ES2928298T3 - Derivado de azetidina - Google Patents

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ES2928298T3
ES2928298T3 ES18760796T ES18760796T ES2928298T3 ES 2928298 T3 ES2928298 T3 ES 2928298T3 ES 18760796 T ES18760796 T ES 18760796T ES 18760796 T ES18760796 T ES 18760796T ES 2928298 T3 ES2928298 T3 ES 2928298T3
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alkyl
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phenyl
cycloalkyl
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Jian Xiong
Cheng Xie
Kevin X Chen
Xiongbin Xu
Xuejin Zhang
Zhen Gong
Jian Li
Shuhui Chen
Aiming Zhang
zhulian Jiang
Xiquan Zhang
Xin Tian
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract

En la presente solicitud se describe un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo o un isómero geométrico del mismo, y usos del mismo en la preparación de fármacos para tratar o prevenir el mieloma múltiple. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de azetidina
Campo técnico
La presente solicitud se refiere a una clase de compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar el mieloma múltiple, y al uso de los mismos en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con el mieloma múltiple.
Antecedentes
El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad proliferativa maligna de las células plasmáticas que se caracteriza por la proliferación anormal de células plasmáticas clonales en la médula ósea, la destrucción de la función hematopoyética, la estimulación del hueso que conduce a la aparición de lesiones óseas osteolíticas y la presencia de inmunoglobulina monoclonal o su fragmento (proteína M) que es detectable en el suero y/o la orina. Sus manifestaciones clínicas son dolor óseo, anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, infección, hemorragia, etc. El bortezomib es un inhibidor reversible del proteasoma que logra el objetivo de tratar el mieloma múltiple al promover la apoptosis de las células del mieloma. Sin embargo, en el proceso de tratamiento a largo plazo, algunos pacientes con mieloma múltiple han desarrollado resistencia al bortezomib. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de un fármaco nuevo y seguro para el tratamiento del mieloma múltiple.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
Figure imgf000002_0001
En donde,
El anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; n se selecciona de 0, 1,2 o 3;
R1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2, CN, alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3 y fenilo, en donde cada uno de alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, OH, NH2, CN, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- y fenilo-(CH2)1-3-, en donde cada uno de alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- o fenilo-(CH2)1-3- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3-, en donde cada uno de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R5 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
Cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, Me, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; En donde el prefijo "hetero" en heteroalquilo C1-3, heteroalquilo C1-6 y heteroarilo de 5 a 10 miembros se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH- y N; y en uno cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos que contienen un heteroátomo se selecciona independientemente de 1,2 o 3.
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo y un vehículo, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente solicitud proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del mieloma múltiple.
En otro aspecto más, la presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para usar en la profilaxis o el tratamiento del mieloma múltiple.
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo en la profilaxis o tratamiento del mieloma múltiple.
Descripción detallada de la invención
La presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
Figure imgf000003_0001
En donde,
El anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; n se selecciona de 0, 1,2 o 3;
R1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2, CN, alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3 y fenilo, en donde cada uno de alquilo C1-3, heteroalquilo C1-3 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, OH, NH2, CN, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- y fenilo-(CH2)1-3-, en donde cada uno de alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- o fenilo-(CH2)1-3- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3-, en donde cada uno de alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R5 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
Cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, Me, NH2, NH(CH3) y N(CH3)2; En donde el prefijo "hetero" en cada uno de heteroalquilo C1-3, heteroalquilo C1-6 y heteroarilo de 5 a 10 miembros se selecciona independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH- y N; y en uno cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos que contienen un heteroátomo se selecciona independientemente de 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, n se selecciona de 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, el prefijo "hetero" en heteroalquilo C1-3 y heteroalquilo C1-6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en -O-, -S- y -NH-, y el prefijo "hetero" en el heteroarilo de 5 a 10 miembros se selecciona del grupo que consiste en N, -O- y - S-. En algunas realizaciones de la presente solicitud, el prefijo "hetero" en heteroalquilo C1-3 y heteroalquilo C1-6 es -O-, y el prefijo "hetero" en el heteroarilo de 5 a 10 miembros se selecciona del grupo que consiste en N y -S-.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y fenilo, en donde el cada uno de alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; preferiblemente, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2, CN, alcoxi C1-3, fenilo y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br e I; más preferiblemente, R1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2, CN, alcoxi C1-3, fenilo y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F; además, más preferiblemente, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, fenilo y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 3 F; y lo más preferiblemente, cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, fenilo y metilo opcionalmente sustituido con 3 F.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, Ri se selecciona cada uno independientemente del grupo que
consiste en F, Cl,
Figure imgf000004_0002
donde el Me,
Figure imgf000004_0001
está opcionalmente sustituido con 1,2
En algunas realizaciones preferidas de la presente solicitud, R1 se selecciona cada uno independientemente del grupo
que consiste en F, Cl, Br, I, CN, Me y
Figure imgf000004_0004
— >en donde el Me o
Figure imgf000004_0003
está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; preferiblemente, R1 se
selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN,
Figure imgf000004_0005
Me opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; además, más preferiblemente, R1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN,
Figure imgf000004_0006
Me opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F; y lo más preferiblemente, R1 se selecciona cada uno
Figure imgf000004_0007
independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, \ = / y Me opcionalmente sustituido con 3 F.
En algunas realizaciones preferidas de la presente solicitud, R1 se selecciona cada uno independientemente del grupo
/
Figure imgf000004_0008
En algunas realizaciones de la presente solicitud, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de 9 miembros y heteroarilo de 10 miembros; preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y heteroarilo de 9 miembros; y más preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo y 1 H-indazolilo.
En algunas realizaciones preferidas de la presente solicitud, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y piridazinilo; y más preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y piridazinilo.
En algunas realizaciones preferidas de la presente solicitud, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo y 1 H-indazolilo; preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo; y más preferiblemente, el anillo A se selecciona de fenilo.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, la unidad estructural
Figure imgf000004_0009
el compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0010
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0001
En algunas realizaciones preferidas de la presente solicitud, la unidad estructural
Figure imgf000005_0002
se selecciona del
Figure imgf000005_0003
grupo formado por
Figure imgf000005_0004
y más preferiblemente, la unidad estructural
Figure imgf000005_0005
se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000005_0006
En algunas realizaciones preferidas de la presente solicitud, la unidad estructural
Figure imgf000005_0007
se selecciona del
Figure imgf000005_0008
grupo formado por
Figure imgf000005_0009
En algunas realizaciones específicas de la presente solicitud, la unidad estructural
Figure imgf000005_0010
selecciona de
Figure imgf000005_0011
En algunas realizaciones más preferidas de la presente solicitud, la unidad estructural
Figure imgf000006_0001
se selecciona
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
además más preferiblemente, la unidad estructural
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000006_0005
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0006
y lo más preferiblemente, la unidad e
Figure imgf000006_0007
selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0008
Figure imgf000006_0009
Figure imgf000007_0002
En algunas realizaciones específicas preferidas de la presente solicitud, la unidad estructural
Figure imgf000007_0001
selecciona del rupo que consiste en
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0005
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones específicas preferidas de la presente solicitud, la unidad estructural
Figure imgf000008_0002
se selecciona del rupo que consiste en
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
En algunas realizaciones de la presente solicitud, R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, OH, NH2, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, alquilo C1-3-O-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-6-CH2- y fenilo-CH2-, en donde cada uno de alquilo C1-6, alcoxi C1-3, alquilo C1-3-O-alquilo C1-3 -, cicloalquilo C3-6-CH2- o fenilo-CH2-está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros; preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, alquilo C1-3-O-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-6-CH2- y fenilo-CH2-, en donde cada uno de alquilo C1-6, alcoxi C1-3, alquilo C1-3-O-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-6-CH2- o fenilo-CH2- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I e hidroxilo; más preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6-CH2- y fenilo-CH2-; además, más preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6-CH2- y fenilo-CH2-; y lo más
referiblemente, R2 y Fh se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, Me, y
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones preferidas de la presente solicitud, R3 es H, y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, OH, NH2, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, alquilo C 1-3-O-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-6-CH2- y fenilo-CH2-, en donde cada uno de alquilo C1-6, alcoxi C1-3, alquilo C 1-3-O-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-6-CH2- o fenilo-CH2- está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R; preferiblemente, el R3 mencionado anteriormente es H, y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, alquilo C 1-3-O-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-6-CH2- y fenilo-CH2-, en donde cada uno de alquilo C1-6, alcoxi C1-3, alquilo C 1-3-O-alquilo C1-3-, cicloalquilo C3-6-CH2- o fenilo-CH2- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I e hidroxilo; más preferiblemente, el R3 mencionado anteriormente es H, y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6-CH2- y fenilo-CH2-; más preferiblemente, R3 es H, y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6-CH2- y fenilo-CH2-; y lo más preferiblemente, R3 es H, y R2 se
selecciona del grupo que consiste en H, Me,
Figure imgf000009_0002
En algunas realizaciones de la presente solicitud, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN,
Figure imgf000009_0003
en donde Me, Et,
Figure imgf000009_0004
están opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste
Figure imgf000009_0005
En algunas realizaciones es ecíficas de la resente solicitud, R2 se selecciona del ru o ue consiste en H, Me,
Figure imgf000009_0006
En algunas realizaciones de la presente solicitud, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, la unidad estructural F¿*"R ^3 , es
Figure imgf000009_0007
En algunas realizaciones de la presente solicitud, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6-CH2-, en donde cada alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6-CH2- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6-CH2-; más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6-CH2-; además más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-4 y cicloalquilo C3-4-CH2-; y lo más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C4 y cicloalquilo C4-CH2-.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0003
R; preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en y más preferiblemente, R4 es
En algunas realizaciones de la presente solicitud, R5 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-3; preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, Me y Et; más preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en H y Me; y lo más preferiblemente, R5 es H.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, Me y NH2; preferiblemente, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH y Me; y más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F y OH. Debe entenderse que las variables antes mencionadas n, R, R1, R2, R3, R4, R5 y el anillo A en la presente solicitud pueden combinarse de cualquier manera para formar una pluralidad de realizaciones; y las variables mencionadas R,
(R-i)'
Figure imgf000010_0001
R2, R3, R4, Rs y la unidad estructural también se pueden combinar de cualquier manera para formar una pluralidad de realizaciones.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, en donde, Ri , R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
La presente solicitud también proporciona un compuesto de Fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
Figure imgf000011_0002
En donde, el anillo A, n, Ri , R2 y R5 son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones, la unidad estructural
Figure imgf000011_0003
es como se definió anteriormente.
