemente. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad desmielinizante en la que la vaina de mielina que recubre los axones de las células nerviosas se destruye gradualmente, lo que altera la transmisión de los impulsos nerviosos. La enfermedad puede ocurrir en sujetos (p. ej, seres humanos) con inmunodeficiencia grave, como pacientes trasplantados que reciben medicamentos inmunosupresores o aquellos que reciben ciertos tipos de medicamentos. Por ejemplo, la LMP se ha asociado con la administración de rituximab (uso no indicado en la etiqueta en el tratamiento de la esclerosis múltiple). Afecta a la sustancia blanca, que está compuesta principalmente por axones de las partes más externas del cerebro (corteza). Los síntomas incluyen debilidad o parálisis, pérdida de la visión, problemas del habla y deterioro cognitivo.
[0056] Tal como se utiliza aquí, el término "sobetirome" se refiere a un derivado de diarilmetano sintético que fue investigado clínicamente como un agente terapéutico potencial para la hipercolesterolemia (véase la Patente de EE. UU. N° 5.883.294. Otros nombres para sobetirome encontrados en la literatura y presentaciones reglamentarias incluyen QRX-431 y GC-1. Sobetirome también se denomina en el presente documento como compuesto 1.
[0057] Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal (p. ej, un mamífero, tal como un humano). un sujeto que se trata de acuerdo a los métodos descritos en el presente documento puede ser alguien que haya sido diagnosticado con una enfermedad neurodegenerativa que implica desmielinización, mielinización insuficiente o subdesarrollo de una vaina de mielina, por ejemplo, un sujeto diagnosticado con esclerosis múltiple o parálisis cerebral, o uno en riesgo de desarrollar la afección. El diagnóstico se puede realizar mediante cualquier método o técnica conocida en la técnica. Un experto en la técnica entenderá que un sujeto a ser tratado de acuerdo con la presente divulgación puede haber sido sometido a pruebas estándares o pueden haberse identificado, sin examen, como uno en riesgo debido a la presencia de uno o más factores de riesgo asociados con la enfermedad o condición.
[0058] Tal como se utiliza aquí, el término "mielitis transversal" se refiere a un trastorno neurológico causado por un proceso inflamatorio de la materia gris y blanca de la médula espinal, lo que lleva a la desmielinización axonal. La desmielinización surge de forma idiopática después de infecciones o vacunación, o debido a la esclerosis múltiple. Los síntomas incluyen debilidad y entumecimiento de las extremidades, así como deficiencias motoras, sensoriales y de esfínteres. Algunos pacientes pueden presentar dolor de espalda severo al inicio de la enfermedad.
[0059] Como se usa en este documento, el término "tratamiento" se refiere a una intervención que mejora un signo o síntoma de una enfermedad o condición patológica. Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" y "tratado", con referencia a una enfermedad, afección patológica o síntoma, también se refieren a cualquier efecto beneficioso observable del tratamiento. El efecto beneficioso se puede evidenciar, por ejemplo, por una aparición tardía de los síntomas clínicos de la enfermedad en un sujeto susceptible, una reducción en la gravedad de algunos o todos los síntomas clínicos de la enfermedad, una progresión más lenta de la enfermedad, una reducción en el número de recaídas de la enfermedad, una mejora en la salud o bienestar general del sujeto, o por otros parámetros bien conocidos en la técnica que son específicos de la enfermedad en particular. Un tratamiento profiláctico es un tratamiento que se administra a un sujeto que no presenta signos de una enfermedad o presenta solo signos tempranos, con el fin de disminuir el riesgo de desarrollar patología. Un tratamiento terapéutico es un tratamiento administrado a un sujeto después de que se hayan desarrollado los signos y síntomas de la enfermedad.
[0060] Como se usa en este documento, los términos "paraparesia espástica tropical" y "TSP" se refieren a una infección de la médula espinal por virus T-linfotrópico humano que resulta en paraparesia, debilidad de las piernas. TSP también se conoce como mielopatía asociada a HTLV o mielopatía progresiva crónica. Como sugiere su nombre, esta enfermedad es más común en las regiones tropicales, incluidos el Caribe y África.
[0061] Tal como se utiliza aquí, el término "enfermedad de Van der Knaap" se refiere a una forma de enfermedad desmielinizante del SNC hereditaria. Esta enfermedad es un tipo de leucodistrofia y también se conoce como leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales (MLC).
[0062] Como se usa en este documento, los términos "adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X", "X-ALD", "ALD", y "ALD ligada al cromosoma X" se refieren a un trastorno metabólico hereditario raro, que conduce a daño cerebral progresivo, deterioro mental, insuficiencia de las glándulas suprarrenales, espasmos musculares, ceguera y finalmente la muerte. La ALD es una enfermedad de un grupo de trastornos hereditarios denominados leucodistrofias. La adrenoleucodistrofia daña progresivamente la mielina. Los pacientes varones con ALD ligada al cromosoma X se pueden dividir en 7 fenotipos: cerebral infantil (deterioro neurodegenerativo progresivo que conduce a un estado vegetativo), adolescente (similar a la forma cerebral infantil pero con una progresión más lenta), adrenomieloneuropatía (neuropatía progresiva, paraparesia, puede progresar a afectación cerebral), cerebral adulta (demencia, progresión similar a la forma cerebral infantil), olivopontocerebelosa (afectación cerebral y del tronco encefálico), enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal), asintomática (sin presentación clínica, insuficiencia suprarrenal subclínica o fenotipo AMN). Las pacientes femeninas con ALD ligada al cromosoma X se pueden dividir en 5 fenotipos: asintomático (sin afectación neurológica o suprarrenal), mielopatía leve, mielopatía moderada a grave (similar al fenotipo de AMN masculino), cerebral (demencia progresiva y declive) y suprarrenal (insuficiencia suprarrenal primaria). Los pacientes con ALD ligada al cromosoma X pueden progresar de un fenotipo a otro a lo largo de su vida. La ALD también se conoce como enfermedad de Addison-Schilder o enfermedad de Siemerling-Creutzfeldt.
[0063] Tal como se utiliza aquí, el término "síndrome de Zellweger" se refiere a un trastorno congénito raro, caracterizado por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales en las células de un individuo. Esta enfermedad se clasifica como leucodistrofia y es uno de los tres trastornos de la biogénesis de peroxisomas que pertenecen al espectro de Zellweger de trastornos de la biogénesis de peroxisomas.
II. Derivados de sobetirome
[0064] En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto según la Fórmula I:
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o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, y yodo, y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -NR3aR3b,
R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-6 alquilo, y
R3b es C1-6 alquilo.
[0065] En algunas realizaciones, R1 es fluoro y R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo; o R1 es cloro y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, bromo y yodo; o R1 es bromo y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y yodo; o R1 es yodo y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo.
[0066] En algunas realizaciones, R2 es fluoro y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo; o R2 es cloro y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, bromo y yodo; o R2 es bromo y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y yodo; o R2 es yodo y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo.
[0067] En algunas realizaciones, R3 es -OH, R1 es flúor, y R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo; o R3 es -OH, R1 es cloro y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, bromo y yodo; o R3 es -OH, R1 es bromo y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y yodo; o R3 es -OH, R1 es yodo y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo.
[0068] En algunas realizaciones, R3 es -OH, R2 es fluoro y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo; o R3 es -OH, R2 es cloro y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, bromo y yodo; o R3 es -OH, R2 es bromo y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y yodo; o R3 es -OH, R2 es yodo y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo.
[0069] En algunas realizaciones, R3 es -NHR3b, R1 es flúor, y R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo; o R3 es -NHR3b, R1 es cloro y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, bromo y yodo; o R3 es -NHR3b, R1 es bromo y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y yodo; o R3 es -NHR3b, R1 es yodo y R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo. En algunas de tales realizaciones, R3b es C1-6 alquilo. R3b puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, ramificado pentilo, n-hexilo, o hexilo ramificado. En algunas realizaciones, R3b es metilo.
[0070] En algunas realizaciones, R3 es -NHR3b, R2 es fluoro y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo; o R3 es -NHR3b, R2 es cloro y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, bromo y yodo; o R3 es -NHR3b, R2 es bromo y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y yodo; o R3 es -NHR3b, R2 es yodo y R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo. En algunas de tales realizaciones, R3b es C1-6 alquilo.
R3b puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, ramificado pentilo, n-hexilo, o hexilo ramificado. En algunas realizaciones, R3b es metilo.
[0071] En algunas realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro y bromo.
[0072] En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos bromo. En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos bromo y R3 es -OH.
[0073] En alguna realización, R1 y R2 son ambos bromo, R3 es -NHR3b, y R3b es C1-6 alquilo. R3b puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, see-butilo, tere-butilo, n-pentilo, pentilo ramificado, n-hexilo o hexilo ramificado. En algunas realizaciones, R3b es metilo.
[0074] En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos cloro. En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos cloro y R3 es -OH.
