ES2913104T3 - Solución de cuidado de órganos para perfusión en máquina ex-vivo de pulmones de donantes - Google Patents

Solución de cuidado de órganos para perfusión en máquina ex-vivo de pulmones de donantes Download PDF

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Abstract

Una solución de perfusión ex-vivo para perfusión en máquina de pulmones de donante en condiciones fisiológicas o casi fisiológicas, para permitir el metabolismo celular normal en los pulmones, en la que la solución comprende: un nutriente de perfusión rico en energía, en el que el nutriente de perfusión rico en energía incluye monohidrato de glucosa en una cantidad de 1.7 g a 2.3 g en 1 litro de la solución de perfusión, cloruro de sodio en una cantidad de 6.8 g a 9.2 g en 1 litro de la solución de perfusión, cloruro de potasio en una cantidad de 0.34 g a 0.46 g en 1 litro de solución de perfusión, y un multivitamínico en una cantidad de 1 unidad de vial en 1 litro de solución de perfusión, un coloide, en el que el coloide incluye dextrano 40 en una cantidad de 42.5 g a 57.5 g en 1 litro de la solución de perfusión, una hormona, en la que la hormona incluye insulina en una cantidad de 17 UI a 23 UI en 1 litro de la solución de perfusión, un esteroide, en el que el esteroide incluye metilprednisolona, un amortiguador, en el que el amortiguador incluye anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de 0.039 g a 0.052 g en 1 litro de solución de perfusión, fosfato monopotásico en una cantidad de 0.053 g a 0.072 g en 1 litro de solución de perfusión y bicarbonato de sodio en una cantidad de cantidad de 12.75 mEq a 17.25 mEq en 1 litro de la solución de perfusión, anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de 0.083 g a 0.1127 g en 1 litro de la solución de perfusión, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo III (PDE III) de adenosina-3',5'-monofosfato cíclica (AMPc), cuyo inhibidor comprende milrinona en una cantidad de 3400 microgramos a 4600 microgramos en 1 litro de la solución de perfusión, y nitroglicerina en una cantidad de 10 mg a 50 mg en 1 litro de la solución de perfusión.

Description

DESCRIPCIÓN
Solución de cuidado de órganos para perfusión en máquina ex-vivo de pulmones de donantes
Campo técnico
La divulgación se refiere en general a una solución de perfusión para cuidado ex-vivo de órganos. Más particularmente, la divulgación se refiere a una solución para la perfusión en máquina de pulmones de donantes en un sistema de cuidado de órganos ("OCS") en condiciones fisiológicas o casi fisiológicas.
Antecedente
Las técnicas actuales de conservación de órganos implican típicamente el almacenamiento hipotérmico del órgano en una solución de perfusión química. En el caso del pulmón, normalmente se enjuaga con una solución de conservación en frío como PerfadexMR y después se sumerge en esa misma solución fría, hasta que se trasplanta. Estas técnicas utilizan una variedad de soluciones de conservación en frío, ninguna de las cuales protege suficientemente los pulmones del daño tisular resultante de la isquemia. Tales lesiones son particularmente indeseables cuando se pretende trasplantar un órgano, tal como un pulmón, de un donante a un receptor.
Usando aproximaciones convencionales, las lesiones tisulares aumentan en función del tiempo que se mantiene ex­ vivo un órgano. Por ejemplo, en el caso de un pulmón, normalmente se puede conservar ex-vivo durante sólo aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas antes de que se torne inutilizable para el trasplante. Como resultado, el número de receptores a los que se puede llegar desde un sitio donante determinado es limitado, lo que restringe el grupo de receptores para un pulmón extraído. Para agravar los efectos de la isquemia fría, las técnicas actuales de conservación en frío impiden la capacidad de evaluar y valorar un órgano ex-vivo. Debido a esto, se pueden trasplantar órganos menos que óptimos, lo que resulta en una disfunción orgánica posterior al trasplante u otras lesiones, o se pueden rechazar órganos que pueden ser reanimados.
El cuidado ex-vivo de órganos prolongado y confiable también proporcionaría beneficios fuera del contexto del trasplante de órganos. Por ejemplo, el cuerpo de un paciente, como un todo, normalmente puede tolerar niveles mucho más bajos de quimioterapia, bioterapia y radioterapia que muchos órganos en particular. Un sistema de cuidado de órganos ex-vivo permitiría extraer un órgano del cuerpo y tratarlo de forma aislada, reduciendo el riesgo de daño a otras partes del cuerpo. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar técnicas y soluciones de perfusión que no requieran almacenamiento hipotérmico del órgano y extiendan el tiempo durante el cual un órgano puede conservarse en un estado saludable ex-vivo. Tales técnicas mejorarían los resultados de los trasplantes y aumentarían los grupos potenciales de donantes y receptores.
El documento de EE. UU. 2008/017194 está dirigido a sistemas, métodos y dispositivos que cuidan un órgano ex vivo en "condiciones fisiológicas" o "casi fisiológicas" para mantener sus funciones normales. Roland I. Featherstone et al., "Comparison of Phosphodiesterase Inhibitors of Differing Isoenzyme Selectivity Added to St. Thomas Hospital Cardioplegic Solution Used for Hypothermic Preservation of Rat Lungs", AM. J. RESPIR. CRÍTICO. CARE MED., (2000), vol. 162, núm. 3, páginas 850 - 856. discute la capacidad de los inhibidores de PDE de diferentes selectividades para proteger los pulmones de los efectos del almacenamiento hipotérmico prolongado. Este documento describe que el agente no selectivo, la teofilina, proporcionó la mejor protección de la función después del almacenamiento y la reperfusión de pulmones de rata. El documento de EE. UU. 2010/119554 describe composiciones para mantener un órgano en un "estado de tipo hibernación" para supuestamente reducir el daño al órgano, para preservarlo mejor. El documento de EE. UU. 2010/119554 explica que la hibernación es una forma de latencia caracterizada por una caída en la tasa metabólica normal y la temperatura corporal central normal. El documento US5552267 describe soluciones de conservación de órganos para mantener órganos para trasplante en condiciones de baja temperatura. El documento WO 02/35929 describe una solución de evaluación y conservación que comprende albúmina sérica, un compuesto depurador y de recubrimiento y una concentración sérica fisiológica de sales y nutrientes en un medio fisiológicamente aceptable. El documento de EE. UU. 2002/132220 describe un método para proteger un órgano, tejido o célula de mamífero del daño durante el aislamiento del sistema circulatorio poniendo en contacto un órgano, tejido o célula de mamífero, con una solución que contiene al menos un antagonista de selectina en una cantidad suficiente para inhibir la unión de selectina y/o la señalización celular. El antagonista de selectina puede ser bimosiamosa disódica. El documento WO 2011/072012 describe marcadores quirúrgicos no tóxicos que protegen contra la pérdida de viabilidad funcional inducida por estiramiento, junto con otros aditivos.
Resumen
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una solución de perfusión ex vivo de acuerdo con la reivindicación 1.
La divulgación proporciona métodos, soluciones y sistemas mejorados relacionados con cuidado ex-vivo de órganos. En general, en un aspecto, la divulgación presenta una solución de OCS para pulmón para la perfusión en máquina de pulmones de donantes en OCS en condiciones casi fisiológicas. En otro aspecto, la divulgación incluye un sistema y método para perfundir uno o más pulmones ex-vivo durante un período prolongado de tiempo en un modo de mantenimiento de estado funcional y viable en condiciones casi fisiológicas. En otro aspecto, la divulgación incluye un método para producir una solución para perfusión ex-vivo de un pulmón de donante en condiciones casi fisiológicas.
La presente divulgación describe una solución de perfusión pulmonar de OCS que se puede usar para la perfusión en máquina de pulmones de donantes en OCS. La solución puede incluir nutrientes de perfusión ricos en energía, así como un suministro de agentes terapéuticos, vasodilatadores, estabilizantes endoteliales y/o conservantes para reducir el edema y proporcionar apoyo endotelial a los pulmones. En una realización preferida, la solución comprende: dextrano 40; cloruro de sodio; cloruro de potasio; anhidrato de sulfato de magnesio; anhidrato de fosfato disódico; fosfato monopotásico; monohidrato de glucosa; milrinona; nitroglicerina; insulina; un multivitamínico (por ejemplo, M.V.I. Adult®); bicarbonato de sodio; metilprednisolona (por ejemplo, SoluMedrol®); cefazolina; ciprofloxacina; voriconazol. Se mezcla la solución con sangre entera o concentrado de glóbulos rojos para formar la solución de perfusión pulmonar OCS. La solución proporciona los componentes para mantener ex-vivo un pulmón funcional (p. ej., bajo respiración) y viable en condiciones casi fisiológicas.
