ES2913225T3 - Acido valproico para el tratamiento o prevención de afecciones patológicas asociadas con deposición de fibrina en exceso y/o formación de trombos - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar la composición a un paciente de manera que la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde las 02:00 hasta las 07:00 horas, en donde el tratamiento comprende administrar la composición a un paciente durante un periodo de tiempo determinado basado en el perfil de liberación de la composición para proporcionar la concentración en plasma requerida de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Ácido valproico para el tratamiento o prevención de afecciones patológicas asociadas con deposición de fibrina en exceso y/o formación de trombos

Campo de la invención

En general, la presente invención se refiere a usos médicos novedosos de composiciones farmacéuticas. Más específicamente, se refiere al uso de composiciones farmacéuticas que comprenden ácido valproico (VPA), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el tratamiento o la prevención de la formación de trombos y para mejorar o normalizar la fibrinólisis vascular endógena tal como se describe en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

La enumeración o el análisis de un documento aparentemente publicado con anterioridad en la presente memoria descriptiva no se debe considerar necesariamente como un reconocimiento de que el documento forma parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental y, durante las últimas décadas, también se ha convertido en un problema que aumenta rápidamente en los países en desarrollo. Se estima que 80 millones de adultos estadounidenses (uno de cada tres) tienen una o más expresiones de enfermedad cardiovascular (ECV) tal como hipertensión, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardiaca o ictus. Los datos de mortalidad muestran que la ECV fue la causa subyacente de fallecimiento en el 35 % de todas las muertes en 2005 en Estados Unidos, la mayoría relacionadas con el infarto de miocardio, el ictus o las complicaciones de los mismos. La gran mayoría de los pacientes que padecen episodios cardiovasculares agudos tienen una exposición previa a al menos un factor de riesgo importante, tales como tabaquismo, niveles anómalos de lípidos en sangre, hipertensión, diabetes, obesidad abdominal e inflamación de baja intensidad.

Fisiopatológicamente, los principales episodios de infarto de miocardio e ictus isquémico son causados por una interrupción repentina del suministro de sangre nutritiva debido a la formación de un coágulo sanguíneo dentro de la luz del vaso sanguíneo arterial. En la mayoría de los casos, la formación del trombo se precipita por la ruptura de una placa aterosclerótica vulnerable, que expone agentes químicos que activan las plaquetas y el sistema de coagulación del plasma. Las plaquetas activadas forman un tapón plaquetario que está armado por fibrina generada por la coagulación para formar un coágulo sanguíneo que se expande dentro de la luz del vaso hasta que obstruye o bloquea el flujo sanguíneo, lo que produce un daño tisular hipóxico (denominado infarto). Por lo tanto, los episodios cardiovasculares trombóticos se producen como resultado de dos procesos distintos; es decir, por un lado, una aterosclerosis vascular a largo plazo de la pared del vaso que progresa lentamente, y, por otro lado, una formación repentina de un coágulo agudo que rápidamente causa la detención del flujo. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que la presente invención se refiere únicamente al último proceso.

Recientemente, la inflamación ha sido reconocida como un factor de riesgo importante para los episodios trombóticos. La inflamación vascular es un rasgo característico de la pared del vaso aterosclerótico, y la actividad inflamatoria es un factor determinante de la susceptibilidad de la placa aterosclerótica a romperse e iniciar la coagulación intravascular. Además, las afecciones autoinmunitarias con inflamación sistémica, tales como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y las diferentes formas de vasculitis, aumentan notablemente el riesgo de infarto de miocardio e ictus.

Los enfoques tradicionales para prevenir y tratar los episodios cardiovasculares se dirigen: 1) a ralentizar la progresión del proceso aterosclerótico subyacente; 2) a evitar la formación de coágulos en caso de una ruptura de la placa de ateroma; o 3) a la eliminación directa de una obstrucción trombótica aguda del flujo. En resumen, el tratamiento antiaterosclerótico tiene como objetivo modular el impacto de los factores de riesgo generales e incluye recomendaciones dietéticas, pérdida de peso, ejercicio físico, dejar de fumar, tratamiento del colesterol y la presión arterial, etc.

La prevención de la formación de coágulos se basa principalmente en el uso de fármacos antiagregantes plaquetarios que inhiben la activación y/o la agregación de plaquetas, pero también en algunos casos incluye la prevención tromboembólica con anticoagulantes orales tales como la warfarina. El tratamiento a posteriori de los episodios aterotrombóticos agudos requiere la lisis farmacológica directa del coágulo mediante agentes trombolíticos tales como el activador del plasminógeno de tipo tisular recombinante o la dilatación mecánica percutánea del vaso obstruido.

A pesar del hecho de que la terapia antiaterosclerótica de múltiples dianas y la prevención de los coágulos mediante agentes antiagregantes plaquetarios han reducido la incidencia del infarto de miocardio y del ictus isquémico, estos episodios siguen siendo un importante problema de salud para la población. Esto muestra que, en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, estas medidas profilácticas son insuficientes para prevenir por completo la aparición de episodios aterotrombóticos.

De la misma manera, las afecciones trombóticas en el lado venoso de la circulación, así como las complicaciones embólicas de las mismas, tales como la embolia pulmonar, siguen causando una morbilidad y una mortalidad sustanciales. La trombosis venosa tiene una presentación clínica diferente y la importancia relativa de la activación plaquetaria frente a la coagulación plasmática es algo diferente, con una preponderancia de esta última en la trombosis venosa. Sin embargo, a pesar de estas diferencias, los principales mecanismos subyacentes que causan oclusiones trombóticas en los vasos son similares a los que funcionan en la circulación arterial. Además, aunque no está relacionado con la aterosclerosis como tal, el riesgo de trombosis venosa está relacionado con factores de riesgo cardiovasculares generales tales como la inflamación y las anomalías metabólicas.

En conjunto, la terapia existente y el tratamiento de los factores de riesgo generales ofrecen una protección insuficiente contra los episodios trombóticos, tanto en la circulación arterial como en la circulación venosa, y no pueden anular las graves consecuencias de tales episodios. Esto crea la necesidad de desarrollar dianas preventivas y terapéuticas novedosas, en especial, enfoques más eficaces que puedan prevenir la peligrosa isquemia tisular, e idealmente en un estadio tan temprano que los síntomas aún no se han presentado.

Curiosamente, se ha descubierto que, en un individuo por lo demás sano, hay un sistema natural de “última línea de defensa” , que puede activarse si se produce un proceso de coagulación, a pesar de las medidas preventivas, en la vasculatura. En resumen, el inicio de un mecanismo trombótico tanto en el lado arterial como en el lado venoso de la circulación conduce a la activación de la capa celular más interna del vaso sanguíneo (el endotelio) y, como respuesta, las células liberan rápidamente grandes cantidades del activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA, tissue-type Plasminogen Activator), que es una sustancia que disuelve los coágulos. Esto eleva los niveles luminales de t-PA hasta niveles similares a los de la terapia trombolítica clínica (es decir, la administración de t-PA recombinante), pero la potencia de esta respuesta endógena es 100 veces mayor debido al inicio extremadamente rápido de la acción.

Los datos clínicos, epidemiológicos y experimentales acumulados apoyan la idea de que, si esta función tromboprotectora de la pared de los vasos sanguíneos está intacta, ofrece una potente defensa contra la formación de trombos que detienen el flujo. Sin embargo, desafortunadamente, la capacidad de liberación aguda de t-PA se ve afectada en varias condiciones, produciendo una mayor susceptibilidad a los episodios trombóticos. Estos incluyen aterosclerosis, hipertensión, obesidad abdominal, tabaquismo, estilo de vida sedentario e inflamación de baja intensidad. Es muy probable que este deterioro se deba a una reducción de la síntesis y, por lo tanto, a una disponibilidad reducida del activador fibrinolítico en las células endoteliales.

Además, los presentes inventores y otros han demostrado que la eficacia de la respuesta fibrinolítica endógena se reduce en pacientes con mayor riesgo de padecer un episodio aterotrombótico, tal como en la aterosclerosis (Osterlund, B. y col. Acta Anesthesiol Scand 52, 1375-1384 (2008), Newby, D.E. y col. Circulation 103, 1936-1941 (2001)). Los datos recientes sugieren que la inflamación puede ser un mecanismo patogénico subyacente a la producción suprimida de t-PA en este estado. Los presentes inventores han demostrado que la exposición prolongada a las citocinas inflamatorias factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-1 beta (IL-1b) provoca una marcada supresión de la transcripción de t-PA (Ulfhammer, E. y col. Journal of Thrombosis and Haemostasis 4 , 1781-1789 (2006), Larsson, P. y col. Thromb Res 123, 342-351 (2008)). Curiosamente, se sabe que la placa aterosclerótica está asociada con una activación inflamatoria local, potencialmente grave, en la pared del vaso, y es concebible que este medio inflamatorio obstaculice la respuesta fibrinolítica en las áreas específicas de la vasculatura donde es fundamental retener un alta capacidad fibrinolítica, aumentando, por lo tanto, el riesgo de episodios trombóticos. De manera similar, también es probable que la mayor incidencia de episodios trombóticos en pacientes con afecciones inflamatorias sistémicas (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias y síndrome metabólico), también podría estar relacionada con un efecto supresor de las citocinas proinflamatorias circulantes sobre la síntesis de t-PA y/o niveles aumentados de inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1).

En este contexto, un cuarto enfoque alternativo para reducir la incidencia de los episodios trombóticos clínicos debería ser restablecer la capacidad del sistema de “última línea de defensa” fibrinolítico en pacientes con un deterioro de la función. Se han realizado grandes esfuerzos para encontrar un medio viable para potenciar la fibrinólisis endógena tanto basal como estimulada en sujetos con una reducción de la capacidad fibrinolítica asociada a factores de riesgo. Sin embargo, los intentos previos de mejorar la síntesis de t-PA con, por ejemplo, las estatinas y el ácido retinoico han sido decepcionantes. Otros medios para aumentar la fibrinólisis mediante el bloqueo de inhibidores naturales de la actividad del t-PA, tales como el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1, Plasminogen Activator Inhibitor-1) y la carboxipeptidasa U (CPU), tampoco han tenido éxito, principalmente, debido a su limitada capacidad como fármacos, tal como a las deficientes propiedades farmacocinéticas de los candidatos a fármaco.

La actividad fibrinolítica de t-PA se inhibe por el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) a través de la unión a complejo a la molécula de t-PA. En virtud de su efecto antifibrinolítico, PAI-1 disminuye la capacidad de disolver coágulos sanguíneos y, por lo tanto, aumentar el riesgo de episodios trombóticos clínicos (Hrafnklsdottir y col., J Thromb Haemost 2004;2:1960-8).

El PAI-1 circula en bajas concentraciones en plasma (típicamente alrededor de 5-10 ng/ml en muestras de la mañana), pero en la concentración de PAI-1 en plasma poblacional muestra una distribución asimétrica hacia la derecha marcada. Generalmente, los niveles circulantes de PAI-1 aumentan con la edad. Los niveles elevados de PAI-1 predisponen para los episodios trombóticos. En una escala individual, se considera que los niveles por encima de 100 ng/ml constituyen un factor de riesgo significativo para episodios cardiovasculares, incluso en ausencia de otros factores de riesgo tradicionales. Además, los niveles elevados de PAI-1 se hallan frecuentemente en pacientes con trastornos metabólicos relacionados con la obesidad, tales como diabetes mellitus tipo 2 y el síndrome metabólico.

Los niveles circulantes de PAI-1 muestran una variación circadiana pronunciada, con niveles máximos alrededor de las 06:00 horas y un mínimo alrededor de las 16:00 horas tal como se ilustra en la figura 1 (véase también, por ejemplo, Scheer y Shea, Blood 2014). Tal como se esperaba, el aumento de PAI-1 de la mañana coincide con la incidencia del máximo temporal para los episodios trombóticos, tales como el infarto de miocardio.

