ES2910249T3

ES2910249T3 - Composiciones y métodos para mejorar el aspecto de la piel

Info

Publication number: ES2910249T3
Application number: ES16704566T
Authority: ES
Inventors: Pierre Lebreton; Olivier Guetta
Original assignee: Allergan Industrie SAS
Current assignee: Allergan Industrie SAS
Priority date: 2015-02-09
Filing date: 2016-02-09
Publication date: 2022-05-12
Anticipated expiration: 2036-02-09
Also published as: RU2017131027A3; AU2021202089A1; JP2025100570A; HK1244443A1; RU2020112214A; WO2016128783A1; KR102673541B1; EP3988078A1; US12011500B2; JP7425007B2; AU2021202089B2; WO2016128374A1; JP2018504448A; US11260015B2; AU2023241303A1; AU2016217963B2; BR112017017043B1; EP3256097B1; US20240307289A1; JP2024008963A

Abstract

Composición inyectable para reducir el aspecto de depresiones superficiales en la piel, comprendiendo la composición un gel de ácido hialurónico (AH) que comprende una matriz de AH reticulado preparada con más del 50% en peso, al menos el 70% en peso o al menos el 90% en peso de un material de AH de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de entre 400.000 Da y 800.000 Da, basado en el peso total del material de AH; en la que la concentración de AH de la composición es de 10,0 mg/g a 12 mg/g; en la que la matriz de AH reticulado se reticula con un agente de reticulación seleccionado del grupo que consiste en diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3- epoxiciclohexano; en la que la composición mantiene el aspecto reducido de las depresiones superficiales en la piel durante al menos 3 meses desde que se introduce en la piel.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para mejorar el aspecto de la piel

La presente invención se refiere generalmente a composiciones inyectables y más específicamente se refiere a composiciones a base de ácido hialurónico para el tratamiento de líneas finas en la piel.

Las opciones actuales de tratamiento inyectable para mejorar la calidad de la piel en todo el rostro u otro área de superficie significativa de la piel requieren múltiples sesiones de tratamiento (normalmente 3-4 tratamientos, cada de tres a cuatro semanas) y tienen una duración del efecto relativamente corta.

La piel está compuesta por la epidermis y la dermis. La epidermis más externa se compone de epitelio pavimentoso estratificado con una membrana basal subyacente. No contiene vasos sanguíneos y se nutre por difusión desde la dermis. El principal tipo de células que componen la epidermis son los queratinocitos, estando también presentes los melanocitos y las células de Langerhans. Esta capa de piel es responsable de mantener el agua en el cuerpo y mantener alejados a los productos químicos y patógenos dañinos.

La dermis se encuentra debajo de la epidermis y contiene varias estructuras que incluyen vasos sanguíneos, nervios, folículos pilosos, músculo liso, glándulas y tejido linfático. La dermis suele tener un grosor de 3-5 mm y es el componente principal de la piel humana. Está compuesta por una red de tejido conjuntivo, predominantemente fibrillas de colágeno que proporcionan soporte y tejido elástico que proporciona flexibilidad. Los principales tipos de células son los fibroblastos, los adipocitos (almacenamiento de grasa) y los macrófagos. El ácido hialurónico (AH) forma parte de la composición de la dermis y es un componente principal de la matriz extracelular.

El envejecimiento facial se produce como resultado de varios factores: cambios inherentes dentro de la piel, efectos de la gravedad, músculos faciales que actúan sobre la piel (líneas dinámicas), pérdida o cambio de partes blandas y pérdida ósea y pérdida de elasticidad tisular. La piel envejece cuando la epidermis comienza a adelgazar, provocando que la unión con la dermis se aplane. El colágeno disminuye a medida que la persona envejece, y los haces de colágeno, que dan turgencia a la piel, se aflojan y pierden resistencia. Cuando la piel pierde elasticidad, es menos capaz de resistir el estiramiento. Junto con la gravedad, la tensión muscular y los cambios tisulares, la piel comienza a arrugarse. La pérdida de agua y la ruptura de los enlaces entre las células también reducen la función de barrera de la piel, lo que puede provocar que aumente el tamaño de los poros de la piel.

Se conoce bien que los ojos son a menudo la primera característica facial en mostrar signos de envejecimiento. Los cambios en la piel alrededor de los ojos se producen antes que en el resto del rostro puesto que la piel alrededor de los ojos es más fina. La piel en este caso contiene menos glándulas y está sometida a parpadeo constante, entrecerramiento de los ojos, frotamiento y estiramiento. La parte mesofacial envejece cuando los pómulos comienzan a caer, lo que provoca surcos nasogenianos. Los surcos nasogenianos son las líneas que van desde los lados de la nariz hasta las comisuras de la boca. En el área inferior del rostro, a medida que el rostro envejece, descienden los tejidos faciales. Esto da como resultado las denominadas “ líneas de la sonrisa”. Estos y otros pliegues y arrugas ahora se tratan comúnmente con inyecciones subdérmicas y dérmicas de materiales de relleno faciales estéticos que añaden el volumen perdido a la piel, reduciendo de ese modo el aspecto de los pliegues y las arrugas.

El ácido hialurónico (AH), también conocido como hialuronano, es ahora uno de los componentes más comúnmente usados de los materiales de relleno dérmicos. El ácido hialurónico es un polisacárido soluble en agua que se produce de manera natural, específicamente un glicosaminoglicano, que es un componente principal de la matriz extracelular y está ampliamente distribuido en los tejidos animales. La estructura idéntica del ácido hialurónico en todas las especies y tejidos hace de este polisacárido una sustancia ideal para su uso como biomaterial en salud y medicina.

El AH tiene una excelente biocompatibilidad y, a diferencia del colágeno, no requiere ninguna prueba cutánea antes de la implantación. Además, el AH tiene la capacidad de unirse a grandes cantidades de agua, lo que lo convierte en un excelente voluminizador de partes blandas.

Para mejorar su longevidad in vivo, el AH de los materiales de relleno dérmicos suele estar reticulado. El AH reticulado químicamente se forma haciendo reaccionar AH no reticulado con un agente de reticulación en condiciones de reacción adecuadas.

