ES2965182T3 - Compuestos de indol sustituidos con arilo y heteroarilo - Google Patents

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Christopher P Mussari
Tasir Shamsul Haque
Brian K Whiteley
Shoshana L Posy
Sreekantha Ratna Kumar
Laxman Pasunoori
Subramanya Hegde
Reddy Anupama Kandhi Ramachandra
Rushith Kumar Anumula
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos, en los que A, G, R1, R5 yn se definen en el presente documento. También se describen métodos para usar dichos compuestos como inhibidores de la señalización a través del receptor tipo Toll 7, 8, 9, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indol sustituidos con arilo y heteroarilo
La presente invención generalmente se refiere a compuestos de indol sustituidos con arilo y heteroarilo útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos sustituidos con arilo y heteroarilo, composiciones que comprenden tales compuestos y usos de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y para su uso para inhibir la actividad de TLR en un mamífero.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y la resistencia del anfitrión. La familia de receptores tipo Toll reconoce patrones moleculares derivados de organismos infecciosos que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a un motivo citoplasmático conservado en el receptor denominado dominio del receptor Toll/IL-1 (TIR). Con la excepción de TLR3, todos los TLRs reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo TIR citoplasmático y recluta MyD88 luego de la unión al ligando (revisado en Sims, J. E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) son una familia de receptores inmunes innatos transmembrana conservados evolutivamente que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLRs protegen contra moléculas extrañas, activadas por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés), o de tejido dañado, activados por patrones moleculares asociados a peligros (DAMP, por sus siglas en inglés). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en humanos, que abarcan la superficie celular o el compartimento endosómico. TLR7-9 se encuentra entre el conjunto que se localiza endosómicamente y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación de TLR7/8/9 puede iniciar una variedad de respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de células B y producción de IgG, respuesta de interferón tipo I). En el caso de los trastornos autoinmunes, la activación sostenida aberrante de TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de los estados de enfermedad. Aunque se ha demostrado que la sobreexpresión de TLR7 en ratones exacerba la enfermedad autoinmune, se descubrió que la eliminación de TLR7 en ratones es protectora contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos a lupus. La doble eliminación de TLR7 y 9 mostró una mayor protección mejorada.
Como numerosas afecciones pueden beneficiarse con el tratamiento que implica la modulación de las citocinas, la producción de IFN y la actividad de las células B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular TLR7 y/o TLR8 y/o TLR9 y los usos de estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales para una amplia variedad de pacientes.
El documento US 2017/0008885 divulga derivados de pirrolo[3,2-c]piridina como inhibidores de TLR.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos sustituidos con arilo y heteroarilo que son inhibidores eficaces de la señalización a través de TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad deseable, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que son importantes para su capacidad de carga.
Descripción detallada
La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor 7, 8 o 9 tipo Toll y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en la inhibición del receptor 7, 8 o 9 tipo Toll en un hospedador que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias en un hospedador que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos para su uso para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor 7, 8 o 9 tipo Toll, en un mamífero que lo necesite.
La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para preparar los compuestos de la Fórmula (I), incluyendo sales y solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la Fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos, para uso en terapia.
El compuesto de la Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de la Fórmula (I) se pueden usar para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con los receptores 7, 8 o 9 tipo Toll. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en una variedad de áreas terapéuticas, tales como enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán en forma expandida a medida que continúa la descripción.
Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I):
N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(ii) un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado de:
R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,-CH2CHF2 o -CH2CF3;
A es un grupo aromático seleccionado de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinonilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiooxadiazolilo, y triazolilo, cada uno sustituido con cero a 2 Ri 4a y cero a 3 R-mu R1 es CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,-CH2CHF2 o -CH2CF3;
cada R2 es independientemente -CH3 o -NH2;
cada R-Ma se selecciona independientemente de:
(i) H, F, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, -CHRxNRx(CH3), -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2NH(CH2C(CH3)3), -CH2NH(CH2CN), -CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -CH2N(CH2CH2OCH3)2, -CH2NRx(CH2C=CH), -CH2NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NRx(CH3), -CH2CRx(CH3)NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -CH2NHCH2CH2O(alquilo C1.3), -CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRx(CH3), NRxRx, -NH(CH(CHa)2), -NHCH2CH2NH(CH<s>), -NHCH2CH2CH2N(CH<s>)2, -NHC(O)CHa, -NHC(O)CFa, -NHC(O)OC(CHa)a, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NRx(CH3), -C(O)NRxRx, -C(O)NH(CH2CN), -C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2, -C(O)NHCH2C(O)NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -S(O)2NH2, y -C(O)CH2S(O)2CH3;
(ii) 8-azabicido[3.2.1]octanilo, azaespiro[3.5]nonanilo, azetidinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiridinilo, o tiazolidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)O(C(CH3)3), -CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutilo, ciclopentilo, -CH2(fenilo), -CH2(pirrolilo), -CH2(morfolinilo), -CH2(metilpiperazinilo), -CH2(tiofenilo), metilpiperidinilo, isobutilpiperidinilo, y piridinilo; o
(iii) -L3-R-i4c;
cada R-Mb es -CH3;
L3 es -(CH2)i -3-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CH2NH-, -C(O)-, -C(O)NH(CH2)o-4-, -C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH2-, -NHCH2C(O)-, -O- u -OCH2CH2-;
R i4c es adamantanilo, azetidinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, diazepanilo, imidazolilo, indolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, fenilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o tetrazolilo, cada uno sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado de -O h , -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(C(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinilo, metilpiperidinilo, pirazinilo, piridinilo, y pirrolidinilo;
cada Rx es independientemente H o CH3;
n es cero y
p es cero, 1, 2, o 3.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A es fenilo sustituido con cero a 1 R i4a y cero a 3 R i4b; y G, Ri, R i4a, R i4b, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales G es:
y R2 y p se definen en el primer aspecto. También se incluyen en esta modalidad compuestos en los cuales A es fenilo sustituido con cero a i R i4a.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A es seleccionado de [i,2,4]triazolo[i,5-a]piridinilo, im idazo[i,2-a]piridinilo, imidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinonilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidro[i,2 ,4]triazolo[i,5-a]pirazinilo, tetrahidroimidazo[i,2-a]pirazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiooxadiazolilo, y triazolilo, cada uno sustituido con cero a 2 R i4a y cero a 3 R i4b; y G, Ri, R i4a, R i4b, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales G es:
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A es oxadiazolilo sustituido con cero a i R i4a y cero a 3 R i4b; y G, Ri, R i4a, R i4b, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales G es:
y R2 y p se definen en el primer aspecto. También se incluyen en esta modalidad compuestos en los cuales A es oxadiazolilo sustituido con cero a 1 R i4a.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A es oxazolilo sustituido con cero a 1 Ri4a y cero a 3 R-<mu>yG, R1, R i4a, Ri4b, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales G es:
y R2 y p se definen en el primer aspecto. También se incluyen en esta modalidad compuestos en los cuales A es oxazolilo sustituido con cero a 1 R i4a.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo en donde A es piridinilo o pirimidinilo sustituido con cero a 1 Ri4a y cero a 3 Ri4bi y G, Ri, R i4a, R i4b, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales G es:
y R2 y p se definen en el primer aspecto. También se incluyen en esta modalidad compuestos en los cuales A es piridinilo sustituido con cero a 1 Ri4a.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A es triazolilo sustituido con cero a 1 Ri4a y cero a 3 Ri4bi y G, Ri, R i4a, Ri4b, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales G es:
y R2 y p se definen en el primer aspecto. También se incluyen en esta modalidad compuestos en los cuales A es triazolilo sustituido con cero a 1 Ri 4a.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A es tiazolilo o tiadiazolilo sustituido con cero a 1 Ri 4a y cero a 3 Ri 4b; y G, Ri , Ri 4a, Ri 4b, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales G es:
y R2 y p se definen en el primer aspecto. También se incluyen en esta modalidad compuestos en los cuales A es tiazolilo sustituido con cero a 1 R-Ma.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde Aestetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo o tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo sustituido con cero a 1 R-Ma y cero a 3 R-Mbi yG, R1, Ri4a, Ri4b, y n se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales G es:
También se incluyen en esta modalidad compuestos en los cuales A es tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo o tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo sustituido con cero a 1 R14a.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde cada Ri 4a es independientemente seleccionado de 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azaespiro[3.5]nonanilo, azetidinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiridinilo, o tiazolidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-4, -NRxRx, -(CH2)1-2NRxRx, -C(o )( alquilo C1-2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.3), -CH2C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6, -CH2(fenilo), -CH2(pirrolilo), -CH2(morfolinilo), -CH2(metilpiperazinilo), -CH2(tiofenilo), metilpiperidinilo, isobutilpiperidinilo, y piridinilo; y A, G, R1, R2, Rx, n, y p se definen en el primer aspecto. En esta modalidad se incluyen compuestos en los cuales cada R14a es independientemente seleccionado de 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azaespiro[3.5]nonanilo, azetidinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiridinilo, o tiazolidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes independientemente seleccionado de alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-4, -NRxRx, -(CH2)1-2NRxRx, -C(O)( alquilo C1.2), -C(O)CH2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.3), -CH2C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6, -CH2(fenilo), -CH2(pirrolilo), -CH2(morfolinilo), -CH2(metilpiperazinilo), -CH2(tiofenilo), metilpiperidinilo, isobutilpiperidinilo, y piridinilo. En esta modalidad también se incluyen compuestos en los cuales cada R14a es independientemente seleccionado de 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azaespiro[3.5]nonanilo, azetidinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiridinilo, o tiazolidinilo, cada uno sustituido con cero a 2 sustituyentes independientemente seleccionado de -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)O(C(CH3)3), -CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutilo, ciclopentilo, -CH2(fenilo), -CH2(pirrolilo), -CH2(morfolinilo), -CH2(metilpiperazinilo), -CH2(tiofenilo), metilpiperidinilo, isobutilpiperidinilo, y piridinilo.
Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula (I), N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o uno farmacéuticamente aceptable del mismo en donde dicho compuesto es 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[3-(piperazin-1-carbonil)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-indol (1); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(propan-2-il)-1 H-indol (2); 1-(4-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (3); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-5-{5-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-indol (4); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (5); N-((1r,4r)-4-aminociclohexil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzamida (6); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil)benzamide (7); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida (8); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (9); (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (10); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1 -isopropilpiperidin-4-il)picolinamida (11); N-(4-aminociclohexil)-4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)picolinamida (12); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil)picolinamida (13); (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona (14); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)metanona (15); 3-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida (16); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (17); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (18); 4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (19); 2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-5-(1-iTietilpipendin-4-il)-1.3.4- oxadiazol (20); 2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-5-(1-iTieti41,4-bipipendin]-4-il)-1,3,4-oxadiazol (21); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1'-isopropil-[l,4'-bipiperidin]-4-il)-1,3,4-oxadiazol (22); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (23); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (24); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)benzamida (25); N-(2-acetamidoetil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (26); N-(cianometil)-3-(2-(3,4-diirietoxifeml)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (27); N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(2-(3,4-diirietoxifeml)-3-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (28); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)benzamida (29); 2-(4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida (30); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (31); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(2-metilpirrolidin-1-il)metanona (32); (4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona (33); (R)-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (34); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida (35); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metanona (36); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona (37); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etiMH-indol-5-il)-N,N-dimetil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (38); 5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (39); (5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (40); 5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etiMH-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (41); (3-(2-(3,4-diiTietoxifeml)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)feml)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (42); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (43); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilmetanamina (44); 2-((1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (45); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (46); 2-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (47); 2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (48); (S)-1-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (49); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-5-(piperidin-2-iliTietil)-1.3.4- oxadiazol (50); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (51); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (52); 2-(azetidin-3-il)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (53); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (54); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (55); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (56); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (58); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (59); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (60); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (61); 2-(dimetilairiino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (62); 2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-5-iTietiM,3,4-oxadiazol (63); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (64); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (65); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (66); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (67); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(tiazolidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (68); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1.3.4- oxadiazol (69); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)morfolina (70); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (71); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (72); 2-((1H-indol-3-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (73); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (74); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (75); 2-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (76); 3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (77); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(4-(trifluorometil)ciclohexil)-1,3,4-oxadiazol (78); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (79); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (80); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (81); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(tiazolidin-4-il)-1.3.4- oxadiazol (82); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (83); 5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1.3.4- oxadiazol-2-carboxamida (84); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (85); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (86); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (87); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (88); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (89); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (90); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (91); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)piperazin-1-il)etan-1-ona (92); (5-(2-(3,4dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (93); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (94); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona (95); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (96); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il)metanona (97); (S)-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (98); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(3-morfolinopirrolidin-1-il)metanona (99); N-(2-acetamidoetil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (100); N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (101); 2-(3-isopropil-2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (102); (R)-2-(3-isopropil-2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (103); (S)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (104); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-1,3,4-oxadiazol (105); 5-(5-(1-bencilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (106); 2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (107); N-(2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)etil)acetamida (108); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)iTietil)-2-metoxietan-1-amina (109); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)iTietil)prop-2-in-1- amina (110); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-etoxietan-1-amina (111); 2-(2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)etoxi)etan-1-ol (112); ácido 2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)etan-1-sulfónico (113); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-isopropoxietan-1-amina (114); 4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)morfolina (115); 1-(4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (116); (S)-N-(1-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidin-3-il)acetamida (117); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metoxi-N-(2-metoxietil)etan-1-amina (118); 1-(4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (119); 4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-2-ona (120); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metoxi-N-metiletan-1-amina (121); (S)-1-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida (122 ); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilprop-2-in-1-amina (123); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (124); (5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (125); (S)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (126); (2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (127); 2-(3-isopropil-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (128); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (129); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (130); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (131); 1-(5-(3-isopropil-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metilmetanamina (132); N-(2-(dimetilairiino)etil)-5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (133); N1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (134); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (135); 6-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (136); 5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (137); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (138); (R)-2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (139); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (140); 2-((1H-imidazol-1-il)irietil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (141); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (142); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (143); 2-((1H-imidazol-4-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (144); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (145); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (146); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida (147); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)ciclopropanamina (148); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2,2-dimetilpropan-1-amina (149); 2-(((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)acetonitrile (150); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)adamantan-1-amina (151); 4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)morfolina (152); 1-(4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (153); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indoí-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilpropan-2-amina (154); 1-(4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)irietil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (155); 4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-2-ona (156); (<r>)-1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (157); (S)-1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida (158); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (159); 2-(2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (160); 7-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (161); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (162); 5-(5-(1-bencilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (163); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)-1H-indol (164); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-3-isopropil-1H-indol (165); 5-(2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)-N,N-dimetil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (166); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (167); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (168); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpipendin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (169); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (170); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)tiazol (171); (hexahidropin'olo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-il)metanona (172); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (173); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (174); 2-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (175); 2-(dimetilamino)-1-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (176); 4,4'-(3-isopropil-1H-indol-2,5-diil)bis(1H-pirazolo[3,4-b]piridine) (177); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (178); 3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclohexan-1-amina (179); 2-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1.2.4- triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (180); 2-(3-isopropil-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)tiazol (181); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (182); 2- (3-isopropil-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (183); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (184); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (185); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (186); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (187); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (188); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(4-(pipendin-4-il)-1H-imidazol-2-il)-1H-indol (189); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetamida (190); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metiloxazol-4-carboxamida (191); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4-metiltiazol (192); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4- il)-1H-indol-5-il)pirimidin-2-amina (193); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (194); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]pindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (195); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (196); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (197); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (198); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-(piperidin-4-il)tiazol (199); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (200); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4-metil-2-(piperidin-4-il)tiazol (201); N1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N2-metiletan-1,2-diamina (202); 5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (203); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (204); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (205); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (206); (S)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida (207); 1-(6-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-amina (208); (R)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida (209); N1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N2-metiletan-1,2-diamina (210); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-7-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazina (211); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (212); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (213); N-(1-isobutilpiperidin-4-il)-5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (214) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (215) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (216); 2-(2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-N-metiletan-1-amina (217); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(metilamino)etil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (218); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-5-(2-(metilamino)etil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (219); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (220); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (221); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (222); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1.3.4- oxadiazol-2-carboxamida (223); N-(3-(dimetilamino)propil)-5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1.3.4- oxadiazol-2-carboxamida (224); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c] piridina (225); 2-(5-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (226); (R)-2-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (227); 6- isopropil-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (228); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (229); (4-aminopiperidin-1-il)(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (230); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (231); (R)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (232); (2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-il)(4-metil-1.4- diazepan-1-il)metanona (233); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (234); 5-(6-cloropiridin-3-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (235); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (236); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5il)piridin-2-amina (237); 2-(dimetilamino)-N-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (238); N1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N2-metiletan-1,2-diamina (239); (5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metanona (240); 5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (241); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (242); (R)-2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (243); (R)-2-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (244); (R)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (245); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,N-dimetilpiridin-2-amina (246); N-isopropil-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (247); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-isopropilpiridin-2-amina (248); 2- (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (249); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(quinudidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (250); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (251); 1-(2-(3-isopropN-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (252); 3-isopropN-5-(6-(4-metNpiperazin-1-N)piridin-3- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (253); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-indol (254); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (255); N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (256); 2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (257); 5-(2-(1H-pirazol-4-N)piridin-4-N)-3-isopropN-2-(2-irietNpindin-4-N)-1H-indol (258); 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (259); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,3,4-oxadiazol (260); (S)-2-(3-isopropN-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-N)-5- (pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol (261); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piridin-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol (262); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-1-amina (263); 4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)butan-1 -amina (264); 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metilpropan-2-amina (265); (1S,2R)-2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclohexan-1-amina (266); (1S,2R)-2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclopentan-1-amina (267); (S)-ciclopropil(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina (268); 3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (269); 2-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (270); 3-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (271); 3-isopropil-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (272); 3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (273); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)oxazol-4-carboxamida (274); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(piperidin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (275); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (276); N-(3-amino-2-metilpropil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (277); N-(3-aminopropil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (278); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(metilamino)propil)oxazol-4-carboxamida (279); N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (280); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)oxazol-4-carboxamida (281); N-((1r,4r)-4-aminociclohexil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (282); 4- (2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de etilo (283); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (284); 2-(2-(2 ,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)butil)oxazol-4-carboxamida (285); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (286); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-2-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (287); N-(azetidin-3-ilmetil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (288); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-metil-2-morfolinopropil)oxazol-4-carboxamida (289); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-3-il)oxazol-4-carboxamida (290); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(pirrolidin-2-il)etil)oxazol-4-carboxamida (291); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (292); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metilpiridin-2-amina (293); 3-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)propanamida (294); 2,2,2-trifluoro-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (295); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (296-297); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (298); 3-isopropil-5-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (299); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-etil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (300); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (301); 3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (302); (6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)carbamato de terc-butilo (303); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piridin-3-il)-1H-indol (304); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)etan-1-ona (305); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)-1H-indol (306); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirazin-2-amina (307); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina (308); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-N,N-dimetilacetamida (309); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina (310); 2-(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N,N-dimetilacetamida (311); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (312); (4-(dimetilamino)piperidin-1-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)metanona (313); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1Hindol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (314); 2-(2-(3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N-metilacetamida (315); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metilpicolinamida (316); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)picolinaiTiida (317); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (318); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-4-il)-1H-indol (319); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (320); (4-(3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)feml)(4-(isopropilaiTimo)piperidin-1-il)iTietanona (321); (5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)metanol (322); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (323); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (324); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)-6-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (325); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (326); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (327); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (328); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-N)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-N,N-diiTietilacetaiTiida (329) ; 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N-metilacetamida (330) ; 1-(2-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (331); N-(5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-1-iTietil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (332); 6-(3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (333); 6-(3-isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (334); 4-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (335); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (336); 1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (337); 5-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (338); 2-(4-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol (339); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1-isopropiípiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (340); 2-(dimetilamino)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)etan-1-ona (341); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N,N-dimetilacetamida (342); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (343); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(piperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (344); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (345); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-1,3,4-oxadiazol-2-amina (346); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (347); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (348); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridazin-3-amina (349); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol (350); (S)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-3-hidroxibutan-1-ona (351); 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (352); 1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (353); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (354); 7-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (355); N-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirazin-2-il)-2-(metilamino)acetamida (356); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (357); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (358); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirazin-2-amina (359); 6-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridazin-3-amina (360); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-iTietil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (361); 1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona (362); 2-(dimetilamino)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona (363); 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (364); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirazin-2-il)acetamida (365); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (366); 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (367); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol (368); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (369); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (370); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-(4-isobutilpiperazin-1-il)fenil)-3-isopropil-1H-indol (371); 4-(1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)etil)morfolina (372); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(3'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-indol (373); 1-(4'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (374); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-(1-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1H-indol (375); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1 H-indol (376); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (377); 4-(3-isopropil-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (378); 2-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ol (379); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-1H-indol (380); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (381); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (382); (R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(3-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (383); 4-(3-etil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (384); N-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-1-isopropilpiperidin-4-amina (385); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)anilina (386); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1H-indol (387); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-((1-isobutilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-3-isopropil-1H-indol (388); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4- il)oxi)fenil)-1H-indol (389); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (390); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6-(4-isobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol (391); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (392); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-lH-indol (393); 4-hidroxi-6-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinolin-2(1H)-ona (394); 4-(3-isopropil-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (395); 4-((3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)morfolina (396); 1-(3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (397); 4-(3-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)propil)morfolina (398); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(piperazin-1-il)fenil)-1H-indol (399); N1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-N3,N3-dimetilpropane-1,3-diamina (400); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)anilina (40l); N-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)piperidin-3-amina (402); 5-(4-(4-cidopentilpiperazin-1-il)fenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-lH-indol (403); N1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-N2-metiletan-1,2-diamina (404); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)fenil)-1H-indol (405); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(piridin-3-il)fenil)-1H-indol (406); 4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)isoquinolina (407); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (408); 5-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (409); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-1H-indol (410); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(3-(piperazin-1-il)fenil)-1H-indol (411); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenil)-lH-indol (4l2); 4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-lH-indol-5-il)bencil)morfolina (413); (3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-lH-indol-5-il)fenil)metanol (414); 3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)benzenesulfonamida (415); 4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)morfolina (416); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (417); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5- (6-(4-isobutilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol (418); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-metil-6- (piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (419); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-1H-indol (420); 3-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)oxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (421); 4-(3-isopropil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (422); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(tiofen-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (423); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (424); 4-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)butan-2-ol (425); 5-(2-(4-ddopentilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (426); 5-(2-(4-ddobutilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (427); 4-(3-isopropil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (428); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(tiofen-3-ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (429); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (430); 4-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-1H-indol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-2-ol (431); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (432); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-(4-isobutilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-isopropil-1H-indol (433); 4-(5-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (434); 5-(2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (435); 5-(2-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (436); 5-(2-doro-1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (437); 4-(3-isopropil-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (438); (S)-3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1.2.4- oxadiazol (439); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(1H-imidazol-4-il)etan-1-amina (440); 4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (441); (1R,2S)-2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-metilciclopentan-1-amina (442); 5-(1-bencilpirrolidin-3-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (443); 5-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (444); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (445); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (446); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (447); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (448); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (449); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (450); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(2-metoxietil)-1,2,4-oxadiazol (451); 5-((1R,3r,5S)-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (452); 1-(3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilmetanamina (453); 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (454); (S)-3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (455); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (456); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1.2.4- oxadiazol (457); 5-(azetidin-3-il)-3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (458); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (459); 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-metiletan-1-amina (460); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(7-azaespiro[3,5]nonan-2-il)-1,2,4-oxadiazol (461); (R)-3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (462); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butane-1.4- diamina (463); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pentano-1,5-diamina (464); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1H-pirrol-3-il)-1H-indol (465); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(piridin-3-il)-1H-indol (466); 4-(3-isopropil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (467); 6-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinoxalina (468); 6-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinolina (469); 5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)isoquinolina (470); o 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(piridin-4-il)-1H-indol (471).
Definiciones
Las características y ventajas de la invención pueden entenderse más fácilmente por los expertos en la materia al leer la siguiente descripción detallada. Debe apreciarse que ciertas características de la invención que, por razones de claridad, se describen arriba y abajo en el contexto de modalidades separadas, también se pueden combinar para formar una sola modalidad. Por el contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola modalidad, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de las mismas. Las modalidades identificadas aquí como ejemplares o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitantes. A menos que se indique específicamente lo contrario en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o uno o más.
Como se usa en el presente documento, la frase "compuestos" se refiere a por lo menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) incluye un compuesto de la Fórmula (I) y dos o más compuestos de la Fórmula (I). A menos que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
A continuación se enumeran definiciones de varios términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos, ya que se usan en toda la descripción (a menos que estén limitados en casos específicos), ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la descripción, un experto en la materia puede elegir grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en las fórmulas estructurales de este documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura de la cadena principal.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en este documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
El término "ciano" se refiere al grupo CN.
El término "amino" se refiere al grupo NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice defina con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo en particular. Por ejemplo, "alquilo de C1-6" denota grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con uno a seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo" como se usa en el presente documento pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo de C1-4" pretende incluir grupos alquilo de C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, CF3 y CH2CF3.
El término "cloroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada sustituidos con uno o más átomos de cloro. Por ejemplo, "cloroalquilo de C1-4" pretende incluir grupos alquilo de C1 , C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de cloro. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, CCh y CH2CCh.
El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados de cadena lineal y ramificada sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye CH2CN, CH2CH2CN y cianoalquilo de C1-4.
El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados de cadena lineal y ramificada sustituidos con uno o más grupos amino. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye CH2NH2, CH2CH2NH2 y aminoalquilo de C1-4.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados de cadena ramificada y lineal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye CH2OH, CH2CH2OH e hidroxialquilo de C1-4.
El término "hidroxifluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados de cadena ramificada y lineal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxifluoroalquilo" incluye CHFCH2OH, CH2CHFC (CHa)2OH e hidroxifluoroalquilo de C1-4.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice defina con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo en particular. Por ejemplo, "cicloalquilo de C3-C6" denota grupos cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (OCH3). Por ejemplo, "alcoxi de C1-3" denota grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono.
