ES2914355T3 - Inhibidores bicíclicos de la histona desacetilasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** ;o **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores bicíclicos de la histona desacetilasa
ANTECEDENTES
Se ha demostrado que los inhibidores de las histonas desacetilasas (HDAC) modulan la transcripción e inducen la detención del crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis. Los inhibidores de la HDAC también potencian los efectos citotóxicos de los agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer, como la radiación y los fármacos quimioterapéuticos. Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001); y Marks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Inhibidores de la histona desacetilasa. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004). Además, pruebas recientes indican que la desregulación transcripcional puede contribuir a la patogénesis molecular de ciertos trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular espinal, la esclerosis lateral amiotrópica y la isquemia. Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 4, 41-50, (2005). Una revisión reciente ha resumido las pruebas de que la actividad aberrante de la histona acetiltransferasa (HAT) y de la histona desacetilasa (HDAC) puede representar un mecanismo subyacente común que contribuye a la neurodegeneración. Además, utilizando un modelo de depresión en ratón, Nestler ha destacado recientemente el potencial terapéutico de los inhibidores de la desacetilación de las histonas (HDAC5) en la depresión. Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519­ 525, (2006).
Se conocen 18 desacetilasas de histonas humanas, agrupadas en cuatro clases basadas en la estructura de sus dominios accesorios. La clase I incluye HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8 y tiene homología con la RPD3 de la levadura. Las HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9 pertenecen a la clase IIa y tienen homología con la levadura. Las HDAC6 y HDAC10 contienen dos sitios catalíticos y se clasifican como clase IIb. La clase III (las sirtuinas) incluye SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 y SIRT7. La HDAC11 es otro miembro recientemente identificado de la familia HDAC y tiene residuos conservados en su centro catalítico que son compartidos por las desacetilasas de clase I y de clase II y a veces se sitúa en la clase IV.
Por el contrario, se ha demostrado que las HDACs son potentes reguladores negativos de los procesos de memoria a largo plazo. Los inhibidores no específicos de la HDAC mejoran la plasticidad sináptica y la memoria a largo plazo (Levenson etal., 2004, J. Biol. Chem. 279:40545-40559 Lattal etal., 2007, Behav Neurosci 121:1125-1131 Vecsey et al., 2007, J. Neurosci 27:6128 Bredy, 2008, Learn Mem 15:460-467 Guan et al., 2009, Nature 459:55-60 Malvaez et al., 2010, Biol. Psychiatry 67:36-43; Roozendaal et al., 2010, J. Neurosci. 30:5037-5046). Por ejemplo, la inhibición de la HDAC puede transformar un evento de aprendizaje que no da lugar a una memoria a largo plazo en un evento de aprendizaje que sí da lugar a una memoria a largo plazo significativa (Stefanko et al., 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 106:9447-9452). Además, la inhibición de la HDAC también puede generar una forma de memoria a largo plazo que persiste más allá del punto en el que falla la memoria normal. Se ha demostrado que los inhibidores de la HDAC mejoran los déficits cognitivos en modelos genéticos de la enfermedad de Alzheimer (Fischer et al., 2007, Nature 447:178-182 Kilgore et al., 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880). Estas demostraciones sugieren que la modulación de la memoria a través de la inhibición de la HDAC tiene un potencial terapéutico considerable para muchos trastornos cognitivos y de la memoria.
Actualmente, el papel de las HDAC individuales en la memoria a largo plazo ha sido explorado en dos estudios recientes. Kilgore et al. 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880 revelaron que los inhibidores inespecíficos de las HDAC, como el butirato de sodio, inhiben las HDAC de clase I (HDAC1, HDAc 2, HDAC3, HDAC8) con poco efecto sobre los miembros de la familia HDAC de clase IIa (HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9). Esto sugiere que la inhibición de las HDAC de clase I puede ser fundamental para la mejora de la cognición observada en muchos estudios. De hecho, la sobreexpresión de HDAC2 en el cerebro anterior y en las neuronas, pero no de HDAC1, disminuyó la densidad de las espinas dendríticas, la densidad sináptica, la plasticidad sináptica y la formación de la memoria (Guan et al., 2009, Nature, 459:55-60). Por el contrario, los ratones con eliminación de HDAC2 mostraron una mayor densidad sináptica, una mayor plasticidad sináptica y una mayor densidad dendrítica en las neuronas. Estos ratones deficientes en HDAC2 también mostraron un mayor aprendizaje y memoria en una batería de paradigmas conductuales de aprendizaje. Este trabajo demuestra que HDAC2 es un regulador clave de la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. Además, Guan et al. demostraron que el tratamiento crónico de los ratones con SAHA (un inhibidor de HDAC 1,2,3,6, 8) reproducía los efectos observados en los ratones con deficiencia de HDAC2 y rectificaba el deterioro cognitivo en los ratones con sobreexpresión de HDAC2.
La inhibición de la HDAC2 (selectivamente o en combinación con la inhibición de otras HDACs de clase I) es un objetivo terapéutico atractivo. Esta inhibición tiene el potencial de mejorar la cognición y facilitar el proceso de aprendizaje mediante el aumento de la densidad sináptica y dendrítica en las poblaciones de células neuronales. Además, la inhibición de la HDAC2 también puede ser útil desde el punto de vista terapéutico para tratar una amplia variedad de otras enfermedades y trastornos.
SUMARIO
Se divulgan compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas, que son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de HDAC (por ejemplo, HDAC2). Véase, por ejemplo, la Tabla 1.
Una de las ventajas de ciertos compuestos descritos en el presente documento es que poseen parámetros de seguridad mejorados. Por ejemplo, la inclusión de un átomo de flúor adicional en el anillo de fenilo inferior de ciertos compuestos proporcionó una seguridad casi 2 veces mayor, mostrando menos efectos en los progenitores eritroides y mieloides humanos. Véase, por ejemplo, la Tabla 4, Comparador 1 vs. Compuesto 10; Comparador 2 vs. Compuesto 3; Comparador 5 vs. Compuesto 1; y Comparador 6 vs. Compuesto 2. Se observó un resultado similar entre los regioisómeros (compárese el comparador 4 con el compuesto 8) y la sustitución del hidrógeno por el flúor (compárese el comparador 3 con el compuesto 6).
Las afecciones que son tratables por los compuestos divulgados incluyen, pero no se limitan a, los trastornos neurológicos, los trastornos o alteraciones de la memoria o de la función cognitiva, los trastornos del aprendizaje por extinción, las enfermedades o infecciones fúngicas, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades hematológicas, las enfermedades neoplásicas, los trastornos psiquiátricos y la pérdida de memoria.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
1. Com puestos
Se proporcionan aquí compuestos que tienen la fórmula seleccionada entre
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y
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otros ejemplos de compuestos incluidos en la presente divulgación se proporcionan en la sección EJEMPLIFICACIÓN. Se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, así como las formas neutras de estos compuestos.
2. D efin iciones
Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" pueden usarse indistintamente, y significan un mamífero que necesita tratamiento, por ejemplo , animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento.
