MD3664802T2 - Inhibitori biciclici ai deacetilazei histonei - Google Patents

Inhibitori biciclici ai deacetilazei histonei Download PDF

Info

Publication number
MD3664802T2
MD3664802T2 MDE20200641T MDE20200641T MD3664802T2 MD 3664802 T2 MD3664802 T2 MD 3664802T2 MD E20200641 T MDE20200641 T MD E20200641T MD E20200641 T MDE20200641 T MD E20200641T MD 3664802 T2 MD3664802 T2 MD 3664802T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
mmol
acceptable salt
disease
Prior art date
Application number
MDE20200641T
Other languages
English (en)
Inventor
Nathan Oliver Fuller
John A Lowe Iii
Original Assignee
Alkermes Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Inc filed Critical Alkermes Inc
Publication of MD3664802T2 publication Critical patent/MD3664802T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Sunt furnizate în prezenta compuşi şi săruri farmaceutic acceptabile ale acestora, şi compoziţii farmaceutice cu aceştia, care sunt folositori în tratamentul tulburărilor associate cu inhibarea HDAC (ex. HDAC2).

Description

CONTEXT
S-a demonstrat că inhibitorii deacetilazelor histonei (HDAC) modulează transcripţia şi induc stoparea creşterii celulare, diferenţierea şi apoptoza. Inhibitorii HDAC sporesc, de asemenea, efectele citotoxice ale agenţilor terapeutici utilizaţi în tratamentul cancerului, inclusiv radiaţiile şi medicamentele chimioterapeutice. Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Deacetilaza histonei şi cancer: cauze şi terapii. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001); şi Marks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Inhibitori ai deacetilazei histonei. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004). Mai mult, dovezile recente indică faptul că dereglarea transcripţională poate contribui la patogenia moleculară a anumitor tulburări neurodegenerative, cum ar fi boala Huntington, atrofia musculară spinală, scleroza laterală amiotropă şi ischemia. Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodelarea cromatinei şi a rezistenţei la stres în sistemul nervos central: inhibitori ai deacetilazei histonei ca agenţi neuroprotectori noi şi cu largă eficienţă, Curr Drug Targets CNS, 4, 41-50, (2005). O revizuire recentă a rezumat dovezile că activitatea aberantă a acetiltransferazei histonei (HAT) şi deacetilazelor histonei (HDAC) poate reprezenta un mecanism de bază comun care contribuie la neurodegenerare. Mai mult, folosind un model de şoarece al depresiei, Nestler a evidenţiat recent potenţialul terapeutic al inhibitorilor de deacetilare a histonelor (HDAC5) în depresie. Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Reglarea susţinută a cromatinei hipocampice într-un model de şoarece de depresie şi acţiune antidepresivă. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006).
Există 18 deacetilaze ale histonei umane cunoscute, grupate în patru clase în funcţie de structura domeniilor lor accesorii. Clasa I include HDAC1, HDAC2, HDAC3 şi HDAC8 şi are omologie cu drojdia RPD3. HDAC4, HDAC5, HDAC7 şi HDAC9 aparţin clasei IIa şi au omologie cu drojdia. HDAC6 şi HDAC10 conţin două situsuri catalitice şi sunt clasificate drept clasa IIb. Clasa III (sirtuinele) include SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 şi SIRT7. HDAC11 este un alt membru recent identificat al familiei HDAC şi a conservat reziduuri în centrul său catalitic care sunt împărţite atât de deacetilazele de clasă I, cât şi de clasa II şi este uneori plasat în clasa IV.
În schimb, HDAC-urile s-au dovedit a fi regulatori negativi puternici ai proceselor de memorie pe termen lung. Inhibitorii nespecifici HDAC îmbunătăţesc plasticitatea sinaptică, precum şi memoria pe termen lung (Levenson şi colab., 2004, J. Biol. Chim. 279:40545-40559; Lattal şi colab., 2007, Behav Neurosci 121:1125-1131; Vecsey şi colab., 2007, J. Neurosci 27:6128; Bredy, 2008, Learn Mem 15:460-467; Guan şi colab., 2009, Nature 459:55-60; Malvaez şi colab., 2010, Biol. Psihiatrie 67:36-43; Roozendaal et al., 2010, J. Neurosci. 30:5037-5046). De exemplu, inhibiţia HDAC poate transforma un eveniment de învăţare care nu duce la memorie pe termen lung într-un eveniment de învăţare care are ca rezultat o memorie semnificativă pe termen lung (Stefanko şi colab., 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 106:9447-9452). Mai mult, inhibarea HDAC poate genera, de asemenea, o formă de memorie pe termen lung care persistă dincolo de punctul în care memoria normală eşuează. S-a demonstrat că inhibitorii HDAC ameliorează deficitele cognitive în modelele genetice ale bolii Alzheimer (Fischer şi colab., 2007, Nature 447:178-182; Kilgore şi colab., 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880). Aceste demonstraţii sugerează că modularea memoriei prin inhibarea HDAC are un potenţial terapeutic considerabil pentru multe tulburări de memorie şi cognitive.
În prezent, rolul HDAC-urilor individuale în memoria pe termen lung a fost explorat în două studii recente. Kilgore et al. 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880 a dezvăluit că inhibitorii nespecifici HDAC, cum ar fi butiratul de sodiu, inhibă HDAC de clasa I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8) cu un efect redus asupra membrilor familiei HDAC de clasa IIa (HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9). Acest lucru sugerează că inhibarea HDAC-urilor de clasa I poate fi critică pentru îmbunătăţirea cogniţiei observată în multe studii. Într-adevăr, supraexpresia specifică a creierului anterior şi a neuronului a HDAC2, dar nu a HDAC1, a scăzut densitatea coloanei dendritice, densitatea sinaptică, plasticitatea sinaptică şi formarea memoriei (Guan şi colab., 2009, Nature, 459:55-60). În schimb, şoarecii HDAC2 knockout au prezentat o densitate sinaptică crescută, plasticitate sinaptică crescută şi densitate dendritică crescută în neuroni. Aceşti şoareci cu deficit de HDAC2 au prezentat, de asemenea, învăţare şi memorie îmbunătăţite într-o baterie de paradigme comportamentale de învăţare. Această lucrare demonstrează că HDAC2 este un regulator cheie al sinaptogenezei şi al plasticităţii sinaptice. În plus, Guan şi colab. a arătat că tratamentul cronic al şoarecilor cu SAHA (un inhibitor HDAC 1,2,3,6, 8) a reprodus efectele observate la şoarecii cu deficienţă HDAC2 şi a refuzat afectarea cognitivă la şoarecii cu supraexpresie HDAC2.
Inhibarea HDAC2 (selectiv sau în combinaţie cu inhibarea altor HDAC de clasa I) este o ţintă terapeutică atractivă. O astfel de inhibiţie are potenţialul de a îmbunătăţi cunoaşterea şi de a facilita procesul de învăţare prin creşterea densităţii sinaptice şi dendritice în populaţiile de celule neuronale. În plus, inhibarea HDAC2 poate fi, de asemenea, utilă din punct de vedere terapeutic în tratarea unei game largi de alte boli şi tulburări.
REZUMAT
Sunt dezvăluiţi compuşi şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora şi compoziţii farmaceutice, care sunt utile în tratamentul stărilor asociate cu activitatea HDAC (de exemplu, HDAC2). Vezi, de exemplu, Tabelul 1.
Unul dintre avantajele anumitor compuşi descrişi aici este că aceştia posedă parametri de siguranţă îmbunătăţiţi. De exemplu, includerea unui atom suplimentar de fluor pe inelul fenil inferior al anumitor compuşi a oferit o creştere de aproape 2 ori a siguranţei, arătând mai puţine efecte asupra progenitorilor eritroizi şi mieloizi umani. Vezi, de exemplu, Tabelul 4, Comparatorul 1 vs Compusul 10; Comparatorul 2 vs. Compusul 3; Comparatorul 5 vs. Compusul 1; şi Comparatorul 6 vs. Compusul 2. Un rezultat similar a fost observat între regioizomeri (comparaţi Comparatorul 4 cu compusul 8) şi înlocuirea hidrogenului cu fluor (comparaţi Comparatorul 3 cu Compusul 6).
Condiţiile care pot fi tratate prin compuşii dezvăluiţi includ, dar nu se limitează la, tulburări neurologice, tulburări ale memoriei sau ale funcţiei cognitive, tulburări de învăţare prin extincţie, boli sau infecţii fungice, boli inflamatorii, boli hematologice, boli neoplazice, tulburări psihiatrice şi pierderi de memorie.
DESCRIERE DETALIATA
1. Compuşi
Aici sunt furnizaţi compuşi având formula selectată dintre:
şi
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Alte exemple de compuşi incluşi în prezenta dezvăluire sunt furnizate în secţiunea EXEMPLIFICARE. Sunt incluse sărurile acceptabile farmaceutic, precum şi formele neutre ale acestor compuşi.
2. Definiţii
Aşa cum sunt utilizaţi aici, termenii „subiect» şi „pacient» pot fi utilizaţi interschimbabil şi înseamnă un mamifer care are nevoie de tratament, de ex., animale de companie (de ex., câini, pisici şi altele asemenea), animale de fermă (de ex., vaci, porci, cai, oi, capre şi altele asemenea) şi animale de laborator (de ex., şobolani, şoareci, cobai şi altele asemenea). De obicei, subiectul este un om care are nevoie de tratament.
Sunt incluse sărurile acceptabile farmaceutic, precum şi formele neutre ale compuşilor descrişi aici. Pentru utilizare în medicamente, sărurile compuşilor se referă la „săruri acceptabile farmaceutic» netoxice. Formele de sare acceptabile farmaceutic includ săruri acide/anionice sau bazice/cationice acceptabile farmaceutic. Sărurile bazice/cationice acceptabile farmaceutic includ sărurile de sodiu, potasiu, calciu, magneziu, dietanolamină, n-metil-D-glucamină, L-lizină, L-arginină, amoniu, etanolamină, piperazină şi trietanolamină. Sărurile acide/anionice acceptabile farmaceutic includ, de ex., acetat, benzensulfonat, benzoat, bicarbonat, bitartrat, carbonat, citrat, diclorhidrat, gluconat, glutamat, glicolilarsanilat, hexilresorcinat, bromhidrat, clorhidrat, malat, maleat, malonat, mesilat, azotat, salicilat, stearat, succinat, sulfat, tartrat şi tosilat.
Termenul "purtător acceptabil farmaceutic" se referă la un purtător, adjuvant sau vehicul netoxic care nu distruge activitatea farmacologică a compusului cu care este formulat. Purtătorii, adjuvanţii sau vehiculele acceptabile farmaceutic care pot fi utilizaţi în compoziţiile descrise aici includ, dar nu se limitează la, schimbătoare de ioni, alumină, stearat de aluminiu, lecitină, proteine serice, cum ar fi albumina serică umană, substanţe tampon cum ar fi fosfaţii, glicina , acid sorbic, sorbat de potasiu, amestecuri parţiale de gliceride de acizi graşi vegetali saturati, apă, săruri sau electroliţi, cum ar fi sulfat de protamină, fosfat acid disodic, fosfat acid de potasiu, clorură de sodiu, săruri de zinc, siliciu coloidal, trisilicat de magneziu, pirolidonă de polivinil, substanţe pe bază de celuloză, polietilen glicol, carboximetilceluloză de sodiu, poliacrilaţi, ceară, polimeri bloc de polietilen-polioxipropilenă, polietilen glicol şi grăsime de lână.
Termenii "tratament", " a trata" şi "tratare" se referă la inversarea, atenuarea, reducerea probabilităţii de a dezvolta sau inhibarea progresului unei boli sau tulburări sau la unul sau mai multe simptome ale acesteia, aşa cum este descris aici. În unele realizări, tratamentul poate fi administrat după ce unul sau mai multe simptome s-au dezvoltat, i.e., tratament terapeutic. În alte variante de realizare, tratamentul poate fi administrat în absenţa simptomelor. De exemplu, tratamentul poate fi administrat unei persoane susceptibile înainte de apariţia simptomelor (de exemplu, în lumina antecedentelor de simptome şi/sau în lumina factorilor genetici sau a altor factori de susceptibilitate), adică, tratament profilactic. De asemenea, tratamentul poate fi continuat după ce simptomele s-au rezolvat, de exemplu pentru a preveni sau a întârzia reapariţia acestora.