La presente solicitud también proporciona un compuesto de Fórmula (III) o un compuesto de Fórmula (IV), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
Figure imgf000012_0001
En donde, n, Ri, R2 y R5 son como se definieron anteriormente; y el anillo C se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros.
La presente solicitud también proporciona un compuesto de Fórmula (V) o un compuesto de Fórmula (VI), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
Figure imgf000012_0002
En donde n, R1, R2 y el anillo C son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, el anillo C en el compuesto de Fórmula (IV) o el compuesto de Fórmula (VI) se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3 ,4­ oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, pirazolilo e imidazolilo; preferiblemente, el anillo C se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y piridazinilo; y más preferiblemente, el anillo C se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y piridazinilo.
( R 1 )
n ( C
En algunas realizaciones de la presente solicitud, la unidad estructural v— / en el compuesto de Fórmula IV o el com uesto de Fórmula (VI) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0004
preferiblemente, la unidad estruct
Figure imgf000012_0005
más preferiblemente, la
Figure imgf000012_0009
Figure imgf000012_0006
, ad estructural
Figure imgf000012_0008
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000012_0007
Figure imgf000013_0001
La presente solicitud también proporciona un compuesto de Fórmula (I-a) o un compuesto de Fórmula (I-b), una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
Figure imgf000013_0002
En donde anillo A, n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones, la unidad estructural
Figure imgf000013_0003
es como se definió anteriormente.
La presente solicitud también proporciona un compuesto de Fórmula (II-a) o un compuesto de Fórmula (II-b), una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
Figure imgf000013_0004
En donde el anillo A, n, R1, R2 y R5 son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones, la unidad estructural
Figure imgf000013_0005
es como se definió anteriormente.
La presente solicitud también proporciona un compuesto de Fórmula (III-a), Fórmula (III-b), Fórmula (IV-a) o Fórmula (IV-b), una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
Figure imgf000013_0006
En donde n, R1, R2, R5 y el anillo C son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones, la unidad estructural
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es como se definió anteriormente.
La presente solicitud también proporciona un compuesto de Fórmula (V-a), Fórmula (V-b), Fórmula (Vl-a) o Fórmula (Vl-b), una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
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En donde n, R1, R2 y el anillo C son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones, la unidad estructural
Figure imgf000014_0002
como se definió anteriormente.
La solicitud también proporciona un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras, una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
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
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En algunas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
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
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
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
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente solicitud también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende además un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente solicitud también proporciona un método para el tratamiento del mieloma múltiple en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesita, preferiblemente a un ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I), una sal aceptable farmacéuticamente, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la presente solicitud también proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del mieloma múltiple. En aún otro aspecto, la presente solicitud también proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo en la profilaxis o tratamiento del mieloma múltiple.
En otro aspecto, la presente solicitud también proporciona el compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para uso en la profilaxis o tratamiento del mieloma múltiple.
En un aspecto adicional, el compuesto de Fórmula (I) de la presente solicitud puede ser preparado por un experto en la materia a través de los siguientes esquemas generales y usando un método estándar en la técnica:
Esquema general
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Esquema general 3
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Esquema general 5
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El compuesto de la presente solicitud tiene un buen efecto antitumoral sobre el mieloma múltiple y una buena biodisponibilidad oral, y tiene un potencial terapéutico para el mieloma múltiple resistente a bortezomib.
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos, expresiones y frases utilizados en este documento tienen los siguientes significados. Un término o frase específica no se considerará confuso o indefinido cuando no esté especialmente definido. Debe entenderse de acuerdo con su significado general. Un nombre comercial utilizado en este documento se refiere a un producto correspondiente o a un ingrediente activo del mismo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto, material, composición y/o forma de dosificación que es aplicable al contacto con tejidos humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones en el ámbito del juicio médico confiable, y es adecuado con una relación beneficios/riesgo aceptable.
La línea discontinua (----) en las unidades o grupos estructurales en la presente solicitud se refiere a un enlace covalente. Cuando un enlace covalente en alguna de las unidades o grupos estructurales en la presente solicitud (por ejemplo, la línea discontinua (—) en
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está ligado a un átomo específico, significa que el enlace covalente puede estar ligado a cualquier átomo en las unidades o grupos estructurales siempre que no se viole la teoría del enlace de
valencia. Así, por ejemplo, la unidad estructural
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incluye
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La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a la sal del compuesto de la presente solicitud, que se prepara a partir del compuesto con sustituyentes específicos descubiertos por la presente solicitud y un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente solicitud contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto el compuesto con una cantidad suficiente de una base. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye la sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amonio orgánico o magnesio o similares. Cuando el compuesto de la presente solicitud contiene un grupo funcional relativamente alcalino, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto el compuesto con una cantidad suficiente de un ácido. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en la que el ácido inorgánico incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, hidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, ácido sulfúrico, hidrógeno-sulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso, etc.; y una sal de ácido orgánico, en la que el ácido orgánico incluye ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico y similares; y también incluye una sal de un aminoácido (por ej., arginina), y una sal de un ácido orgánico tal como el ácido glucurónico y similares (véase Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Algunos compuestos específicos de la presente solicitud contienen grupos funcionales alcalinos y ácidos para poder convertirse en cualquier sal de adición de base o de ácido.
Preferiblemente, la forma original de un compuesto se regenera poniendo en contacto una sal con una base o un ácido de manera convencional y luego separando el compuesto original. Las diferencias entre la forma original de un compuesto y las diversas formas de sal del mismo radican en algunas propiedades físicas. Por ejemplo, las solubilidades en un disolvente polar son diferentes.
La "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, pertenece a los derivados del compuesto de la presente solicitud, en donde el compuesto original se modifica al ser salificado con un ácido o una base. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a: una sal de ácido inorgánico u orgánico de una base (tal como una amina), una sal orgánica o de metal alcalino de un ácido (tal como un ácido carboxílico), etc. La sal farmacéuticamente aceptable incluye sales comunes o de amonio cuaternario no tóxicas del compuesto original, tal como una sal formada por un ácido inorgánico u orgánico no tóxico. Las sales no tóxicas comunes incluyen, pero no se limitan a, aquellas sales derivadas de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos en las que los ácidos inorgánicos o los ácidos orgánicos se seleccionan de ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-isetiónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidroyodato, ácido hidroxinaftoico, ácido isetiónico, láctico ácido, ácido dodecanosulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalacturónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido aminosulfónico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente solicitud se puede sintetizar con un compuesto original que contiene un grupo ácido o alcalino mediante un método químico convencional. Generalmente, el método de preparación de la sal comprende: hacer reaccionar estos compuestos en forma de ácidos o bases libres con una cantidad estequiométrica de bases o ácidos adecuados en agua o un disolvente orgánico o una mezcla agua-disolvente orgánico. En general, es preferible un medio no acuoso tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Algunos compuestos de la presente solicitud pueden existir en formas solvatadas o no solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, la forma solvatada es similar a la forma no solvatada, estando ambas incluidas dentro del alcance de la presente solicitud.
Algunos compuestos de la presente solicitud pueden contener átomos de carbono asimétricos (estereocentro) o dobles enlaces. Los isómeros racémicos, los diastereómeros, los isómeros geométricos y los isómeros simples se incluyen dentro del alcance de la presente solicitud.
A menos que se indique lo contrario, la configuración absoluta de un estereocentro se representa mediante enlaces
en cuña y discontinuos una de las configuraciones absolutas (por ejemplo, una de y ) de un estereocentro se representa por la línea ondulada jJ'r‘ ; y la configuración relativa de un estereocentro se representa por ^ . Cuando el compuesto de la presente solicitud contiene un doble enlace olefínico u otro centro geométricamente asimétrico, a menos que se especifique lo contrario, están incluidos los isómeros geométricos E y Z. De manera similar, todas las formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente solicitud.