Generalmente se acepta que los materiales de relleno dérmicos a base de AH que tienen una alta viscosidad, por ejemplo, aquellos que están altamente reticulados y/o están compuestos por AH de alto peso molecular y/o tienen una alta concentración de AH, tienden a durar más en el cuerpo. Por el contrario, se acepta generalmente que los materiales de relleno dérmicos a base de AH que tienen una baja viscosidad, por ejemplo, aquellos que están menos reticulados y/o están compuestos por AH de bajo peso molecular y/o tienen una baja concentración de AH, pueden tener una duración más corta en el cuerpo. Naturalmente, la inyección de un material de alta viscosidad a través de una aguja es relativamente más difícil y requiere generalmente una aguja de menor calibre (por ejemplo, 21G o 23G en comparación con 27G o 30G) que la inyección de un material de viscosidad relativamente baja. Ha resultado difícil desarrollar una composición a base de AH que sea tanto fácil de inyectar a través de una aguja de alto calibre (es decir, una aguja fina) como que tenga una duración prolongada en el cuerpo.

El documento US 2012/225842 A1 divulga formulaciones de gel de ácido hialurónico (AH) y métodos para tratar el aspecto de la piel. Las formulaciones comprenden ácido hialurónico y al menos un constituyente adicional seleccionado de vitamina B, C y E.

El documento European Dermatology, vol. 5 (2011) págs. 50-53 describe desarrollos en materiales de relleno de ácido hialurónico.

Sumario

La presente invención se refiere a composiciones inyectables, y más específicamente a composiciones inyectables para inyección intradérmica en la piel. Las composiciones y los métodos proporcionan un aspecto y una calidad de la piel mejorados al rellenar las depresiones de la piel superficiales y/o mejorar la calidad y el aspecto de la piel. En un aspecto, las composiciones y los métodos proporcionan al menos una de textura de la piel mejorada, hidratación de la piel aumentada y elasticidad aumentada.

En un aspecto, las presentes composiciones se basan ácido hialurónico (AH) y sales farmacéuticamente aceptables de AH, por ejemplo, hialuronato de sodio (NaHA). Las composiciones altamente inyectables y de larga duración de la presente invención incluyen una matriz de AH reticulado preparada con un AH de peso molecular relativamente bajo. Ventajosamente, muchas de las composiciones proporcionadas en el presente documento tienen una duración del efecto prolongada. Por ejemplo, en lugar de requerir múltiples tratamientos repetidos cada de tres a cuatro semanas, como es habitual con los métodos de tratamiento de inyección intradérmica convencionales, las presentes composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento tienen una duración del efecto de tres meses, cuatro meses, seis meses a un año o más.

En un aspecto amplio de la invención, se proporciona una composición que comprende generalmente un gel de AH que contiene, o que consiste esencialmente en, un material de AH de bajo peso molecular. El componente de AH incluye más del 50%, por ejemplo, al menos el 70%, por ejemplo, aproximadamente el 90% en peso del AH de bajo peso molecular. El material de AH de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso de 0,4 MDa a 0,8 MDa.

En algunas realizaciones, el gel de AH puede contener además un AH de alto peso molecular, es decir, un material de AH que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 1,0 MDa a aproximadamente 4,0 MDa. Generalmente, en realizaciones de la invención que incluyen un material de AH de alto peso molecular, el peso molecular promedio en peso del material de AH de alto peso molecular es al menos dos veces el del material de AH de bajo peso molecular.

El AH del gel de AH está reticulado. El AH se reticula químicamente mediante un agente de reticulación adecuado. El agente de reticulación se selecciona del grupo que consiste en diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE) o 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi)butano o 1,4-bisglicidiloxibutano (todos los cuales se conocen comúnmente como BDDE), 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano.

La composición tiene una concentración de AH de 10,0 mg/g a 12 mg/g. En algunas realizaciones, la concentración de AH es de 10,0 mg/g, 11,0 mg/g o 12,0 mg/g.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos de tratamiento de la piel que usan las presentes composiciones. Por ejemplo, se proporcionan métodos de mejora de una o más cualidades de la piel, o de mejora del aspecto o la textura de la piel.

En un aspecto, se proporcionan métodos de tratamiento de la sequedad, textura o aspereza y/o elasticidad en la piel. Los métodos comprenden tratar un área de la piel mediante la introducción, en el área, de múltiples inyecciones espaciadas de una composición que comprende un gel de ácido hialurónico (AH) que contiene AH reticulado, en los que la piel tratada mantiene una hidratación mejorada, una textura más lisa o una elasticidad aumentada, debido al tratamiento durante de al menos aproximadamente 3 meses a aproximadamente un año o más. La etapa de introducción se realiza en tan sólo una única sesión de tratamiento, eliminando de ese modo la necesidad de tratamientos repetidos para mantener la duración del efecto.

La etapa de introducción comprende introducir la composición en inyecciones espaciadas por una distancia de entre 5 mm y 20 mm. Por ejemplo, la etapa de introducción comprende introducir la composición en inyecciones espaciadas por una distancia de entre aproximadamente 10 mm y aproximadamente 15 mm. En algunas realizaciones, las composiciones se introducen a una profundidad de inyección de entre aproximadamente 500 micrómetros y aproximadamente 2000 micrómetros, por ejemplo, una profundidad de aproximadamente 1000 micrómetros. En realizaciones preferidas, las composiciones se introducen a una profundidad de inyección de entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 5,0 mm, preferiblemente de aproximadamente 1,0 mm a aproximadamente 4,0 mm, más preferiblemente desde aproximadamente 1,5 mm hasta aproximadamente 3,0 mm. En general, una inyección más profunda proporciona mejores resultados de hidratación.

Descripción detallada

El término “aproximadamente” en el contexto de valores numéricos será fácilmente entendido por un experto en la técnica, y preferiblemente significa que los valores específicos pueden modificarse en /- el 10%. En lo que respecta a los puntos finales de los intervalos, el modificador “aproximadamente” significa preferiblemente que el punto final inferior puede reducirse en un 10% y el punto final superior aumentarse en un 10%. También se contempla que cada valor o intervalo numérico divulgado en esta solicitud pueda ser absoluto, es decir, que puede eliminarse el modificador “aproximadamente”.

Todos los números en el presente documento que expresan el “peso molecular” del AH deben entenderse como que indican el peso molecular promedio en peso (Mw) en Dalton.

El peso molecular del AH se calcula a partir de una medición de la viscosidad intrínseca usando la siguiente relación de Mark Houwink:

La viscosidad intrínseca se mide según el procedimiento definido en la Farmacopea Europea (monografía del AH n.°1472, 01/2009).

