ES2929945T3 - Nueva composición de un compuesto de acetaminofeno sin efectos secundarios sobre el hígado - Google Patents
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Abstract
Una nueva composición compuesta que no tiene efectos secundarios para el hígado y se usa para aliviar la toxicidad de un medicamento de paracetamol (APAP) para el hígado. La composición del compuesto consta de (a) acetaminofén en una cantidad farmacéuticamente eficaz y (b) un excipiente seguro y farmacéuticamente aceptable de uso frecuente que se puede combinar con uno o más de dos medicamentos para reducir la toxicidad de un medicamento para el metabolismo de la enzima hepática CYP2E1 para el hígado. El compuesto se selecciona del siguiente grupo: Tween 20, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, polioxietilen 23 lauril éter, sacarina, manitol, polioxietilen alquil éter, sucralosa, pirrolidona, almidón glicolato sódico, resina acrílica S100, carboximetilcelulosa sódica, polioxietilen polioxipropileno, mentol, propilcelulosa de hidrocarburo de baja sustitución, almidón pregelatinizado, dextratos NF hidratados, ácido cítrico, aceite de ricino polioxietilenado, sílice coloidal, éster alifático de monoestearato de polietilenglicol, ácido sórbico, aceite de limón, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, acesulfamo de potasio, ftalato de hipromelosa, lactosa monohidrato, maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 2000 y similares, para reducir el efecto secundario de la toxicidad causada por el paracetamol en el hígado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva composición de un compuesto de acetaminofeno sin efectos secundarios sobre el hígado ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica libre de hepatotoxicidad que contiene acetaminofeno (APAP), en particular, una nueva composición farmacéutica que contiene una combinación de acetaminofeno y una o cualquier combinación de excipientes comunes y farmacéuticamente aceptables que pueden inhibir la actividad de P4502E1 (CYP2E1) para reducir la hepatotoxicidad inducida por acetaminofeno.
2. Descripción de la técnica anterior
El acetaminofeno (también conocido como Panadol) también se llama paracetamol o N-acetil-para-aminofenol (APAP) y es el fármaco para aliviar el dolor y reducir la fiebre más utilizado en el mercado. Cada año, se reportan numerosos casos de intoxicación por drogas o suicidio debido al uso inadecuado de APAP, y el daño hepático causado por APAP es la principal causa de enfermedades graves y muerte. Varios estudios clínicos han demostrado que la hepatotoxicidad inducida por APAP es prevenible y el diagnóstico temprano junto con la administración en tiempo real del antídoto N-acetilcisteína (NAC) puede prevenir eficazmente la aparición de hepatotoxicidad.
La detección temprana de sobredosis de acetaminofeno es necesaria, ya que se puede lograr el mejor pronóstico si el antídoto se administra dentro de las 8 horas posteriores a la intoxicación. Los primeros signos de intoxicación por fármacos incluyen molestias, náuseas y vómitos. Sin embargo, algunos pacientes pueden no mostrar signos de intoxicación en la etapa temprana (etapa 1), incluso si sus concentraciones sanguíneas de acetaminofeno están en los niveles de envenenamiento y su función hepática anormal es aparentemente anormal. Los signos de hepatotoxicidad, como por ejemplo dolor abdominal, vómitos persistentes, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho, generalmente se manifiestan 24 a 48 horas después de la ingestión de una cantidad significativa de acetaminofeno (etapa 2). La amintransferasa sérica generalmente comienza a aumentar 16 horas después de la administración con síntomas clínicos. La etapa 3 generalmente se produce de 3 a 4 días después de la administración y el grado de daño hepático, así como el pronóstico, pueden predecirse bien en ese momento. Los signos de hepatotoxicidad progresan desde síntomas leves con valores de función hepática elevados (AST > 1.000 IU/L) hasta hepatitis aguda fulminante grave acompañada de acidosis metabólica, ictericia, hiperglucemia, AST > 1.000 UI/L, coagulación sanguínea anormal y lesiones hepáticas/cerebrales. La etapa 4 provocará oliguria insuficiencia renal o muerte en casos graves.