Se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, así como las formas neutras de los compuestos aquí descritos. Para su uso en medicamentos, las sales de los compuestos se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas Las formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, n-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo el acetato, el bencenosulfonato, el benzoato, el bicarbonato, el bitartrato, el carbonato, el citrato, el dihidrocloruro, el gluconato, el glutamato, el glicolilarsanilato, el hexilresorcinato, el hidrobromuro, el clorhidrato, el malato, el maleato, el malonato, el mesilato, el nitrato, el salicilato, el estearato, el succinato, el sulfato, el tartrato y el tosilato.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones aquí descritas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, como la albúmina de suero humano, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como el sulfato de protamina, el hidrogenofosfato disódico, el hidrogenofosfato potásico, el cloruro sódico, las sales de zinc, la sílice coloidal, el trisilicato de magnesio, la polivinilpirrolidona, las sustancias a base de celulosa, el polietilenglicol, la carboximetilcelulosa sódica, los poliacrilatos, las ceras, los polímeros en bloque de polioxipropileno, el polietilenglicol y la grasa de lana.
Los términos "tratamiento", "trato" y "tratar" se refieren a revertir, aliviar, reducir la probabilidad de desarrollar o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas, es decir, un tratamiento terapéutico. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad), es dec ir, un tratamiento profiláctico. El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo para prevenir o retrasar su reaparición.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que provocará una respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto proporcionado, como por ejemplo, 0,1 - 100 mg/kg de peso corporal/día.
3. Usos, form ulación y adm inistración
En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar afecciones asociadas con la actividad de la HDAC. Estas afecciones incluyen, por ejemplo, las que se describen a continuación.
Informes recientes han detallado la importancia de la acetilación de las histonas en funciones del sistema nervioso central ("CNS") como la diferenciación neuronal, la formación de la memoria, la adicción a las drogas y la depresión (Citrome, Psychopharmacol. Toros. 2003, 37, Suppl. 2, 74-88 Johannessen, CNS Drug Rev. 2003, 9, 199-216 Tsankova et al., 2006, Nat. Neurosci. 9, 519-525). Así, en un aspecto, los compuestos y las composiciones proporcionadas pueden ser útiles en el tratamiento de un trastorno neurológico. Algunos ejemplos de trastornos neurológicos son: (i) enfermedades neurodegenerativas crónicas como la esclerosis lateral amiotrófica familiar y esporádica (FALS y ALS), la enfermedad de Parkinson familiar y esporádica, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer familiar y esporádica, la esclerosis múltiple, la distrofia muscular atrofia olivopontocerebelosa, atrofia multisistémica, enfermedad deWilson, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración corticodentatonigral, epilepsia mioclónica familiar progresiva, degeneración estrionigral, distonía detorsión, temblor familiar, Síndrome de Down, síndrome de Gilles de la Tourette, enfermedad de Hallervorden-Spatz, neuropatía diabética periférica, demencia pugilística, demencia por SIDA, demencia relacionada con la edad, deterioro de la memoria asociado a la edad, y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la amiloidosis, como las causadas por la proteína priónica (PrP) asociada a la encefalopatía espongiforme transmisible (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, scrapic y kuru), y las causadas por la acumulación excesiva de cistatina C (angiopatía hereditaria por cistatina C); y (ii) los trastornos neurodegenerativos agudos, como las lesiones cerebrales traumáticas (por ejemplo, lesiones cerebrales relacionadas con la cirugía), edema cerebral, lesiones de los nervios periféricos, lesiones de la médula espinal, enfermedad de Leigh, síndrome de Guillain-Barré, trastornos de almacenamiento lisosómico como la lipofuscinosis, enfermedad de Alper, síndrome de las piernas inquietas, vértigo como resultado de la degeneración del CNS; patologías que surgen con el abuso crónico de alcohol o drogas incluyendo, por ejemplo, la degeneración de las neuronas del locus coeruleus y del cerebelo, trastornos del movimiento inducidos por las drogas; patologías que surgen con el envejecimiento, como la degeneración de las neuronas cerebelosas y corticales, que conducen a deficiencias cognitivas y motoras; y patologías que surgen con el abuso crónico de anfetaminas, como la degeneración de las neuronas de los ganglios basales, que conducen a deficiencias motoras; los cambios patológicos resultantes de un traumatismo focal, como un accidente cerebrovascular, una isquemia focal, una insuficiencia vascular, una encefalopatía hipóxico-isquémica, una hiperglucemia, una hipoglucemia o un traumatismo directo; las patologías que surgen como efecto secundario negativo de fármacos y tratamientos terapéuticos (por ejemplo, degeneración de las neuronas de la corteza cingulada y entorrinal en respuesta a dosis anticonvulsivas de antagonistas de la clase NMDA del receptor de glutamato) y la demencia relacionada con Wernicke-Korsakoff. Los trastornos neurológicos que afectan a las neuronas sensoriales incluyen la ataxia de Friedreich, la diabetes, la neuropatía periférica y la degeneración neuronal de la retina. Otros trastornos neurológicos son las lesiones nerviosas o los traumatismos asociados a lesiones de la médula espinal. Los trastornos neurológicos de los sistemas límbico y cortical incluyen la amiloidosis cerebral, la atrofia de Pick y el síndrome de Retts. En otro aspecto, los trastornos neurológicos incluyen los trastornos del estado de ánimo, como los trastornos afectivos y la ansiedad; los trastornos del comportamiento social, como los defectos de carácter y los trastornos de la personalidad; los trastornos del aprendizaje, la memoria y la inteligencia, como el retraso mental y la demencia. Así, en un aspecto los compuestos y composiciones divulgados pueden ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia, el delirio, el trastorno por déficit de atención, el trastorno esquizoafectivo, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Rubinstein-Taybi, la depresión, la manía, los trastornos por déficit de atención, adicción a las drogas, demencia, agitación, apatía, ansiedad, psicosis, trastornos de la personalidad, trastornos bipolares, trastorno afectivo unipolar, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de la alimentación, trastornos de estrés postraumático, irritabilidad, trastorno de conducta en adolescentes y desinhibición.
Se cree que la transcripción es un paso clave para los procesos de memoria a largo plazo (Alberini, 2009, Physiol. Rev. 89, 121-145). La transcripción es promovida por modificaciones específicas de la cromatina, como la acetilación de las histonas, que modulan las interacciones histona-ADN (Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705). Las enzimas modificadoras, como las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (HDAC), regulan el estado de acetilación de las colas de las histonas. En general, la acetilación de las histonas promueve la expresión de los genes, mientras que la desacetilación de las histonas conduce al silenciamiento de los mismos. Numerosos estudios han demostrado que una potente HAT, la proteína de unión a elementos de respuesta al AMPc (CREB), es necesaria para las formas duraderas de plasticidad sináptica y la memoria a largo plazo (para una revisión, véase Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467). Así, en un aspecto, los compuestos y las composiciones proporcionadas pueden ser útiles para promover la función cognitiva y mejorar el aprendizaje y la formación de la memoria.
Los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento también pueden utilizarse para tratar enfermedades o infecciones fúngicas.
En otro aspecto, los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento pueden utilizarse para tratar enfermedades inflamatorias como el ictus, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la colitis ulcerosa y las lesiones cerebrales traumáticas (Leoni et al., PNAS, 99(5); 2995-3000(2002) Suuronen et al. J. Neurochem. 87; 407-416 (2003) y Drug Discovery Today, 10: 197-204 (2005).