[0075] En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos cloro, R3 es -NHR3b, y R3b es C1-6 alquilo. R3b puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, see-butilo, tere-butilo, n-pentilo, pentilo ramificado, n-hexilo o hexilo ramificado. En algunas realizaciones, R3b es metilo.
[0076] En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la estructura:
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o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1 y R2 son ambos de halo (incluyendo fluoro, bromo, cloro, o yodo). En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos bromo. En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos cloro. En algunas realizaciones, R1 es bromo y R2 es cloro. En algunas realizaciones, R1 es cloro y R2 es bromo.
[0077] Mientras GC-1 fue diseñado como un tratamiento de preservación cardíaca para la hipercolesterolemia mediante la activación de TRp en el hígado, los estudios recientes han demostrado su potencial en enfermedades desmielinizantes que van desde la esclerosis múltiple (Baxi EG et al. Glia 62, 1513-1529 (2014)) a la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (Hartley, MD et al. Endocrinology 158, 1328-1338 (2017); Genin Ec et al. J Steroid Biochem Mol Biol 116, 37-43 (2009)). A pesar de estos resultados prometedores, la eficacia de GC-1 en el tratamiento de la desmielinización es potencialmente limitado por baja absorción de cerebro (Trost et al. 200 supra) y se redujo receptor de activación en comparación con la tiroides T3 hormona (es decir, triyodotironina; ácido (2s )-2-amino-3-[4-(4-hidroxi-3-yodo-fenoxi)-3,5-diyodo-fenil]propanoico). Si bien muchas de las características estructurales de GC-1 son críticas para su afinidad de unión y selectividad de receptor (Yoshihara et al. 2003 supra), los constituyentes 3,5-dimetil no son óptimos. Hay un gran cuerpo de datos de relación estructura-actividad y de relación estructura-actividad cuantitativa que demuestran que los tiromiméticos con sustituciones de metilo en el anillo interior tienen una actividad significativamente reducida en comparación con análogos estructuralmente similares con sustituciones de halógeno en el anillo interior.
[0078] El análogo libre de yodo 3'-isopropil-3,5-dibromo-L-tironina (DIBIT) fue de 2 a 7 veces más potente que la L-T4 en ensayos de elevación de la frecuencia cardíaca de rata y anti-bocio (Taylor RE et al. Endocrinology 80, 1143-1147 (1967)) mientras que el análogo libre de halógenos 3'-isopropil-3,5-dimetil-DL-tironina (DIMIT) tuvo poca actividad medible en los mismos ensayos (Jorgensen EC y Wright J, J Med Chem 13, 745 - 747 (1970)). Para los compuestos selectivos de TRa CO22 y CO24, el reemplazo de los grupos metilo del anillo interno con bromos mejoró la afinidad de unión en 15 veces (Ocasio CA y Scanlan TS, ACS Chem Biol 1, 585-593 (2006) y Ocasio CA y Scanlan TS, Bioorg Med Chem 16, 762 - 770 (2008)).
Esquema 1. Estructuras químicas de agonistas TR
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[0079] Un estudio QSSR de análogos de la hormona de la tiroides sugirió un mecanismo para estos hallazgos -halógenos de anillo interior pueden formar una interacción dipolo-dipolo con un carbonilo estructural en el dominio de unión del ligando TR, que influye en la afinidad y selectividad de la unión (Valadares NF y col. J Chem Inf Model 49, 2606-2616 (2009)). Estos datos sugieren que GC-1 podría mejorarse sintetizando nuevos análogos que reemplacen los grupos metilo del anillo interno con halógenos.
[0080] El reemplazo de los grupos metilo del anillo interno de GC-1 con halógenos requirió un nuevo enfoque sintético. El trabajo descrito en Dabrowski M et al. Tetrahedron Letters 46, 4175-4178 (2005) proporcionó una plantilla para producir los intermedios necesarios de 4-hidroxi-2,6-dihalobenzaldehído mediante la desprotonación selectiva de la posición 4 de los 3,5-dihalofenoles protegidos con sililo con reactivos de amida de litio. El método se mejoró reemplazando los grupos protectores de metil éter y trimetilsilil éter usados por Dabrowski por el grupo protector de trietilsilil éter más estéricamente voluminoso, que mejoró significativamente la selectividad de la desprotonación. Estos intermedios se utilizaron en una versión ligeramente alterada de la síntesis de GC-1 informada en Placzek AT y Scanlan TS, Tetrahedron 71, 5946-5951 (2015). Los intermedios de 4-hidroxi-2,6- dihalobenzaldehído no pudieron alquilarse con cloroacetato de tere-butilo usando las condiciones estándar de carbonato de cesio/DMF debido a que las sustituciones de halógeno reducen la nucleofilia del fenol. Sin embargo, la reacción se completó y con buen rendimiento después de convertir el cloruro de alquilo en un yoduro de alquilo mediante una reacción de Finklestein in situ.
Esquema 2. Síntesis de JD-20 (9a) y JD-21 (9b)
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[0081] Reactivos y condiciones: (a) cloruro de trietilsililo, imidazol, DCM, 0°C, 95%; (b) (i) nBuLi, DIA/TMP, THF, -78°C (ii) DMF, 56-67%; (c) cloroacetato de tercbutilo, Nal, Cs2CÜ3, acetona, 60-65°C, 84-88%; (d) Nal, NaOH, NaOCl, MeOH, H2O, 87% (e) MOMCl, TBAI, NaOH, DCM, H2O, 81%; (f) (i) iPrMgCl, THF, 0°C a TA (ii) 4, -78°C, 54-79%; (g) TFA, trietilsilano, DCM, 0°C a TA, 58-69%.
[0082] Después de formar el intermedio de oxiacetato tere-butílico, la formación de enlaces carbono-carbono procedió de la misma manera como con GC-1 mediante la formación de un arilmagnesio con 7 que atacó el benzaldehído para formar un intermedio de carbinol. El nucleófilo de arilmagnesio probablemente no se intercambiará con cloruros o bromuros de arilo a temperaturas criogénicas y es compatible con el grupo protector éster tere-butílico. La reducción del carbinol y la desprotección de los grupos protectores éster tere-butílico y éter metoximetílico procedieron simultáneamente con TFA y trietilsilano en diclorometano. El análogo de dibromo JD-20 se sintetizó con un rendimiento global del 27% y el análogo de dicloro JD-21 se sintetizó con un rendimiento del 17%, ambos en cinco pasos.
III. Composiciones farmacéuticas
[0083] Los compuestos descritos en el presente documento se pueden incluir en composiciones farmacéuticas (incluyendo formulaciones terapéuticas y profilácticas), típicamente combinados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente portadores aceptables (conocidos equivalentemente como vehículos) y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.
[0084] Dichas composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración a sujetos por una variedad de modos de administración de mucosa, incluyendo por vía oral, rectal, intranasal, intravitrial, o la administración transdérmica intrapulmonar, o por administración tópica a otras superficies, incluyendo el ojo. Opcionalmente, las composiciones pueden administrarse por vías no mucosas, incluidas las vías intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intraarticular, intraperitoneal, intratecal, intracerebroventricular o parenteral. En otros ejemplos, el compuesto se puede administrar ex vivo mediante exposición directa a células, tejidos u órganos que se originan en un sujeto.
[0085] Para formular las composiciones farmacéuticas, el compuesto se puede combinar con diversos aditivos farmacéuticamente aceptables. Los aditivos deseados incluyen, pero no se limitan a agentes de control del pH, tales como arginina, hidróxido de sodio, glicina, ácido clorhídrico, ácido cítrico y similares. Además, anestésicos locales (p. ej, alcohol bencílico), agentes isotonizantes (p. ej, cloruro de sodio, manitol, sorbitol), inhibidores de la adsorción (p. ej, Tween®-80), agentes potenciadores de la solubilidad (p. ej, ciclodextrinas y derivados de los mismos), se pueden incluir estabilizadores (p. ej, albúmina sérica) y agentes reductores (p. ej, glutatión).
[0086] Cuando la composición es un líquido, la tonicidad de la formulación, tal como se mide con referencia a la tonicidad de 0,9% (p/v) de solución salina fisiológica tomada como unidad, se ajusta típicamente a un valor en el que ningún daño tisular sustancial, irreversible se inducirá en el sitio de administración. Generalmente, la tonicidad de la solución se ajusta a un valor de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3,0, tal como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0, o de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,7. El compuesto se puede dispersar en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede incluir un compuesto hidrófilo que tenga la capacidad de dispersar el compuesto y cualquier aditivo deseado. El vehículo se puede seleccionar de una amplia gama de compuestos adecuados, que incluyen, entre otros, copolímeros de ácidos policarboxílicos o sales de los mismos, anhídridos carboxílicos (p. ej, anhídrido maleico) con otros monómeros (p. ej, (met)acrilato de metilo, ácido acrílico y similares), polímeros vinílicos hidrófilos, tales como acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, tales como hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares, y polímeros naturales, tales como quitosano, colágeno, alginato de sodio, gelatina, ácido hialurónico, y sus sales metálicas no tóxicas. A menudo, se selecciona un polímero biodegradable como vehículo, por ejemplo, ácido poliláctico, copolímero de ácido poli(láctico-ácido glicólico), ácido polihidroxibutírico, copolímero de ácido poli(hidroxibutírico, ácido glicólico) y mezclas de los mismos.