Algunos pacientes con intoxicación por acetaminofeno muestran solo un daño hepático leve pero una toxicidad renal grave que es causada principalmente por el metabolismo directo de APAP en los P-450 (citocromo P450, CYP) del túbulo renal. No obstante, la insuficiencia renal aguda también puede ser resultado del síndrome hepatorrenal causado por insuficiencia hepática aguda y la fracción de excreción de Na (FeNa) puede utilizarse para diferenciar el daño renal primario (FeNa>1) del síndrome hepatorrenal (FeNa>1). La fórmula de cálculo para FeNa es (Sodio urinario Creatinineurinario) (Sodioplasma Creatinineplasma) * 100.
La concentración máxima de acetaminofeno en sangre se alcanza 1-2 horas después de la administración oral y una cantidad significativa se elimina por medio del hígado, más del 90 % se conjuga con glucurónido y sulfato y forma metabolitos no tóxicos y solo menos del 5 % se elimina por medio de diferentes CYP, incluidos CYP2E1, CYP1A2 y CYP3A4, y entre los cuales CYP2E1 y CYP1A2 son las principales enzimas para el metabolismo. El metabolito producido por estas enzimas, N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI, tal como se muestra en la Fig. 1) es un electrófilo muy activo. En condiciones normales, NAPQI reaccionará inmediatamente con el glutatión en la célula y formará mercaptida no tóxica. La sobredosis de paracetamol hace que la tasa de consumo de glutatión sea mayor que su tasa de síntesis y cuando el nivel de glutatión de la célula es inferior al intervalo normal del 30 %, NAPQI se unirá a moléculas grandes o ácidos nucleicos que contienen cisteína y provocará daño hepático. A partir de las tinciones histoquímicas, NAPQI se unirá al grupo tiol de la cisteína y formará un enlace covalente en las áreas centrolobulillares antes de que se produzca la necrosis de las células hepáticas.
Los pacientes con enfermedad hepática, adicción al alcohol o que toman medicamentos que pueden inducir la actividad de P450 como carbamazepina, etanol, isoniazida, fenobarbital (pueden ser otros barbitúricos), fenitoína, sulfinpirazona, sulfonilureas, rifampicina y primidona son los grupos susceptibles de desarrollar hepatotoxicidad severa causada por APAP y pueden morir fácilmente si el paciente también desarrolla complicaciones como por ejemplo síndrome de dificultad respiratoria del adulto, edema cerebral, sangrado incontrolable, infección o síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS). Tomando el alcohol como ejemplo, el alcohol es eliminado principalmente por CYP2E1 del hígado y su mecanismo de intoxicación por APAP se divide en tres etapas: en la primera etapa el alcohol compite con los receptores de CYP2E1 con APAP en el
hígado y la concentración de NAPQI se reducirá durante la etapa, en la segunda etapa, el alcohol prolonga la vida media de CYP2E1 de 7 horas a 37 horas, lo que aumenta el nivel de CYP2E1 en el hígado y la concentración de NAPQI aumentará lentamente durante esta etapa, y en la tercera etapa, durante la abstinencia de alcohol, se encuentra más CYP2E1 en el hígado para eliminar el acetaminofeno y, en consecuencia, los metabolitos tóxicos del acetaminofeno aumentan significativamente y provocan daño hepático. Estudios recientes han demostrado que el sulfuro de dialilo puede prevenir eficazmente la hepatotoxicidad causada por el acetaminofeno en ratones y han demostrado además que el sulfuro de dialilo puede inhibir la actividad de CYP2E1. Se especula que el mecanismo de protección del sulfuro de dialilo contra la hepatotoxicidad inducida por el acetaminofeno es la inhibición de la producción del intermediario NAPQI del acetaminofeno. Estudios previos han sugerido que mediante la inhibición del consumo de glutatión reducido en las células hepáticas, la activación de la oxidación, la disfunción mitocondrial y el daño en el ADN causado por NAPQI pueden reducirse y, posteriormente, minimizar el daño hepático inducido por el acetaminofeno. Por ejemplo, Panax notoginseng, la adenosina y sus derivados, el monofosfato de adenosina, el difosfato de adenosina y el trifosfato de adenosina, pueden prevenir eficazmente el daño hepático inducido por el paracetamol a través de este mecanismo de protección.