Los términos "fluoroalcoxi" y "O (fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo como se definió anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (O). Por ejemplo, "fluoroalcoxi de C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi de C1, C2, C3 y C4.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de su átomo de oxígeno a un grupo alquilo, que está unido al resto molecular original, por ejemplo, grupo metoximetilo (CH2OCH3). Por ejemplo, "alcoxialquilo de C2-4" denota grupos alcoxialquilo con dos a cuatro átomos de carbono, tales como -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 y -CH2CH2OCH2CH3.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden proporcionar como sólidos amorfos o sólidos cristalinos. La liofilización se puede emplear para proporcionar los compuestos de la Fórmula (I) como sólidos amorfos.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la Fórmula (I) con una o más moléculas solventes, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Los solvatos ejemplares incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación son conocidos en la técnica.
Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen en:
a) The Practice o f Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., C. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design o f Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook o f Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. C. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de la Fórmula (I), después de su preparación, pueden aislarse y purificarse para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99% de un compuesto de la Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que luego se usa o formula como se describe aquí. Tales compuestos "sustancialmente puros" de la Fórmula (I) también se contemplan aquí como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" están destinados a indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención está destinada a incorporar compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente efectiva o eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para actuar como un inhibidor TLR7/8/9, o eficaz para tratar o prevenir estados de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias, como LES, EII, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) evitar que el estado de enfermedad ocurra en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero esté predispuesto al estado de enfermedad pero aún no se le haya diagnosticado que lo tenga; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad.
Los compuestos de la presente invención están destinados a incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en este documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD3.
Utilidad
El sistema inmune humano ha evolucionado para defender al cuerpo de microorganismos, virus y parásitos que pueden causar infección, enfermedad o muerte. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que los diversos componentes celulares del sistema inmune se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin causar daños permanentes o significativos al individuo. Si bien los eventos iniciadores no se entienden bien en este momento, en los estados de enfermedades autoinmunes, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a los órganos diana en el individuo afectado. Las diferentes enfermedades autoinmunes se caracterizan típicamente por el órgano o tejido objetivo predominante o inicial afectado; como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroides en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes tipo I y el intestino en el caso de la inflamación enfermedad gastrointestinal.
Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor 7, u 8, o 9 tipo Toll (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Tales afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8 o TLR9 en las que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición del estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero esté predispuesto al estado de enfermedad pero aún no se le haya diagnosticado que lo tenga; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción total o parcial de los síntomas o el estado de enfermedad, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
En vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a los receptores de la familia TLR7, TLR8 o TLR9, pero no se limitan a enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, incluidos los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), el síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), la fiebre mediterránea familiar (FMF), fijación en adultos, la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, la gota y la artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes tipo 2 , aterosclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas como sepsis, shock séptico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedades neurodegenerativas causadas por lesiones traumáticas, enfermedades oncológicas y virales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis porCMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis crónica activa, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto vs hospedero, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis de rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerativa, pirosis, gripe, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, shock séptico y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales, incluyendo infección aguda por hepatitis (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o neoplasia maligna y herpes; accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos por accidente cerebrovascular, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida portrombina, endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico, afecciones asociadas con prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. En esta modalidad se incluyen las modalidades en los que la afección se selecciona entre lupus, incluyendo nefritis lúpica y lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjerto, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. También se incluyen modalidades en los que la afección se selecciona de lesión por reperfusión de isquemia, incluida la lesión por reperfusión de isquemia cerebral derivada de accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión de isquemia cardíaca derivada de infarto de miocardio. Otra modalidad es uno en donde la condición es mieloma múltiple.
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento del cáncer, incluida la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma cutáneo difuso de células B grandes y el linfoma primario del SNC.
Además, los inhibidores TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles como la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. En consecuencia, las condiciones adicionales asociadas a TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor de artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, pero no se limitan a, virus de anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, que incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de inmunodeficiencia bovina y virus de inmunodeficiencia canina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para su uso para tratar tales afecciones, en un sujeto que lo necesite. "Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra sola o en combinación para inhibir la enfermedad autoinmune o la enfermedad inflamatoria crónica.
Las modalidades para tratar afecciones asociadas con TLR7, TLR8 o TLR9 pueden comprender administrar compuestos de la Fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de tales afecciones. En consecuencia, "cantidad terapéuticamente efectiva o eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es efectiva para inhibir TLR7, TLR8 o TLR9 y/o tratar enfermedades asociadas con TLR7, TLR8 o TLR9.
Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAIDs), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tal como desoxiespergualina (DSG); medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); antipalúdicos tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos como azatiprina y ciclofosfamida; Inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor soluble de TNF y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en la Phyisician’s Desk Reference (PDR) o según lo determine un experto en la materia. En las modalidades de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas al receptor TLR7/8/9, incluyendo enfermedades mediadas por el receptor de la familia IL-1 como las descritas anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como los descritos anteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando portadores o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.
En consecuencia, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores que están dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se esté formulando; el sujeto al que se administrará la composición que contenga el agente; la ruta prevista de administración de la composición; y, la indicación terapéutica dirigida. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una variedad de formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales portadores pueden incluir una cantidad de ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados y los factores que intervienen en su selección se encuentran en una variedad de fuentes fácilmente disponibles, tal como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985).
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico del sitio o la cantidad de compuesto de la Fórmula (I) que será administrada.
También se incluye dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) y uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en este documento como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, mucosa o parenteral, incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente e intraesternalmente en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el portador farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente desintegrante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede llenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse como una tableta. La composición farmacéutica puede administrarse como una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como una tableta o cápsula que comprenda una cantidad de ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero puede determinarse usando métodos de rutina.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral a través de cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, tabletas, grageas, pastillas, suspensiones acuosas y aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente sabrosas, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservadores.
Una tableta puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de tabletas. Los excipientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y acacia; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, una tableta puede no estar recubierta o recubierta por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retrasar la desintegración y absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del ingrediente activo durante un período más largo. Ejemplos de materiales de enmascaramiento del sabor solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Ejemplos de materiales de retraso de tiempo incluyen, pero sin limitación, etilcelulosa y butirato de acetato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura se pueden preparar, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un portador soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes ejemplares adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservador, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y npropilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente edulcorante, que incluye pero no se limita a, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartame.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de la Fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de araquís; aceite de oliva; aceite de ajonjolí; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión aceitosa agradable al paladar, se puede agregar al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente, y/o al menos un agente saborizante a la suspensión aceitosa. Una suspensión aceitosa puede contener además al menos un conservador, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables se pueden preparar, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservador. Los agentes dispersantes, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se han descrito anteriormente. Los conservadores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes saborizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de la Fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de la Fórmula (I) puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarse, pero no se limita a, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de araquís; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soya; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante (s) con o sin estabilizador (es) forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión también puede contener un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservador y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para usaren la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con cera u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden, por ejemplo, también administrarse por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular a través de cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables ejemplares incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y solventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización cosolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar(es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de la Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soya y lecitina; 2) combinando la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Se puede preparar una suspensión acuosa u oleaginosa estéril de acuerdo con métodos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y una suspensión oleaginosa estéril se puede preparar con un solvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites fijos estériles, por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica como Tweens, aceite de ricino polietoxilado como el tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices de suministro polimérico similares, proteínas séricas, como la albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras como los fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados como las hidroxialquilciclodextrinas, incluidas las 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden usarse ventajosamente para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, amortiguadores, etc. Las tabletas y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, la condición médica del sujeto, el tipo de la enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando métodos estándar. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 10 0 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego en tabletas o encapsulados para una administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) y opcionalmente un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I) descrita en este documento, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en este documento, el artículo de fabricación está destinado a incluir, entre otros, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmune (como se definió anteriormente). En otra modalidad, el prospecto establece que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmune. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer recipiente está destinado a cubrir una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, mantener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno usado para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, cartón o plástico), rejillas, cajas de cartón, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsas y sacos. El prospecto se puede unir físicamente al exterior del primer recipiente a través de cinta, pegamento, grapas u otro método de fijación, o puede descansar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se encuentra en el exterior del segundo recipiente. Cuando se encuentra en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto se adhiera físicamente mediante cinta, pegamento, grapas u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o tocar el exterior del segundo recipiente sin estar físicamente unido.
