RS62916B1 - Čvrste oralne kompozicije sa sporim oslobađanjem - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste oralne nutritivne i/ili farmaceutske kompozicije sa sporim oslobađanjem koje uključuju:

a) jezgro koje sadrži donor metil grupa i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu, i b) spoljašnji omotač koji sadrži šelak i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, magnezijum stearat i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu.

[0002] Omotač ove čvrste oralne kompozicije omogućava donoru metil grupa, preferirano SAMe i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, da nepromenjen prođe gastričnu barijeru i da se kontinuirano i u potpunosti oslobodi duž celog digestivnog trakta.

STANJE TEHNIKE

[0003] S-adenozil-L-metionin (SAMe) je prisutan u živim organizmima gde ima ulogu najvažnijeg sredstva za metilaciju u metabolizmu ćelija.

[0004] U humanom organizmu, nedostatak ove važne molekule dovodi do početka nekoliko bolesti, kao što su razvoj osteoartritisa, ciroza jetre, cistična fibroza, neka depresivna stanja, bolesti senilnosti kao što su Alzheimer-ova ili Parkinsonova bolest. Smanjene vrednosti SAMe su takođe povezane sa razvojem kardiovaskularnih i neuroloških poremećaja, što je po svoj prilici povezano sa porastom homocisteina u plazmi.

[0005] Ova molekula egzistira u dva diastereomerna oblika: (S,S)-S-adenozil-L-metionin i (R,S)-S-adenozil-L- metionin, od kojih je samo prvi biološki aktivan oblik.

[0006] Suštinska nestabilnost molekule, to jest, njena tendencija da se raspada, i hemijska nestabilnost na temperaturama iznad 0°C, je veliko ograničenje za upotrebu egzogenog SAMe u slučajevima gde bi njegovo uključenje u ishranu bilo neophodno.

[0007] SAMe se uglavnom primenjuje oralno. Čvrste oralne formulacije SAMe, u obliku obloženih tableta i kapsula, su omogućile prevazilaženje drugih prepreka za njegovu upotrebu, kao što je ispoljeno iritirajuće delovanje SAMe na mukozne membrane i maskiranje neprijatnog ukusa.

[0008] Film-obložene tablete, čija rastvorljivost zavisi od pH, su veoma rasprostranjene na tržištu. Mnoge od njih uključuju upotrebu filmova čije se formiranje zasniva na polimerima akrilne ili metakrilne kiseline, kao što je na primer Eudragit™ koji nudi odličnu rezistenciju na želudačnu sredinu i u isto vreme osigurava brzo i potpuno rastvaranje u neutralno-baznoj sredini kao što su creva. Međutim, Eudragit™ do danas nije prihvatljiv kao omotač za nutritivne produkte, za razliku od onoga što se dešava u polju farmaceutike.

[0009] Jedan od glavnih nedostataka u vezi sa oralnom upotrebom SAMe je potreba za velikim dozama pri tretmanu: doze koje se obično preporučuju za produkte na tržištu su u rasponu od 800-1600 mg SAMe jona po danu, često podeljene u nekoliko dnevnih doza koje predstavljaju delove ukupne dnevne doze. U više kliničkih studija, efekat SAMe je dokazan za doze od 200-1600 mg/dnevno (Mischoulon D i saradnici, Am. J. Clin. Nutr.76 (5), 1158S - 2002). Korišćenje ovako velike doze je potrebno da se neutrališe prilično slaba oralna bioraspoloživost nasuprot velike rastvorljivosti molekule. In vitro studije celularnog preuzimanja u Caco-2 ćelijskim kulturama su zabeležile kako mala oralna bioraspoloživost SAMe može da bude u korelaciji sa problemima apsorpcije molekule, pre nego njegov brzi metabolizam (McMillan i saradnici, J. Pharm. Pharmacol. 57, 599 - 2005).

[0010] Sve ovo pokazuje kako je oralna apsorpcija SAMe gorući problem i kako korisni mogu da budu svi rastvori koji povećavaju apsorbovane frakcije.

[0011] U stanju tehnike, neki rastvori su implementirani u pokušaj da se osmisle oralne formulacije sa kontrolisanim i optimiziranim oslobađanjem SAMe iz tablete i, na taj način, njegova apsorpcija u crevima.

[0012] Patent US 8329208 opisuje dvostruko obloženu formulaciju, kako bi se poboljšao profil oslobađanja SAMe i oslobodila maksimalna količina molekule u sredinu u okviru navedenog pH opsega koji odgovara specifičnom delu digestivnog sistema.

[0013] Formulacija obezbeđuje rastvaranje do 90% filma u toku 60 minuta pri pH 6.0, to jest na vrednostima manjim od uobičajenog pH 6.8 koji je dat u farmakopejama kao standard za enteričke omotače.

[0014] Međutim, brojni dokazi u literaturi pokazuju da se SAMe zapravo apsorbuje u različitim sektorima gastrointestinalnog trakta, pri različitim nivoima efikasnosti, uključujući i bukalnu mukozu. Ova otkrića treba da sugerišu da nije moguće ograničiti funkciju apsorpcije SAMe na mali deo digestivnog sistema.