Los pacientes con obesidad y/o el síndrome metabólico tienen niveles de PAI-1 circulantes más altos y máximos circadianos aumentados tal como se ilustra en la figura 1. Las concentraciones en plasma oscilan típicamente entre 15­ 60 ng/ml en muestras de la mañana en estos pacientes, pero los niveles no se distribuyen normalmente con una asimetría positiva pronunciada. Los niveles en plasma de PAI-1 entre 100-500 mg/ml en muestras de la mañana se observan frecuentemente en pacientes obesos con el síndrome metabólico. Por lo tanto, los pacientes con obesidad y/o el síndrome metabólico tienen un riesgo particular de padecer episodios trombóticos resultantes del efecto inhibidor de PAI-1 sobre la acción de t-PA.

Por lo tanto, sería interesante evitar episodios cardiovasculares reduciendo PAI-1, y más específicamente para anular el aumento por la mañana temprano en su concentración en plasma. Este enfoque sería teóricamente aún más eficiente en pacientes con obesidad y/o síndrome metabólico.

Los presentes inventores han descubierto ahora sorprendentemente que el ácido valproico (VPA) reduce de manera potente los niveles de PAI-1 en plasma, con tal reducción, y la reducción correspondiente de la actividad de PAI-1, lo que permite un aumento en la actividad de t-PA endógeno. Por lo tanto, la administración de VPA en dosis bajas de manera que los niveles en plasma de VPA, o metabolitos del mismo, coincidan con los niveles máximos de PAI-1 en plasma permite un efecto ventajoso en el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.

El documento WO 2012/120262 describe el uso de ácido valproico para mejorar o normalizar la fibrinólisis endógena alterada por la inflamación local o sistémica. Sin embargo, no proporciona ninguna sugerencia de que el VPA pueda inhibir la acción de PAI-1 y, por lo tanto, no sugiere la administración de VPA para contrarrestar (es decir, reducir) los niveles máximos de PAI-1, proporcionando así un tratamiento (es decir, un tratamiento mejorado) para afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.

El documento US2007/0232528A1 describe formulaciones de liberación controlada que comprenden ácido valproico para su uso en el tratamiento de trastornos tales como cáncer. Estas descripciones no sugieren la administración de VPA para contrarrestar los niveles máximos de PAI-1, para el tratamiento de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, y así no sugieren formulaciones diseñadas para este uso.

Saluveer, O. y col., ploS One, 9(10), e107582 (2014) describe el efecto profibrinolítico del VPA en el hombre.

Angleton, P. y col., Circulation, 1(1), 101-106 (1989) describe la variación diurna del activador del plasminógeno de tipo tisular y su rápido inhibidor (PAI-1).

El documento US 2004/224006 A1 describe suturas irradiadas, impregnadas o recubiertas con ancrod y otros materiales de primeros auxilios o de vendaje de tratamiento de heridas para minimizar la cicatrización patológica y/o prevenir la formación excesiva de cicatrices.

El documento US 2004/043026 A1 describe el tratamiento y la prevención de la formación anómala de cicatrices en queloides y otras heridas o lesiones cutáneas o internas.

Descripción de la invención

Las realizaciones de la presente invención se describen en las reivindicaciones.

La presente invención se refiere a la degradación o descomposición de la fibrina (también denominada fibrinólisis), y más particularmente a composiciones para el tratamiento de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (por ejemplo, la formación de trombos).

En la presente descripción se describen, pero no se reivindican, composiciones farmacéuticas formuladas para retrasar la liberación de ácido valproico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de una manera adecuada para su uso en métodos de uso de ácido valproico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.

Tratamientos médicos

Como se describe en la presente descripción, se ha descubierto que el ácido valproico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede inhibir la actividad de PAI-1 (por ejemplo, a través de la reducción de los niveles de PAI-1), que en sí mismo es un inhibidor de t-PA. Como consecuencia, el ácido valproico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede aumentar los efectos de t-PA y, por lo tanto, es de uso en el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.

En particular, los inventores han descubierto de manera inesperada que los sujetos humanos tratados con VPA habían reducido los niveles circulantes de PAI-1. En hombres sanos, los niveles en plasma circulantes de PAI-1 se redujeron significativamente en más del 50 % después del tratamiento con VPA y en pacientes con aterosclerosis coronaria en aproximadamente un 45 %, resultados que se describen en más detalle en el ejemplo 1 tal como se proporciona en la presente descripción.

El hallazgo de que el tratamiento con VPA disminuye los niveles en plasma de PAI-1 en el hombre, fue inesperado dado que los datos in vitro de células endoteliales cultivadas (uno de los productores que se cree de PAI-1 en plasma) no mostraron una disminución de los niveles de ARNm de PAI-1 después del tratamiento con VPA, sino más bien un aumento leve pero significativo del 30 % en la producción de PAI-1. Estos estudios tampoco detectaron ningún efecto del VPA en el PAI-1 en plasma en los modelos in vivo en cerdos (Svennerholm y col., PLoS One. 12 de mayo de 2014;9(5):e97260. doi: 10.1371/journal.pone.0097260.eCollection 2014) o en ratón (datos no publicados).

En un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar la composición a un paciente de manera que la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde las 02:00 hasta las 07:00 horas,

en donde el tratamiento comprende administrar la composición a un paciente durante un periodo de tiempo determinado basado en el perfil de liberación de la composición para proporcionar la concentración en plasma requerida de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo.

El experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente descripción a realizaciones de aspectos particulares de la invención incluirán referencias a todas las demás realizaciones de esos aspectos de la invención. Como tal, más o menos realizaciones de cualquier aspecto de la invención pueden combinarse con una cualquiera o menos de tales realizaciones para formar realizaciones más particulares sin apartarse de la descripción de la invención tal como se proporciona en la presente descripción.

Como se usa en la presente descripción, las referencias a una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se referirán en particular a las afecciones patológicas asociadas con la formación de trombos.

En una realización particular del primer aspecto de la invención, la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde las 03:00 hasta las 07:00 horas.

En una realización más particular del primer aspecto de la invención, la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde las 03:00 hasta las 06:00 horas.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que se proporciona ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar una dosis de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo de desde aproximadamente las 20:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica que el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo de desde aproximadamente las 21:00 horas hasta aproximadamente las 05:00 horas (por ejemplo, de aproximadamente las 22:00 horas a aproximadamente las 04:00 horas).

El experto en la técnica entenderá que las programaciones referidas a usar el sistema de 24 horas también pueden referirse a programaciones usando el sistema de 12 horas (es decir, con las horas que se indican como AM y PM antes y después de las 12:00 del mediodía, respectivamente). Por ejemplo, las 20:00 también pueden denominarse las 8:00 PM, y las 06:00 las 6:00 AM.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica (particularmente en donde el tratamiento se administra como composición farmacéutica que no se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), que el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo de desde aproximadamente las 02:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas (por ejemplo, de aproximadamente las 03:00 horas a aproximadamente las 05:00 horas, tal como aproximadamente las 04:00 horas).

En la presente descripción, se describe pero no se reivindica (particularmente en donde el tratamiento se administra como composición farmacéutica que se formula para la liberación retardada del ingrediente activo, tal como los descritos en el octavo aspecto de la invención en la presente descripción), que el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo de desde aproximadamente las 20:00 horas hasta aproximadamente las 00:00 horas (por ejemplo, de aproximadamente las 21:00 horas a aproximadamente las 23:00 horas, tal como a aproximadamente las 22:00 horas).

Como se describe en la presente descripción, el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo determinado basado en el perfil de liberación de esa formulación para proporcionar una concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, tal como se requiere en el primer aspecto de la invención.

Como se describe en la presente descripción, el experto en la técnica podrá determinar cómo administrar los compuestos de la invención de una manera (por ejemplo, durante un determinado periodo de tiempo) para lograr los parámetros descritos en la presente descripción (tales como los descritos en los aspectos primero y segundo de la invención).

Para evitar dudas, cuando la dosis referida es una dosis única, esto indicará que la dosis es la única dosis del compuesto dado al paciente durante un periodo (por ejemplo, relevante) de 24 horas.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos en un paciente, en donde dicho tratamiento comprende:

(i) monitorizar la concentración en plasma de PAI-1 en el paciente para determinar la hora a la que o el periodo de tiempo durante el cual se produce la concentración en plasma máxima de PAI-1;

(ii) administrar al menos una dosis de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente de manera que la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde cuatro horas antes de una hora después del tiempo en el que, o periodo de tiempo durante el cual se produce la concentración en plasma máxima de PAI-1,

en donde el tratamiento comprende administrar la composición a un paciente durante un periodo de tiempo determinado basado en el perfil de liberación de la composición para proporcionar la concentración en plasma requerida de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo.

Como se describe en la presente descripción, las concentraciones en plasma de PAI-1 pueden monitorizarse usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los niveles de PAI-1 se miden generalmente en plasma. La sangre puede recogerse de una jeringa antecubital regularmente, por ejemplo, cada hora, cada dos horas o cada tres horas durante 24 horas. Las muestras de sangre se centrifugan inmediatamente para separar el plasma del suero. Después de eso, se determinan los niveles de PAI-1 en plasma mediante el uso de kits de Elisa disponibles comercialmente, tales como Coaliza®PAI-1 (Chromogenix), TriniLIZE® PAI-1 (Trinity Biotech), Imubind® Plasma PAI-1 (American Diagnostica), Zymutest PAI-1 (Hyphen Biomed), Milliplex PAI-1 (MerckMillipore), kit de Elisa de PAI-1 humano Novex (Life technology), kit de Elisa de PAI-1 humano (SERPINE1) (Abcam, ab108891).

En una realización particular del aspecto adicional de la invención, la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde cuatro horas antes (por ejemplo, tres horas antes, tal como 2 horas antes o 1 hora antes o 0,5 horas antes) hasta el tiempo de la concentración en plasma máxima (Cmáx) de PAI-1 en el paciente.

En otra realización particular del aspecto adicional de la invención, la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde tres horas antes (por ejemplo, dos horas antes) hasta una hora después de la concentración en plasma máxima (Cmáx) de PAI-1 en el paciente.

En una realización más particular del quinto aspecto de la invención, la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde tres horas antes (por ejemplo, dos horas antes) hasta el tiempo de la concentración en plasma máxima (Cmáx) de PAI-1 en el paciente.

El experto en la técnica entenderá que la programación y el nivel de la Cmáx de VPA dependerán de la dosis administrada (y, en cierto grado, de la forma en la que se administra esa dosis). El experto en la técnica podrá medir la concentración en plasma de VPA, o un metabolito y/o una sal del mismo, y determinar la programación y el nivel de la Cmáx (y, si es necesario, ajustar la dosis y la forma de VPA en consecuencia). Las dosis particulares (es decir, dosis terapéuticas) de VPA que pueden administrarse y los niveles de Cmáx que pueden obtenerse incluyen los descritos en la presente descripción.

Para evitar dudas, el experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente descripción a niveles y concentraciones (por ejemplo, niveles en plasma y concentraciones en plasma) de “ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo” se referirán en particular a niveles y concentraciones (por ejemplo, niveles en plasma y concentraciones en plasma) del ácido valproico.

Salvo que se indique lo contrario o resulte evidente a partir del contexto (por ejemplo, cuando se describe en referencia a una formulación específica), se entenderá que las referencias a la dosis de compuestos de la invención (por ejemplo, la dosis de ácido valproico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se refieren a la dosis de ácido valproico (es decir, la dosis de ácido valproico en sí mismo, o la dosis eficaz (es decir, equivalente) de ácido valproico cuando se administra en la forma que incluye o consiste en una o más sales del mismo.