En otro aspecto, los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento pueden utilizarse para tratar un cáncer causado por la proliferación de células neoplásicas. Estos cánceres incluyen, por ejemplo, tumores sólidos, neoplasias, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. En un aspecto, los cánceres que pueden ser tratados por los compuestos y composiciones aquí descritos incluyen, pero no se limitan a: cáncer cardíaco, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cáncer del sistema nervioso, cáncer ginecológico, cáncer hematológico, cáncer de piel y cáncer de glándula suprarrenal. En un aspecto, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles en el tratamiento de cánceres cardíacos seleccionados entre sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma. En otro aspecto, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles en el tratamiento de un cáncer de pulmón seleccionado entre el carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso y mesotelioma. En un aspecto, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles en el tratamiento de un cáncer gastrointestinal seleccionado entre esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), e intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma). En un aspecto, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles en el tratamiento de un cáncer del tracto genitourinario seleccionado entre riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma). En un aspecto, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles para tratar un cáncer de hígado seleccionado entre hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se relacionan con el tratamiento de un cáncer óseo seleccionado entre sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticuladas), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes.
En un aspecto, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles en el tratamiento de un cáncer del sistema nervioso seleccionado entre cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma).
En un aspecto, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles en el tratamiento de un cáncer ginecológico seleccionado de útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] tumores de células de la granulosa cecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).
En un aspecto, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles en el tratamiento de un cáncer de piel seleccionado entre melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides y psoriasis.
En un aspecto, los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar un cáncer de glándula suprarrenal seleccionado del neuroblastoma.
En un aspecto, los compuestos y las composiciones aquí descritas son útiles en el tratamiento de cánceres que incluyen, pero no se limitan a leucemias, incluyendo leucemias agudas y leucemias crónicas, tales como leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML) y leucemia de células pilosas; linfomas como los linfomas cutáneos de células T (CTCL), los linfomas periféricos de células T no cutáneos, los linfomas asociados al virus linfotrópico de células T humano (HTLV) como la leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL), la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no Hodgkin, los linfomas de células grandes, el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL); Linfoma de Burkitt; mesotelioma, linfoma primario del sistema nervioso central (CNS); mieloma múltiple; tumores sólidos infantiles como los tumores cerebrales, el neuroblastoma, el retinoblastoma, el tumor de Wilm, los tumores óseos y los sarcomas de tejidos blandos, los tumores sólidos comunes de los adultos, como los cánceres de cabeza y cuello (por por ejemplo, oral, laríngeo y esofágico), cánceres genito-urinarios (por ejemplo, de próstata, vejiga, riñón, útero, ovarios, testículos, recto y colon), cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de páncreas, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago, tumores cerebrales, cáncer de hígado y cáncer de tiroides.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una afección descrita en el presente documento que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable descrita en el presente documento, o una composición del mismo.
También se proporciona uno o más de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en el presente documento, o una composición proporcionada, para tratar una afección descrita en el presente documento.
También se proporciona el uso de uno o más de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en el presente documento para la fabricación de un medicamento para tratar una afección descrita en el presente documento.
Los sujetos también pueden ser seleccionados porque sufren una o más de las afecciones descritas antes de que comience el tratamiento con uno o más de los compuestos descritos, o sales o composiciones farmacéuticamente aceptables.
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden utilizarse para tratar una o más de las afecciones descritas anteriormente.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral, por aerosol de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza aquí, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Se incluyen aquí formas de dosificación líquida, preparaciones inyectables, formas de dispersión sólida y formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto.
También debe entenderse que la dosificación específica y el régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, el juicio del médico tratante, y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto proporcionado en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
EJEMPLIFICACIÓN
Información general
Las manchas se visualizaron con luz UV (254 y 365 nm). La purificación por cromatografía en columna e instantánea se realizó con gel de sílice (malla 200-300). Los sistemas de disolventes se indican como la relación de disolventes. Los espectros de 1H RMN se registraron en Bruker Avance III 400 MHz o en un Bruker Fourier 300 MHz. los desplazamientos químicos de 1H se presentan en valores 5 en ppm con tetrametilsilano (TMS, = 0,00 ppm) como patrón interno. Véanse, por ejemplo, los datos de la Tabla 1.
Los espectros LCMS se obtuvieron en un espectrómetro de masas Agilent 1200 serie 6110 o 6120 con modo de ionización ESI (+). (Columna: C18 (50 x 4,6 mm, 5 ^m) operando en modo de ionización ES (+) o (-); T = 30 °C; caudal = 1,5 ml/min; longitud de onda detectada: 220 nm. Véanse, por ejemplo, los datos de la Tabla 1.
Ejemplo 1. Síntesis del compuesto 1
Figure imgf000008_0001
S íntesis de lin te rm edio 101. A una solución del intermedio 100 (350 g, 3,00 mol) en DMF (5500 ml) a 0 °C se añadió NaH (360 g, 9,00 mol), y la mezcla se agitó durante 30 min a esta temperatura. Se añadió una solución de bromuro de propargilo (1,43 kg, 12,0 mol) en DMF (1500 ml), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extactó con EtOAc (2000 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (2000 ml x 2), se secaron sobre CDCl3, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice para obtener el intermedio 101 (245 g, 42,5 %) como aceite color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 (ppm) 1,48 (s, 9H), 2,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,17 (s, 4H).
S íntesis del interm edio 102. A una solución del intermedio 101 (270 g, 1,40 mol) y Cp*RuCl(cod) (13,5 g, 35,6 mmol) en 1,2-dicloroetano seco y desgasificado (2200 ml) se añadió una solución de cloroacetonitrilo (157 g, 2,10 mol) en 1,2-dicloroetano seco y desgasificado (500 ml) durante 15 min bajo una atmósfera de Ar a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 0,5 h, tras lo cual se evaporó el disolvente y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice para dar el intermedio 102 (210 g, 56,0 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 (ppm) 1,52 (s, 9H), 4,67 - 4,73 (m, 6H), 7,40 (d, 1H, J =19,2 Hz), 8,50 (d, 1H, J =15,6 Hz). MS 269,1 [M H]+.
S íntesis del interm edio 103. Una solución del intermedio 102 (210 g, 784 mmol) en MeOH (4000 ml) se trató con Pd/C (21,0 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 2 h. A continuación se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el intermedio 103 (120 g, 65,6 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 (ppm) 1,53 (s, 9H), 2,98 (s, 3H), 4,86 -4.90 (m, 4H), 7,53 - 7,60 (m, 1H), 8,62 - 8,67 (m, 1H). MS 235,1 [M H]+.
S íntesis del interm edio 104. Una solución de HCl 4N (600 ml, HCl en EtOAc) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C del intermedio 103 (120 g, 513 mmol) en EtOAc (600 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó por filtración para dar el intermedio 104 como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO_d6, 400 MHz): 5 (ppm) 2,75 (s, 3H), 4,73 - 4,80 (m, 4H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). MS 135,1 [M H]+.
S íntesis del interm edio 105. Una mezcla del intermedio 104 (513 mmol), el intermedio A3 (151 g, 308 mmol) y Na2CO3 (272 g, 2,57 mol) en DMSO se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de que la reacción se completara según la LCMS, la mezcla de reacción se vertió en agua fría, se extrajo con EtOAc y se separaron las capas. La capa orgánica se concentró in vacuo, y el residuo se trituró con EtOAc, y luego se filtró para proporcionar el Intermedio 105 (80,0 g, 38 % del compuesto 5) como un sólido color amarillo. 1H RMN (DMSO_d6, 400 MHz): 5 (ppm) 2,49 (s, 3H), 4,70 - 4,96 (m, 4H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 7,50 - 7,51 (m, 1H), 8,08 - 8,14 (m, 1H), 8,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 10,11 (brs, 1H). MS 412,1 [M H]+.
