ES2923683T3 - Sal de monocolina de éster de fosfato de posaconazol, método de preparación para la misma y uso de la misma - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al monocolinato de fosfato de posaconazol así como a un método de preparación y uso del mismo. El monocolinato de fosfato de posaconazol de la presente invención tiene una estructura de fórmula (I): En la fórmula, n es un número entero de 0~12, preferiblemente un número entero de 0~8, más preferiblemente un número entero de 0~6. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sal de monocolina de éster de fosfato de posaconazol, método de preparación para la misma y uso de la misma
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un monocolinato de fosfato de posaconazol, un método de preparación y uso del mismo.
Antecedentes de la invención
La infección fúngica es una enfermedad clínicamente común y que se presenta con frecuencia. La infección se puede dividir en dos categorías: la infección fúngica superficial y la infección fúngica de tejidos profundos. La infección fúngica superficial es causada por la invasión de dermatófitos a la piel, al cabello, a las uñas y a otras superficies del cuerpo, que es de alta incidencia y de menor riesgo. La infección fúngica de tejido profundo es causada por la invasión de hongos, tales como cándida, aspergilo y criptococo, a los órganos viscerales y tejidos profundos, que tiene riesgos importantes.
En los últimos años, con el aumento del número de huéspedes inmunodeprimidos, la tasa de incidencia de infección fúngica de tejidos profundos ha aumentado drásticamente. La infección fúngica, particularmente la infección fúngica de tejidos profundos, ha atraído una gran atención de un día para otro. Sin embargo, en la actualidad, los fármacos antifúngicos usados clínicamente tienen problemas de efectos secundarios significativos y susceptibilidad a la resistencia a los fármacos y similares. Clínicamente, los fármacos antifúngicos existentes, dependiendo de las estructuras, se pueden dividir en ácidos orgánicos, polienos, azoles, aminas de alilo y similares. Los fármacos antifúngicos de azol son una clase de compuestos antifúngicos totalmente sintéticos que se han desarrollado rápidamente y se han convertido en los principales fármacos clínicos para el tratamiento de la infección de tejidos profundos y la infección fúngica superficial en la actualidad. Dado que el efecto antifúngico del primer compuesto de azol se indicó a mediados del siglo pasado, los fármacos de triazol de primera generación, tales como fluconazol e itraconazol, y los fármacos de triazol de segunda generación, tales como voriconazol, han surgido gradualmente en el campo del tratamiento antifúngico.
El posaconazol es un derivado del itraconazol. La suspensión oral del posaconazol, que entró por primera vez en el mercado en Alemania en 2005 y se aprobó para su comercialización por parte de la FDA en 2006, tuvo excelentes efectos terapéuticos en las infecciones fúngicas sistémicas causadas por aspergilo y cándida y en la infección por candidosis orofaríngea. Esta se aprobó en más de 70 países o regiones en todo el mundo y se calificó en más de 40 países o regiones, tales como Estados Unidos y la Unión Europea. Sin embargo, la absorción de la suspensión oral se ve fácilmente afectada por factores, tales como los alimentos y la función gastrointestinal, lo que causa problemas, de este modo, que incluyen una gran diferencia en los parámetros farmacocinéticos entre los individuos, una fluctuación de amplio intervalo en la concentración en sangre y una biodisponibilidad baja. Además, el posaconazol es un fármaco que tiene una alcalinidad débil y una solubilidad en agua deficiente y resulta difícil de desarrollar como forma farmacéutica de inyección, aunque algunos huéspedes inmunodeprimidos que reciben quimioterapia o trasplante de órganos tienen problemas, tales como náuseas y vómitos y molestias gastrointestinales, que dificultan la administración oral y necesitan administrarse en su lugar a través de la vía de inyección.
Con el fin de resolver el problema de la dificultad de desarrollar posaconazol como forma farmacéutica de inyección debido a la solubilidad deficiente, la solicitud de patente CN201180031488.9 presentada por MSD Company divulga una formulación de infusión intravenosa de posaconazol solubilizada mediante p-ciclodextrina sustituida. En esa patente, el posaconazol se solubiliza mediante el uso de una p-ciclodextrina sustituida y se prepara una formulación de inyección. En la actualidad, la inyección se ha aprobado para comercializarse en los Estados Unidos de América. Aunque la inyección supera el defecto de insolubilidad del posaconazol en agua y permite la administración a los pacientes con inconvenientes de administración oral, la adición de una gran cantidad de sulfobutil éter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD, por sus siglas en inglés) con fines de solubilización subyace al riesgo de seguridad potencial. Además, el estudio de toxicología preclínica muestra que la sulfobutil éter-p-ciclodextrina provoca la vacuolización de las células uroteliales y la activación de los macrófagos en el hígado y los pulmones. Las investigaciones clínicas muestran que la sulfobutil éter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD) necesita metabolizarse a través del riñón, por tanto, la carga del riñón se aumenta considerablemente. Sin embargo, los pacientes para la indicación diana de la inyección de posaconazol son huéspedes inmunodeprimidos que han recibido un trasplante de médula ósea, quimioterapia, etc. y tienen un alto riesgo de infección fúngica. Una parte sustancial de los pacientes tienen alteraciones de la función renal. Particularmente, los pacientes que padecen insuficiencia renal moderada o grave tienen una menor eficacia de filtración glomerular y una acumulación sustancial de la SBE-p-CD in vivo, lo que supone un mayor riesgo para la seguridad. El uso del excipiente de sulfobutil éter-p-ciclodextrina ha limitado en gran medida el margen de aplicación clínica del fármaco. Las instrucciones de uso de la inyección de posaconazol señalan particularmente que este fármaco no está indicado para pacientes que padecen insuficiencia renal moderada o grave. Por lo tanto, la superación de los defectos existentes en la técnica anterior y el aumento del nivel de seguridad de la administración del fármaco y la aplicabilidad del fármaco en los pacientes con insuficiencia renal tienen un valor clínico importante. Los derivados de posaconazol se divulgan en el documento CN106432338 A.
Sumario de la invención
Con el fin de superar los defectos de la técnica anterior, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) que tiene un efecto de resistencia a la infección fúngica, un método de preparación del compuesto, una composición farmacéutica que incluye el compuesto y el uso del compuesto en la preparación de fármacos resistentes a la infección fúngica.
El objetivo anterior de la presente invención se logra mediante las siguientes propuestas técnicas. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto (monocolinato de fosfato de posaconazol) de la Fórmula (I):
en donde n es un número entero de 0~12, preferentemente un número entero de 0~8, más preferentemente un número entero de 0~6; por ejemplo, n puede ser 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de preparación del compuesto de la Fórmula (I). El método de preparación comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula A con un compuesto de la Fórmula B en ausencia de un disolvente o en un disolvente A orgánico en presencia de un gas inerte para formar un compuesto de la Fórmula C;
(b) hidrolizar el compuesto de la Fórmula C formado en la Etapa (a) mediante el uso de un disolvente B para formar un compuesto de la Fórmula D:
(c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula D obtenido en la Etapa (b) con hidróxido de colina en un disolvente C para preparar el compuesto de la Fórmula (I).
Preferentemente, en la Etapa (a) del método de preparación anterior, el gas inerte se selecciona de uno o más de nitrógeno, helio o argón, preferentemente nitrógeno o argón.
Preferentemente, en la Etapa (a) del método de preparación anterior, el disolvente A orgánico se selecciona de uno o más de un disolvente de hidrocarburo aromático, un disolvente de halohidrocarburo, un disolvente de nitrilo, un disolvente de cetona, un disolvente de éter, trietilamina, dietilamina, piridina, 1-metilimidazol, N,N-diisopropil etilamina y un disolvente de éster, preferentemente acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, acetona, trietilamina, 1-metilimidazol, piridina o cloroformo.