[0015] Internacionalne patentne prijave WO2011/012989 i WO2010/009449 opisuju izradu tableta koje sadrže SAMe obložene filmom koji obezbeđuje tablete sa karakteristikama povećanog oslobađanja.

[0016] U WO2010/009449, oslobađanje SAMe se vrši konstantno, nezavisnost od pH okruženja, sve do maksimuma od 60 - 80% SAMe u toku 16 - 18 sati. Prema tome, oslobađanje aktivnog principa nije potpuno i odigrava se u dugom vremenskom periodu. Trenutno je poznato da 12 sati nakon gutanja, produkt dospeva do kolona gde je apsorpcija najvećeg broja supstanci minimalna.

[0017] Sa druge strane, WO2011/012989 daju brojne različite rastvore namenjene za povećanje apsorpcije frakcije SAMe, uglavnom produžavajući period zadržavanja SAMe u gastrointestinalnom traktu, ili dodavanjem modulatora čvrstih spojeva koji utiču na slabljenje ovih ćelijskih struktura koje ograničavaju difuziju molekule u epitel kroz paracelularni prostor. Međutim, nikada nije opisan omotač ili formulacija sposobna da osigura kontinuirano oslobađanje SAMe celom dužinom intestinalnog trakta.

[0018] Osim toga, u ove dve patentne prijave, profil rastvaranja ne ispoljava karakteristike gastrične rezistencije, to jest procenat oslobađanja SAMe manji od 10% u prva dva sata inkubacije na pH 1.2.

[0019] Pored toga, WO2007/113885 otkriva čvrstu oralnu kompoziciju koja sadrži SAMe i kalcijum oksid, koja može da bude obložena sa šelakom i lubrikans, kao što je talk i dodatne podloge.

[0020] Prema tome, postoji potreba za gastrorezistentnom oralnom formulacijom koja osigurava potpuno i kontinuirano oslobađanje SAMe uz maksimalnu apsorpciju u digestivnom sistemu.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0021]

Slika 1: profil rastvorljivosti za 6 tableta: 0-2 sata: gastrični pufer pH 1.2; 2-12 sata: duodenal pufer pH 6.8

Slika 2: profil rastvorljivosti za 6 tableta iz serije 004 za T = 0 i za T = 6 meseci (stres test): 0-2 sata: gastrični pufer pH 1.2; 2-12 sati: duodenalni pufer pH 6.8

Slika 3: profil rastvorljivosti za 6 tableta iz serije 015 za T = 0 i T = 12 meseci (rok trajanja): 0-2 sata: gastrični pufer pH 1.2; 2-12 sati: duodenalni pufer pH 6.8

Slika 4: profil rastvorljivosti za 6 tableta iz serije 022 za T = 0 (stres test): 0-2 sata: gastrični pufer pH 1.2; 2-12 sati: duodenalni pufer pH 6.8

Slika 5: profil rastvorljivosti za 6 tableta iz serije 025 za T = 0 (rok trajanja): 0-2 sata: gastrični pufer pH 1.2; 2-12 sati: duodenalni pufer pH 6.8

OPIS

[0022] Za kompoziciju koja sadrži šelak i magnezijum stearat je iznenađujuće nađeno da naneta kao omotač na čvrstu oralnu formulaciju SAMe obezbeđuje postojanost u gastričnom rastvoru a linearno kinetičko oslobađanje (red 0), u celom intestinalnom traktu u toku 12 sati, to jest što odgovara vremenu zadržavanja molekule u intestinalnom traktu koje je potrebno da se progutana supstanca apsorbuje.

[0023] Ovaj omotač se sastoji od jednog filma koji istovremeno obezbeđuje i opisane farmakokinetičke karakteristike i omotač sposoban da osigura stabilnost molekule, bez potrebe za dvostrukim film omotačem.

[0024] Prema tome, ovakva kinetika oslobađanja (red 0) je sposobna da osigura količinu SAMe u digestivnom traktu u rasponu koncentracija definisanih kao terapeutski nivo u toku 10 sati nakon prolaska kroz gastrični deo. Ovo omogućava primenu SAMe jedanput dnevno uz maksimalnu terapeutsku efikasnost, za razliku od onoga što je prethodno objavljeno u stanju tehnike.

[0025] Prema tome, prvi cilj ovog pronalaska je čvrsta oralna nutritivna i/ili farmaceutska kompozicija sa sporim oslobađanjem koja uključuje:

a) jezgro koje sadrži donor metil grupa karakterističnog po tome što je donor metil grupa izabran od SAMe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, folata, redukovanog folata ili njihove smeše i najmanje jedne farmaceutski prihvatljive podloge, i

b) spoljašnji omotač koji se sastoji od šelaka i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, magnezijum stearata i najmanje jedne farmaceutski prihvatljive podloge, koji se karakteriše time što je šelak i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutan u kompoziciji u količini u rasponu od 0.5% i 10% težine na bazi ukupne težine kompozicije i karakteriše se time što je magnezijum stearat prisutan u spoljašnjem omotaču u količini u rasponu između 10% i 20% težine na bazi spoljašnjeg omotača;

i karakteriše se time što je ovaj čvrsti oralni oblik tableta.