[0087] Alternativamente o adicionalmente, los ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como ésteres de ácidos grasos de poliglicerina, ésteres de ácidos grasos de sacarosa y similares pueden emplearse como portadores. Se pueden usar polímeros hidrófilos y otros vehículos solos o en combinación, y se puede impartir al vehículo una integridad estructural mejorada mediante cristalización parcial, unión iónica, reticulación y similares. El vehículo se puede proporcionar en una variedad de formas, incluidas soluciones fluidas o viscosas, geles, pastas, polvos, microesferas y películas para su aplicación directa a una superficie mucosa.
[0088] El compuesto se puede combinar con el soporte de acuerdo con una variedad de métodos, y la liberación del compuesto puede ser por difusión, desintegración del vehículo, o la formación asociada de canales de agua. En algunas circunstancias, el compuesto se dispersa en microcápsulas (microesferas) o nanopartículas preparadas a partir de un polímero adecuado, por ejemplo, 2-cianoacrilato de 5-isobutilo (véase, por ejemplo, Michael et al. J. Pharmacy Pharmacol. 43, 1-5, (1991), y se dispersa en un medio dispersante biocompatible, que produce una liberación sostenida y actividad biológica durante un tiempo prolongado.
[0089] Las composiciones farmacéuticas para administrar el compuesto también se pueden formular como una solución, microemulsión u otra estructura ordenada adecuada para una alta concentración de ingredientes activos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada para las soluciones se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento de un tamaño de partícula deseado en el caso de formulaciones dispersables y mediante el uso de tensioactivos. En muchos casos, será deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes, tales como manitol y sorbitol, o cloruro de sodio en la composición. Puede conseguirse una absorción prolongada del compuesto incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.
[0090] En ciertas realizaciones, el compuesto se puede administrar en una formulación de liberación en el tiempo, por ejemplo en una composición que incluye un polímero de liberación lenta. Estas composiciones se pueden preparar con vehículos que protegerán contra la liberación rápida, por ejemplo, un vehículo de liberación controlada como un polímero, un sistema de administración microencapsulado o un gel bioadhesivo. La administración prolongada en diversas composiciones de la divulgación se puede lograr incluyendo en la composición agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, hidrogeles de monoestearato de aluminio y gelatina. Cuando se desean formulaciones de liberación controlada, los aglutinantes de liberación controlada adecuados para su uso de acuerdo con la divulgación incluyen cualquier material de liberación controlada biocompatible que sea inerte al agente activo y que sea capaz de incorporar el compuesto y/u otro agente biológicamente activo. Se conocen en la técnica numerosos materiales de este tipo. Los aglutinantes de liberación controlada útiles son materiales que se metabolizan lentamente en condiciones fisiológicas después de su administración (p. ej, en una superficie mucosa o en presencia de fluidos corporales). Los aglutinantes apropiados incluyen, pero no se limitan a polímeros y copolímeros biocompatibles bien conocidos en la técnica para uso en formulaciones de liberación sostenida. Dichos compuestos biocompatibles no son tóxicos e inertes para los tejidos circundantes y no desencadenan efectos secundarios adversos significativos, tales como irritación nasal, respuesta inmune, inflamación o similares. Se metabolizan en productos metabólicos que también son biocompatibles y se eliminan fácilmente del cuerpo.
[0091] Los materiales poliméricos ejemplares para uso en la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a matrices poliméricas derivadas de poliésteres copoliméricos y homopoliméricos que tienen enlaces éster hidrolizables. Se sabe en la técnica que varios de estos son biodegradables y dan lugar a productos de degradación que tienen poca o ninguna toxicidad. Los polímeros ejemplares incluyen ácidos poliglicólicos y ácidos polilácticos, ácido poli(DL-lácticoácido coglicólico), ácido poli(D-láctico-ácido coglicólico) y ácido poli(L-láctico-ácido coglicólico). Otros polímeros biodegradables o bioerosionables útiles incluyen, entre otros, polímeros tales como poli(épsilon-caprolactona), poli(épsilon-aprolactona-ácido coláctico), poli(épsilon.-aprolactona-ácido coglicólico), poli(betahidroxi ácido butírico), poli(alquil-2-cianoacrilato), hidrogeles, tales como poli(metacrilato de hidroxietilo), poliamidas, poli(aminoácidos) (p. ej, L-leucina, ácido glutámico, ácido L-aspártico y similares), poli(éster urea), poli(2-hidroxietil DL-aspartamida), polímeros de poliacetal, poliortoésteres, policarbonato, polimaleamidas, polisacáridos y copolímeros de los mismos. Los expertos en la técnica conocen bien muchos métodos para preparar tales formulaciones (véase, por ejemplo, sistemas de administración de fármacos de liberación controlada y sostenida, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc, Nueva York, 1978). Otras formulaciones útiles incluyen microcápsulas de liberación controlada (patentes de EE. UU. Nos 4.652.441 y 4.917.893), copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico útiles para hacer microcápsulas y otras formulaciones (patentes de EE. UU. Nos 4.677.191 y 4.728.721) y composiciones de liberación sostenida para péptidos solubles en agua. (Patente de EE. UU. N° 4.675.189).
[0092] Las composiciones farmacéuticas de la divulgación son típicamente estériles y estables en condiciones de fabricación, almacenamiento y uso. Pueden prepararse soluciones estériles incorporando el compuesto en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados en este documento, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto y/u otro agente biológicamente activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados en este documento. En el caso de polvos estériles, los métodos de preparación incluyen secado al vacío y liofilización que produce un polvo del compuesto más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
IV. Métodos para tratar trastornos neurogenerativas
[0093] En el presente documento se divulgan procedimientos de tratamiento de un sujeto con un trastorno neurodegenerativo mediante la administración de uno o más de los compuestos descritos. Los compuestos se pueden administrar por cualquier vía apropiada, incluyendo por vía oral, parenteral o tópica. En ejemplos particulares, sobetirome, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral. En ciertos ejemplos, sobetirome, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía parenteral. En algunas realizaciones, sobetirome, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía bucal, sublingual, sublabial o por inhalación. En otras realizaciones, sobetirome, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía sublingual. En otras realizaciones más, sobetirome, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía parenteral. En realizaciones particulares, sobetirome, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intraarterial, intravenosa, intraventricular, intramuscular, subcutánea, intraespinal, intraorbital, intracraneal o intratecal.
[0094] La administración de una composición farmacéutica que comprende los compuestos descritos puede ser con fines profilácticos o terapéuticos. Con fines profilácticos y terapéuticos, los tratamientos se pueden administrar al sujeto en una sola administración de bolo, mediante administración continua (p. ej, administración transdérmica, mucosa o intravenosa continua) durante un período de tiempo prolongado, o en un protocolo de administración repetida (p. ej, mediante un protocolo de administración repetida cada hora, diaria o semanal). La dosis terapéuticamente eficaz de los tratamientos para la infección viral se puede proporcionar como dosis repetidas dentro de un régimen de profilaxis o tratamiento prolongado que producirá resultados clínicamente significativos para aliviar uno o más síntomas o afecciones detectables asociadas con un trastorno neurodegenerativo.
[0095] Una cantidad eficaz o concentración de los compuestos descritos puede ser cualquier cantidad de una composición que solo, o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, es suficiente para conseguir un efecto deseado en un sujeto. La cantidad eficaz del agente dependerá de varios factores, incluidos, entre otros, el sujeto que se está tratando y la forma de administración de la composición terapéutica. En un ejemplo, una cantidad o concentración terapéuticamente eficaz es una que es suficiente para prevenir el avance, retrasar la progresión o provocar la regresión de una enfermedad, o que es capaz de reducir los síntomas provocados por cualquier enfermedad, incluidos los trastornos neurodegenerativos.
[0096] En un ejemplo, un efecto deseado es reducir o inhibir uno o más síntomas asociados con un trastorno neurodegenerativo. No es necesario eliminar por completo uno o más síntomas para que la composición sea eficaz. Por ejemplo, una composición puede disminuir el signo o síntoma en una cantidad deseada, por ejemplo en al menos un 20%, al menos un 50%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 98% o incluso al menos el 100%, en comparación con cómo habría progresado el signo o síntoma en ausencia de la composición o en comparación con los tratamientos actualmente disponibles.
[0097] La cantidad eficaz real variará de acuerdo con factores tales como el tipo de trastorno neurológico contra el cual se protege/que es tratado terapéuticamente y el estado particular del sujeto (p. ej, la edad, tamaño, condición física, alcance de los síntomas, factores de susceptibilidad, y similares del sujeto) tiempo y vía de administración, otros fármacos o tratamientos que se administran al mismo tiempo, así como la farmacología específica de los tratamientos para la infección viral para provocar la actividad deseada o la respuesta biológica en el sujeto. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar una respuesta profiláctica o terapéutica óptima.