De acuerdo con ciertas realizaciones, las soluciones con solutos y concentraciones particulares se seleccionan y dosifican para cuidar que el órgano funcione en condiciones fisiológicas o casi fisiológicas. Por ejemplo, dichas condiciones incluyen mantener la función del órgano a una temperatura fisiológica o cerca de ella y/o conservar un órgano en un estado que permita el metabolismo celular normal, como la síntesis de proteínas y el aumento de la presión coloidal, minimizar el edema pulmonar y el hinchamiento celular.
Se presenta un método de perfusión de un pulmón. El método incluye: colocar el pulmón en un circuito ex-vivo de perfusión; hacer circular una solución pulmonar de OCS específicamente para la perfusión en máquina de pulmones de donantes en OCS a través del pulmón, entrando el fluido en el pulmón a través de una interfaz de la arteria pulmonar y saliendo del pulmón a través de una interfaz de la aurícula izquierda; ventilar el pulmón haciendo fluir un gas de ventilación a través de una interfaz traqueal; desoxigenar la solución de perfusión hasta que se alcance un primer valor predeterminado de contenido de oxígeno en la solución de perfusión; oxigenar de nuevo la solución de perfusión ventilando el pulmón con un gas de oxigenación hasta que se alcance un segundo valor predeterminado de contenido de oxígeno en la solución de perfusión; y determinar una condición del pulmón sobre la base del tiempo que tarda el pulmón en hacer que el nivel de contenido de oxígeno en la solución de perfusión cambie del primer valor de contenido de oxígeno al segundo valor de contenido de oxígeno. El modo de perfusión puede ser modo secuencial o modo continuo.
Se presenta un método para producir una solución para perfundir un pulmón en condiciones casi fisiológicas. Este método incluye la combinación de materias primas previamente pesadas, incluidos nutrientes, coloides, hormonas, esteroides, amortiguadores y vasodilatadores, con agua para inyección ("WFI"), y mezcla con calentamiento hasta que se disuelvan por completo, controlando el nivel de pH de la solución resultante, permitiendo que se enfríe la solución, filtración de la solución enfriada, dispensación de la solución en un recipiente primario y esterilización del recipiente lleno.
En otro aspecto, se presenta un sistema de cuidado de los pulmones. El sistema pulmonar incluye: un módulo desechable de un solo uso que incluye una interfaz adaptada para acoplar el módulo desechable de un solo uso con el módulo de usos múltiples, para la interoperación electromecánica con el módulo de usos múltiples; un conjunto de cámara pulmonar que tiene opcionalmente una primera interfaz para permitir un flujo de una solución de perfusión de OCS pulmonar hacia el pulmón, una segunda interfaz para permitir la ventilación del pulmón con un gas de ventilación, y una tercera interfaz para permitir un flujo de la solución de perfusión hacia afuera del pulmón, en el que el conjunto de la cámara pulmonar incluye un sistema de drenaje doble para retirar el flujo de la solución de perfusión del pulmón, en el que el sistema de drenaje doble comprende un drenaje de medición para dirigir una parte del flujo de la solución de perfusión a un sensor de contenido de gas de una solución de perfusión y un drenaje principal para recibir una parte restante del flujo de solución de perfusión; y una solución de perfusión pulmonar OCS específicamente para la perfusión en máquina de pulmones de donantes en OCS.
Breve descripción de los dibujos
Las siguientes figuras muestran ilustraciones en las que números de referencia similares se refieren a elementos similares. Estas ilustraciones representadas pueden no estar dibujadas a escala y deben entenderse como ilustrativas y no como limitantes.
La Figura 1 es un diagrama esquemático del circuito de perfusión pulmonar como se describe.
La Figura 2 es una ilustración del sistema de cuidado de órganos dibujado desde un ángulo de 45 grados desde la vista frontal.
La Figura 3 es una ilustración del módulo de perfusión pulmonar.
La figura 4 es una ilustración de la cánula de la arteria pulmonar.
La figura 5 es una ilustración de la cánula traqueal.
La figura 6 es una ilustración en despiece de la cámara pulmonar.
La Figura 7 es un diagrama esquemático de un sistema portátil para el cuidado de órganos, que incluye los componentes relacionados con el gas del módulo de perfusión pulmonar.
Descripción detallada
La siguiente descripción y los dibujos ilustran ejemplos suficientemente para permitir que los expertos en la técnica los practiquen. Otros ejemplos pueden incorporar cambios estructurales, lógicos, eléctricos, de proceso y otros. Los ejemplos simplemente tipifican posibles variaciones. Los componentes y funciones individuales son opcionales a menos que se requieran explícitamente, y la secuencia de operaciones puede variar. El alcance de las realizaciones abarca todo el ámbito de las reivindicaciones.
Se suministran enfoques mejorados para cuidado ex-vivo de órganos. Más particularmente, diferentes realizaciones están dirigidas a soluciones mejoradas, relacionadas con el mantenimiento de un pulmón en o cerca de las condiciones fisiológicas normales en un medio ambiente ex-vivo. Como se usa en el presente documento, "temperatura fisiológica" se refiere a temperaturas entre aproximadamente 25 grados C y aproximadamente 37 grados C. Una realización preferida comprende una solución de perfusión de OCS pulmonar que se puede administrar junto con un sistema de cuidado de órganos, para mantener un pulmón en un estado de equilibrio al hacer circular una solución de perfusión a través del sistema vascular del pulmón, mientras se hace que el pulmón respire de nuevo un gas con un contenido de oxígeno suficiente para satisfacer las necesidades metabólicas del pulmón.
Las realizaciones permiten mantener un pulmón ex-vivo durante períodos prolongados de tiempo, como, por ejemplo, 3-24 o más horas. Tales tiempos extendidos de mantenimiento ex-vivo amplían el grupo de receptores potenciales para los pulmones de donantes, lo que hace que la distancia geográfica entre donantes y receptores sea menos importante. Los tiempos extendidos de mantenimiento ex-vivo también brindan el tiempo necesario para una mejor compatibilidad genética y HLA entre los órganos del donante y los receptores de órganos, lo que aumenta la probabilidad de un resultado favorable. La capacidad de mantener el órgano en una condición de funcionamiento casi fisiológica también permite que un médico evalúe ex-vivo la función del órgano., e identificar los órganos que están dañados. Esto es especialmente valioso en el caso del pulmón, ya que frecuentemente los pulmones se ven comprometidos como resultado directo o indirecto de la causa de la muerte del donante. Por lo tanto, incluso un pulmón recientemente extraído puede dañarse. La capacidad de realizar una evaluación rápida de un órgano extraído le permite al cirujano determinar la calidad de un pulmón y, si hay daño, determinar la naturaleza del problema. El cirujano puede entonces tomar la decisión de descartar el pulmón o aplicar terapia al pulmón. Las terapias pueden incluir procesos de reclutamiento, extirpación o engrapado de áreas dañadas del pulmón, succión de secreciones, cauterización de vasos sanguíneos sangrantes y administración de radioterapia. La capacidad de evaluar y, si es necesario, proporcionar terapia a los pulmones en varias etapas, desde la recolección hasta la implantación, mejora en gran medida la probabilidad general de éxito del trasplante de pulmón y aumenta el número de órganos disponibles para el trasplante. En algunos casos, la capacidad de evaluación mejorada y el tiempo de mantenimiento prolongado facilitan que los operadores médicos realicen reparaciones físicas en órganos de donantes con defectos menores. El aumento en los tiempos de mantenimiento ex-vivo de órganos también pueden permitir que un órgano sea extraído de un paciente, tratado de forma aislada ex-vivo, y sea después puesto de nuevo en el cuerpo de un paciente. Dicho tratamiento puede incluir, sin limitación, tratamientos farmacéuticos, terapias con gases, tratamientos quirúrgicos, quimioterapia, bioterapia, gen y/o radioterapia.
