ES2593582T3 - Formulación de comprimido recubierto y método - Google Patents

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Abstract

Un comprimido recubierto que comprende un núcleo de un comprimido y a) una capa de recubrimiento de sellamiento interior colocada sobre el núcleo del comprimido, comprendiendo la capa de recubrimiento de sellamiento interior una formulación de un polímero de recubrimiento que comprende un polímero a base de alcohol polivinílico (PVA) y un plastificante; b) una segunda capa de recubrimiento que comprende medicamento colocada sobre el recubrimiento de sellamiento interior del núcleo del comprimido, comprendiendo la segunda capa de recubrimiento saxagliptina**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una formulación de un polímero de recubrimiento que comprende un polímero a base de PVA y un plastificante; y c) una capa de recubrimiento protector exterior sobre la segunda capa de recubrimiento del núcleo del comprimido, comprendiendo la capa de recubrimiento protector exterior una formulación de una capa de recubrimiento que comprende un polímero a base de PVA y un plastificante; y en donde la segunda capa de recubrimiento consiste de 0,1 a 70% en peso de medicamento y de 30 a 99,5% en peso de un polímero de recubrimiento, con base en el peso de la segunda capa de recubrimiento.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion de comprimido recubierto y metodo Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una formulacion de un comprimido recubierto el cual incluye un nucleo del comprimido recubierto con un inhibidor de DPP4, que es saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y a un metodo para preparar tal formulacion del comprimido recubierto.
Antecedentes de la invencion
El compuesto de la estructura
o su sal HCl,
(en lo sucesivo el inhibidor anterior de DPP4 o saxagliptina) es un inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) reversible oralmente activo, el cual es un agente terapeutico para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, que se divulga en la patente estadounidense No. 6.395.767.
Despues de una ingesta de alimento, se libera la hormona insulinotropica GLP-1 la cual a su vez, induce la liberacion de insulina desde el pancreas. Alguna GLP-1 es inactivada por la DPP4 presente en el plasma y el endotelio capilar intestinal. Por lo tanto, si la DPP4 es inhibida, mas GLP-1 estara disponible para activar la liberacion de insulina desde el pancreas. La ventaja de este mecanismo de liberacion de insulina es que la insulina es secretada unicamente en respuesta a un alimento. Por lo tanto, los problemas de hipoglicemia asociados con otros farmacos para la diabetes, probablemente seran menores con un inhibidor de DPP4.
El inhibidor de DPP4 anterior es un compuesto labil que es propenso a una ciclizacion intramolecular como se muestra a continuacion.
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Formacion de amidina dclica (AC)
La amidina dclica resultante de la degradacion (principalmente amidina cis-dclica (AC)), no es terapeuticamente activa y por lo tanto, su formacion no es deseable. Esta reaccion de ciclizacion puede ocurrir tanto en un estado solido como en estado de solucion. La velocidad de ciclizacion intramolecular se acelera cuando las formulaciones son sometidas a actividades de procesamiento comunmente usadas, tales como granulacion en humedo, compactacion por rodillo o tableteado. Ademas, cuando se mezclan los excipientes mas comunmente usados con este compuesto, pueden acelerar la velocidad de ciclizacion. Sin embargo, el nivel de amidina cis-dclica aumenta cuando la relacion de farmaco a excipiente aumenta, planteando mas retos para las formas de dosificacion de baja resistencia. Dadas estas propiedades de la molecula, la fabricacion de una forma convencional de dosificacion de comprimidos para el inhibidor de DPP-4, que es una forma de dosificacion preferida, no es una opcion viable.
Actualmente, las formulaciones en capsula que contienen una mezcla seca del inhibidor de DPP-4 y excipientes comunmente usados se fabrican a pequena escala y son usadas para estudios clmicos. El escalado de las formulaciones en capsula que contienen el inhibidor de DPP4 tambien sera problematica, puesto que involucrara molienda para controlar el tamano de partfcula del inhibidor de DPP4, de manera que se fabrican capsulas de menor resistencia sin problemas de uniformidad del contenido.
Adicionalmente, la mayoria de agentes terapeuticos como una entidad individual o como un producto de combinacion para el tratamiento de la diabetes, se encuentran disponibles en una forma de dosificacion de comprimidos. Puesto que una forma de dosificacion de comprimidos que utiliza procesos de fabricacion tradicionales
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no es factible para el inhibidor de DPP4, su fabrication con otros agentes terapeuticos, como un comprimido de combination, sera aun mas problematica.
Por lo tanto, se aprecia que existe claramente una necesidad por formulaciones farmaceuticas estables que contienen medicamentos que son sometidos a ciclizacion intramolecular, lo que conduce a la formation de degradantes tales como amidinas ciclicas las cuales no son terapeuticamente activas.