Termenul „cantitate eficientă» sau „cantitate eficientă terapeutic» include o cantitate dintr-un compus descris aici care va provoca un răspuns biologic sau medical al unui subiect, de exemplu, între 0,01 - 100 mg/kg greutate corporală/zi din compusul furnizat, cum ar fi, de exemplu, 0,1 - 100 mg/kg greutate corporală/zi.
3. Utilizări, Formulare şi Administrare
în unele exemple de realizare, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea stărilor asociate cu activitatea HDAC. Astfel de condiţii includ, de exemplu, pe cele descrise mai jos.
Rapoarte recente au detaliat importanţa acetilării histonelor în funcţiile sistemului nervos central („SNC»), cum ar fi diferenţierea neuronală, formarea memoriei, dependenţa de droguri şi depresia (Citrome, Psihofarmacol. Bull. 2003, 37, Suppl. 2, 74-88; Johannessen, CNS Drug Rev. 2003, 9, 199-216; Tsankova şi colab., 2006, Nat. Neurosci. 9, 519-525). Astfel, într-un aspect, compuşii şi compoziţiile furnizate pot fi utili în tratarea unei tulburări neurologice. Exemple de tulburări neurologice includ: (i) boli neurodegenerative cronice, cum ar fi scleroza laterală amiotrofică familială şi sporadică (FALS şi, respectiv, ALS), boala Parkinson familială şi sporadică, boala Huntington, boala Alzheimer familială şi sporadică, scleroza multiplă, distrofia musculară olivo-pontocerebelă, atrofie, atrofie a sistemelor multiple, boala Wilson, paralizie supranucleară progresivă, boala difuză cu corp Lewy, degenerare corticodentatonigrală, epilepsie mioclonică familială progresivă, degenerare strionigră, distonie de torsiune, tremor familial, sindrom Down, sindrom Gilles de la Tourette, boala Hallervorden-S, neuropatie periferică diabetică, demenţă pugilistică, demenţă SIDA, demenţă legată de vârstă, tulburări de memorie asociate vârstei şi boli neurodegenerative legate de amiloidoză, cum ar fi cele cauzate de proteina prionică (PrP) care este asociată cu encefalopatia spongiformă transmisibilă (boala Creutzfeldt-Jakob, sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker, scrapic şi kuru), şi cele cauzate de acumularea excesivă de cistatina C (angiopatie ereditară cu cistatina C); şi (ii) tulburări neurodegenerative acute, cum ar fi leziuni cerebrale traumatice (de exemplu, leziuni cerebrale legate de intervenţii chirurgicale), edem cerebral, leziuni ale nervilor periferici, leziuni ale măduvei spinării, boala Leigh, sindromul Guillain-Barre, tulburări de stocare lizozomală precum lipofuscinoza, boala Alper , sindromul piciorului neliniştit, vertij ca urmare a degenerării SNC; patologii care apar cu abuzul cronic de alcool sau droguri, inclusiv, de exemplu, degenerarea neuronilor din locus coeruleus şi cerebel, tulburări de mişcare induse de droguri; patologii apărute odată cu îmbătrânirea, inclusiv degenerarea neuronilor cerebelosi şi a neuronilor corticali care conduc la tulburări cognitive şi motorii; şi patologii apărute odată cu abuzul cronic de amfetamine, inclusiv degenerarea neuronilor ganglionilor bazali care duce la deficienţe motorii; modificări patologice rezultate din traumatisme focale precum accident vascular cerebral, ischemie focală, insuficienţă vasculară, encefalopatie hipoxic-ischemică, hiperglicemie, hipoglicemie sau traumatism direct; patologii care apar ca efect secundar negativ al medicamentelor şi tratamentelor terapeutice (de exemplu, degenerarea neuronilor cortexului cingulat şi entorinal ca răspuns la dozele anticonvulsivante de antagonişti din clasa NMDA a receptorilor de glutamat) şi demenţa asociată lui Wernicke-Korsakoff. Tulburările neurologice care afectează neuronii senzoriali includ ataxia lui Friedreich, diabetul, neuropatia periferică şi degenerarea neuronală retiniană. Alte tulburări neurologice includ leziuni ale nervilor sau traumatisme asociate cu leziuni ale măduvei spinării. Tulburările neurologice ale sistemelor limbic şi cortical includ amiloidoza cerebrală, atrofia lui Pick şi sindromul Retts. Într-un alt aspect, tulburările neurologice includ tulburări de dispoziţie, cum ar fi tulburările afective şi anxietatea; tulburări ale comportamentului social, cum ar fi defecte de caracter şi tulburări de personalitate; tulburări de învăţare, memorie şi inteligenţă, cum ar fi retardul mintal şi demenţa. Astfel, într-un aspect, compuşii şi compoziţiile dezvăluite pot fi utili în tratarea schizofreniei, delirului, tulburării de deficit de atenţie (ADD), tulburării schizoafective, bolii Alzheimer, sindromului Rubinstein-Taybi, depresiei, maniei, tulburărilor de deficit de atenţie, dependenţei de droguri, demenţei, agitatie, apatie, anxietate, psihoze, tulburari de personalitate, tulburari bipolare, tulburari afective unipolare, tulburari obsesiv-compulsive, tulburari de alimentatie, tulburari de stres post-traumatic, iritabilitate, tulburare de conduita a adolescentului si dezinhibare.
Se crede că transcripţia este un pas cheie pentru procesele de memorie pe termen lung (Alberini, 2009, Physiol. Rev. 89, 121-145). Transcripţia este promovată de modificări specifice cromatinei, cum ar fi acetilarea histonelor, care modulează interacţiunile histonă-ADN (Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705). Enzimele modificatoare, cum ar fi acetiltransferazele histonei (HAT) şi deacetilazele histonei (HDAC), reglează starea de acetilare pe cozile histonelor. În general, acetilarea histonelor promovează expresia genelor, în timp ce deacetilarea histonelor duce la tăcere genetică. Numeroase studii au arătat că o HAT puternică, proteina de legare a elementelor de răspuns (CREB)-proteina de legare (CBP), este necesară pentru formele de lungă durată de plasticitate sinaptică şi memorie pe termen lung (pentru revizuire, vezi Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467). Astfel, într-un aspect, compuşii şi compoziţiile furnizate pot fi utili pentru promovarea funcţiei cognitive şi îmbunătăţirea învăţării şi formării memoriei.
Compuşii şi compoziţiile descrise aici pot fi, de asemenea, utilizaţi pentru tratarea bolilor sau infecţiilor fungice.
Într-un alt aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici pot fi utilizaţi pentru tratarea bolilor inflamatorii cum ar fi accidentul vascular cerebral, artrita reumatoidă, lupusul eritematos, colita ulceroasă şi leziunile cerebrale traumatice (Leoni şi colab., PNAS, 99(5); 2995-3000 (2002); Suuronen şi colab. J. Neurochem. 87; 407-416 (2003) şi Drug Discovery Today, 10: 197-204 (2005).
Într-un alt aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici pot fi utilizate pentru tratarea unui cancer cauzat de proliferarea celulelor neoplazice. Astfel de cancere includ, de exemplu, tumori solide, neoplasme, carcinoame, sarcoame, leucemii, limfoame şi altele asemenea. Într-un aspect, cancerele care pot fi tratate prin compuşii şi compoziţiile descrise aici includ, dar nu se limitează la: cancer cardiac, cancer pulmonar, cancer gastrointestinal, cancer de tract genito-urinar, cancer de ficat, cancer de sistem nervos, cancer ginecologic, cancer hematologic, cancer de piele şi cancer al glandei suprarenale. Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea cancerelor cardiace selectate dintre sarcom (angiosarcom, fibrosarcom, rabdomiosarcom, liposarcom), mixom, rabdomiom, fibrom, lipom şi teratom. Într-un alt aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea unui cancer pulmonar selectat dintre carcinom bronhogen (celule scuamoase, celule mici nediferenţiate, celule mari nediferenţiate, adenocarcinom), carcinom alveolar (bronşiolar), adenom bronşic, sarcom, limfom, condromatos. hamartom şi mezoteliom. Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea unui cancer gastrointestinal selectat dintre cele de esofag (carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom, leiomiosarcom, limfom), stomac (carcinom, limfom, leiomiosarcom), pancreas (adenocarcinom ductal, insulinom, glucagonom, gastrinom, tumori carcinoide, vipom), intestinul subţire (adenocarcinom, limfom, tumori carcinoide, sarcom Kaposi, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom) şi intestinul gros (adenocarcinom, adenom tubular, adenom vilos, hamartom, leiomiom). Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea unui cancer de tract genito-urinar selectat dintre cel de rinichi (adenocarcinom, tumoră Wilm [nefroblastom], limfom, leucemie), vezică urinară şi uretră (carcinom cu celule scuamoase, carcinom cu celule tranziţionale, adenocarcinom), prostată (adenocarcinom, sarcom) şi testicul (seminom, teratom, carcinom embrionar, teratocarcinom, coriocarcinom, sarcom, carcinom cu celule interstiţiale, fibrom, fibroadenom, tumori adenomatoide, lipom). Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea unui cancer hepatic selectat dintre hepatom (carcinom hepatocelular), colangiocarcinom, hepatoblastom, angiosarcom, adenom hepatocelular şi hemangiom.
În unele variante de realizare, compuşii descrişi aici se referă la tratarea unui cancer osos selectat dintre sarcom osteogen (osteosarcom), fibrosarcom, histiocitom fibros malign, condrosarcom, sarcom Ewing, limfom malign (sarcom cu celule reticulate), mielom multiplu, cordom malign cu celule gigantice, osteocondrom (exostoze osteocartilaginoase), condrom benign, condroblastom, condromixofibrom, osteoid osteoid şi tumori cu celule gigantice.
Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea unui cancer al sistemului nervos selectat dintre cel de craniu (osteom, hemangiom, granulom, xantom, osteită deformantă), meninge (meningiom, meningiosarcom, gliomatoză), creier (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], glioblastom multiform, oligodendrogliom, schwannom, retinoblastom, tumori congenitale) şi măduva spinării (neurofibrom, meningiom, gliom, sarcom).
Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea unui cancer ginecologic selectat dintre cel de uter (carcinom endometrial), col uterin (carcinom cervical, displazie cervicală pretumorală), ovare (carcinom ovarian [cistadenocarcinom seros, carcinom cistadenocarcinom mucinos, carcinom neclasificat], tumori cu celule granulozo-tecale, tumori cu celule Sertoli-Leydig, disgerminom, teratom malign), vulva (carcinom cu celule scuamoase, carcinom intraepitelial, adenocarcinom, fibrosarcom, melanom), vagin (carcinom cu celule clare, carcinom cu celule scuamoase, sarcom botryoid ( rabdomiosarcom embrional) şi al trompelor uterine (carcinom).
Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea unui cancer de piele selectat dintre melanom malign, carcinom bazocelular, carcinom cu celule scuamoase, sarcom Karposi, aluniţe nevi displazici, lipom, angiom, dermatofibrom, cheloizi şi psoriazis.
Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utile în tratarea unui cancer al glandei suprarenale selectat dintre neuroblastoame.
Într-un aspect, compuşii şi compoziţiile descrise aici sunt utili în tratarea cancerelor care includ, dar nu se limitează la: leucemii incluzând leucemii acute şi leucemii cronice cum ar fi leucemia limfocitară acută (ALL), leucemia mieloidă acută (AML), leucemia limfocitară cronică. (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML) şi leucemie cu celule păroase; limfoame cum ar fi limfoamele cu celule T cutanate (CTCL), limfoamele cu celule T periferice necutanate, limfoamele asociate cu virusul limfotrofic cu celule T umane (HTLV), cum ar fi leucemia/limfomul cu celule T la adulţi (ATLL), boala Hodgkin şi limfoame non-Hodgkin, limfoame cu celule mari, limfoame difuze cu celule B mari (DLBCL); limfom Burkitt; mezoteliom, limfom primar al sistemului nervos central (SNC); mielom multiplu; tumori solide din copilărie, cum ar fi tumorile cerebrale, neuroblastomul, retinoblastomul, tumora Wilm, tumorile osoase şi sarcoamele ţesuturilor moi, tumorile solide comune ale adulţilor, cum ar fi cancerele capului şi gâtului (de exemplu, oral, laringian şi esofagian), cancere genito-urinale (de ex. , prostată, vezică urinară, renal, uterin, ovarian, testicular, rectal şi de colon), cancer pulmonar, cancer de sân, cancer pancreatic, melanom şi alte tipuri de cancer de piele, cancer de stomac, tumori cerebrale, cancer de ficat şi cancer tiroidian.