Uso de métodos invasivos y no invasivos para investigar la función hepática de ratas a fin de monitorear el progreso del daño hepático y detectar enfermedades hepáticas. Los métodos más comunes utilizados incluyen la medición de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina, productos de células hepáticas como por ejemplo bilirrubina y albúmina, así como factores de coagulación por tiempo de protrombina antes de la prueba. La función hepática cuantitativa se mide en base a las concentraciones séricas de los sustratos que se procesan casi exclusivamente en el hígado. La eliminación de estos sustratos se determina de acuerdo con el flujo sanguíneo de la vena y la arteria portal hepática y los efectos de las células hepáticas sobre estos sustratos. El flujo sanguíneo del hígado está asociado con los niveles de los sustratos del hígado; por el contrario, la eliminación del sustrato depende de la capacidad metabólica del hígado.
La galactosa es una sacarina que tiene un alto índice de extracción y el 90% se elimina por vía hepática. En el hígado, la galactoquinasa convierte la galactosa en glucosa-1-fosfato a través de un proceso llamado epimerización. La reacción de la galactoquinasa es el paso limitante de la velocidad del metabolismo de la galactosa en las células hepáticas. La alta tasa de extracción de galactosa hace que el metabolismo de la galactosa, que depende del flujo sanguíneo hepático y de la función hepática, sea el método más importante para evaluar la función hepática. En la actualidad, no hay reglas definitivas disponibles para evaluar la función hepática residual de las ratas. La medición de la capacidad metabólica de un compuesto definido (por ejemplo, galactosa) puede ayudar a predecir el paso limitante de la velocidad de una ruta metabólica determinada y proporcionar los valores representativos de la función hepática residual.
El inventor de la presente invención examinó a los pacientes con hepatitis crónica, cirrosis y cáncer de hígado utilizando un punto único de galactasa (GSP) y el resultado indica que GSP puede identificar con precisión estas enfermedades hepáticas. GSP se ha aplicado con éxito a la medición de la eliminación en pacientes con enfermedad hepática, por ejemplo, la función hepática residual de promazina y cefoperazona. Además, GSP se ha convertido en uno de los métodos para evaluar la función hepática recomendados por la FDA de EE. UU. en la Guide for Industry (Guía para la Industria).
En resumen, quedan varios defectos en los usos del acetaminofeno. Aunque actualmente están disponibles numerosas tecnologías para mejorar la formulación farmacéutica, por ejemplo, la adición de excipientes para mejorar las formas de dosificación de acetaminofeno, como por ejemplo la adición de agentes aromatizantes para mejorar el sabor de la solución oral de acetaminofeno, todavía no se encuentra disponible una composición farmacéutica de acetaminofeno sin el efecto secundario de hepatotoxicidad causado por los medicamentos de acetaminofeno, lo que indica que los medicamentos de acetaminofeno que se han comercializado durante más de medio siglo no son de un diseño óptimo. Por lo tanto, la pregunta que pretende resolver esta invención es cómo incorporar excipientes de forma efectiva en los fármacos de acetaminofeno a diferentes dosis y eliminar los metabolitos tóxicos del acetaminofeno y realizar pruebas en animales para ajustar las dosis apropiadas con el fin de eliminar la hepatotoxicidad.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
El inventor de la presente invención desarrolló una nueva composición farmacéutica libre de hepatotoxicidad que contiene acetaminofeno (APAP) para superar la hepatotoxicidad provocada por el uso tradicional de acetaminofeno.
En un aspecto, la invención proporciona una nueva composición farmacéutica sin hepatotoxicidad que contiene fármacos de acetaminofeno (APAP), que comprende (a) una dosis farmacéuticamente eficaz de acetaminofeno y (b) manitol.
De acuerdo con la invención, la cantidad de manitol es de 0,01 a 5,5 g, y la cantidad de sucralosa es de 0,1 a 5,5 g.
De acuerdo con la invención, la mejor composición del compuesto se selecciona a partir de la combinación de manitol y sucralosa.
De acuerdo con la invención, el compuesto se usa por separado, simultáneamente o secuencialmente.
De acuerdo con la invención, la hepatotoxicidad producida por el paracetamol y/o el metabolito CYP2E1 en el hígado se reduce mediante la administración del compuesto en forma de gel, spray, pastillas, antorchas o comprimidos dispersables.
De acuerdo con la invención, el compuesto se incluye en el envase del medicamento, kit o envase del paciente. En otro aspecto, la invención proporciona un uso de la formulación farmacéutica sin hepatotoxicidad que contiene fármacos de paracetamol fabricados para el tratamiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la vía metabólica del acetaminofeno (APAP) en el hígado.