El compuesto de la presente solicitud puede existir en forma de un isómero geométrico o estereoisómero específico. La presente solicitud contempla todos estos compuestos, incluidos los tautómeros, isómeros cis y trans, (-)- y (+)-enantiómeros, (R)- y (S)-enantiómeros, diastereómeros, (D)-isómeros, (L)-isómeros, así como mezclas racémicas y otras mezclas, tales como mezclas enriquecidas en enantiómeros o en diastereoisómeros, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la presente solicitud. Pueden existir otros átomos de carbono asimétricos en sustituyentes tales como el grupo alquilo. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente solicitud.
Los isómeros (R) y (S) y los isómeros (D) y (L) ópticamente activos pueden prepararse mediante síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Un enantiómero de un compuesto de la presente solicitud se puede preparar mediante síntesis asimétrica o la acción de derivatización con grupos auxiliares quirales, en los que las mezclas de diastereómeros resultantes se aíslan y los grupos auxiliares se escinden para proporcionar el enantiómero puro deseado. Alternativamente, cuando una molécula contiene un grupo funcional alcalino (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), la molécula se hace reaccionar con un ácido o una base ópticamente activos apropiados para formar una sal de diastereoisómero, el diastereómero se resuelve por métodos convencionales bien conocidos en la técnica, y entonces se pueden obtener enantiómeros puros. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros suele realizarse mediante cromatografía, que emplea una fase estacionaria quiral y, opcionalmente, se combina con el método de derivatización química (por ej., se genera un carbamato a partir de una amina).
El compuesto de la presente solicitud puede comprender una proporción no natural de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede marcar con un isótopo radiactivo, tal como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Todas las variantes compuestas por isótopos del compuesto divulgado en la presente solicitud, radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente solicitud.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos o sales de los mismos según la presente solicitud y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un objeto de la composición farmacéutica es facilitar la administración a un organismo del compuesto según la presente solicitud.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipientes farmacéuticamente aceptables" o "adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos vehículos, excipientes o adyuvantes que no causan una estimulación significativa a un organismo y no dañen la bioactividad y las propiedades de un compuesto activo. Los vehículos, excipientes o adyuvantes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares.
El término "comprenden" y sus variantes en inglés (tales como comprende o que comprende(n)) deben entenderse como significados abiertos y no exclusivos, es decir, "que incluye(n) pero no se limita(n) a".
La composición farmacéutica según la presente solicitud se puede preparar combinando el compuesto según la presente solicitud con un adyuvante farmacéuticamente aceptable adecuado. Por ejemplo, puede formularse en formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, ungüentos, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas, aerosoles y similares.
Las rutas típicas de administración del compuesto de acuerdo con la presente solicitud o la sal farmacéuticamente aceptable, el tautómero, el estereoisómero o el isómero geométrico del mismo, o la composición farmacéutica del mismo incluyen, pero no se limitan a, la administración oral, rectal, transmucosa, tópica, transdérmica, inhalación, administración parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea e intravenosa. Las vías de administración preferidas son la administración oral y por inyección.
La composición farmacéutica según la presente solicitud se puede fabricar utilizando un método conocido en la técnica, tal como los métodos convencionales de mezcla, de disolución, de granulación, de fabricación de grageas, de molienda, de emulsificación, de liofilización y similares.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente solicitud se encuentra en forma oral. Para la administración oral, la composición farmacéutica se puede formular mezclando un compuesto activo con un adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable bien conocido en la técnica. Tal adyuvante o excipiente permite formular el compuesto según la presente solicitud en comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, cápsulas, polvos, gránulos, líquidos, jarabes, emulsiones, geles, lodos, suspensiones y similares, que se utilizan para administración oral a un paciente.
Una composición farmacéutica sólida adecuada para la administración oral se puede preparar mediante un método convencional de mezcla, llenado o formación de comprimidos. Por ejemplo, las composiciones orales en forma sólida se pueden obtener mezclando el compuesto activo con un adyuvante o excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, si es necesario, agregando otros adyuvantes o excipientes apropiados y luego procesando la mezcla en gránulos para obtener los núcleos de una comprimido o gragea. Los adyuvantes o excipientes apropiados incluyen, entre otros, cargas, aglutinantes, diluyentes, agentes desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes y similares.
La composición farmacéutica de la presente solicitud también puede ser adecuada para administración parenteral, tal como una solución estéril, una suspensión, una emulsión o un producto liofilizado en una forma de dosificación unitaria apropiada. Puede usarse un excipiente adecuado tal como una carga, un agente tampón o un tensioactivo.
El compuesto de fórmula (I) de la presente solicitud se puede administrar diariamente a una dosis de 0,01 mg/kg de peso corporal a 200 mg/kg de peso corporal en una sola dosis o en dosis divididas.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente, soporte o vehículo que sea capaz de administrar una cantidad efectiva de la sustancia activa descrita en la presente solicitud, que no interfiera con la actividad biológica de la sustancia activa y que no tenga ningún efecto secundario tóxico en un huésped o paciente. Los vehículos representativos incluyen agua, aceite y minerales, base de cremas, matriz de lociones, matriz de ungüentos, etc. Estas matrices incluyen suspensiones, agentes de suspensión, incrementadores de viscosidad, potenciadores transdérmicos, etc. Estos agentes son bien conocidos por los expertos en el campo de los cosméticos o medicamentos tópicos. Otra información sobre el vehículo puede referirse a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins (2005)).
El término "excipiente" o "adyuvante" generalmente se refiere a un vehículo, diluyente y/o medio requerido para la preparación de una composición farmacéutica efectiva.
Para un fármaco o agente farmacológico activo, el término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente de un fármaco o formulación que puede lograr los efectos deseados pero que no es tóxica. Para la formulación oral de la presente solicitud, "una cantidad efectiva" de una sustancia activa en la composición se refiere a la cantidad requerida para lograr un efecto deseado en combinación con otra sustancia activa en la composición. La determinación de una cantidad efectiva varía de persona a persona, dependiendo de la edad y el estado general de un sujeto, y dependiendo también de la sustancia activa específica. El experto en la materia puede determinar una cantidad efectiva apropiada en casos individuales según pruebas convencionales.
El término "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente un trastorno, enfermedad o afección diana.
El término "tratar" o "tratamiento" significa que el compuesto o formulación de la presente solicitud se administra para prevenir, mejorar o eliminar enfermedades, o uno o más síntomas asociados con dichas enfermedades, y comprende:
(i) Prevenir la aparición de una enfermedad o afección en mamíferos, particularmente cuando dichos mamíferos son susceptibles a la enfermedad o afección, pero aún no se les ha diagnosticado que padezcan dicha enfermedad o afección;
(ii) Inhibir una enfermedad o afección, es decir, suprimir el desarrollo de la enfermedad o afección;
(iii) Aliviar una enfermedad o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o afección.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente solicitud que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno en particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en el presente documento. La cantidad del compuesto de la presente solicitud, que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva", varía dependiendo de la naturaleza del compuesto, el estado y gravedad de una enfermedad, afección o trastorno, la vía de administración y la edad de un mamífero a ser tratado. Sin embargo, la cantidad puede ser determinada rutinariamente por una persona experta en la técnica, en base a su conocimiento y la presente divulgación.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que dicho evento o circunstancia no ocurre.
El término "sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico que están sustituidos por un sustituyente, incluido el deuterio y variantes de hidrógeno, siempre que el estado de valencia del átomo específico sea normal y el compuesto obtenido después de la sustitución sea estable. Cuando el sustituyente es un grupo oxo (es decir, =O), lo que significa que se reemplazan dos átomos de hidrógeno, la sustitución oxo no ocurrirá en un grupo aromático. El término "opcionalmente sustituido" significa que puede estar sustituido o no y, a menos que se especifique lo contrario, el tipo y número de sustituyentes puede ser arbitrario bajo la premisa de que puede lograrse en química.
Cuando cualquier variable (por ej., R o R1) aparece más de una vez en la composición o estructura de un compuesto, la definición en cada aparición es independiente. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se sustituye por 0-2 R, el grupo puede sustituirse opcionalmente por un máximo de dos R, y R en cada caso tiene una opción independiente. Como
otro ejemplo, cada uno de los Ri en la unidad estructural
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independiente, y pueden ser iguales o diferentes. Además, la combinación de sustituyentes y/o sus variantes solo se permite si dicha combinación conduce a un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de enlace es 0, tal como -(CRR)0-, significa que el grupo de enlace es un enlace simple.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- incluye cicloalquilo C3-6-CH2-, cicloalquilo C3-6-(CH2)2- y cicloalquilo C3-6-(CH2)3-. Similarmente, fenilo-(CH2)1-3- incluye fenilo-CH2-, fenilo-(CH2)2- y fenilo-(CH2)3-.