Además, el experto en la técnica entenderá que todas las realizaciones, preferencias, definiciones particulares y similares a las que se hace referencia en la presente descripción pueden combinarse con una cualquiera o más de otras realizaciones, preferencias, definiciones particulares y similares también denominadas en la presente descripción. Cuando se usan en la presente descripción en referencia a un valor o una cantidad (incluyendo una cantidad de tiempo), se entenderá que los términos “ aproximadamente” , “alrededor de” y “de manera aproximada” se refieren a un valor que está dentro del 10 % del valor definido. Cuando se usan en la presente descripción en referencia a un punto específico en el tiempo (incluyendo el inicio o el final de un periodo de tiempo), se entenderá que los términos “aproximadamente” y “ alrededor de” se refieren a un valor que está en el plazo de 30 minutos (por ejemplo, en el plazo de 20 minutos, tal como en el plazo de 10 minutos) de ese tiempo específico. Además, se contempla que cada referencia a los términos “ aproximadamente” , “ alrededor de” y “de manera aproximada” (por ejemplo, en relación con las horas y cantidades) pueda eliminarse en todas partes.

Como se usa en la presente descripción, el término “compuestos de la invención” se referirá al ácido valproico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El experto en la técnica entenderá que las referencias al ácido valproico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo (por ejemplo, referencias a “ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo” ) pueden incluir referencias a mezclas de diferentes sales farmacéuticamente aceptables, y las referencias a mezclas de ácido valproico (es decir, en forma no de sal) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo (incluyendo mezclas de tales sales), todos los cuales pueden denominarse compuestos de la invención.

Como se usan en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que las referencias a “prevenir” una afección particular también pueden denominarse “profilaxis” de dicha afección, y viceversa. Por lo tanto, cada referencia en la presente descripción para “prevenir” una afección puede reemplazarse con una referencia a “profilaxis” de dicha afección. El experto en la técnica entenderá que los términos “tratamiento” y “tratar” cuando se usan en la presente descripción toman sus significados normales en el campo de la medicina. En particular, estos términos pueden referirse a lograr una reducción en la gravedad de uno o más síntomas clínicos asociados con la afección relevante.

El experto en la técnica también entenderá que los términos “ prevención” y “ prevenir” cuando se usan en la presente descripción toman sus significados normales en el campo de la medicina. En particular, estos términos pueden referirse a lograr una reducción en la probabilidad de que (el paciente) desarrolle la afección relevante (por ejemplo, una reducción de al menos el 10 % cuando se compara con el nivel inicial, tal como una reducción de al menos el 20 % o, más particularmente, una reducción de al menos el 30 %).

El experto en la técnica también entenderá que las referencias a la profilaxis (o prevención) de una afección particular también pueden incluir el tratamiento de otra afección. Por ejemplo, el tratamiento de una afección primaria también puede considerarse como una forma de profilaxis de una afección secundaria.

En realizaciones particulares de los aspectos primero a séptimo de la invención (incluyendo todos los aspectos alternativos), se proporcionan compuestos para su uso en (y/o usos en y/o métodos para) prevenir una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (particularmente, la formación de trombos).

Como se usa en la presente descripción, se entenderá que el término “afecciones patológicas” se refiere a enfermedades o trastornos identificables.

Como se describe en la presente descripción, las afecciones patológicas que pueden tratarse o prevenirse según la invención asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos. Estas incluyen, aunque no de forma limitativa, aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, trombosis venosa superficial, tromboflebitis, embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada, vasculopatía renal y claudicación intermitente (por ejemplo, aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada, vasculopatía renal y claudicación intermitente).

Por lo tanto, en realizaciones particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada, vasculopatía renal y claudicación intermitente.

Por lo tanto, en realizaciones más particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, ictus isquémico y embolia pulmonar.

En otras realizaciones más particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio e ictus isquémico (tal como infarto de miocardio).

El experto en la técnica entenderá que las referencias al ictus isquémico incluyen referencias a episodios de ictus graves (es decir, aquellos provocados por un deterioro prolongado del flujo sanguíneo), ictus leves y ataques isquémicos transitorios (TIA).

Por lo tanto, en realizaciones más particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos es el ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave, un ictus isquémico leve o un TIA.

En realizaciones aún más particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos es el ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave y un ictus isquémico leve.

En particular, se cree que los compuestos de la invención, cuando se administran según las pautas posológicas definidas anteriormente (por ejemplo, en los aspectos primero a séptimo de la invención), pueden ser de uso particular en la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (tal como ictus isquémico y/o infarto de miocardio). Por lo tanto, todas las referencias a tratar y prevenir tales afecciones en la presente descripción incluirán referencias particulares para prevenir tales afecciones.

Por lo tanto, en realizaciones aún más particulares de los aspectos de la invención, tratar o prevenir una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se referirá a prevenir el ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave, un ictus isquémico leve o un TIA.

Según se ha analizado anteriormente, los episodios cardiovasculares trombóticos se producen como resultado de dos procesos distintos; es decir, por un lado, una aterosclerosis vascular a largo plazo de la pared del vaso que progresa lentamente, y, por otro lado, una formación repentina de un coágulo agudo que rápidamente causa la detención del flujo. Las afecciones patológicas particulares que se pueden tratar son las relacionadas con este último proceso.

En realizaciones particulares de los aspectos de la invención, las afecciones patológicas que pueden tratarse o prevenirse según la invención son aquellas que están provocadas totalmente o al menos en parte por un aumento de la deposición de fibrina y/o una reducción de la capacidad fibrinolítica debido a una inflamación local o sistémica. Estas incluyen, aunque no de forma limitativa, infarto de miocardio, angina de pecho estable, angina de pecho inestable, claudicación intermitente, ictus isquémico, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Estas afecciones pueden mostrar niveles elevados de PAI-1 en plasma.

En realizaciones particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica puede seleccionarse del grupo que consiste en trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

En realizaciones particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica es trombosis venosa profunda.

En realizaciones particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica puede seleccionarse del grupo que consiste en trombosis venosa superficial y tromboflebitis.

En realizaciones más particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica es trombosis venosa superficial.

En realizaciones más particulares de los aspectos de la invención, la afección patológica es tromboflebitis.

Además, se describen en la presente descripción, pero no se reivindican, afecciones patológicas que pueden tratarse según la invención que son aquellas que son provocadas totalmente o al menos en parte por un aumento de la deposición de fibrina y/o una reducción de la capacidad fibrinolítica debido a una inflamación local o sistémica. Estas incluyen, aunque no de forma limitativa, aterosclerosis, síndrome metabólico, diabetes, coagulación intravascular diseminada, artritis reumatoide, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, neuropatías autoinmunitarias y enfermedad granulomatosa, así como inflamación asociada con otras afecciones (tales como síndrome metabólico, diabetes, coagulación intravascular diseminada, artritis reumatoide, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, neuropatías autoinmunitarias y enfermedad granulomatosa, así como inflamación asociada con otras afecciones).

Además del diagnóstico tradicional de una inflamación sistémica o local por un médico como se conoce en la técnica, la inflamación local o sistémica de los pacientes se puede determinar utilizando uno o más biomarcadores acoplados a la inflamación. Estos biomarcadores incluyen, aunque no de forma limitativa, proteína C reactiva, TNF-alfa, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP, high sensitive C-Reactive Protein), fibrinógeno, IL-1 beta e IL-6. Los métodos particulares para determinar si un paciente tiene inflamación sistémica o local incluyen los que se describen de aquí en adelante.

Además, se sabe que las placas ateroscleróticas están asociadas con un proceso inflamatorio muy localizado. Por lo tanto, la inflamación local también se puede determinar indirectamente por la presencia de placas ateroscleróticas diagnosticadas por ultrasonido vascular u otras técnicas de formación de imágenes.

El experto comprenderá que, para identificar un nivel deficiente de fibrinólisis en un paciente (es decir, capacidad fibrinolítica reducida), se dispone de unas cuantas alternativas diferentes. Por ejemplo, se considera generalmente que los altos niveles circulantes de PAI-1 son indicativos de una fibrinólisis deficiente, y esto puede medirse en plasma mediante métodos disponibles comercialmente (que incluyen, aunque no de forma limitativa, Coaliza® PAI-1 (Chromogenix), TriniLIZE® PAI-1 (Trinity Biotech), Imubind® Plasma PAI-1 (American Diagnostica), Zymutest PAI-1 (Hyphen Biomed), Milliplex PAI-1 (MerckMillipore), kit de Elisa de PAI-1 humano Novex (Life technology), kit de Elisa de PAI-1 humano (SERPINE1) (Abcam, ab108891)). Además, los niveles sistémicos bajos de t-PA activo libre también son un indicador de una fibrinólisis general deficiente, y también se pueden medir mediante métodos comerciales (antígeno de t-PA TriniLIZE® y actividad (Trinity Biotech), al igual que la presencia de un genotipo bajo productor (T) del polimorfismo 7351 C/T de t-PA. También se han usado ensayos funcionales que miden el tiempo de lisis del coágulo para evaluar la fibrinólisis global (Thrombinoscope™ (Synapse, BV, Maastricht, Países Bajos), IL/ROTEM® (Term International GmbH, Múnich, Alemania), TEG® (Haemoscope, Niles), ensayo CloFAL (Peikang Biotechnology Co. Ltd. Shanghái, China)).

El experto en la técnica entenderá que puede determinarse si, el aumento de la deposición de fibrina y/o la reducción de la capacidad fibrinolítica se debe a una “ inflamación local o sistémica” , tal como se usa en la presente descripción, usando uno o más biomarcadores acoplados a la inflamación, que incluyen, aunque no de forma limitativa, proteína C reactiva, TNF-alfa, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), fibrinógeno, IL-1beta y IL-6 (por ejemplo, por una mayor concentración de uno o más de estos biomarcadores en relación con los niveles de control tal como se conoce en la técnica). Las plataformas analíticas comerciales que pueden usarse para cuantificar estos biomarcadores incluyen, aunque no de forma limitativa, Afinion™ (Medinor a B, Suecia), CA-7000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, NY, EE. UU.), sistema de inmunoensayo Immulite® 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc).

Los biomarcadores particulares que pueden identificar la inflamación local o sistémica incluyen proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) (a o por encima de 2,0 mg/l de suero) y fibrinógeno (a o por encima de 3 g/l de suero) (Corrado E., y col. An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis, Journal of atherosclerosis and Thrombosis, 2010;17:1-11, Koenig W., “ Fibrin(ogen) in cardiovascular disease: an update” , Thrombosis Haemostasis 2003;89:601 -9).

Salvo que se indique lo contrario, tal como se usa en la presente descripción, el término “paciente” incluye pacientes mamíferos (tales como equinos, ganado vacuno, cerdos, ovejas, cabras, primates, ratones, ratas y mascotas en general, incluyendo perros, gatos, cobayas, hurones y conejos). En particular, el término “paciente” se refiere a seres humanos.

Como se usa en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que las referencias al plasma se referirán al plasma sanguíneo del paciente.

Como se usa en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que las referencias a la concentración en plasma máxima (o “ Cmáx” ) de una sustancia particular se referirá a la concentración máxima de ese agente en el plasma sanguíneo (es decir, el plasma sanguíneo del paciente). En el contexto de la administración de ese agente, la Cmáx se referirá a la que se produce como resultado directo de tal administración (es decir, la Cmáx que se produce como resultado de la absorción de ese agente).

Como se usa en la presente descripción, el tiempo en el que se produce la Cmáx de una sustancia particular también puede denominarse Tmáx.

El experto en la técnica entenderá que la Cmáx puede producirse en un tiempo específico (es decir, un máximo particular en la concentración en plasma) o durante un periodo prolongado (es decir, donde la concentración en plasma alcanza una meseta), ambos de los cuales pueden denominarse el tiempo en el que se produce la Cmáx (el Tmáx). Cuando la Cmáx se produce durante un periodo prolongado, el tiempo en el que se produce la Cmáx también puede tomarse en el punto medio de ese periodo, aunque generalmente se entiende que la Cmáx se producirá como un máximo claramente distinguible en un tiempo específico.

Como se describe en la presente descripción, se conoce que la concentración en plasma de PAI-1 en un paciente (particularmente un ser humano) sigue un ritmo circadiano. Típicamente, se espera que la concentración en plasma máxima (Cmáx) de PAI-1 se produzca a alrededor de las 06:00 horas.