La patente estadounidense No. 6.395.767 de Robl y colaboradores, (en lo sucesivo Robl y colaboradores), describe inhibidores de dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo (inhibidores de DPP4), que incluyen compuestos que tienen la estructura
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde la sal farmaceuticamente aceptable puede ser la sal clorhidrato o la sal del acido trifluoroacetico.
Robl y colaboradores, describe que los inhibidores de DPP4 que incluyen aquellos expuestos anteriormente, pueden ser formulados corno comprimidos, capsulas, granulos o polvos.
La WO 03/059330 describe composiciones farmaceuticas que comprenden un nucleo recubierto con una capa de inhibidores de ACE
Breve description de la invention
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un comprimido recubierto que puede incluir un medicamento que es sometido a ciclizacion intramolecular, pero es sorprendentemente estable bajo condiciones normales de almacenamiento, esto es a 30°C y 60% de humedad relativa.
El comprimido recubierto de la invencion incluye un nucleo del comprimido (tambien denominado corno un "nucleo", "nucleo del comprimido", "placebo", "comprimido con nucleo de placebo", "composition del nucleo del comprimido" o "composition del nucleo”) y
a) una capa de recubrimiento colocada sobre el nucleo, dicha capa de recubrimiento es una cubierta de sellamiento interior;
b) una segunda capa de recubrimiento, dispuesta sobre la cubierta de sellamiento interior, en donde la segunda capa de recubrimiento comprende un medicamento que es saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y en donde la segunda capa de recubrimiento consiste de 0,1 a 70% en peso de medicamento y de 30 a 99,5% en peso de un polimero de recubrimiento, con base en el peso de la segunda capa de recubrimiento; y
c) una capa de recubrimiento protectora exterior, dispuesta sobre la segunda capa de recubrimiento.
El medicamento es el inhibidor de DPP4 de la estructura
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como la sal HCl, tambien denominada como el Compuesto A. El comprimido recubierto de la invention incluye un nucleo del comprimido,
a) una capa de recubrimiento de sellamiento interior la cual comprende una formulation polimerica de recubrimiento que comprende un polimero a base de alcohol polivinflico (PVA) y un plastificante;
b) una segunda capa de recubrimiento dispuesta sobre la capa de recubrimiento de sellamiento a) que incluye un medicamento que es saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y una formulacion polimerica de recubrimiento, que comprende un polimero a base de PVA, y preferiblemente lo mismo que el polimero de recubrimiento de la capa de recubrimiento de sellamiento interior y un plastificante; y
c) una capa de recubrimiento protector exterior colocada sobre la segunda capa de recubrimiento del nucleo del comprimido, comprendiendo la capa de recubrimiento protector exterior una formulacion de una capa de recubrimiento que comprende un polimero a base de PVA y un plastificante.
Las capas de recubrimiento anteriores se aplican al nucleo del comprimido, preferiblemente por medio de un recubrimiento rociado sobre el nucleo del comprimido.
La capa protectora exterior o tercera capa de recubrimiento, se colocara sobre la segunda capa de recubrimiento (que contiene el medicamento) y funcionara como una capa protectora. La tercera capa o capa de recubrimiento protector puede incluir preferiblemente componentes similares como en la segunda capa de recubrimiento, excepto que no incluira un medicamento, pero puede opcionalmente incluir uno o mas colorantes, y puede no incluir necesariamente las mismas cantidades de tales componentes. Opcionalmente, se puede aplicar tambien una cuarta capa (que incluye componentes similares a los de la tercera capa) que contiene colorantes y un polimero de recubrimiento, para diferenciar los comprimidos de diferente fuerza. La primera, segunda, tercera y cuarta capas de recubrimiento, pueden formarse con los mismos polimeros de recubrimiento.
Se ha encontrado que los comprimidos recubiertos de la invencion exhiben estabilidad quimica superior comparados con comprimidos tradicionales fabricados usando tecnicas convencionales de granulation en seco o granulation en humedo.
El procedimiento de recubrimiento tambien facilitara la preparation de una formulacion de combination de un medicamento problematico con otro farmaco usando el otro comprimido de farmaco como un comprimido de partida (en lugar del nucleo o placebo del comprimido mencionado anteriormente) y aplicar el recubrimiento de sellamiento interior y el segundo recubrimiento que contiene el medicamento problematico y el polimero de recubrimiento, y el recubrimiento protector exterior sobre el otro comprimido del farmaco.
Los comprimidos recubiertos de la invencion pueden ser preparados preferiblemente usando recubridores de batea perforada. Tambien se pueden usar recubrimientos de rociado y de lecho fluidizado.
Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona un metodo para preparar el comprimido recubierto de la invencion, cuyo metodo incluye las etapas de
a) proporcionar un nucleo de comprimido;
b) recubrir el comprimido con una formulacion de una capa de recubrimiento de sellamiento interior, la cual incluye al menos un polimero a base de PVA y un plastificante;
c) secar el comprimido recubierto para formar luego un recubrimiento de sellamiento interior;
d) revestir el comprimido asi recubierto con una segunda formulacion de la capa de recubrimiento la cual incluye medicamento que es saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y al menos un polimero de recubrimiento a base de PVA y un plasitificante;
e) secar el comprimido asi recubierto para formar luego una segunda capa de recubrimiento sobre el;
f) recubrir el comprimido asi recubierto con una tercera formulacion de la capa de recubrimiento protector exterior, la cual incluye al menos un polimero de recubrimiento a base de PVA y un plastificante; y
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g) opcionalmente, recubrir el comprimido as^ recubierto con una cuarta capa de recubrimiento protector exterior, la cual incluye al menos un polimero de recubrimiento y colorante, y
h) secar el comprimido asi recubierto para formar el comprimido recubierto de la invencion.
En una modalidad preferida del metodo de la invencion, la formulacion de la capa de recubrimiento de sellamiento interior, la segunda formulacion de la capa de recubrimiento y la(s) formulacion(es) de la(s) capa(s) de recubrimiento protectora(s) exterior(es), cada una sera aplicada como una suspension del polimero de recubrimiento en un disolvente de recubrimiento.
La tercera y cuarta capas de recubrimiento protectoras exteriores, no necesitan incluir un medicamento (aunque pueden, si se desea), y pueden estar formadas por otros componentes de la primera capa de recubrimiento y/o segunda capa de recubrimiento. La segunda capa de recubrimiento puede estar formada por los componentes de la primera capa de recubrimiento y/o tercera y/o cuarta capa de recubrimiento, pero no necesariamente las mismas cantidades de tales componentes.
En la preparacion del comprimido recubierto de la invencion, se preparan las suspensiones de recubrimiento las cuales incluyen polimero de recubrimiento en agua. Otros disolventes de recubrimiento que se pueden emplear incluyen etanol, metanol y alcohol isopropilico, siendo preferida el agua. Los comprimidos que son placebos (no contienen medicamento) y forman los nucleos de los comprimidos se recubren con la suspension de recubrimiento de sellamiento interior y se secan. Se aplica la segunda suspension de la capa de recubrimiento que contiene medicamento y polimero de recubrimiento sobre los comprimidos asi recubiertos, que luego se secan.
El comprimido recubierto de la invencion incluye una capa protectora exterior, para lo cual se prepara una suspension de recubrimiento como en el caso de la suspension de recubrimiento de sellamiento interior, pero sin medicamento. La suspension de recubrimiento sera entonces recubierta sobre los comprimidos previamente recubiertos como se describe para el recubrimiento de sellamiento interior y el segundo recubrimiento para formar luego una capa de recubrimiento protector.
Se usan comprimidos recubiertos de la invencion en el tratamiento de mamiferos, tales como humanos, perros y gatos para diabetes de tipo II.
Descripcion detallada de la invencion
El nucleo o placebo del comprimido empleado en el comprimido recubierto de la invencion, incluira excipientes farmaceuticos convencionales para permitir la formation de un nucleo solido del comprimido farmaceuticamente aceptable. El nucleo del comprimido puede estar en la forma de un comprimido, globulo, perla, o pildora, siendo todos los anteriores denominados colectivamente como el nucleo del comprimido.
El comprimido recubierto de la invencion contendra medicamento, que es la saxagliptina inhibidora de DPP4, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 70% en peso y preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso del nucleo del comprimido.
El nucleo del comprimido empleado en el comprimido recubierto de la invencion preferiblemente contendra
a) al menos un agente de carga o relleno;
b) opcionalmente al menos un aglutinante;
c) opcionalmente al menos un desintegrante; y
d) preferiblemente pero opcionalmente, al menos un lubricante. en donde
a) el agente de carga o relleno esta presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 95% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 85% en peso;
b) el aglutinante esta presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso;
c) el desintegrante esta presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, y preferiblemente desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 10% en peso; y
d) el lubricante esta presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 5% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 2% en peso,
todos los anteriores en porcentaje en peso con base en el peso del nucleo del comprimido.
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Se prefiere que los agentes de carga sean celulosa microcristalina y lactosa monohidratada; el desintegrante es croscarmelosa de sodio; y el lubricante es estearato de magnesio.