Preferentemente, en la Etapa (b) del método de preparación anterior, el disolvente B se selecciona de uno o más de agua, una solución acuosa alcalina y una solución acuosa de disolvente orgánico. La solución acuosa alcalina es preferentemente una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, una solución acuosa de hidróxido de potasio o una solución acuosa de carbonato de sodio; y la solución acuosa de disolvente orgánico es preferentemente una solución acuosa de metanol, una solución acuosa de etanol, una solución acuosa de isopropanol o una solución acuosa de acetona.
Preferentemente, en la Etapa (c) del método de preparación anterior, el disolvente C se selecciona de uno o más de agua, hidrocarburos aromáticos, halohidrocarburos, nitrilos, cetonas, éteres, alcoholes y ésteres; preferentemente se selecciona de uno o más de agua, acetonitrilo, metanol, etanol, acetona, isopropanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano, tolueno y butanona.
Preferentemente, en la Etapa (a) del método de preparación anterior, la temperatura de reacción es de -10 °C~50 °C, preferentemente de 0 °C~35 °C.
Preferentemente, en la Etapa (b) del método de preparación anterior, la temperatura de hidrólisis es de -20 °C~30 °C, preferentemente de -5 °C~10 °C.
Preferentemente, en la Etapa (c) del método de preparación anterior, la temperatura de reacción es de -10 °C~80 °C, preferentemente de 10 °C~40 °C.
Preferentemente, en la Etapa (a) del método de preparación anterior, la relación molar del compuesto de la Fórmula A respecto al compuesto de la Fórmula B es 1:(1,0~20,0), preferentemente 1:(2,25~10,0). Preferentemente, en el método de preparación anterior, en la Etapa (c), la relación molar del compuesto de la Fórmula D respecto al hidróxido de colina es de 1:(0,5~2), preferentemente 1:1,05.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula (I) en la preparación de fármacos resistentes a la infección fúngica; preferentemente, la infección fúngica es una infección causada por Candida o Cryptococcus.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende el compuesto de la Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la composición farmacéutica es un comprimido, un agente de supositorio, un comprimido dispersable, un comprimido con recubrimiento entérico, un comprimido masticable, un comprimido de disgregación por vía oral, una cápsula, un comprimido con recubrimiento de azúcar, un gránulo, un polvo seco, una solución oral, una inyección de pequeño volumen, un polvo liofilizado para inyección o una solución parenteral de gran volumen.
Preferentemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de uno o más de los siguientes excipientes: un regulador del pH, un diluyente, un solubilizante, un agente disgregante, un agente de suspensión, un agente lubricante, un aglutinante, una carga, un agente saborizante, un agente edulcorante, un antioxidante, un conservante, un agente de recubrimiento y un agente colorante.
La dosis y el uso terapéutico del compuesto de la presente invención dependen de muchos factores, que incluyen la edad, el peso corporal, el género, el estado de salud y el estado nutricional de los pacientes, la intensidad de actividad del compuesto, la duración del uso y la tasa de metabolismo, la gravedad de la enfermedad y la opinión subjetiva de un médico. Preferentemente, la dosis es de 2~1.200 mg/kg; la dosis preferida dentro de las 24 horas es de 0,2~300 mg por kilogramo; o se puede adoptar un modo de dosificación múltiple.
En comparación con las técnicas anteriores, la presente invención tiene al menos los siguientes efectos beneficiosos.
En primer lugar, el compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención, es decir, el compuesto de monocolinato, tiene una solubilidad alta y una estabilidad excelente frente a factores de afectación (tales como alta temperatura, alta humedad e iluminación) y una condición de almacenamiento a largo plazo y la estabilidad es significativamente mayor que la de entre el otro de monofosfato de posaconazol y el difosfato de posaconazol.
En segundo lugar, cuando el compuesto de monocolinato de la Fórmula (I) de la presente invención se administra en el cuerpo, el compuesto de monocolinato funciona como "profármaco" y se convierte en el posaconazol precursor biológicamente activo en presencia de fosfatasa alcalina. El compuesto de monocolinato de la Fórmula (I) de la presente invención tiene una higroscopicidad baja y puede lograr una estabilidad física mejorada inesperada. Por tanto, el compuesto de monocolinato se trata fácilmente durante el proceso de preparación y mantiene una solubilidad adecuada, lo que hace que el profármaco sea adecuado para administración oral, local y parenteral.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describe adicionalmente con más detalle a continuación en combinación con ejemplos específicos. Los ejemplos proporcionados son simplemente para la descripción de la presente invención, pero no para la limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1: preparación de monocolinato de fosfato de posaconazol
Etapa 1:
Se pesó el posaconazol (10 g, 14,28 mmol) y se añadió a un matraz seco de tres bocas de 250 ml y se añadió diclorometano (100 ml) con protección de nitrógeno y se siguió agitando hasta disolver. Se añadió trietilamina (5 ml) a temperatura ambiente (25 °C), se realizó la agitación y se llevó a cabo una reacción a temperatura ambiente (25 °C) durante 30 minutos. A continuación, se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (3 ml, 32,13 mmol) y la adición se completó en aproximadamente 1 minuto. La mezcla resultante se dejó reaccionar durante 6 horas y se terminó la reacción. El avance de la reacción se valoró mediante HPLC durante el proceso.
Las condiciones cromatográficas son las siguientes:
Fase móvil: 6,8 g/l de fosfato de monopotasio cuyo valor de pH se ajusta con ácido fosfórico a 3,0; la relación de fosfato de monopotasio respecto a acetonitrilo es de 60:40.
Longitud de onda de detección: 220 nm; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C;
concentración de la muestra: 1 mg/ml, medio de dilución: 50 % de acetonitrilo
Una solución de reacción se dosificó por goteo en 150 ml de agua purificada a 0 °C y la temperatura de hidrólisis se controló a 0~5 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se transfirieron una fase orgánica y una fase acuosa a un embudo de separación para la extracción. La fase sólida se disolvió con MeOH (150 ml) y se combinó con la fase orgánica extraída. Se vertieron aproximadamente 25 g de gel de sílice de malla 200~300 en las fases combinadas. El disolvente se evaporó hasta sequedad mediante el uso de un evaporador rotatorio. El gel de sílice seco se vertió en una columna (que tenía un diámetro de 4,5 cm) rellena de una almohadilla de gel de sílice de 25 cm de espesor. Cuando el producto diana se eluyó de la columna, se realizó una evaporación rotatoria para retirar el disolvente recogido para producir un sólido de color amarillo al que se añadieron 150 ml de agua y 50 ml de diclorometano. Se realizó la extracción y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica seca se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad mediante el uso de un evaporador rotatorio para producir 6,3 g de un sólido de color amarillo claro. Sustancias relacionadas: 0,42 % de impureza individual y 1,02 % de impurezas totales.
Etapa 2:
Se pesó el hidróxido de colina (0,31 g, 1,28 mmol, 50 %) y se añadió a un vaso de precipitados llenado con 5 ml de agua purificada y la mezcla resultante se agitó uniformemente. Se vertió el compuesto (Fórmula D) (1 g, 1,28 mmol) en el vaso de precipitados y se agitó a 30 °C durante 1 hora. Después de disolverse el sólido, se realizó la filtración y el filtrado se vertió en un vaso de precipitados llenado con 50 ml de etanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se realizó una filtración por succión para producir un sólido de color blanco que se enjuagó con 5 ml de etanol. La torta del filtro se secó al vacío para dar 0,76 g de un sólido de color blanco (sustancias relacionadas: 0,13 %; humedad: 0,3 %; contenido: 99,87 %).
Ejemplo 2: preparación de monocolinato de fosfato de posaconazol
Etapa 1:
Se añadieron 40 ml de oxicloruro de fósforo a un matraz de tres bocas seco de 250 ml. El matraz se enfrió hasta entre menos 5 y 5 °C con protección de nitrógeno y se añadió lentamente posaconazol (10 g, 14,28 mmol). Después de la compleción de la adición, se mantuvo la temperatura y se realizó la agitación durante 12 horas y se terminó la reacción. El avance de la reacción se valoró mediante HPLCC durante el proceso.