Într-un aspect, prezenta dezvăluire furnizează o metodă de tratare a unei stări descrise aici, cuprinzând administrarea unui subiect a unei cantităţi eficiente dintr-un compus, sau sare acceptabilă farmaceutic descrisă aici, sau o compoziţie a acestuia.
De asemenea, este furnizat unul sau mai mulţi dintre compuşii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora descrişi aici, sau o compoziţie furnizată, pentru tratarea unei afecţiuni descrise aici.
De asemenea, este furnizată utilizarea unuia sau mai multor compuşi sau a sărurilor acceptabile farmaceutic ale acestora descrise aici pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea unei afecţiuni descrise aici.
Subiecţii pot fi de asemenea selectaţi să sufere de una sau mai multe dintre afecţiunile descrise înainte de începerea tratamentului cu unul sau mai mulţi dintre compuşii descrişi sau sărurile sau compoziţiile acceptabile farmaceutic.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, compoziţii acceptabile farmaceutic cuprinzând un compus descris aici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi un purtător acceptabil farmaceutic. Aceste compoziţii pot fi utilizate pentru a trata una sau mai multe dintre afecţiunile descrise mai sus.
Compoziţiile descrise aici pot fi administrate pe cale orală, parenterală, prin inhalare de spray, topic, rectal, nazal, bucal, vaginal sau printr-un rezervor implantat. Termenul "parenteral" aşa cum este utilizat aici include tehnici de injectare sau perfuzie subcutanată, intravenoasă, intramusculară, intraarticulară, intrasinovială, intrasternală, intratecală, intrahepatică, intralezională şi intracraniană. Formele de dozare lichide, preparatele injectabile, formele de dispersie solide şi formele de dozare pentru administrarea topică sau transdermică a unui compus sunt incluse aici.
De asemenea, trebuie înţeles că o doză specifică şi un regim de tratament pentru orice pacient anume va depinde de o varietate de factori, inclusiv vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul, dieta, timpul de administrare, rata de excreţie, combinaţia de medicamente, judecata medicului curant şi severitatea bolii particulare care este tratată. Cantitatea de compus furnizat în compoziţie va depinde de asemenea de compusul particular din compoziţie.
EXEMPLIFICARE
Informatii generale
Petele au fost vizualizate prin lumină UV (254 şi 365 nm). Purificarea prin coloană şi cromatografie rapidă a fost efectuată folosind silicagel (200-300 mesh). Sistemele de solvenţi sunt raportate ca raport dintre solvenţi. Spectrele 1H RMN au fost înregistrate pe Bruker Avance III 400 MHz sau pe Bruker Fourier 300 MHz. Deplasările chimice ale 1H sunt raportate în valori δ în ppm cu tetrametilsilan (TMS, = 0,00 ppm) ca standard intern. A se vedea, de exemplu, datele furnizate în Tabelul 1. Spectrele LCMS au fost obţinute pe un spectrometru de masă Agilent 1200 seria 6110 sau 6120 cu modul de ionizare ESI (+). (Coloană: C18 (50 × 4,6 mm, 5 µm) care funcţionează în modul de ionizare ES (+) sau (-); T = 30 °C; debit = 1,5 mL/min; lungime de undă detectată: 220 nm. Vezi, de exemplu, datele furnizate în Tabelul 1.
Exemplul 1. Sinteza compusului 1
Sinteza intermediarului 101. La o soluţie de Intermediar 100 (350 g, 3,00 moli) în DMF (5500 ml) la 0°C s-a adăugat NaH (360 g, 9,00 moli) şi amestecul a fost agitat timp de 30 min la această temperatură. S-a adăugat o soluţie de bromură de propargil (1,43 kg, 12,0 mol) în DMF (1500 mL) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi stins cu soluţie saturată de clorură de amoniu şi extras cu EtOAc (2000 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă saturată de NaCI (2000 ml x 2), uscate pe Na2SO4, filtrat şi concentrat in vacuo. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană folosind silicagel pentru a se obţine Intermediar 101 (245 g, 42,5 %) sub formă de ulei galben. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 1,48 (s, 9H), 2,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,17 (s, 4H).
Sinteza intermediarului 102. La o soluţie de Intermediar 101 (270 g, 1,40 mol) şi Cp∗RuCI(cod) (13,5 g, 35,6 mmol) în 1,2-dicloretan uscat, degazat (2200 mL) s-a adăugat o soluţie de cloracetonitril (157 g, 2,10 moli) în 1,2-dicloretan uscat, degazat (500 mL) peste 15 minute sub atmosferă de Ar la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 60 °C şi agitat timp de 0,5 ore, după care solventul a fost evaporat şi reziduul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană folosind silicagel pentru a da Intermediar 102 (210 g, 56,0 %) ca solid alb murdar. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 1,52 (s, 9H), 4,67 - 4,73 (m, 6H), 7,40 (d, 1H, J = 19,2 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 15,6 Hz). MS 269,1 [M + H]+.
Sinteza intermediarului 103. O solutie de Intermediar 102 (210 g, 784 mmol) în MeOH (4000 mL) a fost tratat cu Pd/C (21,0 g), iar amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei sub o atmosferă H2 timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat, iar filtratul a fost concentrat in vacuo pentru a se obţine Intermediar 103 (120 g, 65,6%) ca un solid alb murdar. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 1,53 (s, 9H), 2,98 (s, 3H), 4,86 - 4,90 (m, 4H), 7,53 - 7,60 (m, 1H), 8,62 - 8,67 (m, 1H). MS 235,1 [M + H]+.
Sinteza intermediarului 104. 0 soluţie de HCI 4N (600 ml, HCI în EtOAc) a fost adăugată prin picurare la o soluţie de 0 °C de Intermediar 103 (120 g, 513 mmol) în EtOAc (600 mL). Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 1 oră. Solventul a fost îndepărtat prin filtrare pentru a da Intermediar 104 ca un solid alb. 1H RMN (DMSO_d6, 400 MHz): δ (ppm) 2,75 (s, 3H), 4,73 - 4,80 (m, 4H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). MS 135,1 [M + H]+.
Sinteza intermediarului 105. Un amestec de Intermediar 104 (513 mmol), Intermediar A3 (151 g, 308 mmol) şi Na2CO3 (272 g, 2,57 mol) în DMSO a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După ce reacţia a ajuns la finalizare conform LCMS, amestecul de reacţie a fost turnat în apă rece, extras cu EtOAc, iar straturile au fost separate. Stratul organic a fost apoi concentrat in vacuo, iar reziduul a fost triturat cu EtOAc, apoi filtrat pentru a furniza Intermediar 105 (80.0 g, 38% din compusul 5) sub formă de solid galben. 1H RMN (DMSO_d6, 400 MHz): δ (ppm) 2,49 (s, 3H), 4,70 - 4,96 (m, 4H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 7,50 - 7,51 (m, 1H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 10,11 (brs, 1 H). MS 412,1 [M + H]+.
Sinteza compusului 1. Un amestec de Intermediar 105 (80.0 g, 195 mmol) şi Pd/C (8,00 g) în MeOH (2500 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 1 oră sub atmosferă H2. După 1 oră, Pd/C a fost îndepărtat prin filtrare prin Celite. Filtratul a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel pentru a se obţine Compusul 1 (52.0 g, 70,3 %) sub formă de solid gri. 1H RMN (DMSO_d6, 400 MHz): δ (ppm) 2,48 (s, 3H), 4,77 (s, 4H), 5,28 (s, 2H), 7,16 - 7,18 (m, 2H), 7,28 - 7,31 (m, 2H), 7,40 - 7,42 (m, 1H), 7,92 - 7,94 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). MS 382,1 [M + H]+.
Sinteza intermediarului A2. Un amestec de Intermediar A1 (300 g, 1,73 mol), acid 4-fluorfenilboronic (265 g, 1,91 mmol) şi Cs2CO3 (1.13 kg, 3,46 mol) în dioxan/H2O (6000 mL/600 mL) a fost tratat cu Pd(PPh3)4 (72.6 g, 86,3 mmol) sub o atmosferă de N2. Amestecul a fost agitat la 95°C timp de 2 ore şi apoi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost preluat în EtOAc (4000 mL) şi soluţia rezultată a fost spălată cu saramură (1000 mL x 3). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 anhidru, filtrat şi apoi concentrat in vacuo. Reziduul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel pentru a se obţine Intermediar A2 (240 g, brut) ca un solid galben. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 6,90 - 6,96 (m, 1H), 6,99 - 7,04 (m, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 1H), 8,02 - 8,08 (m, 1H), 8,47 (d, 1H). , J = 8,4 Hz). MS 252,0 [M + H]+.
Sinteza intermediarului A3. S-a adăugat prin picurare carbonoclorurat de fenil (354 g, 2,27 mol) la o soluţie agiată de Intermediar A2 (240 g, brut) în piridină (4800 ml) la temperatura camerei. După ce adăugarea a fost finalizată, amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C şi agitat peste noapte. Amestecul a fost apoi concentrat in vacuo, iar reziduul brut a fost purificat prin recristalizare cu MTBE pentru a furniza Intermediar A3 (240 g, 28,2% din compusul A1) ca solid galben. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ (ppm) 6,97 - 7,02 (m, 1H), 7,08 - 7,39 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 -8,30 (m, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz). MS 492,1 [M + H]+.
Exemplul 2. Sinteza compusului 2
Sinteza lui 107. Un amestec de clorhidrat de 2-clor-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridină (11 g, 57,9 mmol), TEA (17,5 g, 173,7 mmol) şi (Boc)2O (13,9 g, 63,7 mmol) în THF (250 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi turnat în DCM (500 ml), spălat cu saramură (100 ml x 3), uscat pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM : EtOAc = 100:1 ~ 10:1) pentru a da 107 (13.5 g, 92%) sub formă de solid alb. MS 255,2 [M+H]+.
Sinteza lui 108. Un amestec de 107 (13.5 g, 53,1 mmol), acetat de potasiu (10,4 g, 106,2 mmol), dppf (883 mg, 1,59 mmol) şi acetat de paladiu (677 mg, 2,66 mmol) în etanol (20 mL) s-au agitat la 100 °C timp de 16 ore sub o atmosferă de CO la 1,5 MPa. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la temperatura camerei şi filtrat prin Celite. Filtratul a fost concentrat în vid iar reziduul a fost dizolvat în DCM (500 ml), spălat cu saramură (10 ml x 3), uscat pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE : EtOAc = 8:1 - 3:1) pentru a da 108 (13.4 g, 86%) sub formă de solid alb. MS 292,1 [M+H]+.
Sinteza lui 109. Un amestec de 108 (13.4 g, 45,9 mmol) şi NaBH4 (10.4 g, 275,3 mmol) în etanol (260 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid şi reziduul a fost dizolvat cu DCM (500 ml), spălat cu saramură (100 ml x 3), uscat pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM : MeOH = 100:1 ~ 20:1) pentru a da 109 (8.6 g, 75%) sub formă de solid alb. MS 251,4 [M+H]+.
Sinteza lui 110. La un amestec de 109 (8.6 g, 34,4 mmol) în DMF (200 mL) la temperatura camerei s-a adăugat NaH (60% în ulei mineral) (4,1 g, 103,2 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, după care a fost adăugat Mel (14,6 g, 103,2 mmoli) sub formă de picături. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, iar soluţia a fost apoi diluată cu apă (300 ml) şi extrasă cu EtOAc (200 ml x 3). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml x 3), uscat pe Na2SO4 anhidru şi apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE : EtOAc = 8:1 ~ 3:1) pentru a da 110 (8.0 g, 88%) ca un solid alb murdar. MS 265,3 [M+H]+.
Sinteza lui 111. La o soluţie de 110 (7.6 g, 28,8 mmol) în DCM (70 mL) într-o baie de gheaţă s-a adăugat TFA (38 mL) prin picurare. Soluţia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră, după care solventul a fost îndepărtat în vid pentru a da 111 ca produs brut. MS 165,2 [M+H]+.
Sinteza lui 112. Un amestec de 111 (28.8 mmol, produs brut din ultima etapă), A3 (11.8 g, 24 mmol) şi Na2CO3 (25.4 g, 240 mmol) în DMSO (200 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Când reacţia a ajuns la final, aşa cum este indicat de LCMS, soluţia a fost diluată cu apă (300 ml) şi apoi extrasă cu EtOAc (200 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: EtOAc = 1:1 la EtOAc) pentru a da 112 (7.0 g, 66%) sub formă de solid galben. MS 442,2 [M+H]+.