S íntesis del com puesto 1. Una mezcla del intermedio 105 (80,0 g, 195 mmol) y Pd/C (8,00 g) en MeOH (2500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo una atmósfera de H2. Después de 1 h, el Pd/C se eliminó por filtración a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el Compuesto 1 (52,0 g, 70,3 %) como un sólido color gris. 1H RMN (DMSO_d6, 400 MHz): 5 (ppm) 2,48 (s, 3H), 4,77 (s, 4H), 5,28 (s, 2H), 7,16 - 7,18 (m, 2H), 7,28 - 7,31 (m, 2H), 7,40 - 7,42 (m, 1H), 7,92 - 7,94 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). MS 382,1 [M H]+.
S íntesis del interm edio A2. Una mezcla del intermedio A1 (300 g, 1,73 mol), ácido 4-fluorofenilborónico (265 g, 1.91 mmol) y Cs2CO3 (1,13 kg, 3,46 mol) en dioxano/H2O (6000 ml/600 ml) se trató con Pd(PPh3)4 (72,6 g, 86,3 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 95 °C durante 2 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc (4000 ml) y la solución resultante se lavó con salmuera (1000 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre CDCl3 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el intermedio A2 (240 g, crudo) como un sólido color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 (ppm) 6,90 - 6,96 (m, 1H), 6,99 - 7,04 (m, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 1H), 8,02 - 8,08 (m, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz). MS 252,0 [M H]+.
S íntesis del interm edio A3. Se añadió gota a gota el clorhidrato de fenilo (354 g, 2,27 mol) a una solución agitada del intermedio A2 (240 g, crudo) en piridina (4800 ml) a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo crudo se purificó por recristalización con MTBE para proporcionar el intermedio A3 (240 g, 28,2 % del compuesto A1) como un sólido color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 (ppm) 6,97- 7,02 (m, 1H), 7,08 -7,39 (m, 11H), 8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24-8,30 (m, 1H), 8,67 (d, 1H, J =8,8 Hz). MS 492,1 [M H]+.
Ejemplo 2. Síntesis del compuesto 2
Figure imgf000009_0001
S íntesis de 107. Una mezcla de clorhidrato de 2-cloro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina (11 g, 57,9 mmol), TEA (17,5 g, 173,7 mmol) y (Boc)2O (13,9 g, 63,7 mmol) en THF (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en DCM (500 ml), se lavó con salmuera (100 ml * 3), se secó sobre CDCh anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM : EtOAc = 100 : 1 ~ 10 : 1) para dar 107 (13,5 g, 92 %) como sólido blanco. MS 255,2 [M+H]+.
S íntesis de 108. Una mezcla de 107 (13,5 g, 53,1 mmol), acetato de potasio (10,4 g, 106,2 mmol), dppf (883 mg, 1,59 mmol) y acetato de paladio (677 mg, 2,66 mmol) en etanol (20 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de c O a 1,5 MPa. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCM (500 ml), se lavó con salmuera (10 ml * 3), se secó sobre CDCh anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 8 : 1 - 3 : 1) para dar 108 (13,4 g, 86 %) como sólido blanco. MS 292,1 [M+H]+.
S íntesis de 109. Una mezcla de 108 (13,4 g, 45,9 mmol) y NaBH4 (10,4 g, 275,3 mmol) en etanol (260 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió con DCM (500 ml), se lavó con salmuera (100 ml * 3), se secó sobre CDCl3 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 20 : 1) para dar 109 (8,6 g, 75 %) como sólido blanco. MS 251,4 [M+H]+.
Síntesis de 110. A una mezcla de 109 (8,6 g, 34,4 mmol) en DMF (200 ml) a temperatura ambiente se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (4,1 g, 103,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, tras lo cual se añadió gota a gota Mel (14,6 g, 103,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y la solución se diluyó con agua (300 ml), y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml * 3), se secó sobre CDCl3 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 8 : 1 ~ 3 : 1) para dar 110 (8,0 g, 88 %) como un sólido blanquecino. MS 265,3 [M+H]+.
S íntesis de 111. A una solución de 110 (7,6 g, 28,8 mmol) en DCM (70 ml) en un baño de hielo se añadió TFA (38 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual el disolvente se eliminó in vacuo para dar 111 como producto crudo. MS 165,2 [M+H]+.
Síntesis de 112. Una mezcla de 111 (28,8 mmol, producto crudo del último paso), A3 (11,8 g, 24 mmol) y Na2CO3 (25,4 g, 240 mmol) en DMSO (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Cuando la reacción se había completado, según indicó la LCMS, la solución se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml * 3), se secaron sobre CDCl3 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc = 1 : 1 a EtOAc) para dar 112 (7,0 g, 66 %) como un sólido color amarillo. MS 442,2 [M+H]+.
S íntesis del com puesto 2. Una mezcla de 112 (7,0 g, 15,9 mmol) y Pd/C (2,3 g) en DCM/MeOH (140 ml/140 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una atmósfera de H2. A continuación, el Pd/C se eliminó por filtración a través de la Celita. El filtrado se concentró y el residuo se recristalizó con MTBE para dar el compuesto 2 (4,5 g, 69 %) como un sólido color amarillo claro. MS 412,1 [M+H]+.
Ejemplo 3. Síntesis del compuesto 3
Figure imgf000010_0001
S íntesis del com puesto 3. El compuesto 3 se sintetizó de forma similar a 1, para proporcionar 3 (28 mg, 22 %) como un sólido blanquecino. MS 388 [M+H]+.
Ejemplo 4. Síntesis del compuesto 4
Figure imgf000010_0002
S íntesis de 114. A una solución de prop-2-yn-1-amina (5,0 g, 90,9 mmol) y EtaN (18,4 g, 181,8 mmol) en DCM (100 ml) enfriada con un baño de hielo se añadió (Boc)2O (23,8 g, 109,1 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición de (Boc)2O, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Cuando la reacción se completó, la mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con salmuera (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre CDCl3y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 100 : 1 ~ 10 : 1) para dar 114 (10 g, 71 %) como un aceite incoloro. MS 178,3 [M 23]+, 100,3 [M - 56]+.
S íntesis de 101. A una solución de 114 (10 g, 64,5 mmol) en DMF (200 ml) se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (2,84 g, 71 mmol) lentamente mientras la mezcla de reacción se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se añadió 3-bromoprop-1-ino (9,2 g, 77,4 mmol) a la mezcla anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con t-BuOMe (250 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml x 3), se secó sobre CDCh anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 100 : 1 ~ 10 : 1) para dar 101 (12 g, 96 %) como un aceite color amarillo. MS 138,1 [M - 56]+.
S íntesis de 102. A una solución de 2-cloroacetonitrilo (3,13 g, 41,4 mmol) y [Cp*RuCl(cod)] (394 mg, 1,0 mmol) en DCE (40 ml) se añadió una solución de 101 (4,0 g, 20,7 mmol) en DCE (80 ml) gota a gota durante 30 min bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 16 h. A continuación, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 10: 1 ~ 2 : 1) para dar 102 (2,1 g, 22 %) como un sólido de color bronce. MS 269,3 [M H]+.