El prospecto es un indicador, etiqueta, marcador, etc. que menciona información relacionada con la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información recitada generalmente será determinada por la agencia reguladora que gobierne el área en la que se venderá el artículo de fabricación (por ejemplo, la administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos). En una modalidad, el prospecto enumera específicamente las indicaciones para las cuales se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede estar hecho de cualquier material en donde una persona pueda leer la información contenida en el mismo o en el mismo. Por ejemplo, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel con respaldo adhesivo o plástico, etc.) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias maneras bien conocidas por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones al respecto, tal como aprecian los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se efectúan. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se eligen como condiciones estándar para esa reacción, que debería ser fácilmente reconocida por un experto en la materia. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y luego se deben usar métodos alternativos. Esto a veces requerirá un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una descripción autorizada que describe las muchas alternativas al profesional capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley and Sons, 1999).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades particulares y preferidas de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención. Las abreviaturas y símbolos químicos, así como las abreviaturas y símbolos científicos tienen sus significados comunes y habituales, a menos que se especifique lo contrario. Las abreviaturas adicionales empleadas en los Ejemplos y en otras partes de esta solicitud se definen anteriormente. Los intermediarios comunes son generalmente útiles para la preparación de más de un Ejemplo y se identifican secuencialmente (por ejemplo, Intermediario 1, Intermediario 2, etc.) y se abrevian como Int. 1 o I1, int. 2 o I2, etc. Los compuestos de los Ejemplos se identifican por el ejemplo y el paso en donde se prepararon (por ejemplo, "1-A" denota el Ejemplo 1, paso A), o por el ejemplo solo cuando el compuesto es eltítulo compuesto del ejemplo (por ejemplo, "1" denota el compuesto del título del Ejemplo 1). En algunos casos se describen preparaciones alternativas de intermediarios o ejemplos. Con frecuencia, los químicos expertos en la técnica de la síntesis pueden idear preparaciones alternativas que pueden ser deseables con base en una o más consideraciones tales como un tiempo de reacción más corto, materiales de partida menos costosos, facilidad de operación o aislamiento, rendimiento mejorado, susceptible de catálisis, evitación de reactivos tóxicos, accesibilidad de instrumentación especializada y disminución del número de pasos lineales, etc. La intención de describir preparaciones alternativas es permitir aún más la preparación de los ejemplos de esta invención. En algunos casos, algunos grupos funcionales en los ejemplos y reivindicaciones resumidos pueden reemplazarse por reemplazos bioisostéricos bien conocidos que se conozcan en la técnica, por ejemplo, el reemplazo de un grupo ácido carboxílico con un resto tetrazol o fosfato.
Abreviaturas
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
anhid. anhidro
ac. acuoso
Bn bencilo
Bu butilo
Boc terc-butoxicarbonilo
CV volúmenes de columna
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
EtOH etanol
H o H2 hidrógeno
h, hr o hrs hora (s)
HCTU hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio
hex hexano
i iso
IPA alcohol isopropílico
HOAc ácido acético
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alta presión
LC cromatografía líquida
M molar
mM milimolar
Me metilo
MeOH metanol
MHz megahercios
min. minuto(s)
mins minuto(s)
M+1 (M+H)+
MS espectrometría de masas
n o N normal
NBS n-bromosuccinimida
nm nanómetro
nM nanomolar
NMP N-metilpirrolidina
Pd/C paladio sobre carbono
PdCl2(dppf)2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II)
Pd(PPha)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio
Ph fenilo
PPha trifenilfosfina
Pr propilo
PSI libras por pulgada cuadrada
PyBOP hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio
Tiempo de ret. Tiempo de retención
sat. saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Condiciones analíticas y preparativas de HPLC:
QC-ACN-AA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
QC-ACN-TfA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método A1: L3 Acquity: Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Amortiguador: 0,05 % de T<f>A; Intervalo de gradiente: 2 %-98 % B (0 a 1 min) 98 % B (a 1,5 min) 98 %-2 % B (a 1,6 min); Tiempo de gradiente: 1,6 min; Velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).
Método B1: L2 Aquity; Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Amortiguador: 0,05 % de TFA; Intervalo de gradiente: 2 %-98 % B (0 a 1 min), 98 %-2 % B (a 1,5 min); Tiempo de gradiente: 1,8 min; Velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).
Método C1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D2 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10 50 % de B durante 20 minutos, luego una retención de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método D3 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 6-46% de B durante 20 minutos, luego una retención de 4 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.
Método E1 iPAC: Columna: partículas Waters Xbridge C184,6 x 50 mm 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 1 minuto; Flujo: 4 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Método F1 iPAC: Columna: Waters Acquity BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 pm partículas; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 2,20 minutos; Flujo: 0,800 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(A) : Columna-Ascentis Express C18 (50x2,1 mm-2,7 pm)Fase móvil A: 10 mM NH4COOH en agua: ACN (98:02); Fase B: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (02:98), Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, Flujo = 1 ml/min. (B) : Waters Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 mieras; Amortiguador: acetato de amonio 5 mM pH 5 ajustado con HCOOH, Solvente A: Amortiguador: ACN (95:5), Solvente B: Amortiguador: ACN (5:95), Método:% B: 0 min-5 %: 1,1 min - 95 %: 1,7 min-95 %, flujo: 0,8 ml/min.
(C) : Columna-Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 pm) Fase móvil A: 0,1 % de HCOOH en agua; Fase móvil B: ACN. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
(D) : Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2,6 micras; Solvente A: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Velocidad de flujo: 1,1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(E) : Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de NH4OAc; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Flujo: 1,1 ml/min.
(F) : Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos; Flujo: 1,1 ml/min.
(G) : Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micras; Solvente A = 100 % de agua con 0,05 % de TFA; Solvente B = acetonitrilo al 100 % con TFA al 0,05 %; gradiente = 2-98 % de B durante 1 minuto, luego una retención de 0,5 minutos a 98 % de B; Velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(H) : Columna: Acentis Express C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 pm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM: ACN (98: 2), Fase B móvil: formiato de amonio 10 mM: ACN (2:98), gradiente: 20 %-100 % B (0-4 min); 100 % de B (4-4,6 min); Flujo: 1 ml/min.
(I) Columna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 10-100 % de B durante 12 minutos; Flujo: 1 ml/min.
(J) Columna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA;
(K) Waters Acquity SDS Fase móvil: A: agua B: ACN; 5 %-95 % de B en 1 min; Intervalo de gradiente: 50 %-98 % B (0-0,5 min); 98 % de B (0,5 min-1 min); 98 %-2 % de B (1-1,1 min); Tiempo de ejecución: 1,2 min; Velocidad de flujo: 0,7 ml/min; Tiempo de análisis: 1,7 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES+).
(L) Accuity UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 pm. Amortiguador: acetato de amonio 5mM; Fase móvil A: Amortiguador: ACN (95: 5); Fase móvil B: Amortiguador: ACN (5:95) Método:% B: 0 min-20 %: 1,1 min -90 %: 1,7 min-90 %. Tiempo de ejecución: 2,25 min; Velocidad de flujo: 0,7 ml/min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES ).
(M) : Kinetex SBC18 (4,6 x 50 mm) 5 micras; Solvente A: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: formiato de amonio 10 mM en agua: acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 30-100 % B (0-4 min), 100 % B (4-4,6 min), 100-30 % B (4,6-4,7 min), 30 % B (4,7-5,0 min); Velocidad de flujo: 1,5 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(N) : Columna-Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 pm) Fase A: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (98:02); Fase móvil B: NH4COOH 10 mM en agua: ACN (02:98), Gradiente: 0-100% B (0-1,7 minutos); 100% B (1,7-3,4 minutos). Flujo = 1 ml/min.
(O) Waters Acquity SDS Column BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 pm. Fase A: amortiguador en agua; Fase móvil B: amortiguador en A<c>N, gradiente: 20-98 % de B (0-1,25 minutos); 98% de B (1,25-1,70 minutos); 98 % -2 % B (1,70-1,75 minutos); Flujo = 0,8 ml/min.
EJEMPLO 1
2-(3,4-dimetoxifenil)-5- [3-(piperazin-1-carbonil)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-indol
Intermediario 1A: 3-(3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (1,00 g, 4,20 mmol), ácido (3-(etoxicarbonil)fenil)borónico (0,978 g, 5,04 mmol) y fosfato de tripotasio (2,67 g, 12,60 mmol) en THF (20 ml) y agua (4 ml) se desgasificó durante 10 minutos con gas nitrógeno. A continuación, se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (0,086 g, 0,105 mmol) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener material bruto. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO) usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en EtOAc al 10 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 3-(3-isopropil-1H-indol-5-etil-5-il)benzoato de etilo (1,021 g, 3,32 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,21 min [B]. MS m/z: 308 (M+H).
Intermediario 1B: 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etilo
A una solución de 3-(3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etilo (0,880 g, 2,86 mmol) en DCE (16 ml) se le añadió NBS (0,510 g, 2,86 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La reacción se detuvo con agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 30 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener el compuesto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (ISCO) usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en EtOAc al 10 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etilo (1,08 g, 2,80 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido de color naranja. Tiempo de retención de LCMS 1,24 min [B]. MS m/z: 388 (M+2H).
Intermediario 1C: 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etilo
Una solución de 3-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etilo (0,640 g, 1,657 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,633 g, 3,48 mmol) y carbonato de cesio (1,619 g, 4,97 mmol) en dioxano (12,00 ml) y agua (3,00 ml) se desgasificó durante 30 minutos. A continuación, se añadió Pd(Ph3P)4 (0,191 g, 0,166 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La reacción se inactivó con agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 X 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener material crudo. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO) usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en EtOAc al 30 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etilo (0,615 g, 1,387 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención de LCMS 1,23 min [B]. MS m/z: 444,4 (M+H).