Sinteza compusului 2. Un amestec de 112 (7.0 g, 15,9 mmol) şi Pd/C (2,3 g) în DCM/MeOH (140 mL/140 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 2 ore sub atmosferă de H2. Pd/C a fost apoi îndepărtat prin filtrare prin Celite. Filtratul a fost concentrat şi reziduul a fost recristalizat cu MTBE pentru a da Compusul 2 (4.5 g, 69%) ca un solid galben deschis. MS 412,1 [M+H]+.
Exemplul 3. Sinteza compusului 3
Sinteza compusului 3. Compusul 3 a fost sintetizat într-o manieră similară cu 1, pentru a furniza 3 (28 mg, 22%) ca un solid alb murdar. MS 388 [M+H]+.
Exemplul 4. Sinteza compusului 4
Sinteza lui 114. La o soluţie de prop-2-in-1-amină (5,0 g, 90,9 mmol) şi Et3N (18,4 g, 181,8 mmol) în DCM (100 mL) răcit cu o baie de gheaţă s-a adăugat (Boc)2O (23,8 g, 109,1 mmoli) prin picurare. La finalizarea adăugării lui (Boc)2O, amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Când reacţia a fost completă, amestecul a fost diluat cu DCM (200 mL) şi apoi spălat cu saramură (100 mL x 3). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE : EtOAc = 100:1 ~ 10:1) pentru a da 114 (10 g, 71%) ca ulei incolor. MS 178,3 [M + 23]+, 100,3 [M - 56]+.
Sinteza lui 101. La o solutie de 114 (10 g, 64,5 mmol) în DMF (200 mL) s-a adăugat lent NaH (60% în ulei mineral) (2,84 g, 71 mmol) în timp ce amestecul de reacţie a fost răcit cu o baie de gheaţă. Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, apoi s-a adăugat 3-bromoprop-1-ină (9,2 g, 77,4 mmol) în amestecul de mai sus şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost apoi stinsă cu apă (500 ml) şi extrasă cu t-BuOMe (250 ml x 3). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (200 ml x 3), uscat pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: EtOAc = 100:1 ~ 10:1) pentru a da 101 (12 g, 96%) sub formă de ulei galben. MS 138,1 [M - 56]+.
Sinteza lui 102. La o soluţie de 2-cloracetonitril (3,13 g, 41,4 mmol) şi [Cp∗RuCl(cod)] (394 mg, 1,0 mmol) în DCE (40 mL) s-a adăugat o soluţie de 101 (4.0 g, 20,7 mmol) în DCE (80 mL) prin picurare timp de 30 min sub atmosferă de N2. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la 40°C timp de 16 ore. Solventul a fost apoi îndepărtat în vid, iar reziduul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: EtOAc = 10:1 ~ 2:1) pentru a da 102 (2.1 g, 22%) sub formă de solid cafeniu. MS 269,3 [M + H]+.
Sinteza lui 115. Un amestec de 102 (1.50 g, 5,6 mmol), clorhidrat de 3-fluorazetidină (932 mg, 8,4 mmol) şi K2CO3 (2.32 g, 16,8 mmol) în DMF (30 mL) a fost agitat la 50 °C timp de 3 ore. Amestecul a fost apoi diluat cu apă (60 ml) şi extras cu EtOAc (30 ml x 4). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (30 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 30:1) pentru a da 115 (1.4 g, 81%) sub formă de solid alb. MS 308,2 [M+H]+.
Sinteza lui 116. La o solutie de 115 (200 mg, 0,65 mmol) în DCM (4 mL) s-a adăugat TFA (2 mL) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Când LCMS a indicat că reacţia a fost terminată, solventul a fost îndepărtat în vid pentru a da 116 ca produs brut care a fost utilizat fără purificare suplimentară în etapa următoare. MS 208,2 [M+H]+.
Sinteza lui 117. Un amestec de A3 (265 mg, 0,54 mmol) şi 116 (0.65 mmol, produsul brut din ultima etapă) în DMSO (40 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, apoi Na2CO3 (458 mg, 4,32 mmol) a fost adăugat. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, apoi a fost diluat cu apă (80 ml) şi extras cu EtOAc (40 ml x 4). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (40 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 50:1) pentru a da 117 (200 mg, 76%) sub formă de solid galben. MS 485,2 [M+H]+.
Sinteza compusului 4. Un amestec de 117 (200 mg, 0,41 mmol) şi Pd/C (200 mg) în MeOH (8 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 1 oră sub atmosferă de H2. Pd/C a fost îndepărtat prin filtrare prin Celite, iar filtratul a fost concentrat pentru a furniza un reziduu brut, care a fost purificat prin Prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1) de trei ori pentru a da Compusul 4 (26 mg, 14%) sub formă de solid galben.
Exemplul 5. Sinteza compusului 5
Sinteza lui A2. Un amestec de 6-clor-3-nitropiridin-2-amină (4,58 g, 26,4 mmol), acid 2,4-difluorfenilboronic (5,00 g, 31,7 mmol) şi Cs2CO3 (25.73 g, 79,2 mmol) în dioxan/H2O (100 mL/10 mL) a fost tratat cu Pd(PPh3)4 (1.10 g, 0,95 mmol) sub atmosferă de N2. Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 2 ore şi apoi concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în EtOAc (200 mL) şi soluţia a fost spălată cu saramură (100 mL x 3). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: EtOAc = 7:1 ~ 5:1) pentru a da A2 (4.0 g, 61%) sub formă de solid galben. MS 252,1 [M + H]+.
Sinteza A3. O soluţie agitată de A2 (4.0 g, 15,94 mmol) în piridină (60 mL) s-a tratat cu carbonoclorurat de fenil (7,50 g, 47,81 mmol) prin picurare la 0°C. După ce adăugarea a fost finalizată, amestecul de reacţie a fost agitat la 50 °C timp de 4 ore. Amestecul a fost apoi concentrat în vid, iar reziduul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: DCM = 3:2 ~ 1:1) pentru a da A3 (7.1 g, 91%) sub formă de solid galben. MS 492,1 [M + H]+.
Sinteza lui 118. O soluţie de 3-oxopirolidin-1-carboxilat de terţ-butil (15,0 g, 81,1 mmol) şi DMF-DMA (29,0 g, 243,3 mmol) în THF (150 mL) a fost agitată la 70 °C timp de 16 ore. Soluţia a fost concentrată în vid pentru a da 118 ca produs brut care a fost utilizat direct în etapa următoare. MS 241,1 [M + H]+.
Sinteza lui 119. La o soluţie de 118 (81.1 mmol, produs brut din ultima etapă) în EtOH (100 mL) s-a adăugat Et3N (40,4 g, 0,4 mol) şi clorhidrat de acetimidamidă (30,1 g, 0,32 mol). Soluţia rezultată a fost agitată la 80 °C timp de 24 ore. După ce solventul a fost îndepărtat în vid, reziduul a fost diluat cu apă (100 ml) şi extras cu DCM (50 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (50 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru şi apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: DCM = 10:1 ~ 1:2) pentru a da 119 (10.5 g, 55%) sub formă de solid maro. MS 236,2 [M + H]+.
Sinteza lui 120. O solutie de 119 (600 mg, 2,55 mmol) în dioxan/HCI (4 N, 10 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Soluţia a fost concentrată în vid pentru a da 120 (340 mg, 77%) ca solid alb care a fost utilizat fără purificare suplimentară. MS 136,2 [M + H]+.
Sinteza lui 121. Un amestec de A3 (231 mg, 0,47 mmol) şi 120 (160 mg, 0,94 mmol) în DMSO (5 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Apoi Na2CO3 (399 mg, 3,76 mmol) a fost adăugat în amestecul de mai sus şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. După ce reacţia a ajuns la final, aşa cum este indicat de LCMS, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (30 mL) şi extras cu EtOAc (10 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (10 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru şi apoi concentrate în vid. Reziduul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 50:1) pentru a furniza 121 (120 mg, 62%) sub formă de solid galben. MS 413,2 [M + H]+.
Sinteza compusului 5. Un amestec de 121 (120 mg, 0,29 mmol) şi Pd/C (120 mg) în MeOH (5 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute sub atmosferă de H2. Pd/C a fost apoi îndepărtat prin filtrare prin Celite, filtratul a fost concentrat, iar reziduul brut rezultat a fost purificat prin Prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1) pentru a da Compusul 5 (52 mg, 47%) sub formă de solid alb. MS 383,2 [M + H]+, 405,0 [M + Na]+.
Exemplul 6. Sinteza compusului 6
Sinteza lui A4. O soluţie agitată de 6-brom-3-nitropiridin-2-amină (5,0 g, 23,0 mmol) şi Et3N (6,9 g, 69,0 mmol) în THF (60 mL) a fost tratat cu fenil carbonoclorurat (10,8 g, 69,0 mmol) prin picurare la 0°C. După ce adăugarea a fost finalizată, amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat şi concentrat în vid. Reziduul brut rezultat a fost recristalizat din eter de petrol pentru a da A4 (10,2 g, 97%) ca un solid galben deschis. MS 458,0, 460,0 [M+H]+.
Sinteza lui 122 şi 122-A. La o soluţie de 4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilat de terţ-butil (15,0 g, 71,8 mmol) în DMF (150 mL) s-a adăugat NaH (60% în ulei mineral) (8,6 g, 215,4 mmoli) în timp ce amestecul de reacţie a fost răcit cu o baie de gheaţă. Când adăugarea a fost completă, amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. În acest moment, s-a adăugat 1-brom-2-metoxietan (19,8 g, 143,6 mmol) în amestecul de reacţie şi agitarea a fost continuată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi stins cu apă (300 ml) şi extras cu EtOAc (150 ml x 3). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml x 3), uscat pe Na2SO4 anhidru şi apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 30:1) pentru a da un amestec de 122 şi 122-A (19.0 g, 99%) ca ulei incolor. MS 268,2 [M + H]+.
Sinteza lui 123 şi 123-A. La o soluţie de 122 şi 122-A (6.5 g, 24,3 mmol) în DCM (60 mL) răcită cu o baie de gheaţă s-a adăugat TFA (30 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, după care solventul a fost îndepărtat în vid pentru a da 123 şi 123-A ca un amestec de produs brut care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS 168,1 [M+H]+.
Sinteza lui 124 şi 124-A. La o soluţie de 123 şi 123-A (24.3 mmol, produs brut din ultima etapă) şi A4 (9.3 g, 20,3 mmol) în DMSO (200 mL) s-a adăugat Na2CO3 (21.5 g, 203 mmoli), iar amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul a fost apoi diluat cu apă (400 ml) şi extras cu EtOAc (200 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru şi apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 30:1) pentru a da un amestec de 124 şi 124-A (4.5 g, 50%) sub formă de solid galben. MS 411,0, 413,1 [M+H]+.
Sinteza lui 125 şi 125-A. Un amestec de 124 şi 124-A (500 mg, 1,22 mmol), acid 5-clorotiofen-2-ilboronic (237 mg, 1,46 mmol) şi K2CO3 (169 mg, 1,23 mmol) în dioxan/H2O (10 mL/2 mL) a fost tratat cu Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,06 mmol) sub atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 3 ore şi apoi concentrat în vid. Reziduul a fost preluat în EtOAc (30 mL) şi soluţia rezultată a fost spălată cu saramură (10 mL x 3). Stratul organic a fost apoi uscat pe Na2SO4 anhidru si concentrat în vid. Reziduul brut a fost purificat prin Prep-TLC (DCM: MeOH = 20:1) pentru a da un amestec de 125 şi 125-A (450 mg, 82%) sub formă de solid galben. MS 449,2 [M + H]+.
Sinteza Compusului 6 şi a Compusului 6A. Un amestec de 125 şi 125-A (450 mg, 1,0 mmol) şi Raney Ni (100 mg) în DCM/MeOH (6 mL/6 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 1 oră sub atmosferă de H2. Raney Ni a fost apoi îndepărtat prin filtrare prin Celite, filtratul a fost concentrat în vid, iar reziduul a fost purificat prin Prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1). Amestecul de regioizomeri a fost apoi separat prin utilizarea HPLC chirală (Coloană: Chiralcel OD-3; Solvent: MeOH; Viteza de curgere: 2 ml/min; RT1843A = 3,477 min, RT1843A = 4,142 min) pentru a da Compusul 6 (99 mg, 24%) sub formă de solid alb (MS 419,2 [M+H]+) şi Compusul 6A (50 mg, 12%) sub formă de solid alb. MS 419,2 [M+H]+.