El AH de alto peso molecular tal como se usa en el presente documento describe un material de AH que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 1,0 millón de Dalton (Mw > 106 Da o 1 MDa) a aproximadamente 5,0 MDa. Por ejemplo, el AH de alto peso molecular en las presentes composiciones puede tener un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 1,5 MDa a aproximadamente 3,0 MDa, o el AH de alto peso molecular puede tener un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 2,0 MDa. En otro ejemplo, el AH de alto peso molecular puede tener un peso molecular de aproximadamente 3,0 MDa. En otro ejemplo, el AH de alto peso molecular puede tener un peso molecular de aproximadamente 1 MDa que corresponde a una viscosidad intrínseca de 1,35 m3/kg cuando se calcula según la relación de Mark Houwink tal como se indicó anteriormente, 2 MDa (2,18 m3/kg), 3 MDa (2,88 m3/kg), 5 MDa (4,10 m3/kg), 0,2 MDa (0,44 m3/kg), 0,4 MDa (0,72 m3/kg), 0,8 MDa (1,1 m3/kg), 0,99 MDa (1,34 m3/kg). El AH de bajo peso molecular tal como se usa en el presente documento describe un material de AH que tiene un peso molecular de entre 400.000 Da y 800.000 Da, por ejemplo, de 386.000 Da (0,386 MDa) a 740.000 Da (0,74 MDa). Preferiblemente, la mezcla del AH de bajo peso molecular y AH de alto peso molecular tiene una distribución de peso molecular bimodal. La mezcla también puede tener una distribución multimodal.

En un aspecto de la invención, las composiciones comprenden AH que tiene un componente de alto peso molecular y un componente de bajo peso molecular, y el componente de alto peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso al menos dos veces el peso molecular promedio en peso del componente de bajo peso molecular.

Por ejemplo, una composición según este aspecto de la invención puede incluir un componente de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 500.000 Da y un componente de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente, o al menos aproximadamente, 1,0 MDa.

En otro ejemplo, una composición según la invención puede incluir un componente de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 800.000 Da y un componente de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente, o al menos aproximadamente, 1,6 MDa.

El grado de reticulación se mide mediante la razón en peso final de agente reticulante con respecto a unidades de disacárido de AH.

El AH no reticulado tal como se usa en el presente documento se refiere a moléculas de polímero de AH individuales que no están reticuladas entre sí. El AH no reticulado generalmente permanece soluble en agua.

Se proporcionan en el presente documento composiciones para tratar la piel, por ejemplo, composiciones inyectables que pueden introducirse por vía intradérmica para mejorar el aspecto o la calidad de la piel, por ejemplo, para mejorar la hidratación, textura y/o elasticidad. Las composiciones también pueden ser eficaces para el tratamiento de líneas finas en la piel y para reducir las depresiones cutáneas superficiales. También se proporcionan métodos de preparación de estas composiciones, así como métodos de tratamiento que usan estas composiciones. Las composiciones se basan en ácidos hialurónicos (AH) y sales farmacéuticamente aceptables de AH, por ejemplo, hialuronato de sodio (NaHA).

Tal como se usa en el presente documento, el ácido hialurónico (AH) puede referirse a cualquiera de sus sales de hialuronato, e incluye, pero no se limita a, hialuronato de sodio (NaHA), hialuronato de potasio, hialuronato de magnesio, hialuronato de calcio, y combinaciones de los mismos. Tanto el AH como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden usarse en esta invención.

La concentración de AH en las presentes composiciones es de 10,0 mg/g a 12 mg/g. En algunas realizaciones, la concentración de AH es de 10,0 mg/g, 11,0 mg/g o 12,0 mg/g.

Algunas de las composiciones de la invención incluyen agentes adicionales, por ejemplo, anestésicos en una cantidad eficaz para aliviar el dolor experimentado tras la inyección de la composición. El anestésico puede seleccionarse del grupo de ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambeno, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquin, dimetocaína, diperodón, diciclomina, ecgonidina, ecgonina, cloruro de etilo, etidocaína, beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octocaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina, y sales de los mismos. En una realización, al menos un anestésico es lidocaína, tal como en forma de HCI de lidocaína. Las composiciones descritas en el presente documento pueden tener una concentración de lidocaína de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5% en peso de la composición, por ejemplo, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0% en peso de la composición. En una realización, la composición tiene una concentración de lidocaína de aproximadamente el 0,3% en peso (% p/p) de la composición.

En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un aditivo beneficioso, por ejemplo, un antioxidante. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen, por ejemplo, manitol. El manitol puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,1% p/p y aproximadamente el 2,0% p/p, o entre aproximadamente el 0,3% y aproximadamente el 0,9% p/p. En algunas realizaciones, el manitol está presente en una cantidad de menos de, no más de, o aproximadamente el 1,0% p/p. En algunas realizaciones, el manitol está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,9% p/p. En otras realizaciones, el manitol está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% p/p, o aproximadamente el 0,2% p/p, o aproximadamente el 0,3% p/p, o aproximadamente el 0,4% p/p, o aproximadamente el 0,5% p/p, o aproximadamente el 0,6% p/p, o aproximadamente el 0,7% p/p, o aproximadamente el 0,8% p/p, o aproximadamente el 0,9% p/p, o aproximadamente el 1,0% p/p. En otras realizaciones, el manitol está presente en una cantidad de más de aproximadamente el 1,0% p/p. En algunas realizaciones, el manitol está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1,0% p/p y aproximadamente el 5,0% p/p.

En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además una vitamina, por ejemplo, vitamina C. En una realización más preferida, la vitamina es un derivado o una forma estabilizada de la vitamina C, por ejemplo, 2-glucósido de ácido ascórbico. La vitamina puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 2,0% p/p, o entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el 1,0% p/p, o entre aproximadamente el 0,3% y aproximadamente el 0,6% p/p. En algunas realizaciones, la vitamina C está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,6% p/p. En otras realizaciones, el derivado de vitamina C está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% p/p, o aproximadamente el 0,2% p/p, o aproximadamente el 0,3% p/p, o aproximadamente el 0,4% p/p, o aproximadamente el 0,5% p/p, o aproximadamente el 0,6% p/p, o aproximadamente el 0,7% p/p, o aproximadamente el 0,8% p/p, o aproximadamente el 0,9% p/p, o aproximadamente el 1,0% p/p. En otras realizaciones, el derivado de vitamina C está presente en una cantidad de más del 1,0%. En algunas realizaciones, el derivado de vitamina C está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1,0% p/p y aproximadamente el 5,0% p/p.

En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además una combinación de manitol y 2-glucósido de ácido ascórbico. En algunas de estas realizaciones, el manitol está presente en una cantidad no mayor del 1,0% p/p, por ejemplo, el 0,9% p/p, y el 2-glucósido de ácido ascórbico está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,6% p/p.

En algunas realizaciones, las composiciones no incluyen ningún antioxidante ni ninguna vitamina. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden o consisten esencialmente en ácido hialurónico reticulado con un agente de reticulación y agua. Estas composiciones pueden incluir o no un anestésico tal como lidocaína.