Intermediario 1D: ácido 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoico
A una solución de 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoato de etilo (0,600 g, 1,353 mmol) en THF (8,00 ml), MeOH (4,00 ml) y agua (2,000 ml) como mezcla de solventes se le añadió hidróxido de litio (0,162 g, 6,76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La masa de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (5 ml) y se acidificó con HCl 1,5 N. Los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (ISCO) usando una columna de sílice de 12 g, el compuesto se eluyó en EtOAc al 50 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar ácido 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoico (0,410 g, 0,987 mmol, 72,9 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención de LCMS 1,01 min [B]. MS m/z: 416,2 (M+H).
Intermediario 1E: 4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoico (0,073 g, 0,176 mmol) en DCM (1,00 ml) y DMF (1,00 ml) se le añadieron 1-boc-piperazina (0,039 g, 0,211 mmol) y EDC (0,051 g, 0,264 mmol) respectivamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Se añadió agua (5 ml) para apagar la reacción. La mezcla se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Ch (2x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo crudo (0,106 g, 0,153 mmol, 87 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,14 min [B]. MS m/z: 528 (M+H-tBu).
Ejemplo 1:
4-(3-(2-(3,4-Dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,099 g, 0,17 mmol) en dioxano (2,00 ml) se añadió a ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0,085 ml, 0,340 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por LCMS preparativa usando el método D2. las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando el evaporador centrífugo Genevac para proporcionar (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)(piperazin-1-il) metanona (0,0181 g, 0,034 mmol, 20% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,52 min [E]. MS m/z: 484,2 (M+H-tBu). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,08 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,45-7,36 (m, 2 H), 7,32-7,27 (m, 1 H), 7,13-7,04 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,35 3,33 (m, 4 H), 2,81-2,63 (m, 4 H), 1,48 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H).
EJEMPLO 2
2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(propan-2-il)-1H-indol
Intermediario 2A: 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (4,00 g, 16,80 mmol) en MeOH (80,00 ml) y DMF (80,00 ml) se le agregaron acetato de paladio (Il) (0,754 g, 1,119 mmol) y DPPF (2,79 g, 5,04 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, luego se añadió TEA (7,02 ml, 50,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en autoclave a 100 °C con 5 kg de presión en presencia de gas CO durante 16 h. La LCMS cruda mostró formación de producto y ningún material de partida. La masa de reacción se concentró, luego el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), el sólido se filtró y se lavó con EtOAc (2 X 30 ml), los filtrados combinados se recogieron y se concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO) usando una columna de sílice de 120 g, el compuesto se eluyó en EA al 35 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (3,42 g, 15,74 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite. Tiempo de retención de LCMS 0,96 min [G]. MS m/z: 218,6 [M+H] .
Intermediario 2B: 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,790 g, 2,69 mmol) en DCE (20 ml) se le añadió NBS (0,479 g, 2,69 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. La LCM<s>cruda mostró formación de producto y ningún material de partida. Se añadió agua (5 ml) para extinguir la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 X20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (ISCO) usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en EtOAc al 15 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,582 g, 1,965 mmol, 73,0% de rendimiento) como un sólido café pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,05 min [G]. MS m/z: 298 [M+2H] .
Intermediario 2C: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Una solución de 2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,570 g, 1,925 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,736 g, 4,04 mmol) y carbonato de cesio (1,881 g, 5,77 mmol) en dioxano (12,00 ml) y agua (3,00 ml) se desgasificó durante 30 minutos. A continuación, se añadió Pd(Ph3P)4 (0,222 g, 0,192 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 h. La LCMS cruda mostró formación de producto y ningún material de partida. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 X 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO) usando una columna de sílice de 24 g, el compuesto se eluyó en EtOAc al 15 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,520 g, 1,471 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido naranja pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,13 min [G]. MS m/z: 354 [M+H] A {+}.
Intermediario 2D: 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbohidrazida
A una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,200 g, 0,566 mmol) en EtOH (4,00 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (0,553 ml, 11,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró y se lavó con hexano para proporcionar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbohidrazida (0,190 g, 0,538 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco. Tiempo de retención de LCMS 0,73 min [G]. MS m/z: 354,6 [M+H] .
Ejemplo 2:
Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-carbohidrazida (0,125 g, 0,354 mmol) y ácido 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (0,105 g, 0,460 mmol) en POCh (3,00 ml, 32,2 mmol) se agitó a 90 °C durante 4 h. La masa de reacción se concentró. La suspensión se agitó en éter dietílico (10 ml) y el sólido precipitado resultante se filtró para proporcionar 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (0,164 g, 0,283 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido gomoso. Una porción del compuesto bruto se purificó adicionalmente mediante LCMS preparativa usando el método D2. las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron usando el evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (3 mg) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,238 min [G]. MS m/z: 354,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,46 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,4. 1,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,14-7,06 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,46-3,21 (m, 5 H), 2,96-2,89 (m, 2 H), 2,22-2,14 (m, 2 H), 1,93-1,87 (m, 2 H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
EJEMPLO 3
1-(4-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
A una solución de clorhidrato de 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (0,050 g, 0,104 mmol) y ácido 2-(dimetilamino)acético (0,021 g, 0,207 mmol) en DMF (2,00 ml) se le añadió TEA (0,144 ml, 1,035 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y luego se añadió HATU (0,039 g, 0,104 mmol). La agitación continuó durante la noche. La reacción se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con MeOH al 10% en DCM (2 X 10 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó mediante LCMS preparativa usando el método<d>2, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona (0,008 g, 0,014 mmol, 14% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,427 min [E]. MS m/z: 532,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,44 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,13-7,07 (m, 3 H), 4,35-4,28 (m, 1 H), 4,07-4,01 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,42 -3,33 (m, 5 H), 2. 95 2,89 (m, 1 H), 2,33 (s 6 H), 2,16-2,12 (m, 2 H), 1,88-1,78 (m, 1 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
EJEMPLO 4
2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-5-{5-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-indol
A una solución de clorhidrato de 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (0,030 g, 0,062 mmol) en MeOH (3,00 ml) se le agregaron acetona (0,1 ml, 1,362 mmol) y TEA (0,15 ml, 1,076 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido acético (0,20 ml, 3,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Nuevamente, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,020 g, 0,311 mmol), y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (1 ml). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por LCMS preparativa usando el método D2. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (0,002 g, 3,99 |jmol, 6 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,524 min [E]. MS m/z: 489,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,4. 1,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,13-7,08 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,45-3,39 (m, 1 H), 3,24-3,14 (m, 3 H), 2,78-2,61 (m, 3 H), 2,44-2,36 (m, 2 H), 2,11-2,01 (m, 2 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6 H)
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descritos en los ejemplos 1-4.
Tabla 1
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Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar al producto de los Ejemplos 1-4.
Tabla 2
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Ensayos biológicos
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ejemplificados, que siguen, se han llevado a cabo con compuestos de la invención. Ensayos de reportero de inhibición de TLR7/8/9
Se usaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos para detectar inhibidores de estos receptores usando un gen reportero SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) inducible bajo el control del promotor mínimo IFN-p fusionado a cinco sitios de unión a NF-<k>B y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15,000 células por pocillo para TLR7, 20,000 para TLR8 y 25,000 para TLR9) y luego se tratan con compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM - 50 pM. Después de un pretratamiento compuesto de 30 minutos a temperatura ambiente, las células se estimulan con un ligando TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 pM), ligando TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 pM) o ligando TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar NF-<k>B y AP-1 que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, 5 % de CO2, los niveles de SEAP se determinan con la adición del reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, según las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el porcentaje de reducción en la señal de HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO solo en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.