Los nucleos del comprimido presentes en los comprimidos recubiertos de esta invencion, se pueden preparar por medio de una variedad de procedimientos y orden de adicion de excipientes. La utilidad de estas formulaciones no se limita a una forma de dosificacion especifica o procedimiento de fabricacion. Los nucleos de los comprimidos se pueden fabricar por granulacion en humedo, granulacion en seco, mezcla directa o cualquier otro procedimiento farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un metodo preferido para la preparacion de nucleos de comprimidos empleados en los comprimidos recubiertos de la invencion, el cual incluye las etapas de mezclar uno o mas excipientes tales como agentes de carga, opcionalmente aglutinantes, opcionalmente desintegrantes. Se agregara preferiblemente un lubricante a la mezcla para facilitar la formacion del comprimido.
Los agentes de carga o rellenos estaran presentes en las composiciones de los nucleos de los comprimidos de la invencion, en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 95% en peso y preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 85% en peso de la composicion del nucleo. Ejemplos de agentes de carga o de relleno adecuados para uso en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina o celulosa de lana, lactosa, sacarosa, almidon, almidon pregelatinizado, dextrosa, manitol, fructuosa, xilitol, sorbitol, almidon de maiz, almidon de maiz modificado, sales inorganicas tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, dextrina/dextratos, maltodextrina, azucares comprimibles y otros agentes de carga conocidos o de relleno, y/o mezclas de dos o mas de los mismos, preferiblemente celulosa microcristalina.
El aglutinante estara opcionalmente presente en las composiciones farmaceuticas de la invencion, en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso de la composicion del nucleo. Ejemplos de aglutinantes adecuados para uso en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropil celulosa, almidon de maiz, almidon pregelatinizado, almidon de maiz modificado, polivinil pirrolidona (PVP) (peso molecular en el intervalo desde aproximadamente 5.000 hasta aproximadamente 1.000.000, preferiblemente aproximadamente 40.000), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), lactosa, goma de acacia, etil celulosa, acetato de celulosa, asi como tambien un aglutinante de cera tal como cera de carnauba, parafina, esperma de ballena, polietilenos o cera microcristalina, asi como tambien otros agentes aglutinantes convencionales y/o mezclas de uno o mas de los mismos, preferiblemente hidroxipropil celulosa.
El desintegrante estara opcionalmente presente en la composicion farmaceutica de la invencion, en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 10% en peso de la composicion del nucleo. Ejemplos de desintegrantes adecuados para uso en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidon, almidon de patata, almidon pregelatinizado, almidon de maiz, glicolato de almidon sodico, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa de baja sustitucion u otros desintegrantes conocidos, preferiblemente croscarmelosa de sodio.
El lubricante estara opcionalmente presente en la composicion farmaceutica de la invencion, en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 5% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 2% en peso de la composicion del nucleo. Ejemplos de lubricantes de tableteo adecuados para uso en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, talco, cera carnauba, acido estearico, acido palmitico, fumarato de estearilo de sodio o aceites y grasas vegetales hidrogenados, u otros lubricantes de tableteo conocidos, y/o mezclas de dos o mas de los mismos, preferiblemente estearato de magnesio.
La formulacion de la capa de recubrimiento de sellamiento interior (tambien denominada como la primera capa de recubrimiento), incluira hasta 95% de polimero con base en el peso de la capa de recubrimiento de sellamiento interior, y puede ser preparada como se describe en esta memoria posteriormente. La formulacion contendra al menos un polimero de capa de recubrimiento y un disolvente de recubrimiento como se describio anteriormente, que es preferiblemente agua, la cual se usa para procesamiento y remocion por secado. La capa de recubrimiento comprende en polimero a base de alcohol polivimlico (PVA), preferiblemente PVA. La capa de recubrimiento tambien incluye un plastificante tal como triacetina, ftalato de dietilo, sebacato de tributilo o polietilenglicol (PEG), preferiblemente PEG; y opcionalmente un antiadherente o deslizante tal como talco, silice pirogenica o estearato de magnesio, agentes opacificantes tales como dioxido de titanio. La capa de recubrimiento tambien puede incluir colorantes con base en oxido de hierro. El material de recubrimiento esta comercialmente disponible bajo el nombre comercial Opadry® HP u Opadry® II blanco.
La formulacion de la segunda capa de recubrimiento preferiblemente sera similar en composicion a la primera formulacion de la capa de recubrimiento aunque incluira medicamento, preferiblemente, el inhibidor de DPP4 en una
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cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 70%, preferiblemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50% en peso, con base en el peso de la segunda capa de recubrimiento.
La tercera capa protectora exterior de recubrimiento preferiblemente sera similar en composicion a la primera capa de recubrimiento.