Cuando una de las variables es un enlace simple, significa que los dos grupos conectados a ella están conectados directamente entre sí. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace simple, significa que la estructura es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está ausente, significa que el sustituyente no está presente. Por ejemplo, cuando X en A-X está ausente, significa que la estructura es en realidad A. Cuando un sustituyente puede estar enlazado a uno o más átomos en un anillo, el sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, una unidad r ,— \ / — \,R
estructural o \ = / o —^ f \ o o \ = J o \ — f significa que el sustituyente R puede sustituir a un átomo de hidrógeno en cualquier posición del anillo de ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando no se designa el átomo a través del cual un sustituyente enumerado se une al grupo a sustituir, dicho sustituyente puede estar enlazado a través de cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, el grupo piridilo como sustituyente se puede unir al grupo a sustituir a través de cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina. Cuando un grupo de enlace enumerado no indica su dirección de
enlace, la dirección de enlace es arbitraria. Por ejemplo, el grupo de enlace L en
Figure imgf000025_0002
es -M-W-,
entonces -M-W- puede unir el anillo A y el anillo B para formar
Figure imgf000025_0003
en la misma dirección
que el orden de lectura de izquierda a derecha, y forma
Figure imgf000025_0004
la dirección contraria al orden de lectura de izquierda a derecha. La combinación de los grupos de enlace, los sustituyentes y/o sus variantes solo se permite si dicha combinación conduce a un compuesto estable.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" representa un heteroátomo o un grupo con heteroátomo (es decir, un grupo que contiene un heteroátomo), que incluyen átomos excepto carbono (C) e hidrógeno (H) y grupos que contienen estos heteroátomos, por ejemplo, incluidos oxígeno ( O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, y -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- o -S(=O)N(H)- opcionalmente sustituidos.
A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Dicho anillo incluye un monociclo, un biciclo, un diciclo, un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo con puente. El número de átomos en el anillo generalmente se define como el número de miembros que forman el anillo. Por ejemplo, "anillo de 5 a 7 miembros" se refiere a un anillo formado por 5 a 7 átomos. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo. Por otro lado, la expresión "heterociclilo de 5 a 7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero no incluye fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada "anillo" cumple independientemente la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo con heteroátomo, pueden ser saturados, parcialmente insaturados o insaturados (aromáticos), y contienen átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en donde cualquiera de los heterociclos mencionados anteriormente puede condensarse con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los átomos de nitrógeno y los átomos de azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos (es decir, N o NR, en los que R es H u otros sustituyentes que se han definido en el presente documento). El heterociclo puede unirse al grupo lateral de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto formado es estable, el heterociclo descrito en el presente documento puede estar sustituido en sus átomos de carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno en el heterociclo están opcionalmente cuaternizados. Una realización preferida es que, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo es superior a 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Otra realización preferida es que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1. Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico estable de 5, 6 y 7 miembros o heterociclilo aromático bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros, que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes que se han definido en el presente documento). Los átomos de nitrógeno y los átomos de azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Vale la pena señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Los anillos con puente también se incluyen en la definición del heterociclo. Cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) están conectados a dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes, se forma un anillo con puente. Vale la pena señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En el anillo con puente, el sustituyente en el anillo también puede ubicarse en el puente.
Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinolinilo, decahidroquinolilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indoalquenilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indoalquenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolilo, oxazolidinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxiindolilo, pirimidilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, benzoxantinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, 4-piperidinilo, piperonilo, pteridilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazilo, isotiazoliltienilo, tienoxazolilo, tienotiazolilo, tienoimidazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos con anillos condensados y de anillo espiro.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o sus términos específicos (tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, etc.) por sí mismos o como parte de otro sustituyente representan un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado (tal como alquilo) o mono o poliinsaturado (tal como alquenilo, alquinilo y arilo), puede estar monosustituido o multisustituido, puede ser monovalente (p. ej., metilo), divalente (p. ej., metileno) o multivalente (por ej., metino), puede incluir grupos atómicos bivalentes o multivalentes y tener un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 representa de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12, y C3-12 se selecciona de C3, C4, C5, C6, C7, C5, C9, C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo alifático lineal y cíclico, e incluye específicamente, pero sin limitación, alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo aromático de 6 a 12 miembros, tal como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" representa un grupo atómico lineal o ramificado o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, o mono o poliinsaturado, y puede incluir grupos divalentes y polivalentes. Los ejemplos de grupos de hidrocarburos saturados incluyen, pero no se limitan a, homólogos o isómeros de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más enlaces dobles o triples, y sus ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-butadienilo, 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), acetenilo, 1 -propinilo y 3-propinilo, 3-butinilo y similares, y homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o sus términos específicos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo y similares) por sí mismos o combinados con otro término representa un grupo hidrocarburo cíclico, ramificado o lineal estable o una combinación de los mismos, que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" en sí mismo o combinado con otro término representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado estable o una combinación de los mismos, que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización típica, el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Los heteroátomos o los grupos con heteroátomos pueden ubicarse en cualquier posición interna del heterohidrocarbilo, incluida la posición en la que el hidrocarbilo se une al resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) pertenecen a expresiones habituales y se refieren a aquellos grupos alquilo que están unidos al resto de una molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Como máximo pueden ser adyacentes dos heteroátomos, tal como en -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, los términos "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o términos específicos de los mismos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo y similares) por sí mismos o combinados con otros términos representan respectivamente un "hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" cíclico. Además, en términos de heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (tales como heteroalquilo y heterocicloalquilo), los heteroátomos pueden ocupar la posición en la que el anillo heterocíclico está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de ciclohidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, etc. Los ejemplos no limitados de heterociclohidrocarbilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridinilo), 1 -piperidilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuranilindol-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, 1-piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarbilo saturado lineal o ramificado, que puede estar monosustituido (p. ej., -CH2F) o multisustituido (p. ej., -CF3), y puede ser monovalente (p. ej., metilo), divalente (p. ej., metileno) o multivalente (p. ej., metino). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (p. ej., n-propilo e isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, isopentilo y neopentilo), y similares. Por ejemplo, el término "alquilo C1-3" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo). Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 2-metilpentilo, etc.).
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo monocíclico o policíclico estable, en el que cualquier átomo de carbono está saturado. El cicloalquilo puede estar monosustituido o multisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]diciclooctano, [4.4.0]diciclodecano y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados en cualquier posición del anillo, que puede estar mono o multisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más enlaces triples carbono-carbono en cualquier posición del anillo, que puede estar monosustituido o multisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" per se o como parte de otro sustituyente se refiere al átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo-alquilo (C1-C4)" incluye, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "heteroalquilo" es un alquilo lineal o ramificado que tiene preferiblemente de 1 a 14 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono y lo más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono en la cadena, en donde uno o más de los átomos de carbono están sustituidos con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en S, O y N. El heteroalquilo ejemplar incluye éteres de alquilo, alquilaminas secundarias y alquilaminas terciarias, amidas, sulfuros de alquilo, etc., incluidos alcoxi, alquiltio y alquilamino. A menos que se especifique lo contrario, heteroalquilo C1-6 incluye heteroalquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6, tal como alcoxi C1-6, alquilo C1-6-tio y alquilo C1-6-amino.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6 . Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi.
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" representa un sustituyente hidrocarburo aromático poliinsaturado, que puede estar monosustituido o multisustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, 1-3 anillos, donde al menos un anillo es aromático). Están condensados entre sí o conectados covalentemente. El arilo tiene preferiblemente de 6 a 15 átomos de carbono; y más preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono.
El término "heteroarilo" se refiere a un arilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos. En una realización ejemplar, el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en B, N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo puede estar conectado a la parte restante de la molécula a través de un heteroátomo.
Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, feniloxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo anteriores se selecciona de los sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
A menos que se especifique lo contrario, cuando se usa en combinación con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltio, arilalquilo), el término arilo incluye el anillo arilo y heteroarilo como se definió anteriormente. Por lo tanto, el término "aralquilo" pretende incluir aquellos grupos atómicos (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo, incluido un grupo alquilo en el que un átomo de carbono (p. ej. metileno) se ha reemplazado, por ejemplo, con un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.
La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que se puede reemplazar con otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución nucleófila). A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, brosilato, p-toluenosulfonato y similares; y aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector de amino", "grupo protector de carboxilo", "grupo protector de hidroxilo" y "grupo protector de mercapto". La expresión "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector que es adecuado para evitar que ocurran reacciones secundarias en el átomo de nitrógeno de un grupo amino. Los grupos representativos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, formilo; acilo, por ejemplo, alcanoílo, tal como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; alcoxicarbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares. La expresión "grupos protectores de hidroxilo" se refiere a un grupo protector que es adecuado para prevenir las reacciones secundarias de un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a, alquilo, tales como metilo, etilo y terc-butilo; acilo, por ejemplo, alcanoílo, tal como acetilo; arilmetilo, como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
El compuesto de la presente solicitud se puede preparar a través de muchos métodos de síntesis que son bien conocidos por el experto en la materia, incluidas las siguientes realizaciones específicas, realizaciones obtenidas combinando las realizaciones específicas con otros métodos de síntesis química y los métodos alternativos equivalentes que son bien conocidas por el experto en la materia. Las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, los ejemplos de la presente solicitud.
Los disolventes usados en la presente solicitud están disponibles comercialmente. En la presente solicitud se utilizan las siguientes abreviaturas: aq representa agua; HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EDC representa hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq representa equivalente o equicuantitativo; CDI representa carbonildiimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amino; BOC representa terc-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino; HOAc/AcOH representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro de sodio; rt representa la temperatura ambiente; O/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; FA representa ácido fórmico; ACN representa acetonitrilo; Hepes representa ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil etanosulfónico; HBSS representa la solución salina equilibrada de Hank; DIPEA/DIEA representa diisopropiletilamina; SOCl2 representa cloruro de tionilo; CS2 representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; NFSI representa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS representa 1-cloropirrolidina-2,5-diona; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; pf representa punto de fusión; LDA representa diisopropilamida de litio; IPA representa isopropanol; DEA representa dietilamina; DCE representa dicloroetano; TMSCl representa trimetilclorosilano; TBTU representa tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio; TEA representa trietilamina.