Exemplul 7. Sinteza compusului 7
Sinteza lui 118. O soluţie de 3-oxopirolidin-1-carboxilat de terţ-butil (600 mg, 3,24 mmol) şi DMF-DMA (1,2 g, 9,72 mmol) în THF (10 mL) a fost agitată la 70 °C timp de 16 ore. Soluţia a fost concentrată în vid pentru a da 118 ca produs brut care a fost utilizat direct în etapa următoare. MS 241,1 [M + H]+.
Sinteza lui 126. La o solutie de 118 (3.24 mmol, produs brut din ultima etapă) în EtOH (10 mL) s-a adăugat Et3N (1,6 g, 16,2 mol) şi clorhidrat de propionimidamidă (1,4 g, 13,0 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată la 80 °C timp de 20 ore, după care solventul a fost îndepărtat în vid, reziduul a fost diluat cu apă (10 mL), iar amestecul a fost apoi extras cu DCM (10 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (10 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: DCM = 10:1 ~ 1:2) pentru a da 126 (450 mg, 56%) sub formă de solid maro. MS 250,2 [M + H]+.
Sinteza lui 127. O solutie de 126 (300 mg, 1,2 mmol) în DCM (6 mL) a fost tratat cu TFA (3 mL) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După 1 oră, reacţia a fost completă, aşa cum este indicat de LCMS, şi amestecul de reacţie a fost concentrat în vid pentru a da 127 ca produs brut care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS 150,2 [M + H]+.
Sinteza lui 128. Un amestec de A3 (294 mg, 0,6 mmol) şi 127 (1.2 mmol, produsul brut din ultima etapă) în DMSO (10 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Apoi Na2CO3 (636 mg, 6,0 mmol) s-au adăugat, iar amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. După ce reacţia a fost completă, aşa cum este indicat de LCMS, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (30 mL) şi extras cu EtOAc (10 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (10 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 50:1) pentru a furniza 128 (136 mg, 53%) sub formă de solid galben. MS 427,2 [M + H]+.
Sinteza compusului 7. Un amestec de 128 (120 mg, 0,28 mmol) şi Raney Ni (120 mg) în MeOH (5 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 1 oră sub atmosferă de H2. Raney Ni a fost apoi îndepărtat prin filtrare prin Celite, filtratul a fost concentrat, iar reziduul brut a fost purificat prin Prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1) pentru a da Compusul 7 (80 mg, 72%) sub formă de solid galben. MS 397,1 [M + H]+.
Exemplul 8. Sinteza compusului 8
Sinteza lui 129 şi 129-A. Un amestec de 124 şi 124-A (350 mg, 0,85 mmol), acid 2-fluorfenilboronic (143 mg, 1,02 mmol) şi K2CO3 (352 mg, 2,55 mmol) în dioxan/H2O (10 mL/2 mL) a fost tratat cu Pd(PPh3)4 (49 mg, 0,04 mmol) sub atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la 90°C timp de 3 ore şi apoi concentrat în vid. Reziduul brut a fost preluat în EtOAc (30 mL), iar soluţia rezultată a fost spălată cu saramură (10 mL x 3). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin Prep-TLC (PE: EA = 5: 1) pentru a da un amestec de 129 şi 129-A (300 mg, 83%) sub formă de solid galben. MS 427,2 [M + H]+.
Sinteza Compusului 8 şi a Compusului 8A. Un amestec de 129 şi 129-A (300 mg, 0,70 mmol) şi Pd/C (80 mg) în DCM/MeOH (5 mL/5 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 1 oră sub atmosferă de H2. Pd/C a fost apoi îndepărtat prin filtrare prin Celite, filtratul a fost concentrat, iar reziduul brut a fost purificat prin Prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1). Amestecul de regioizomeri a fost apoi separat folosind HPLC chiral (Coloană: Chiralcel OJ-3; Solvent: MeOH; Viteza de curgere: 2 mL/min; RT1849 = 1,201 min, RT1849A = 2,244 min) pentru a da 8 (105 mg, 37%) sub formă de solid galben (MS 397,2 [M+H]+) şi 8A (98 mg, 35%) sub formă de solid galben. MS 397,2 [M+H]+.
Exemplul 9. Sinteza compusului 9
Sinteza lui 130. Un amestec de 6-clor-3-nitropiridin-2-amină (0,5 g, 2,9 mmol), acid 2-fluorfenilboronic (487 mg, 3,48 mmol) şi K2CO3 (1.20 g, 8,7 mmol) în dioxan/H2O (10 mL/1 mL) a fost tratat cu Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,01 mmol) sub atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la 90°C timp de 2 ore şi apoi concentrat în vid. Reziduul brut a fost preluat în EtOAc (200 mL) şi soluţia rezultată a fost spălată cu saramură (100 mL x 3). Stratul organic a fost apoi uscat pe Na2SO4 anhidru si concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: EtOAc = 10:1 ~ 3:1) pentru a da 130 (301 mg, 45%) sub formă de solid galben. MS 234,2 [M + H]+.
Sinteza lui 131. La o soluţie agitată de 130 (301 mg, 1,3 mmol) în piridină (10 mL) s-a adăugat prin picurare carbonoclorurat de fenil (608 mg, 3,9 mmol) în timp ce amestecul de reacţie a fost răcit cu o baie de gheaţă. Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la 55 °C timp de 4 ore, după care amestecul de reacţie a fost concentrat în vid. Reziduul brut rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: EtOAc = 8:1 ~ 3:1) pentru a da 131 (500 mg, 82%) sub formă de solid galben. MS 474,2 [M + H]+.
Sinteza lui 132. Un balon răcit cu baie de gheaţă de MeOH (30 mL) a fost tratat cu NaH (60% în ulei mineral) (940 mg, 23,5 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C timp de 30 de minute. Compusul 102 (2.1 g, 7,8 mmol) s-a adăugat apoi, iar amestecul de reacţie s-a agitat la 35 °C timp de 16 ore. În acest moment, amestecul de reacţie a fost stins cu apă (30 ml), extras cu DCM (10 ml × 3), iar straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (10 ml × 3), uscate pe Na2SO4 anhidru şi apoi concentrat în vid. Reziduul brut rezultat a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE: EtOAc = 100:1 ~ 10:1) pentru a da 132 (1.8 g, 94%) ca un solid de culoare bej. MS 265,1 [M + H]+.
Sinteza lui 133. La o soluţie de 132 (220 mg, 0,83 mmol) în DCM (6 mL) s-a adăugat TFA (2 mL) prin picurare, cu amestecul de reacţie răcit într-o baie de gheaţă. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei 1 oră, după care solventul a fost îndepărtat în vid pentru a da 133 ca produs brut care a fost utilizat direct în etapa următoare. MS 165,1 [M + H]+.
Sinteza lui 134. Un amestec de 131 (313 mg, 0,64 mmol) şi 133 (0.83 mmol, produsul brut din ultima etapă) în DMSO (10 mL) a fost tratat cu Na2CO3 (678 mg, 6,4 mmol), iar amestecul de reacţie a fost apoi agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. În acest moment, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (20 mL) şi extras cu EtOAc (20 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (20 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (EA la EA: MeOH = 50:1) pentru a da 134 (200 mg, 74%) sub formă de solid galben. MS 424,0 [M+H]+.
Sinteza compusului 9. Un amestec de 134 (200 mg, 0,47 mmol) şi Pd/C (200 mg) în DCM/MeOH (4 mL/4 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 1 oră sub atmosferă de H2. Pd/C a fost apoi îndepărtat prin filtrare prin Celite, filtratul a fost concentrat şi reziduul brut rezultat a fost purificat prin Prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1) pentru a da Compusul 9 (105 mg, 57%) sub formă de solid galben. MS 394,2 [M+H]+.
Exemplul 10. Sinteza compusului 10
Sinteza lui 135 şi 135-A. La o soluţie de 4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilat de terţ-butil (250 mg, 1,2 mmol) în DMF (5 mL) s-a adăugat NaH (96 mg, 2,4 mmol ( 60% în ulei mineral)), amestecul de reacţie fiind răcit cu o baie de gheaţă. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, după care s-a adăugat iodetan (374 mg, 2,4 mmol) şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi diluat cu apă (10 ml) şi extras cu EtOAc (10 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (10 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru şi apoi concentrat în vid pentru a da 135 şi 135-A ca produs brut. MS 238,2 [M + H]+.
Sinteza lui 136 şi 136-A. La o soluţie de 135 şi 135-A (1.2 mmol, produs brut din ultima etapă) în DCM (6 mL) sa adăugat TFA (2 mL) prin picurare în timp ce amestecul de reacţie a fost răcit cu o baie de gheaţă. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei 1 oră, după care solventul a fost îndepărtat în vid pentru a da 136 şi 136-A ca produs brut care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS 138,2 [M + H]+.
Sinteza lui 137. Un amestec de 136 şi 136-A (1.2 mmol, produs brut din ultima etapă) şi A3 (491 mg, 1,0 mmol) în DMSO (10 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, apoi Na2CO3 (848 mg, 8,0 mol) s-a adăugat, iar amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi diluat cu apă (20 mL) şi extras cu EtOAc (20 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (20 ml x 3), uscate pe Na2SO4 anhidru si apoi concentrat în vid. Reziduul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 50:1) pentru a da un produs brut care a fost un amestec de regioizomeri 137 şi 137-A. Produsul brut a fost purificat suplimentar prin Prep-TLC (DCM: MeOH = 30:1) pentru a da 137 (150 mg, 36%) sub formă de solid galben. MS 415,1 [M + H]+.
Sinteza compusului 10. Un amestec de 137 (150 mg, 0,36 mmol) şi Pd/C (150 mg) în MeOH (5 mL) s-au agitat la temperatura camerei timp de 1 oră sub atmosferă de H2. Pd/C a fost apoi îndepărtat prin filtrare prin Celite, filtratul a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin Prep-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) pentru a da Compusul 10 (85 mg, 61%) sub formă de solid galben. MS 385,1 [M + H]+.
Tabelul 1. Date spectrometrice pentru compuşi
Nr. Structura MS Calc. MS găsit 1Date H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1 381 382 δ 2,48 (s, 3H), 4,77 (s, 4H), 5,28 (s, 2H), 7,16 - 7,18 (m, 2H), 7,28 - 7,31 (m, 2H), 7,40 - 7,42 (m, 1H), 7,92 - 7,94 (m, 1 H), 8,45 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). 2 411 412 δ 8,59 (s, 1 H), 7,98 - 7,92 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43 - 7,40 (m, 1 H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,77 (s, 4H), 4,51 (s, 2H), 3,37 (s, 3H). 3 387 388 δ 8,55 (s, 1 H), 7,95 (q, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 7,33-7,27 (m, 1 H), 7,19-7,14 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,68 (d, J = 34,40 Hz, 4H), 2,70 (s, 3H). 4 454 455 δ 8,59 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,97 -7,91 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,33 - 7,27 (m, 1 H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 5,29 - 5,26 (m, 2,5 H), 5,14 - 5,12 (m, 2,5 H), 0,5H), 4,80 (s, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,19 (m, 1H). 5 382 383 δ 8,70 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,97 -7,91 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,33 - 7,27 (m, 1 H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,77 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 2,64 (s, 3H). 6 418 419 δ 8,41 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2H), 4,50 (s, 4H), 4,26 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H). 7 396 396 δ 8,73 (s, 1 H), 8,64 (s, 2H), 7,97 -7,91 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1 H), 7,32 - 7,26 (m, 1 H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,78 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 2,92 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 8 396 397 δ 8,47 (s, 1 H), 7,93 - 7,89 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,45 - 7,43 (m, 1 H), 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (s, 4H), 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H). 9 393 394 δ 8,58 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,93 - 7,89 (m, 1 H), 7,46 - 7,44 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 1 H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2H), 4,83 (s, 4H), 4,52 (s, 2H), 3,38 (s, 3H). 10 384 385 δ 8,47 (s, 1 H), 7,96 - 7,93 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,32 - 7,26 (m, 1 H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,52 (s, 4H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J =7,2 Hz, 3H), 3,24 (s, 3H).