Por lo tanto, las referencias en la presente descripción al tiempo en que se produce la Cmáx de PAI-1 pueden reemplazarse con una referencia a aproximadamente las 06:00 horas.

Todos los tiempos absolutos (es decir, puntos específicos en el tiempo y periodos definidos como entre puntos específicos en el tiempo) indicados en la presente descripción se refieren a la hora local real (es decir, la hora de “ reloj” ) experimentada por el paciente. Además, dichos tiempos asumen que el paciente se ajusta a la hora local (por ejemplo, que ha tenido un tiempo adecuado para ajustar los cambios en la zona horaria o los denominados ajustes de hora de “verano”).

El experto en la técnica entenderá que la programación de la concentración en plasma máxima de PAI-1 y los compuestos de la invención (o sales y/o metabolitos de los mismos) puede determinarse usando técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, tales como monitorizando la concentración de PAI-1 y los compuestos de la invención (o sales y/o metabolitos de los mismos) en plasma durante el periodo de tiempo relevante.

Como se describe en la presente descripción, los niveles en plasma de compuestos de la invención (o sales y/o metabolitos de los mismos) pueden monitorizarse usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los niveles en plasma de valproato se determinan en la rutina clínica, por ejemplo, mediante el uso de una técnica de inmunoensayo enzimático homogénea, basada en la competencia de anticuerpos entre el valproato en la muestra y el valproato marcado con enzimas añadido a la prueba (por ejemplo, VALP2, Roche/Cobas, n.° de art.

05108438190 (Roche Diagnostics Scandinavia AB). Cuando el valproato marcado con enzimas está unido al anticuerpo, la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, (G6PDH) está bloqueada y no puede consumir el sustrato enzimático de prueba. Por el contrario, cuando el valproato marcado con enzimas no está unido al anticuerpo, el sustrato está disponible para la enzima y puede consumirse. El consumo del sustrato se mide de manera indirecta mediante la formación de NADH a partir de NAD (reacción de coenzima). La NADH absorbe la luz UV de manera selectiva a 340 nm. Esto significa que una alta concentración de valproato en la muestra da un gran cambio en la absorbancia a 340 nm; por el contrario, a una baja concentración de valproato, puede haber un pequeño cambio en la absorbancia a 340 nm. El consumo de sustrato da lugar a un cambio de color que se mide de manera fotocromática a 340 y 415 nm. La absorbancia es directamente proporcional a la concentración de valproato en la muestra.

El experto en la técnica podrá identificar compuestos presentes en el plasma como metabolitos de los compuestos de la invención. Los metabolitos particulares de los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen el anión valproato (por ejemplo, metabolitos que comprenden un resto anión valproato).

El experto en la técnica entenderá que las referencias a monitorizar la concentración en plasma (es decir, la concentración en plasma sanguíneo en el paciente) de PAI-1 pueden referirse a la monitorización a lo largo de al menos un (por ejemplo, uno) periodo de 24 horas (por ejemplo, antes del comienzo del tratamiento con compuestos de la invención). Tal monitorización puede ser continua o puede implicar la toma de mediciones en intervalos establecidos durante este periodo (que puede significar que, particularmente en el último caso, el tiempo entre la primera y la última medición es de menos de 24 horas, tal como alrededor de 20 horas).

El experto en la técnica también entenderá que tal monitorización puede llevarse a cabo en cambio durante un periodo de tiempo que se espera que incluya la Cmáx de PAI-1, tal como lo estima un experto en la técnica. Por ejemplo, cuando se espera que la Cmáx de PAI-1 se produzca a alrededor de las 06:00 horas, tal monitorización puede tener lugar a partir de desde las 04:00 horas hasta las 08:00 horas (por ejemplo, desde las 05:00 horas hasta las 07:00 horas).

La programación y el tamaño de la dosis de compuestos de la invención administrados también darán como resultado bajas concentraciones en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en momentos específicos.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que la administración de los compuestos de la invención es tal que la concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, durante el periodo de desde aproximadamente las 14:00 horas hasta aproximadamente las 18:00 horas (por ejemplo, de desde aproximadamente las 15:00 horas hasta aproximadamente las 17:00, tal como a aproximadamente las 16:00 horas) es de menos de aproximadamente 350 pM (tal como menos de aproximadamente 300 pM, por ejemplo, menos de aproximadamente 250 pM o, más particularmente, menos de 200 pM, tal como menos de aproximadamente 150 pM o menos de aproximadamente 100 pM).

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que la administración de los compuestos de la invención es tal que la concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, durante el periodo de desde aproximadamente las 15:00 horas hasta aproximadamente las 17:00 horas (tal como aproximadamente las 15:30 horas o aproximadamente las 16:30 horas) es de menos de aproximadamente 300 pM (tal como menos de aproximadamente 200 pM (por ejemplo, menos de 150 pM o menos de aproximadamente 100 pM).

Además, el experto en la técnica podrá ajustar tanto la programación como la dosis de administración de compuestos de la invención para cumplir los requisitos de la programación de la Cmáx y/o la presencia de una concentración máxima o mínima en plasma a un tiempo especificado.

Como se usa en la presente descripción, las expresiones “cantidad terapéuticamente eficaz” y “dosis terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad del agente activo (es decir, los compuestos de la invención) que confiere el efecto farmacológico o terapéutico requerido en el paciente, preferiblemente sin efectos secundarios adversos indebidos. Se entiende que la cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de un paciente a otro.

En particular, una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente invención es una cantidad suficiente para tratar o prevenir la afección patológica relevante y sus complicaciones, particularmente cuando se seleccionan para minimizar los efectos secundarios (es decir, acontecimientos adversos provocados por la acción del agente terapéutico). En vista de las descripciones de la presente descripción, el experto en la técnica podrá ajustar la dosis de los compuestos de la invención administrada para lograr el efecto biológico deseado usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica.

El experto en la técnica entenderá que la dosis de los compuestos de la invención puede valorarse de manera que se determine una dosis que logrará una reducción en los niveles en plasma de PAI-1 de al menos aproximadamente el 20 % (tal como al menos aproximadamente el 30 %).

En realizaciones particulares de la invención, la dosis de los compuestos de la invención es suficiente para lograr una reducción en los niveles en plasma de PAI-1 de al menos aproximadamente el 20 % (tal como al menos aproximadamente el 30 %), es decir, la dosis se valora para lograr la reducción requerida en los niveles en plasma de PAI-1.

En realizaciones más particulares, la dosis es suficiente para lograr una reducción en los niveles en plasma de PAI-1 de al menos aproximadamente el 40 % (tal como al menos aproximadamente el 50 %, por ejemplo, al menos aproximadamente el 60 %).

Se conocen ajustes de la dosis similares en la técnica y el experto en la técnica puede elegir tanto la dosis de partida como los incrementos y los intervalos para las mediciones de PAI-1 (generalmente de las muestras de la mañana), la reducción deseada en PAI-1 y los incrementos de dosis potenciales.

En determinadas realizaciones, las dosis de partida para tales ajustes de la dosis pueden estar en el intervalo de, por ejemplo, 50, 100, 150, 200, 250 ó 300 mg y los incrementos de dosis pueden ser de 20-100 mg cada 7-28 días después de una nueva medición de PAI-1. Por ejemplo, en una de tales mediciones, la dosis de partida para un ajuste de la dosis es de 50 mg y la dosis se eleva en incrementos de 50 mg cada 7 días hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles de PAI-1 circulantes. En otra de tales mediciones, la dosis de partida para un ajuste de la dosis es de 100 mg y la dosis se eleva en incrementos de 100 mg cada 14 días hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles de PAl-1 circulantes.

Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que los efectos sorprendentes resultantes de la administración de compuestos de la invención tal como se describe en la presente descripción pueden obtenerse mediante la administración de dosis que están a un nivel que no se espera que dé como resultado niveles significativos de acontecimientos adversos.

Por lo tanto, en realizaciones particulares de los aspectos de la invención, el tratamiento puede requerir administrar una dosis de ácido valproico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, una dosis tal en un periodo de 24 horas) que se selecciona para minimizar el nivel de acontecimientos adversos resultantes de tal tratamiento (por ejemplo, es de un nivel suficientemente bajo para evitar la aparición de tales acontecimientos adversos).

Tales cantidades pueden variar según la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad de la afección tratada y u otros tratamientos usados por el individuo, y pueden determinarse mediante técnicas convencionales en el campo. La cantidad que es eficaz para un propósito terapéutico particular dependerá de la gravedad de la afección, así como del peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada puede lograrse, usando experimentación rutinaria, mediante la construcción de una matriz de valores y sometiendo a prueba diferentes puntos en la matriz, todos los cuales están dentro de las habilidades habituales de un experto en la técnica.

A pesar del análisis de las dosis específicas que se proporcionan en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que las cantidades de y las pautas posológicas de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, requeridas para tratar o prevenir una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos tal como se describe en la presente descripción, pueden determinarse usando la habilidad rutinaria del médico que prescribe.

En realizaciones particulares de los aspectos de la invención, pueden administrarse compuestos de la invención:

(i) como una dosis única por periodo de 24 horas (es decir, una dosis diaria única); y/o

(ii) a una dosis total por periodo de 24 horas (es decir, una dosis diaria total) de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg (particularmente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg, tal como de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg).

Más particularmente, la dosis diaria única descrita anteriormente (por ejemplo, en el punto (i) directamente anterior) puede administrarse a una hora de desde aproximadamente las 20:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas.

En una realización más particular, la dosis diaria única (por ejemplo, descrita en el punto (i) anterior) puede administrarse a una hora de desde aproximadamente las 21:00 horas hasta aproximadamente las 05:00 horas (por ejemplo, de aproximadamente las 22:00 horas a aproximadamente las 04:00 horas).

En realizaciones aún más particulares (particularmente en donde el tratamiento se administra como composición farmacéutica que no se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), la dosis diaria única (por ejemplo, descrita en el punto (i) anterior) puede administrarse a una hora de desde aproximadamente las 02:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas (por ejemplo, de aproximadamente las 03:00 horas a aproximadamente las 05:00 horas, tal como aproximadamente las 04:00 horas).

En realizaciones particulares adicionales (particularmente en donde el tratamiento se administra como composición farmacéutica que se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), la dosis diaria única (por ejemplo, tal como se describe en el punto (i) anterior) puede administrarse a una hora de desde aproximadamente las 20:00 horas hasta aproximadamente las 00:00 horas (por ejemplo, de aproximadamente las 21:00 horas a aproximadamente las 23:00 horas, tal como a aproximadamente las 22:00 horas).

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que la dosis diaria única (por ejemplo, tal como se describe en el punto (i) anterior) puede administrarse antes de dormir (es decir, inmediatamente antes de que el paciente comience a intentar dormir, que puede describirse alternativamente como “antes de ir a la cama” , “antes de dormir” o similar).

En la presente descripción, se describen, pero no se reivindican, que los compuestos de la invención pueden administrarse de tal manera que la concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, durante un periodo particular (por ejemplo, un periodo de 24 horas) imita la concentración en plasma de PAI-1 durante el mismo periodo.

Como se usa en la presente descripción, las referencias a un nivel en plasma que “ imita” se entenderá que significan que los niveles relativos en plasma de los dos agentes siguen patrones de variación sustancialmente similares (por ejemplo, las curvas obtenidas representando gráficamente las concentraciones en plasma de los dos agentes pueden ser sustancialmente superponibles, aunque los niveles/concentraciones absolutos de los dos agentes pueden ser diferentes). El término “ imita” tiene su significado habitual en la técnica, es decir, para parecerse, simular, aproximarse, seguir o suplantar, pero no necesariamente replicarse exactamente o con precisión.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que el experto en la técnica entenderá que, además de la dosis por la noche, puede administrarse una dosis por la mañana más baja, dosis que se absorbe cuando el nivel de PAI-1 comienza a aumentar al final de la tarde. Por ejemplo, en uno de tales tratamientos se administran 10-500 mg (tal como 50-300 mg, más particularmente 100 ó 200 mg) aproximadamente 10-14 horas (tal como, por ejemplo, 12 horas) después de la dosis por la noche.