S íntesis de 115. Una mezcla de 102 (1,50 g, 5,6 mmol), clorhidrato de 3-fluoroazetidina (932 mg, 8,4 mmol) y K2CO3 (2,32 g, 16,8 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó entonces con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml * 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 30 : 1) para dar 115 (1,4 g, 81 %) como sólido blanco. MS 308,2 [M+H]+.
S íntesis de 116. A una solución de 115 (200 mg, 0,65 mmol) en DCM (4 ml) se añadió TFA (2 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Cuando la LCMS indicó que la reacción había finalizado, el disolvente se eliminó in vacuo para dar 116 como producto crudo que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS 208,2 [M+H]+.
S íntesis de 117. Una mezcla de A3 (265 mg, 0,54 mmol) y 116 (0,65 mmol, producto crudo del último paso) en DMSO (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y luego se añadió Na2CO3 (458 mg, 4,32 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml * 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 50 : 1) para dar 117 (200 mg, 76 %) como un sólido color amarillo. MS 485,2 [M+H]+.
S íntesis del com puesto 4. Una mezcla de 117 (200 mg, 0,41 mmol) y Pd/C (200 mg) en MeOH (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo atmósfera de H2. El Pd/C se eliminó por filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró para obtener un residuo crudo, que se purificó por Prep-TLC (DCM : MeOH = 10: 1) tres veces para dar el compuesto 4 (26 mg, 14 %) como un sólido color amarillo.
Ejemplo 5. Síntesis del compuesto 5
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S íntesis de A2. Una mezcla de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (4,58 g, 26,4 mmol), ácido 2,4-difluorofenilborónico (5,00 g, 31,7 mmol) y Cs2CO3 (25,73 g, 79,2 mmol) en dioxano/H2O (100 ml/10 ml) se trató con Pd(PPh3)4 (1,10 g, 0,95 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y la solución se lavó con salmuera (100 ml * 3). La capa orgánica se secó sobre CDCh anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 7 : 1 ~ 5 : 1) para dar A2 (4,0 g, 61 %) como un sólido color amarillo. MS 252,1 [M H]+.
S íntesis de A3. Una solución agitada de A2 (4,0 g, 15,94 mmol) en piridina (60 ml) se trató con clorhidrato de fenilo (7,50 g, 47,81 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : DCM = 3: 2 ~ 1 : 1) para dar A3 (7,1 g, 91 %) como un sólido color amarillo. MS 492,1 [M H]+.
S íntesis de 118. Una solución de 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (15,0 g, 81,1 mmol) y DMF-DMA (29,0 g, 243,3 mmol) en THF (150 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La solución se concentró in vacuo para dar 118 como producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS 241,1 [M H]+.
Síntesis de 119. A una solución de 118 (81,1 mmol, producto crudo del último paso) en EtOH (100 ml) se añadió Et3N (40,4 g, 0,4 mol) y clorhidrato de acetimidamida (30,1 g, 0,32 mol). La solución resultante se agitó a 80 °C durante 24 h. Tras eliminar el disolvente in vacuo, el residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml * 3), se secaron sobre CDCl3 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : DCM = 1ü : 1 ~ 1 : 2) para dar 119 (10,5 g, 55 %) como sólido color marrón. MS 236,2 [M H]+.
S íntesis de 120. Una solución de 119 (600 mg, 2,55 mmol) en dioxano/HCl (4 N, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró in vacuo para dar 120 (340 mg, 77 %) como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional. MS 136,2 [M H]+.
S íntesis de 121. Una mezcla de A3 (231 mg, 0,47 mmol) y 120 (160 mg, 0,94 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se añadió Na2CO3 (399 mg, 3,76 mmol) a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la reacción se hubiera completado, como indica la LCMS, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 5 0 :1 ) para proporcionar 121 (120 mg, 62 %) como un sólido color amarillo. MS 413,2 [M H]+.
Síntesis del compuesto 5. Una mezcla de 121 (120 mg, 0,29 mmol) y Pd/C (120 mg) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min bajo una atmósfera de H2. A continuación, el Pd/C se eliminó por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró y el residuo crudo resultante se purificó por Prep-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) para dar el compuesto 5 (52 mg, 47 %) como un sólido blanco. MS 383,2 [M H]+, 405,0 [M Na]+.
Ejemplo 6. Síntesis del compuesto 6
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S íntesis de A4. Una solución agitada de 6-bromo-3-nitropiridin-2-amina (5,0 g, 23,0 mmol) y Et3N (6,9 g, 69,0 mmol) en THF (60 ml) se trató con clorhidrato de fenilo (10,8 g, 69,0 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se filtró y se concentró in vacuo. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo resultante se recristalizó de éter de petróleo para dar A4 (10,2 g, 97 %) como un sólido color amarillo claro. MS 458,0, 460,0 [M+H]+.
Síntesis de 122 y 122-A. A una solución de 4,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de tert-butilo (15,0 g, 71,8 mmol) en DMF (150 ml) se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (8,6 g, 215,4 mmol) mientras la mezcla de reacción se enfriaba con un baño de hielo. Cuando se completó la adición, se dejó que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En este punto, se añadió 1-bromo-2-metoxietano (19,8 g, 143,6 mmol) a la mezcla de reacción, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (300 ml), y se extrajo con EtOAc (150 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml * 3), se secó sobre CDCh anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 30 : 1) para dar una mezcla de 122 y 122-A (19,0 g, 99 %) como un aceite incoloro. MS 268,2 [M H]+.
S íntesis de 123 y 123-A . A una solución de 122 y 122-A (6,5 g, 24,3 mmol) en DCM (60 ml) enfriada con un baño de hielo se añadió TFA (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tras lo cual el disolvente se eliminó in vacuo para dar 123 y 123-A como mezcla de productos crudos que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Ms 168,1 [M+H]+.
S íntesis de 124 y 124-A . A una solución de 123 y 123-A (24,3 mmol, producto crudo del último paso) y A4 (9,3 g, 20,3 mmol) en d Ms O (200 ml) se añadió Na2CO3 (21,5 g, 203 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 30 : 1) para dar una mezcla de 124 y 124-A (4,5 g, 50 %) como sólido color amarillo. MS 411,0, 413,1 [M+H]+.
S íntesis de 125 y 125-A . Una mezcla de 124 y 124-A (500 mg, 1,22 mmol), ácido 5-clorotiofen-2-ilborónico (237 mg, 1,46 mmol) y K2CO3 (169 mg, 1,23 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/2 ml) se trató con Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,06 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc (30 ml), y la solución resultante se lavó con salmuera (10 ml * 3). La capa orgánica se secó sobre CDCl3 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por Prep-TLC (DCM : MeOH =20: 1) para dar una mezcla de 125 y 125-A (450 mg, 82 %) como sólido color amarillo. MS 449,2 [M H]+.