Los presentes productos y composiciones se proporcionan preferiblemente en forma estéril. Las composiciones pueden esterilizarse usando métodos convencionales, por ejemplo, esterilización en autoclave. Por ejemplo, las composiciones pueden esterilizarse exponiendo las composiciones a temperaturas de al menos aproximadamente 120°C a aproximadamente 130°C y/o presiones de al menos aproximadamente 12 libras por pulgada cuadrada (PSI) a aproximadamente 20 PSI durante un periodo de al menos aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 15 minutos.

El método de preparación de la composición comprende las etapas de proporcionar materia prima de AH en forma de fibras o polvo de AH secos. La materia prima de AH puede ser AH, sus sales y/o mezclas de los mismos. En una realización preferida, el material de AH comprende fibras o polvo de NaHA, por ejemplo, fibras de NaHA de origen bacteriano. En algunos aspectos de la presente descripción, el material de AH puede ser de origen animal. El material de AH puede ser una combinación de materias primas que incluyen AH y al menos otro polisacárido, por ejemplo, glicosaminoglicano (GAG).

En algunas realizaciones de la invención, el material de AH usado para preparar las presentes composiciones comprende o consiste casi en su totalidad en AH de bajo peso molecular. En algunas realizaciones, casi el 100% del material de AH usado para preparar las presentes composiciones puede ser AH de bajo peso molecular tal como se definió anteriormente. En otras realizaciones, el material de AH usado para preparar las composiciones comprende una combinación de AH de peso molecular relativamente alto y AH de peso molecular relativamente bajo, tal como se definieron anteriormente. En determinadas realizaciones, al menos aproximadamente el 50% p/p, por ejemplo, al menos aproximadamente el 70% p/p, por ejemplo, al menos aproximadamente el 90% p/p o más del material de AH en las composiciones es un AH de bajo peso molecular tal como se definió anteriormente, siendo la parte restante de AH un AH de alto peso molecular. En una realización, las composiciones se preparan usando una razón 90:10 de AH de bajo peso molecular con respecto a AH de alto peso molecular. Es decir, las composiciones de estas realizaciones se preparan con una combinación de AH de alto y bajo peso molecular, siendo aproximadamente el 90% p/p del AH un AH de bajo peso molecular.

En una realización, se hidratan las fibras de NaHA secas puras en una disolución alcalina para producir un gel de NaHA no reticulado. Puede usarse cualquier disolución alcalina adecuada para hidratar el NaHA en esta etapa, por ejemplo, pero sin limitarse a, disoluciones acuosas que contiene hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), bicarbonato de sodio (NaHCOa), hidróxido de litio (LiOH), y similares. En otra realización, la disolución alcalina adecuada son disoluciones acuosas que contienen NaOH. El gel alcalino resultante tendrá un pH por encima de 7,5. El pH del gel alcalino resultante puede tener un pH mayor de 9, o un pH mayor de 10, o un pH mayor de 11, o un pH mayor de 12, o un pH mayor de 13.

La siguiente etapa en el procedimiento de fabricación implica la etapa de reticular el gel de NaHA alcalino hidratado con un agente de reticulación adecuado. El agente de reticulación se selecciona de diglicidil éter de 1,4-butanodiol (o 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi)butano o 1,4-bisglicidiloxibutano, todos los cuales se conocen comúnmente como BDDE), 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano. El uso de más de un agente de reticulación no está excluido del alcance de la presente divulgación. En una realización, los geles de AH descritos en el presente documento se reticulan usando BDDE.

La etapa de reticulación puede llevarse a cabo usando cualquier medio conocido por los expertos habituales en la técnica. Los expertos en la técnica aprecian cómo optimizar las condiciones de reticulación según la naturaleza del AH y cómo llevar a cabo la reticulación hasta un grado optimizado.

En otra realización, la reticulación del AH se logra durante la hidratación de las fibras de AH, mediante la hidratación de las fibras de alto y bajo peso molecular combinadas en una disolución alcalina que contiene un agente de reticulación, por ejemplo, BDDE.

El grado de reticulación en el componente de AH de las presentes composiciones es de al menos aproximadamente el 1% y es de hasta aproximadamente el 20% de BDDE/AH, p/p, por ejemplo, entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 12% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 10% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 8% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 6% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 5% p/p, por ejemplo, aproximadamente el 4% p/p.

Los geles de AH hidratados reticulados pueden hincharse para obtener la concentración de AH deseada. Esta etapa puede lograrse mediante la neutralización del gel de AH hidratado reticulado, por ejemplo, mediante la adición de una disolución acuosa que contiene un ácido, tal como HCI. Luego se hinchan los geles en una disolución de solución salina tamponada con fosfato (PBS).

Los geles pueden purificarse mediante medios convencionales, tales como diálisis contra un tampón fosfato o precipitación con alcohol, para recuperar el material reticulado, para estabilizar el pH del material y para retirar cualquier agente de reticulación sin reaccionar. Las composiciones se mezclan para lograr homogeneidad. Preferiblemente, la etapa de homogeneización comprende mezclar, agitar o batir los geles con una fuerza de cizalladura controlada obteniendo mezclas sustancialmente homogéneas. En algunas realizaciones, durante o después de la mezcla, se añade un tampón fosfato para alcanzar la concentración de AH deseada en la composición final.

En algunas realizaciones, se añade lidocaína (por ejemplo, en forma de HCI de lidocaína), u otro anestésico adecuado, a las composiciones. Por ejemplo, el pH del gel purificado, con pH sustancialmente neutro, se ajusta para hacer que el gel se vuelva ligeramente alcalino de manera que los geles tengan un pH mayor de aproximadamente 7,2, por ejemplo, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,0. Alternativamente, el gel se ajusta para hacer que se vuelva alcalino de manera que los geles tengan un pH mayor de aproximadamente 9, por ejemplo, de aproximadamente 10,0 a aproximadamente 11,0. Esta etapa puede lograrse mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, mediante la adición a los geles de una cantidad adecuada de NaOH, KOH, NaHCO3 o LiOH diluido, o cualquier otra molécula, disolución y/o composición de tamponamiento alcalina conocida por un experto en la técnica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el HCl de lidocaína se proporciona en forma de polvo que se solubiliza usando agua para inyección (API). Luego se añade la lidocaína al gel (ligeramente) alcalino. Luego puede añadirse AH no reticulado al gel que contiene lidocaína, si se desea. Por ejemplo, en una realización, la concentración de AH deseada es de 12,0 mg/g. Las composiciones que incluyen lidocaína pueden tener una concentración de lidocaína de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5% en peso de la composición, por ejemplo, aproximadamente el 0,3% en peso (o p/p), basado en el peso total de la composición. Las composiciones que incluyen AH no reticulado pueden tener una concentración de AH no reticulado de menos del 10% p/p o menos del 5% p/p, tal como preferiblemente entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 1,5% en peso de la composición, por ejemplo, de aproximadamente el 0,9 al 1,0%, basado en el peso total de la composición. El AH no reticulado tiene preferiblemente un alto peso molecular.