Analiza enzimatică HDAC2 şi HDAC1 (date HDAC2 IC50)
Următoarele descriu un protocol de testare pentru măsurarea deacetilării unui substrat peptidic de către enzimele HDAC2 sau HDAC1. Enzima, substratul şi cofactorii sunt combinaţi într-un godeu al unei plăci de microtitrare şi incubaţi timp de 3 ore la 25 °C. La sfârşitul incubării, reacţia este stinsă prin adăugarea unui tampon care conţine SDS. Substratul şi produsul sunt separate şi cuantificate electroforetic folosind LabChip 3000 Drug Discovery System de la Caliper Life Sciences pe bază de microfluide. Substratul peptidic utilizat în acest test este FAM-TSRHK(AC)KL-CONH2 (FAM este carboxifluoresceină). Peptida trebuie să aibă o puritate >98% prin electroforeză capilară.
1. 1. Într-un godeu al unei plăci cu 384 de godeuri, adăugaţi 5 µL de tampon enzimatic 2X. Folosind Labcyte Echo 550, adăugaţi 100 nl compus. Enzima şi compusul pot fi pre-incubate în acest moment, dacă se doreşte. 2. 2. Adăugaţi 5 µL de tampon de substrat 2X. 3. 3. Se incubează placa la 25°C timp de 17 ore. 4. 4. Terminaţi reacţia prin adăugarea a 40 µL de tampon de oprire 1,55X. 5. 5. Creaţi un job pe un aparat Caliper LabChip® 3000 Drug Discovery System. 6. 6. Încărcaţi placa şi începeţi electroforeza folosind laser albastru (480 nm) pentru excitare şi CCD verde (520 nm) pentru detectare (CCD2).
Timp de reacţie = 17 ore; Temperatura de reacţie = 25 °C.
Amestecul de reacţie pentru testarea finală
100 mM HEPES, pH 7,5 0,1% BSA 0,01% Triton X-100 25 mM KCl
1% DMSO (din compus) 1 µM FAM-TSRHK(AC)KL-CONH2 5 nM Enzimă HDAC (activitatea specifică poate varia de la lot la lot, iar concentraţia enzimei poate fi necesar să fie ajustată pentru a produce o conversie de -10-20% a substratului la produs).
Peptidele de substrat şi de produs prezente în fiecare probă sunt separate electroforetic folosind instrumentul de electroforeză capilară LabChip 3000. Pe măsură ce peptidele de substrat şi de produs sunt separate, se observă două vârfuri de fluorescenţă. Modificarea intensităţii relative de fluorescenţă a vârfurilor de substrat şi de produs este parametrul măsurat, reflectând activitatea enzimei. Electroforegramele capilare (fişiere de achiziţie RDA) sunt analizate folosind software-ul HTS Well Analyzer (Caliper Life Sciences). Activitatea enzimatică din fiecare probă este determinată ca raport produs la sumă (PSR): P/(S+P), unde P este înălţimea vârfului peptidei produsului şi S este înălţimea vârfului peptidei substrat. Pentru fiecare compus, activitatea enzimatică este măsurată la diferite concentraţii (12 concentraţii de compus distanţate la intervale de diluţie de 3x). Probele de control negative (inhibare 0% în absenţa inhibitorului) şi probele de control pozitiv (inhibare 100%, în prezenţa a 20 mM EDTA) sunt asamblate în replici a câte patru şi sunt utilizate pentru a calcula valorile procentuale de inhibare pentru fiecare compus la fiecare concentrare. Inhibare procentuală (Pinh) se determină folosind următoarea ecuaţie: Pinh = (PSR0% - PSRinh)/(PSR0% - PSR100%)∗100, unde PSRinh este raportul sumei produsului în prezenţa inhibitorului, PSR0% este raţia medie a produsului în absenţa inhibitorului şi a PSR100% este raportul mediu al sumei produsului în probele de control cu inhibiţie de 100%.
Valorile IC50 ale inhibitorilor sunt determinate prin ajustarea curbelor de inhibiţie (Pinh faţă de concentraţia inhibitorului) prin modelul doză-răspuns sigmoidal cu 4 parametri folosind software-ul XLfit 4 (IBDS).
Rezultatele acestui test pentru anumiţi compuşi sunt raportate în Tabelul 2, de mai jos. În tabel, „A» indică o valoare Kd mai mică de 0,1 µM; „B» o valoare Kd cuprinsă între 0,1 uM şi 0,5 uM; „C» o valoare Kd mai mare de 0,5 uM şi mai mică sau egală cu 5,0 uM; şi „D» o valoare Kd mai mare de 5,0 µM.
Testul de inhibare enzimatică HDAC2 în lizat de celule SH-SY5Y
Cultură celulară şi tratamente cu inhibitori
Celulele SH-SY5Y (Sigma) au fost cultivate în Mediu Esenţial Modificat Eagle suplimentat cu ser fetal bovin 10% şi pen/strep. Douăzeci şi patru de ore înainte de dozarea compusului, 20 uL de celule au fost plasate pe plăci albe cu 384 de godeuri la o densitate de 1500 celule/godeu. Compuşii au fost diluaţi în serie în DMSO pur şi apoi diluaţi 1:100 v/v în mediu fără FBS şi amestecaţi. Mediul a fost îndepărtat din celulele placate şi compuşii diluaţi în mediu fără ser (1% v/v DMSO final) au fost adăugaţi şi incubaţi la 37°C timp de cinci ore. S-au adăugat apoi zece uL de reactiv HDAC-Glo 2 cu 0,1% Triton X-100, placa a fost amestecată şi lăsată să se dezvolte la temperatura camerei timp de 100 de minute. Plăcile au fost apoi citite cu un luminometru Spectramax LMax utilizând un timp de integrare de 0,4 s. Curbele de răspuns la doză au fost construite cu date normalizate în care CI-994 la 100 uM a fost definit ca inhibare 100% şi DMSO singur ca inhibare 0%.
Rezultatele acestui test pentru anumiţi compuşi sunt raportate în Tabelul 3 de mai jos. În tabel, „A» indică o valoare IC50 cuprinsă între 0,1 µM şi 1 µM; „B» indică o valoare IC50 cuprinsă între 1,0 µM şi 1,5 µM; iar „C» indică o valoare IC50 mai mare de 1,5 µM.
Testul CFU eritroid şi mieloid
Progenitorii clonogenici ai liniilor eritroide umane (CFU-E, BFU-E), granulocite-monocite (CFU-GM) şi multipotenţiale (CFU-GEMM) au fost evaluaţi într-o formulare de mediu semisolidă pe bază de metilceluloză care conţine rhIL-3 (10 ng/mL), rhGM-SCF (10 ng/mL), rhSCF (50 ng/mL) şi Epo (3 U/mL).
Celule
Celulele normale de densitate uşoară a măduvei osoase umane derivate din măduva osoasă normală (NorCal Biologics, California) şi calificate la ReachBio, au fost stocate în faza gazoasă a azotului lichid (-152°C) până când este necesar pentru test. În ziua experimentului, celulele au fost dezgheţate rapid, conţinutul fiecărei fiole a fost diluat în 10 ml de mediu Dulbecco modificat Iscove care conţine 10% ser fetal bovin (IMDM + 10% FBS) şi spălat prin centrifugare (aproximativ 1200 r.p.m pentru 10 minute, temperatura camerei). Supernatantul a fost aruncat şi peletele celulare resuspendate într-un volum cunoscut de IMDM + 10% FBS. A fost efectuată o numărare de celule (3% acid acetic glacial) şi o evaluare a viabilităţii (testul de excludere cu albastru tripan) pentru proba de măduvă osoasă.
Compuşi
În ziua experimentului, compuşii au fost dizolvaţi în DMSO la o concentraţie stoc de 10 mM. S-au preparat diluţii în serie din concentraţia stoc pentru a obţine concentraţii de 2 şi 0,4 mM. Când s-a adăugat la mediul pe bază de metilceluloză la 1:1000 (v/v), au fost atinse concentraţiile de testare finale de 10, 2 şi 0,4 µM. În plus, 5-FU a fost evaluat la 1,0, 0,1 şi 0,01 µg/mL.
Rezumatul metodei
În formulările de mediu pe bază de metilceluloză descrise mai sus au fost formaţi progenitori clonogeni ai descendenţei eritroide umane (CFU-E şi BFU-E) şi mieloide (CFU-GM). Toţi compuşii au fost adăugaţi în mediu pentru a da concentraţiile finale dorite (10, 2 şi 0,4 µM). 5-Fluorouracil (Sigma Aldrich) a fost utilizat ca control pozitiv pentru proliferarea progenitoarelor (inhibarea creşterii coloniilor) şi a fost introdus în culturile de măduvă osoasă umană la 1,0, 0,1 şi 0,01 µg/mL. Au fost de asemenea iniţiate culturi de control cu solvent (care nu conţin compus, dar 0,1% DMSO), precum şi controale standard (care nu conţin compus şi fără DMSO).
Testele progenitoarelor mieloide şi eritroide umane au fost iniţiate la 2,0 × 104 celule per cultură. După 14 zile de cultură, coloniile mieloide şi eritroide au fost evaluate microscopic şi marcate de personal instruit. Coloniile au fost împărţite în următoarele categorii în funcţie de dimensiune şi morfologie: CFU-E, BFU-E, CFU-GM şi CFU-GEMM.
Analize statistice ale numerelor CFC
Media ± o abatere standard a trei culturi replicate a fost calculată pentru progenitorii din fiecare categorie (CFU-E, BFU-E etc.). Au fost efectuate teste t cu două cozi pentru a evalua dacă a existat o diferenţă în numărul de colonii generate între controlul cu solvent şi culturile tratate. Datorită subiectivităţii potenţiale a enumerarii coloniilor, o valoare p mai mică de 0,01 este considerată semnificativă. Pentru a calcula concentraţia de inhibare de 50% a creşterii coloniilor (IC50) pentru fiecare compus, a fost generată o curbă doză-răspuns care reprezintă graficul logaritmului concentraţiei de compus faţă de procentul de creştere a coloniei de control folosind software-ul XLfit (IDBS). Concentraţia de 50% inhibare a creşterii coloniilor (IC50) a fost calculată pe baza potrivirii curbei sigmoide utilizând formula Doză-Răspuns, Model unic: y = A + [(B - A)/(1 + ((C/x) ^ D))], unde A = valoarea iniţială (răspunsul de bază), B = răspuns maxim, C = centru (concentraţia medicamentului care provoacă un răspuns la jumătatea distanţei dintre A şi B) şi D = panta curbei la mijloc. În plus, grafice şi curbe suplimentare de răspuns la doză au fost generate utilizând GraphPad Prism 7.0.
Evaluarea morfologică a coloniilor
Au fost făcute fotografii ale coloniilor reprezentative derivate din progenitor hematopoietic din diferite linii, ilustrând colonii în prezenţa controlului solvent, precum şi colonii în prezenţa compuşilor de testat.
Numărarea coloniilor eritroide (CFU-E şi BFU-E), mieloide (CFU-GM) şi cu potenţial multiplu (CFU-GEMM) a fost efectuată de personal instruit. A fost analizată distribuţia tipurilor de colonii, precum şi a coloniei generale şi a morfologiei celulare. Pentru analiza statistică, numerele de colonii din culturile tratate cu compus au fost comparate cu culturile de control cu solvent. 5-FU a fost utilizat ca control pozitiv pentru toxicitate în aceste teste şi efectele inhibitoare obţinute pentru acest compus au fost exact cele aşteptate. Experimentul a fost utilizat pentru a evalua efectul potenţial al compuşilor de testat asupra proliferării eritroidei umane şi a progenitorilor mieloizi într-un mediu pe bază de metilceluloză. Valorile IC50 au fost calculate din XLfit. Curbele de răspuns la doză pentru toxicitatea eritroidă şi mieloidă generate de XLfit. În cele din urmă, potrivirea curbei de regresie neliniară şi IC50s ± 95% CI, au fost calculate cu Prism 7.0.-GEMM.
Rezultatele sunt afişate în Tabelul 4.
Tabel 4
Compus Structura Eritroid % control rămas la doza de 10 uM Mieloid % control rămas la doza de 10 uM Comparatorul 1 22 34 10 38 77 Comparatorul 2 45 103 3 89 109 Comparator 3 18 9 6 69 82 Comparatorul 4 28 39 8 72 75 Comparatorul 5 25.7 66.1 1 53 100 5 69 82 Comparatorul 6 22.9 58.9 9 87 102 Comparatorul 7 35 82 4 62 102 Comparatorul 8 33 70 2 62 92 Comparatorul 9 60 79 7 69 105
Dacă nu este definit altfel, tuturor termenilor tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici li se acordă semnificaţia cunoscută în mod obişnuit cuiva cu calificare obişnuită în domeniu.