En la presente descripción se describe, pero no se reivindica, que se administra una dosis por la mañana más baja, además de la dosis por la noche, dosis que consistirá en de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg, más particularmente aproximadamente 100 o aproximadamente 200 mg) que se administra durante un periodo de tiempo que es de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 horas (tal como, por ejemplo, aproximadamente 12 horas) después de la dosis por la noche. En una realización específica, esta dosis por la mañana es de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50 % (tal como aproximadamente el 20, aproximadamente el 30 o aproximadamente el 40 %) de la dosis por la noche.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que se proporciona una formulación una vez al día que proporciona el mismo efecto que las dosis por mañana y por la noche descritas en la realización directamente anterior, que puede proporcionarse, por ejemplo, en forma de una formulación de doble capa con un núcleo que da un segundo máximo pequeño que coincide con el aumento en PAI-1, o con gránulos recubiertos y/o formulados de manera diferente formulados para tal perfil de liberación.

Como se describe en la presente descripción, se ha descubierto que el ácido valproico (VPA) reduce de manera potente los niveles de PAI-1 en plasma, permitiendo tal reducción un aumento en la actividad de t-PA endógeno. En particular, la administración de VPA de manera que los niveles en plasma del mismo coincidan con los niveles máximos en plasma de PAI-1 permite el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.

Por lo tanto, las referencias en la presente descripción a usos en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos también pueden referirse a tratar o prevenir una afección patológica que se espera que se beneficie de (es decir, tratarse o prevenirse por) una actividad reducida de PAI-1.

Para evitar dudas, también puede entenderse que las afecciones específicas referidas como asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, tal como es conocido por el experto en la técnica (en particular, tal como se describe en la presente descripción), se espera que se beneficien de (es decir, tratarse o prevenirse por) una actividad reducida de PAI-1, que puede entenderse como el resultado de niveles reducidos de PAI-1 en plasma.

En particular, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para reducir los niveles de PAI-1 (es decir, niveles de PAI-1 en plasma) en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De manera similar, los métodos específicos para tratar o prevenir afecciones asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos tal como se denominan en la presente descripción también pueden entenderse como métodos para reducir los niveles de PAI-1 en un paciente que lo necesite.

Por ejemplo, se describe en la presente descripción pero no se reivindica, que se proporciona un método para reducir los niveles de PAI-1 en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al menos una dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente de manera que la concentración en plasma máxima (Cmáx) del ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde cuatro horas antes hasta una hora después de la concentración en plasma máxima (Cmáx) de PAI-1 en el paciente.

Como se usan en la presente descripción, las referencias a la reducción de los niveles de PAI-1 (y, de manera similar, a una actividad de PAI-1 reducida (o inhibida), por ejemplo, referencias a la inhibición de PAI-1) pueden referirse a niveles de PAI-1 en plasma durante el tratamiento con compuestos de la invención que están en (por ejemplo, reducidos o mantenidos a) niveles menores que (por ejemplo, al menos el 10 % menor que, tal como al menos el 20 % menor que, por ejemplo, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o al menos el 60 %) los niveles de PAI-1 que se producen antes del tratamiento con compuestos de la invención.

Compuestos de la invención

De nuevo, tal como se indica en la presente descripción, el término “compuestos de la invención” se refiere al ácido valproico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos. El experto en la técnica entenderá que el ácido valproico también puede denominarse, entre otros, ácido 2-propilpentanoico y VPA.

Los compuestos presentados en la presente descripción incluyen, si son relevantes, todas las formas diastereoisoméricas, enantioméricas y epiméricas. Para los compuestos descritos en la presente memoria que existen en forma de tautómeros, todos los tautómeros se incluyen dentro de las fórmulas descritas en la presente memoria. Además, los compuestos descritos en la presente descripción pueden formarse y/o usarse como sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables). El experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente descripción a sales de compuestos incluirán referencias a sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos sintéticos ilustrativos útiles para sintetizar los compuestos de la solicitud incluyen, por ejemplo, los descritos en Nogrady (1985) “ Medicinal Chemistry A Biochemical Approach” , Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392; Silverman (1992); “ Reagents for Organic Synthesis” de Fieser y Fieser, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); “ Chemistry of Carbon Compounds” de Rodd, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); “ Organic Reactions” , volúmenes 1­ 40 (John Wiley and Sons, 1991), “Advanced Organic Chemistry” de March, (John Wiley and Sons, 4a edición) y “ Comprehensive Organic Transformations” de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).

El VPA puede estar disponible comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich (con el número de producto P4543 como al 1 de octubre de 2014). Las sales farmacéuticamente aceptables de VPA (tal como sal de sodio del mismo) también pueden estar disponibles comercialmente. También se apreciará que el VPA, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede sintetizarse usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.

Como se describe en la presente descripción, el VPA puede formularse y/o administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El experto en la técnica entenderá que las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, de VPA) pueden incluir, aunque no de forma limitativa:

(a) sales formadas cuando un protón ácido se reemplaza por un ion metálico, tal como, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio) o un ion de aluminio, o se reemplaza por un catión amonio (NH⁴+);

(b) sales formadas haciendo reaccionar VPA con una base orgánica farmacéuticamente aceptable, que incluye alquilaminas, tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares;

(c) sales formadas haciendo reaccionar VPA con un ácido farmacéuticamente aceptable, lo que proporciona sales de adición de ácido. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de VPA que pueden mencionarse incluyen las mencionadas en el punto (a) anterior. Las sales farmacéuticamente aceptables más particulares de VPA que pueden mencionarse incluyen aquellas donde el protón de ácido carboxílico se reemplaza con un ion alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio) o, más particularmente, un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio o potasio).

En realizaciones particulares de cada aspecto de la invención, el VPA se administra y/o formula (según corresponda) en forma de la sal de sodio del mismo (es decir, valproato de sodio). En realizaciones más particulares, el VPA se administra y/o se formula (según corresponda) en forma de una mezcla de VPA (es decir, en la forma no de sal) y la sal de sodio del mismo (es decir, valproato de sodio), tal como una mezcla igual de los mismos.

Por ejemplo, en realizaciones particulares de la invención (es decir, cada aspecto de la invención), el VPA puede administrarse y/o formularse (según corresponda) en forma de una mezcla de la sal de sodio del mismo (es decir, valproato de sodio) y ácido valproico. Varias de tales mezclas son conocidas en la técnica, tales como: valproato semisódico, también conocido como divalproex sódico (relación 1:1 molar entre ácido valproico y valproato de sodio), que se comercializa, por ejemplo, como Depakote y Depakote ER (por AbbVie Inc.); y valproato de sodio relación 1:2,3 entre ácido valproico y valproato de sodio), que se comercializa, por ejemplo, como Epilex Chrono.

Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales que pueden mencionarse incluyen las descritas en Berge y col., J. Pharm,. Sci. 1977, 66, 1-19; y “ Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use” , Stah y Wermuth, Ed.; Wiley-VCH y VHCA, Zúrich, 2002 (cuyo contenido se incorpora en la presente descripción en su totalidad).

Las referencias a “ sales” de los compuestos de la invención se entenderán que se refieren a formas de sal que pueden producirse mediante intercambio de aniones o cationes con compuestos de la invención, por ejemplo, en plasma sanguíneo. En particular, el término “ sales” también puede referirse a sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas en la presente descripción.

Como se describe en la presente descripción, el VPA también puede formularse y/o administrarse en forma de un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco.

Como se usa en la presente descripción, se entenderá que el término profármaco cuando se usa en relación con el VPA se refiere a un compuesto que puede convertirse en VPA in vivo (es decir, después de la administración).

Un experto en la técnica puede identificar tales profármacos y pueden incluir éster (por ejemplo, éster metílico o etílico) o derivados de amida de VPA. Los profármacos particulares que pueden mencionarse incluyen 2-propilpentanamida (también conocida como valpromida).

Cuando los compuestos de la invención se administran en forma de un profármaco de la misma, el experto en la técnica podrá ajustar la dosis administrada para lograr la dosis equivalente de VPA según sea necesario.

Los productos disponibles comercialmente que contienen ácido valproico y/o valproato de sodio, o profármacos de los mismos, incluyen, aunque no de forma limitativa:

Depakote (AbbVie Inc.), Absenor (Orion Corporation), Convulex (Pfizer), Convulex CR, Depakene/Depakine/Depalept/Deprakine (AbbVie Inc./Sanofi Aventis), Depakine Chrono (Sanofi), Depakene-R (Kyowa Hakko Kogyo), Selenica-R (Kowa), Encorate (Sun Pharmaceuticals India), Encorate Chrono (Sun Pharmaceuticals), Epival (Abbott Laboratories), Epilim (Sanofi), gránulos de liberación modificada Epilim Chronospheres comprimidos de liberación controlada Epilim Chrono, comprimidos de liberación prolongada Epilim Chrono, Stavzor (Noven Pharmaceuticals), Valcote (Abbott Laboratories), Valpakine (Sanofi Aventis), Depamide (Sanofi-Avetis), Dipexil-R (Bial), Eliaxim (Bial), comprimidos de Sandoz de valproato de sodio (Sanofi), comprimidos de Valpro (Alphapharm), comprimidos de valproato Winthrop (Sanofi), Valprease (Sigma), comprimidos de liberación modificada Epilim EC (Sanofi-Aventis), Oriept (Wockhardt), Epilim Chrono (Sanofi) (relación 1:2,3 de ácido valproico y valproato de sodio), Epilim EC200 (Sanofi), Valprol CR (Intas Pharmaceutical), Episenta de liberación prolongada (Beacon), cápsulas de ácido valproico, USP (Teva), Stavzor (Noven), Orfiril (Desitin Pharmaceuticals).

Los productos disponibles comercialmente que contienen ácido valproico y/o valproato de sodio, o profármacos de los mismos, también incluirán una versión genérica de las formulaciones mencionadas anteriormente, que pueden venderse/comercializarse con un nombre diferente.

Administración de los compuestos

El experto en la técnica entenderá que también se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos tal como se describe en los aspectos primero a séptimo de la invención (incluyendo todas las realizaciones de la misma).

Los compuestos de la invención pueden administrarse a un sujeto de una manera conveniente tal como por vía oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, bucal, transdérmica, intradérmica o por supositorio tal como se conoce en la técnica. En particular, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral; por ejemplo, como formulación farmacéutica adecuada para administración oral (por ejemplo, un comprimido, cápsula, película bucal, pulverizador o similar).

En particular, las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas o comprimidos (por ejemplo, comprimidos), que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y que puede incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles por vía oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.

Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable.

Por ejemplo, los comprimidos pueden contener el/los ingrediente(s) activo(s) mezclado(s) con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden, por ejemplo, ser: diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en las patentes US-4.356.108; 4.166.452; y 4.265.874, cuyo contenido se incorpora en la presente descripción como referencia, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.

Además, las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o una cápsula de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con medio acuoso (tal como un líquido miscible en agua, por ejemplo, polietilenglicol) o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Tales cápsulas de gelatina pueden formularse para contener gránulos del ingrediente activo, gránulos que pueden formularse (por ejemplo, recubiertos) de una manera tal como se describe en la presente descripción para comprimidos.

Además, las formulaciones para uso oral pueden presentarse en forma de comprimidos compuestos de micropartículas comprimidas (por ejemplo, gránulos), cuyas micropartículas pueden recubrirse individualmente.