Descripción general de la solución de perfusión OCS
De acuerdo con ciertas realizaciones, una solución de perfusión pulmonar de OCS con ciertos solutos permite que los pulmones funcionen en condiciones y temperatura fisiológicas o casi fisiológicas al suministrar nutrientes ricos en energía, suministro de oxígeno, presión oncótica óptima, pH y metabolismo de órganos. La solución de perfusión también puede incluir componentes terapéuticos para ayudar a mantener los pulmones y protegerlos contra isquemia, daño por reperfusión y otros efectos nocivos durante la perfusión. Los tratamientos también pueden ayudar a mitigar el edema, proporcionar soporte general de tejido endotelial para los pulmones y, de otro modo, proporcionar un tratamiento preventivo o profiláctico para los pulmones.
Las cantidades de solutos proporcionadas describen las cantidades preferidas en relación con otros componentes en la solución y se pueden aumentar para proporcionar composiciones en cantidad suficiente.
La solución incluye un inhibidor de la fosfodiesterasa. Para mejorar el intercambio de gases y disminuir la leucocitosis, se pueden agregar un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III (PDE III) selectivo de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) como milrinona, amrinona, anagrelida, bucladesina, cilostamida, cilostazol, enoximona, KMUP-1, quazinone, RPL-554, siguazodan, trequinsina, vesnarinone, zardaverina.
La milrinona tiene los efectos de la vasorrelajación secundaria a una mejor captación de calcio en el retículo sarcoplásmico, inotropía (contracción de los miocitos) debido al flujo de calcio transsarcolémico mediado por AMPc y lusitropía (relajación de los miocitos) posiblemente debido a una mejor disociación del complejo actina-miosina.
La milrinona está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 3400 microgramos a aproximadamente 4600 microgramos. En una realización particularmente preferida, la milrinona está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 4000 microgramos.
La solución incluye un nitrato que es útil en el ciclo del nitrógeno. La nitroglicerina es un nitrato que se agrega a la solución de perfusión para promover la estabilización de la hemodinámica pulmonar y mejorar la oxigenación arterial después del trasplante. Cuando se extrae un pulmón del cuerpo, los niveles de óxido nítrico caen rápidamente porque el superóxido generado durante la reperfusión lo extingue, lo que daña el tejido pulmonar. La nitroglicerina puede actuar para promover los niveles de óxido nítrico en un pulmón ex-vivo mediante productos intermedios de S intracelulares de nitrosotiol, para estimular directamente la guanilato ciclasa o para liberar localmente óxido nítrico en las células efectoras. Para ello, la nitroglicerina mejora la homeostasis vascular y mejora la función de los órganos al proporcionar una mejor oxigenación arterial después del trasplante. La nitroglicerina está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg.
Se añade sulfato de magnesio anhidro a la solución. La presión sanguínea de la arteria pulmonar es más baja que la presión sanguínea en el resto del cuerpo y, en el caso de la hipertensión pulmonar, el sulfato de magnesio promueve la vasodilatación en los músculos contraídos de las arterias pulmonares al modular la captación, la unión y la distribución del calcio en las células del músculo liso, lo que disminuye la frecuencia de despolarización del músculo liso y, por lo tanto, promueve la vasodilatación. El anhidrato de sulfato de magnesio está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.083 g a aproximadamente 0.1127 g. En una realización particularmente preferida, el anhidrato de sulfato de magnesio está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.098 g.
La adición de coloides ofrece numerosos beneficios que incluyen mejorar la deformabilidad de los eritrocitos, prevenir la agregación de eritrocitos, inducir la disolución de células ya agregadas y preservar la membrana endotelial-epitelial. Los coloides también tienen efectos antitrombóticos al poder recubrir las superficies endoteliales y las plaquetas. El dextrano 40 está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 42.5 g a aproximadamente 57.5 g. En una realización particularmente preferida, el dextrano 40 está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 50 g.
La solución también puede contener electrolitos, tales como sodio, potasio, cloruro, sulfato, magnesio y otras especies orgánicas e inorgánicas cargadas, o combinaciones de los mismos. Un componente adecuado puede ser aquel en el que la valencia y la estabilidad lo permiten, en forma iónica, protonada o no protonada, en forma de sal o de base libre, o como sustituyentes iónicos o covalentes en combinación con otros componentes que hidrolizan y hacen que el componente esté disponible en soluciones acuosas. El cloruro de sodio está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 6.8 g a aproximadamente 9.2 g. En una realización particularmente preferida, el cloruro de sodio está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 8 g.
La solución tiene una baja concentración de potasio. Un nivel bajo de potasio da como resultado una función pulmonar mejorada. Un nivel bajo de potasio también puede proteger el pulmón durante la reperfusión de alto flujo y conducir a una menor presión PA y PVR, menor porcentaje de disminución en el cumplimiento dinámico de las vías respiratorias y menor proporción de húmedo a seco.
El cloruro de potasio está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.34 g a aproximadamente 0.46 g. En una realización particularmente preferida, el cloruro de potasio está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.4 g.
Las soluciones incluyen uno o más componentes ricos en energía para ayudar al órgano a realizar su función fisiológica normal. Estos componentes pueden incluir materiales ricos en energía que son metabolizables y/o componentes de tales materiales que puede usar un órgano para sintetizar fuentes de energía durante la perfusión. Las fuentes ejemplares de moléculas ricas en energía incluyen, por ejemplo, uno o más carbohidratos. Los ejemplos de carbohidratos incluyen monohidrato de glucosa, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o combinaciones de los mismos, o precursores o metabolitos de los mismos. Si bien no pretende ser limitante, los ejemplos de monosacáridos adecuados para las soluciones incluyen octosas; heptosas; hexosas, tales como fructosa, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa y talosa; pentosas tales como ribosa, arabinosa, xilosa y lixosa; tetrosas tales como eritrosa y treosa; y triosas tales como gliceraldehído. El monohidrato de glucosa está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 1.7 g a aproximadamente 2.3 g. En una realización particularmente preferida, el monohidrato de glucosa está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 2 g.
La solución puede incluir otros componentes para ayudar a mantener el órgano y protegerlo contra la isquemia, la lesión por reperfusión y otros efectos nocivos durante la perfusión.
Estos componentes incluyen una hormona para promover y regular el metabolismo de carbohidratos y grasas. La insulina actúa para mejorar la función celular al promover la absorción óptima de glucosa y glucógeno en las células. Cada 1 litro de la solución contiene aproximadamente 17 UI de insulina a aproximadamente 23 UI de insulina. En una realización particularmente preferida, cada litro de la solución puede contener 20 UI de insulina.
Además, la solución incluye un multivitamínico que proporciona antioxidantes y coenzimas y ayuda a mantener la resistencia normal del cuerpo y los procesos de reparación. El multivitamínico puede incluir ciertas vitaminas solubles en grasa, como las vitaminas A, D, E y K, y vitaminas solubles en agua, como la vitamina C, la niacinamida y las vitaminas B2. B1. B6 y dexpantenol, así como estabilizantes y conservantes. Cada 1 litro de la solución contiene un vial unitario de multivitamínico. El M.V.I. Adult® incluye vitaminas liposolubles como las vitaminas A, D, E y K, y vitaminas hidrosolubles como vitamina C, niacinamida y vitaminas B2. B1. Be. y dexpantenol, así como estabilizantes y conservantes en solución acuosa.
La solución incluye un agente antiinflamatorio como un esteroide glucocorticoide. Los esteroides glucocorticoides actúan como agentes antiinflamatorios al activar los receptores de glucocorticoides de la célula que, a su vez, regulan al alza la expresión de proteínas antiinflamatorias en el núcleo y reducen la expresión de proteínas proinflamatorias. Los esteroides glucocorticoides incluyen metilprednisolona, hidrocortisona, acetato de cortisona, prednisona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona y aldosterona, aproximadamente 0.85 g mg a aproximadamente 1.15 g de metilprednisolona (p. ej., SoluMedrol®). En una realización particularmente preferida, cada 1 litro de la solución puede contener 1 g de metilprednisolona (p. ej., SoluMedrol®).