[0098] Una cantidad eficaz es también una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto y/o otro agente biológicamente activo se ve compensado en términos clínicos por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Un intervalo no limitante para una cantidad terapéuticamente eficaz de tratamientos para la infección viral dentro de los métodos y formulaciones de la divulgación es de aproximadamente 0,0001 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dosis, tal como aproximadamente 0,0001 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 0,001 pg/kg de peso corporal por dosis, aproximadamente 0,001 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 0,01 pg/kg de peso corporal por dosis, aproximadamente 0,01 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 0,1 pg/kg de peso corporal por dosis, aproximadamente 0,1 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 pg/kg de peso corporal por dosis, aproximadamente 1 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal por dosis, aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 500 pg/kg de peso corporal por dosis, aproximadamente 500 pg/kg de peso corporal por dosis a aproximadamente 1000 pg/kg de peso corporal por dosis, o aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dosis.
[0099] La determinación de la cantidad eficaz se basa típicamente en estudios de modelos animales seguidos de ensayos clínicos en humanos y está guiada por protocolos de administración que reducen significativamente la aparición o gravedad de los síntomas o condiciones de la enfermedad diana en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, ratones, ratas, porcinos, felinos, primates no humanos y otros sujetos de modelos animales aceptados conocidos en la técnica, incluido el modelo EAE de esclerosis múltiple. Usando tales modelos, solo se requieren cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración y dosis apropiadas para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los tratamientos para la infección viral (p. ej, cantidades que son efectivas para aliviar uno o más síntomas de un trastorno neurodegenerativo).
V. Ejemplos
[0100] Los siguientes ejemplos son sólo para ilustración. A la luz de esta divulgación, los expertos en la técnica reconocerán que son posibles variaciones de estos ejemplos y otros ejemplos de la invención divulgada sin una experimentación indebida.
Ejemplo 1. Materiales y métodos
[0101] Ensayo de transactivación. Se cultivaron células renales epiteliales humanas (HEK 293) hasta una confluencia del 80% en medio de glucosa Eagles de 4,5 g/L modificado de Dulbecco (DMEM de glucosa alta) que contenía suero bovino fetal al 10%, 50 unidades/mL de penicilina y 50 pg/mL de estreptomicina. Las células se tripsinizaron con tripsina al 0,25%, luego se diluyeron a 5 x 105 células/ml con DMEM de glucosa alta. Las células se añadieron a placas Costar 3917 de 96 pocillos a 5 x 104 células/pocillo, luego se incubaron a 37°C durante 24 horas.
1,5 pg de vector de expresión TR (TRa-CMV de longitud completa o TRp-CMV), 1,5 pg de un plásmido informador que contiene una repetición directa del elemento de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) DR4 espaciada por cuatro nucleótidos (AGGTCAcaggAGGTCA) clonado corriente arriba de un promotor de timidina quinasa mínimo unido a una secuencia codificante de luciferasa de luciérnaga, y 0,75 pg de un plásmido indicador de luciferasa de Renilla constitutivo pRLSV40 se diluyeron en 540 pl de OptiMEM. Se diluyeron 27 pl de reactivo de lipofectamina en 540 pl de OptiMEM. Las diluciones de plásmido y lipofectamina se combinaron y luego se incubaron a temperatura ambiente durante 10 min. Después, la mezcla se diluyó en 4,29 ml de OptiMEM. Las placas se lavaron con 100 pl de solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 7,2 sin magnesio o cloruro de calcio por pocillo. Las mezclas de transfección se agregaron a 50 pl por pocillo, luego se incubaron a 37°C durante 4 horas. Se añadió medio de Ham modificado DME/F-12 sin rojo de fenol que contenía HEPES 15 mM y bicarbonato, L-glutamina 5 mM, FBS despojado de carbón, 50 unidades/mL de penicilina y 50 pg/mL de estreptomicina a 50 pL por pocillo, luego, las placas se incubaron a 37°C durante 20 horas. Se prepararon reservas de fármaco a 10 mM en DMSO, luego se diluyeron en serie a concentraciones 1X en DME/F-12 Ham. Las placas se lavaron con 100 pL de PBS (pH 7,2) por pocillo. Se añadieron 100 pL de cada solución madre de fármaco a los pocillos por triplicado, y luego se incubaron las placas a 37°C durante 24 horas.
[0102] Las células se ensayaron para determinar la actividad de la luciferasa usando el kit de Promega DualGlo. Se añadieron 50 pl de reactivo de luciferasa por pocillo, la placa se agitó durante 15 min a TA y luego se leyó la placa para determinar la actividad de luciferasa de luciérnaga. Un volumen de 50 pl de reactivo Stop & Glo se añadió por pocillo, a continuación, la placa se leyó de actividad de luciferasa Renilla. Los datos normalizados a control interno Renilla se analizaron con GraphPad Prism v.4a usando el modelo de respuesta a la dosis sigmoidea para generar valores CE50 de ± SEM.
[0103] Estudios con animales. Los protocolos experimentales cumplieron con la Guía de los Institutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregon. Se alojaron ratones C57BL/6J macho de tipo silvestre, de 8 a 10 semanas de edad, en una habitación con clima controlado con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas con acceso ad libitum a comida y agua.
[0104] Estudios de distribución. Los ratones se inyectaron una vez por vía intraperitoneal (ip) con GC-1 a 9,14 pmol/kg y análogos a 0,914, 9,14 y 30,5 pmol/kg. Se realizó eutanasia en tres ratones por dosis a 1 hora y se recogieron los tejidos y la sangre. Los tejidos se congelaron inmediatamente y la sangre se mantuvo en hielo durante un mínimo de 30 minutos y luego se centrifugó a 7.500 x G durante 15 minutos. Se recogió suero (100uL) y se almacenó con tejidos a -80°C hasta que se procesaron las muestras.
[0105] Procesamiento de suero. Las muestras de suero se calentaron a temperatura ambiente y se les añadió 10 uL de patrón interno de 2,99 pM (D6-GC- 1). Se añadió acetonitrilo (500uL) y la muestra se agitó con vórtex durante 20 segundos. A continuación, la muestra se centrifugó a 10.000 x G durante 15 minutos a 4°C. A continuación, el 90% del sobrenadante superior se transfirió a un tubo de ensayo de vidrio y se concentró usando un speedvac durante 1,5 horas a 45°C.La muestra seca se disolvió luego en 400 pl de 50:50 ACN: H2O y se agitó en vórtex durante 20 segundos. La mezcla resultante se transfirió a un tubo Eppendorf y se centrifugó a 10.000 x G durante 15 minutos. El sobrenadante se filtró con filtros centrífugos de 0,22 pM y se sometió a análisis CLEM/EM. La curva estándar se hizo con 100 pl de suero de un ratón de 8 a 10 semanas de edad no inyectado con T3, GC-1 o análogos. El procesamiento se realizó exactamente igual, excepto que después de filtrar la muestra se dividió en 6 viales. Se agregaron GC-1, JD-20 y JD-21 a 5 de los 6 viales para hacer las concentraciones finales de cada compuesto en la matriz de (0,1 pg/pL, 1 pg/pL, 10 pg/pL, 100 pg/pL y 1000 pg/pL).
[0106] Procesamiento cerebral. Las muestras de cerebro se calentaron a temperatura ambiente y se transfirieron a un tubo homogeneizador con 5 bolas de acero cromado GoldSpec 1/8 (Applied Industrial Technologies). El tubo resultante se pesó y luego 1 ml de H2O se añadió, seguido de 10 pl de 2,99 pM estándar interno (D6-Sobetirome). El tubo se homogeneizó con un Bead Bug durante 30 segundos y luego se transfirió a un tubo Falcon® que contenía 3 mL de ACN. Se utilizó un volumen de 1 ml de ACN para lavar el tubo homogeneizador. Luego, la solución se transfirió de nuevo al tubo Falcon®. A continuación, la muestra se procesó usando el mismo método para el procesamiento de suero descrito anteriormente, excepto que la muestra se concentró en un tubo de vidrio usando una aspiradora rápida durante 4 horas a 45°C.
[0107] Activación génica. Los ratones se inyectaron una vez por vía intraperitoneal (ip) con vehículo (solución salina/DMSO 1:1), T3 a 0,305 pmol/kg, GC-1 a 9,14 pmol/kg y análogos a 0,914, 9,14 y 30,5 pmol/kg. Se realizó eutanasia en tres ratones por dosis a las 2 horas y se recolectaron los tejidos. Los tejidos cerebrales recolectados para el análisis de qPCR se procesaron de acuerdo con un protocolo para la extracción de ARN usando reactivo Trizol y el mini kit PureLink RNA, usando el kit Qiagen Rnase-free DNase durante el paso de tratamiento opcional con DNasa.