Para los compuestos disponibles comercialmente se utilizan los nombres del directorio de vendedores.
Ejemplos
La presente solicitud se describe en detalle a continuación por medio de los siguientes ejemplos, pero no se pretende que sean interpretados como una limitación. La presente solicitud se ha descrito en detalle en el presente documento, y también se describen en este documento las realizaciones específicas de la misma.
Ejemplo de referencia 1: Fragmento BB-1
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Etapa 1: Síntesis del Compuesto BB-1-2
A una solución de compuesto BB-1-1 (50,00 g, 344,59 mmoles, 45,05 mL, 1,00 eq) en DCM (300,00 mL) se añadió ciclohexilamina (68,35 g, 689,18 mmol, 78,56 mL, 2,00 eq) y cloruro de calcio (38,24 g, 344,59 mmoles, 1,00 eq) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto crudo, que luego se recristalizó usando metanol (50 mL) para producir el compuesto BB-1-2.
Etapa 2: Síntesis del Compuesto BB-1-3
A una solución de N,N,N',N'-tetrametildiaminometano (2,55 g, 24,96 mmoles, 3,40 mL, 1,10 eq) en DCE (50,00 mL) se añadió cloruro de acetilo (1,23 g, 24,96 mmoles, 1,10 eq) gota a gota en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se añadió el compuesto BB-1-2 (5,00 g, 22,69 mmoles, 1,00 eq). La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó continuamente durante 12 h y luego se concentró a presión reducida para dar un producto crudo, que luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: diclorometano:metanol = 50:1 a 20:1) para producir el compuesto BB-1-3.
Etapa 3: Síntesis del Compuesto BB-1-6
A una solución de compuesto BB-1-4 (25,00 g, 290,26 mmoles, 31,65 ml, 1,20 eq) en DCM (600,00 mL) se añadió el compuesto BB-1-5 (30,00 g, 247,52 mmoles, 1,02 eq), sulfato de magnesio anhidro (145,58 g, 1,21 moles, 5,00 eq) y ácido p-toluenosulfónico (6,08 g, 24,19 mmoles, 0,10 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C, se agitó continuamente durante 12 h y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto bruto, que luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para dar el compuesto BB-1-6.
Etapa 4: Síntesis del compuesto BB-1-7
A una solución de compuesto BB-1-6 (38,00 g, 200,72 mmoles, 1,00 eq) en tolueno (300,00 mL) se añadieron bis(pinacolato)diboro (56,07 g, 220,79 mmoles, 1,10 eq), compuesto BB-1-3 (2,70 g, 10,04 mmoles, 0,05 eq) y tercbutóxido de sodio (5,79 g, 60,22 mmoles, 0,30 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 h bajo la protección de gas nitrógeno y luego se concentró a presión reducida para dar un producto crudo, que luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para producir el compuesto BB-1-7.
Etapa 5: Síntesis del Compuesto BB-1
A una solución de compuesto BB-1-7 (46,00 g, 144,97 mmoles, 1,00 eq) en dioxano (120,00 mL) se añadió una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 80,00 mL, 2,21 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se concentró a presión reducida para dar un producto bruto. Al producto bruto se añadió una mezcla de disolventes de éter de petróleo y acetato de etilo (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1, 100 mL), se agitó durante 15 minutos y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con metil terc-butil éter (100 mL) para producir el compuesto BB-1.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,97 (s, 3H), 2,62-2,66 (m, 1H), 1,51-1,72 (m, 1H), 1,43-1,50 (m, 2H), 1,23 (s, 12H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 1
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Ruta sintética:
Figure imgf000030_0002
Etapa 1: Síntesis del Compuesto 1-2
A una solución mixta de compuesto 1-1 (15,00 g, 74,55 mmoles, 1,00 eq) y metanol (150,00 mL) se añadió TMSCl (40,49 g, 372,75 mmoles, 47,08 mL, 5,00 eq) a 0 °C, y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h bajo la protección de gas nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida para dar un producto bruto, es decir, el compuesto 1-2.1H-RMN: (400 MHz, METANOL-d4) 55,18 (t, J = 9,03 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 9,29 Hz, 1 H), 3,88-4,00 (m, 1H), 3,79-3,86 (m, 3H), 2,60-2,87 (m, 1H), 2,60-2,87 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis del Compuesto 1-3
A una solución de ácido p-fluorofenilborónico (2,21 g, 15,83 mmoles, 1,20 eq) en acetonitrilo (35,00 mL) se añadió el compuesto 1-2 (2,00 g, 13,19 mmoles, 1,00 eq, hidrocloruro), tamiz molecular 4A (1,00 g), Cu(OAc)2 (2,64 g, 14,51 mmoles, 1,10 eq) y TEA (5,34 g, 52,76 mmoles, 7,32 mL, 4,00 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó continuamente durante 12 h. Luego, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para producir el compuesto 1-3.1H-RMN:(400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 6,87-6,97 (m, 2H), 6,44-6,52 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 7,65, 8,66 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 3,76, 6,78, 8,53 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,62-3,71 (m, 1H), 2,49­ 2,69 (m, 2H). EM (ESI) m/z: 210,0 [M+1].
Etapa 3: Síntesis de los compuestos 1-4
A una solución de compuesto 1-3 (400,00 mg, 1,91 mmoles, 1,00 eq) en una mezcla de metanol (2,00 mL), tetrahidrofurano (2,00 mL) y agua (1,00 mL) se añadió UOH.H2O (401,11 mg, 9,56 mmoles, 5,00 eq) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se ajustó a pH = 3 con ácido clorhídrico diluido 1N. Luego, la solución de la mezcla se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron para dar el compuesto 1-4 crudo, que se usó directamente en una etapa siguiente. EM (ESI) m/z: 195,9 [M+1].
Etapa 4: Síntesis del compuesto 1-5
A una solución del compuesto 1-4 (370,00 mg, 1,90 mmoles, 1,00 eq) en DMF (5,00 mL) se añadieron hidrocloruro de fenilalaninato de metilo (491,75 mg, 2,28 mmoles, 1,20 eq), TBTU (732,06 mg, 2,28 mmoles, 1,20 eq) y DIEA (982,22 mg, 7,60 mmoles, 1,33 mL, 4,00 eq) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó de -10 °C a 0 °C durante 1 h y luego se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para producir el compuesto 1-5.1H-RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,21-7,33 (m, 4H), 7,13-7,19 (m, 2H), 6,87-6,95 (m, 2H), 6,38-6,46 (m, 2H), 4,88-4,96 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 7,78, 9,03 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 3,39, 6,96, 8,47 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 5,65, 13,93 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 7,78, 14,05 Hz, 1H), 2,45-2,56 (m, 1H), 2,03-2,17 (m, 1H). EM (ESI) m/z: 357,1 [M+1]. Etapa 5: Síntesis del Compuesto 1-6
A una solución del compuesto 1-5 (500,00 mg, 1,40 mmoles, 1,00 eq) en una mezcla de THF (2,00 mL), se añadieron MeOH (2,00 mL) y H2O (1,00 mL), LÍOH.H2O (293,72 mg, 7,00 mmoles, 5,00 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se ajustó a pH = 3 con ácido clorhídrico diluido 1N. La solución de la mezcla resultante se concentró y luego se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron para dar el compuesto 1-6 crudo que se utilizó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI) m/z: 343,1 [M+1].
Etapa 6: Síntesis del Compuesto 1-7
A una solución del compuesto 1-6 (250,00 mg, 730,23 pmoles, 1,00 eq) en DMF (5,00 mL) se añadieron el compuesto BB-1 (218,70 mg, 876,27 pmoles, 1,20 eq, HCl), TBTU (304,80 mg, 949,29 pmoles, 1,30 eq) y DIEA (377,50 mg, 2,92 mmoles, 510,13 pL, 4,00 eq) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó de -10 °C a 0 °C durante 1 h y luego se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron para producir el compuesto 1-7 crudo. EM (ESI) m/z: 538,3 [M+1].
Etapa 7: Síntesis del Compuesto WX-193
A una solución de compuesto 1-7 (390,00 mg, 725,62 pmoles, 1,00 eq) en metanol (5,00 mL) se añadieron ácido isobutilborónico (517,79 mg, 5,08 mmoles, 7,00 eq) y una solución acuosa de HCl (1 M, 51,87 pL, 2,00 eq) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 4 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida para dar un producto bruto, que luego se separó y purificó mediante HPLC preparativa (FA al 0,225%) y luego SfC para producir el compuesto WX-193. 1H-RMN: (400 MHz, METANOL-d4) 57,33 - 7,14 (m, 5H), 6,86 (br t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 - 6,45 (m, 2H), 4,77 (br t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,66 -4,58 (m, 1H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 3,17 - 2,97 (m, 4H), 2,65 (br t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,24 - 1,98 (m, 2H), 1,34 (dt, J = 6,7, 13,2 Hz, 1H), 1,13 (br t, J = 7,4 Hz, 2H), 0,83 (br t, J = 6,7 Hz, 6H). EM (ESI) m/z: (M-17) 438,2.