La cuarta capa de recubrimiento, cuando esta presente, preferiblemente sera similar en composicion a la tercera capa protectora exterior de recubrimiento e incluira colorante segun se desee, tal como dentro del intervalo desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5,0% en peso, con base en el peso de la cuarta capa de recubrimiento.
La capa de recubrimiento que contiene el sellamiento interior preferiblemente estara formada por polimero de capa de recubrimiento, en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 95%, preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90% en peso de la capa de recubrimiento de sellamiento interior, plastificante en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30%, preferiblemente desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 20% en peso de la capa de recubrimiento, y opcionalmente antiadherente o deslizante en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 30%, preferiblemente desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 15% en peso de la capa de recubrimiento de sellamiento interior.
La segunda capa de recubrimiento preferiblemente estara formada por el polimero de la capa de recubrimiento, en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 99,5%, preferiblemente desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60% en peso de la segunda capa de recubrimiento y medicamento en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,25% hasta aproximadamente 70%, preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 50% en peso de la segunda capa de recubrimiento.
El polimero de la capa de recubrimiento en la segunda capa de recubrimiento sera al menos de aproximadamente 5 mg con un nucleo del comprimido de 200 mg, y el medicamento sera al menos de aproximadamente 0,5 mg.
La tercera capa de recubrimiento protector exterior sera preferiblemente similar a la composicion de la primera capa de recubrimiento.
La capa de recubrimiento de sellamiento interior estara presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5%, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 3% en peso del comprimido recubierto terminado; la segunda capa de recubrimiento (que
contiene medicamento) estara presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,25 hasta
aproximadamente 70%, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% en peso del comprimido recubierto terminado; dependiendo de la potencia; y la tercera capa de recubrimiento protector exterior y la cuarta capa, cuando este presente, cada una estara presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10%, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 5% en peso del comprimido recubierto terminado.
Se exponen a continuacion formulaciones preferidas de comprimidos recubiertos de acuerdo con la invencion.
Material
Intervalo posible Intervalo posible
Placebo del comprimido
%/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
Agente de carga
2 a 95%/4 a 190 mg 10 a 85%/20 a 170 mg
Lactosa
0 a 95%/0 a 190 me 20 a 75%/40 a 150 mg
Celulosa microcristalina
0 a 95%/0 a 190 mg 20 a 75%/40 a 150 mg
Desintegrante
0 a 20%/0 a 40 mg 0,25 a 10%/0,5 a 20 mg
Croscarmelosa de sodio
0 a 20%/0 a 40 mg 2 a 10%/4 a 20 mg
Lubricante
0,1 a 5%/0,2 a 10 mg 0,2 a 2%/0,4 a 4 mg
Material Placebo del comprimido
Intervalo posible %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg Intervalo posible %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
Estearato de magnesio
0,1 a 5%/0,2 a 10 mg 0,2 a 2%/0,4 a 4 mg
Primera capa de recubrimiento de sellamiento interior
%/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
Polimero de recubrimiento, y plastificantes y deslizantes opcionales
0,5 a 50%/1 a 100 mg 1 a 3%/2 a 6 mg
Segunda capa de recubrimiento
%/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
Saxagliptina (base libre o sal HCl)
0,1 a 70%/0,2 a 140 mg 1 a 50%/2 a 100 mg
Polimero de recubrimiento, y plastificante opcional y deslizantes opcionales
1 a 70%/2 a 140 mg 1 a 50%/2 a 100 mg
Tercera capa de recubrimiento protector exterior
%/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
Polimero de recubrimiento, y plastificante opcional, deslizantes y color opcionales
0,5 a 50%/1 a 100 mg 1 a 5%/2 a 10 mg
5 Los siguientes Ejemplos de trabajo representan una realizacion preferida de la invencion.
Ejemplo
Se preparo un lote de 500 g de comprimidos recubiertos con DPP4 de 2,5 mg que tienen la siguiente composicion como se describe a continuacion.
Nucleo de la tableta
Peso (mg) % en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
Lactosa Monohidratada NF
99 mg (49.5%)
Celulosa microcristalina NF
90 mg (45%)
Croscarmelosa de sodio NF
10 mg (5%)
Estearato de magnesio NF
1 mg (0,5%)
Total
200 mg (100,0%)
Capa de recubrimiento de sellamiento interior
4 mg (2%)
Nucleo de la tableta
Peso (mg) % en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
Opadry® HP que contiene los siguientes ingredientes
Alcohol polivinilico 40%
PEG 20%
Talco 15%
Dioxido de titanio 25%
Capa intermedia
DPP4-inhibitor, Saxagliptina
2,5 mg (1,25%)
Opadry® HP
20 mg (10%)
Capa protectora externa
Opadry® HP
4 mg (2%)
Se prepararon 500 g de nucleos de comprimidos de la siguiente forma.