Además, la solución contiene amortiguadores para mantener la solución en un pH óptimo. Estos pueden incluir anhidrato de fosfato disódico, un amortiguador de equilibrio fisiológico o fosfato monopotásico, para mantener el pH promedio de la solución durante la perfusión del tejido pulmonar. El anhidrato de fosfato disódico está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.039 g a aproximadamente 0.052 g, y el fosfato monopotásico en una cantidad de aproximadamente 0.053 g a aproximadamente 0.072 g. En una realización particularmente preferida, el anhidrato de fosfato disódico está presente en una cantidad de 0.046 g y/o el fosfato monopotásico en una cantidad de 0.063 g. En algunas realizaciones, la solución contiene fosfato de potasio o amortiguador TRIS. El bicarbonato de sodio está presente en cada litro de solución en una cantidad de aproximadamente 12.75 mEq a aproximadamente 17.25 mEq. En una realización particularmente preferida, cada litro de la solución puede contener inicialmente aproximadamente 15 mEq de bicarbonato de sodio (se usan 5 mEq para cada botella de 500 ml y se usan 2-3 botellas), y se pueden agregar cantidades adicionales durante la conservación de acuerdo con el juicio clínico. Por ejemplo, se pueden agregar 20-40 mEq al sistema como parte del cebado.
Otros amortiguadores adecuados incluyen monohidrato de ácido 2-morfolinoetanosulfónico (MES), ácido cacodílico, H2CO3/NaHCO3 (pKa1), ácido cítrico (pKa3), bis(2-hidroxietil)-imino-tris-(hidroximetil)-metano (Bis-Tris), ácido N-carbamoilmetilimidino acético (ADA), 3-bis[tris(hidroximetil)metilamino]propano (Bis-Tris Propano) (pKa-i), piperazina-1.4-bis(ácido 2-etanosulfónico) (PIPES), ácido N-(2-acetamido)-2-aminoetanosulfónico (ACES), imidazol, ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES), ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS), NaH.sub.2PO.sub.4/Na.sub.2HPO.sub.4 (pK.sub.a2), ácido N-tris( hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico (TES), ácido N-(2-hidroxietil)-piperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES), N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-hidroxipropanosulfónico) ) (HEPPSO), trietanolamina, N-[tris(hidroximetil)metil]glicina (Tricine), tris hidroximetilaminoetano (Tris), glicinamida, N,N-bis(2-hidroxietil) glicina (Bicine), glicilglicina (pKa2), ácido N-tris(hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS), o una combinación de los mismos.
La solución puede contener un agente antimicrobiano o antifúngico para prevenir infecciones. Estos pueden incluir agentes antimicrobianos contra bacterias y hongos que brindan protección contra bacterias gram negativas y gram positivas. Los agentes antimicrobianos o antifúngicos adecuados incluyen cefazolina, ciprofloxacina y voriconazol. En una realización preferida, la cefazolina está presente en cada 1 litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.85 g a aproximadamente 1.15 g, la ciprofloxacina está presente en cada 1 litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.17 g a aproximadamente 2.3 g, y el voriconazol es presente en cada 1 litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.17 g a aproximadamente 2.3 g. En una realización particularmente preferida, la cefazolina está presente en cada 1 litro de solución en una cantidad de aproximadamente 1 g, la ciprofloxacina está presente en cada 1 litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.2 g y el voriconazol está presente en cada 1 litro de solución en una cantidad de aproximadamente 0.2 g. Alternativamente, la solución puede contener cualquier agente antimicrobiano o antifúngico eficaz.
Las soluciones son proporcionadas preferiblemente a una temperatura fisiológica y se mantienen a esa temperatura durante la perfusión y la recirculación.
La solución de perfusión pulmonar OCS comprende un nutriente, un coloide, un vasodilatador, una hormona y un esteroide.
En otra realización preferida, la solución comprende un nutriente que incluye monohidrato de glucosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, un multivitamínico que incluye vitaminas solubles en grasa y solubles en agua; un coloide que incluye dextrano 40; una hormona que incluye insulina; un esteroide que incluye metilprednisolona; agentes amortiguadores que incluyen anhidrato de fosfato disódico, fosfato monopotásico y bicarbonato de sodio; vasodilatadores que incluyen milrinona, nitroglicerina y anhidrato de sulfato de magnesio ; agentes antimicrobianos o antifúngicos que incluyen cefazolina, ciprofloxacina y voriconazol.
En otra realización preferida, la solución comprende una cantidad efectiva de dextrano 40; cloruro de sodio; cloruro de potasio; anhidrato de sulfato de magnesio; anhidrato de fosfato disódico; fosfato monopotásico; monohidrato de glucosa; milrinona; nitroglicerina; insulina; un multivitamínico (por ejemplo, MVI Adult®); bicarbonato de sodio; metilprednisolona (por ejemplo, SoluMedrol®); cefazolina; ciprofloxacina; voriconazol.
En una realización preferida de la solución de perfusión pulmonar de OCS, cada litro de solución incluye milrinona en una cantidad de aproximadamente 4000 microgramos; nitroglicerina en una cantidad de aproximadamente 10-50 mg; dextrano 40 en una cantidad de aproximadamente 50 g; cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 8 g; cloruro de potasio en una cantidad de aproximadamente 0.4 g; anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.098 g; anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de aproximadamente 0.046 g; fosfato monopotásico en una cantidad de aproximadamente 0.063 g; monohidrato de glucosa en una cantidad de aproximadamente 2 g; insulina en una cantidad de aproximadamente 20 UI; un multivitamínico (por ejemplo, MVI Adult®)
en la cantidad de aproximadamente 1 unidad de vial; el bicarbonato de sodio está inicialmente presente en una cantidad de aproximadamente 15 mEq; metilprednisolona en una cantidad de aproximadamente 1 g.
En una realización particularmente preferida de la solución de perfusión pulmonar de OCS, cada litro de solución incluye milrinona en una cantidad de aproximadamente 4000 microgramos; nitroglicerina en una cantidad de aproximadamente 10-50 mg; dextrano 40 en una cantidad de aproximadamente 50 g; cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 8 g; cloruro de potasio en una cantidad de aproximadamente 0.4 g; anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.098 g; anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de aproximadamente 0.046 g; fosfato monopotásico en una cantidad de aproximadamente 0.063 g; monohidrato de glucosa en una cantidad de aproximadamente 2 g; insulina en una cantidad de aproximadamente 20 UI; un multivitamínico (por ejemplo, MVI Adult®)
en la cantidad de aproximadamente 1 unidad de vial; el bicarbonato de sodio está inicialmente presente en una cantidad de aproximadamente 15 mEq; metilprednisolona en una cantidad de aproximadamente 1 g; cefazolina en una cantidad de aproximadamente 1 g; ciprofloxacina en una cantidad de aproximadamente 0.2 g; voriconazol en una cantidad de aproximadamente 0.2 g.
La solución de perfusión puede ser mantenida y proporcionada a los pulmones a una temperatura cercana a la fisiológica. De acuerdo con una realización, la solución de perfusión emplea una solución de perfusión basada en productos sanguíneos, para imitar con exactamente las condiciones fisiológicas normales. La solución de perfusión puede complementarse con medios celulares. Los medios celulares pueden incluir un producto sanguíneo, tal como sangre completa o concentrado de glóbulos rojos; concentrados de glóbulos rojos alogénicos que tienen agotamiento/reducción de leucocitos; sangre entera del donante con agotamiento/reducción de leucocitos y plaquetas; y/o plasma humano para lograr un hematocrito circulante de 15-30 %.
Vista general de los métodos para producir una solución para perfundir un pulmón a una temperatura cercana a la fisiológica, de acuerdo con la invención (los métodos en sí mismos no forman parte del objeto reivindicado)
Se proporciona un método para producir una solución para perfundir un pulmón a una temperatura cercana a la fisiológica. En un método preferido, las materias primas previamente pesadas y WFI son agregadas a un tanque de mezcla de acero inoxidable y se mezclan con calentamiento hasta que se disuelven por completo. El pH de la solución resultante es controlado y ajustado durante el proceso de mezcla, con ácido clorhídrico (HCl) 1M. Se deja enfriar la solución y después se la filtra a través de un filtro de 0.2 pm y finalmente es dispensada en un recipiente primario. El contenedor lleno es esterilizado terminalmente con calor usando un ciclo de esterilización que ha sido validado para lograr un Nivel de Garantía de Esterilidad de 10'6. En una realización preferida las materias primas incluyen un nutriente, un coloide, un vasodilatador, una hormona y un esteroide para perfundir un pulmón en condiciones casi fisiológicas.