[0026] Preferirano, navedena kompozicija se sastoji od:

a) jezgra koje sadrži donor metil grupa i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu i

b) spoljašnji omotač koji sadrži šelak i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, magnezijum stearat i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu. Prema tome, u skladu sa otkrićem, prethodno navedena kompozicija sadrži jedan spoljašnji omotač, to jest ne uključuje dodatne omotače između jezgra i prethodno pomenutog spoljašnjeg omotača.

[0027] U skladu sa ovim opisom, pod nazivom "sporo oslobađanje" se podrazumeva odloženo, produženo i kontrolisano oslobađanje.

[0028] U skladu sa ovim pronalaskom, pod nazivom "donor metil grupa" se podrazumeva jedinjenje sposobno da prenese metil grupu na druga akceptor jedinjenja u kontekstu metaboličkih reakcija, a ovakav metabolizam je generalno poznat kao metabolizam jednog ugljenika.

[0029] U skladu sa ovim pronalaskom, pod nazivom "redukovani folat" se podrazumeva derivat folne kiseline (folat) koji ima niži status oksidacije od odgovarajućeg folata zbog redukcije dela pteridin prstena, gde su kao primer niže navedena jedinjenja uz izuzetak folne kiseline.

[0030] U skladu sa ovim pronalaskom, primeri pogodnog folata i redukovanog folata su: folna kiselina, (6S)-5-metiltetrahidrofolna kiselina [(6S)-5-MTHF] ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0031] U skladu sa ovim pronalaskom, preferirani redukovani folat je so (6S)-5-metiltetrahidrofolne kiseline.

[0032] U skladu sa ovim pronalaskom, posebno preferirani primer (6S)-5-MTHF soli je (6S)5-MTHF glukozamin so.

[0033] Navedena farmaceutski prihvatljiva so SAMe je izabrana od S-adenozilmetionin sulfat p-toluensulfonata, S-adenozilmetionin 1,4-butandisulfonata, S-adenozilmetionin sulfata, S-adenozilmetionin tosilata ili S-adenozilmetionin fitata, preferirana navedena farmaceutski prihvatljiva so SAMe je izabrana od sulfat p- toluensulfonata ili 1,4-butandisulfonata.

[0034] Preferirano, SAMe ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u kompoziciji iz pronalaska prisutan u količini u rasponu između 50% i 90% težine, preferirano između 60% i 80% težine, na bazi ukupne težine kompozicije.

[0035] Farmaceutski prihvatljive podloge koje mogu da se koriste u jezgru a) kompozicije iz ovog pronalaska su izabrane od razblaživača, lubrikansa, vezivnih sredstava, glidansa, adsorbenasa, učvršćivača, sredstava za alkalizaciju, plastifikatora i njihovih smeša.

[0036] Preferirano, navedeno vezivno sredstvo je mikrokristalna celuloza, navedeno sredstvo za alkalizaciju je izabrano od magnezijum hidroksida, kalcijum oksida i njihovih smeša, navedeni lubrikansi su izabrani od stearinske kiseline, magnezijum stearata i njihovih smeša, navedeni glidans ili adsorbens je precipitirani silicijum dioksid, navedeni razblaživači su izabrani od manitola, kalcijum sulfat dihidrata i njihovih smeša, navedeni učvršćivač je natrijum alginat, navedeni plastifikator je izabran od polietilen glikola, trietil citrata i njihovih smeša.

[0037] U skladu sa ovim pronalaskom, spoljašnji omotač b) je preferirano gastrorezistentni omotač.

[0038] U skladu sa ovim pronalaskom, preferirane šelak soli su izabrane od soli arginina, amonijumovih soli, boratnih soli i kalijumovih soli.

[0039] Još poželjnije, navedena šelak so je so arginina.

[0040] U skladu sa ovim pronalaskom, šelak ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u obliku rastvora, preferirano u obliku vodenog rastvora ili alkoholnog rastvora, mnogo poželjnije u obliku vodenog rastvora.

[0041] Poželjno je da je šelak ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kompoziciji iz pronalaska prisutan u količini u rasponu između 1% i 5% težine, na bazi ukupne težine kompozicije.

[0042] Šelak je prečišćeni produkt laka, oligomer prirodne smole sa molekulskom težinom od približno 1000 D, koji luči parazitni insekt Kerria lacca, i koji je na tržištu prisutan kao brend Šelak™ (na tržištu od strane SSB).

[0043] U skladu sa preferiranim ostvarenjem, magnezijum stearat je u kompoziciji iz pronalaska prisutan u količini u rasponu između 0.2% i 1% težine, na bazi ukupne težine kompozicije.

[0044] Farmaceutski prihvatljive podloge koje mogu da se koriste u spoljašnjem omotaču b) ovog otkrića su izabrane od lubrikansa, razblaživača, plastifikatora, učvršćivača, stabilizatora i njihovih smeša.