1 pg de ARN extraído se utilizó para sintetizar ADNc a través de una reacción de transcripción inversa (TI) utilizando el kit de transcripción inversa Qiagen QuantiTect. La contaminación del ADN se controló duplicando una muestra sin la adición de la enzima TI. La expresión del gen Hairless (Hr) se midió mediante QPCR usando el kit de PCR verde QuantiTect SYBR de Qiagen. Barca-Mayol9 describió previamente las secuencias de cebadores para sin pelo (Del: CCAAGTCTGGGCCAAGTTTG; Inv: TGTCCTTGGTCCGATTGGAA). El ADNc plantilla se diluyó 2 veces para minimizar la interferencia de los reactivos de TI en la reacción de qPCR. La gliceraldehído-3- fosfato deshidrogenasa (GAPDH) fue el gen de mantenimiento utilizado para normalizar entre muestras. El análisis de datos para el experimento de dosis única se realizó utilizando el método de CT comparativo para observar las diferencias relativas en la expresión del gen Hr. El análisis de los datos para el experimento de dosis-respuesta se realizó utilizando GraphPad Prism v.4a con el modelo de respuesta de dosis sigmoide para generar valores CE50 de ± SEM.
[0108] Química general. 1H RMN se tomaron en un All Bruker 400. 1H RMN fueron calibrados al pico de referencia de disolvente de RMN (D6-acetona, CDCl3). Se obtuvieron tetrahidrofurano anhidro (THF) y dimetilformamida (DMF) de un sistema de disolvente Seca. Todos los demás disolventes utilizados se adquirieron de Sigma-Aldrich o Fisher. Se determinó que el análisis de pureza de los compuestos finales era >95% por HPLC. El análisis de HPLC se realizó en un HPLC Varian ProStar con una columna Agilent Eclipse Plus C185 pM (4,6 x 250 mm) con un gradiente de acetonitrilo del 10% al 95% (TFA al 0,1%) durante 15 minutos.
Ejemplo 2. Preparación de (3.5-d¡bromofenoxi)tr¡et¡ls¡lano (2a)
[0109] Se disolvieron 1a (5.04 g. 20 mmol) e imidazol (4.09 g. 60 mmol) en 80 ml de DCM. La solución se enfrió a 0°C. luego se añadió cloruro de trietilsililo (5.03 ml. 30 mmol) y luego la reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se diluyó con 160 mL de Et2O. se lavó 2X con 50 mL de H2O y 2X con 50 mL de salmuera. luego se secó con MgSÜ4. se filtró y se concentró para dar el 2a con rendimiento cuantitativo. que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz. CDCl3): 67.37 (t. 1H). 7.10 (d. 2H). 1.02 (t. 9H). 0.82 (q. 6H).
Ejemplo 3. Preparación de 4-h¡drox¡-2.6-d¡bromobenzaldehído (3a)
[0110] Un matraz se cargó con tamices moleculares. después se secó a la llama bajo aspiradora. Después de enfriar bajo argón. se cargó 2a (5.49 g. 15 mmol). luego se selló el matraz. se evacuó y se lavó abundantemente con argón. Se agregaron y desgasificaron 30 mL de THF seco. luego se enfrió la solución a -78°C. Se cargó un segundo matraz con tamices moleculares. luego se flameó al vacío. Después de enfriar bajo argón. se añadió diisopropilamina (4.6 mL. 33 mmol). seguido de 60 mL de THF seco. luego la solución se desgasificó y se enfrió a -78°C. Una solución de n-butil-litio 2.5 M en hexanos (12 mL. 30 mmol). luego la solución se agitó durante 1 hora a -78°C. La solución de diisopropilamida de litio se transfirió gota a gota mediante una cánula a la solución 2a, luego la desprotonación se agitó durante 1 hora a -78°C. Se añadieron DMF seca (75 mmol). luego la reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. La reacción se decantó en 50 ml de HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo 3 veces con 90 ml de Et2O. Las fracciones orgánicas se combinaron. se lavaron 2 veces con 50 ml de salmuera. luego se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. que se precipitó en hexanos a -78°C para dar 2.8 g de 3a (rendimiento del 67%). 1H RMN (400 MHz. d6-acetona) 610.16 (s. 1H). 7.27 (s. 2H).
Ejemplo 4. Preparación de 2-(3.5-d¡bromo-4-form¡lfenox¡)acetato de ferc-butilo (4a)
[0111] 3a (2.8 g. 10 mmol). yoduro de sodio (3 g. 20 mmol) y carbonato de cesio (3.24 g. 10 mmol) se disolvieron en 40 ml de acetona. Se añadieron 2.86 ml de cloroacetato de ferc-butilo (20 mmol). luego la reacción se calentó a reflujo a 65°C durante 2 h. La reacción se diluyó con 80 ml de Et2O. se lavó 2 veces con 30 ml de agua y 2 veces con 30 ml de salmuera. luego se secó con MgSO4. se filtró y se concentró. El producto se precipitó en hexanos y se recogió por filtración. luego se secó al vacío para dar 3.49 g de 4a (88% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz. cD cb) 610.23 (s.
1H). 7.19 (s. 2H). 4.59 (s. 2H). 1.52 (s. 9H).
Ejemplo 5. Preparación de (3.5-d¡clorofenox¡)tr¡et¡ls¡lano (2b)
[0112] Se disolvieron 1b (6.54 g. 40 mmol) e imidazol (8.18 g. 120 mmol) en 160 ml de DCM. La solución se enfrió a 0°C. luego se añadió cloruro de trietilsililo (10 ml. 60 mmol) y luego la reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se diluyó con 320 mL de Et2O. se lavó 2X con 100 mL de H2O y 2X con 75 mL de salmuera. luego se secó con MgSO4. se filtró y se concentró para dar 2b, que se usó sin purificación y pesó 10.58 g después del secado (rendimiento del 95%). 1H RMN (400 MHz. CDCb) 66.98 (t. 1H). 6.76 (d. 2H). 1.02 (t. 9H). 0.77 (q. 6H).
Ejemplo 6. Preparación de 4-h¡drox¡-2.6-d¡clorobenzaldehído (3b)
[0113] Se cargó un matraz con tamices moleculares. luego se secó a la llama al vacío. Después de enfriar bajo argón. se cargó 2b (3.6 g. 13 mmol). luego se selló el matraz. se evacuó y se lavó abundantemente con argón. Se agregaron 13 mL de THF seco y se desgasificaron. luego la solución se enfrió a -78°C. Se cargó un segundo matraz con tamices moleculares. luego se flameó al vacío. Después de enfriar bajo argón. se añadió 2.2.6.6-tetrametilpiperdidina (1.84 g. 13 mmol). seguido de 13 mL de THF seco. luego la solución se desgasificó y se enfrió a -78°C. Una solución de N-butil-litio 2.5 M se añadió en hexanos (5.2 mL. 13 mmol). luego se agitó la solución durante 20 min a 0°C. La solución de TMP de litio se transfirió gota a gota mediante una cánula a la solución 2b, luego se agitó la desprotonación durante 30 min a -78°C. Se agregaron 5 ml de DMF seca (65 mmol). luego la reacción se agitó durante 30 min a -78°C. La reacción se decantó en 15 ml de HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo 3 veces con 15 ml de EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron. se lavaron 2X con 15 ml de salmuera. luego se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. que se recristalizó en hexanos a -20°C para dar 1.39 g de 3b (rendimiento del 56%). 1H RMN (400 MHz. d6-acetona) 610.37 (s. 1H). 7.01 (s. 2H).
Ejemplo 7. Preparación de 2-(3.5-d¡cloro-4-form¡lfenox¡)acetato de ferc-butilo (4b)
[0114] 3b (1.15 g. 6 mmol). yoduro de sodio (1.8 g. 12 mmol) y carbonato de cesio (1.94 g. 6 mmol) se disolvieron en 24 ml de acetona. Se añadieron 1.72 ml de cloroacetato de ferc-butilo (12 mmol). luego la reacción se calentó a reflujo a 60°C durante 24 h. La reacción se diluyó con 30 ml de Et2Ü, se lavó 2X con 10 ml de agua y 2 veces con 10 ml de salmuera, después se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El aceite crudo se volvió a disolver en una cantidad mínima de Et2O y después se añadió gota a gota a 100 ml de hexanos en agitación vigorosa a -78°C. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 1,545 g de 4b (rendimiento del 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 10,43 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 8. Preparación de 4-vodo-2-isoprop¡lfenol (6)
[0115] Se disolvieron 5 (6,8 g, 50 mmol) y Nal (7,5 g, 50 mmol) en 70 ml de MeOH. Se añadió NaOH acuoso 10 M (5 ml, 50 mmol), luego la solución se enfrió a 0°C. Se añadió NaOCl acuoso al 6,25% p/v (62,5 ml, 50 mmol) gota a gota durante 24 horas a 0°C. La reacción se acidificó a pH 7 con HCl acuoso 12 N, luego se inactivó con 10 ml de Na2S2O3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo 3 veces con Et2O. Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron 2 veces con salmuera, luego se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 1-20%) para dar 11,35 g de 6 (rendimiento del 87%) como un aceite rojizo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 7,47 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,25 (d, 6H).