Tabla 3
continuación
continuación
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Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I)
    N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: G es: (i)
    o (ii) un anillo heterocíclico de 9 miembros seleccionado de:
    R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,-CH2CHF2 o -CH2CF3; A es un grupo aromático seleccionado de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinonilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiooxadiazolilo, y triazolilo, cada uno sustituido con cero a 2 R-Ma y cero a 3 R-mu cada R2 es independientemente -CH3 o -NH2; cada R i4a se selecciona independientemente de: (i) H, F, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OCH3, -CHRxNRx(CH3), -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2NH(CH2C(CH3)3), -CH2NH(CH2CN), -CH2N(CH3)(CH2CH2OCH3), -CH2N(CH2CH2OCH3)2, -CH2NRx(CH2C=CH), -CH2NHCH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NRx(CH3), -CH2CRx(CH3)NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH(NH2)(CH2)3-4NH2, -CH2NHCH2CH2O(alquilo C1.3), -CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2S(O)2OH, -CH2C(O)NRx(CH3), -NRxRx, -NH(CH(CH3)2), -NHCH2CH2NH(CH3), -NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CF3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2NRx(CH3), -C(O)NRxRx, -C(O)NH(CH2CN), -C(O)NHCH2CH2CH2NRxRx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH2, -C(O)NHCH2C(O)NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3, -S(O)2NH2 y -C(O)CH2S(O)2CH3; (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azaespiro[3.5]nonanilo, azetidinilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, diazepanilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinonilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiridinilo, o tiazolidinilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)O(C(CH3)3), -CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutilo, ciclopentilo, -CH2(fenilo), -CH2(pirrolilo), -CH2(morfolinilo), -CH2(metilpiperazinilo), -CH2(tiofenilo), metilpiperidinilo, isobutilpiperidinilo, y piridinilo; o (iii) -L3-R14c; cada R14b es -CH3; L3 es -(CH2)1-3-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CH2NH-, -C(O)-, -C(O)NH(CH2)o-4-, -C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O), -NHCH2-, -NHCH2C(O)-, -O- o -OCH2CH2-; R i4c es adamantanilo, azetidinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, diazepanilo, imidazolilo, indolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, fenilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo o tetrazolilo, cada uno sustituido con de cero a 1 sustituyente seleccionado de -O h , -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(C(CH3)2, -NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(tetrahidrofuranilo), -C(O)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinilo, metilpiperidinilo, pirazinilo, piridinilo, y pirrolidinilo; cada Rx es independientemente H o CH3; n es cero y p es cero, 1, 2, o 3.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es fenilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es oxazolilo u oxadiazolilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es piridinilo, pirazinilo o piridazinilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, quinolinonilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo o tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[3-(piperazin-1- carbonil)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-indol (1); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-(propan-2-il)-1 H-indol (2 ); 1-(4-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-1H-indol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (3); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(propan-2-il)-5-{5-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-indol (4); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (5); N-((1r,4r)-4-aminociclohexil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)benzamida (6 ); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil)benzamida (7); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida (8); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (9); (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (10); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)picolinamida (11); N-(4-aminociclohexil)-4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)picolinamida (12); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil)picolinamida (13); (4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona (14); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)metanona (15); 3-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzamida (16); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2 - il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (17); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (18); 4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (19); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (20); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1,3,4-oxadiazol (21); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1,3,4-oxadiazol (22); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (23); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1 -amina (24); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)benzamida (25); N-(2-acetamidoetil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (26); N-(cianometil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (27); N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzamida (28); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)benzamida (29); 2-(4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida (30); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (31); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(2-metilpirrolidin-1-il)metanona (32); (4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona (33); (R)-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metanona (34); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida (35); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metanona (36); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona (37); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (38); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (39); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (40); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (41); (3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (42); 2-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,Ndimetiletan-1-amina (43); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilmetanamina (44); 2-((lH-imidazol-4-il)metil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (45); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (46); 2-(2-(1H-imidazol-1- il)etil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (47); 2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (48); (S)-1-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (49); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-2-iliTietil)-1.3.4- oxadiazol (50); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (51); (S)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (52); 2-(azetidin-3-il)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (53); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (54); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (55); (R)-2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (56); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (58); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (59); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (60); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (61); 2-(dimetilairiino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (62); 2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropii-1H-indol-5-il)-5-iTietiM,3,4-oxadiazol (63); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (64); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (65); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (66); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (67); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(tiazolidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (68); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1.3.4- oxadiazol (69); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)morfolina (70); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (71); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (72); 2-((1H-indol-3-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (73); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piridin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (74); 2-(3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol (75); 2-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (76); 3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (77); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(4-(trifluorometil)ciclohexil)-1,3,4-oxadiazol (78); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (79); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (80); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (81); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(tiazolidin-4-il)-1.3.4- oxadiazol (82); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (83); 5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1.3.4- oxadiazol-2-carboxamida (84); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (85); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (86); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (87); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (88); 1-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N,N-dietilpiperidin-3-carboxamida (89); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (90); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (91); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)piperazin-1-il)etan-1-ona (92); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (93); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (94); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona (95); 5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (96); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il)metanona (97); (S)-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metanona (98); (5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(3-morfolinopirrolidin-1-il)metanona (99); N-(2-acetamidoetil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (100); N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (101); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (102); (R)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (103); (S)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (104); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-1,3,4-oxadiazol (105); 5-(5-(1-bencilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (106); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-((hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (107); N-(2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2 - il)metil)amino)etil)acetamida (108); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metoxietan-1-amina (109); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)prop-2-in-1-amina (110); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-etoxietan-1-amina (111); 2-(2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)etoxi)etan-1-ol (112); ácido 2-(((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)etan-1-sulfónico (113); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-isopropoxietan-1-amina (114); 4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)morfolina (115); 1-(4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (116); (S)-N-(1-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidin-3-il)acetamida (117); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metoxi-N-(2-metoxietil)etan-1-amina (118); 1-(4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (119); 4-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-2-ona (120); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2-metoxi-N-metiletan-1-amina (121); (S)-1-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida ( 122 ); N-((5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilprop-2-in-1-amina (123); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (124); (5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona (125); (S)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (126); (2-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-il)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (127); 2-(3-isopropil-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (128); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (129); 2-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (13o); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (131); 1-(5-(3-isopropil-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1.3.4- oxadiazol-2-il)-N-metilmetanamina (132); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (133); N1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (134); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (135); 6-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (136); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (137); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (138); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (139); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (140); 2-((1H-imidazol-1-il)irietil)-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (141); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (142); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (143); 2-((1H-imidazol-4-il)irietil)-5-(3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol (144); (R)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (145); (S)-2- (3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (146); 2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida (147); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)ciclopropanamina (148); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-2,2-dimetilpropan-1-amina (149); 2-(((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)acetonitrile (150); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)adamantan-1-amina (151); 4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)morfolina (152); 1-(4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)etan-1-ona (153); N-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indoí-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilpropan-2-amina (154); 1-(4-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)irietil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ona (155); 4- ((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperazin-2-ona (156); (<r>)-1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (157); (S)-1-((5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pirrolidin-2-carboxamida (158); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (159); 2-(2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (160); 7-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (161); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (162); 5-(5-(1-bencilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (163); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)-1H-indol (164); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-3-isopropil-1H-indol (165 ); 5-(2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N,N-dimetil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (166); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (167); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (168); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3- il)-1,3,4-oxadiazol (169); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (170); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)tiazol (171); (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-il)metanona (172); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (173); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (174); 2-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (175); 2-(dimetilamino)-1-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (176); 4,4'-(3-isopropil-1H-indol-2,5-diil)bis(1H-pirazolo[3,4-b]piridine) (177); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (178); 3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)ciclohexan-1-amina (179); 2-(3-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1.2.4- triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (180); 2-(3-isopropil-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)tiazol (181); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol (182); 2-(3-isopropil-2-(2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (183); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (184); 2-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (185); 2-(dimetilamino)-1-(4-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (186); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (187); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (188); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(4-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)-1H-indol (189); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetamida (190); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metiloxazol-4-carboxamida (191); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4-metiltiazol (192); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4- il)-1H-indol-5-il)pirimidin-2-amina (193); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-metil-N-(pirroNdin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (194); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]pindin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (195); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(5-(pipendin-4-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)-1H-indol (196); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (197); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (198); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-(piperidin-4-il)tiazol (199); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pindin-2-amina (200); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4-metil-2-(piperidin-4-il)tiazol (201); N1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N2-metiletan-1,2-diamina (202); 5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- il)-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (203); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (204); 3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (205); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5- il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (206); (S)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida (207); 1-(6-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]pindin-4-il)-1H-indol-5-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-amina (208); (R)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxamida (209); N1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N2-metiletan-1,2-diamina (210); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-7-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazina (211); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (212); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (213); N-(1-isobutilpiperidin-4-il)-5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (214) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (215) ; 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (216); 2-(2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-N-metiletan-1-amina (217); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(metilamino)etil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (218); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-5-(2-(metilamino)etil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (219); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (220); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (221); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (222); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)-1.3.4- oxadiazol-2-carboxamida (223); N-(3-(dimetilamino)propil)-5-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)-1.3.4- oxadiazol-2-carboxamida (224); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c] piridina (225); 