[0045] Preferirano, navedeni lubrikans je magnezijum stearat, navedeni razblaživači su izabrani od titan dioksida, talka i njihovih smeša, navedeni plastifikatori su glicerol i trietil citrat, navedeni učvršćivač je natrijum alginat.

[0046] U skladu sa još poželjnijim otkrićem, farmaceutski prihvatljive podloge koje mogu da se koriste u spoljašnjem omotaču b) su izabrane od magnezijum stearata, titan dioksida, talka, glicerola i njihove smeše.

[0047] Čvrsta oralna kompozicija u skladu sa pronalaskom se karakteriše time što se najviše 10% metil grupa donora oslobodi u toku prva dva sata a preostalih 90% se oslobodi u toku narednih 9 sati u skladu sa nultim redom kinetike oslobađanja.

[0048] Kao što može da se vidi na Slici 1, čvrsta oralna kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom je sposobna da prođe nepromenjena kroz gastričnu barijeru i da oslobodi aktivni princip na odloženi i kontinuirani način.

[0049] Osim toga, čvrsta oralna kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom je stabilna i približno 20 puta manje higroskopna od uobičajenih čvrstih formulacija, kako je pokazano u Tabeli 1.

Tabela 1

• na 40°C, 75% RH (relativna vlažnost) K.F. (sadržaj vode određen u skladu sa Karl Fischer postupkom)

• T = vreme

[0050] Naredni cilj ovog pronalaska je proces za izradu navedene čvrste oralne kompozicije sa sporim oslobađanjem, koji se sastoji od sledećih faza:

a) mešanje donora metil grupa koji se karakteriše time što je navedeni donor metil grupa izabran od SAMe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, folata, redukovanog folata ili njihove smeše, sa najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom podlogom;

b) pre-kompresije, nakon toga granulacije smeše dobijene u fazi a);

c) mešanje granulata dobijenog u fazi b) sa najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom podlogom;

d) film-oblaganja čvrstog oralnog oblika dobijenog u fazi c) sa vodenom fazom koja sadrži šelak i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, magnezijum stearat i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu, a ovaj proces se karakteriše time što je šelak i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u nutritivnoj i/ili farmaceutskoj čvrstoj oralnoj kompoziciji sa sporim oslobađanjem, prisutan u rasponu između 0.5% i 10% težine na bazi ukupne težine kompozicije i karakteriše se time što je magnezijum stearat prisutan u spoljašnjem omotaču u količinu u rasponu između 10 i 20% na bazi težine spoljnog omotača.

[0051] Otkriveni proces je izveden u okruženju sa relativnom vlažnošću manjom od 20% a temperatura je održavana između 18 i 25 °C, preferirano na približno 20°C.

[0052] U skladu sa ovim otkrićem, u fazi a) se donor metil grupa izmeša sa farmaceutski prihvatljivim podlogama izabranim od razblaživača, lubrikansa, vezivnih sredstava, glidansa, adsorbenasa, učvršćivača, sredstava za alkalizaciju, plastifikatora i njihovih smeša.

[0053] Preferirano, navedene farmaceutski prihvatljive podloge su izabrane od kalcijum sulfat dihidrata, magnezijum oksida, saharoze, mikrokristalne celuloze, hidrogenizovanih masnih kiselina, magnezijum stearata, glicerol behenata, precipitiranog silicijum dioksida, magnezijum hidroksida, kalcijum oksida, polialkohola, talka, natrijum alginata, glicerola, polietilen glikola, trietil citrata, triacetina, i njihovih smeša.

[0054] Još poželjnije, u fazi a) se donor metil grupa izmeša sa podlogom izabranom od kalcijum oksida, magnezijum hidroksida, magnezijum stearata, precipitiranog silicijum dioksida, i njihovih smeša.

[0055] Čak još poželjnije, u fazi a) se donor metil grupa izmeša sa kalcijum oksidom, magnezijum hidroksidom, magnezijum stearatom i precipitiranim silicijum dioksidom.

[0056] U prethodno navedenoj otkrivenoj smeši, magnezijum hidroksid je prisutan u količini u rasponu između 1% i 10% težinski, magnezijum stearat je prisutan u količini u rasponu između 0.5% i 5% težinski, i/ili precipitirani silicijum dioksid je prisutan u količini u rasponu između 0.1% i 0.5% težinski.

[0057] Ovi težinski procenti treba da se shvate u odnosu na težinu donora metil grupa.

[0058] U skladu sa ovim pronalaskom, granulirani materijal dobijen u fazi b) se izmeša sa farmaceutski prihvatljivim podlogama izabranim od vezivnih sredstava, lubrikansa, plastifikatora i njihovih smeša.

[0059] U skladu sa preferiranim otkrićem, u fazi c) se granulirani materijal izmeša sa podlogom izabranom od mikrokristalne celuloze, hidrogenizovanih masnih kiselina, magnezijum stearata, glicerol behenata i njihovih smeša.

[0060] Još poželjnije, u fazi c) se granulirani materijal izmeša sa mikrokristalnom celulozom, hidrogenizovanim masnim kiselinama, magnezijum stearatom, glicerol behenatom.