Se mezclaron lactosa monohidratada, croscarmelosa de sodio y celulosa microcristalina en una mezcladora planetaria. Se lubrico luego la mezcla mezclando con estearato de magnesio previamente tamizado usando una 5 mezcladora Turbula. Se comprimio la mezcla lubricada usando una prensa de una sola estacion o una prensa rotatoria en comprimidos de placebo de 200 mg.
Capa de revestimiento de sellamiento interior
Se preparo la suspension de recubrimiento de sellamiento interior de la siguiente forma.
Se agito continuamente HCl 0,1 N (aproximadamente 226,7 g) en un recipiente metalico con una mezcladora de 10 aligeramiento. Se agregaron rapidamente 40 g de polvo de Opadry© HP en la mezcladora de vortice. Despues de completar la adicion del polvo, se continuo la mezcla a una velocidad baja hasta que fue visualmente evidente una mezcla uniforme. Se midio el pH de la suspension resultante y se ajusto el pH a 2 usando HCl o NaOH concentrado.
Se ajusto una maquina de recubrimiento Glatt de acuerdo con los siguientes parametros.
Parametro de la maquina de recubrimiento Glatt
Velocidad de la bomba
3,5-5 ml/min
Velocidad de la batea
20 rpm
Presion de aire
1,5 bar
Temperatura del aire de entrada
50°C
Temperatura del aire de escape
Aprox. 38°C
5
10
15
20
25
30
35
40
Flujo de aire
80 m3/hora
Distancia del inyector al lecho
6,5 pulgadas
Tamano de la boquilla
0.8 mm
Se precalentaron los nucleos de los comprimidos en una batea de recubrimiento durante aproximadamente 10 a 15 minutos. Se pesaron 30 comprimidos calientes. Se continuo el secado de los comprimidos hasta eliminar la humedad de los comprimidos y el peso de los mismos se hizo constante. El peso final de 30 comprimidos se designo como A.
Se recubrieron los 30 comprimidos con la suspension de recubrimiento de sellamiento interior como se preparo anteriormente empleando la maquina de recubrimiento Glatt.
Se pesaron los 30 comprimidos cada 10 minutos (y se registro el peso) hasta que el peso del comprimido alcanzo el peso objetivo (Ecuacion 1). Los comprimidos recubiertos se secaron por calentamiento hasta que el peso del comprimido se hizo constante. El peso final de las comprimidos recubiertos se designo como B.
Ecuacion 1:
Peso objetivo: A x 1,02 = B
Capa de recubrimiento intermedia (Farmaco)
Se preparo la suspension de la capa de recubrimiento que contiene en el medio el farmaco de la siguiente forma.
Se agregaron 12,5 g del inhibidor de DPP4 (base libre) a 1000 ml de HCl 0,1 N en un recipiente metalico. Se midio el pH y se ajusto a 2. Se agito continuamente el HCI y se agrego rapidamente 100 g de Opadry® HP en el vortice. Se agito luego la mezcla a baja velocidad hasta que fue visualmente evidente una mezcla uniforme. Se mantuvo el pH de la suspension en 2 usando ya sea HCl concentrado o HCl 1 N segun sea necesario.
Se recubrieron los nucleos de los comprimidos recubiertos y sellados preparados anteriormente con la suspension de recubrimiento que contiene al inhibidor de DPP4 preparado anteriormente, empleando la maquina de recubrimiento Glatt. Se pesaron los 30 comprimidos recubiertos y sellados, inicialmente cada 30 minutos, despues cada 15 minutos y se registro el peso hasta que se alcanzo el peso objetivo (Ecuacion 2). Los comprimidos asi recubiertos se secaron por calentamiento hasta que el peso del comprimido se hizo constante. El peso final de los 30 comprimidos se designo como C.
Ecuacion 2:
Peso objetivo: B + 30 x (2,925 (equivalente a 2,5 mg de base libre) + 20 mg): B + 687,75 mg = C
Se determino la cantidad del farmaco recubierto sobre los comprimidos usando HPLC, sonda de fibra optica o NIR u otros medios adecuados. Se detuvo el recubrimiento cuando se deposito la cantidad objetivo de farmaco.
Capa de recubrimiento protectora externa
Las comprimidos asi recubiertos fueron luego recubiertos con una suspension de Opadry© HP como se uso en la formacion del recubrimiento de sellamiento interior. Se pesaron los 30 comprimidos cada 10 minutos y se registro el peso hasta que el peso de comprimido alcanzo el peso objetivo (Ecuacion 3). Los comprimidos se secaron por calentamiento hasta que el peso del comprimido se hizo constante.
El peso final de 30 comprimidos se designo como D.