La Figura 2 muestra secciones de tejido de hígado de rata del grupo de protección hepática de (A) grupo de control normal, (B) grupo de hepatotoxicidad por APAP, (C) fosfato dicálcico, (D) manitol, (E) mentol, (F) sucralosa, (G) manitol sucralosa (1,67+1,67 mg/kg) y (H) manitol+sucralosa (0,83+0,83 mg/kg), secciones de tejido de hígado de rata después de la administración oral de una dosis única del compuesto (A) morfología del tejido hepático del grupo de control normal, (B) los hepatocitos alrededor de la vena central (V) están rotos e infiltrados con células inflamatorias y hay necrosis y vacuolización. En comparación con los grupos de hepatotoxicidad por APAP, todos los hepatocitos de las ratas en los grupos de protección hepática están más intactos alrededor de la vena central y tienen un núcleo aparente con menos vacuolización (D, E, F, G y H) a excepción del grupo de fosfato dicálcico. y entre los cuales (F) y (G) son los más similares a las secciones de tejido hepático de ratas normales (tinción H&E, 200X).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA FORMA DE REALIZACIÓN PREFERENTE
De acuerdo con la invención, la nueva composición farmacéutica de acetaminofeno indujo hepatotoxicidad en ratas y se usa como modelo animal para investigar el efecto de la hepatotoxicidad causada por acetaminofeno en ratas combinando acetaminofeno con uno o cualquier combinación de inhibidores de CYP2E1. Además del uso de marcadores comunes de hepatotoxicidad y secciones de tejido histológico, GSP también se usa para cuantificar la función hepática residual de las ratas para una evaluación adicional.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En la invención, cuando se usa en dos o más compuestos y/o formulaciones farmacéuticas, el término "combinación" se refiere a los materiales que contienen dichos dos o más compuestos y/o formulaciones farmacéuticas. Tal como se usa en este documento, el término "combinado" y "combinando" usados en la invención tienen los significados que se les atribuye a menos que se especifique lo contrario.
Kits farmacéuticos, envases farmacéuticos o envases para pacientes, en los que dos o más compuestos/formulaciones farmacéuticas están empaquetados o presentes conjuntamente (si el / los compuesto(s) está(n) empaquetado(s) como unidad de dosificación en un lote).
La presente invención se aclarará mejor cuando se lea junto con los siguientes ejemplos; sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a las formas de realización preferentes que se muestran. A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales utilizados en este documento son materiales disponibles comercialmente y se pueden adquirir fácilmente.
Ejemplo 1
Estudios en animales del uso combinado de acetaminofeno y un excipiente farmacéuticamente aceptable o sus combinaciones para reducir la hepatotoxicidad inducida por fármacos.
Materiales y métodos
1. Materiales
Todos los solventes orgánicos son de grado HPLC y se compran a Tedia (Fairfield, OH, EE. UU.). El APAP se adquiere en Sigma (St. Louis, MO, EE. UU.), la solución inyectable de galactosa la fabrica Southern Photochemical Co. y se prepara disolviendo 400 g de galactosa (Sigma) en 1 L de solución tampón que contiene sales isotónicas para inyecciones.
2. Animales
Se compraron ratas macho SD (Sprague-Dawley) que pesaban 175-280 g del Centro Nacional de Animales de Laboratorio (NLAC), Taiwán. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las Directrices para la realización de estudios en animales del Instituto Nacional de Investigación en Salud y todas las ratas se colocaron en un ambiente de aire/humedad controlada bajo el ciclo de 12 horas del día/12 horas de la noche y con suministro ilimitado de agua y alimentos. Durante el curso del estudio, los pesos de las ratas se monitorearon continuamente con suministro normal de agua.
3. Tratamientos
Selección in vitro de inhibidores efectivos de CYP2E1 y realización de estudios en animales para examinar la hepatotoxicidad inducida por APAP mediante el uso combinado o sin uso combinado de APAP. Para la prueba de hepatotoxicidad, se alimentó a las ratas con una dosis única de APAP en una cantidad de 1000 mg por kilogramo de peso corporal para inducir la hepatotoxicidad. Las ratas de los grupos de protección hepática se alimentaron con 1,67 mg de fosfato dicálcico por kilogramo de peso corporal, o 1,67 mg de manitol por kilogramo de peso corporal, o 1,67 mg de mentol por kilogramo de peso corporal, o 1,67 mg de HUEXC041 por kilogramo de peso corporal, o 1,67 mg de manitol y 1,67 mg de sucralosa por kilogramo de peso corporal, o 0,83 mg de manitol y 0,83 mg de sucralosa por kilogramo de peso corporal, o 0,42 mg de manitol y 0,42 mg de sucralosa por kilogramo de peso corporal, o 0,17 mg de manitol y 0,17 mg de sucralosa por kilogramo de peso corporal, y combinado con la administración oral de una dosis única de 100 mg de APAP por kilogramo de peso corporal a través de alimentación por sonda. Las mediciones de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en suero se utilizan como indicadores de inflamación hepática. El GSP se realizó 16 horas antes y después de la administración de los fármacos para analizar la función hepática residual de las ratas. Mientras tanto, los cambios patológicos de cada grupo de prueba se analizaron utilizando secciones de tejido histológico para evaluar los mecanismos de daño hepático o protección hepática.