S íntesis del com puesto 6 y del com puesto 6A. Una mezcla de 125 y 125-A (450 mg, 1,0 mmol) y Ni Raney (100 mg) en DCM/MeOH (6ml/6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo una atmósfera de H2. A continuación, se eliminó el Ni Raney por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó por Prep-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1). A continuación, la mezcla de regioisómeros se separó mediante HPLC quiral (Columna: Chiralcel OD-3; Disolvente: MeOH; Caudal: 2 ml/min; RT1843 = 3,477 min, RT1843A = 4,142 min) para dar el compuesto 6 (99 mg, 24 %) como sólido blanco (MS 419,2 [M+H]+) y el compuesto 6A (50 mg, 12 %) como sólido blanco. MS 419,2 [M+H]+.
Ejemplo 7. Síntesis del compuesto 7
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S íntesis de 118. Una solución de 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (600 mg, 3,24 mmol) y DMF-DMA (1,2 g, 9,72 mmol) en THF (10 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La solución se concentró in vacuo para dar 118 como producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS 241,1 [M H]+.
S íntesis de 126. A una solución de 118 (3,24 mmol, producto crudo del último paso) en EtOH (10 ml) se añadió Et3N (1,6 g, 16,2 mol) y clorhidrato de propionimidamida (1,4 g, 13,0 mmol). La solución resultante se agitó a 80 °C durante 20 h, tras lo cual el disolvente se eliminó in vacuo, el residuo se diluyó con agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (10 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml * 3), se secaron sobre CDCl3 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : DCM = 10: 1 ~ 1 : 2) para dar 126 (450 mg, 56 %) como un sólido color marrón. MS 250,2 [M H]+.
S íntesis de 127. Una solución de 126 (300 mg, 1,2 mmol) en DCM (6 ml) se trató con TFA (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de 1 h, la reacción se completó, como indica la LCMS, y la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 127 como producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS 150,2 [M H]+.
S íntesis de 128. Una mezcla de A3 (294 mg, 0,6 mmol) y 127 (1,2 mmol, producto crudo del último paso) en DMSO (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se añadió Na2CO3 (636 mg, 6,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción, como indica la LCMs , la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM : MeOH = 100 : 1 ~ 50 : 1) para proporcionar 128 (136 mg, 53 %) como un sólido color amarillo. MS 427,2 [M H]+.
S íntesis del com puesto 7. Una mezcla de 128 (120 mg, 0,28 mmol) y Ni Raney (120 mg) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo una atmósfera de H2. A continuación, el Ni Raney se eliminó por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró y el residuo crudo se purificó por Prep-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) para dar el compuesto 7 (80 mg, 72 %) como un sólido color amarillo. MS 397,1 [M H]+.
Ejemplo 8. Síntesis del compuesto 8
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S íntesis de 129 y 129-A . Una mezcla de 124 y 124-A (350 mg, 0,85 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (143 mg, 1,02 mmol) y K2CO3 (352 mg, 2,55 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/2 ml) se trató con Pd(PPh3)4 (49 mg, 0,04 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h y luego se concentró in vacuo. El residuo crudo se tomó en EtOAc (30 ml), y la solución resultante se lavó con salmuera (10 ml * 3). La capa orgánica se secó sobre CDCl3 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por Prep-TLC (PE : EA = 5: 1) para dar una mezcla de 129 y 129-A (300 mg, 83 %) como sólido color amarillo. MS 427,2 [M H]+.
S íntesis del com puesto 8 y del com puesto 8A. Una mezcla de 129 y 129-A (300 mg, 0,70 mmol) y Pd/C (80 mg) en DCM/MeOH (5ml/5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo una atmósfera de H2. El Pd/C se eliminó entonces por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró y el residuo crudo se purificó por Prep-TLC (DCM : MeOH = 10: 1). A continuación, la mezcla de regioisómeros se separó mediante HPLC quiral (Columna: Chiralcel OJ-3; Disolvente: MeOH; Caudal: 2 ml/min; RT1849 = 1,201 min, RT1849A = 2,244 min) para dar 8 (105 mg, 37 %) como sólido color amarillo (MS 397,2 [M+H]+) y 8A (98 mg, 35 %) como sólido color amarillo. MS 397,2 [M+H]+.
Ejemplo 9. Síntesis del compuesto 9
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S íntesis de 130. Una mezcla de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,5 g, 2,9 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (487 mg, 3,48 mmol) y K2CO3 (1,20 g, 8,7 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/1 ml) se trató con Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,01 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h y luego se concentró in vacuo. El residuo crudo se tomó en EtOAc (200 ml), y la solución resultante se lavó con salmuera (100 ml * 3). La capa orgánica se secó sobre CDCl3 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 10 : 1 ~ 3 : 1) para dar 130 (301 mg, 45 %) como un sólido color amarillo. MS 234,2 [M H]+.
S íntesis de 131. A una solución agitada de 130 (301 mg, 1,3 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió clorhidrato de fenilo (608 mg, 3,9 mmol) gota a gota mientras la mezcla de reacción se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla de reacción resultante se agitó a 55 °C durante 4 h, tras lo cual la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 8: 1 ~ 3 : 1) para dar 131 (500 mg, 82 %) como un sólido color amarillo. MS 474,2 [M H]+.
S íntesis de 132. A un matraz enfriado por baño de hielo de MeOH (30 ml) se trató con NaH (60 % en aceite mineral) (940 mg, 23,5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación se añadió el compuesto 102 (2,1 g, 7,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 16 h. En este punto, la mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml), se extrajo con DCM (10 ml * 3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc = 100 : 1 ~ 10 : 1) para dar 132 (1,8 g, 94 %) como un sólido de color beige. MS 265,1 [M H]+.
S íntesis de 133. A una solución de 132 (220 mg, 0,83 mmol) en DCM (6 ml) se añadió TFA (2 ml) gota a gota, con la mezcla de reacción enfriada en un baño de hielo. La reacción se agitó a temperatura ambiente 1 h, tras lo cual se eliminó el disolvente in vacuo para dar 133 como producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS 165,1 [M H]+.
Síntesis de 134. Una mezcla de 131 (313 mg, 0,64 mmol) y 133 (0,83 mmol, producto crudo del último paso) en DMSO (10 ml) se trató con Na2CO3 (678 mg, 6,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En este punto, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA a EA: MeOH = 50 : 1) para dar 134 (200 mg, 74 %) como un sólido color amarillo. MS 424,0 [M+H]+.
S íntesis del com puesto 9. Una mezcla de 134 (200 mg, 0,47 mmol) y Pd/C (200 mg) en DCM/MeOH (4 ml/4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo una atmósfera de H2. El Pd/C se eliminó por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró y el residuo crudo resultante se purificó por Prep-TLC (DCM : MeOH = 10 :1 ) para dar el compuesto 9 (105 mg, 57 %) como un sólido color amarillo. MS 394,2 [M+H]+.
Ejemplo 10. Síntesis del compuesto 10
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S íntesis de 135 y 135-A. A una solución de 4,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 1,2 mmol) en DMF (5 ml) se añadió NaH (96 mg, 2,4 mmol (60 % en aceite mineral)), enfriándose la mezcla de reacción con un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tras lo cual se añadió yodoetano (374 mg, 2,4 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo para dar 135 y 135-A como producto crudo. MS 238,2 [M H]+.
S íntesis de 136 y 136-A. A una solución de 135 y 135-A (1,2 mmol, producto crudo del último paso) en DCM (6 ml) se añadió TFA (2 ml) gota a gota mientras la mezcla de reacción se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 1 h, tras lo cual el disolvente se eliminó in vacuo para dar 136 y 136-A como producto crudo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS 138,2 [M H]+.