Método de separación SFC:
Columna: AD 250 mm x 30 mm, 5 pm
Fase móvil: A: dióxido de carbono; B: etanol (que contiene disolución acuosa de amoníaco al 0,1%), gradiente de elución B%: 15% ~ 15%
Caudal: 50 mL/min
Temperatura de la columna: 40 °C
El compuesto WX-193 fue el segundo pico en la cromatografía de líquidos de alta resolución en columna quiral. Los compuestos WX-268, WX-301, WX-351, WX-355, WX-365, WX-373, WX-381 y WX-385 se sintetizaron usando el mismo método, y las condiciones de separación fueron las siguientes:
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Ejemplo 2
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Ruta sintética:
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Etapa 1: Síntesis del Compuesto 2-2
A una solución de compuesto 1-2 (1,00 g, 6,60 mmoles, 1,00 eq) y 2-cloro-4-fenil-pirimidina (1,26 g, 6,60 mmoles, 1,00 eq) en EtOH (20,00 mL) se añadieron DIPEA (2,56 g, 19,80 mmoles, 3,46 mL, 3,00 eq) y Na2CO3 (2,10g, 19,80 mmoles, 3,00 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 12 h. Luego, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo resultante se separó por cromatografía preparativa (fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para producir el compuesto 2-2. EM (ESI) m/z: 269,9 [M+1].
Etapa 2: Síntesis del Compuesto 2-3
A una solución de compuesto 2-2 (150,00 mg, 0,56 mmoles, 1,00 eq) en una mezcla de MeOH (3,00 mL) y H2 O (0,50 mL) se añadió UOH.H2 O (23,37 mg, 0,57 mmoles, 1,00 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se ajustó a pH = 6-7 con ácido clorhídrico diluido 1N. La solución de la mezcla resultante se concentró para proporcionar el compuesto 2-3 crudo, que se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ESI) m/z: 255,9 [M+1].
Etapa 3: Síntesis del Compuesto 2-4
A una solución de compuesto 2-3 (150,00 mg, 0,59 mmoles, 1,00 eq) en DMF (2,00 mL) se añadieron hidrocloruro de fenilalaninato de metilo (126,37 mg, 0,71 mmoles, 1,20 eq), TBTU (377,34 mg, 1,18 mmoles, 2,00 eq) y DIPEA (303,77 mg, 2,35 mmoles, 0,41 mL, 4,00 eqj a -20 °C. La mezcla de reacción se agitó de -20 °C a 0 °C durante 2 h y luego se añadió agua (10 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar un producto crudo, que luego se separó y purificó por cromatografía preparativa (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para producir el compuesto 2-4.
Etapa 4: Síntesis del Compuesto 2-5
A una solución de compuesto 2-4 (250,00 mg, 600,28 pmoles, 1,00 eq) en una mezcla de agua (1,00 mL) y MeOH (2,00 mL) se añadió LiOH.H2 O (75,56 mg, 1,80 mmoles, 3,00 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se ajustó a aproximadamente pH = 3 con ácido clorhídrico diluido 1N. La solución de la mezcla resultante se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron para dar el compuesto 2-5 crudo, que se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ESI) m/z: 403,5 [M+1].
Etapa 5: Síntesis del Compuesto 2-6
A una solución de compuesto 2-5 (260,00 mg, 646,06 pmoles, 1,00 eq) en DMF (5,00 mL) se añadieron el compuesto BB-1 (193,49 mg, 775,27 pmoles, 1,20 eq), TBTU (311,15 mg, 969,09 pmoles, 1,50 eq) y DIPEA (333,99 mg, 2,58 mmoles, 451,33 pL, 4,00 eq) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó de -10 °C a 0 °C durante 1 h y luego se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron para producir el compuesto 2-6 crudo. EM (ESI) m/z: 599,2 [M+1]. Etapa 6: Síntesis del Compuesto WX-174
A una solución de compuesto 2-6 (380,00 mg, 634,88 pmoles, 1,00 eq) en MeOH (3,00 mL) se añadieron ácido isobutilbórico (478,92 mg, 4,70 mmoles, 7,40 eq) y una solución acuosa de HCl (1 M, 1,27 mL, 2,00 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 20 °C durante 1 hora y luego se concentró a presión reducida para dar un producto crudo, que luego se separó mediante HPLC preparativa (FA 0,225%) para dar el compuesto WX-174.1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 58,38 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,03 (m, 2H), 7,59 - 7,45 (m, 3H), 7,36 - 7,05 (m, 6H), 4,20 - 3,95 (m, 2H), 3,23 - 2,93 (m, 2H), 2,67 - 2,44 (m, 2H), 2,23 (br s, 1H), 1,49 - 1,07 (m, 3H), 0,83 (br t, J = 6,0 Hz, 6H). EM (ESI) m/z: 497,9 [M-17].
Método de análisis SFC de WX-174:
Columna: AS 150 mm x 4,6 mm, 5 pm
Fase móvil: A: dióxido de carbono; B: etanol (que contiene dietanolamina al 0,05%), gradiente de elución B%: 5% ~ 40%
Caudal: 3 mL/min
Temperatura de la columna: 40°C
El tiempo de retención del compuesto. WX-174 fue de 2,592 min en cromatografía de líquidos de alta resolución en columna quiral.
Los compuestos WX-260, WX-306, WX-308, WX-311, WX-313, WX-317, WX-319, WX-327, WX-329, WX-367, WX-379, WX-387 y WX - 393 fueron sintetizados usando el mismo método, y sus condiciones de separación fueron las siguientes:
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Figure imgf000036_0002
Ejemplo 3
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Etapa 1: Síntesis del Compuesto 3-3
A una solución del compuesto 3-1 (10 g, 77,46 mmoles, 1,00 eq) y el compuesto 3-2 (20,13 g, 77,46 mmoles, 1,00 eq) en acetonitrilo (200 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (22,02 g, 170,40 mmoles, 2,20 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se añadió a acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para producir el compuesto 3-3. EM (ESI) m/z: 227,9 [M+1]. Etapa 2: Síntesis del Compuesto 3-4
A una solución de compuesto 3-3 (7,2 g, 31,69 mmoles, 1,00 eq) en una mezcla de metanol (20 mL), tetrahidrofurano (20 mL) y agua (10 mL) se añadió UOH.H2O (6,65 g, 158,45 mmoles, 5,00 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y acetato de etilo y se dejó que se separara en capas. La capa acuosa se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto 3-4, que se usó directamente en la etapa siguiente. EM (ESI) m/z: 213,9 [M+1].
Etapa 3: Síntesis del Compuesto 3-5
A una solución del compuesto 3-4 (1,5 g, 7,04 mmoles, 1,00 eq) en diclorometano (50 mL) se añadieron hidrocloruro del éster metílico de glicina (1,06 g, 8,44 mmoles, 1,20 eq, hidrocloruro), TBTU (2,71 g, 8,44 mmoles, 1,20 eq) y N,N-diisopropiletilamina (3,64 g, 28,15 mmoles, 4,90 mL, 4,00 eq) a -10 °C . La mezcla de reacción se agitó de -10 °C a 0 °C durante 3 h y luego se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para producir el compuesto 3-5. EM (ESI) m/z: 284,9 [M+1].
Etapa 4: Síntesis del compuesto 3-6
A una solución de compuesto 3-5 (0,5 g, 1,76 mmoles, 1,00 eq) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL) y agua (1 mL) se añadió UOH.H2 O (369,03 mg, 8,79 mmoles, 5,00 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 20 °C durante 2 h y luego se concentró, se diluyó con agua (3 mL) y se dejó que se separara en capas. La capa acuosa se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico 1N y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto 3-6, que se utilizó directamente en una siguiente etapa. EM (ESI) m/z: 270,9 [M+1].
Etapa 5: Síntesis del Compuesto 3-8
A una solución del compuesto 3-6 (0,26 g, 962,14 gmoles, 1,00 eq), compuesto 3-7 (437,84 mg, 1,15 mmoles, 1,20 eq) y TBTU (370,71 mg, 1,15 mmoles, 1,20 eq) en diclorometano (10 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (273,56 mg, 2,12 mmoles, 2,20 eq) a -10 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para producir el compuesto 3-8. EM (ESI) m/z: 518,2 [M+1].
Etapa 6: Síntesis del Compuesto WX-333
A una solución de compuesto 3-8 (0,17 g, 328,56 gmoles, 1,00 eq) en una mezcla de metanol (4 mL) y n-hexano (6 mL) se añadió ácido isobutilbórico (234,45 mg, 2,30 mmoles, 7,00 eq) y HCl 1 M (1,31 mL, 4,00 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó continuamente durante 12 horas y luego se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa y luego se separó por SFC para producir el compuesto WX-333. 1H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 56,83 (br s, 2H), 6,61 (br s, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,10 (br s, 3H), 3,84 (br s, 1H), 2,75 (br s, 1H), 2,59 (br s, 1H), 2,48 (br s, 1H), 1,62 (br s, 1H), 1,30 (br s, 2H), 0,92 (br s, 6H). EM (ESI) m/z: 366,1 [M-17].