[0061] U prethodno navedenoj smeši, mikrokristalna celuloza je prisutna u količini u rasponu između 1% i 20% težinski, hidrogenizovane masne kiseline su prisutne u količini u rasponu između 1% i 15% težinski, magnezijum stearat je prisutan u količini u rasponu između 0.5% i 5% težinski i glicerol behenat je prisutan u količini u rasponu između 1% i 5% težinski.

[0062] Ovi težinski procenti treba da se shvate u odnosu na težinu donora metil grupa.

[0063] U skladu sa ovim opisom, čvrsti oralni oblik dobijen u fazi c) se nakon toga oblaže filmom sa vodenom fazom koja sadrži šelak i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, magnezijum stearat, i eventualno farmaceutski prihvatljivu podlogu.

[0064] Nakon toga se dodaju magnezijum stearat i neke farmaceutski prihvatljive podloge izabrane od stearinske kiseline, natrijum alginata, etil celuloze, zeina, titanijum dioksida, talka, trietil citrata, PVP, hidroksipropil celuloze i njihovih smeša. U skladu sa pronalaskom, u toku oblaganja filmom, temperatura jezgra koje sadrži aktivni princip se održava na temperaturi u rasponu između 30°C i 60°C, poželjno je između 40°C i 55°C, a još poželjnije je približno 48°C.

[0065] Preferirano, ova temperatura se održava u vremenskom periodu u rasponu između 10 minuta i 2 sata, još poželjnije približno 1 sat.

[0066] U skladu sa preferiranim otkrićem, temperatura jezgra se zatim, u fazi nakon polimerizacije filma, smanjuje da dostigne temperaturu u rasponu između 40°C i 50°C, još

1

poželjnije približno 44°C.

[0067] Kompozicija u skladu sa ovim otkrićem može da se koristi u tretmanu depresivnih stanja, kao hepatoprotektor, kao adjuvantna terapija u tretmanu i prevenciji inflamatornih stanja zglobova i artikulacija.

[0068] U skladu sa ovim otkrićem, nazaiv "adjuvantna terapija" označava tretman koji se sprovodi istovremeno ili nakon glavnog medicinskog tretmana i bez bilo kakve indikacije da postoje tragovi bolesti.

[0069] Osim toga, kao što može da se vidi na Slikama 1-3, data kompozicija dozvoljava da se produži oslobađanje SAMe ili njegove soli, upotrebom spoljašnjeg omotača, preferirano gastrorezistentnog, koji uključuje šelak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i magnezijum stearat.

[0070] Prema tome, takođe je otkrivena upotreba spoljašnjeg omotača koji uključuje šelak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i magnezijum stearat da se produži oslobađanje donora metil grupa, preferirano SAMe..

PRIMERI

PRIMERI 1

TABLETE KOJE SADRŽE 400 mg SAMe jona/tableta

[0071] Kompozicija na bazi SAMe sulfat p-toluensulfonata

(nastavlja se)

1.1. Mešanje

[0072] Radna sredina je podešena na temperaturu od 20°C i na vrednost relativne vlažnosti od približno 20% RH. Nakon toga se SAMe sulfat p-toluensulfonat, magnezijum oksid, magnezijum hidroksid, stearinska kiselina i 50% magnezijum stearata, u prethodno navedenim količinama, prenesu u mikser i mešaju približno 20 minuta. Nakon završetka ove operacije, dobijana smeša se prenese u suve kontejnere, uvek pod kontrolisanim vrednostima vlage i temperature.

1.2. Pre-kompresija

[0073] Smeša se nakon toga pre-komprimuje koristeći rotacionu mašinu za tabletiranje opremljenu sa valjkastim klipovima promera 22.0 mm. Čvrstina izrađenih tableta može da se reguliše da bi se zatim dobio granulat sa dobrim reološkim osobinama.

1.3. Granulacija

[0074] Tablete izrađene u toku prve faze izrade se granuliraju kroz sita od 1000-2000 µm meša u sredini sa kontrolisanom vlažnošću.

1.4. Mešanje

[0075] Granulirani materijal dobijen u fazi 1.3 se prenese u mikser, dodaju se precipitirani silicijum dioksid i 50% magnezijum stearata i meša približno 20 minuta. Nakon završetka ove operacije, dobijena smeša se prenese u suve kontejnere.

1.5. Kompresija

[0076] Finalna kompresija granulata se vrši na rotacionoj mašini za tabletiranje opremljenoj sa valjkastim klipovima. Izrađene tablete imaju čvrstinu između 20 i 33 Kp.

[0077] Testovi stabilnosti za neobložene tablete se izvode samo na 40°C i 75% RH, u periodu od tri meseca i za svaku pojedinačnu seriju, jer to nije završni produkt. Uzorci se čuvaju u Alu/Alu blister pakovanjima.

Tabela 2

Rezultati u Tabeli 2 pokazuju da tablete imaju dobru stabilnost.