4. Muestras de sangre
Después de completar los tratamientos, las ratas se sacrificaron bajo anestesia con éter y se recogió sangre de la arteria de la cola de las ratas y se colocó en un tubo de ensayo que contenía EDTA. El plasma se centrifugó a 13.000 a 4°C durante 15 minutos y el plasma aislado se transfirió a tubos Eppendorf en alícuotas y se almacenó a -80°C.
5. Análisis bioquímico
El daño hepático se cuantifica midiendo la actividad plasmática de AST y ALT. AST y ALT son indicadores comunes de hepatotoxicidad y se miden utilizando el sistema Synchron LXi 725 (Beckman Instruments, EE. UU.).
6. Microscopio óptico
Después de la escarificación de las ratas, se realizó un análisis histológico. Las muestras de hígado se fijaron con formalina tamponada con fosfato al 10 %, se deshidrataron y se incluyeron en parafina. Se prepararon secciones de 5 pm de espesor y luego se tiñeron con hematoxilina y eosina y se sometieron a tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS). Las secciones teñidas se observaron bajo el microscopio óptico.
7. Pruebas cuantitativas de función hepática
Una vez finalizado el estudio, todas las ratas se sometieron a la prueba GSP. A las ratas se les inyectó por vía i. v. una solución de galactosa de 0,4 g/ml BW 0,5 g/kg en 30 segundos y se recogió una muestra de sangre a los 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos después de la inyección de la vena de la cola. La galactosa deshidrogenasa colorimétrica se utiliza para cuantificar la concentración de galactosa y la concentración de prueba oscila entre 50 y 1000 pg/ml. La variación diaria de cada concentración se calcula usando la desviación estándar y el coeficiente de variación (CV) y el coeficiente de variación máximo permitido es 10 % CV, mientras que la variación diaria se examina comparando la pendiente y la intersección de las curvas de calibración. El GSP es la concentración de galactosa en sangre obtenida 60 segundos después de detener la inyección de 30 segundos.
8. Análisis estadístico
Todos los datos se representan en media ± desviación estándar (DE) y los resultados se calculan usando ANOVA para determinar la importancia. Se utiliza el Paquete Estadístico del programa de Ciencias Sociales (Versión 13, SPSS Inc.) para los cálculos seguidos de una prueba post hoc para examinar la diferencia menos significativa para las comparaciones múltiples a fin de confirmar las diferencias significativas entre los grupos y la diferencia promedio entre los grupos fue significativa p<0,05.
Resultados
1. Resultados del análisis bioquímico
En el momento de completar el estudio, se midieron el peso y el peso relativo del hígado de los animales de prueba y no se encontraron diferencias significativas cuando se compararon con los animales del grupo de control normal. Los resultados del análisis bioquímico de la sangre se muestran en la Tabla 1. Excepto por la actividad de AST y ALT en plasma en el grupo de hepatotoxicidad por APAP fue significativamente mayor que en el grupo de control (el nivel de AST en plasma del grupo de control y APAP fue de 202±34 IU/L y 499±112 IU/L, respectivamente, p < 0,005; el nivel de ALT en plasma del grupo de control y APAP fue de 56±14 UI/L y 368±71 IU/L, respectivamente, p < 0,005), lo que indica que se ha producido daño hepático en el grupo de hepatotoxicidad por APAP. Exceptuando el hecho de que los resultados del grupo de fosfato dicálcico no son los esperados, dicho daño hepático se puede mejorar mediante el uso combinado de receptores seguros como por ejemplo manitol, mentol, sucralosa y los indicadores de inflamación hepática AST, ALT y GSP medidos, así como el resultado Total de HAI basado en las secciones de tejido histológico mostraron una disminución significativa. Los resultados se muestran en la Fig. 1 y entre los cuales la combinación de manitol y sucralosa mostró el mejor efecto de protección y el resultado es similar al grupo de control.