Por lo tanto, en realizaciones en donde la formulación comprende materiales microparticulados (por ejemplo, en una cápsula o comprimido, tal como un comprimido compuesto por micropartículas comprimidas o cápsulas que contienen gránulos), tales micropartículas pueden tener diferentes recubrimientos (o formularse para liberación retardada usando polímeros tal como se describe a continuación), recubrimientos/formulaciones que pueden seleccionarse para regular la liberación de compuestos de la invención; por ejemplo, para controlar la absorción y conseguir un perfil en plasma que imita el perfil en plasma de PAI-1. El uso de tales recubrimientos/formulaciones para controlar la absorción/liberación de un fármaco se conoce en la técnica y puede, por ejemplo, basarse en diferentes polímeros, por ejemplo, basarse en ácido acrílico o celulosa y se describe más ampliamente a continuación.

Las formas de dosificación unitaria múltiples dependen menos del grado de llenado del estómago y, por lo tanto, pueden conducir a una variabilidad más baja en, por ejemplo, perfiles de absorción en diferentes pacientes.

Los compartimentos individuales de formas de dosificación unitarias múltiples pueden prepararse mediante métodos comúnmente conocidos, incluyendo granulación, formación de gránulos, extrusión, extrusión de fusión en caliente, técnicas de preparación de comprimidos y/o recubrimiento. Para ejemplos en la producción de comprimidos y/o cápsulas de gránulos/microcomprimidos recubiertos, véanse, por ejemplo, los documentos WO 96/01621, w O 96/01624, Siddique, Khanam y Bigoniya, AAPS PharmSciTech 2010. Estas referencias también proporcionan información sobre cómo pueden usarse diferentes materiales para controlar la liberación del fármaco de un comprimido o cápsula (o de gránulos en dicho comprimido o cápsula).

En particular, el experto en la técnica sabrá que el ácido valproico es un líquido y el valproato de sodio es higroscópico. Los excipientes y procesos de preparación adecuados para estos tipos de componentes se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, recubrimiento de componentes con un polímero adecuado (por ejemplo, copolímeros de ácido metacrílico de diferentes tipos) y/o materiales insolubles en agua tales como ceras/ácidos grasos, etc., para lograr una higroscopicidad reducida. Tales polímeros también pueden usarse para retrasar la liberación y/o absorción del fármaco según la invención.

Para uso bucal y sublingual, pueden emplearse cremas, pomadas, mermeladas, soluciones de suspensiones y similares que contienen los compuestos de la invención.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención también pueden proporcionarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, aunque no de forma limitativa, soluciones acuosas estériles (cuando sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de una dispersión o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que sea fácil su administración a través de una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua estéril, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos; por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. Puede producirse la absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el material activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diferentes de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diferentes ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío y la técnica de liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de la solución previamente filtrada estéril del mismo.

Los presentes inventores han descubierto que los compuestos de la invención pueden administrarse de manera conveniente a un sujeto por vía oral, particularmente en forma de un comprimido o una cápsula (por ejemplo, un comprimido). Además, los presentes inventores han descubierto que las pautas posológicas particulares contempladas en la invención son particularmente adecuadas para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula que se formula para que se retrase la liberación de compuestos de la invención de dicho comprimido o cápsula después de la administración oral.

Como se usa en la presente descripción, los expertos en la técnica entenderán las referencias a formulaciones que permiten la liberación retardada o controlada. A este respecto, se entenderá que los términos retardado y controlado pueden usarse indistintamente.

En la presente descripción, se describe pero no se reivindica, que se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición está en forma de un comprimido o una cápsula para administración oral y se formula de manera que sustancialmente todo el ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo de desde aproximadamente cuatro hasta aproximadamente ocho horas después de la administración.

Como se usa en la presente descripción, las referencias a una cápsula incluirán cápsulas llenas con el ingrediente activo en forma de polvo, o en forma de gránulos y/o micropartículas, gránulos y/o micropartículas que pueden recubrirse tal como se describe en la presente descripción, y cápsula que puede estar recubierta en sí misma. Además, los gránulos pueden formularse para perfiles de liberación específicos usando, por ejemplo, polímeros de liberación retardada/controlada diferentes (y/o recubrimiento de los gránulos).

Como se usa en la presente descripción, las referencias a un comprimido incluirán comprimidos formados a partir de gránulos y/o micropartículas comprimidos, gránulos y/o micropartículas que pueden recubrirse tal como se describe en la presente descripción, y comprimido que puede estar recubierto en sí mismo.

Como se usa en la presente descripción (particularmente en referencia al octavo aspecto de la invención, incluyendo todas las realizaciones de la misma), el término “sustancialmente todo” se referirá a una cantidad que es al menos el 60 % de la cantidad total presente (es decir, la cantidad total incluida en la composición). En particular, el término puede referirse a una cantidad que es al menos el 70 % del total, tal como al menos el 80 % del total. Más particularmente, el término puede referirse a una cantidad que es al menos el 90 % del total, tal como al menos el 95 % (por ejemplo, al menos el 99 %) del total.

Las referencias a sustancialmente todo el ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que va a liberarse pueden referirse a prácticamente toda una dosis (es decir, al menos una dosis terapéuticamente eficaz) del mismo.

El experto en la técnica entenderá que la liberación del ingrediente activo puede retrasarse si la composición se administra con o poco después de la comida. Por lo tanto, las referencias al tiempo necesario para que el ingrediente activo se libere pueden referirse al tiempo necesario para tal liberación cuando la composición se administra a un paciente al menos dos horas después de que el paciente haya consumido alimentos (que puede denominarse administración con el estómago vacío o similar).

También puede apreciarse que puede ser beneficioso administrar los compuestos de la invención con alimentos (por ejemplo, para reducir los efectos secundarios gastrointestinales). Por lo tanto, en una realización particular de los aspectos primero a séptimo de la invención, el tratamiento comprende administrar el ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con alimentos (por ejemplo, administrado a un paciente que ha consumido un alimento menos de dos horas antes de la administración o que estará dirigido para consumir alimentos a lo largo de 30 minutos de la administración).

Como se usa en la presente descripción, las referencias a un ingrediente activo que se “ libera” (es decir, de una formulación farmacéutica) se referirán al ingrediente activo que está en una forma disponible para la absorción (es decir, cuando se administra por vía oral, la absorción sistémica del tracto gastrointestinal (GI)). Cuando se usa en relación con comprimidos y/o cápsulas para administración oral, el término indicará que el ingrediente activo no está contenido en dicho comprimido o cápsula (que puede incluir el ingrediente activo que ya no está contenido dentro de gránulos (por ejemplo, gránulos recubiertos) y/o micropartículas contenidas dentro de dichos comprimidos o cápsulas) pero en cambio se distribuye en el tracto GI.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo de desde aproximadamente seis hasta aproximadamente ocho horas después de la administración (tal como de aproximadamente seis a aproximadamente siete horas después de la administración, o tal como de aproximadamente siete a aproximadamente ocho horas después de la administración, por ejemplo, aproximadamente siete horas después de la administración).

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo que es:

(i) de aproximadamente tres a aproximadamente cinco horas después de la administración (de aproximadamente cuatro a aproximadamente cinco horas después de la administración);

(ii) de aproximadamente cuatro a aproximadamente seis horas después de la administración;

(iii) de aproximadamente cinco a aproximadamente siete horas después de la administración;

(iv) de aproximadamente seis a aproximadamente ocho horas después de la administración; o

(v) de aproximadamente ocho a aproximadamente diez horas después de la administración.

La composición farmacéutica puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable), tales como los descritos en la presente descripción. En tales realizaciones, los compuestos de la invención pueden proporcionarse mezclados con dicho uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

El experto en la técnica entenderá que las formulaciones farmacéuticas (es decir, comprimidos o cápsulas) que comprenden compuestos de la invención contendrán toda o parte de una dosis terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención.

Para evitar dudas, una dosis de este tipo puede proporcionarse en una única unidad de la composición (por ejemplo, un único comprimido o cápsula), o puede proporcionarse mediante la administración combinada de varias unidades de la formulación, comprendiendo cada una una fracción correspondiente de la dosis (por ejemplo, dos comprimidos que contienen cada uno la mitad de la dosis requerida, o una pluralidad de micropartículas que contienen cada una la fracción requerida de la dosis requerida).

En particular, dichas formulaciones (por ejemplo, comprimidos para administración oral) pueden comprender una única dosis terapéuticamente eficaz. Por lo tanto, en realizaciones particulares del octavo aspecto de la invención, la composición comprende una dosis (por ejemplo, una dosis diaria total) de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en uno cualquiera o más de los aspectos de la invención (incluyendo todas las realizaciones de la misma).

Dependiendo de la dosis requerida, las formulaciones farmacéuticas que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que el ingrediente activo está presente en al menos el 1 % (o al menos el 10 %, al menos el 30 % o al menos el 50 %) en peso. Es decir, la relación de ingrediente activo con respecto a los otros componentes (por ejemplo, el excipiente farmacéuticamente aceptable) de la composición farmacéutica es de al menos 1:99 (o al menos de 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que hay un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas tal como se describe en la presente descripción, proceso que comprende formular compuestos de la invención de una manera tal como se describe en la presente descripción. En particular, un proceso de este tipo puede comprender las etapas de:

(a) poner compuestos de la invención en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, para formar una mezcla de los mismos); y

(b) formular como un comprimido o cápsula (tal como se describe en la presente descripción).

El experto en la técnica entenderá que el término poner en asociación significa que los componentes relevantes se vuelven adecuados para su administración junto con los otros.

Como se describe en la presente descripción, los compuestos de la invención pueden administrarse y/o formularse en una forma recubierta por, o administrarse con, un material para retrasar la liberación del ingrediente activo. En particular, las formulaciones en forma de comprimido pueden recubrirse con un material de este tipo y/o formularse con polímeros que regulan la liberación. Además, la formulación en forma de cápsula puede formularse de tal manera que la cápsula esté compuesta, o comprenda una cantidad (es decir, una cantidad eficaz) de un material de este tipo.

El experto en la técnica estará familiarizado con los materiales usados para retrasar (es decir, para el retraso de) la liberación de ingredientes activos, particularmente cuando se administran en forma de composiciones orales (tales como comprimidos y cápsulas). Tales materiales pueden describirse en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science y en la Farmacopea de los Estados Unidos (Farmacopea de los Estados Unidos-Formulario nacional (USP-NF)), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., “ Remington's Pharmaceutical Sciences” , Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., “ Pharmaceutical Dosage Forms” , Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y “ Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” , 7a ed. (Lippincott Williams Wilkins 1999), cuyo contenido se incorpora en la presente descripción en su totalidad.

Por ejemplo, los materiales usados para retrasar la liberación de los ingredientes activos pueden incluir polímeros de liberación sostenida, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, mucílago de áloe, pectina, etilcelulosa, poli(cloruro de vinilo), polietileno y polivinilpirrolidona (PVP) (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, mucílago de áloe, pectina, etilcelulosa, poli(cloruro de vinilo) y polietileno). Además, una forma de lograr un recubrimiento de liberación sostenida es mezclar un polímero soluble en agua tal como HPMC con un polímero insoluble en agua tal como etilcelulosa. El experto en la técnica entenderá que diferentes materiales usados y diferentes relaciones de los mismos darán como resultado diferentes patrones de liberación, y podrá ajustarse en consecuencia la formulación (es decir, para obtener el perfil de liberación deseado).

El experto en la técnica entenderá que cuando las composiciones se administran y/o se formulan en una forma recubierta, o se administran con, un material para retrasar la liberación del ingrediente activo, dicho material puede estar compuesto por más de una sustancia farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, uno o más recubrimientos farmacéuticamente aceptables). Por ejemplo, cuando las composiciones del octavo aspecto de la invención se administran en forma de comprimido, dicho comprimido puede comprender uno o más recubrimientos farmacéuticamente aceptables de un material para retrasar la liberación del ingrediente activo.

En tales casos, el experto en la técnica entenderá que el retraso de la liberación del ingredientes activo de la composición (por ejemplo, el comprimido) se logra como un efecto combinado de estos recubrimientos. Por ejemplo, cuando un comprimido se recubre para retrasar la liberación durante un total de seis horas después de la administración oral, el comprimido puede comprender dos capas de recubrimiento, retrasando cada recubrimiento la liberación durante tres horas (o un recubrimiento que retrase la liberación durante dos horas y un recubrimiento adicional que retrase la liberación durante cuatro horas), es decir, retirándose el primer recubrimiento para exponer el segundo recubrimiento, y así sucesivamente (dicho de otro modo, exponiéndose dichos recubrimientos de manera secuencial).