Claims (15)

1. Un compus cu formula:
; sau
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
3. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
4. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
5. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
6. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
7. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
8. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
9. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
10. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
11. Compus conform revendicării 1, în care compusul are formula:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
12. Compoziţie farmaceutică cuprinzând: un compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 11, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi un purtător acceptabil farmaceutic.
13. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 11, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratarea unei afecţiuni la un subiect selectată dintre o tulburare neurologică, tulburare sau afectare a memoriei sau a funcţiei cognitive, tulburare de învăţare prin extincţie, boală fungică sau infecţie, boală inflamatorie, boală hematologică, tulburări psihiatrice şi boală neoplazică.
14. Compus pentru utilizare conform revendicării 13, în care starea este: a. o tulburare a funcţiei cognitive sau o afectare asociată cu boala Alzheimer, boala Huntington, pierderea memoriei indusă de convulsii, schizofrenie, sindrom Rubinstein Taybi, sindrom Rett, sindrom X fragil, demenţă cu corp Lewy, demenţă vasculară, demenţă frontotemporală, ADHD, dislexie, tulburare socială şi bipolară, tulburări cognitive şi de învăţare asociate cu autism, traumatism cranian, tulburare de deficit de atenţie, tulburare de anxietate, răspuns la frică condiţionat, tulburare de panică, tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres posttraumatic (PTSD), fobie, tulburare de anxietate socială, recuperare a dependenţei de substanţe, tulburare de memorie asociată vârstei (AAMI), declin cognitiv legat de vârstă (ARCD), ataxie sau boala Parkinson; sau b. o boală hematologică selectată dintre leucemie mieloidă acută, leucemie promielocitică acută, leucemie limfoblastică acută, leucemie mieloidă cronică, sindroame mielodisplazice şi anemia cu celule seceră; sau c. o boală neoplazică; sau d. o tulburare de învăţare prin extincţie selectată dintre extincţia fricii şi tulburarea de stres post-traumatic.
15. Compus pentru utilizare conform revendicării 14, în care starea este boala Alzheimer, boala Huntington, demenţa frontotemporală, ataxia Freidreich, tulburarea de stres post-traumatic (PTSD), boala Parkinson sau recuperarea dependenţei de substanţe.
MDE20200641T 2017-08-07 2018-08-07 Inhibitori biciclici ai deacetilazei histonei MD3664802T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762541807P 2017-08-07 2017-08-07
PCT/US2018/045528 WO2019032528A1 (en) 2017-08-07 2018-08-07 BICYCLIC HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3664802T2 true MD3664802T2 (ro) 2022-07-31

Family

ID=63364199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200641T MD3664802T2 (ro) 2017-08-07 2018-08-07 Inhibitori biciclici ai deacetilazei histonei

Country Status (25)

Country Link
US (2) US11225475B2 (ro)
EP (1) EP3664802B1 (ro)
JP (1) JP7152471B2 (ro)
KR (1) KR20200037286A (ro)
CN (1) CN111032040B (ro)
AU (1) AU2018313094A1 (ro)
CA (1) CA3071861A1 (ro)
CY (1) CY1125199T1 (ro)
DK (1) DK3664802T3 (ro)
EA (1) EA039417B1 (ro)
ES (1) ES2914355T3 (ro)
HR (1) HRP20220648T1 (ro)
HU (1) HUE058799T2 (ro)
IL (1) IL272479B2 (ro)
LT (1) LT3664802T (ro)
MA (1) MA49839B1 (ro)
MD (1) MD3664802T2 (ro)
MX (1) MX2020001484A (ro)
PL (1) PL3664802T3 (ro)
PT (1) PT3664802T (ro)
RS (1) RS63343B1 (ro)
SG (1) SG11202000970WA (ro)
SI (1) SI3664802T1 (ro)
SM (1) SMT202200232T1 (ro)
WO (1) WO2019032528A1 (ro)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT202100702T1 (it) 2015-07-06 2022-01-10 Alkermes Inc Inibitori etero-alo dell'istone deacetilasi
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
DK3664802T3 (en) 2017-08-07 2022-05-30 Alkermes Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
EP4074700A4 (en) * 2019-12-10 2024-02-07 Shionogi & Co., Ltd HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR COMPRISING AROMATIC HETEROCYCLIC GROUP CONTAINING NITROGEN

Family Cites Families (295)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112824A (en) 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4212748A1 (de) 1992-04-16 1993-10-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996018617A1 (en) 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
GB9500580D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU699727B2 (en) 1995-02-02 1998-12-10 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
US5668148A (en) 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
GB9517559D0 (en) 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5886186A (en) 1995-10-25 1999-03-23 Versicor, Inc. Synthesis of substituted N-heteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP0891361A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2763944B1 (fr) 1997-06-03 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases
JPH1149676A (ja) 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp ピリジン系テロメラーゼ阻害剤
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
AR019190A1 (es) 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
JP2002539183A (ja) 1999-03-16 2002-11-19 サイトビア インコーポレイテッド 置換２−アミノベンズアミドカスパーゼインヒビターおよびその使用
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP5049447B2 (ja) 2000-08-14 2012-10-17 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
CZ2003635A3 (cs) 2000-09-06 2004-12-15 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituovaný pyrazol a jeho použití
AU2001292276A1 (en) 2000-09-27 2002-04-08 Toray Industries, Inc. Nitrogen-containing compounds and ccr3 inhibitors containing the same as the active ingredient
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
AU3950802A (en) 2000-12-07 2002-06-18 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
JP4519404B2 (ja) 2001-02-21 2010-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ ヘテロ多環式化合物およびその代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての使用
WO2002089738A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Yale University Proteomimetic compounds and methods
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
JP2003192673A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
JP4167848B2 (ja) 2002-04-10 2008-10-22 広栄化学工業株式会社 ビアリール化合物の製造法
CN1181065C (zh) 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
AU2003245669A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
WO2004000318A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004016597A2 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
AU2003302084A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
CA2515544A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
DK1648879T3 (da) 2003-07-24 2009-02-23 Euro Celtique Sa Heteroaryl-tetrahydropyridyl-forbindelser, der er anvendelige til behandling eller forebyggelse af smerte
TWI287567B (en) 2003-07-30 2007-10-01 Chi Mei Optoelectronics Corp Light-emitting element and iridium complex
CA2534905A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridyl piperazinyl ureas
US7470807B2 (en) 2003-08-14 2008-12-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivatives and use thereof
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
AU2004276337B2 (en) 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2005215379A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2007531757A (ja) 2004-03-30 2007-11-08 カイロン コーポレイション 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体
CA2561628C (en) 2004-04-01 2012-05-08 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
FR2869904B1 (fr) 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr
JP4982367B2 (ja) 2004-07-26 2012-07-25 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体薬剤としてのオキサゾール誘導体、製造及び治療的使用
JP2008516989A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 コンパス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティ カンパニー 組成物及び抗腫瘍剤としてのその使用
EP1814856A1 (en) 2004-11-12 2007-08-08 Galapagos N.V. Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
MX2007006180A (es) 2004-11-23 2007-06-20 Ptc Therapeutics Inc Derivados de carbazol, carbolina, e indol utiles en la inhibicion de la produccion del factor de crecimiento endotelial vascular.
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602005013819D1 (de) 2004-12-22 2009-05-20 Astrazeneca Ab Pyridincarbonsäureamidderivate zur verwendung als antikrebsmittel
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
ES2440965T3 (es) 2005-01-14 2014-01-31 Chemocentryx, Inc. Heteroaril-sulfonamidas y CCR2
EP1683796A1 (en) 2005-01-24 2006-07-26 Schering Aktiengesellschaft Pyrazolopyridines, their preparation and their medical use
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US20070135437A1 (en) 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
JP2008545624A (ja) 2005-05-13 2008-12-18 チバ ホールディング インコーポレーテッド 金属錯体を含むケラチン繊維を着色するための方法
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
US8017635B2 (en) 2005-06-02 2011-09-13 Fmc Corporation Phenylalkyl substituted heteroaryl derivatives
AU2006258101A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of checkpoint kinases
WO2006137772A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Astrazeneca Ab New physical form of n,n´- disubstituted oxabispidines
US7456195B2 (en) 2005-06-24 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycinamide and pyridylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
PE20070099A1 (es) 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
FR2892412B1 (fr) 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
TW200804307A (en) 2005-10-27 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing mesylate salts of IL-12 inhibitory compounds
CA2626897A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Joshua Close Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs
KR20150041174A (ko) 2005-11-08 2015-04-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
WO2007055374A1 (ja) 2005-11-14 2007-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 骨粗鬆症治療剤
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US7728017B2 (en) 2005-11-30 2010-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
CN101346372B (zh) 2005-12-23 2011-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 芳基-异*唑-4-基-*二唑衍生物
US20090062297A1 (en) 2006-01-12 2009-03-05 Heidebrecht Richard W Hydroxyalkylarylamide Derivatives
WO2007087129A2 (en) 2006-01-12 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Fluorinated arylamide derivatives
TW200813015A (en) 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
JP2007283748A (ja) 2006-03-23 2007-11-01 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
ES2593379T3 (es) 2006-03-27 2016-12-09 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
WO2007118137A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Methylgene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JPWO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2009-09-10 日本農薬株式会社 イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
JP2009535388A (ja) 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール誘導体、及びそのｐｉ３ｋ阻害薬としての使用
US20090076009A1 (en) 2006-05-03 2009-03-19 Arnould Jean-Claude Retired Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
US20080064871A1 (en) 2006-05-26 2008-03-13 Japan Tobacco Inc. Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds
DE602007006010D1 (de) 2006-05-31 2010-06-02 Galapagos Nv Triazolopyrazinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
US20100022547A1 (en) 2006-06-02 2010-01-28 Brandeis University Compounds and Methods for Treating Mammalian Gastrointestinal Parasitic Infections
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
ES2431466T3 (es) 2006-06-30 2013-11-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de piridinonil pdk1
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
AU2007275743A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
JP2009544626A (ja) 2006-07-21 2009-12-17 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｉｔｐｋｂ阻害剤としての化合物および組成物
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008013963A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008024978A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
WO2008024970A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
EP2066676A1 (en) 2006-09-18 2009-06-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC INHIBITORS OF c-MET AND USES THEREOF
RS51647B (sr) 2006-10-18 2011-10-31 Pfizer Products Inc. Jedinjenja biaril etar uree
DE102006050515A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
WO2008053913A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
US20080145816A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Hershey Adrienne A Yankauer suction device
SI2125822T1 (sl) 2006-12-21 2015-01-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituirani pirazolo-kinazolinski derivati, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot inhibitorji kinaze
AR064660A1 (es) 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179068A (ja) 2007-01-25 2008-08-07 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
JP2008179067A (ja) 2007-01-25 2008-08-07 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
AU2008210266B2 (en) 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
US20080234297A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Changgeng Qian HSP90 Inhibitors Containing a Zinc Binding Moiety
DK2069324T3 (da) 2007-03-20 2013-09-02 Curis Inc Fusioneret aminopyridin som hsp90-inhibitorer
WO2008119015A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
FR2915198B1 (fr) 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008129280A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
WO2008139152A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Sentinel Oncology Limited N-oxide-containing pharmaceutical compounds
BRPI0812363A2 (pt) 2007-06-03 2015-02-03 Univ Vanderbilt Moduladores alostéricos positivos de mglurs de benzamida e métodos de preparação e utilização dos mesmos
TWI446905B (zh) 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CA2692153A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Richard W. Heidebrecht, Jr. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
UY31281A1 (es) 2007-08-13 2009-03-31 Aminas, benzamidas y sulfonamidas {[4-(5,6-dimetil-2-piridin-2-il-piridin-3-il) oxipiridin-2-il]amino} sustituidas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones contenniéndolas y aplicaciones.
US8530480B2 (en) 2007-09-04 2013-09-10 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
US8354383B2 (en) 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
JP5469604B2 (ja) 2007-09-19 2014-04-16 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規テトラヒドロ融合ピリジン
US8440830B2 (en) 2007-09-19 2013-05-14 4Sc Ag Tetrahydro-fused pyridines as histone deacetylase inhibitors
WO2009052319A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Northeastern University Monoacylglycerol lipase inhibitors for modulation of cannabinoid activity
US20090156825A1 (en) 2007-11-26 2009-06-18 Heidebrecht Jr Richard W Fluorescent compounds that bind to histone deacetylase
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2244709A4 (en) 2008-02-07 2012-02-29 Synta Pharmaceuticals Corp TOPICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
CN102112478A (zh) 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2010013876A (es) 2008-06-20 2011-03-04 Metabolex Inc Agonistas de arilo grpr119 y sus usos .