Ejemplo 9. Preparación de 4-vodo-2-¡soprop¡l-1-(metox¡metox¡)benceno (7)
[0116] Se disolvieron 6 (2,62 g, 10 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (369 mg, 1 mmol) en 100 ml de DCM. Se añadieron 10 ml de NaOH acuoso 10 M, seguido de 5 ml de clorometil metil éter 6 M en MeOAc. La reacción se agitó durante 30 min a TA, luego se diluyó con 200 mL de Et2O. La capa orgánica se lavó 2X con 100 mL de H2O y 2X con 100 mL de salmuera, luego se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 1-20%) para dar 2,48 g de 7 (rendimiento del 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 7,47 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 1,20 (d, 6H).
Ejemplo 10. Preparación de 2-(3.5-d¡bromo-4-(h¡drox¡(3-¡soprop¡l-4-(metox¡metox¡)fen¡l)met¡l)fenox¡)acetato de terebutilo (8a)
[0117] Un matraz se cargó con 4 A tamices moleculares y secados a la llama al vacío. Se cargó 7 (1,47 g, 4,8 mmol) y el matraz se selló, se evacuó y se lavó abundantemente con argón. Se agregaron y desgasificaron 24 mL de THF seco, luego la solución se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2M THF, 5,5 mL, 7,2 mmol), luego la reacción se agitó durante 2 horas a TA. Se cargó un segundo matraz con tamices moleculares de 4 A y se secó a la llama al vacío. Se cargó 4a (946 mg, 2,4 mmol) y el matraz se selló, se evacuó y se lavó abundantemente con argón. Se añadieron y desgasificaron 12 ml de t Hf seco. La solución de arilmagnesio se enfrió a -78°C, luego se añadió gota a gota la solución de 4a mediante una cánula y la reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. La reacción se inactivó con 10 ml de HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo 3 veces con 10 ml de EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron 2X con 10 ml de salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexanos/EtOAc 4-40%) para dar 1,089 g de 8a (rendimiento del 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 7,24 (d, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,34 (m, 3H), 1,52 (s, 9 H), 1,21 (t, 6H).
Ejemplo 11. Preparación de ácido 2-(3.5-d¡bromo-4-((3-¡soprop¡l-4-h¡drox¡fen¡l)met¡l)-fenox¡)acét¡co (9a)
[0118] Se disolvió 8a (1,089 g, 1,9 mmol) en 19 mL de DCM con 1,21 mL de trietilsilano (7,58 mmol). La solución se enfrió a 0°C, luego se añadieron 4,35 ml de ácido trifluoroacético (56,9 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min a 0°C, luego 2 ha TA. El disolvente se eliminó al vacío, luego el producto se precipitó mediante la adición de hexanos y se recogió por filtración. El sólido se secó al vacío para dar 505 mg de JD-20 (9a) (rendimiento del 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 7,19 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
Ejemplo 12. Preparación de 2-(3.5-d¡cloro-4-(h¡drox¡(3-¡soprop¡l-4-(metox¡metox¡)fen¡l)met¡l)fenox¡)acetato de terebutilo (8b)
[0119] Un matraz se cargó con 4 A tamices moleculares y secados a la llama al vacío. Se cargó 7 (459 mg, 1,5 mmol) y el matraz se selló, se evacuó y se lavó abundantemente con argón. Se agregaron y desgasificaron 6 mL de THF seco, luego la solución se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2M t Hf , 1,125 mL, 2,25 mmol), luego la reacción se agitó durante 2 horas a TA. Se cargó un segundo matraz con 4 A tamices moleculares y se secó a la llama al vacío. Se cargó 4b (305 mg, 1 mmol) y el matraz se selló, se evacuó y se lavó abundantemente con argón. Se añadieron y desgasificaron 4 ml de THF seco. La solución de arilmagnesio se enfrió a -78°C, luego se añadió gota a gota la solución 4b mediante una cánula y la reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. La reacción se inactivó con 5 ml de HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo 3 veces con 5 ml de EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron 2X con 5 ml de salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexanos/EtOAc 2-20%) para dar 260 mg de 8b (54% de rendimiento). 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) 57,26 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 1,52 (s, 9 H), 1,21 (t, 6H).
Ejemplo 13. Preparación de ácido 2-(3.5-d¡cloro-4-((3-¡soprop¡l-4-h¡droxifen¡l)met¡l)-fenox¡)acét¡co (9b)
[0120] Se disolvió 8b (260 mg, 0,54 mmol) en 5,4 mL de DCM con 0,345 mL de trietilsilano (2,16 mmol). La solución 18 se enfrió a 0°C, luego se agregaron 1,24 mL de ácido trifluoroacético (16,2 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min a 0°C, luego 2 horas a TA. El disolvente se eliminó al vacío, luego el producto se precipitó mediante la adición de hexanos y se recogió por filtración. El sólido se secó al vacío para dar 137 mg de JD-21 (9b) (rendimiento del 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,12 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,17 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
Ejemplo 14. Actividad biológica de compuestos halogenados.
[0121] Ensayos de transactivación basados en células in vitro muestran que JD-20 y JD-21 tienen potencia mejorada en comparación a su GC-1 madre (FIG. 1). Si bien los aumentos de potencia en TRa fueron modestos, se observaron mayores mejoras en TRp, casi igualando la CE50 de T3 (Tabla 1).
Tabla 1. Selectividad de subtipo medida a partir de valores de CE50 a partir de ensayos de transactivación dual de luciferasa dirigidos por TRE.
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[0122] Un estudio de distribución se llevó a cabo en ratones C57BL/6J para determinar las concentraciones en el cerebro y suero después de la administración sistémica (IP). Los ratones recibieron dosis únicas de 9,14 pmol/kg de GC-1, j D-20 o JD-21. Se recogieron tejido y sangre 1 hora después de la inyección y se determinó la concentración de los fármacos mediante análisis LC-EM/EM (Figura 2). JD-21 mostró una captación cerebral aproximadamente comparable en comparación con GC-1, mientras que JD-20 fue algo menor. Los niveles séricos de JD-20 y JD-21 fueron significativamente más bajos que GC-1, combinándose para dar a JD-21 una proporción cerebro:suero más alta que GC-1, mientras que JD-20 tenía una proporción cerebro:suero comparable a GC-1.
[0123] Inducción de sin pelo (Hr), un gen diana de TR, la expresión de ARNm en el cerebro se determinó mediante qPCR y se normalizó a ARNm de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (Figura 3). Se usó vehículo (solución salina/DMSO 1:1) como control negativo y se usaron dosis saturantes de T3 (0,305 pmol/kg) y GC-1 (9,14 pmol/kg) como controles positivos. JD-21 a 9,14 pmol/kg (2,4 veces) tuvo una inducción significativamente mayor (p <0,05) de la expresión de Hr en comparación con GC-1 a 9,14 pmol/kg (1,6 veces). JD-20 y JD-21 a 0,914 pmol/kg tuvieron una inducción de Hr comparable a GC-1 en la misma dosis, lo que sugiere una potencia aproximadamente 10 veces mayor que GC-1.
[0124] La valores CE50 de inducción de ARNm Hr en el cerebro normalizado a la expresión de ARNm GAPDH por GC-1, JD-20, y JD-21 (FIG. 4) se determinaron utilizando el mismo protocolo experimental. La CE50 para GC-1 fue 8,20 ± 12,65 pmol/kg, la CE50 para JD-20 fue 1,49 ± 1,08 pmol/kg y la CE50 para JD-21 fue 1,21 ± 1,75 pmol/kg, lo que hace que los análogos halogenados aproximadamente 6 veces más potente que GC-1 para inducir la expresión de ARNm de Hr en el cerebro.
[0125] Mientras que GC-1 se ha convertido en uno de los tiromiméticos estandar selectivos por TRp en el campo, este estudio pone de manifiesto que la sustitución de los grupos metilo del anillo interior con un halógeno produce compuestos significativamente mejorados que mantienen propiedades críticas del padre. La selectividad TRp y la penetración en el SNC de GC-1 se conservan en JD-20 y JD-21, lo que sugiere que deberían ser eficaces en las indicaciones del SNC.
[0126] La potencia mejorada de JD-20 y JD-21 es consistente con numerosos estudios SAR tiromiméticos que han encontrado una actividad superior para análogos con halógenos en la posición 3,5 en comparación con los análogos similares con grupos metilo en esas posiciones. Lo sorprendente en este caso es que, según la mayoría de las medidas, JD-20 y JD-21 parecen tener propiedades muy similares. En estudios anteriores de SAR tiromimético, el cambio de halógenos producía con frecuencia cambios drásticos tanto en la potencia como en la selectividad. En este andamio, la única diferencia importante se encuentra en la captación cerebral, donde JD-20 tiene una captación reducida en comparación con GC-1 y JD-21.
Ejemplo 15. Preparación de 2-(3.5-d¡bromo-4-(4-h¡dron-3-¡soprop¡lbenc¡lo)fenox¡)-N-met¡lacetam¡da (MA-JD20: 10a).