En otro método preferido, las materias primas incluyen un nutriente que incluye monohidrato de glucosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, un multivitamínico que incluye MVI Adult®; un coloide que incluye dextrano 40; una hormona que incluye insulina; un esteroide que incluye metilprednisolona; agentes amortiguadores que incluyen anhidrato de fosfato disódico, fosfato monopotásico y bicarbonato de sodio; vasodilatadores que incluyen milrinona, nitroglicerina y anhidrato de sulfato de magnesio ; un agente antimicrobiano o antifúngico.
En otro método preferido, las materias primas incluyen dextrano 40; cloruro de sodio; cloruro de potasio; anhidrato de sulfato de magnesio; anhidrato de fosfato disódico; fosfato monopotásico; monohidrato de glucosa; milrinona; nitroglicerina; insulina; un multivitamínico (por ejemplo, MVI Adult®); bicarbonato de sodio; metilprednisolona (por ejemplo, SoluMedrol®); agentes antimicrobianos o antifúngicos que incluyen cefazolina, ciprofloxacina y voriconazol para perfundir un pulmón en condiciones casi fisiológicas.
En un método preferido, por cada litro de solución, las materias primas incluyen milrinona en una cantidad de aproximadamente 4000 microgramos; nitroglicerina en una cantidad de aproximadamente 10-50 mg; dextrano 40 en una cantidad de aproximadamente 50 g; cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 8 g; cloruro de potasio en una cantidad de aproximadamente 0.4 g; anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.098 g; anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de aproximadamente 0.046 g; fosfato monopotásico en una cantidad de aproximadamente 0.063 g; monohidrato de glucosa en una cantidad de aproximadamente 2 g; insulina en una cantidad de aproximadamente 20 UI; un multivitamínico (por ejemplo, MVI Adult®) en la cantidad de aproximadamente 1 unidad de vial; el bicarbonato de sodio está inicialmente presente en una cantidad de aproximadamente 15 mEq; metilprednisolona en una cantidad de aproximadamente 1 g; un agente antimicrobiano o antifúngico.
En otro método particularmente preferido, por cada litro de solución, las materias primas incluyen milrinona en una cantidad de aproximadamente 4000 microgramos; nitroglicerina en una cantidad de aproximadamente 10-50 mg; dextrano 40 en una cantidad de aproximadamente 50 g; cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 8 g; cloruro de potasio en una cantidad de aproximadamente 0.4 g; anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.098 g; anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de aproximadamente 0.046 g; fosfato monopotásico en una cantidad de aproximadamente 0.063 g; monohidrato de glucosa en una cantidad de aproximadamente 2 g; insulina en una cantidad de aproximadamente 20 UI; un multivitamínico (por ejemplo, MVI Adult®)
en la cantidad de aproximadamente 1 unidad de vial; el bicarbonato de sodio está inicialmente presente en una cantidad de aproximadamente 15 mEq; metilprednisolona en una cantidad de aproximadamente 1 g; cefazolina en una cantidad de aproximadamente 1 g; ciprofloxacina en una cantidad de aproximadamente 0.2 g; voriconazol en una cantidad de aproximadamente 0.2 g.
Descripción general del método de lavado de un órgano con una solución entre el corte del donante y la instrumentación en OCS (el método no forma parte del objeto reivindicado)
Se proporciona un método para lavar un órgano con una solución entre el corte del cuerpo y la instrumentación en OCS. Para preparar un pulmón de donante para la extracción quirúrgica del tórax del donante y para extraer toda la sangre del donante anterior del pulmón, el pulmón del donante se lava de modo anterógrado usando la arteria pulmonar con la solución hasta que la temperatura del pulmón del donante esté en el rango de aproximadamente 0 grados C a aproximadamente 30 grados C. Además, la solución puede ser usada para el lavado retrógrado del pulmón usando las venas pulmonares, para eliminar cualquier coágulo de sangre que quede en el pulmón del donante, antes de la extracción quirúrgica del pulmón del tórax del donante, y para garantizar una distribución homogénea adecuada de la solución de lavado a todos los segmentos pulmonares. Los pulmones se ventilan con un ventilador durante el lavado anterógrado y retrógrado, para permitir una distribución homogénea de la solución y aumentar la concentración de oxígeno en los alvéolos del pulmón donante, para minimizar el impacto de la lesión por isquemia/reperfusión en el pulmón del donante. Una vez que se completa el lavado anterógrado y retrógrado del pulmón del donante, el pulmón será extirpado quirúrgicamente mientras se infla para minimizar el colapso de los alvéolos. Una vez que el pulmón del donante se extrae por completo del cuerpo del donante, está listo para la siguiente fase de perfusión de OCS.
La solución comprende un nutriente de perfusión rico en energía, un coloide, una hormona, un amortiguador, anhidrato de sulfato de magnesio y un nitrato.
La solución comprende dextrano 40; cloruro de sodio; cloruro de potasio; anhidrato de sulfato de magnesio; anhidrato de fosfato disódico; fosfato monopotásico; monohidrato de glucosa; nitroglicerina.
En una realización particularmente preferida, cada litro de solución para lavado anterógrado comprende dextrano 40 en una cantidad de aproximadamente 50 g; cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 8 g; cloruro de potasio en una cantidad de aproximadamente 0.4 g; anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.098 g; anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de aproximadamente 0.046 g; fosfato monopotásico en una cantidad de aproximadamente 0.063 g; monohidrato de glucosa en una cantidad de aproximadamente 2 g; nitroglicerina en una cantidad de aproximadamente 50 mg.
En otra realización particularmente preferida, cada litro de solución para lavado retrógrado comprende dextrano 40 en una cantidad de aproximadamente 50 g; cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 8 g; cloruro de potasio en una cantidad de aproximadamente 0.4 g; anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.098 g; anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de aproximadamente 0.046 g; fosfato monopotásico en una cantidad de aproximadamente 0.063 g; monohidrato de glucosa en una cantidad de aproximadamente 2 g; nitroglicerina en una cantidad de aproximadamente 10 mg.
Vista general del método de perfusión en máquina que utiliza solución de perfusión de OCS pulmonar (el método no forma parte del objeto reivindicado)
Se proporciona un método para la perfusión en máquina de un pulmón de donante. El método incluye perfundir el pulmón donante con una solución de perfusión pulmonar OCS que comprende: dextrano 40; cloruro de sodio; cloruro de potasio; anhidrato de sulfato de magnesio; anhidrato de fosfato disódico; fosfato monopotásico; monohidrato de glucosa; milrinona; nitroglicerina; insulina; al menos dos vitaminas; bicarbonato de sodio; metilprednisolona (SoluMedrol® o equivalente); un agente microbiano o antifúngico.
El método puede incluir perfundir el pulmón del donante con una solución de perfusión pulmonar de OCS particularmente preferida que comprende por cada 1 litro de solución: milrinona en una cantidad de aproximadamente 4000 microgramos; nitroglicerina en una cantidad de aproximadamente 10-50 mg; dextrano 40 en una cantidad de aproximadamente 50 g; cloruro de sodio en una cantidad de aproximadamente 8 g; cloruro de potasio en una cantidad de aproximadamente 0.4 g; anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.098 g; anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de aproximadamente 0.046 g; fosfato monopotásico en una cantidad de aproximadamente 0.063 g; monohidrato de glucosa en una cantidad de aproximadamente 2 g; insulina en una cantidad de aproximadamente 20 UI; un multivitamínico (por ejemplo, MVI Adult®) en la cantidad de aproximadamente 1 unidad de vial; el bicarbonato de sodio está inicialmente presente en una cantidad de aproximadamente 15 mEq; metilprednisolona en una cantidad de aproximadamente 1 g; cefazolina en una cantidad de aproximadamente 1 g; ciprofloxacina en una cantidad de aproximadamente 0.2 g; voriconazol en una cantidad de aproximadamente 0.2 g.