Las condiciones cromatográficas son las siguientes:
Fase móvil: 6,8 g/l de fosfato de monopotasio cuyo valor de pH se ajusta con ácido fosfórico a 3,0; la relación de fosfato de monopotasio respecto a acetonitrilo es de 60:40.
Longitud de onda de detección: 220 nm; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C; concentración de la muestra: 1 mg/ml, medio de dilución: 50 % de acetonitrilo
La solución de reacción resultante se dosificó por goteo en 800 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio a 0 °C, la temperatura de hidrólisis se controló a 0~5 °C. Después de completarse la hidrólisis, el valor de pH se ajustó a 3~4 con el 10 % de ácido clorhídrico. Se realizó la filtración y se lavó la torta de filtro con acetona y se secó a través de aire forzado a 25 °C ~ 40 °C y se obtuvieron 8,3 g de un sólido de color blanco. Sustancias relacionadas: impureza individual: 0,42 %, impurezas totales: 1,02 %.
Etapa 2:
Se pesó el hidróxido de colina (0,31 g, 1,28 mmol, 50 %) y se añadió a un vaso de precipitados llenado con 3 ml de agua purificada y la mezcla resultante se agitó uniformemente. Se vertió el compuesto (Fórmula D) (1 g, 1,28 mmol) en el vaso de precipitados y se agitó a 35 °C durante 1 hora. Después de disolverse el sólido, se realizó la filtración y el filtrado se vertió en un vaso de precipitados llenado con 50 ml de etanol. La solución resultante se agitó a 5 °C durante 12 horas. Se realizó una filtración por succión para producir un sólido de color blanco que se enjuagó con 5 ml de etanol. La torta del filtro se secó al vacío para dar 0,76 g de un sólido de color blanco (sustancias relacionadas: 0,13 %; humedad: 0,3 %; contenido: 99,87 %).
Ejemplo 3: preparación de pentahidrato de monocolinato de fosfato de posaconazol
Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el Ejemplo 1 para repetir las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 2 con el fin de llevar a cabo el experimento, con la excepción de que la manera de secado en la Etapa 2 se cambió a secado con aire forzado a 35±5 °C. Se obtuvo un sólido de color blanco del compuesto del título (sustancias relacionadas: 0,13 %; humedad: 9,06 %; contenido: 99,87 %).
Ejemplo 4: preparación de monocolinato de fosfato de posaconazol
Etapa 1:
Se pesó el posaconazol (10 g, 14,28 mmol) y se añadió a un matraz seco de tres bocas de 250 ml, se añadió tetrahidrofurano (20 ml) con protección de nitrógeno y la solución resultante se agitó hasta disolverse. Se añadió trietilamina (5 ml) a 50 °C y se agitó y la reacción se llevó a cabo a 50 °C durante 30 minutos. Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (1,3 ml, 14,28 mmol) en aproximadamente 1 minuto. La reacción se llevó a cabo durante 6 horas y la reacción se controló mediante HPLC y el resultado mostró que la reacción se había completado en aproximadamente el 20 %. La reacción se continuó durante 24 horas y se completó aproximadamente el 81 % de la reacción. Asimismo, la reacción se prolongó durante 36 horas hasta que la reacción se completó sustancialmente. Las condiciones cromatográficas de HPLC son las mismas que aquellas del Ejemplo 1.
Una solución de reacción se dosificó por goteo en 150 ml de agua purificada a 10 °C y la temperatura de hidrólisis se controló a 10 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se transfirieron una fase orgánica y una fase acuosa a un embudo de separación para la extracción. La fase sólida se disolvió con MeOH (150 ml) y se combinó con la fase orgánica extraída. Se vertieron aproximadamente 25 g de gel de sílice de malla 200~300 en las fases combinadas. El disolvente se evaporó hasta sequedad mediante el uso de un evaporador rotatorio. El gel de sílice seco se vertió en una columna (que tenía un diámetro de 4,5 cm) rellena de una almohadilla de gel de sílice de 25 cm de espesor.
Cuando el producto diana se eluyó de la columna, se realizó una evaporación rotatoria para retirar el disolvente recogido para producir un sólido de color amarillo al que se añadieron 150 ml de agua y 50 ml de diclorometano. Se realizó la extracción y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica seca se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad mediante el uso de un evaporador rotatorio para producir 5,2 g de un sólido de color amarillo claro. Sustancias relacionadas: impureza individual: 2,5 % y 4,90 % de impurezas totales: 4,90 %.
Etapa 2:
Se pesó el hidróxido de colina (0,31 g, 1,28 mmol, 50 %) y se añadió a un vaso de precipitados llenado con 5 ml de agua purificada y la mezcla resultante se agitó uniformemente. Se vertió el compuesto (Fórmula D) (1 g, 1,28 mmol) en el vaso de precipitados y se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después de disolverse el sólido, se realizó la filtración y el filtrado se vertió en un vaso de precipitados llenado con 50 ml de acetona. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se realizó una filtración por succión para producir un sólido de color blanco que se enjuagó con 5 ml de acetona. La torta del filtro se secó al vacío para dar 0,45 g de un sólido de color blanco. Sustancias relacionadas: impureza individual: 1,23 %, impurezas totales: 2,54 %.
Ejemplo 5: preparación de monocolinato de fosfato de posaconazol
Etapa 1:
Se pesó el posaconazol (10 g, 14,28 mmol) y se añadió a un matraz seco de tres bocas de 250 ml y se añadió acetonitrilo (20 ml) con protección de nitrógeno y se siguió agitando hasta disolver el sólido. Se añadió trietilamina (5 ml) a 30 °C, se realizó la agitación y se llevó a cabo la reacción a 30 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (13 ml, 142,8 mmol) y la adición se completó en aproximadamente 1 minuto. La mezcla resultante se dejó reaccionar durante 6 horas y la reacción se controló mediante HPLC, lo que indicaba que la reacción se completó sustancialmente. Las condiciones cromatográficas de HPLC fueron las mismas que aquellas del Ejemplo 1.
Una solución de reacción se dosificó por goteo en 150 ml de agua purificada a 0 °C y la temperatura de hidrólisis se controló a entre menos 5 y 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se transfirieron la fase orgánica y la fase acuosa a un embudo de separación para la extracción. La fase sólida se disolvió con MeOH (150 ml) y se combinó con la fase orgánica extraída. Se vertieron aproximadamente 25 g de gel de sílice de malla 200~300 en la fase combinada. El disolvente se evaporó hasta sequedad mediante el uso de un evaporador rotatorio. El gel de sílice seco se vertió en una columna (que tenía un diámetro de 4,5 cm) rellena de una almohadilla de gel de sílice de 25 cm de espesor. Cuando el producto diana se eluyó de la columna, se realizó una evaporación rotatoria para retirar el disolvente recogido para producir un sólido de color amarillo al que se añadieron 150 ml de agua y 50 ml de diclorometano. Se realizó la extracción y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó hasta sequedad mediante el uso de un evaporador rotatorio para producir 7,3 g de un sólido de color amarillo claro. Sustancias relacionadas: impureza individual: 0,26 % e impurezas totales: 0,68 %.
Etapa 2:
Se pesó el hidróxido de colina (0,31 g, 1,28 mmol, 50 %) y se añadió a un vaso de precipitados llenado con 5 ml de agua purificada y la mezcla resultante se agitó uniformemente. Se vertió el compuesto (Fórmula D) (1 g, 1,28 mmol) en el vaso de precipitados y se agitó a 35 °C durante 1 hora. Después de disolverse el sólido, se realizó la filtración y el filtrado se vertió en un vaso de precipitados llenado con 50 ml de metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se realizó una filtración por succión para producir un sólido de color blanco que se enjuagó con 5 ml de metanol. La torta del filtro se secó al vacío para dar 0,25 g de un sólido de color blanco. Sustancias relacionadas: impureza individual: 0,02 %, impurezas totales: 0,10 %.