Método de separación por HPLC preparativa de WX-333:
Columna: Xtimate C18 150 x 25 mm, 5 gm;
Fase móvil: agua (FA 0,225%)-MeOH
Tiempo de retención: 9,5 min
Método preparativo de separación SFC de WX-333:
Columna: C2250 mm x 30 mm, 10 gm
Fase móvil: A: dióxido de carbono; B: metanol, gradiente de elución B%: 30%-30%
Caudal: 60 mL/min
La posición del pico del compuesto WX-333 fue el segundo pico en la cromatografía de líquidos de alta resolución en columna.
El Compuesto WX-391 se sintetizó usando el mismo método, y sus condiciones de separación fueron las siguientes:
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Ejemplo 4
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Etapa 1: Síntesis del Compuesto 4-3
A una solución del compuesto 4-2 (4,37 g, 24,68 mmoles, 2,84 mL, 1,00 eq) en DMSO (40 mL) se añadieron el compuesto 1-2 (5 g, 32,98 mmoles, 1,34 eq) y DIEA (9,57 g, 74,03 mmoles, 3,00 e q | La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó continuamente durante 3 h y luego se añadió agua (20 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 5:1) para producir el compuesto 4-3. EM (ESI) m/z: 272,9 [M+1]. Etapa 2: Síntesis del Compuesto 4-4
A una solución del compuesto 4-3 (5,2 g, 19,10 mmoles, 1,00 eq) en THF (50 mL) se añadió Pd/C al 10 % (1 g, 9,55 mmoles, 0,5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo reaccionar bajo H2 (103,42 kPa (15 psi)) durante 12 h y luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 1:1) para producir el compuesto 4-4. EM (ESI) m/z: 242,9 [M+1]. Etapa 3: Síntesis del Compuesto 4-5
A una solución del compuesto 4-4 (3,2 g, 13,21 mmoles, 1,00 eq) en etanol (30,00 mL) se añadió ácido fluorobórico (7,73 g, 42,28 mmoles, un contenido de 48%, 3,20 eq) y nitrito de isoamilo (1,70 g, 14,53 mmoles, 1,10 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 horas y luego se añadió agua (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 3:1) para producir el compuesto 4-5. EM (ESI) m/z: 228,3 [M+1].
Etapa 4: Síntesis del compuesto 4-6
A una solución del compuesto 4-5 (1,1 g, 4,84 mmoles, 1,00 eq) en una mezcla de THF (4,00 mL), MeOH (4,00 mL) y H2 O (2,00 mL) se añadió UOH.H2 O (1,02 g, 24,21 mmoles, 5,00 eq) a 0 °C . La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó continuamente durante 1 h y luego se ajustó a aproximadamente pH = 5 con ácido clorhídrico diluido 1N. La solución de la mezcla resultante se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se concentró para dar el compuesto 4-6 crudo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI) m/z: 214,0 [M+1].
Etapa 5: Síntesis del Compuesto 4-7
A una solución del compuesto 4-6 (0,68 g, 3,19 mmoles, 1,00 eq) en DCM (10,00 mL) se añadieron hidrocloruro del éster metílico de glicina (480,59 mg, 3,83 mmoles, 1,20 eq), TBTU (1,23 g, 3,83 mmoles, 1,20 eq) y DIEA (1,65 g, 12,76 mmoles, 4,00 eq) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó de -10 °C a 0 °C durante 0,5 h y luego se añadieron 15 mL de agua. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se combinó y lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 3:1) para producir el compuesto 4-7. EM (ESI) m/z: 284,9 [M+1].
Etapa 6: Síntesis del Compuesto 4-8
A una solución del compuesto 4-7 (0.5 g, 1,76 mmoles, 1,00 eq) en una mezcla de THF (2,00 mL), MeOH (2,00 mL) y H2O (1,00 mL) se añadió LDH.H2O (369,03 mg, 8,79 mmoles, 5,00 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó continuamente durante 1 h y luego se ajustó a aproximadamente pH = 5 con ácido clorhídrico diluido 1N. La solución de la mezcla resultante se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se concentró para dar el compuesto 4-8 crudo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI) m/z: 270,9 [M+1].
Etapa 7: Síntesis del compuesto 4-9
A una solución del compuesto 4-8 (0,5 g, 1,85 mmoles, 1,00 eq) en DMF (8,00 mL) se añadieron el compuesto 3­ 7 (841,99 mg, 2,22 mmoles, 1,20 eq), TBTU (712,90 mg, 2,22 mmoles, 1,20 eq) y DIEA (526,08 mg, 4,07 mmoles, 2,20 eq) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó de -10 °C a 0 °C durante 0,5 h y luego se añadieron 10 mL de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto 4-9. EM (ESI) m/z: 518,2 [M+1].
Etapa 8: Síntesis del Compuesto WX-407
A una solución del compuesto 4-9 (0,42 g, 811,73 pmoles, 1,00 eq) en una mezcla de MeOH (3,00 mL) y n-hexano (3,00 mL) se añadieron ácido isobutilborónico (579,23 mg, 5,68 mmoles, 7,00 eq) y HCl (1 M, 1,62 mL, 2,00 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 12 h y luego se añadieron 5,00 mL de n-hexano. La solución de la mezcla resultante se extrajo con MeOH (10 mL). La capa de metanol se ajustó a pH 5-6 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto WX-407. EM (ESI) m/z: 366,1 [M-17].
1H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 56,96 (ddd, J = 5,02, 8,91, 12,17 Hz, 1H), 6,40-6,58 (m, 1H), 6,34 (ddd, J = 3,14, 7,15, 10,04 Hz, 1H ), 4,49-4,70 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,78-4,00 (m, 1H), 2,57-2,79 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 1H), 1,57­ 1,76 (m , 1H), 1,25-1,46 (m, 2H), 0,81-1,01 (m, 6H).
Método de separación por HPLC preparativa de WX-407:
Columna: Xtimate C18 150*25 mm*5 pm
Fase móvil: A: agua (FA 0,225%; B: MeOH, gradiente de elución B%: 59%-89%
El tiempo de retención del compuesto. WX-407 fue de 9,5 min en cromatografía de líquidos en columna de alta resolución.
Ejemplo experimental 1: Ensayo de antiproliferación in vitro en células MM1.S
Este ensayo tuvo como objetivo investigar el efecto inhibidor de un compuesto sobre la proliferación celular determinando in vitro el efecto del compuesto sobre la viabilidad celular en la línea de células tumorales MM1.S. Las células MM1.S se sembraron en una placa de cultivo celular negra de 96 pocillos a una densidad de 7000 células por pocillo y, a continuación, la placa se incubó durante la noche en una incubadora con CO2 al 5% y 100% de humedad relativa a 37 °C. Se añadió una solución de un compuesto de ensayo en DMSO a los pocillos de cultivo celular a una cierta concentración (0,3 a 2000 nM), y luego la placa de cultivo se volvió a colocar en la incubadora, y un vehículo testigo (que contenía DMSO sin compuesto) y se proporcionó un testigo blanco.
La placa de cultivo se incubó en la incubadora con CO2 al 5% y 100% de humedad relativa a 37 °C durante 2 días. La muestra se trató usando el método estándar Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega-G7571), y se detectó una señal luminiscente en el lector de placas SpectraMax i3x de Molecular Devices. La tasa de inhibición del compuesto de ensayo se calculó a través de la siguiente ecuación usando datos originales:
Tasa de inhibición (%) = (RLU del vehículo testigo-RLU del compuesto)*100/( RLU del vehículo testigo-RLU del testigo blanco) RLU representa la intensidad de luminiscencia relativa.
El resultado del ensayo de antiproliferación in vitro del compuesto de ensayo contra células MM1.S se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000040_0002
Ejemplo experimental 2: Ensayo de estabilidad de compuestos en microsomas hepáticos
Se incubó un compuesto de ensayo con microsoma de hígado de ratón C D -1, microsoma de hígado de rata SD y microsoma de hígado de ser humano, respectivamente, para evaluar la estabilidad del compuesto de ensayo.
Preparación de una muestra de solución del compuesto de ensayo: se añadió una solución 10 mM (5 pL) de un compuesto preparado en el Ejemplo en DMSO a una mezcla de disolventes (450 pL) de DMSO (45 pL), metanol y agua (la proporción de volumen de metanol a agua fue 1 :1) para preparar una solución 100 pM del compuesto de ensayo; y se añadieron 50 pL de la solución 100 pM del compuesto de ensayo a 450 pL de tampón de fosfato de potasio 100 mM para obtener una solución 10 pM del compuesto de ensayo.
La solución 10 pM del compuesto de ensayo se preincubó con el microsoma de las tres especies anteriores durante 10 minutos, respectivamente, y luego se agregó una solución de trabajo de un sistema de regeneración de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) a la placa de incubación a cada momento para iniciar la reacción, y finalmente se añadió una solución de parada (ACN 100%) a la placa de reacción para terminar la reacción a los 0, 5, 10, 20, 30 y 60 minutos. El compuesto de ensayo se determinó mediante el método LC-MS/MS. Los resultados del ensayo de estabilidad en microsomas hepáticos de los compuestos de ensayo se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0002
Nota: H representa ser humano, R representa rata y M representa ratón.