S íntesis de 137. Una mezcla de 136 y 136-A (1,2 mmol, producto crudo del último paso) y A3 (491 mg, 1,0 mmol) en DMSO (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se añadió Na2CO3 (848 mg, 8,0 mol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml * 3), se secaron sobre CDCh anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (d Cm : MeOH = 100 : 1 ~ 50 : 1) para dar un producto crudo que era una mezcla de los regioisómeros 137 y 137-A. El producto crudo se purificó además por Prep-TLC (DCM : MeOH = 30 : 1) para dar 137 (150 mg, 36 %) como un sólido color amarillo. MS 415,1 [M H]+.
S íntesis del com puesto 10. Una mezcla de 137 (150 mg, 0,36 mmol) y Pd/C (150 mg) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo una atmósfera de H2. El Pd/C se eliminó entonces por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por Prep-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) para dar el compuesto 10 (85 mg, 61 %) como un sólido color amarillo. MS 385,1 [M H]+.
Tabla 1. Datos espectrométricos de los compuestos
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continuación
Figure imgf000018_0001
continuación
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Ensayo enzimático de HDAC2 y HDAC1 (datos del IC50 de HDAC2)
A continuación se describe un protocolo de ensayo para medir la desacetilación de un sustrato peptídico por las enzimas HDAC2 o HDAC1. La enzima, el sustrato y los cofactores se combinan en un pocillo de una placa de microtitulación y se incuban durante 3 horas a 25 °C. Al final de la incubación, la reacción se inactiva mediante la adición de un tampón que contiene SDS. El sustrato y el producto se separan y cuantifican electroforéticamente utilizando el sistema LabChip 3000 Drug Discovery de Caliper Life Sciences, basado en microfluidos. El sustrato peptídico utilizado en este ensayo es FAM- TSRHK(AC)KL-CONH2 (FAM es carboxifluoresceína). El péptido debe tener una pureza superior al 98 % por electroforesis capilar.
1. En un pocillo de una placa de 384 pocillos, añadir 5 ^l de tampón enzimático 2X. Utilizando el Labcyte Echo 550, añadir 100 nl de compuesto. La enzima y el compuesto pueden ser preincubados en este momento si se desea.
2. Añadir 5 ^L de tampón de sustrato 2X.
3. Incubar la placa a 25°C durante 17 horas.
4. Terminar la reacción añadiendo 40 ^l de tampón de parada 1,55X.
5. Crear un trabajo en un sistema de descubrimiento de fármacos Caliper LabChip® 3000..
6. Cargar la placa e iniciar la electroforesis utilizando el láser azul (480 nm) para la excitación y el CCD verde (520 nm) para la detección (CCD2).
Tiempo de reacción = 17 horas; Temperatura de reacción = 25 °C.
Mezcla de reacción fin a l del ensayo
100 mM HEPES, pH 7,5 0,1 % BSA0,01 % Triton X-10025 mM KCl
1 % de DMSO (del compuesto) 1 ^M de FAM-TSRHK(AC)KL-CONH2 5 nM de enzima HDAC (la actividad específica puede variar de un lote a otro, y puede ser necesario ajustar la concentración de enzima para obtener una conversión de -10-20 % de sustrato a producto).
Los péptidos del sustrato y del producto presentes en cada muestra se separan electroforéticamente utilizando el instrumento de electroforesis capilar LabChip 3000. Al separar los péptidos del sustrato y del producto, se observan dos picos de fluorescencia. El cambio en la intensidad de fluorescencia relativa de los picos de sustrato y producto es el parámetro medido, que refleja la actividad de la enzima. Los electroforegramas capilares (archivos de adquisición r Da ) se analizan con el software HTS Well Analyzer (Caliper Life Sciences). La actividad enzimática en cada muestra se determina como la relación producto-suma (PSR): P/(S+P), donde P es la altura del pico del péptido producto y S es la altura del pico del péptido sustrato. Para cada compuesto, se mide la actividad enzimática a varias concentraciones (12 concentraciones de compuesto espaciadas por intervalos de dilución de 3x). Las muestras de control negativo (0 % de inhibición en ausencia de inhibidor) y las muestras de control positivo (100 % de inhibición, en presencia de 20 mM de EDTA) se reúnen en réplicas de cuatro y se utilizan para calcular los valores de % de inhibición para cada compuesto en cada concentración. El porcentaje de inhibición (Pinh) se determina mediante la siguiente ecuación: Pinh = (PSR0% - PSRinh)/(PSR0% - PSR100%)*100, donde PSRinh es la relación de suma de productos en presencia de inhibidor, PSR0% es la relación de suma de productos media en ausencia de inhibidor y pSR100% es la relación de suma de productos media en muestras de control con inhibición al 100 %.
Los valores IC50 de los inhibidores se determinan ajustando las curvas de inhibición (Pinh frente a la concentración del inhibidor) mediante un modelo sigmoidal de dosis-respuesta de 4 parámetros utilizando el software XLfit 4 (IBDS).
Los resultados de este ensayo para ciertos compuestos se reportan en la Tabla 2, a continuación. En la tabla, "A" indica un valor Kd inferior a 0,1 pM; "B" un valor Kd entre 0,1 pM y 0,5 pM; "C" un valor Kd superior a 0,5 pM e inferior o igual a 5,0 pM; y "D" un valor Kd superior a 5,0 pM
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Ensayo de inhibición enzimática de HDAC2 en lisado de células SH-SY5Y
Cultivo de células y tratamientos con inhibidores
Las células SH-SY5Y (Sigma) se cultivaron en Medio Esencial Modificado de Eagle suplementado con 10 % de suero bovino fetal y pen/strep. Veinticuatro horas antes de la dosificación del compuesto se colocaron 20 uL de células en placas blancas de 384 pocillos a una densidad de 1.500 células/pocillo. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO puro y luego se diluyeron 1:100 v/v en medios sin FBS y se mezclaron. Se retiró el medio de las células en placas y se añadieron los compuestos diluidos en medio libre de suero (1 % v/v final de DMSO) y se incubaron a 37°C durante cinco horas. A continuación, se añadieron 10 uL de reactivo HDAC-Glo 2 con Tritón X-100 al 0,1 %, se mezcló la placa y se dejó revelar a temperatura ambiente durante 100 minutos. A continuación, las placas se leyeron con un luminómetro Spectramax LMax empleando un tiempo de integración de 0,4s. Se construyeron curvas dosis-respuesta con datos normalizados en los que CI-994 a 100 uM se definió como una inhibición del 100 % y DMSO solo como una inhibición del 0 %.
Los resultados de este ensayo para ciertos compuestos se reportan en la Tabla 3, a continuación. En la tabla, "A" indica un valor IC50 entre 0,1 pM y 1 pM; "B" indica un valor IC50 entre 1,0 pM y 1,5 pM; y "C" indica un valor IC50 superior a 1,5 pM
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Ensayo de CFU eritroide y mieloide
Los progenitores clonogénicos de los linajes eritroide humano (CFU-E, BFU-E), granulocito-monocito (CFU-GM) y multipotencial (CFU-GEMM) se evaluaron en una formulación de medios semisólidos a base de metilcelulosa que contenía rhIL-3 (10 ng/ml), rhGM-SCF (10 ng/ml), rhSCF (50 ng/ml) y Epo (3 U/ml).