Ejemplo 6: preparación de monocolinato de fosfato de posaconazol
Etapa 1:
Se pesó el posaconazol (10 g, 14,28 mmol) y se añadió a un matraz seco de tres bocas de 250 ml y se añadió cloroformo (70 ml) con protección de nitrógeno y se siguió agitando hasta disolver. Se añadió trietilamina (5 ml) a 30 °C, se realizó la agitación y se llevó a cabo una reacción a 30 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (6 ml, 64,36 mmol) y la adición se completó en aproximadamente 1 minuto. La mezcla resultante se dejó reaccionar durante 6 horas y la reacción se controló mediante HPLC, lo que indicaba que la reacción se completó sustancialmente. Las condiciones cromatográficas de HPLC fueron las mismas que aquellas del Ejemplo 1.
Una solución de reacción se dosificó por goteo en 150 ml de agua purificada a 0 °C y la temperatura de hidrólisis se controló a entre menos 5 y 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se transfirieron una fase orgánica y una fase acuosa a un embudo de separación para la extracción. La fase sólida se disolvió con MeOH (150 ml) y se combinó con la fase orgánica extraída; se vertieron aproximadamente 25 g de gel de sílice de malla 200~300 en la fase combinada. El disolvente se evaporó hasta sequedad mediante el uso de un evaporador rotatorio. El gel de sílice seco se vertió en una columna (que tenía un diámetro de 4,5 cm) rellena de una almohadilla de gel de sílice de 25 cm de espesor. Cuando el producto diana se eluyó de la columna, se realizó una evaporación rotatoria para retirar el disolvente recogido para producir un sólido de color amarillo al que se añadieron 150 ml de agua y 50 ml de diclorometano. Se realizó la extracción y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó hasta sequedad mediante el uso de un evaporador rotatorio para producir 7,0 g de un sólido de color amarillo claro. Sustancias relacionadas: impureza individual: 0,33 %, impurezas totales: 0,61 %.
Etapa 2:
Se pesó el hidróxido de colina (0,31 g, 1,28 mmol, 50 %) y se añadió a un vaso de precipitados llenado con 5 ml de agua purificada y la mezcla resultante se agitó uniformemente. Se vertió el compuesto (Fórmula D) (1 g, 1,28 mmol) en el vaso de precipitados y se agitó a 35 °C durante 1 hora. Después de disolverse el sólido, se realizó la filtración y el filtrado se vertió en un vaso de precipitados llenado con 50 ml de isopropanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se realizó una filtración por succión para producir un sólido de color blanco que se enjuagó con 5 ml de isopropanol. La torta del filtro se secó al vacío para dar 0,21 g de un sólido de color blanco. Sustancias relacionadas: impureza individual: 0,22 %, impurezas totales: 0,53 %.
Ejemplo 7: fabricación de comprimidos
Formulación:
Método de fabricación: el monocolinato de fosfato de posaconazol se trituró y se hizo pasar a través de un tamiz de malla 80. Se pesaron y mezclaron uniformemente el almidón en una cantidad de formulación, el monocolinato de fosfato de posaconazol en una cantidad de formulación y la celulosa microcristalina. Los materiales se prepararon en un material blando con una solución de povidona K30 al 4 %, el material blando se granuló mediante el uso de un tamiz de malla 20 y los gránulos se secaron a 40~60 °C hasta que la humedad en los gránulos fue de aproximadamente el 5 %. Se realizó el tamizado a través de un tamiz de malla 20, se añadió estearato de magnesio en una cantidad de formulación y se realizó el mezclado final. Se determinó el contenido del producto intermedio. Después de finalizar el pesaje del comprimido, se realizó la compresión del comprimido.
Ejemplo 8: fabricación de comprimidos
Formulación:
Método de fabricación: el pentahidrato de monocolinato de fosfato de posaconazol se trituró y se hizo pasar a través de un tamiz de malla 80. Se pesaron y mezclaron uniformemente el almidón en una cantidad de formulación, el pentahidrato de monocolinato de fosfato de posaconazol en una cantidad de formulación y la celulosa microcristalina.
Los materiales se prepararon en un material blando con una solución de povidona K30 al 4 %, el material blando se granuló mediante el uso de un tamiz de malla 20 y los gránulos se secaron a 40~60 °C hasta que la humedad en los gránulos fue de aproximadamente el 5 %. Se realizó el tamizado a través de un tamiz de malla 20; se añadió estearato de magnesio en una cantidad de formulación y se realizó el mezclado final. Se determinó el contenido del producto intermedio. Después de finalizar el pesaje del comprimido, se realizó la compresión del comprimido.
Ejemplo 9: fabricación de monocolinato de fosfato de posaconazol para inyección Formulación:
Método de fabricación: se añadió agua para inyección en el volumen de lote y se pesaron el pentahidrato de monocolinato de fosfato de posaconazol y el manitol. Los materiales se disolvieron totalmente mediante agitación y el valor del pH se ajustó a 5~10 con ácido clorhídrico. La solución resultante se filtró a través de una membrana de microfiltración de 0,22 pm, y se realizó el llenado y se realizaron la liofilización, la protección y el envasado.
Ejemplo 10: fabricación de monocolinato de fosfato de posaconazol para inyección Formulación:
Método de fabricación: se añadió agua para inyección en el volumen de lote y se pesaron el monocolinato de fosfato de posaconazol y la glucosa. Los materiales se disolvieron totalmente mediante agitación y el valor del pH se ajustó a 5~10 con ácido clorhídrico. La solución resultante se filtró a través de una membrana de microfiltración de 0,22 pm, y se realizó el llenado y se realizaron la liofilización, la protección y el envasado.
Ejemplo 11: preparación de monocolinato de fosfato de posaconazol para inyección Formulación:
Método de fabricación: se añadió agua para inyección en el volumen de lote y se pesó un monocolinato de fosfato de posaconazol. Los materiales se disolvieron totalmente mediante agitación. La solución resultante se filtró a través de una membrana de microfiltración de 0,22 pm, y se realizó el llenado y se realizaron la liofilización, la protección y el envasado.