Oblaganje tableta filmom

[0078] Arginin i šelak se solubilizuju na sobnoj temperaturi u kontejneru odgovarajuće veličine, da se dobije 20% m/v rastvor i, uz kontinuirano mešanje, polako se dodaju magnezijum stearat, talk i silicijum dioksid.

[0079] U drugom čeličnom kontejneru, takođe opremljenim sa mešalicom, natrijum alginat se solubilizuje uz energično mešanje. Dobijena suspenzija se sipa u rastvor šelaka, i boca se

1

ispere sa dejonizovanom vodom.

[0080] U prvoj fazi oblaganja, temperatura jezgra se održava na 48°C u toku približno 60 minuta, a nakon toga se u određenim intervalima temperatura snižava sve dok ne dostigne vrednost od 44°C u finalnoj fazi.

[0081] U ovako dobijenim tabletama nije uočeno povećanje procenta sadržaja vode. Pored toga, izvršeni su svi testovi potrebni za specifikacije kvaliteta i test rastvorljivosti, da se potvrdi profil oslobađanja u toku vremena.

PRIMER 2

TABLETE KOJE SADRŽE 400 mg SAMe jon/tableta

[0082] Kompozicija na bazi SAMe sulfat p-toluensulfonata

[0083] Količine se odnose na izradu standardne industrijske serije od 285.00 kg tableta.

[0084] Tablete su izrađene u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1 uz upotrebu prethodno navedenih komponenti i količina.

Tabela 3

Rezultati u Tabeli 3 pokazuju da tablete imaju dobru stabilnost.

PRIMER 3

TABLETE SADRŽE 500 mg SAMe jon/tableta

[0085] Kompozicija na bazi SAMe sulfat p-toluensulfonata SAM lf t tl lf t 100000

1

(nastavlja se)

[0086] Količine se odnose na izradu standardne industrijske serije od 285.00 kg tableta.

[0087] Tablete su izrađene u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1 uz upotrebu prethodno navedenih komponenti i količina.

Tabela 4

Rezultati u Tabeli 4 pokazuju da tablete imaju dobru stabilnost.

PRIMER 4

[0088] TABLETE SADRŽE 2 mg (6S)-5-metiltetrahidrofolne kiseline, glukozamin so/tableti i 500 mg SAMe jona.

1

[0089] Količine se odnose na izradu standardne industrijske serije od 285.00 kg tableta.

[0090] Tablete su izrađene u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1 uz upotrebu prethodno navedenih komponenti i količina.

PRIMER 5

[0091]

TABLETE SADRŽE 2 mg (6S)-5-metiltetrahidrofolne kiseline, glukozamin so/tableti

1

[0092] Količine se odnose na izradu standardne industrijske serije od 300.00 kg tableta.

Testovi stabilnosti za završeni produkt i profil rastvorljivosti

[0093] I stabilnost na 40°C i 75% RH (STRES TEST) i dugotrajna stabilnost na temperaturi sredine (ROK TRAJANJA) za kompozicije iz Primera 1, 2, 3, koje mogu da se dobiju u skladu sa procesom iz pronalaska, su procenjeni na osnovu promena izgleda (uglavnom promena boje), sadržaja (mg/tableta) SAMe sulfat p-toluensulfonata i povećanja produkta degradacije, uglavnom prepoznatljiv kao adenozin i metiltioadenozin, izraženo kao procenat na bazi mg SAMe sulfat p-toluensulfonata po tableti, sadržaja vode (K.F.) i promena u profilu rastvorljivosti u toku vremena pomoću HPLC STRES TESTa.

[0094] Tablete su pakovane u Alu/Alu blistere da se obezbede isti uslovi kao za finalno pakovanje. Ovako izrađeni uzorci se čuvaju tri meseca u termo podešenoj pećnici na temperaturi od 40 ± 2°C i 75% RH.

[0095] Koriste se po tri uzorka iz tri različite serije i uzorci svake serije se uzimaju nakon 0, 1, 3 i 6 meseci.

1

[0096] Rezultati stres testa su pokazani u niže datim tabelama (05 - 13).

Tabela 5

S ij 004 tblt dž 400 SAM j /tblti (k litti /k titti k iij

Tabela 6

1

Tabela 7

Tabela 8

2 Tabela 9

Tabela 10 S

k

S

0

0

0

0

1

t

Tabela 11

Tabela 12

Tabela 13

[0097] Na osnovu rezultata stabilnosti na 40°C i 75% RH (stres test) moguće je uočiti da sve serije ispitane nakon šest meseci imaju degradaciju od približno 5.0% za SAMe.

[0098] Na osnovu rezultata stabilnosti na 40°C i 75% RH (stres test) moguće je uočiti da ni jedna serija nije podlegla značajnim promenama u profilu oslobađanja aktivnog principa nakon tri meseca čuvanja na 40°C i 75% RH u odnosu na vreme 0, uz demonstraciju stabilnosti filma u toku stres testa (Slike 2 i 3).

ROK TRAJANJA

[0099] Tablete su spakovane u Alu/Alu blistere da se obezbede isti uslovi kao za finalno pakovanje (uobičajeno Alu/Alu blister pakovanje).