[0127]
Figure imgf000020_0001
(4 ml) en un tubo sellado y se le añad¡ó una gota de ác¡do sulfúr¡co concentrado. La mezcla de reacc¡ón sellada se calentó a 65°C con ag¡tac¡ón durante una hora. Luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y la TLC (acetato de et¡lo:hexano 1:1) mostró una convers¡ón completa en el éster metíl¡co correspondente. A esta soluc¡ón se le añad¡ó luego met¡lam¡na al 40% en agua (285 ml. 3.3 mmol. 15 equ¡v.) y se calentó de nuevo a 65°C durante una hora en cond¡c¡ones de sellado. Se enfr¡ó y se observó la convers¡ón completa al producto med¡ante TLC. Se le añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (0.5 N. 10 ml) y el producto se extrajo con d¡clorometano (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre Mg2SÜ4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (50% de hexano en acetato de et¡lo). Tras la recr¡stal¡zac¡ón en una mezcla de hexano y d¡clorometano. se obtuvo el compuesto f¡nal (70 mg. 0.15 mmol. 68%). 1H RMN (400 MHz. MeOH-d4): 5 = 7.35 (s. 2H).
6.98 (d. 1 H. J = 2.3 Hz). 6.74 (dd. 1 H. J = 8.3 Hz. 2.3 Hz). 6.62 (d. 1H. J = 8.2Hz). 4.55 (s. 2H). 4.26 (s. 2H). 3.24 (septeto. 1H. J = 6.9 Hz). 2.84 (s. 3H). 1.17 (d. 6H. J = 6.98 Hz). HRMS exacta masa calculada para C19H21Br2NO3 [M+H]+: m/z 471.99416. encontrado m/z 471.99446.
Ejemplo 16. Preparac¡ón de 2-(3.5-d¡cloro-4-(4-h¡drox¡-3-¡soprop¡lbenc¡l)fenox¡)-N-met¡lacetam¡da (MA-JD21; 10b)
[0129]
Figure imgf000020_0002
[0130] Se d¡solv¡ó ác¡do 2-(3.5-d¡cloro-4-(4-h¡drox¡-3-¡soprop¡lbenc¡l)fenox¡)acét¡co (100 mg. 0.27 mmol. 1 equ¡v.) en metanol (5 ml) en un tubo sellado. Se le añad¡ó ác¡do sulfúr¡co (1 gota) y la reacc¡ón se selló y se calentó a 65°C durante una hora m¡entras se ag¡taba. Se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y el anál¡s¡s de TLC (acetato de et¡lo:hexano 1:1) muestra una convers¡ón completa en el éster metíl¡co ¡ntermed¡o. A esto se le añad¡ó luego met¡lam¡na al 40% en agua (320 pl. 4 mmol. 15 equ¡v.). La reacc¡ón se vuelve a sellar y se cal¡enta a 65°C durante una hora. El matraz de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se le añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (0.5 N. 10 ml). El producto de reacc¡ón se extrajo con d¡clorometano (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre Mg2SO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía flash (hexano al 50% en acetato de etilo) d¡o el producto como un sól¡do blanco (65 mg. 0.17 mmol. 63%). 1H RMN (400 MHz. MeOH-d4): 5 = 7.12 (s. 2H). 7.01 (d. 1 H. J = 1.98 Hz). 6.77 (dd. 1 H. J = 8.21 Hz. 2.26 Hz). 6.62 (d. 1H. J = 8.21Hz). 4.56 (s. 2H). 4.15 (s. 2H). 3.23 (septeto. 1H. J = 7.14Hz). 2.85 (s. 3H). 1.17 (d. 6H. J = 6.93 Hz). HRMS exacta masa calculada para C1gH21ChNO3 [M+H]+: m/z 384.09455. encontrado m/z 384.09473.
Ejemplo 17. Act¡v¡dad b¡ológ¡ca de am¡das halogenadas.
[0131] Estudios en animales. Se alojaron ratones C57B1/6 macho de t¡po s¡lvestre. de 8 a 10 semanas de edad. en una hab¡tac¡ón cl¡mat¡zada con un c¡clo de luz-oscur¡dad de 12 horas con acceso ad l¡b¡tum a com¡da y agua. Para comparar la d¡str¡buc¡ón del fármaco en un solo punto de t¡empo de JD-20 con JD-20 generado a part¡r de la am¡da MA-JD20. y JD-21 con JD-21 generado a part¡r de la am¡da MA-JD-21. las concentrac¡ones de los fármacos or¡g¡nales fueron anal¡zadas en cerebro y suero de ratones adm¡n¡strando una dos¡s de 3.05 pmol/kg (tres ratones por dos¡s) con JD-20. JD-21. MA-JD20 y MA-JD21 tanto por vía ¡ntraper¡toneal como por vía oral. Los compuestos se d¡solv¡eron en una mezcla de DMSO 50:50 y soluc¡ón bacter¡ostát¡ca de cloruro de sod¡o al 0.9%. La sonda oral se real¡zó con el uso de tubos de al¡mentac¡ón de plást¡co (20 ga X 38mm. Instech Laborator¡es Inc. PA. EE. UU.) conectados a jer¡ngas de ¡nsul¡na de 500 pl (Cov¡d¡en LLC MA. EE. UU.). En ambos exper¡mentos. los ratones se sacr¡f¡caron después de 1 hora después de la adm¡n¡strac¡ón del fármaco.
[0132] Como seguimiento del estudio de punto de tiempo único, un estudio de curso temporal de 24 h a través de una sonda oral se realizó para las amidas, MA-JD20 y MA-JD21, y se midieron las correspondientes concentraciones de JD-20 o JD-21 en cerebro y sangre de ratones. Se generaron curvas farmacocinéticas del curso del tiempo a partir de estos análisis y se obtuvieron los valores del área bajo la curva (AUC) para el cerebro y la sangre.
[0133] Los tejidos se procesaron como sigue: Los cerebros se recogieron en tubos homogeneizadores previamente pesados con 3 bolas de acero de cromo Gold Spec 1/8 (Applied Industrial Technologies) y se congelaron inmediatamente a -80°C. Las muestras de sangre se mantuvieron en hielo durante 30 minutos y luego se centrifugaron a 5400XG a 4°C durante 15 minutos. Se recogió suero (100 ml) de la parte superior y se almacenó a -80°C hasta que se procesaron las muestras.
[0134] Procesamiento de suero: Las muestras de suero se calentaron a temperatura ambiente. Acetonitrilo (500 pl) y el sobetirome d6 de estándar interno (2,99 pM, 10 pl) se añadieron a cada muestra y se agitaron con vórtex durante 20 segundos. Luego se centrifugaron a 10.000 XG durante 15 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se transfirieron a un conjunto de tubos de vidrio de borosilicato de 13 x 100 mm etiquetados y se concentraron en el concentrador speedvac a 45°C durante 2 horas. A continuación, las muestras secas se disolvieron en 400 pl de una mezcla 50:50 de acetonitrilo y agua y se agitaron en vórtex durante 20 segundos. Las mezclas resultantes se transfirieron a tubos Eppendorf y se centrifugaron a 10.000 XG durante 15 minutos a 4°C. Las muestras de suero así preparadas se sometieron a análisis LC-EM/EM para cuantificar la cantidad de JD-20 o JD-21 libre.
[0135] La curva estándar se realizó con 100 pl de suero recogido de un ratón C57B1/6 de 8-10 semanas de edad que sólo recibió vehículo (una mezcla de 50:50 de DMSO y cloruro de sodio 0,9% de solución bacteriostática) de inyección. La muestra de suero se procesó exactamente de la misma manera excepto que después de la centrifugación final la muestra se dividió en 6 viales. A 5 de estos 6 viales se le añadió una mezcla de JD-20 y JD-21 para obtener la concentración de cada compuesto en la matriz de (0,1 pg/pL, 1,0 pg/pL, 10 pg/pL/100 pg/pL y 1000 pg/pL).
[0136] Procesamiento del cerebro: Las muestras de cerebro se calentaron a temperatura ambiente y se pesaron. Agua (1 ml) y el Sobetirome d6 de estándar interno (2,99 pM, 10 pl) se añadieron a cada muestra y se agitaron con vórtex durante 20 segundos. Se homogeneizan en ruptor Omni Bead 24 durante un minuto y luego se transfieren a tubos Falcon de 15 ml etiquetados que contienen cada uno 3 ml de acetonitrilo. Se usó un volumen de 1 ml de acetonitrilo para lavar el tubo homogeneizador y el lavado se añadió al tubo Falcon. Los tubos se agitaron en vórtex durante 20 segundos y se centrifugaron a una velocidad de 10.000 XG a 4°C. Los sobrenadantes de estos tubos se decantan cuidadosamente en un conjunto de tubos de vidrio de borosilicato de 13 x 100 mm etiquetados y se concentran en speedvac a 45°C durante 4 horas. A continuación, las muestras se procesaron utilizando el método de procesamiento de suero para análisis LC-EM/EM.