Vista general del circuito de perfusión pulmonar (que no forma parte del objeto reivindicado)
La figura 1 ilustra un circuito de perfusión pulmonar de ejemplo que se puede utilizar para hacer circular la solución de perfusión indicada anteriormente. El circuito está alojado íntegramente dentro de un módulo de perfusión pulmonar y todos sus componentes pueden ser desechables. La divulgación del sistema de cuidado de órganos (OCS), número de serie de solicitud de EE. UU. 12/099,715, incluye una realización ejemplar de un circuito de perfusión pulmonar. La solución 250 de perfusión pulmonar de OCS 250 es colocada en un depósito y después circula dentro del circuito de perfusión, pasando por diferentes componentes del módulo de perfusión pulmonar, antes de pasar por el sistema vascular de los pulmones 404. La bomba 226 hace que la solución 250 de perfusión fluya alrededor del circuito de perfusión pulmonar. Recibe la solución 250 de perfusión del depósito 224 y bombea la solución a través de la cámara 228 de cumplimiento al calentador 230. La cámara 228 de cumplimiento es una parte flexible de la tubería que sirve para refinar la naturaleza de las características de flujo de la bomba 226. El calentador 230 reemplaza el calor perdido por la solución 250 de perfusión al medio ambiente durante la circulación del fluido. El calentador puede mantener la solución 250 de perfusión a una temperatura fisiológica de 30 a 37 grados C o cerca de ella, y preferiblemente a aproximadamente 34 a 37 grados C. El modelo clínico actual utilizado para el pulmón es de 37 grados C. Después de pasar por el calentador 230. la solución 250 de perfusión fluye hacia el intercambiador 402 de gases. El intercambiador 402 de gases permite el intercambio de gases entre el gas y la solución 250 de perfusión a través de una membrana de fibra hueca permeable a los gases. Sin embargo, el intercambiador de gases tiene un área superficial efectiva de intercambio de gases de aproximadamente 1 metro cuadrado, que es solo una fracción del área efectiva de intercambio de 50-100 metros cuadrados de los pulmones. Por lo tanto, el intercambiador 402 de gases tiene solo una capacidad de intercambio de gases limitada en comparación con los pulmones. La válvula 204 solenoide de gas sanguíneo regula el suministro de gas al intercambiador 402 de gases. El puerto 236 de muestreo/inyección facilita la extracción de una muestra o la inyección de un producto químico justo antes de que la solución 250 de perfusión llegue a los pulmones. La solución de perfusión ingresa después a los pulmones 404 a través de la arteria 232 pulmonar canulada. La sonda 114 de flujo mide la tasa de flujo del fluido 250 de perfusión a través del sistema. La sonda 114 de flujo puede ser colocada en la línea de perfusión que conduce hacia la arteria pulmonar. El sensor 115 de presión mide la presión arterial pulmonar en el punto de entrada del fluido 250 de perfusión a los pulmones. La solución 250 de perfusión puede ser la solución de OCS pulmonar descrita anteriormente.
La figura 2 es una vista general de la consola 100 de OCS que muestra el módulo de perfusión pulmonar desechable de un solo uso en una posición semiinstalada. Como se indica ampliamente en la figura 2. el módulo de perfusión pulmonar desechable de un solo uso tiene el tamaño y la forma para encajar en la consola 100 del OCS y acoplarse con ella. En general, la unidad tiene una forma similar al sistema de cuidado de órganos descrito en solicitud de patente estadounidense n.° 11/788,865. El módulo 400 de perfusión pulmonar extraíble se puede insertar en la consola 100 de OCS por medio de un mecanismo giratorio que permite que el módulo 400 se deslice hacia el módulo de la consola del órgano desde el frente, como se muestra en la Figura 2, y después gire hacia la parte trasera de la unidad. El mecanismo 2202 de cierre asegura el módulo 400 de perfusión pulmonar en su lugar. En alternativas,
se utilizan otras estructuras e interfaces del módulo 400 de perfusión pulmonar para acoplar el módulo con el OCS 100. Cuando están aseguradas en su lugar, las conexiones eléctricas y ópticas (no mostradas) proporcionan energía y comunicación entre la consola 100 de OCS y el módulo 400 de perfusión pulmonar. Los detalles de las conexiones eléctricas y ópticas se describen en solicitud de patente de EE. u U. con número de serie 11/246,013, presentada el 7 de octubre de 2005.
Un componente clave del módulo 400 de perfusión pulmonar es la cámara 2204 de órganos, que se describe en detalle a continuación. Los compartimientos 2206 de batería y el cilindro 220 de gas de mantenimiento (no mostrado) están ubicados en la base de la consola 100 de OCS. La consola 100 de OCS está protegida por paneles extraíbles, como los paneles 2208 frontales. Justo debajo del módulo de perfusión pulmonar se encuentran los puertos 234 y 236 de muestreo de solución de perfusión. Montado encima de la consola 100 de OCS está el monitor 300 de OCS.
La Figura 3 es una vista frontal del módulo 400 de perfusión pulmonar. La cámara 2204 de órganos incluye una tapa 2820 extraíble y una carcasa 2802. Los puertos de muestreo, incluido el puerto LA 234 de muestreo y el puerto Pa 236 de muestreo, son visibles debajo de la cámara 2802 del órgano. El intercambiador 402 de gas, los fuelles 418 y la placa 2502 de fuelles también son visibles en la figura.
Ahora se aborda la ruta de circulación de la solución de perfusión, que se describió primero en relación con la Figura 2. en términos de los componentes del módulo 400 de perfusión pulmonar. Montado debajo de la cámara 2204 de órganos está el depósito 224 de solución de perfusión, que almacena la solución 250 de perfusión. La solución de perfusión sale a través de la válvula 2306 de entrada unidireccional , la línea 2702 y la cúpula de la bomba 2704 a la bomba 226 (no mostrada). La solución de perfusión es bombeada a través de la línea 2404 de solución de perfusión a través de la cámara 228 de cumplimiento y después al calentador 230 de solución de perfusión. Después de pasar por el calentador 230. la solución de perfusión pasa por la línea 2706 de conexión al intercambiador 402 de gases.
La cánula de la arteria pulmonar (AP) conecta el circuito de perfusión con el sistema 404 vascular de los pulmones. En la Figura 4 se muestra un ejemplo de cánula de arteria pulmonar (PA). Haciendo referencia a la figura 4. la cánula 802 PA única tiene un tubo 804 único de inserción para la inserción en una PA única, y se usa para canular la PA en un punto antes de que se bifurque a los dos pulmones. Para conectar la cánula a la arteria pulmonar, el tubo 804 de inserción se inserta en el PA y el PA se asegura al tubo con suturas. La cánula 700 traqueal se inserta en la tráquea para proporcionar un medio de conexión entre el circuito de gas del módulo 400 de perfusión pulmonar y los pulmones. La figura 5 ilustra una cánula traqueal ejemplar. La cánula 700 incluye la parte 704 de inserción traqueal a la que se fija la tráquea con una brida para cables o por otros medios. La cánula traqueal puede sujetarse en la porción 706 flexible antes de la instrumentación, para sellar el flujo de aire dentro y fuera de los pulmones 404. También se ilustra una tuerca 708 de bloqueo opcional.
La solución de perfusión sale del intercambiador 402 de gases a través de la línea 2708 de conexión a la interfaz con la arteria pulmonar. Después de fluir a través del pulmón y salir por la vena pulmonar y la aurícula izquierda, la solución de perfusión drena desde la base de la cámara 2204 del órgano, como se describe a continuación. Estos drenajes alimentan la solución de perfusión al depósito 224. donde el ciclo comienza de nuevo.