[0100] Uzorci su uzeti pod istim pravilima i količinama kako je opisano za stres test i čuvani u termo-podešenoj sredini na temperaturi od 25 ± 2°C i vlažnosti od 60% RH.

[0101] Korišćeno je po tri uzorka iz tri različite serije, i svaka serija je uzorkovana nakon 0, 1, 3, 6 i 12 meseci.

[0102] Rezultati testa roka trajanja su pokazani u niže datim tabelama (14 - 22).

2

Tabela 14

Tabela 15

Tabela 16

Tabela 17

2 Tabela 18

Tabela 19

2 Tabela 20

Tabela 21

2 Tabela 22

[0103] Na osnovu rezultata stabilnosti na 25°C i 60% RH (rok trajanja), moguće je uočiti da sve ispitivane serije nakon dvanaest meseci imaju veoma malu degradaciju SAMe.

[0104] Na osnovu rezultata stabilnosti na 25°C i 60% RH (rok trajanja), moguće je uočiti da ni jedna serija nije pretrpela značajne promene u profilu oslobađanja aktivnog principa nakon 12 meseci čuvanja na 25°C i 60% RH u odnosu na vreme 0, uz pokazanu stabilnost filma u toku roka trajanja.

[0105] Drugi niže dati komparativni primeri pokazuju da se zamenom magnezijum stearta sa drugom sličnom liofilnom podlogom (stearinska kiselina), često korišćenim u procesu oblaganja filmom, profil oslobađanja značajno menja.

KOMPARATIVNI PRIMER 1A

TABLETE SADRŽE 400 mg SAMe jon/tableta

[0106] Kompozicija na bazi SAMe sulfat p-toluensulfonata

2

[0107] Proces dobijanja jezgra je identičan sa Primerom 1.

Oblaganje tablete filmom

[0108] Arginin i šelak se solubilizuju u vodi, u kontejneru odgovarajuće veličine, da se dobije 20% m/v rastvor i, uz kontinuirano mešanje, se polako dodaju stearinska kiselina, talk i silicijum dioksid.

[0109] U drugom čeličnom kontejneru, takođe opremljenom sa mešalicom, natrijum alginat se solubilizuje uz intenzivno mešanje. Dobijena suspenzija se sipa u rastvor šelaka i boca se ispere sa dejonizovanom vodom.

[0110] U prvoj fazi oblaganja, temperatura jezgra se održava 60 minuta na 48°C a nakon toga se u podjednakim intervalima temperatura spušta sve dok ne dostigne vrednost od 44°C u finalnoj fazi.

[0111] U ovako izrađenim tabletama, nije uočeno povećanje procenta sadržaja vode. Pored toga, izvršeni su svi testovi potrebni za specifikaciju kvaliteta i test rastvorljivosti da se

2

potvrdi profil oslobađanja u toku vremena.

KOMPARATIVNI PRIMER 2A

TABLETE SADRŽE 400 mg SAMe jon/tableta

[0112] Kompozicija na bazi SAMe sulfat p-toluensulfonata

[0113] Količine se odnose na izradu standardne industrijske serije od 285.00 kg tableta.

[0114] Tablete su izrađene u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1 uz upotrebu prethodno navedenih komponenti i količina.

KOMPARATIVNI PRIMER 3A

TABLETE SADRŽE 500 mg SAMe jon/tableta

[0115] Kompozicija na bazi SAMe sulfat p-toluensulfonata ili njegovih soli

[0116] Količine se odnose na izradu standardne industrijske serije od 250.00 kg tableta. Tablete su izrađene u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 1 uz upotrebu prethodno navedenih komponenti i količina.

KOMPARATIVNI PRIMER 4A

Profil rastvorljivosti završnog produkta

[0117] Za uzorke čuvane na 40°C i 75% RH (STRES TEST) i na temperaturi sredine (ROK TRAJANJA) kompozicija iz Primera 1A,2A,3A, dobijenih u skladu sa procesom iz pronalaska, procenjen je samo profil rastvorljivosti u toku vremena pomoću HPLC STRES TESTA.

[0118] Tablete su pakovane u Alu/Alu blistere da se ispune uslovi finalnog pakovanja.

1

STRES TEST

[0119] Na ovaj način pripremljeni uzorci se čuvaju šest meseci u termo-podešenoj pećnici na temperaturi od 40 ± 2°C i 75% RH

[0120] Koriste se po tri uzorka iz tri različite serije i svaka serija se uzorkuje nakon 0, 1, 3 i 6 meseci.

[0121] Sve serije uzoraka čuvane na 40 ± 2°C i 75% R.H (stres test) imaju različit profil oslobađanja u odnosu na istu formulaciju sa magnezijum stearatom umesto stearinske kiseline (Slika 4). Takođe, u ovom slučaju nije došlo do značajnih promena u profilu oslobađanja aktivnog principa nakon 12 meseci čuvanja na 40 ± 2°C i 75% R.H, uz pokazanu stabilnost filma u toku stres testa.

ROK TRAJANJA

[0122] Na ovaj način izrađeni uzorci su čuvani dvanaest meseci u termo-podešenoj pećnici na temperaturi od 25 ± 2°C i vlažnosti od 60% RH.