Ejemplo comparativo 1: preparación de bicolinato de fosfato de posaconazol
Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, con la excepción de que la relación molar de una cantidad de alimentación de hidróxido de colina respecto a una cantidad de alimentación del compuesto (Fórmula D) en la Etapa 2 se sustituyó por 2:1 y se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 2: preparación de pentahidrato de bicolinato de fosfato de posaconazol
Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 3, con la excepción de que la relación molar de la cantidad de alimentación de hidróxido de colina respecto a la cantidad de alimentación del compuesto (Fórmula D) en la Etapa 2 se sustituyó por 2:1 y se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 3: preparación de sal de monopotasio de fosfato de posaconazol
Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, con la excepción de que el hidróxido de colina en la Etapa 2 se sustituyó por hidróxido de potasio y la relación molar del hidróxido de potasio respecto al compuesto (Fórmula D) fue de 1:1. Se
obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 4: preparación de sal de monomeglumina de fosfato de posaconazol
Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, con la excepción de que el hidróxido de colina en la Etapa 2 se sustituyó por meglumina y la relación molar de la meglumina respecto al compuesto (Fórmula D) fue de 1:1. Se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 5: preparación de sal de monoarginina de fosfato de posaconazol
Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, con la excepción de que el hidróxido de colina en la Etapa 2 se sustituyó por arginina y la relación molar de la arginina respecto al compuesto (Fórmula D) fue de 1:1. Se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 6: preparación de trihidrato de sal de monopotasio de fosfato de posaconazol
Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 3, con la excepción de que el hidróxido de colina en la Etapa 2 se sustituyó por hidróxido de potasio y la relación molar del hidróxido de potasio respecto al compuesto (Fórmula D) fue de 1:1. Se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 7: preparación de trihidrato de sal de monosodio de fosfato de posaconazol Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 3, con la excepción de que el hidróxido de colina en la Etapa 2 se sustituyó por hidróxido de sodio y la relación molar del hidróxido de sodio respecto al compuesto (Fórmula D) fue de 1:1. Se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 8: preparación de sal de monosodio de fosfato de posaconazol Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, con la excepción de que el hidróxido de colina en la Etapa 2 se sustituyó por hidróxido de sodio y la relación molar del hidróxido de sodio respecto al compuesto (Fórmula D) fue de 1:1. Se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 9: preparación de pentahidrato de sal de disodio de fosfato de posaconazol Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 3, con la excepción de que el hidróxido de colina en la Etapa 2 se sustituyó por hidróxido de sodio y la relación molar del hidróxido de sodio respecto al compuesto (Fórmula D) fue de 2:1. Se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 10: preparación de sal de disodio de fosfato de posaconazol
Se seleccionó el posaconazol del mismo lote que el del Ejemplo 1 para realizar el experimento mediante la repetición de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, con la excepción de que el hidróxido de colina en la Etapa 2 se sustituyó por hidróxido de sodio y la relación molar del hidróxido de sodio respecto al compuesto (Fórmula D) fue de 2:1. Se obtuvo un compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo comparativo 11: preparación del compuesto de la Fórmula E
Etapa A: un matraz de fondo redondo de 1 l que se secó en un horno de secado se equipó con un agitador mecánico, un adaptador de entrada de nitrógeno, un embudo de adición de equilibrio de presión equipado con un septo de goma
y una sonda de temperatura. Se añadieron hidruro de sodio (2,89 g, 0,069 mol, 60 %) y THF (50 ml) al matraz de fondo redondo y el posaconazol (el compuesto de la Fórmula A) (seleccionado del mismo lote de posaconazol que el del Ejemplo 1) (17,94 g, 0,023 mol) disuelto en 30 ml de THF se dosificó por goteo en la suspensión agitada en 20 minutos a temperatura ambiente. Después de que la solución se agitase durante 45 minutos, se vertió por goteo una solución de yodo (2,99 g, 0,0115 mol) disuelta en 30 ml de THF en 10 minutos y, a continuación, se vertió por goteo fosfato de di-ferc-butil clorometilo (Fórmula III) (13,29 g, 0,035 mol, pureza de aproximadamente el 68 %) en 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 41 °C durante 4 horas para permitir que se completara la reacción. El avance de la reacción se valoró mediante HPLC durante el proceso.
Se vertió la mezcla de reacción en agua enfriada con hielo (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) y los extractos orgánicos mixtos se lavaron con tiosulfito de sodio al 10 % (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml); la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando una materia aceitosa de color amarillo claro (22,8 g, en el proceso, se estableció un punto final de reacción cuando el grado de reacción del producto rastreado fue de hasta el 97 % o más mediante HPLC). El producto en bruto (Fórmula IV) se usó en la Etapa B como estado inicial.
Etapa B: el matraz de fondo redondo se equipó con un agitador magnético, un baño de enfriamiento, una sonda de pH y una entrada/salida de nitrógeno. El producto (Fórmula IV) (7,5 g) en la Etapa A, disuelto en CH2G2 (23 ml), se añadió al matraz de fondo redondo. La solución resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (8,8 ml) a la solución agitada. A continuación, la solución se agitó durante 3 horas hasta que se completó la reacción. El avance de la reacción se valoró mediante HPLC durante el proceso. La mezcla de reacción se vertió en una solución enfriada de NaOH 2 N (64 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de ferc-butilo (2x65 ml) para retirar todas las impurezas orgánicas; la capa de agua que contenía un producto de sal de disodio se trató con carbón activado (10 g) y se filtró a través de una capa de diatomita. El filtrado transparente se acidificó con HCl 1 N hasta alcanzar un valor de pH de 2,5. Se extrajo un producto de ácido libre en acetato de etilo (2x50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 3,39 g del producto en bruto de la Fórmula V.
Opcionalmente, en un aspecto preferido de la presente invención, la Etapa B se puede realizar de manera continua. Los detalles de la Etapa B pueden ser determinados por aquellos expertos habituales en la materia.
Etapa C: el producto anterior de la Fórmula V se disolvió en metanol (75 ml). Se añadió L-lisina (1,8 g) a la solución
de ácido libre y el valor de pH se mantuvo a 4,2~5,5. La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 4,5 horas. Los reactivos calientes se filtraron a través de una capa de diatomita. El filtrado se concentró a aproximadamente 5 ml, se combinó con etanol (100 ml) y se calentó hasta 65 °C para cristalizar un solvato de sal de monolisina. El solvato se recogió en un embudo Buchner y se secó al vacío, dando 3,0 g del sólido cristalino del compuesto de solvato del título.
Experimento 1: estudio de solubilidad
El compuesto obtenido en la presente invención, el compuesto obtenido en los Ejemplos comparativos 1~11 y el posaconazol se sometieron a ensayo para determinar su solubilidad en agua, isopropanol y metanol, respectivamente. Los resultados de ensayo se muestran en la siguiente tabla.
Datos de solubilidad de los com uestos sometidos a ensa o
Se puede observar, a partir de los resultados experimentales, que el compuesto preparado en la presente invención tiene una alta solubilidad que es mayor que la del compuesto obtenido en los Ejemplos comparativos 1~11 y que la del posaconazol en agua, metanol e isopropanol. Dada la misma capacidad de carga de fármaco, la solubilidad del compuesto de la presente invención es mayor que la solubilidad del compuesto obtenido en los Ejemplos comparativos 1~11 y la del posaconazol. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene una acción rápida y una alta biodisponibilidad y se aumenta la estabilidad de la formulación. Por tanto, el compuesto preparado en la presente invención es de gran importancia para mejorar su biodisponibilidad y efectos terapéuticos.
Experimento 2: estudio de higroscopicidad
Mediante la referencia a 9103 Drug Hygroscopicity Test Guideline Of General Rules Of 2015 Chinese Pharmacopoeia
(Part Fourth), se investigó la higroscopicidad del compuesto en la presente solicitud y los compuestos en los Ejemplos comparativos.
Método de ensayo:
1. Una botella de pesaje de vidrio seca con tapón (que tenía un diámetro externo de 50 mm y una altura de 15 mm) se colocó en un secador termostático (se colocó una solución saturada de cloruro de amonio en la parte inferior del secador termostático) a una temperatura adecuada de 25 °C±1 °C el día anterior al ensayo y el peso (mu) de la botella de pesaje se pesó con precisión.
2. Se tomó una cantidad adecuada de la muestra de ensayo y se esparció en la botella de pesaje, y el espesor de la muestra de ensayo se controló a aproximadamente 1 mm y el peso (m2) se pesó con precisión.
3. Se abrió la botella de pesaje y se colocó, junto con la tapa de la botella, en las condiciones de temperatura y humedad constantes mencionadas anteriormente durante 24 horas.
4. Se tapó la botella de pesaje y se pesó con precisión para obtener el peso (m3).
m3 —m2
Porcentaje de aumento de peso = ------------ x 100%
m2 —mí
Descripción de la caracterización de la higroscopicidad y delimitación del aumento de peso por higroscopicidad:
Delicuescencia: se absorbe suficiente humedad para formar un líquido.
Muy higroscópica: el aumento de peso higroscópico es no menor del 15 %.
Moderadamente higroscópica: el aumento de peso higroscópico es menor del 15 %, pero no menor del 2 %. Ligeramente higroscópica: el aumento de peso higroscópico es menor del 2 %, pero no menor del 0,2 %.
No higroscópica o apenas higroscópica: el aumento de peso higroscópico es menor del 0,2 %.
Los resultados de ensayo de higroscopicidad del producto después de 24 horas se muestran en la siguiente tabla.
R l n ^ hi r i i l m m i n
Experimento 3: estudio de estabilidad
1. Experimentos de estabilidad realizados en condiciones de 25 °C±2 °C y el 65 % de H.R.±5 % de H.R. En el presente experimento, el monocolinato de fosfato de posaconazol de la presente invención y los compuestos de los Ejemplos comparativos se someten a experimentos de estabilidad en condiciones de 25 °C±2 °C y el 65 % de H.R.±5 % de H.R. Se realizó un muestreo para determinar las descripciones, las sustancias relacionadas y el contenido en el mes 0, mes 3, mes 6, mes 9, mes 12 y mes 24. Los resultados se muestran con detalle en la siguiente tabla.