Ejemplo experimental 3: Ensayo de permeabilidad de los compuestos por la membrana celular
La permeabilidad por la membrana celular de un compuesto de ensayo se evaluó en células MDR1-MDCK II.
Se diluyó un compuesto de ensayo (solución 10 mM del compuesto en DMSO) con un tampón de transferencia (HBSS con Hepes 10 mM, pH = 7,4) para preparar una muestra con una concentración final de 2 pM, seguido de administración bidireccional (A-B y B-A). Después de la administración, la placa de células se incubó en una incubadora con CO 2 al 5 % y una humedad saturada a 37 °C durante 150 minutos. Después de la incubación de 150 minutos, se recogió la muestra y se determinó semicuantitativamente la concentración del compuesto de ensayo en la muestra de transferencia mediante el método LC/MS/MS. Los resultados del ensayo de permeabilidad por la membrana celular de los compuestos de ensayo se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000041_0001
Nota: "Papp A to B" representó la velocidad a la que el compuesto entró en la celda;
"Papp B to A" representó la velocidad a la que la célula excluyó el compuesto; Relación de eflujo
= Papp B a A/Papp A a B

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo,
    Figure imgf000042_0001
    En donde,
    El anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C 3 -6 , fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    n se selecciona de 0, 1, 2 o 3;
    R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2 , CN, alquilo C 1 - 3 , heteroalquilo C 1 -3 y fenilo, en donde cada uno de alquilo C 1 - 3 , heteroalquilo C 1 -3 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
    R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, OH, NH2 , CN, alquilo C 1 - 6 , heteroalquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- y fenilo-(CH2)1-3-, en donde cada uno de alquilo C 1 - 6 , heteroalquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- o fenilo-(CH2)1-3- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; o
    R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 y cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3-, en donde cada uno de alquilo C 1 -6 o cicloalquilo C3-6-(CH2)1-3- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C 1 -3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
    Cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, Me, NH2 , NH(CH3) y N(CH3)2;
    En donde el prefijo "hetero" en cada uno de heteroalquilo C 1 - 3 , heteroalquilo C 1 -6 y heteroarilo de 5 a 10 miembros se selecciona independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH- y N; y en uno cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o el grupo que contiene el heteroátomo se selecciona independientemente de 1, 2 o 3.
    2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n se selecciona entre 0, 1 o 2.
    3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2 , CN, alquilo C 1 - 3 , alcoxi C 1 -3 y fenilo, en donde cada uno de alquilo C 1 - 3 , alcoxi C 1 -3 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; preferiblemente, R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2 , CN, alcoxi C 1 - 3 , fenilo y alquilo C 1 -3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; más preferiblemente, R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, OH, NH2 , CN, alcoxi C 1 - 3 , fenilo y alquilo C 1 -3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F; además, más preferiblemente, R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, CN, fenilo y alquilo C 1 -3 opcionalmente sustituido con 3 F; y lo más preferiblemente, R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, fenilo y metilo opcionalmente sustituido con 3 F; o en donde R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que
    consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2 , CN, Me,
    Figure imgf000042_0003
    en donde el Me, ^ o
    Figure imgf000042_0002
    está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; preferiblemente, R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en
    Figure imgf000042_0004
    Figure imgf000042_0005
    F, Cl, Br, I, CN, Me y '— ' ?en donde el Me o \ = s está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; preferiblemente, R 1 se selecciona cada uno
    independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN,
    Figure imgf000042_0006
    Me opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I; además, más preferiblemente, Ri se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN,
    Figure imgf000043_0001
    y Me opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F; y lo más preferiblemente, Ri se selecciona cada uno independientemente del grupo que
    consiste en F, Cl, Br, I, CN,
    Figure imgf000043_0002
    y Me opcionalmente sustituido con 3 F;
    o Ri se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,
    r %
    — ! referiblemente, R 1 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN,
    Figure imgf000043_0003
    4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de 9 miembros y heteroarilo de 10 miembros; preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y heteroarilo de 9 miembros; más preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo y 1 H-indazolilo; más preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y piridazinilo; y lo más preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y piridazinilo; o el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo y 1H-indazolilo; más preferiblemente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y pirimidinilo; y lo más preferiblemente, el anillo A se selecciona de fenilo.
    Figure imgf000043_0004
    5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que una unidad estructural ^ — / en el compuesto de
    <Ri> fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000043_0005
    preferiblemente, la unidad estructural
    Figure imgf000043_0006
    se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000043_0007
    Figure imgf000044_0001
    Figure imgf000044_0002
    Figure imgf000045_0001
    Figure imgf000046_0001
    6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, OH, NH2 , CN, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 - 3 , alquilo C1-3-O-alquilo C 1 -3 -, cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 - y fenilo-CH2 -, en donde cada uno de alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 - 3 , alquilo C1-3-O-alquilo C 1 - 3 -, cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 - o fenilo-CH2 - está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros; preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C 1 - 6 , alcoxi C 1 - 3 , alquilo C1-3-O-alquilo C 1 -3 -, cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 - y fenilo-CH2 -, en donde cada uno de alquilo C 1 - 6 , alcoxi C 1 - 3 , alquilo C1-3-O-alquilo C 1 -3 -, cicloalquilo C 3 -6 -CH 2 - o fenilo-CH2- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I e hidroxilo; más preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 - 3 , cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 - y fenilo-CH2 -; además, más preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -6-C H 2 - y fenilo-CH2 -; y lo más preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente
    Figure imgf000046_0002
    R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, OH, NH2 , CN, alquilo C 1 -6 , alcoxi C1-3, alquilo C1-3-O-alquilo C1-3-, cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 - y fenilo-CH2 -, en donde cada uno de alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 - 3 , alquilo C1-3-O-alquilo C 1 -3 -, cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 - o fenilo-CH2 - está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; preferiblemente, el R3 mencionado anteriormente es H, y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 - 3 , alquilo C1-3-O-alquilo C 1 -3 -, cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 - y fenilo-CH2 -, en donde cada uno de alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 - 3 , alquilo C1-3-O-alquilo C 1 - 3 -, cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 - o fenilo-CH2 - está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I e hidroxilo; más preferiblemente, el R3 mencionado anteriormente es H, y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 - 3 , cicloalquilo C 3-6-C H 2 - y fenilo-CH2 -; más preferiblemente, R3 es H, y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3-6-C H 2 - y fenilo-CH2 -; y lo más preferiblemente, R3 es H, y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, Me,
    Figure imgf000047_0001
    o R2 se selecciona del ru o ue consiste en H, Me,
    Figure imgf000047_0004
    7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 y cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 -, en donde cada uno de alquilo C 1 -6 o cicloalquilo C 3-6 -C H 2 - está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 R; preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 y cicloalquilo C 3 -6 -CH 2 -; más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 y cicloalquilo C 3 -6 -C H 2 -; además, más preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 3-4 y cicloalquilo C 3-6 -C H 2 -; además más preferiblemente, FU se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 4 y cicloalquilo C 4-C H 2 -; incluso más
    A A
    preferiblemente, FU se selecciona del grupo que consiste en ■ V ! ; y lo más preferiblemente, FU se
    Figure imgf000047_0002
    selecciona de
    8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C 1 - 3 ; preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, Me y Et; más preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en H y Me; y lo más preferiblemente, R5 es H.
    9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, Me y NH2 ; preferiblemente, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, OH y Me; y más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en F y OH.
    10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de Fórmula (II), un compuesto de Fórmula (III), un compuesto de Fórmula (IV) , un compuesto de Fórmula (V), un compuesto de Fórmula (VI), un compuesto de Fórmula (I-a), un compuesto de Fórmula (I-b), un compuesto de Fórmula (II-a), un compuesto de Fórmula (II-b), un compuesto de Fórmula (III-a), un compuesto de Fórmula (III-b), un compuesto de Fórmula (IV-a), un compuesto de Fórmula (IV-b), un compuesto de Fórmula (V-a) , un compuesto de Fórmula (V-b), un compuesto de Fórmula (VI-a) y un compuesto de Fórmula (VI-b),
    Figure imgf000047_0003
    Figure imgf000048_0001
    en donde, el anillo C se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros; preferiblemente, el anillo C se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, pirazolilo e imidazolilo; preferiblemente, el anillo C se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y piridazinilo; y más preferiblemente, el anillo C se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y piridazinilo.
    Figure imgf000049_0001
    11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que la unidad estructural "X v<—^0 en la Formula (IV-a), Fórmula IV-b , Fórmula Vl-a o Fórmula Vl-b se selecciona del ru o ue consiste en
    Figure imgf000049_0007
    Figure imgf000049_0003
    Figure imgf000049_0002
    preferiblemente, la unidad estructural se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000049_0004
    lo más referiblemente, la unidad estructural
    Figure imgf000049_0005
    12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000049_0006
    Figure imgf000050_0001
    Figure imgf000051_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo. 13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto de Fórmula (I) se
    Figure imgf000051_0002
    en
    Figure imgf000052_0001
    Figure imgf000053_0001
    Figure imgf000054_0001
    Figure imgf000055_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo y un vehículo, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
    15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero o un isómero geométrico del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 14 para uso en la profilaxis o tratamiento del mieloma múltiple.
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