Las composiciones se introducen en dispositivos de administración, por ejemplo, jeringas. Las jeringas útiles según la presente descripción incluyen cualquier jeringa conocida en la técnica capaz de administrar composiciones de material de relleno dérmico viscoso. Las jeringas pueden tener un volumen interno de aproximadamente 0,4 ml a aproximadamente 3 ml, entre aproximadamente 0,5 ml y aproximadamente 1,5 ml o entre aproximadamente 0,8 ml y aproximadamente 1,0 ml.

En otras realizaciones, las composiciones se introducen en dispositivos de inyección adecuados para administrar las composiciones usando múltiples inyecciones de microdepósito, en superficies de la piel superficiales, relativamente poco profundas.

Los calibres de las agujas usadas para administrar las presentes composiciones incluyen calibres de entre aproximadamente 18G y aproximadamente 40G. En algunas realizaciones, las agujas para administrar las composiciones son de entre aproximadamente 25G y aproximadamente 33G, tal como entre aproximadamente 31G y aproximadamente 33G o entre aproximadamente 32G y aproximadamente 33G. En algunas realizaciones, las composiciones se administran usando una aguja que tiene un calibre de 28G, 29G, 30G, 32G o 33G.

En un aspecto, se proporcionan métodos de tratamiento de la sequedad, textura o aspereza y/o elasticidad de la piel. Los métodos comprenden tratar un área de la piel mediante la introducción, en el área, de múltiples inyecciones espaciadas de una composición que comprende un gel de ácido hialurónico (AH) que contiene AH reticulado, en los que la piel tratada mantiene una hidratación mejorada, una textura más lisa o una elasticidad aumentada, debido al tratamiento durante de al menos aproximadamente 3 meses a aproximadamente un año o más.

La etapa de introducción se realiza en tan sólo una única sesión de tratamiento, eliminando de ese modo la necesidad de tratamientos repetidos para mantener la duración del efecto.

En un aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de la piel que comprende introducir la composición en la piel durante una sesión de tratamiento que comprende múltiples inyecciones de la composición en una región de la piel.

En una realización, una sesión de tratamiento comprende una única visita del paciente al médico. Durante la sesión de tratamiento, pueden administrarse múltiples inyecciones en la piel, por ejemplo, en una región particular de la piel.

Las múltiples inyecciones de una única sesión de tratamiento pueden comprender, por ejemplo, desde 2 hasta aproximadamente 500 inyecciones, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 inyecciones. En algunas realizaciones, una sesión de tratamiento comprende, por ejemplo, al menos 2 inyecciones, al menos 10 inyecciones, al menos 20 inyecciones, al menos 40 inyecciones, al menos 60 inyecciones, al menos 80 inyecciones, al menos 100 inyecciones, al menos 140 inyecciones, al menos 180 inyecciones, al menos 200 inyecciones, al menos 300 inyecciones, al menos 400 inyecciones, al menos 500 inyecciones, o más, en la región de la piel.

En algunas realizaciones, la sesión de tratamiento no dura más de aproximadamente 45 minutos, no más de aproximadamente 30 minutos, no más de aproximadamente 15 minutos o no más de aproximadamente 10 minutos por área de tratamiento. El área de tratamiento se define como una región de la piel que va a tratarse con las presentes composiciones y métodos. El área de tratamiento puede comprender o consistir en una región de la piel de al menos uno del rostro, el cuello o el escote. El área de tratamiento también puede comprender o consistir en una región de la piel distinta del rostro, el cuello o el escote, por ejemplo, una región de la piel de la parte superior de la mano, la rodilla, el codo, el antebrazo, la pantorrilla, el muslo, la espalda o cualquier otra región de la piel que puede tratarse usando las presentes composiciones y métodos y que puede beneficiarse o mejorarse de ese modo.

La etapa de introducción comprende introducir la composición en inyecciones espaciadas por una distancia de entre 5 mm y 20 mm. En algunas realizaciones, la etapa de introducción comprende introducir la composición en inyecciones espaciadas por una distancia de entre aproximadamente 10 mm y aproximadamente 15 mm.

En algunas realizaciones, las inyecciones se proporcionan a una profundidad muy superficial en la piel. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones se introducen a una profundidad no mayor de aproximadamente 2000 micrómetros. Por ejemplo, las inyecciones pueden proporcionarse a una profundidad de aproximadamente 500 micrómetros a aproximadamente 2000 micrómetros, de aproximadamente 800 micrómetros a aproximadamente 1600 micrómetros, de aproximadamente 1000 micrómetros a aproximadamente 1200 micrómetros. En realizaciones preferidas, las composiciones se introducen a una profundidad de inyección de entre aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 5,0 mm, preferiblemente de aproximadamente 1,0 mm a aproximadamente 4,0 mm, más preferiblemente desde aproximadamente 1,5 mm hasta aproximadamente 3,0 mm. En una realización, las inyecciones se introducen en una cantidad de aproximadamente 1 |il a aproximadamente 200 |il, por ejemplo, de aproximadamente 5 |il a aproximadamente 100 |il por inyección, por ejemplo, entre aproximadamente 20 |il y aproximadamente 80 |il, por ejemplo, de aproximadamente 40 |il a aproximadamente 60 |il por inyección. En algunas realizaciones, las inyecciones se introducen en una cantidad de aproximadamente 5 |il a aproximadamente 500 |il por inyección, de aproximadamente 10 |il a aproximadamente 400 |il, de aproximadamente 50 |il a aproximadamente 200 |il, o de aproximadamente 100 |il por inyección.

En algunas realizaciones, las inyecciones se administran a través de una aguja que tiene un calibre de al menos 27 G, por ejemplo, 28 G, 30 G o 32 G.

Ventajosamente, el método de tratamiento puede comprender o consistir en una única sesión de tratamiento que dura un periodo de tiempo relativamente corto. En algunas realizaciones, la sesión de tratamiento que cubre la región de la piel que va a tratarse comprende múltiples inyecciones intradérmicas en la región de la piel, y no dura más de aproximadamente 45 minutos. En algunas realizaciones, la sesión de tratamiento no dura más de aproximadamente 30 minutos. En aún otras realizaciones, la sesión de tratamiento no dura más de aproximadamente 20 minutos, o no más de aproximadamente 15 minutos, o no más de aproximadamente 10 minutos.