Se puede observar, a partir de los resultados experimentales, que la estabilidad del monocolinato de fosfato de posaconazol es mayor que la de los compuestos en los Ejemplos comparativos 1 ~11, lo que facilita el almacenamiento en la producción industrial.
2. Experimentos de estabilidad realizados en condiciones de 40 °C±2 °C y el 75 % de H.R.±5 % de H.R. El monocolinato de fosfato de posaconazol y los compuestos de los Ejemplos comparativos se someten a experimentos de estabilidad en condiciones de 40 °C±2 °C y el 75 % de H.R.±5 % de H.R. Se realizó un muestreo para determinar las descripciones, las sustancias relacionadas y el contenido en el mes 0, mes 1, mes 2, mes 3 y mes 6. Los resultados se muestran con detalle en la siguiente tabla.
Conclusión: después de un ensayo acelerado de 6 meses, diversos índices de inspección del monocolinato de fosfato de posaconazol preparado en la presente invención no muestran cambios significativos en comparación con los del mes 0. Sin embargo, después de un ensayo acelerado de 6 meses, cuando se comparan diversos índices de inspección de los compuestos en los Ejemplos comparativos 1 ~11 con los del mes 0, las sustancias relacionadas aumentaron significativamente, lo que indica que la estabilidad del monocolinato de fosfato de posaconazol de la presente invención es mayor que la de los compuestos de los Ejemplos comparativos 1~11.
Experimento 4: ensayo de factores de afectación
El monocolinato de fosfato de posaconazol inventado en la presente invención se colocó en condiciones de alta temperatura de 40 °C, iluminación de 4.500 lx y alta humedad del 92,5 % durante 10 días y se realizó un muestreo para detectar las descripciones, las sustancias relacionadas y el contenido el día 0, el día 5 y el día 10. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Resultado del ensa o de factores de afectación
Conclusión: después de colocarse en las condiciones (alta temperatura, alta humedad e iluminación) durante 10 días, diversos índices de inspección del compuesto preparado en la presente invención no muestran cambios significativos en comparación con los del día 0, lo que indica que el compuesto de la presente invención tiene propiedades estables. Experimento 5: experimento de administración intravenosa del compuesto de la presente invención para resistir la vaginitis por Candida albicans
1. Materiales experimentales
1.1 Aparatos experimentales
Placa de recuento de glóbulos sanguíneos, máquina cortadora de parafina, incubadora bioquímica SPX-250B, banco UltraClean, pipeta Finnpipette, esterilizador de vapor presurizado, microscopio óptico y balanza analítica electrónica.
1.2 Reactivos de experimento
Inyección de benzoato de estradiol, polietilen glicol y medio de cultivo de agar sólido y glucosa Sabouraud
1.3 Animal experimental
Ratones KM, peso corporal de 18~22 g, hembra, proporcionados por el Centro de Animales Experimentales de Jiangsu 1.4 Cepa experimental
La cepa convencional de Candida albicans se adquirió del centro American Type Culture Collection y el número de cepa fue ATCC10231.
2. Método experimental
Los ratones anteriores se pesaron y se asignaron aleatoriamente a grupos: grupo de posaconazol, grupo de compuesto de ensayo y grupo de disolvente. Cada grupo incluyó 20 ratones. Dado que el posaconazol es insoluble en el disolvente (solución salina normal), se usó una inyección de posaconazol disponible en el mercado (MSD/Schering-Plough, 3PAR80701, la misma que en lo sucesivo en el presente documento) en el grupo de posaconazol en el experimento. Es decir, se usó sulfobutil éter-p-ciclodextrina para la solubilización. Antes de infectarse con Candida albicans, los animales de cada grupo se sometieron continuamente a una inyección subcutánea de 0,5 ml de benzoato de estradiol (2 mg/ml) durante 6 días para permitir que los animales avanzaran hasta el celo. Después, los animales se inyectaron una vez cada 2 días hasta que finalizó el experimento. Seis (6) días después, se inyectaron 20 pl de un líquido de Candida albicans que tenía una concentración de 3,5 x 106UFC/ml en la vagina de cada ratón, creando, de este modo, un modelo de infección vaginal. Desde el primer día después de la infección, se administraron los fármacos correspondientes en 20 mg/kg (calculados como posaconazol) en las venas caudales de los animales de cada grupo. El volumen de dosificación fue de 0,1 mg/kg, una vez al día, la administración del fármaco se realizó durante 5 días consecutivos y al grupo modelo se le administró el disolvente del mismo volumen (solución salina normal). El día 3 y el día 5 después de que los ratones se infectaran, la vagina de los ratones se frotaron mediante hisopos estériles, los hisopos se empaparon en 0,9 ml de solución salina normal, y el líquido bacteriano se diluyó en una serie de concentraciones en un incremento de 10 veces, y se tomaron respectivamente 100 pl del líquido bacteriano de cada concentración, y se inocularon con un medio de cultivo de agar sólido y glucosa Sabouraud que contenía cloranfenicol al 0,5 % (en p/v) y se observó la capacidad de carga fúngica de la Candida albicans en la vagina.
3. Resultados experimentales
Vaginitis por Candida albicans (administración intravenosa): capacidad de carga fúngica de la vagina de los ratones en cada grupo
Se puede observar, a partir de los resultados experimentales, que, 5 días después de la administración intravenosa, la capacidad de carga fúngica en los ratones del grupo del compuesto de la presente invención disminuyó significativamente en comparación con la del grupo del disolvente y es consistente con la del grupo del posaconazol y se logran efectos terapéuticos obvios. Además, se evita el riesgo de seguridad provocado por el uso de sulfobutil éter-p-ciclodextrina para la solubilización.
Experimento 6: experimento de administración intragástrica del compuesto de la presente invención para resistir la vaginitis por Candida albicans
1. Materiales experimentales
1.1 Aparatos experimentales
Placa de recuento de glóbulos sanguíneos, máquina cortadora de parafina, incubadora bioquímica SPX-250B, banco UltraClean, pipeta Finnpipette, esterilizador de vapor presurizado, microscopio óptico y balanza analítica electrónica.
1.2 Reactivos de experimento
Inyección de benzoato de estradiol, polietilen glicol y medio de cultivo de agar sólido y glucosa Sabouraud
1.3 Animal experimental
Ratones KM, peso corporal de 18~22 g, hembra, proporcionados por el Centro de Animales Experimentales de Jiangsu 1.4 Cepa experimental
La cepa convencional de Candida albicans se adquirió del centro American Type Culture Collection, número de cepa ATCC10231.
2. Método experimental
Los ratones anteriores se pesaron y se asignaron aleatoriamente a grupos: grupo de posaconazol (CMC-Na), grupo de compuesto de ensayo y grupo de disolvente. Cada grupo incluyó 20 ratones. Dado que el posaconazol es insoluble en el disolvente (solución salina normal), una inyección de posaconazol disponible en el mercado (MSD/Schering-Plough, 3PAR80701, la misma que en lo sucesivo en el presente documento) en el grupo de posaconazol en el experimento. Es decir, se usó sulfobutil éter-p-ciclodextrina para la solubilización. Otros fármacos sometidos a ensayo se disolvieron con la solución salina normal y se sometieron a tratamiento con ultrasonidos hasta que se volvieron transparentes para su uso en la administración. Antes de infectarse con Candida albicans, los animales de cada grupo se sometieron continuamente a una inyección subcutánea de 0,5 ml de benzoato de estradiol (2 mg/ml) durante 6 días para permitir que los animales avanzaran hasta el celo. Después, los animales se inyectaron una vez cada 2 días hasta que finalizó el experimento. Seis (6) días después, se inyectaron 20 pl de un líquido de Candida albicans que tenía una concentración de 3,5 x 106UFC/ml en la vagina de cada ratón, creando, de este modo, un modelo de infección vaginal. Desde el primer día después de la infección, los fármacos correspondientes en 20 mg/kg (calculados como posaconazol) se administraron por vía intragástrica a los animales de cada grupo. El volumen de dosificación fue de 0,1 mg/kg, una vez al día, la administración del fármaco se realizó durante 15 días consecutivos y al grupo modelo se le administró el disolvente del mismo volumen (solución salina normal). El día 3, día 5, día 7 y día 15 después de que se infectaran los ratones de cada grupo, la vagina de los ratones se limpió mediante hisopos estériles, los hisopos se empaparon en 0,9 ml de solución salina normal y el líquido bacteriano se diluyó en series de concentraciones en un incremento de 10 veces; y se tomaron respectivamente 100 pl del líquido bacteriano de cada concentración, y se inocularon con medio de cultivo de agar sólido y glucosa Sabouraud que contenía cloranfenicol al 0,5 % (en p/v) y se observó la capacidad de carga fúngica de la Candida albicans en la vagina.