[0123] Koriste se po tri uzorka iz tri različite serije i svaka serija se uzorkuje nakon 0, 1, 3, 6 i 12 meseci.

[0124] Tablete su pakovane u Alu/Alu blistere da se ispune uslovi finalnog pakovanja (uobičajeno Alu/Alu blister pakovanje).

[0125] Sve serije uzoraka čuvane na 25°C i 60% RH (rok trajanja) imaju različit profil oslobađanja u odnosu na istu formulaciju sa magnezijum stearatom umesto stearinske kiseline (Slika 5). Takođe, u ovom slučaju nije došlo do značajnih promena u profilu oslobađanja aktivnog principa nakon 12 meseci čuvanja na 25 °C i 60% R.H, uz pokazanu stabilnost filma u toku testa roka trajanja.

2

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Čvrsta oralna nutritivna i/ili farmaceutska kompozicija sa sporim oslobađanjem, naznačena time što uključuje:

a) jezgro koje sadrži donor metil grupa naznačen time što je navedeni donor metil grupa izabran od SAMe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, folata, redukovanog folata ili njihove smeše i najmanje jedne farmaceutski prihvatljive podloge i

b) spoljašnji omotač koji sadrži šelak i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, magnezijum stearat i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu, naznačeno time što je šelak i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutan u kompoziciji u količini u rasponu između 0.5% i 10% težinski na bazi ukupne težine kompozicije i naznačen time što je magnezijum stearat prisutan u spoljašnjem omotaču u količini u rasponu između 10% i 20% težinski na bazi spoljnog omotača;

i naznačen time što je čvrsti oralni oblik tableta.

2. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što se sastoji od:

a) jezgra koje sadrži donor metil grupa i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu, i b) spoljašnjeg omotača koji sadrži šelak i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, magnezijum stearat i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu.

3. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-2, naznačena time što je navedeni spoljni omotač gastrorezistentni omotač.

4. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačena time što je navedena farmaceutski prihvatljiva so SAMe izabrana od S-adenozilmetionin sulfat p-toluensulfonata, S-adenozilmetionin 1,4-butandisulfonata, S-adenozilmetionin sulfata, S-adenozilmetionin tosilata i S-adenozilmetionin fitata, preferirano je sulfat p-toluensulfonata ili 1,4-butandisulfonata.

5. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačena time što je navedeni redukovani folat izabran od (6S)-5-metiltetrahidrofolne kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli, preferirana je so (6S)-5-metiltetrahidrofolne kiseline, još poželjnija je glukozamin so (6S)-5-metiltetrahidrofolne kiseline.

6. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-2, naznačena time što je navedena šelak so izabrana od arginin soli, amonijum soli, boratne soli i kalijumove soli, preferirano je arginin so.

7. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je šelak i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u obliku rastvora, preferirano u obliku vodenog rastvora ili u obliku alkoholnog rastvora, još poželjnije u obliku vodenog rastvora.

8. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je SAMe i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutan u kompoziciji iz pronalaska u količini u rasponu između 50% i 90% težinski, poželjno je između 60% i 85% težinski, na bazi ukupne težine kompozicije.

9. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je šelak i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutan u kompoziciji iz pronalaska u količini u rasponu između 1% i 5% težinski, na bazi ukupne težine kompozicije.

10. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je magnezijum stearat prisutan u kompoziciji iz pronalaska u količini u rasponu između 0.2% i 1% težinski, na bazi ukupne težine kompozicije.

11. Proces za izradu čvrste oralne nutritivne i/ili farmaceutske kompozicije sa sporim oslobađanjem u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što uključuje sledeće faze:

a) mešanje donora metil grupa, naznačenog time što je navedeni donor metil grupa izabran od SAMe ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, folata, redukovanog folata ili njihove smeše, sa najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom podlogom;

b) pre-kompresiju, a nakon toga granulaciju smeše dobijene u fazi a);

c) mešanje granuliranog materijala dobijenog u fazi b) sa najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom podlogom;

4

d) oblaganje filmom čvrstog oralnog oblika dobijenog u fazi c) sa vodenom fazom koja sadrži šelak i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, magnezijum stearat i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu, pri čemu je ovaj proces naznačen time što je šelak i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutan u čvrstoj oralnoj nutritivnoj i/ili farmaceutskoj kompoziciji sa sporim oslobađanjem u količini u rasponu između 0.5% i 10% težinski na bazi ukupne težine kompozicije i naznačen je time što je magnezijum stearat prisutan u spoljašnjem omotaču u količini u rasponu između 10% i 20% težinski na bazi težine spoljašnjeg omotača.

12. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što se u toku nanošenja filma d) navedeni čvrsti oralni oblik održava na temperaturi u rasponu između 30°C i 60°C, poželjno je između 40°C i 55°C, a još poželjnije na približno 48°C.

13. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačen time što se navedena temperatura održava u vremenskom periodu u rasponu između 10 minuta i 2 sata, preferirano približno 1 sat.