[0137] Resultados. Ambas amidas MA-JD20 y MA-JD21 administran más de los fármacos originales al SNC en comparación con JD-20 o JD-21 sin modificar a partir de una dosis sistémica equimolar de 3,05 pmol/kg, como se muestra en la FIG. 5A.
[0138] También se observó que ambas amidas reducían la exposición periférica del fármaco original correspondiente como se muestra en la FIG. 5B. Esta disminución de la concentración sérica también respalda el hecho de que estas amidas mejoraron considerablemente la distribución en el SNC del fármaco original correspondiente. Comparando las proporciones de cerebro a suero de las amidas con los compuestos no modificados, se observó que las amidas reducían la exposición periférica de los fármacos parentales en suero en más de cuatro veces (FIG. 5C). Se observaron resultados similares con la administración oral usando la misma dosis, es decir, 3,05 pmol/kg (FIG. 6).
[0139] Después de la evaluación de la distribución del fármaco en un punto de tiempo único, para comprender mejor las propiedades farmacocinéticas de la amida, un tiempo de 24 h. El estudio del curso se realizó administrando una dosis oral de 9,14 pmol/kg de MA-JD20 a ratones. Se analizaron las concentraciones de JD-20 generadas en el cerebro y la sangre y se obtuvieron los valores del área bajo la curva (AUC) para el cerebro y el suero (FIG.
7). Se observa que la relación AUC cerebro/AUC suero para la amida MA-JD-20 es de 0,89. La Cmax y Tmax parecían estar alrededor de 2 h en el tejido cerebral mientras que en la sangre la Cmax y Tmax ocurrieron entre los puntos de tiempo iniciales de 30 a 45 min. Este hecho sugiere que la velocidad de hidrólisis de la amida es lenta una vez que llega al SNC. Los resultados obtenidos de la distribución de fármacos en un solo punto fueron confirmados por los análisis de AUC.
[0140] Habiendo demostrado que las amidas MA-JD20 y MA-JD21 administran más de los fármacos originales al SNC, tanto por administración sistémica como oral, evaluamos a continuación si las amidas regulan positivamente el gen sin pelo (Hr) sensible a la tiroides a un mayor grado que los correspondientes compuestos no modificados. A los ratones se les administró por vía oral una dosis de 3,05 pmol/kg (tres ratones por dosis) de JD-20, JD-21, MA-JD20 y MA-JD21 y vehículo (solución salina/DMSO 1:1). Los tejidos cerebrales recolectados se procesaron de acuerdo con un protocolo para la extracción de ARN utilizando reactivo Trizol y el mini kit PureLink RNA; Se preparó ADNc utilizando el kit de transcripción inversa QuantiTect de Qiagen y se midió la expresión del gen sin pelo (Hr) mediante qPCR utilizando el kit de PCR verde QuantiTect SYBR de Qiagen como se describió anteriormente. La gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) fue el gen de mantenimiento utilizado para normalizar entre muestras. El análisis de datos se realizó mediante el método comparativo Ct para controlar las diferencias relativas en la expresión del gen Hr. El resultado se muestra en la FIG. 8. Estos datos están de acuerdo con los resultados obtenidos de los estudios de distribución de medicamentos.
Ejemplo 18. Las amidas halogenadas son sustratos para la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH),
[0141] Materiales. Sobetirome y sobetirome d6 se sintetizaron como se describió anteriormente. (Placzek y Scanlan. Tetrahedron 2015, 71 (35), 5946-5951). La anandamida se compró en Cayman (90050). El ácido araquidónico fue adquirido de Sigma (23401). Se adquirió ácido araquidónico dn de Avanti (861810E). Los disolventes eran de calidad HPLC de Fisher. El ADNc de FAAH humano en un esqueleto de pcDNA4 fue proporcionado amablemente por el Prof. Martin Kaczocha (Stony Brook). Se insertó una secuencia FLAG C-terminal mediante PCR usando los siguientes cebadores: 5'-CGCAAATGGGCGGTAGGCGTG (CMV directo) y 5'-AGACTCGAGT CACTT GTCGT CATCGT CTTT GT AGTCGGAT GACTGCTTTT CAGGG GTCAT. El fragmento de digestión de Kpn1/Xho1 se volvió a insertar en pcDNA4. La construcción pcDNA4-FAAH-FLAG resultante se confirmó mediante secuenciación.
[0142] LC/EM-EM. La cuantificación del compuesto se realizó mediante LC-EM/EM como se describió previamente con modificaciones (Ferrara y Scanlan, et al. Biorg. Med. Chem. 2017, 25 (10) 2743-2753). La cromatografía se realizó en una columna Hamilton PRP-C18 (5 pM, 2,1 x 50 mm, 100 A) ajustada con una precolumna Betabasic (Thermo). La fase móvil en gradiente se administró a un caudal de 0,5 ml/min y consistía en dos disolventes, A: formiato de amonio 10 mM en agua y B: formiato de amonio 10 mM en acetonitrilo al 90%, agua al 10%. El gradiente fue el siguiente: 0­ 0,5 min, mantener 10% de B; 0,5-5,1 min, 10-98% de B; 5,1-7 min, mantener 98% de B; 7-7,1 min, 98-10% de B; 7,1­ 8 min, mantener el 10%. Los analitos se identificaron en modo negativo con monitoreo de reacciones múltiples (MRM) utilizando principalmente el ión principal m/z y la segunda transición resultante más fuerte con energías optimizadas para las transiciones.
[0143] Actividad FAAH en homogeneizado celular. Se cultivaron células COS-7 (ATCC CRL-1651) en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con FBS al 10%, penicilina (100 unidades/L) y estreptomicina (100 pg/L). Las células (800.000/pocillo) se sembraron en placas de 6 pocillos (Falcon 353046) y se dejaron adherir durante la noche. Las células se transfectaron con pcDNA4-FAAH-FLAG con Lipofectamine 2000 (Invitrogen) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Los controles de transfección simulados se realizaron con reactivo de transfección y sin ADN. Las células se lavaron 4 días después de la transfección con PBS frío y se rasparon en tampón TE (Tris 125 mM, EDTA 1 mM, pH 9) y se sonicaron (10 s, 60 Sonic Dismembrator, Fisher). Los homogeneizados de células se almacenaron a -80°C y las concentraciones de proteínas se determinaron mediante BCA (Pierce). Los homogeneizados de células se diluyeron en tampón Te que contenía BSA libre de ácidos grasos al 0,1% (Alfa Aesar). Los sustratos se añadieron como reservas 50x en DMSO en alícuotas de 50 pl de homogeneizado hasta una concentración final de 100 pM. Las reacciones se realizaron con proteína homogeneizada a 31,25 pg/mL durante 15 min a 37°C. Las reacciones se inactivaron con 100 pl de acetonitrilo y se agitaron con vórtex durante 20 s. Las muestras se aclararon mediante centrifugación (10.000 rpm, 15 min, 4°C). El sobrenadante se diluye 50 veces en 2:1 MeCN:H2O que contiene ácido araquinónico dn 300 nM y sobetirome d630 nM. Las muestras se centrifugaron nuevamente (13,200 rpm, 15 min, 4°C). Los productos se cuantificaron mediante LC/EM-EM con curvas estándar generadas a partir de muestras simuladas. Las velocidades observadas se expresan como producto en nmol por mg de homogeneizado de proteína por minuto.
[0144] FIG. 9 muestra que la amida MA-JD20 y MA-JD21 son sustratos para la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH). Se sobreexpresó FAAH en células COS-7 como se describió anteriormente y se usó homogeneizado celular para medir las tasas observadas de escisión del sustrato en comparación con la anandamida (AEA) de sustrato de FAAH endógeno clásico. Todos los sustratos se probaron a 100 pM. En comparación con AEA, las amidas tiromiméticas MA-GC1 (9 veces), MA-JD20 (31 veces) y MA-JD21 (20 veces) muestran tasas disminuidas. Sin embargo, estas velocidades disminuidas observadas son comparables a otros sustratos endógenos conocidos de FAAH (Boger, y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10 (23), 2613-2616; Cravatt, y col. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU.
2001, 98 (16), 9371-6) y los derivados halogenados están próximos a la actividad de la amida sobetiroma. Las velocidades observadas se expresan en nmol de producto por mg de proteína homogeneizada por minuto.
[0145] Aunque lo anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad y comprensión, un experto en la técnica apreciarán que ciertos cambios y modificaciones se pueden practicar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I
Figure imgf000023_0001
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH y -NR3aR3b,
R3a se selecciona independientemente entre hidrógeno y C1-6 alquilo, y
R3b es C1-6 alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro y bromo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 son ambos bromo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es -OH.
5. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es -NHR3b y R3b es C1-6 alquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3b es metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 son ambos cloro.
8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es -OH.
9. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es -NHR3b y R3b es C1-6 alquilo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3b es metilo.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 11, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno neurodegenerativo.
13. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno neurodegenerativo es una enfermedad desmielinizante.
14. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno neurodegenerativo es adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
15. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno neurodegenerativo es la esclerosis múltiple.
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