También se proporciona un método de tratamiento de la aspereza en la piel, en el que el método comprende tratar un área de la piel mediante la introducción, en el área, de múltiples inyecciones espaciadas de una composición que comprende un gel de ácido hialurónico (AH) que contiene AH reticulado, en el que la piel tratada mantiene una textura más lisa debido al tratamiento durante al menos aproximadamente 3 meses, durante al menos aproximadamente 4 meses, durante al menos aproximadamente 6 meses, durante al menos aproximadamente 9 meses o durante al menos aproximadamente 12 meses.

En una realización particular, las composiciones de la invención comprenden una disolución fisiológica estéril de gel de ácido hialurónico (AH) de origen no animal reticulado con diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE) a una concentración de 12 mg/ml. Las composiciones son útiles para el tratamiento de depresiones de la piel superficiales tal como se mide mediante una mejora de la textura de la piel y una mejora de la calidad de la piel, tal como tersura, hidratación y elasticidad, en comparación con las depresiones de la piel superficiales no tratadas. En una realización particular, los métodos de tratamiento incluyen inyecciones, por ejemplo, inyecciones de depósito, en la dermis usando una aguja de 32 G a través de la(s) región(es) anatómica(s) objetivo. Las regiones anatómicas objetivo incluyen regiones de la piel del rostro y regiones de la piel del cuello. La mejora del aspecto de la piel, por ejemplo, aspecto reducido de las depresiones, líneas finas y textura irregular o áspera en comparación con la piel no tratada, puede ser notablemente perceptible por el paciente, y la mejora puede durar al menos 4 meses, 6 meses, 9 meses o incluso 12 meses, después de una única sesión de tratamiento que dura tan sólo 45 minutos, o tan sólo 30 minutos, o tan sólo 20 minutos, o tan sólo 15 minutos, o menos. La mejora de la textura de la piel puede evaluarse usando escalas apropiadas. Pueden realizarse mediciones de calidad de la piel de la hidratación y la elasticidad, usando instrumentación apropiada y en comparación con el nivel inicial, es decir, la piel no tratada. Pueden utilizarse otros métodos de evaluación, por ejemplo, FACE Q y GAIS, para evaluar la satisfacción del sujeto y del investigador, respectivamente. En una realización específica, la duración de la acción del producto después del tratamiento es de al menos aproximadamente 4 meses, por ejemplo, aproximadamente 6 meses.

La adición de lidocaína a las composiciones, en algunas realizaciones, reduce el dolor en el área de tratamiento. Sin embargo, en algunas realizaciones, las composiciones no incluyen lidocaína, con el fin de abordar las necesidades del paciente con respecto a alergia a la lidocaína y sensibilidad al dolor.

Otra realización proporciona un método de aumento de al menos una de tersura, hidratación y elasticidad en la piel, que comprende introducir, en una región de la piel a una profundidad de entre aproximadamente 500 micrómetros y aproximadamente 5000 micrómetros, en una única sesión de tratamiento, múltiples inyecciones espaciadas de una composición que comprende un gel de ácido hialurónico (AH) que contiene AH reticulado con BDDE y AH no reticulado, en el que las inyecciones se introducen en una cantidad de aproximadamente 5 |il a aproximadamente 100 |il por inyección, en el que las inyecciones se administran a través de una aguja que tiene un calibre de desde 28 G hasta 33 G, en el que las inyecciones están espaciadas por una distancia de entre aproximadamente 5 mm y aproximadamente 20 mm.

La región de la piel mantiene una tersura, una hidratación y/o una elasticidad aumentadas debido al tratamiento durante al menos aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, 9 meses, 12 meses, o más.

En otra realización, se proporciona una composición para aumentar al menos una de tersura, hidratación y elasticidad en la piel, que comprende un gel de ácido hialurónico (AH) que comprende una matriz de AH reticulado preparada con más del 50% en peso de un material de AH de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de entre 400.000 Da y 800.000 Da, basado en el peso total del material de AH; en la que la concentración de A h de la composición es de desde 10,0 mg/g hasta aproximadamente 12 mg/g; en la que la matriz de AH reticulado se reticula con un agente de reticulación seleccionado de diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano; y en la que la composición mantiene la tersura, hidratación y/o elasticidad aumentadas debido al tratamiento durante al menos aproximadamente 6 meses desde que se introduce en la piel en una única sesión de tratamiento que comprende múltiples inyecciones espaciadas de la composición, en la que las inyecciones se introducen en una cantidad de aproximadamente 5 |il a aproximadamente 100 |il por inyección, administradas a través de una aguja que tiene un calibre de desde 28 G hasta 33 G y espaciadas por una distancia de entre aproximadamente 5 mm y aproximadamente 20 mm. La región de la piel puede mantener una tersura, una hidratación y/o una elasticidad aumentadas debido al tratamiento durante al menos aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, 9 meses, 12 meses, o más. Las composiciones pueden incluir además al menos uno de manitol y vitamina C. En algunas realizaciones, están presentes tanto manitol como un derivado de vitamina C en las composiciones.

Las composiciones están asociadas con una dureza de gel G' de entre aproximadamente 50 y 200 Pa, tal como 100 150 Pa o 120 Pa, cuando se mide a 0,1 Hz, o de entre aproximadamente 100 y 300 Pa, tal como de 150 a 200 Pa o 175 Pa, cuando se mide 5 Hz. El método para medir la dureza de gel se conoce en la técnica. La dureza de gel es indicativa de la blandura del material de relleno dérmico.

Las composiciones están asociadas además con una viscosidad de gel G” de entre aproximadamente 10 y 100 Pa, tal como 15-40 Pa o 20 Pa, cuando se mide a 0,1 Hz, o de entre aproximadamente 10 y 100 Pa, tal como 20-40 Pa o 30 Pa, cuando se mide a 5 Hz. El método para medir la viscosidad se conoce en la técnica.

Las composiciones también están asociadas con una compresión de entre aproximadamente 5 y 20 N, tal como 10 15 N o 12 N. El método para medir la compresión se conoce en la técnica. La compresión es indicativa de la resistencia del material de relleno dérmico a la deformación. Generalmente, cuanto menor sea la compresión, menor será la capacidad de extensión de estiramiento del material de relleno, es decir, el material relleno es entonces más adecuado para tratar líneas y pliegues superficiales en el rostro o el cuello en comparación con los materiales de relleno que tienen una mayor compresión que son más adecuados para inyecciones y restablecimientos de volumen más profundos.