Ecuacion 3:
Peso objetivo = C + 30 x 4 mg = C + 120 mg = D
Los comprimidos asi recubiertos se transfirieron a un recipiente adecuado.
Los comprimidos de la invencion asi preparados tenian una estabilidad superior para las formulaciones convencionales de comprimidos (en donde el farmaco estaba en el nucleo) y formulaciones en capsula.
Los anteriores comprimidos recubiertos con potencia de 2,5 mg de la invencion, se almacenaron bajo diversas condiciones de almacenamiento y que incluyen 41 semanas y se recolectaron los datos de estabilidad relacionados con la presencia de la amidina ciclica degradante (principalmente amidina cis-ciclica (Cis-CA)). Como se muestra en
la Tabla 1 a continuacion, no se detecto cis-CA en condiciones de almacenamiento de 25°C/60% de humedad relativa. Los niveles de cis-CA fueron 0,22% y 0,32% a 30°C/60% de humedad relativa y 40°C/75% de humedad relativa en condiciones de almacenamiento, respectivamente. Estos niveles son significantemente menores que aquellos observados en las formulaciones de capsulas de potencia de 5 mg y 20 mg mostradas en la Tabla 2.
Tabla 1
Datos de estabilidad para 26 semanas sobre comprimidos con una potencia de 2,5 mg recubiertos con Opadry® HP, base libre como material de partida, y tres capas de recubrimiento. Para la evaluacion de la estabilidad, se empacaron los comprimidos en botellas de HDPE
Condicion de almacenamiento
2 semanas para todas las condiciones cerradas 4 semanas para todas las condiciones cerradas 1 semana para dos condiciones abiertas 8 semanas para todas las condiciones cerradas 5 semana para dos condiciones abiertas 12 semanas para todas las condiciones cerradas 26 semanas para todas las condiciones cerradas 41 semanas para todas las condiciones cerradas
% % % % de % % % de % % % de % % % de % % % de % %
amida cis- CA Trans- CA amida cis- CA Trans- CA amida cis- CA Trans- CA amida cis- CA Trans- CA amida cis- CA Trans- CA amida cis- CA Trans- CA
5°C-cerrada
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
25°C/60% de HR-cerrada
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,03 0 0
30°C/60% de HR-cerrada
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,22 0 0,03 0,17 0
40°C/75% de HR-cerrada
0 0 0 0 0,05 0 0 0,09 0 0 0,20 0,05 0 0,32 0 0,03 0,90 0
50°C-cerrada
0 0,17 0 0 0,33 0,15 0 0,52 0,12 0 0,75 0,15 0 1,00 0 0 1,62 0
30°C/60% de HR-abierta
NA NA NA 0 0 0 0 0,20 0,06 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
40°C/75% de HR-abierta
NA NA NA 0 0,68 0,15 0 3,22 0,42 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
NA significa “datos no disponibles”
Tabla 2
Datos de estabilidad para las formulaciones en capsula (sal benzoato de DPP4 4,8%, lactosa anhidra 50,2%, lactosa hidratada 40%, croscarmelosa de sodio 2%, y fumarato de estearilo sodico 3%, los pesos de relleno para capsulas de 5 mg y 20 mg son 150 mg y 350 mg, respectivamente).
Condiciones
Capsula de 5 mg Capsula de 20 mg
2 semanas
4 semanas 13 semanas 26 semanas 2 semanas 4 semanas 13 semanas 26 semanas
% de Cis-CA
% de Cis-CA
% de Cis-CA
% de Cis-CA
% de Cis-CA
% de Cis-CA
% de Cis-CA
% de Cis-CA
25°C/60% HR-cerrada
0,11 0,13 0,20 0,31 0,08 0,05 0,14 0,26
40°C/75% HR-cerrada
0,23 0,35 0,61 0,95 0,22 0,26 0,46 0,62
50°C-cerrada
NA 0,73 1,72 NA NA 0,43 1,19 NA

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido recubierto que comprende un nucleo de un comprimido y
    a) una capa de recubrimiento de sellamiento interior colocada sobre el nucleo del comprimido, comprendiendo la capa de recubrimiento de sellamiento interior una formulacion de un polfmero de recubrimiento que comprende un polfmero a base de alcohol polivimlico (PVA) y un plastificante;
    b) una segunda capa de recubrimiento que comprende medicamento colocada sobre el recubrimiento de sellamiento interior del nucleo del comprimido, comprendiendo la segunda capa de recubrimiento saxagliptina
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y una formulacion de un polfmero de recubrimiento que comprende un polfmero a base de PVA y un plastificante; y
    c) una capa de recubrimiento protector exterior sobre la segunda capa de recubrimiento del nucleo del comprimido, comprendiendo la capa de recubrimiento protector exterior una formulacion de una capa de recubrimiento que comprende un polfmero a base de PVA y un plastificante; y en donde la segunda capa de recubrimiento consiste de 0,1 a 70% en peso de medicamento y de 30 a 99,5% en peso de un polfmero de recubrimiento, con base en el peso de la segunda capa de recubrimiento.