PE20110136A1 (es) 2008-06-27 2011-03-17 Novartis Ag Compuestos organicos
JP5309216B2 (ja) 2008-07-11 2013-10-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての４−フェノキシメチルピペリジン類
TW201028381A (en) 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
NZ590285A (en) 2008-07-15 2012-10-26 Novartis Ag Heteroaryl derivatives as dgat1 inhibitors
US8722686B2 (en) 2008-09-19 2014-05-13 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP2350052B1 (en) 2008-09-29 2014-08-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiproliferative compounds
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
ES2552282T3 (es) 2009-03-27 2015-11-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de N-aril-2-(2-arilaminopirimidin-4-il)pirrol-4-carboxamida como inhibidores de la cinasa MPS1
WO2010112520A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Novartis Ag Spiro derivatives for the modulation of stearoyl-coa desaturase
US8334315B2 (en) 2009-05-07 2012-12-18 Gruenenthal Gmbh Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
JP2011006408A (ja) 2009-05-29 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤
NZ596863A (en) 2009-06-08 2014-02-28 Gilead Sciences Inc Alkanoylamino benzamide aniline hdac inhibitor compounds
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
WO2011072275A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
US8648041B2 (en) 2009-12-16 2014-02-11 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
AU2011232347B2 (en) 2010-03-24 2015-08-06 Musc Foundation For Research Development Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
JP5499160B2 (ja) 2010-04-06 2014-05-21 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物及びその製造方法
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
KR101813931B1 (ko) 2010-06-30 2018-01-02 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Sgc 자극제
JP2013530199A (ja) 2010-07-06 2013-07-25 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤として有用な環状エーテル化合物
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2606056A4 (en) 2010-08-20 2014-01-08 Harvard College HIGH QUALITY PALLADIUM FLUORIDE COMPLEXES AND ITS USES
JP2012107001A (ja) 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
CA2817319A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
WO2012074050A1 (ja) 2010-12-01 2012-06-07 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板、液晶表示装置、及び化合物
US9427482B2 (en) 2010-12-21 2016-08-30 Koninklijke Philips N.V. Agents for clearing biomolecules from circulation
EP2655330B1 (en) 2010-12-22 2016-02-10 Purdue Pharma LP Substituted pyridines as sodium channel blockers
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
WO2012101062A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses
US8957066B2 (en) * 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20140057953A1 (en) 2011-03-03 2014-02-27 Rolf Hartmann Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
KR20140051846A (ko) 2011-03-18 2014-05-02 루핀 리미티드 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 벤조[ｂ][1,4]옥사진 유도체
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
EP2701699B1 (en) 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2012154880A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889459B (zh) 2011-05-16 2018-04-24 皇家飞利浦有限公司 生物正交药物活化
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
JP2013020223A (ja) 2011-06-17 2013-01-31 Fujifilm Corp 高分子フィルム、セルロースエステルフィルム、偏光板、及び液晶表示装置
MX2014000964A (es) 2011-07-26 2014-03-27 Gruenenthal Gmbh Derivados aza heterociclicos sustituidos.
HK1198697A1 (en) 2011-07-26 2015-05-29 Grünenthal GmbH Substituted heteroaromatic pyrazole-containing carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
JP2014529587A (ja) 2011-08-12 2014-11-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ Ｎ−チオ−アントラニルアミド化合物、及び殺有害生物剤としてのそれらの使用
PH12014500472A1 (en) 2011-08-30 2014-05-12 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
AR087971A1 (es) 2011-09-23 2014-04-30 Bayer Ip Gmbh Uso de derivados del acido 1-fenil-pirazol-3-carboxilico 4-sustituidos como principios activos contra estres abiotico de plantas
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
WO2013059648A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Neurotherapeutics Pharma, Inc. 2,3,5 trisubstituted aryl and heteroaryl amino derivatives, compositions, and methods of use
US9388137B2 (en) 2011-10-31 2016-07-12 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2867760C (en) 2012-04-04 2021-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Indolizinyl derivatives as protein kinase c inhibitors and uses thereof
DE112013001975T5 (de) 2012-04-12 2015-01-15 The University Of Hong Kong Platin(II)-Komplexe für OLED-Anwendungen
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
EP2857396B1 (en) 2012-05-31 2018-11-21 Sumitomo Chemical Co., Ltd Fused heterocyclic compounds for pest control
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
MX2014015156A (es) 2012-06-12 2015-08-06 Abbvie Inc Derivados de piridinona y piridazinona.
CN106905297A (zh) 2012-06-15 2017-06-30 加利福尼亚大学董事会 用于脑癌的新颖治疗剂
CN103508961B (zh) 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
WO2014005125A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Biotium, Inc. Fluorescent compounds and uses thereof
KR102178590B1 (ko) 2012-07-18 2020-11-13 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물
CN103570625A (zh) 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
US9738623B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 The General Hospital Corporation Curcumin analogs
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2887203A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,3-(hetero)aryl substituted pyridinyl compounds and their use as gdf-8 inhibitors
EP2906217A1 (en) 2012-10-11 2015-08-19 Grünenthal GmbH Treatment and/or prophylaxis of tspo mediated diseases and/or disorders
JP2014101353A (ja) 2012-10-26 2014-06-05 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
CA2889892A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Alternative uses for hbv assembly effectors
WO2014081299A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Activatable liposomes
WO2014081300A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Channel protein activatable liposomes
EP2922574B1 (en) 2012-11-22 2023-05-17 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Chemically cleavable group
WO2014081301A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Bio-orthogonal drug activation
US9062068B2 (en) 2012-12-04 2015-06-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
CN103864754B (zh) 2012-12-10 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP6511430B2 (ja) 2013-03-11 2019-05-15 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド がんの治療のための化合物および組成物
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
BR112015022787A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-07 Epizyme Inc compostos, composições farmacêuticas, kit ou artigo farmacêutico embalado, e método de tratamento de um distúrbio mediado por carm1
KR20150133172A (ko) 2013-03-15 2015-11-27 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Mk2 억제제 및 이의 용도
TWI629258B (zh) 2013-03-20 2018-07-11 赫孚孟拉羅股份公司 新穎脲衍生物
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
CN104163791B (zh) 2013-05-20 2017-05-03 湖南化工研究院 N‑吡啶（杂）芳酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN104163792B (zh) 2013-05-20 2017-04-12 湖南化工研究院 N‑吡啶酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN105473578A (zh) 2013-05-24 2016-04-06 加州生物医学研究所 用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物
EP3003322B1 (en) 2013-05-30 2023-09-13 Washington University Mannose derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
US9673409B2 (en) 2013-06-10 2017-06-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Phosphorescent tetradentate metal complexes having modified emission spectra
GB2515785A (en) 2013-07-03 2015-01-07 Redx Pharma Ltd Compounds
GB2516303A (en) 2013-07-18 2015-01-21 Redx Pharma Ltd Compounds
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015031725A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 President And Fellows Of Harvard College Transition metal-catalyzed imidation of arenes
EP3041826A4 (en) 2013-09-06 2017-02-15 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9663508B2 (en) 2013-10-01 2017-05-30 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
AU2014334461B2 (en) 2013-10-08 2019-06-13 Qing-bin LU Non-platinum-based anti-cancer compounds for use in targeted chemotherapy
SI3060550T1 (sl) 2013-10-21 2019-09-30 Merck Patent Gmbh Heteroarilne spojine kot inhibitorji BTK in uporabe le-teh
WO2015077246A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
CN103601718A (zh) 2013-12-05 2014-02-26 江西天人生态股份有限公司 一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2015110999A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof
CN103804312B (zh) 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
WO2015142903A2 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Genentech, Inc. Method of controlling lactate production with piperdine-dione derivatives
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
GB201405002D0 (en) 2014-03-20 2014-05-07 Isis Innovation Fluorination method
EP3129350B1 (en) 2014-04-09 2021-10-27 Lumiphore, Inc. Macrocycles
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
AU2015270926A1 (en) * 2014-06-02 2017-01-05 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
US20170349540A1 (en) 2014-07-28 2017-12-07 The General Hospital Corporation Histone deacetylase inhibitors
WO2016020307A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada Novel compounds for use in cognition improvement
CN105829318B (zh) 2014-08-18 2018-10-02 哈德森生物医药有限公司 作为mdm2抑制剂的螺吡咯烷
GB201416513D0 (en) 2014-09-18 2014-11-05 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
EP3204006A4 (en) 2014-10-08 2018-04-04 Regenacy Pharmaceuticals, LLC Induction of gata2 by hdac1 and hdac2 inhibitors
SG11201703073UA (en) 2014-10-16 2017-05-30 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
US10308648B2 (en) 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2016100711A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Modulators of hepatic lipoprotein metabolism
CN105777632A (zh) 2015-01-09 2016-07-20 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 芳环并氮杂环衍生物及其应用
JP6800158B2 (ja) 2015-02-20 2020-12-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
US11046692B2 (en) 2015-04-30 2021-06-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Mitragynine analogs and uses thereof
WO2016173557A1 (zh) 2015-04-30 2016-11-03 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
EP3319968A1 (en) * 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
SMT202100702T1 (it) 2015-07-06 2022-01-10 Alkermes Inc Inibitori etero-alo dell'istone deacetilasi
WO2017027984A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Simon Fraser University Compounds and methods for treatment of cancer by inhibiting atg4b and blocking autophagy
WO2017044889A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 The Regents Of The University Of California Lrh-1 modulators
WO2017046133A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Universiteit Antwerpen Process for the catalytic directed cleavage of amide-containing compounds
WO2017075694A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Simon Fraser University Antibiotic compounds, pharmaceutical formulations thereof and methods and uses therefor
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
SG11201806930PA (en) 2016-02-23 2018-09-27 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel condensed pyrimidine compound or salt thereof
DK3426654T3 (en) 2016-03-09 2022-01-03 Harvard College Direct palladium-catalyzed aromatic fluorination
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
EP3544969A1 (en) 2016-11-23 2019-10-02 Regenacy Pharmaceuticals, LLC Piperazine derivatives as selective hdac1,2 inhibitors
US9951069B1 (en) * 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN106946890A (zh) 2017-04-26 2017-07-14 中国药科大学 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用
DK3664802T3 (en) 2017-08-07 2022-05-30 Alkermes Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US20210276977A1 (en) 2018-07-13 2021-09-09 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US20210276978A1 (en) 2018-07-13 2021-09-09 Alkermes, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
LT3664802T (lt) 2022-06-27
HRP20220648T1 (hr) 2022-09-02
IL272479B1 (en) 2023-04-01
US11225475B2 (en) 2022-01-18
PL3664802T3 (pl) 2022-07-11
DK3664802T3 (en) 2022-05-30
RS63343B1 (sr) 2022-07-29
CN111032040B (zh) 2023-08-29
SG11202000970WA (en) 2020-02-27
ES2914355T3 (es) 2022-06-09
MA49839B1 (fr) 2022-05-31
SI3664802T1 (sl) 2022-10-28
IL272479A (en) 2020-03-31
MX2020001484A (es) 2020-08-20
EA039417B1 (ru) 2022-01-25
EP3664802A1 (en) 2020-06-17
MA49839A (fr) 2020-06-17
CY1125199T1 (el) 2024-12-13
US20220340558A1 (en) 2022-10-27
CA3071861A1 (en) 2019-02-14
US20210147410A1 (en) 2021-05-20
JP7152471B2 (ja) 2022-10-12
PT3664802T (pt) 2022-05-24
WO2019032528A1 (en) 2019-02-14
EA202090424A1 (ru) 2020-05-26
WO2019032528A8 (en) 2019-03-21
AU2018313094A1 (en) 2020-02-20
EP3664802B1 (en) 2022-02-23
US11912702B2 (en) 2024-02-27
CN111032040A (zh) 2020-04-17
JP2020530019A (ja) 2020-10-15
IL272479B2 (en) 2023-08-01
SMT202200232T1 (it) 2022-07-21
KR20200037286A (ko) 2020-04-08
HUE058799T2 (hu) 2022-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11987580B2 (en) Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11912702B2 (en) Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
TWI809146B (zh) 組蛋白去乙醯酶雙環抑制劑
HK40031661B (en) Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
HK40017120B (en) Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
HK40017120A (en) Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
HK40020413A (en) Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
HK40020413B (en) Bicyclic inhibitors of histone deacetylase