EJEMPLO 1

La prueba de degradación por radicales libres permite evaluar la resistencia de una muestra de gel a la degradación de las cadenas de AH por los radicales libres (una de las principales rutas de degradación del AH). Se llevaron a cabo pruebas de degradación por radicales libres en 3 lotes diferentes de las presentes composiciones. Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 1. Se encontró que todas las medidas eran conformes (CVr<10%).

TABLA 1 Resultados de la degradación por radicales para las presentes composiciones

La variabilidad entre lotes es de alrededor del 3% en los 3 lotes diferentes y el valor promedio del tiempo de degradación es de 4985 s (tabla 2).

TABLA 2 Variabilidad entre lotes para los tiempos de degradación de las presentes composiciones

EJEMPLO 2

Una mujer de 37 años presenta piel facial áspera y seca debido al envejecimiento, el clima seco y/o la exposición al sol/viento a lo largo de su vida. El médico administra, mediante inyecciones intradérmicas de microdepósito, las composiciones descritas en el presente documento. El tratamiento consiste en desde 10 hasta aproximadamente 100 inyecciones poco profundas por región de la piel, con una aguja de 32 G/4 mm. Las regiones de la piel tratadas son el rostro, el cuello y el escote. La sesión de tratamiento, sobre el total de todas las regiones de la piel de la paciente, dura aproximadamente 40 minutos desde la inyección inicial hasta la inyección final. Cada región de tratamiento recibe una cantidad apropiada de la composición en inyecciones separadas. Por ejemplo, la región facial recibe de aproximadamente 2 ml a aproximadamente 3 ml de la composición, administrada mediante inyecciones únicas poco profundas espaciadas aproximadamente cada de 10 mm a aproximadamente 15 mm. El cuello se trata con de aproximadamente 1 ml a 2 ml de la composición, estando las inyecciones espaciadas aproximadamente cada de 15 mm a aproximadamente 20 mm. Después del tratamiento, las áreas de la piel tratadas se examinan mediante los sentidos de la vista, el tacto y la presión. Se realiza una evaluación fotográfica al inicio y al final del tratamiento. La paciente notifica al médico que el tratamiento le ha provocado sólo una mínima molestia. La paciente vuelve a sus actividades cotidianas inmediatamente después del tratamiento. En una pequeña área de la piel de la mano derecha tratada se encuentra equimosis, que se resuelve a los pocos días después de la aplicación de una pomada antiinflamatoria. La paciente regresa al médico 4 meses después del tratamiento para una evaluación de seguimiento. Antes de la visita de evaluación de seguimiento, no se realizan más inyecciones de materiales de relleno ni tratamientos de mesoterapia en la paciente. En el examen objetivo en la visita de seguimiento, el tratamiento ha dado como resultado una mejora en la textura epidérmica, una disminución de la sequedad y una mejora del brillo de la piel. Estas mejoras se evidencian en parte por la documentación fotográfica. Las regiones de la piel tratadas se palpan suavemente y parecen tener un aumento en la hidratación, la flexibilidad, la elasticidad y el tono. La paciente expresa un alto grado de satisfacción con el tratamiento mediante la cumplimentación de un cuestionario de autoevaluación. La paciente afirma que las áreas tratadas han mejorado y está muy contenta con los resultados. Curiosamente, estos buenos resultados se logran en base a una única sesión de tratamiento, sin inyecciones repetidas, “rellenos” ni tratamientos de inyecciones adicionales entre el momento de la sesión de tratamiento y la visita de seguimiento.

EJEMPLO 3

La hidratación de las composiciones inyectables en las estructuras epidérmicas y dérmicas de explantes de piel humana viva se ha evaluado mediante mediciones de corneometría: usando un dispositivo Corneometer® CM825 (COURAGE & KHAZAKA), se ha determinado el nivel de humedad de las capas cutáneas más externas del estrato córneo. El principio de acción del Corneometer® se basa en la modificación de las capacidades eléctricas del detector que está diseñado en forma de condensador. La superficie del cabezal de medición, en contacto con la piel, modifica su capacidad eléctrica según el nivel de humedad de la piel. En D0 (=día 0), la capacitancia epidérmica eléctrica expresada en UA (unidad arbitraria) es un índice de la hidratación de la piel. Se ha determinado la siguiente composición según la presente divulgación:

TABLA 3

El producto se ha almacenado a temperatura ambiente en el plazo de la duración del estudio.

Preparación de explantes: se prepararon 9 explantes sobre una plastia abdominal procedente de una mujer de raza blanca de 45 años. Se mantuvieron los explantes en supervivencia en medio BEM (medio de explantes de BIO-EC) a 37°C en una atmósfera húmeda del 5% de CO2. Se distribuyeron los explantes en 3 lotes (Nb=Número):

TABLA 4

Aplicación del producto: se trataron los explantes del lote C1 usados para la corneometría con 4x10 |il del producto inyectable (inyección en cuadrado) con cada punto de inyección separado 0,5 cm (véase la figura 1). Se trataron los explantes del lote C2 usados para corneometría con 4x10 |il del producto inyectable (inyección en cuadrado) con cada punto de inyección separado 1 cm (véase la figura 1). Los controles no tratados no recibieron ningún tratamiento.

Corneometría: se evaluó el índice de hidratación de la piel, la capacitancia epidérmica, usando el dispositivo Corneometer® CM825 (COURAGE & KHAZAKA) en los explantes en D0, D2, D7 y D9. Las medidas se han realizado en el centro de los explantes cuadrados usando una sonda de 1 cm de diámetro. Se realizan diez mediciones y el dispositivo Corneometer® calcula el valor promedio.

Muestreo: en D0, se recogieron tres explantes del lote T0 y se cortaron en 2 partes: se congeló la mitad a -80°C y se fijó la otra mitad en formol. En D2, D7 y D9, se recogieron y procesaron de la misma manera 3 explantes de cada lote.

Análisis estadístico: se realiza el análisis estadístico según la prueba de la t de Student. La prueba de la t de Student da la probabilidad “p” de que dos lotes sean significativamente diferentes. La diferencia entre dos lotes es significativa si p<0,05 (*), de modo que una probabilidad del 95% para dos lotes es significativamente diferente; o si p<0,01 (**), de modo que una probabilidad del 99% para dos lotes es significativamente diferente.