Los disgregantes serán bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo agentes diseñados para hincharse al entrar en contacto con medios acuosos.

El experto en la técnica entenderá que hay varios materiales que pueden usarse para formar un recubrimiento entérico en un comprimido/cápsula y/o formas de dosificación de gránulos/microcomprimidos/microgránulos/ material multiparticulado/unidades múltiples.

Estos incluyen, aunque no de forma limitativa, goma laca, ceras, ácidos grasos, polímeros, plásticos y fibras vegetales.

Los ejemplos de tales polímeros incluyen, aunque no de forma limitativa, ftalato de hipromelosa (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, HPMCP), acetato-succinato de hipromelosa, acetato-trimelitato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico (por ejemplo, poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo), acetato-ftalato de celulosa (CAT), poli(acetato-ftalato de vinilo), PVAP) y acrilato de etilo. Otros materiales para el recubrimiento entérico incluyen dextrinas, almidón de amilosa y derivados de almidón, alginato de sodio, Zein y Aqua-Zein R.

Los sistemas comercialmente disponibles para recubrimientos entéricos y recubrimientos para liberación sostenida incluyen variantes de OPADRY® (Colorcon), Titancoat, Kollicoat® (BASF), Eudragit® (por ejemplo, Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® S, Eudragit® L y Eudragit® E), Sheffcoat EC y Sheffcoat Ent.

El experto en la técnica entenderá que diferentes materiales tienen diferentes propiedades, por ejemplo, cuando se trata del pH de disolución y, por lo tanto, puede usarse para controlar el patrón de absorción, por ejemplo, retrasar la liberación de un fármaco durante un tiempo específico, por un experto en la técnica. Además, el grosor del recubrimiento también puede alterarse para lograr un patrón específico. Además, si se usan gránulos recubiertos, por ejemplo, en una cápsula o comprimido fabricado por compresión, pueden usarse diferentes recubrimientos (y/o grosores de recubrimiento) para imitar el patrón de concentración en plasma de PAI-1 para los compuestos de la invención. Más específicamente, puede usarse una combinación de varios (por ejemplo, 2-5) gránulos/micropartículas recubiertos de manera diferente para lograr el efecto deseado al imitar el patrón de concentración en plasma de PAI-1 para los compuestos de la invención.

Una forma de extender el retraso en la absorción de un recubrimiento entérico es mezclar un polímero de recubrimiento entérico con una cantidad menor de un polímero de liberación sostenida; tal como se describe en, por ejemplo, Tirpude y Puranik, J Adv Pharm Technol Res 2011, donde se mezclaron el 10 % de polímeros acrílicos de liberación sostenida (Eudragit NE30D) con el 90 % de polímeros acrílicos entéricos (Eudragit L30D555). Por lo tanto, los materiales tales como polímeros con diferentes características de disolución pueden combinarse en diferentes relaciones para lograr un patrón deseado de absorción según la invención. Otros ejemplos de métodos para lograr diferentes patrones de absorción usando diversos grados de polímeros hidrófilos y cómo preparar comprimidos de matriz a partir de gránulos se describen en Roy, Brahma, Nandi y Parida, Int J Appl Basic Med Res. 2013.

También se describen diferentes maneras de lograr la liberación controlada usando comprimidos de matriz y la descripción de diferentes polímeros y matrices en http://www.pharmainfo.net/reviews/matrix-tablets-important-tool-oral-controlledrelease-dosage-forms, cuyas descripciones se incorporan en la presente descripción como referencia en su totalidad.

Para más detalles sobre los recubrimientos entéricos, véanse por ejemplo Singh Deep Hussan, y col., IOSR Journal of Pharmacy (2012), y el Handbook of Pharmaceutical Excipients Rowe, Raymond C; Sheskey, Paul J; Cook, Walter G; Fenton, Marian E., séptima edición, cuyas descripciones se incorporan en la presente descripción como referencia en su totalidad.

Algunos recubrimientos pueden requerir el uso de plastificante(s) para obtener buenos resultados y se conoce el uso de tales agentes en la técnica. Tales plastificantes incluyen, por ejemplo, ésteres de citrato, glicerol, propilenglicol, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, triacetina y triacetato de glicerina.

Los pigmentos y/o estos plastificantes pueden añadirse a, por ejemplo, una solución polimérica para mejorar las propiedades técnicas de, por ejemplo, una membrana o modificar las características de liberación.

En la presente descripción, se describen, pero no se reivindican, que los compuestos de la invención pueden recubrirse, o administrarse con, un material para evitar su inactivación. Por ejemplo, el material activo puede administrarse en un adyuvante, administrarse junto con, por ejemplo, inhibidores de enzimas o en liposomas. Los adyuvantes contemplados en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, resorcinoles, tensioactivos no iónicos tales como oleiléter de polioxietileno y polietilenéter de n-hexadecilo. Los inhibidores de enzimas incluyen; aunque no de forma limitativa, inhibidor de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFP) y trasilol. Las liposimas incluyen emulsiones P40 de agua en aceite en agua, así como liposomas convencionales. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que el experto en la técnica entenderá que cuando se administra por vía oral el compuesto activo puede combinarse con un diluyente inerte o con un portador comestible, o puede encerrarse en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, o puede comprimirse para dar comprimidos, o puede incorporarse directamente con los alimentos de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el material activo se puede incorporar con excipientes y usarse en forma de comprimidos que se pueden ingerir, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Además, el material activo se puede incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. Por ejemplo, el material activo puede incorporarse en comprimidos/cápsulas con cubierta entérica y/o formulaciones de liberación bifásicas, formulaciones que conocerá el experto en la técnica. Por ejemplo, la formulación de liberación bifásica puede ser del tipo descrito en el documento US2007/0232528A1, formulaciones que pueden ser adecuadas para la administración durante un periodo de aproximadamente las 22:00 a las 00:00 horas (por ejemplo, aproximadamente las 23:00 horas).

Como se usa en la presente descripción, la expresión “excipiente farmacéuticamente aceptable” incluirá adyuvantes, diluyentes y portadores farmacéuticamente aceptables, tal como es conocido por los expertos en la técnica. Esto puede incluir todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares.

Por lo tanto, los comprimidos, los trociscos, las píldoras, las cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar de cualquier otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, las píldoras o las cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metilparabenos y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizantes tales como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas.

El uso de tales excipientes es bien conocido en la técnica; véanse, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science y la Farmacopea de los Estados Unidos (Farmacopea de los Estados Unidos-Formulario nacional (USP-NF)), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., “ Remington's Pharmaceutical Sciences” , Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., “ Pharmaceutical Dosage Forms” , Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y “ Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” , 7a ed. (Lippincott Williams Wilkins 1999).

Como se describe en la presente descripción, pero no se reivindica, los comprimidos y/o las cápsulas formulados para retrasar la liberación de los compuestos de la invención de dicho comprimido después de la administración oral (tal como se describe en el octavo aspecto de la invención, y realizaciones de la misma) son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos según las pautas posológicas particulares descritas en la presente descripción.

Como se describe en la presente descripción, el experto en la técnica podrá ajustar la formulación y la manera de administración de compuestos de la invención para lograr los parámetros deseados, tales como la programación deseada y/o los niveles de concentraciones en plasma de agentes específicos.

Por ejemplo, el experto en la técnica será consciente de que diversas formulaciones de compuestos de la invención están disponibles comercialmente y pueden administrarse de una manera adecuada para su uso en, entre otros, tratamientos tal como se describen en los aspectos primero a séptimo de la invención.

Por lo tanto, en realizaciones particulares de la invención (por ejemplo, realizaciones particulares de los aspectos primero a séptimo y noveno de la invención) se proporciona ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una dosis de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en una forma (es decir, una formulación específica), y a una dosis y hora específicas, tal como se indica en la siguiente tabla.

Como se usa en la presente descripción, las referencias al nombre de determinadas formulaciones se referirán a la formulación correspondiente tal como se vende/comercializa en el territorio relevante (por ejemplo, en los EE. UU., RU o Suecia) como el 1 de octubre de 2014.

Las referencias en la tabla anterior a formulaciones específicas por un nombre específico incluirán referencias a formulaciones sustancialmente idénticas que pueden denominarse por otro nombre (por ejemplo, formulaciones idénticas vendidas y/o comercializadas usando un nombre de producto diferente).

Como se describe en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que la administración de una formulación a un paciente con o poco después de los alimentos puede retrasar la liberación del ingrediente activo y se podrá ajustar la hora de administración en consecuencia. Salvo que se indique lo contrario, las referencias en la presente descripción a la administración de una formulación particular en un momento particular (por ejemplo, dentro de un periodo de tiempo particular) se refieren a la administración al paciente con el estómago vacío.

Tratamientos de combinación

Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con (por ejemplo, una formulación combinada con) otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.

En una realización particular de los aspectos de la invención, el ácido valproico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con uno o más (por ejemplo, uno) de otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos tal como se describe en las reivindicaciones.

Como se menciona en la presente descripción, otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos incluyen: uno o más agentes antitrombolíticos; y/o uno o más agentes anticoagulantes; y/o uno o más agentes antiagregantes plaquetarios; y/o uno o más vasodilatadores, como conocen los expertos en la técnica.

En realizaciones particulares, los compuestos de la invención pueden administrarse y/o formularse en combinación con: - aspirina, ticagrelor y/o clopidogrel; y, descritos en la presente descripción, pero no reivindicados,

- uno o más agentes anticoagulantes, tales como heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), warfarina, anisindiona, fenindona, bishidroxicumarina, bivalirudina, eptifibatida; uno o más vasodilatadores tales como nitrilos (por ejemplo, amilnitrilo, nitroglicerina, nitrilo de sodio, dinitrato de isosorbida), papaverina, ácido nicotínico y ciclandelato; - uno o más agentes que previenen episodios cardiovasculares tales como, aunque no de forma limitativa, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II o diuréticos; y/o

- uno o más agentes antiinflamatorios incluyendo esteroides y AINE (que incluyen, aunque no de forma limitativa, aspirina, ibuprofeno, naproxeno y diclofenaco);

- uno o más agentes trombolíticos seleccionados de, por ejemplo, t-PA recombinante, prourocinasa, urocinasa o estreptocinasa.

En realizaciones más particulares, los compuestos de la invención pueden administrarse y/o formularse en combinación con aspirina (es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz de aspirina).

En realizaciones aún más particulares, los compuestos de la invención pueden administrarse y/o formularse en combinación con clopidogrel (es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel) o ticagrelor (es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz de ticagrelor).

Para evitar dudas, el experto en la técnica entenderá que la expresión “ administrado en combinación con” incluye administración concomitante, secuencial e independiente. En este sentido, la administración secuencial puede referirse a la administración dentro del mismo tratamiento terapéutico (por ejemplo, en el plazo de una hora del compuesto de la invención).

El experto en la técnica entenderá que las referencias a un agente que se administra en combinación con otro agente también pueden incluir un kit de partes que comprende los agentes relevantes (es decir, como componentes independientes dentro del mismo kit).

El experto en la técnica también entenderá que las referencias a un primer agente que se administra en combinación con un segundo agente, también se administrará el segundo agente en combinación con el primer agente, etc.

Grupos de pacientes

El experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente descripción a un “ paciente” se referirán a animales vivos que pueden estar sometidos al tratamiento o la prevención descritos en la presente descripción. En particular, el término paciente se referirá a un mamífero. Más particularmente, el término paciente se referirá a un ser humano (un ser humano adulto de este tipo).

Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o la prevención de (particularmente, la prevención de) una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (tales como las descritas en la presente descripción) en pacientes con mayor riesgo de desarrollar una o más de tales afecciones.