Los ratones de la Tabla 1 del grupo de control, el grupo de hepatotoxicidad por APAP y los grupos de protección hepática que incluían fosfato dicálcico, manitol, mentol y sucralosa se administraron con una dosis única mediante alimentación por sonda y se midió el GSP, el nivel de AST, el nivel de ALT y el resultado total de HAI obtenida en las secciones de tejido histológico. Los cálculos de los valores se muestran en media ± SD.
2. Histopatología
Los resultados mejorados también se reflejan en los tejidos hepáticos correspondientes. Las ratas alimentadas con una dosis oral única de 1000 mg/kg de APAP produjeron con éxito hepatotoxicidad in vivo. Las secciones de tejido hepático de las ratas en el grupo de hepatotoxicidad por APAP mostraron que los hepatocitos que rodean la vena central están rotos con una vacuolización visible y un número reducido de núcleos, algunos hepatocitos incluso mostraron signos de necrosis y el daño hepático es más severo en comparación con los hepatocitos de ratas en el grupo de control normal (tal como se muestra en la Fig. 2B). Por el contrario, la estructura del hígado de las ratas del grupo de control es normal, los hepatocitos están intactos y dispuestos por orden sin vacuolización (tal como se muestra en la Fig. 2A). En cuanto a las secciones de hígado de los grupos de protección hepática como por ejemplo manitol, mentol y sucralosa, los hepatocitos están relativamente intactos con núcleo visible y menos vacuolización (tal como se muestra en las Fig. 2C, D, F, G y H), indicando que los tejidos hepáticos de los grupos de protección de manitol, mentol y sucralosa son similares a los tejidos hepáticos
del grupo de control normal y entre los cuales el manitol y la sucralosa proporcionan la mejor protección y dicha protección se correlaciona de forma positiva con la dosis, cuanto mayor sea la dosis, mejor será la protección. 3. Medición de la función hepática residual
Tal como se muestra en la Fig. 1, los valores de GSP del grupo de control y hepatotoxicidad por APAP muestran diferencias significativas (el GSP del grupo control y hepatotoxicidad fue 289±38 mg/L y 848±123 mg/L, respectivamente, p < 0,005). Además, los valores de GSP del grupo de protección fosfato dicálcico, manitol, mentol y sucralosa fueron de 444 ± 60 mg/L, 253 ± 29 mg/L, 289 ± 20 mg/L y 218 ± 31 mg/L, respectivamente y las diferencias entre los valores de GSP de los grupos de protección y el grupo de hepatotoxicidad fueron significativas cuando se comparó el grupo de hepatotoxicidad por APAP (p < 0,005). Los valores de GSP aumentaron significativamente en las ratas con hepatotoxicidad después de una sola administración de APAP; sin embargo, el uso combinado de APAP con excipientes como manitol, mentol y sucralosa en el grupo de protección hepática puede ayudar contra dicho cambio.
Ejemplo 2:
Cribado de inhibidores del citocromo P450 2E1 (CYP2E1): microsomas de hígado de rata y microsomas de hígado humano.
Materiales y métodos
1. Materiales
Este ejemplo es la preparación de microsomas de hígado humano y de rata para el cribado in vitro de inhibidores de CYP2E1. Se incluye un total de 55 excipientes seguros y comestibles en el cribado de inhibidores del citocromo P4502E1 (CYP2E1). Se examinaron inhibidores de CYP2E1 hepáticos humanos o de rata efectivos y el principio para el cribado de inhibidores de CYP2E1 se basa en la reacción de CYP2E1 microsomal preparado a partir de hígado de diferente origen y su sustrato específico clorzoxazona (CZX). Después de agregar la muestra de prueba, la cantidad de 6-OH-CZX estándar del metabolito CYP2E1 (6-hidroxi-clorzoxazona) se usa para calcular el índice de inhibición de CYP 2E1 de la muestra de prueba usando la cantidad de 6-OH-CZX de el grupo de control como referencia.