  2. 2. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1, en donde la formulacion polimerica de recubrimiento en la segunda capa de recubrimiento es de al menos 2 mg con un nucleo del comprimido de 200 mg y la saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma es de al menos aproximadamente 0,2 mg con un comprimido de 200 mg.
  3. 3. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1, en donde el polfmero a base de PVA en la segunda capa de recubrimiento es la misma que el polfmero a base de PVA en las otras capas de recubrimiento.
  4. 4. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1, en donde el polfmero a base de PVA consta de alcohol polivimlico.
  5. 5. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1, en donde en la segunda capa de recubrimiento esta presente saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una cantidad en el intervalo de 0,2 a 140 mg y el polfmero de recubrimiento esta presente en una cantidad en el intervalo de 2 a 140 mg, y en cada una de la capa de recubrimiento de sellamiento interior y la capa de recubrimiento se proteccion exterior, el polfmero de recubrimiento esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg.
  6. 6. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1, en donde el nucleo del comprimido consta de uno o mas rellenos, opcionalmente uno o mas aglutinantes, opcionalmente uno o mas desintegrantes y opcionalmente uno o mas lubricantes de tableteo.
  7. 7. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 6, en donde el nucleo del comprimido consta de celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, croscarmelosa de sodio, y estearato de magnesio.
  8. 8. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1, en donde se usa un comprimido de partida en vez del nucleo del comprimido.
  9. 9. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 8, en donde el comprimido de partida es otro comprimido de farmaco.
  10. 10. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1, que tiene la siguiente composicion:
    Material Placebo del comprimido
    Intervalo %/mg en peso de un comprimido de placebo de 200 mg
    Lactosa
    20 a 75%/40 a 150 mg
    Material Placebo del comprimido
    Intervalo %/mg en peso de un comprimido de placebo de 200 mg
    Celulosa microcristalina
    20 a 75%/40 a 150 mg
    Croscarmelosa de sodio
    2 a 10%/4 a 20 mg
    Estearato de magnesio
    0,2 a 2%/0,4 a 4 mg
    Primera capa de recubrimiento de sellamiento interior
    %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
    Polimero de recubrimiento, y plastificante opcional y deslizantes opcionales
    1 a 3%/2 a 6 mg
    Segunda capa de recubrimiento
    %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
    Saxagliptina (base libre o sal HCl)
    0,25 a 70%/0,5 a 140 mg
    Polimero de recubrimiento, y plastificante opcional y deslizantes opcionales
    1 a 50%/2 a 100 mg
    Tercera capa de recubrimiento protector exterior
    %/mg en peso de un comprimido con nucleo de placebo de 200 mg
    Polimero de recubrimiento, y plastificante opcional, deslizantes y color opcionales
    1 a 5%/2 a 10 mg
    5 11. El comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1, en donde para una potencia de 5 mg, la segunda
    capa de recubrimiento consta de 5 mg de saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y 5 mg de recubrimiento a base de polimero y para una potencia de 2,5 mg la capa de recubrimiento consta de 2,5 mg de saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y 20 mg de recubrimiento a base de polimero.
  11. 12. Un metodo para preparar un comprimido recubierto como se define en la reivindicacion 1 que comprende:
    10 a) proporcionar un nucleo de comprimido;
    b) recubrir el comprimido con una formulacion de una capa de recubrimiento de sellamiento interior, la cual incluye al menos un polimero a base de PVA y un plastificante;
    c) secar el comprimido recubierto para formar luego un recubrimiento de sellamiento interior;
    d) revestir el comprimido asi recubierto con una segunda formulacion de la capa de recubrimiento la cual incluye 15 medicamento que es saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y al menos un polimero de
    recubrimiento a base de PVA y un plastificante;
    e) secar el comprimido asi recubierto para formar luego una segunda capa de recubrimiento; y
    f) recubrir el comprimido asi recubierto con una tercera formulacion de la capa de recubrimiento protector exterior, la cual incluye al menos un polimero de recubrimiento a base de PVA y un plastificante; y
    20 g) secar el comprimido asi recubierto para formar el comprimido recubierto de la invencion.
  12. 13. El metodo como se define en la reivindicacion 12, en donde las capas de recubrimiento se aplican como una suspension del poKmero de recubrimiento a base de PVA y un plastificante.
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