En una realización particular, el tratamiento o la prevención (por ejemplo, la prevención, que también puede denominarse profilaxis) está en un paciente con mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (que el experto en la técnica entenderá como referencia a la reducción del riesgo de la afección relevante, tal como se describe la presente descripción).

Como se describe en la presente descripción, varias afecciones y factores de riesgo se asocian con una mayor susceptibilidad a los episodios trombóticos (es decir, la formación de trombos). Estos incluyen aterosclerosis, hipertensión, obesidad abdominal, tabaquismo, estilo de vida sedentario e inflamación de baja intensidad. Por lo tanto, en realizaciones particulares, el tratamiento o la prevención (por ejemplo, la prevención, que también puede denominarse profilaxis) está en un paciente que tiene una o más de tales afecciones/factor de riesgo.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que el paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos es un paciente que:

(i) padece una o más afecciones médicas asociadas con un mayor riesgo de formación de trombos, tal como el síndrome metabólico (por ejemplo, diabetes tipo II), enfermedades oncológicas, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y/o septicemia;

(ii) ha experimentado previamente una o más incidencias de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, tal como una o más incidencias de infarto de miocardio, ictus isquémico y embolia pulmonar (por ejemplo, una o más incidencias de ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave, ictus isquémico leve o TIA); y/o

(iii) tiene uno o más factores de estilo de vida y/o ambientales que los colocan en dicho riesgo aumentado, siendo dicho paciente un fumador, obeso y/o que tiene una movilidad disminuida (por ejemplo, el paciente está postrado en cama, tal como un paciente en una unidad médica o una unidad de geriatría).

En la presente descripción, se describen, pero no se reivindican, que las referencias a un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos incluirán referencias a un paciente obeso, por ejemplo, un paciente con un índice de masa corporal (IMC) que está por encima de 25 (por ejemplo, por encima de 30 y por encima de 35).

Como se usan en la presente descripción, las referencias a un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos también pueden incluir pacientes (por ejemplo, pacientes varones humanos) que tienen 50 años o más (por ejemplo, 60 años o más).

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos también puede ser un paciente que tenga niveles elevados de PAI-1.

Por ejemplo, tal como se describe en la presente descripción, un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos también puede ser un paciente que padece inflamación local o sistémica, tal como la asociada a niveles elevados de PAI-1.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos puede ser un paciente que tenga niveles de PAI-1 en plasma por la mañana por encima de aproximadamente 20 ng/ml (por ejemplo, por encima de aproximadamente 40 ng/ml, tal como por encima de aproximadamente 60 ng/ml, por ejemplo, por encima de aproximadamente 80 ng/ml o, más particularmente, por encima de aproximadamente 100 ng/ml).

Por ejemplo, un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos puede ser un paciente que tenga niveles de PAI-1 en plasma por la mañana por encima de aproximadamente 20 ng/ml (por ejemplo, por encima de aproximadamente 40 ng/ml, tal como por encima de aproximadamente 60 ng/ml, por ejemplo, por encima de aproximadamente 80 ng/ml o, más particularmente, por encima de aproximadamente 100 ng/ml) y que ha experimentado una o más incidencias de infarto de miocardio, ictus isquémico y embolia pulmonar (por ejemplo, una o más incidencias de ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave, ictus isquémico leve o TIA).

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que el paciente no padece:

(i) un trastorno del SNC o psiquiátrico, tal como epilepsia, migraña y/o trastorno bipolar; y/o

(ii) síndrome del cromosoma X frágil y/o poliposis adenomatosa familiar.

En la presente descripción, se describe, pero no se reivindica, que el tratamiento o la prevención (por ejemplo, la prevención) está en un paciente que:

(a) tiene un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (particularmente tal como se define en la presente descripción); y

(b) no padece un trastorno del SNC o psiquiátrico (tal como se define en la presente descripción, particularmente epilepsia y/o trastorno bipolar).

Figuras

La figura 1 muestra una representación esquemática del ritmo circadiano (es decir, variación) de los niveles de PAI-1 en un ser humano adulto durante un periodo típico de 24 horas. La curva inferior representa la variación de los niveles de PAI-1 en un paciente normal (es decir, sano). La curva superior representa la variación en los niveles de PAI-1 en un paciente que tiene niveles aumentados de PAI-1 (por ejemplo, pacientes con obesidad y/o síndrome metabólico). El eje y representa niveles en plasma arbitrarios y se abrevia para ilustrar la distribución positivamente asimétrica hacia altos niveles en plasma en la obesidad/síndrome metabólico. El eje x representa la hora de reloj.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se incluyen para ilustrar adicionalmente la invención, aunque el experto en la técnica entenderá que la invención no se limita de ninguna manera a los aspectos específicos descritos en la presente descripción.

Ejemplo 1 - VPA y PAI-1

Los efectos del VPA sobre PAI-1 se analizaron en dos estudios demostrativos diferentes en sujetos sanos, así como en pacientes con enfermedad aterosclerótica manifiesta. Los estudios tenían un diseño con grupos cruzados aleatorizado y se investigaron los niveles PAI-1 antes y después de la inhibición de HDAC con ácido valproico. Los niveles en plasma de PAI-1 se midieron por la mañana el primer día del estudio, así como al final del periodo de tratamiento con VPA (véase el ejemplo 2 para detalles sobre el análisis de PAI-1).

En el primer estudio, se incluyeron 10 sujetos varones de raza blanca sanos no fumadores (con un IMC medio de aproximadamente 26), de 50-70 años y se trataron con ácido valproico 500 mg (Ergenil Retard, Sanofi) dos veces al día durante 14 días. Inesperadamente, se detectó una reducción de más del 50 % (desde 22,2 hasta 10,8 ng/ml, p<0,05) en los niveles circulantes de PAI-1 en plasma durante media mañana en comparación con los niveles a media mañana hallados antes del tratamiento con VPA.

En el segundo estudio, se incluyeron 16 pacientes varones de raza blanca no fumadores, de 50-80 años con antecedentes de infarto de miocardio. Además de su prescripción ordinaria (betabloqueante, inhibidor de ACE, estatina, aspirina) se les trató con ácido valproico 500 mg (Ergenil Retard, sanofi), dos veces al día durante 28 días. En este estudio, se detectó una reducción del 45 % en los niveles circulantes de PAI-1 en plasma (desde 19,6 ng/ml hasta 11 ng/ml (p=0,01), durante media mañana.

Ejemplo 2 - Estudio del criterio de valoración intermedio: Efectos del ácido valproico sobre PAI-1 in vivo en un hombre

Se realiza un estudio demostrativo del criterio de valoración intermedio en pacientes con TIA/ictus leve investigados antes y después del tratamiento con ácido valproico. El ácido valproico se administra como un comprimido con recubrimiento entérico con absorción retardada.

El estudio comprende 20 pacientes con TIA/ictus leve. Se investiga a los pacientes antes y después del tratamiento oral con ácido valproico 400 mg una vez al día a las 11 pm durante 2 semanas. Los niveles en plasma de PAI-1 y las concentraciones en plasma de ácido valproico se siguen diariamente durante el periodo de estudio en los siguientes puntos de tiempo: 3 am, 6 am, 10 am, 16 pm, 22 pm, los niveles de PAI-1 se miden mediante kits de ELISA disponibles comercialmente (Coaliza PAI-1, Chromogenix AB) y la concentración en plasma de ácido valproico y metabolitos del mismo se analiza según la rutina clínica en el laboratorio en la Universidad de Sahlgrenska, Gotemburgo, Suecia.

La concentración en plasma de ácido valproico se halla como un máximo entre las 3 am y las 6 am y, después de eso, disminuye a niveles muy bajos durante el nivel mínimo en las concentraciones de PAI-1. El máximo de ácido valproico en plasma coincide con el nivel máximo de PAI-1 en plasma entre las 3 am y las 6 am. La concentración en plasma de ácido valproico y los niveles en plasma de PAI-1 se siguen entre sí con una elevación circadiana pronunciada con su máximo durante las horas por la mañana temprano. Los niveles en plasma de PAI-1 se reducen en aproximadamente un 30 % después del tratamiento.

Ejemplo 3 - Estudio de resultados clínicos en pacientes de alto riesgo para la prevención de episodios tromboembólicos recurrentes usando ácido valproico

Se realiza un estudio de resultados clínicos en pacientes de alto riesgo que han experimentado un episodio cardiovascular aterotrombótico grave reciente (infarto de miocardio o TIA/ictus isquémico) para investigar el efecto preventivo del tratamiento con ácido valproico sobre el riesgo de padecer episodios recurrentes. El riesgo anual de padecer un episodio aterotrombótico recurrente en la población investigada se estima en aproximadamente un 7 %.

Los pacientes se asignan al azar en un diseño de estudio con grupos en paralelo para recibir tratamiento oral doble ciego con ácido valproico 400 mg (como en el ejemplo 2) o placebo una vez al día a las 11 pm, además del tratamiento convencional óptimo. La tasa de episodios se controla mediante el análisis estadístico de Kaplan-Meyer. El criterio de valoración principal de la eficacia es la medida combinada de mortalidad, infarto de miocardio no mortal o ictus isquémico. El estudio se basa en episodios hasta un total de 180 episodios.

Se espera que el estudio muestre que el tratamiento a largo plazo con ácido valproico reduce este riesgo en aproximadamente un 30 % además del de la terapia convencional, es decir, reduce la tasa absoluta anual de episodios hasta aproximadamente un 5 %. Por lo tanto, se espera que el estudio confirme la eficacia clínica y la viabilidad del uso de ácido valproico para la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   i. Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar la composición a un paciente de manera que la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde las 02:00 hasta las 07:00 horas, en donde el tratamiento comprende administrar la composición a un paciente durante un periodo de tiempo determinado basado en el perfil de liberación de la composición para proporcionar la concentración en plasma requerida de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo.
2. 2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde:

   (a) la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde las 03:00 hasta las 07:00 horas; o

   (b) la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde las 03:00 hasta las 06:00 horas.
3. 3. Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos en un paciente, en donde dicho tratamiento comprende:

   (i) monitorizar la concentración en plasma de PAI-1 en el paciente para determinar la hora a la que o el periodo de tiempo durante el cual se produce la concentración en plasma máxima de PAI-1; y (ii) administrar la composición al paciente de manera que la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en la patente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde cuatro horas antes hasta una hora después de la hora a la que, o periodo de tiempo durante el cual se produce la concentración en plasma máxima de PAI-1,

   en donde el tratamiento comprende administrar la composición a un paciente durante un periodo de tiempo determinado basado en el perfil de liberación de la composición para proporcionar la concentración en plasma requerida de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo.
4. 4. La composición para su uso según la reivindicación 3, en donde la concentración en plasma máxima (Cmáx) de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que es de desde tres horas antes del tiempo de la concentración en plasma máxima (Cmáx) de PAI-1 en el paciente.
5. 5. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento comprende administrar una dosis única de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en un periodo de 24 horas, en donde la dosis es de desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 1000 mg.
6. 6. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la administración de la composición es tal que la concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, durante el periodo de desde aproximadamente las 14:00 horas hasta aproximadamente las 18:00 es de menos de aproximadamente 350 pM.
7. 7. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se administra la composición:

   (i) como una dosis única por periodo de 24 horas; y/o

   (ii) a una dosis total por periodo de 24 horas de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg.
8. 8. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se administra la composición:

   (i) como una dosis única por periodo de 24 horas; y/o

   (ii) a una dosis suficiente para lograr una reducción en los niveles en plasma de PAI-1 de al menos aproximadamente el 20 %.
9. 9. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, trombosis venosa superficial, tromboflebitis, embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada, vasculopatía renal y claudicación intermitente.
10. 10. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos es:

    (a) ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave y un ictus isquémico leve; y/o

    (b) infarto de miocardio.
11. 11. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento o la prevención es en un ser humano.
12. 12. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento o la prevención comprende la administración de la composición en combinación con aspirina, clopidogrel y/o ticagrelor.