Habiendo descrito la consola 100 de OCS y el módulo 400 de perfusión pulmonar, ahora describimos la cámara 2204 de órganos. La figura 6 muestra una vista detallada de los componentes de la cámara 2204 de órganos. La base 2802 de la cámara 2204 está conformada y posicionada dentro del módulo 400 de perfusión pulmonar, para facilitar el drenaje de la solución de perfusión. La cámara 2204 de órganos tiene dos drenajes, el drenaje 2804 de medición y el drenaje 2806 principal, que recibe el desbordamiento del drenaje de medición. El drenaje 2804 de medición drena la solución de perfusión a una velocidad de aproximadamente 0.5 l/min, considerablemente menor que la tasa de flujo de la solución 250 de perfusión a través de los pulmones 404, de entre 1.5 l/min y 4 l/min. El drenaje de medición conduce a la sonda 118 de oxígeno, que mide valores SaO2, y después conduce al depósito 224. El drenaje 2806 principal conduce directamente al depósito 224 sin medición de oxígeno. La sonda 118 de oxígeno, que puede ser un oxímetro de pulso,
no puede obtener una medición precisa de los niveles de oxígeno de la solución de perfusión, a menos que la solución 250 de perfusión esté sustancialmente libre de burbujas de aire. Para lograr una columna de solución de perfusión sin burbujas, la base 2802 tiene la forma de recolectar la solución 250 de perfusión que drena desde los pulmones 404 hacia una piscina que recolecta por encima del drenaje 2804. El grupo de solución de perfusión permite que las burbujas de aire se disipen antes de que la solución de perfusión ingrese al drenaje 2804. La pared 2808 promueve la formación de una piscina sobre el drenaje 2804, que bloquea parcialmente el flujo de solución de perfusión desde el drenaje 2804 de medición hasta el drenaje 2806 principal, hasta que la piscina de solución de perfusión sea lo suficientemente grande para asegurar la disipación de burbujas del flujo. El drenaje 2806 principal es más bajo que el drenaje 2804 de medición, por lo que una vez que la solución de perfusión rebosa la depresión que rodea el drenaje 2804, fluye alrededor de la pared 2808 para drenar desde el drenaje 2806 principal. En una alternativa al sistema de drenaje dual, se utilizan otros sistemas para recolectar la solución de perfusión en una piscina que alimenta el drenaje de medición. En algunos ejemplos, el flujo de los pulmones es dirigido a un recipiente, como una taza pequeña, que alimenta el drenaje de medición. La copa se llena con la solución de perfusión y el exceso de sangre rebosa la copa y se dirige al drenaje principal y, por lo tanto, a la piscina del reservorio. En este ejemplo, la copa realiza una función similar a la de la pared 2808 en el ejemplo descrito anteriormente, al formar una pequeña piscina de solución de perfusión de la que se pueden disipar las burbujas antes de que la solución de perfusión fluya hacia el drenaje de medición en su camino hacia el sensor de oxígeno.
Los pulmones 404 están soportados por la superficie de 2810 de apoyo. La superficie está diseñada para soportar los pulmones 404 sin aplicar una presión indebida, mientras inclina ligeramente los pulmones 404 hacia abajo, hacia los lóbulos inferiores, para facilitar el drenaje de la solución de perfusión. La superficie de soporte incluye canales 2812 de drenaje para recolectar y canalizar la solución de perfusión que sale de los pulmones 404 y para guiar la solución de perfusión hacia el drenaje 2814, que alimenta la solución de perfusión directamente a la piscina de sangre al drenaje 2804 de medición. Para proporcionar apoyo adicional a los pulmones, los pulmones 404 se envuelven con una envoltura de poliuretano (no mostrada) cuando se colocan sobre la superficie de 2810 de apoyo. La envoltura de poliuretano ancla los pulmones 404, ayuda a mantener los pulmones en una configuración fisiológica y evita que los bronquios se retuerzan y limiten el volumen total de inflamiento. La envoltura proporciona una superficie lisa para que el exterior del pulmón interactúe con la cámara 2204 de órgano, lo que reduce el riesgo de que la cámara aplique una presión excesiva sobre cualquier parte de los pulmones 404, lo que podría provocar una hemorragia no deseada.
La Figura 7 es un diagrama esquemático del ejemplo descrito de un sistema portátil para el cuidado de órganos, que incluye los componentes relacionados con el gas del módulo de perfusión pulmonar. El controlador 202 maneja la liberación de gases de mantenimiento y evaluación (también denominados gases de "preservación" y "supervisión") controlando las válvulas, el interruptor 216 selector de gas y el ventilador 214, implementando así la preservación de los pulmones en modo de mantenimiento, o la evaluación de los pulmones en uno de los modos de evaluación. La válvula 204 solenoide de gas sanguíneo controla la cantidad de gas que fluye hacia el intercambiador 402 de gases sanguíneos. La electroválvula 212 de goteo controla la cantidad de gas que fluye hacia el circuito de ventilación. El sensor 206 de presión de las vías respiratorias toma muestras de la presión en las vías respiratorias de los pulmones 404, según se detecta a través de una membrana de aislamiento (no ilustrada). La membrana de aislamiento es identificada con el número de referencia 408 en la solicitud No. 12/099,715. El accionador 207 de la válvula de alivio es controlado neumáticamente y controla una válvula de alivio (no ilustrada). La válvula de alivio está identificada con el número de referencia 412 en la solicitud No. 12/099,715.
El control neumático es realizado inflando o desinflando restrictores de orificio que bloquean o desbloquean la vía de aire que se está controlando. Este método de control permite el aislamiento completo entre los sistemas de control en el módulo de consola pulmonar 200 y el circuito de gas de ventilación en el módulo 400 de perfusión pulmonar. El control 208 neumático controla la válvula 207 de alivio y el actuador 210 de la válvula de fuelle. El ventilador 214 es un dispositivo mecánico con un brazo actuador que hace que el fuelle 418 se contraiga y se expanda, lo que provoca la inhalación y exhalación de gas dentro y fuera de los pulmones 404.
Modelos de uso (que no forman parte del objeto reivindicado)
A continuación se describe un modelo ejemplar para usar la solución descrita anteriormente en el sistema de cuidado de órganos.
El proceso de preparación del módulo 400 de perfusión de OCS para la instrumentación comienza con la producción de la solución mediante el método de producción de una solución, para perfundir un pulmón a una temperatura cercana a la fisiológica, como se describió anteriormente. Después se agregan aproximadamente 800 ml a aproximadamente 2000 ml de la solución de perfusión pulmonar de OCS en el módulo 400 de perfusión estéril del Sistema de Cuidado de Órganos (OCS). A continuación, la solución es complementada con aproximadamente 500 ml a aproximadamente 1000 ml de medio celular. Los medios celulares pueden incluir uno o una combinación de los siguientes, para lograr una concentración total de hematocrito circulante entre el 15 y el 30 %: concentrados de glóbulos rojos (pRBC) alogénicos tipificados que tienen agotamiento/reducción de leucocitos; sangre completa del donante con agotamiento/reducción de leucocitos y plaquetas; y/o plasma humano para lograr un hematocrito circulante de 15-30 %. El dispositivo OCS funciona para hacer circular y mezclar la solución y los medios celulares mientras calienta y oxigena la solución utilizando un calentador de fluidos y un intercambiador 402 de gases, incorporados. Una vez la solución esté completamente mezclada, calentada y oxigenada, el pH de la solución se ajustará utilizando bicarbonato de sodio u otra solución amortiguadora disponible según sea necesario. Una vez los niveles de hematocrito, temperatura y pH de la solución alcanzan un estado aceptable, el pulmón del donante se instrumentará en OCS.
Una vez la solución esté completamente mezclada, se ajuste el pH a 7.35-7.45 y se ajuste el hematocrito al 15-30 %, se instrumentará en el OCS el pulmón del donante. Para comenzar la instrumentación, primero establezca el caudal de la bomba 226 de OCS en un caudal apropiado (que, en una realización contemplada actualmente, es de aproximadamente 0.05 l/min.) para garantizar que la solución de perfusión no sale de la línea 233 de PA antes de conectar la cánula 700 traqueal. Coloque el pulmón en la cámara 224 de órganos del OCS y conecte la cánula 700 traqueal al conector 710 traqueal del OCS y suelte la cánula traqueal en la sección 706. Después conecte una línea de vigilancia de presión PA con sensor 115 de presión, a la cánula 802 de PA. Recorte la cánula 802 de PA del OCS y prepárela para conectarla al conector 231 de la línea de PA del OCS. A continuación, aumente el flujo de la bomba 226 del OCS para que una columna de solución de flujo bajo salga de la línea 233 de PA. En un ejemplo actualmente contemplado, la tasa de flujo es de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.4 l/min. Después, elimine cualquier aire del pulmón conectando la cánula 802 pulmonar de PA al conector 231 de línea de Pa de OCS y llenando gradualmente la cánula 802de PA con solución de perfusión. Una vez que se alcance una columna de solución sin aire dentro de la cánula 802 de PA, selle la conexión entre la cánula 802 de PA y el conector 231 de la línea de PA del OCS.