Células
Las células de densidad ligera de médula ósea humana normal derivadas de médula ósea normal (NorCal Biologics, California) y calificadas en ReachBio, se almacenaron en la fase gaseosa del nitrógeno líquido (-152°C) hasta que se requirieron para el ensayo. El día del experimento, las células se descongelaron rápidamente, el contenido de cada vial se diluyó en 10 ml de medio de Dulbecco modificado de Iscove que contenía 10 % de suero bovino fetal (IMDM 10 % FBS) y se lavó por centrifugación (aproximadamente 1200 r.p.m. durante 10 minutos, a temperatura ambiente). El sobrenadante se descartó y las pellas de células se resuspendieron en un volumen conocido de IMDM 10 % de FBS. Se realizó un recuento de células (ácido acético glacial al 3 %) y una evaluación de la viabilidad (prueba de exclusión del azul tripán) de la muestra de médula ósea.
Compuestos
El día del experimento, los compuestos se disolvieron en DMSO hasta una concentración madre de 10 mM. Se prepararon diluciones seriadas a partir de la concentración madre para conseguir concentraciones de 2 y 0,4 mM. Cuando se añadió al medio con base de metilcelulosa a 1:1000 (v/v), se alcanzaron las concentraciones finales de prueba de 10, 2 y 0,4 pM. Además, se evaluó el 5-FU a 1,0, 0,1 y 0,01 pg/ml.
Sumario del procedimiento
Los progenitores clonogénicos de los linajes eritroide humano (CFU-E y BFU-E) y mieloide (CFU-GM) se establecieron en las formulaciones de medios a base de metilcelulosa descritas anteriormente. Todos los compuestos se añadieron al medio para obtener las concentraciones finales deseadas (10, 2 y 0,4 pM). el 5-Fluorouracilo (Sigma Aldrich) se utilizó como control positivo de la proliferación de progenitores (inhibición del crecimiento de las colonias) y se introdujo en los cultivos de médula ósea humana a 1,0, 0,1 y 0,01 pg/ml. También se iniciaron cultivos de control con disolventes (que no contenían ningún compuesto pero sí un 0,1 % de DMSO), así como controles estándar (que no contenían ningún compuesto ni DMSO).
Los ensayos de progenitores mieloidesy eritroides humanos se iniciaron con 2,0 *104 células por cultivo. Tras 14 días de cultivo, las colonias mieloides y eritroides fueron evaluadas al microscopio y puntuadas por personal especializado. Las colonias se dividieron en las siguientes categorías según su tamaño y morfología: CFU-E, BFU-E, CFU-GM y CFU-GEMM.
Análisis estadísticos de las cifras de CFC
Se calculó la media ± una desviación estándar de tres cultivos replicados para los progenitores de cada categoría (CFU-E, BFU-E, etc.). Se realizaron pruebas t de dos colas para evaluar si había una diferencia en el número de colonias generadas entre el control de disolventes y los cultivos tratados. Debido a la posible subjetividad de la enumeración de las colonias, un valor p inferior a 0,01 se considera significativo. Para calcular la concentración de inhibición del 50 % del crecimiento de las colonias (IC50) para cada compuesto, se generó una curva dosis-respuesta trazando el logaritmo de la concentración del compuesto frente al porcentaje de crecimiento de las colonias de control utilizando el software XLfit (IDBS). La concentración de inhibición del 50 % del crecimiento de la colonia (IC50) se calculó a partir del ajuste de la curva sigmoidea utilizando la fórmula del modelo dosis-respuesta, de un solo sitio: y = A [(B - A)/(1 ((C/x) A D)], donde A = el valor inicial (respuesta de base), B = respuesta máxima, C = centro (concentración del fármaco que provoca una respuesta a medio camino entre A y B) y D= pendiente de la curva en el punto medio. Además, se generaron gráficos y curvas adicionales de respuesta a la dosis utilizando GraphPad Prism 7,0.
Evaluación m orfológica de las colonias
Se tomaron fotografías de colonias representativas derivadas de progenitores hematopoyéticos de varios linajes, ilustrando las colonias en presencia del control de disolvente así como las colonias en presencia de los compuestos de prueba.
La enumeración de las colonias eritroides (CFU-E y BFU-E), mieloides (CFU-GM) y multipotenciales (CFU-GEMM) fue realizada por personal capacitado. Se analizó la distribución de los tipos de colonias, así como la morfología general de las mismas y de las células. Para el análisis estadístico se comparó el número de colonias en los cultivos tratados con compuestos con los cultivos de control con disolventes. el 5-FU se utilizó como control positivo de toxicidad en estos ensayos y los efectos inhibitorios obtenidos para este compuesto fueron exactamente los esperados. El experimento se utilizó para evaluar el efecto potencial de los compuestos de prueba sobre la proliferación de progenitores eritroides y mieloides humanos en un medio a base de metilcelulosa. Los valores IC50 se calcularon a partir de XLfit. Curvas de respuesta a la dosis para la toxicidad eritroide y mieloide generadas por XLfit. Finalmente, el ajuste de la curva de regresión no lineal y los IC50s ± 95 % CI, fueron calculados por Prism 7,0.-GEMM. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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A menos que se defina de otro modo, a todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento se les otorga el significado comúnmente conocido por una persona de experiencia normal en la técnica.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula
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; o
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000028_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000028_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000028_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000028_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000029_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000029_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000029_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000029_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000030_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula:
Figure imgf000030_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección en un sujeto seleccionado entre un trastorno neurológico, un trastorno o deterioro de la memoria o de la función cognitiva, un trastorno del aprendizaje por extinción, una enfermedad o infección fúngica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad hematológica, trastornos psiquiátricos y una enfermedad neoplásica.
14. El compuesto para uso de la reivindicación 13, en el que la afección es:
a. un trastorno o deterioro de la función cognitiva asociado a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la pérdida de memoria inducida por convulsiones, la esquizofrenia, el síndrome de Rubinstein Taybi, el síndrome de Rett, el síndrome del cromosoma X frágil, la demencia por cuerpos de Lewy, la demencia vascular, la demencia frontotemporal, ADHD, la dislexia, el trastorno bipolar y los trastornos sociales, cognitivos y de aprendizaje asociados al autismo, traumatismo craneoencefálico, trastorno de déficit de atención, trastorno de ansiedad, respuesta condicionada al miedo, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático (PTSD), fobia, trastorno de ansiedad social, recuperación de la dependencia de sustancias, deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI), deterioro cognitivo relacionado con la edad (ARCD), ataxia o enfermedad de Parkinson; o
b. Una enfermedad hematológica seleccionada entre la leucemia mieloide aguda, la leucemia promielocítica aguda, la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia mielógena crónica, los síndromes mielodisplásicos y la anemia falciforme; o
c. una enfermedad neoplásica; o
d. un trastorno de aprendizaje por extinción seleccionado entre la extinción del miedo y el trastorno de estrés postraumático.
15. El compuesto para uso de la reivindicación 14, en el que la afección es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la demencia frontotemporal, la ataxia de Freidreich, el trastorno de estrés postraumático, la enfermedad de Parkinson o la recuperación de la dependencia de sustancias.
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