RESULTADOS: medición de la corneometría para cada lote (véanse también las figuras 2 y 3):

TABLA 5: datos de corneometría

La corneometría muestra que con el producto Pc1, los valores de corneometría son mayores en un 44,0%** frente a T en D2, un 34,9%** frente a T en D7 y un 43,6%** frente a T en D9. Con el producto Pc2, los valores de corneometría son mayores en un 30,7%* frente a T en D2, un 38,6%** frente a T en D7 y un 41,9%** frente a T en D9. (Según la prueba de la t de Student: * significativo con p<0,05 (95%); ** significativo con p<0,01 (99%)). Las composiciones según la presente divulgación muestran una buena actividad de hidratación cualquiera que sea la condición sometida a prueba (4 inyecciones de 10 |il cada una separadas 0,5 cm o 1 cm para Pc1 y Pc2, respectivamente), induce un fuerte incremento de los valores de capacitancia epidérmica que aumenta la hidratación de la piel.

EJEMPLO 4

Se ha evaluado la hidratación de la piel de las composiciones inyectables según la presente divulgación en las estructuras epidérmicas y dérmicas de explantes de piel humana viva mediante medidas de corneometría adicionales. Se han determinado las siguientes composiciones:

TABLA 6

Los productos se han almacenado a temperatura ambiente en el plazo de la duración del estudio.

Preparación de explantes: para el primer donante, se prepararon 9 explantes de 1,5 cm x 2 cm de tamaño sobre una plastia abdominal procedente de una mujer de raza blanca de 59 años. Para el segundo donante, se prepararon 9 explantes de 1,5 cm x 2 cm de tamaño sobre una plastia abdominal procedente de una mujer de raza blanca de 42 años. Para el tercer donante, se prepararon 9 explantes de 1,5 cm x 2 cm de tamaño sobre una plastia abdominal procedente de una mujer de raza blanca de 52 años. Para cada donante, se distribuyeron 9 explantes en 3 lotes de la siguiente manera:

TABLA 7

Aplicación del producto: en D0, se inyectaron con una aguja 3 x 50 |il de los productos P1 o P2 en la dermis de los explantes rectangulares (1,5 x 2 cm). Los controles no tratados no recibieron ningún tratamiento.

Se renovó la mitad del medio de cultivo (1 ml) en D1, D2, D5 y D7.

Corneometría: se evaluó el índice de hidratación de la piel, la capacitancia epidérmica, usando el dispositivo Corneometer® CM825 (COURAGE & KHAZAKA) en los explantes en D0, D1, D2 y D8.

RESULTADOS: los resultados de las mediciones de corneometría para los tres donantes y expresados como un promedio de tres valores (véanse también las figuras 4 y 5):

Día de medición

UA D0 D1 D2 D8 T 0 (DE: 5,9)

63,45 (DE: 6,0) 62,42 (DE 5,6) 61,98 (DE: 7,5) Producto P1 6 (DE: 4,3) 74,64 (DE: 7,3) 76,54 (DE 5,6) 79,03 (DE: 8,2)

P2

0 (DE: 5,5) 87,90 (DE: 10,5) 92,88 (DE 8,1) 95,37 (DE: 10,1) UA (unidades arbitrarias de corneometría)

TABLA 8

Para los 3 donantes, la corneometría muestra que el producto P1 induce un aumento del 15% en D1 del valor de corneometría en comparación con D0, continúa aumentando al 18% en D2 y aumenta al 22% en D8. El producto P2 induce un aumento rápido del 37% desde D0 hasta D1 y continúa aumentando desde D2 hasta D8 hasta alcanzar el 49%. Según estas condiciones experimentales y en comparación con el lote de blanco en D8 (TJ8), puede concluirse lo siguiente:

Frente a TJ8

Corneometría, D8 22%

TABLA 9

En general, en las condiciones experimentales de este estudio, los resultados muestran que el producto según la presente divulgación (P2) muestra una hidratación de la piel aumentada en el estrato córneo el día 8 (D8) en comparación con el producto P1 y el control T no tratado.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Composición inyectable para reducir el aspecto de depresiones superficiales en la piel, comprendiendo la composición un gel de ácido hialurónico (AH) que comprende una matriz de AH reticulado preparada con más del 50% en peso, al menos el 70% en peso o al menos el 90% en peso de un material de AH de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de entre 400.000 Da y 800.000 Da, basado en el peso total del material de AH;

en la que la concentración de AH de la composición es de 10,0 mg/g a 12 mg/g;

en la que la matriz de AH reticulado se reticula con un agente de reticulación seleccionado del grupo que consiste en diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno y 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano;

en la que la composición mantiene el aspecto reducido de las depresiones superficiales en la piel durante al menos 3 meses desde que se introduce en la piel.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición mantiene el aspecto reducido de las depresiones superficiales en la piel durante al menos 4 meses desde que se introduce en la piel, preferiblemente durante al menos 6 meses, 9 meses o 12 meses.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición incluye AH no reticulado, preferiblemente en una cantidad de menos del 10% p/p o menos del 5% p/p, basado en el peso total de la composición.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende además al menos uno de manitol y un derivado de vitamina C o que comprende además lidocaína, preferiblemente en una cantidad de entre el 0,1% y el 5% en peso de la composición, tal como el 0,3% en peso.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que el manitol está presente en una cantidad de entre el 0,3% y el 0,9% p/p, basado en el peso total de la composición.
6. Composición según la reivindicación 4, en la que el derivado de vitamina C es 2-glucósido de ácido ascórbico.
7. Composición según la reivindicación 6, en la que el 2-glucósido de ácido ascórbico está presente en una cantidad de entre el 0,3% y el 0,6% p/p, basado en el peso total de la composición.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además el 0,9% p/p de manitol y el 0,6% p/p de 2-glucósido de ácido ascórbico, basado en el peso total de la composición.
9. Método no terapéutico de mejora de al menos una de textura, hidratación y elasticidad de la piel, comprendiendo el método tratar un área de la piel mediante la introducción en una región de la piel, en una única sesión de tratamiento, de múltiples inyecciones espaciadas, de la composición según la reivindicación 1;

en el que las inyecciones están espaciadas por una distancia de entre 5 mm y 20 mm, tal como 5 mm o 10 mm; y

en el que la piel tratada mantiene al menos una de textura, hidratación y elasticidad mejoradas debido al tratamiento durante al menos 3 meses.
10. Método no terapéutico según la reivindicación 9, en el que la piel tratada mantiene al menos una de textura, hidratación y elasticidad mejoradas debido al tratamiento durante al menos 6 meses, al menos 9 meses o al menos 12 meses.
11. Método no terapéutico según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que las inyecciones se introducen en una cantidad de 5 |il a 100 |il por inyección.
12. Método no terapéutico según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el tratamiento no dura más de 45 minutos.
13. Método no terapéutico según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que las inyecciones se administran a través de una aguja que tiene un calibre de desde 28 G hasta 33 G.