3. Resultados experimentales
Vaginitis por Candida albicans (administración intragástrica): capacidad de carga fúngica de las vaginas de los ratones en cada grupo
Se puede observar, a partir de los resultados experimentales, que, 15 días después de la administración, la capacidad de carga fúngica en los ratones del grupo del compuesto, en el que se usó solución salina normal para disolver el compuesto de la presente invención, disminuyó significativamente en comparación con la del grupo del disolvente, y es consistente con el del grupo del posaconazol y se logran efectos terapéuticos obvios.
Experimento 7: experimento de administración intravenosa del compuesto de la presente invención para resistir la infección fúngica sistémica en ratones
1. Material experimental
1.1 Aparatos experimentales
Detector ELISA Multiskan MK3, cultivador de temperatura permanente de electrocalentamiento impermeable, incubadora de agitación de temperatura total zo-F160, incubadora de moldes inteligente MJX, banco UltraClean SW-CT-IF y espectrofotómetro ultravioleta
1.2 Reactivo de experimento
Medio de cultivo de agar sólido de dimetilsulfóxido y glucosa Sabouraud (SDA, por sus siglas en inglés)
1.3 Animal experimental
Ratones ICR, peso corporal de 18~22 g, hembra, proporcionado por el Centro de Animales Experimentales de Hubei
1.4 Cepa experimental
La cepa convencional de Candida albicans se adquirió del centro American Type Culture Collection, el número de cepa fue ATCC10231.
2. Método experimental
Antes del experimento, se recogió una pequeña cantidad de Candida albicans mediante un asa bacteriológica del medio de SDA (agar Sabouraud, el mismo que en lo sucesivo en el presente documento) que se conservó a 4 °C, la Candida albicans se inoculó en 1 ml de solución de cultivo de YPD (medio de peptona dextrosa y extracto de levadura). El cultivo se hizo vibrar a 200 rpm a 30 °C. Los hongos se activaron durante 16 horas y se les permitió entrar en una última fase de una fase de crecimiento exponencial. Los hongos se recontaron mediante el uso de una placa de recuento de glóbulos sanguíneos y la concentración del líquido bacteriano se ajustó a 1 x 103~5 x 103 UFC/ml con RPMI1640 (RoswellPark Memorial Institute1640, el mismo que en lo sucesivo en el presente documento). Se recogió el anticuerpo monoclonal de Candida albicans en la placa de SDA y se cultivó a 200 rpm a 35 °C para alcanzar la última fase de la fase de crecimiento exponencial, y se inoculó en 1 ml de YPD (medio de peptona dextrosa y extracto de levadura, el mismo que en lo sucesivo en el presente documento), se inoculó el 1 % del cultivo en un medio nuevo y se cultivó durante 6 horas y se realizó la centrifugación a 1.000x g durante 5 minutos. El líquido se lavó tres veces con solución salina normal hasta que el sobrenadante se volvió incoloro. El recuento se llevó a cabo mediante el uso de una placa de recuento de sangre, la concentración celular se ajustó a 5 x 106 células/ml y la inyección intravenosa en la cola se realizó en 0,1 ml/kg para provocar una infección fúngica sistémica en los ratones. Los ratones se asignaron aleatoriamente a tres grupos: un grupo de posaconazol, un grupo de compuesto de ensayo y un grupo de disolvente, con 10 ratones para cada grupo. Dado que el posaconazol es insoluble en el disolvente (solución salina normal), el grupo de posaconazol en el experimento era una inyección de posaconazol disponible en el mercado, es decir, se usó sulfobutil éter-p-ciclodextrina para la solubilización. Dos horas después de que se construyera el modelo de infección fúngica sistémica de ratón, cada grupo de administración se sometió a una inyección intravenosa en la cola de 20 mg/kg (calculado como posaconazol), respectivamente. El volumen de dosificación fue de 0,1 ml/kg, al grupo modelo se le administró solución de cloruro de sodio al 0,9 % en 0,1 ml/kg, una vez al día, y la administración del fármaco se realizó durante 5 días consecutivos. Se observó el perfil de muerte de los ratones y se registró la duración de la supervivencia. La observación se prolongó durante 7 días. Todos los ratones muertos se quemaron con etanol.
3. Resultados experimentales
Infección fúngica sistémica (administración intravenosa): tasa de supervivencia (%) de los ratones en cada grupo después de la administración
Se puede observar, a partir de los datos experimentales, que la tasa de supervivencia de los ratones en el grupo del compuesto de la presente invención es significativamente mayor que la del grupo del disolvente. La tasa de supervivencia de los ratones del grupo del compuesto el día 7 es la misma que la del grupo del posaconazol. Se logra un excelente efecto.
Experimento 8: experimento de administración intragástrica del compuesto de la presente invención para resistir la infección fúngica sistémica en ratones
1. Material experimental
1.1 Aparatos experimentales
Detector ELISA Multiskan MK3, cultivador de temperatura permanente de electrocalentamiento impermeable, incubadora de agitación de temperatura total zo-F160, incubadora de moldes inteligente MJX, banco UltraClean SW-CT-IF y espectrofotómetro ultravioleta
1.2 Reactivo de experimento
Medio de cultivo de agar sólido de dimetilsulfóxido y glucosa Sabouraud (SDA, por sus siglas en inglés)
1.3 Animal experimental
Ratones ICR, peso corporal de 18~22 g, hembra, proporcionado por el Centro de Animales Experimentales de Jiangsu
1.4 Cepa experimental
La cepa convencional de Candida albicans se adquirió del centro American Type Culture Collection, el número de cepa fue ATCC10231.
2. Método experimental
Antes del experimento, se recogió una pequeña cantidad de Candida albicans mediante un asa bacteriológica del medio de SDA que se conservó a 4 °C y la Candida albicans se inoculó en 1 ml de solución de cultivo de YPD. El cultivo se hizo vibrar a 200 rpm a 30 °C. Los hongos se activaron durante 16 horas y se les permitió entrar en una última fase de una fase de crecimiento exponencial. Los hongos se recontaron mediante el uso de una placa de recuento de glóbulos sanguíneos y la concentración del líquido bacteriano se ajustó a 1 x 103~5 x 103 UFC/ml con RPMI1640. Se recogió el anticuerpo monoclonal de Candida albicans en la placa de SDA y se cultivó a 200 rpm a 35 °C para alcanzar la última fase de la fase de crecimiento exponencial, y se inoculó en 1 ml de YPD, se inoculó el 1 % del cultivo en un medio nuevo y se cultivó durante 6 horas y se realizó la centrifugación a 1.000x g durante 5 minutos. El líquido se lavó tres veces con solución salina normal hasta que el sobrenadante se volvió incoloro. El recuento se llevó a cabo mediante el uso de una placa de recuento de sangre, la concentración celular se ajustó a 5 x 106 células/ml y la inyección intravenosa en la cola se realizó en 0,1 ml/kg para provocar una infección fúngica sistémica en los ratones.