Después, aumente gradualmente la temperatura del calentador 230 de fluidos OCS 230 a 37 grados C, y lleve la temperatura de la solución de perfusión de aproximadamente 32 grados C a aproximadamente 37 grados C. Después, comience a aumentar gradualmente el flujo de la bomba, asegurándose de que la presión arterial pulmonar ("PAP") permanece por debajo de 20 mm de Hg, hasta que el flujo pulmonar alcance un flujo objetivo de al menos 1.5 l/min. Cuando el pulmón alcance una temperatura de aproximadamente 30 grados C a aproximadamente 32 grados C, comience la ventilación del OCS colocando el ventilador 214 de OCS en el modo de "preservación". Los ajustes del ventilador para instrumentación y conservación son especificados en la Tabla 1.
Tabla-1 Configuraciones del ventilador (instrumentación y conservación)
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A continuación, aumente gradualmente la tasa de perfusión y ventilación durante aproximadamente 30 minutos hasta alcanzar la ventilación y la perfusión completas, y permita que se estabilicen los parámetros de ventilación. Una vez que se hayan estabilizado los parámetros de ventilación del pulmón del donante en OCS, envuelva el pulmón para evitar lesiones por sobreinflado en el pulmón ex-vivo del donante. El pulmón también puede ser envuelto durante la "conservación en pausa", antes de comenzar la ventilación. Durante la preservación del pulmón en OCS, se mantienen los ajustes de ventilación como se describe en la Tabla 1. se mantiene la PAP media por debajo de aproximadamente 20 mm de Hg y se mantiene el flujo de la bomba en no menos de aproximadamente 1.5 L/min. Los niveles de glucosa, electrolitos y pH en sangre son controlados y ajustados dentro de los intervalos fisiológicos normales, mediante inyecciones adicionales. La función de oxigenación pulmonar puede ser evaluada utilizando el sistema pulmonar OCS además del cumplimiento pulmonar. En algunos casos, es deseable proporcionar terapia al pulmón, como se describió anteriormente. Se puede realizar una broncoscopia con fibra óptica para el pulmón ex vivo del donante, en el dispositivo OCS. Una vez que se completa la preservación y la evaluación del pulmón del donante en el sistema OCS, se enfría el pulmón y se le retira del sistema OCS para trasplantarlo al receptor.
El enfriamiento del pulmón de donante puede lograrse apagando primero la bomba 226 pulsátil del OCS y lavando el pulmón de donante con aproximadamente 3 litros de solución de perfusión, a una temperatura de aproximadamente 0 grados C a aproximadamente 15 grados C, mientras continúa la ventilación en el sistema OCS. Una vez se completa el lavado, pueden desconectarse las cánulas 700 de la tráquea 700 y 802 de la arteria pulmonar del OCS, y se sumergirá el pulmón en la solución de conservación fría, hasta que se una quirúrgicamente al receptor (trasplantado). Alternativamente, todo el sistema de solución de OCS circulante puede ser enfriado a 0 grados C a aproximadamente 15 grados C usando un intercambiador de calor y un dispositivo de enfriamiento, mientras se ventila el pulmón en OCS. Una vez que se alcanza la temperatura objetivo de aproximadamente 0 grados C a aproximadamente 15, las cánulas 700 de la tráquea y 802 de la arteria pulmonar serán desconectadas del OCS y el pulmón será sumergido en una solución de conservación fría, hasta que se conecte quirúrgicamente al receptor (trasplantado).
El sistema descrito puede utilizar cualquier realización de la solución de perfusión de OCS pulmonar. En una realización preferida, se mezcla la solución con glóbulos rojos y se coloca en un depósito del sistema para su uso en el sistema.
Debe entenderse que aunque la invención ha sido descrita junto con las diversas realizaciones ilustrativas, la descripción anterior pretende ilustrar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una solución de perfusión ex-vivo para perfusión en máquina de pulmones de donante en condiciones fisiológicas o casi fisiológicas, para permitir el metabolismo celular normal en los pulmones, en la que la solución comprende: un nutriente de perfusión rico en energía, en el que el nutriente de perfusión rico en energía incluye monohidrato de glucosa en una cantidad de 1.7 g a 2.3 g en 1 litro de la solución de perfusión, cloruro de sodio en una cantidad de 6.8 g a 9.2 g en 1 litro de la solución de perfusión, cloruro de potasio en una cantidad de 0.34 g a 0.46 g en 1 litro de solución de perfusión, y un multivitamínico en una cantidad de 1 unidad de vial en 1 litro de solución de perfusión, un coloide, en el que el coloide incluye dextrano 40 en una cantidad de 42.5 g a 57.5 g en 1 litro de la solución de perfusión,
una hormona, en la que la hormona incluye insulina en una cantidad de 17 UI a 23 UI en 1 litro de la solución de perfusión,
un esteroide, en el que el esteroide incluye metilprednisolona,
un amortiguador, en el que el amortiguador incluye anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de 0.039 g a 0.052 g en 1 litro de solución de perfusión, fosfato monopotásico en una cantidad de 0.053 g a 0.072 g en 1 litro de solución de perfusión y bicarbonato de sodio en una cantidad de cantidad de 12.75 mEq a 17.25 mEq en 1 litro de la solución de perfusión,
anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de 0.083 g a 0.1127 g en 1 litro de la solución de perfusión, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo III (PDE III) de adenosina-3',5'-monofosfato cíclica (AMPc), cuyo inhibidor comprende milrinona en una cantidad de 3400 microgramos a 4600 microgramos en 1 litro de la solución de perfusión, y
nitroglicerina en una cantidad de 10 mg a 50 mg en 1 litro de la solución de perfusión.
2. La solución de perfusión ex-vivo como se reivindica en la reivindicación 1, en la que la solución comprende además un inhibidor selectivo adicional de la fosfodiesterasa tipo III (PDE III), seleccionado entre amrinona, anagrelida, bucladesina, cilostamida, cilostazol, enoximona, KMUP-1. quazinona, RPL-554. siguazodan, trequinsina, vesnarinona y zardaverina.
3. La solución de perfusión ex-vivo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende cloruro de potasio en una cantidad de 0.4 g en cada 1 litro de solución.
4. La solución de perfusión ex-vivo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la solución comprende además una hormona adicional para promover y regular el metabolismo de carbohidratos y grasas.
5. La solución de perfusión ex-vivo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende metilprednisolona en una cantidad de 0.85 g a 1.15 g en cada litro de solución.
6. La solución de perfusión ex-vivo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además glóbulos rojos o sangre completa.
7. La solución de perfusión ex-vivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el multivitamínico incluye vitaminas liposolubles y solubles en agua.
8. La solución de perfusión ex-vivo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que cada litro de la solución comprende
dextrano 40 en una cantidad de 50 g;
cloruro de sodio en una cantidad de 8 g;
cloruro de potasio en una cantidad de 0.4 g;
anhidrato de sulfato de magnesio en una cantidad de 0.098 g;
anhidrato de fosfato disódico en una cantidad de 0.046 g;
fosfato monopotásico en una cantidad de 0.063 g;
monohidrato de glucosa en una cantidad de 2 g;
insulina en una cantidad de 20 UI;
bicarbonato de sodio en una cantidad de 15 mEq;
metilprednisolona en una cantidad de 1 g.
9. La solución de perfusión ex-vivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. en la que el nutriente de perfusión rico en energía comprende 2 g de monohidrato de glucosa en cada litro de solución.
10. La solución de perfusión ex-vivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente antimicrobiano, tal como al menos uno de cefazolina, ciprofloxacina y voriconazol, en la que opcionalmente cada litro de solución comprende cefazolina en una cantidad de 1 g, ciprofloxacina en una cantidad de 0.2 g y voriconazol en una cantidad de 0.2 g.
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