2-(5-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metiletan-1-amina (226); (R)-2-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (227); 6 - isopropil-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (228); 2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (229); (4-aminopiperidin-1-il)(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona (230); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (231); (R)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (232); (2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-il)(4-metil-1.4- diazepan-1-il)metanona (233); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (234); 5-(6-cloropiridin-3-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (235); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (236); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (237); 2-(dimetilamino)-N-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (238); N1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N2-metiletan-1,2-diamina (239); (5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metanona (240); 5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (241); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (242); (R)-2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (243); (R)-2-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (244); (R)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (245); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N,N-dimetilpiridin-2-amina (246); N-isopropil-5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-amina (247); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-isopropilpiridin-2-amina (248); 2- (2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxazol-4-carboxamida (249); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (250); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (251); 1-(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (252); 3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (253); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)-1H-indol (254); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (255); N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (256); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (257); 5-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (258); 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (259); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,3,4-oxadiazol (260); (S)-2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol (261); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piridin-3-il)etil)-1,3,4-oxadiazol (262); 2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-1-amina (263); 4-(5(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)butan-1-amina (264); 1-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metilpropan-2-amina (265); (1S,2R)-2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)cidohexan-1-amina (266 ); (1S,2R)-2-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)cidopentan-1-amina (267); (S)-ddopropil(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina (268); 3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (269); 2-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (270); 3-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (271); 3-isopropil-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (272); 3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (273); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)oxazol-4-carboxamida (274); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(piperidin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (275); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (276); N-(3-amino-2-metilpropil)-2-(2-(2,6-diiT ietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (277); N-(3-aminopropil)-2-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (278); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(i r ietila iT im o)propil)oxazol-4-carboxamida (279); N-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2-(2,6-diiTietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (280); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)oxazol-4-carboxamida (281); N-((1r,4r)-4-aminociclohexil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (282); 4- (2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de etilo (283); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (284); 2 -(2 -(2 ,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)butil)oxazol-4-carboxamida (285); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)oxazol-4-carboxamida (286); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-2-ilmetil)oxazol-4-carboxamida (287); N-(azetidin-3-ilmetil)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)oxazol-4-carboxamida (288); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-metil-2-ir iorfolmopropil)oxazol-4-carboxa iT iida (289); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-3-il)oxazol-4-carboxamida (290); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-(pirrolidin-2-il)etil)oxazol-4-carboxamida (291); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (292); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metilpiridin-2-amina (293); 3-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)propanamida (294); 2,2,2-trifluoro-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)acetamida (295); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5-(quinuclidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (296-297); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5- (1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (298); 3-isopropil-5-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (299); N-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(2,6-diiTietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-etil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (300); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(4-irietilpiperazin-1-il)pindin-3-il)-1H-indol (301); 3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (302); (6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)carbamato de terc-butilo (303); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piridin-3-il)-1H-indol (304); 2-(dimetilamino)-1-(2-(3-isopropil-2-(2-iT ietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)etan-1-ona (305); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (306); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirazin-2-amina (307); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina (308); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-N,N-dimetilacetamida (309); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina (310); 2-(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N,N-dimetilacetamida (311); 2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (312); (4-(dimetilamino)piperidin-1-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)metanona (313); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (314); 2-(2-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N-metilacetamida (315); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-metilpicolinamida (316); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropii-1H-indol-5-il)picolina iT iida (317); 5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (318); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-4-il)-1H-indol (319); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (320); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)(4-(isopropilamino)piperidin-1-il)metanona (321); (5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)metanol (322); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (323); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (324); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (325); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (326); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (327); 2-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol (328); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-ii)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-N,N-di<iT i>etilaceta<iT i>ida (329) ; 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N-metilacetamida (330 ) ; 1-(2-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (331); N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-1-iT ietil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (332); 6-(3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (333); 6-(3-isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (334); 4-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-2,6-diiTietiliT iorfolina (335); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (336); 1-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (337); 5-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (338); 2-(4-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol (339); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (340); 2-(dimetilairiino)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)etan-1-ona (341); 2-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-N,N-dimetilacetamida (342); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (343); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(piperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (344); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-indol (345); 5-(3-isopro pil-2-(2-iT ietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-metil-1,3,4-oxadiazol-2-amina (346); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2,7-diiT ietiliiT iidazo[1,2-a]piridina (347); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (348); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridazin-3-amina (349); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol (350); (S)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-3-hidroxibutan-1-ona (351); 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (352); 1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (353); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (354); 7-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (355); N-(5-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pirazin-2-il)-2-(metilamino)acetamida (356); 2-(2,6-diiT ietilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-iH -indol (357); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(5-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol (358); 5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirazin-2-amina (359); 6-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piridazin-3-amina (360); 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6-iT ietil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (361); 1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona (362); 2-(dimetilamino)-1-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona (363); 4-(2-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (364); 2-(dimetilamino)-N-(5-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pirazin-2-il)acetamida (365); 6-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopro pil-1H-indol-5-il)-8-fluoro-2-iT ietiliiT iidazo[1,2-a] piridina (366); 2-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (367); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol (368); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (369); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (370); 2-(3,4-dimetoxifeml)-5-(3-(4-isobutilpiperazin-1-il)feml)-3-isopropiMH-indol (371); 4-(1-(4-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)etil)morfolina (372); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-indol (373); 1-(4'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (374); 2-(3,4-dimetoxifeml)-5-(4-(1-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-3-metil-1H-indol (375); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (376); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (377); 4-(3-isopropil-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (378); 2-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-1,4-diazepan-1-il)etan-1-ol (379); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-1H-indol (380 ); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-etil-5-(4-(4-iTietilpiperazin-1-il)feml)-1H-indol (381); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol (382); (R)-2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(4-(3-iTietilpiperazin-1-il)femi)-1H-indol (383); 4-(3-etil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)feml)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (384); N-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-1H-indol-5-il)feml)-1-isopropilpiperidin-4-amina (385); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)anilina (386); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-1H-indol (387); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-((1-isobutilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-3-isopropil-1H-indol (388); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(4-((1-isopropilpiperidin-4- il)oxi)fenil)-1H-indol (389); 1-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (390); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6-(4-isobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol (391); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (392); 2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (393); 4-hidroxi-6-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinolin-2(1H)-ona (394); 4-(3-isopropil-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (395); 4-((3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metil)morfolina (396); 1-(3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (397); 4-(3-(4-(2-(3,4-dimetoxifeml)-3-isopropiMH-indol-5-il)fenil)propil)morfolina (398); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(4-(piperazin-1-il)fenil)-1H-indol (399); N1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-N3,N3-dimetilpropane-1,3-diamina (400); 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-(2-morfolinoetil)anilina (401); N-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)piperidin-3-amina (402); 5-(4-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)fenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (403); N1-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)-N2-metiletan-1,2-diamina (404); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)fenil)-1H-indol (405); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(piridin-3-il)fenil)-1H-indol (406); 4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)isoquinolina (407); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-indol (408); 5-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)fenil)benzo[c][1,2,5]oxadiazol (409); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-1H-indol (410); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(3-(piperazin-1-il)fenil)-1H-indol (411); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-indol (412); 4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)bencil)morfolina (413); (3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)fenil)metanol (414); 3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-il)-1H-indol-5-il)benzenesulfonamida (415); 4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)morfolina (416); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (417); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5- (6-(4-isobutilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol (418); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(4-metil-6- (piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol (419); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-1H-indol (420); 3-((5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)oxi)-N,N-dimetilpropan1-amina (421); 4-(3-isopropil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (422); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(tiofen-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (423); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol (424); 4-(4-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)butan-2-ol (425); 5-(2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (426); 5-(2-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (427); 4-(3-isopropil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (428); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-(tiofen-3-ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (429); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-((1-metil-lH-pirrol-2-il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (430); 4-(4-(5-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3- isopropil-lH-indol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-2-ol (431); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-indol (432); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-(4-isobutilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-isopropil-lH-indol (433); 4-(5-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (434); 5-(2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (435); 5-(2-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-1H-indol (436); 5-(2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-lH-indol (437); 4-(3-isopropil-5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (438); (S)-3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-2-ilmetil)-1.2.4- oxadiazol (439); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(1H-imidazol-4-il)etan-1-amina (440); 4-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-metilpirrolidin-2-ona (441); (1R,2S)-2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-metilciclopentan-1-amina (442); 5-(1-bencilpirrolidin-3-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (443); 5-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (444); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (445); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (446); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (447); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(piperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (448); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-1,2,4-oxadiazol (449); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (450); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(2-metoxietil)-1,2,4-oxadiazol (451); 5-((1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (452); 1-(3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilmetanamina (453); 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetiletan-1-amina (454); (S)-3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (455); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (456); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1.2.4- oxadiazol (457); 5-(azetidin-3-il)-3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol (458); 3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (459); 2-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-metiletan-1-amina (460); 3-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(7-azaespiro[3,5]nonan-2-il)-1,2,4-oxadiazol (461); (R)-3-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)-5-(piperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (462); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)butane-1.4- diamina (463); (S)-1-(3-(2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-1H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pentano-1,5-diamina (464); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-isopropil-5-(1H-pirrol-3-il)-1H-indol (465); 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(piridin-3-il)-1H-indol (466); 4-(3-isopropil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (467); 6-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinoxalina (468); 6-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)quinolina (469); 5-(3-isopropil-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1H-indol-5-il)isoquinolina (470); o 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-etil-5-(piridin-4-il)-1H-indol (471).
  7. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en terapia en el tratamiento de enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias crónicas.
  10. 10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria crónica se selecciona de lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.
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