Los ratones se asignaron aleatoriamente a tres grupos: un grupo de posaconazol, un grupo de compuesto de ensayo y un grupo de disolvente, con 10 ratones para cada grupo. El grupo de posaconazol en el experimento era una inyección de posaconazol disponible en el mercado, es decir, se usó sulfobutil éter-p-ciclodextrina para la solubilización y otro fármaco de ensayo se disolvió en solución salina normal, sin ruido, hasta que se volvió transparente y listo para la administración. Dos horas después de que se construyera el modelo de infección fúngica sistémica de ratón, cada grupo de administración se sometió a administración intragástrica en 20 mg/kg (calculado como posaconazol), respectivamente. El volumen de dosificación fue de 0,1 ml/kg, al grupo modelo se le administró solución de cloruro de sodio al 0,9 % en 0,1 ml/kg, una vez al día, y la administración del fármaco se realizó durante 5 días consecutivos. Se observó el perfil de muerte de los ratones y se registró la duración de la supervivencia. La observación se prolongó durante 7 días. Todos los ratones muertos se quemaron con etanol.
3. Resultados experimentales
Infección fúngica sistémica (administración intragástrica): tasa de supervivencia (%) de ratones en cada grupo después de la administración
Se puede observar, a partir de los resultados experimentales, que la tasa de supervivencia de los ratones en el grupo del compuesto de la presente invención es significativamente mayor que la del grupo del disolvente. La tasa de supervivencia de los ratones en el grupo del compuesto el día 7 es más alta que la del grupo del posaconazol, con una mayor biodisponibilidad.
Experimento 9: experimento de farmacocinética in vivo
Método de ensayo: los animales experimentales eran ratones hembra con una edad de 6~8 semanas y tenían un peso corporal de 190~215 g. Los ratones se adquirieron a través de Beijing Weili Tonghua Experimental Animal Technology Co., Ltd. Basándose en el peso, los ratones se dividieron aleatoriamente en 5 grupos, incluyendo cada grupo 3 animales. La dosis y la vía de administración para los ratones de cada grupo se muestran en la siguiente tabla.
Antes del ensayo farmacocinético, los ratones se mantuvieron en ayunas durante 16 horas. Mediante la referencia a
la Tabla anterior, se administró por vía intravenosa el compuesto de una dosis individual (1 ml/kg; 1 mg/kg). Se recogieron 200 j l de sangre en un punto temporal predeterminado mediante punción en la vena yugular después de la administración. En el caso del grupo de animales sometidos a administración intravenosa, se extrajo sangre en el minuto 0, el minuto 15, el minuto 30, la hora 1, la hora 2, la hora 4, la hora 8 y la hora 24 después de la administración. La orina se extrajo en la hora 2, la hora 4, la hora 8, la hora 12 y la hora 24. La sangre se extrajo en un tubo de muestra que contenía EDTA y la muestra de sangre se centrifugó inmediatamente a 4.000 rpm a 4 °C durante 5 minutos. El plasma se transfirió a otro tubo de muestra y se almacenó a menos 20 °C.
Se detectó la concentración de posaconazol convertido del compuesto sometido a ensayo en la muestra de sangre y en la muestra de orina obtenida en cada punto temporal y la muestra se sometió a un ensayo farmacocinético. Se usaron el siguiente método y aparato:
HPLC: Shimadzu
MS: AB API4000Q
Columna: Phenomenex Luna 5 jm C18
Fase móvil: 100 % de acetonitrilo (acetato de amonio 3 mM) y 100 % de agua (acetato de amonio 3 mM) Método de cuantificación: método convencional interno
Los resultados del ensayo farmacocinético in vivo son los siguientes:
R l n r l m E n l E m l m r iv 11
Resultados de ensayo del compuesto del Ejemplo 1 de la presente invención
Se puede observar, a partir de los datos de la tabla, que el compuesto E en el Ejemplo comparativo resulta difícil de hidrolizar en un principio activo mediante enzimas en el cuerpo, pero se puede metabolizar rápidamente a través del aparato circulatorio y enriquecerse en la orina in vivo, reduciendo en gran medida la biodisponibilidad de los compuestos. Sin embargo, el compuesto de la presente invención no se enriquece en la orina, lo que facilita su uso en medicina.
Claims (7)
1. Un compuesto (monocolinato de fosfato de posaconazol) de la Fórmula (I):
en donde n es un número entero de 0~12, preferentemente un número entero de 0~8, más preferentemente un número entero de 0~6.
2. Un método para la preparación del compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula A con un compuesto de la Fórmula B en ausencia de un disolvente o en un disolvente A orgánico en presencia de un gas inerte para formar un compuesto de la Fórmula C;
(b) hidrolizar el compuesto de la Fórmula C formado en la Etapa (a) mediante el uso de un disolvente B para formar un compuesto de la Fórmula D:
(c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula D obtenido en la Etapa (b) con hidróxido de colina en un disolvente C para preparar el compuesto de la Fórmula (I).
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde, en la Etapa (a), el gas inerte se selecciona de uno o más de nitrógeno, helio o argón, preferentemente nitrógeno o argón;
preferentemente, en la Etapa (a), el disolvente A orgánico se selecciona de uno o más de un disolvente de hidrocarburo aromático, un disolvente de halohidrocarburo, un disolvente de nitrilo, un disolvente de cetona, un disolvente de éter, trietilamina, dietilamina, piridina, 1-metilimidazol, N,N-diisopropil etilamina y un disolvente de éster, preferentemente acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, acetona, trietilamina, 1-metilimidazol, piridina o cloroformo;
preferentemente, en la Etapa (b), el disolvente B se selecciona de uno o más de agua, una solución acuosa alcalina y una solución acuosa de disolvente orgánico; la solución acuosa alcalina es preferentemente una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, una solución acuosa de hidróxido de potasio o una solución acuosa de carbonato de sodio; y la solución acuosa de disolvente orgánico es preferentemente una solución acuosa de metanol, una solución acuosa de etanol, una solución acuosa de isopropanol o una solución acuosa de acetona; preferentemente, en la Etapa (c), el disolvente C se selecciona de uno o más de agua, hidrocarburos aromáticos, halohidrocarburos, nitrilos, cetonas, éteres, alcoholes y ésteres; preferentemente se selecciona de uno o más de agua, acetonitrilo, metanol, etanol, acetona, isopropanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano, tolueno y butanona.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde, en la Etapa (a), la temperatura de reacción es de -10 °C~50 °C, preferentemente de 0 °C~35 °C;
preferentemente, en la Etapa (b), la temperatura de hidrólisis es de -20 °C~30 °C, preferentemente de -5 °C~10 °C; preferentemente, en la Etapa (c), la temperatura de reacción es de -10 °C~80 °C, preferentemente de 10 °C~40 °C.
5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2~4, en donde, en la Etapa (a), la relación molar del compuesto de la Fórmula A respecto al compuesto de la Fórmula B es 1:(1,0~20,0), preferentemente 1:(2,25~10,0);
preferentemente, en la Etapa (c), la relación molar del compuesto de la Fórmula D respecto al hidróxido de colina es de 1:(0,5~2), preferentemente 1:1,05.
6. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de una infección fúngica resistente a fármacos; preferentemente, la infección fúngica es una infección causada por Candida o Cryptococcus.
7. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable;
preferentemente, la composición farmacéutica es un comprimido, un agente de supositorio, un comprimido dispersable, un comprimido con recubrimiento entérico, un comprimido masticable, un comprimido de disgregación por vía oral, una cápsula, un comprimido con recubrimiento de azúcar, un gránulo, un polvo seco, una solución oral, una inyección de pequeño volumen, un polvo liofilizado para inyección o una solución parenteral de gran volumen; preferentemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de uno o más de los siguientes excipientes: un regulador del pH, un diluyente, un agente disgregante, un agente de suspensión, un agente lubricante, un aglutinante, una carga, un agente saborizante, un agente edulcorante, un antioxidante, un conservante, un agente de recubrimiento y un agente colorante.
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