Todas las muestras de prueba se disolvieron en metanol al 10 % o agua destilada y se midieron los índices de inhibición de CYP 2E1 agregando excipientes a diferentes concentraciones (66 uM, 33 uM, 16,5 uM; 0,167 %, 0,08 %, 0,042 %, p/v). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Los reactivos necesarios para el cribado de los inhibidores del citocromo CYP2E1 de microsomas hepáticos humanos o de rata son los siguientes:
(1) CYP2E1: 100 mM de fosfato de potasio (pH 7,4) contienen una concentración de proteína P450 de 10 mg/ml.
(2) Proteína de control: se disolvieron 10 mg/ml de proteína P450 en 100 mM de fosfato de potasio (pH 7,4).
(3) Solución tampón: 0,5 M de Fosfato de potasio (pH 7,4).
(4) Solución de parada: hielo-acetonitrilo.
(5) Cofactores: contienen 100 mM de NADP+ y 10 mM de glucosa 6-fosfato.
(6) Se disolvió glucosa 6-fosfato deshidrogenasa: 2000 unidades/ml en agua estéril.
(7) Clorzoxazona: 16 mM del sustrato Clorzoxazona se disolvieron en metanol al 10%.
(8) DDTC (ácido dietilditiocarbámico): inhibidores selectivos de CYP2E1 (grupo de control positivo), se disolvieron 20 mM de DDTC en metanol al 10%.
(9) Sistema Regenerador de NADPH: en 3,42 m, se agregan 530 uL de Cofactores, 40 uL de G6PDH (Solución de Glucosa 6-Fosfato Deshidrogenasa) y 100 uL de Proteína de Control. 2. Cribado de inhibidores del citocromo P4502E1 (CYP2E1)
Los procedimientos de cribado de inhibidores del citocromo P450 2E1 (CYP2E1) de microsomas hepáticos humanos o de rata son los siguientes:
(1) En un baño de agua a 4°C, se incubaron durante 15 minutos 0,1 M de solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) que contenía 0,5 mg/ml de microsomas de hígado de rata o humanos y 5 mM de MgCh.
(2) Se añade el fármaco sustrato P4502E1, 16 mM de clorzoxazona y el compuesto seleccionado a los grupos experimentales y metanol: agua estéril = 1:1 y se agrega DDTC a los grupos de control y al grupo de control positivo, respectivamente.
(3) Se añadieron cofactores 1 mM de NADP+, 10 mM de G6P y 2 UI G6PD en el último. Se transfirió y se preincubó la mezcla de reacción en un baño de agua a 37°C durante 1 minuto. El tiempo de reacción para la actividad de prueba es de 30 minutos.
(4) Una vez completada la reacción, se agregaron 500 pL de acetonitrilo para detener la reacción. Se incubó la muestra durante 1 minuto y se agregó el patrón interno (5 ug/ml de 4-hidroxi-tobutamida). Se recogieron 20 uL del sobrenadante después de la centrifugación y se diluyó 10 veces con metanol: agua estéril y se tomaron 5 uL de la solución resuspendida y se inyectaron en el LC/MS/MS para su análisis.
(5) Análisis de los resultados: convertir los valores de señal detectados obtenidos de LC/MS/MS en la cantidad (pmol) del metabolito estándar CYP2E1 6-hidroxi-clorzoxazona utilizando el grupo de control como referencia, es decir, la relación de inhibición de CYP 2E1 del grupo de control es 0 % y se calcula el índice de inhibición de CYP 2E1 del grupo de control positivo usando la siguiente fórmula:
Cantidad de 6 - OH - CZT Grupo experimental
Índice de inhibición de CYP 2 E 1 (%) = 1 ---------------------------------------------------------------------- * 100 %
Cantidad de 6 - OH - CZT Grupo de control
Resultados
1. Grupo de control positivo
Los índices de inhibición de CYP 2E1 del grupo de control positivo (DDTC) se muestran en la Tabla 2. De acuerdo con la Tabla 2, la inhibición de CYP 2E1 puede alcanzar el 89,2 % cuando la concentración de DDTC es de 100 |j M.
2. Coeficientes de inhibición de CYP 2E1 de los grupos experimentales
Los índices de inhibición de CYP 2E1 de los excipientes en los microsomas de hígado de rata se muestran en la Tabla 2. A partir de los resultados, los excipientes a diferentes concentraciones (66 j M, 33 j M, 16,5 j M; 0,167 %, 0,08 %, 0,042 %, p/v) tienen diferentes efectos sobre la inhibición de P4502E1 y entre los cuales 0,167 % Brij 58 mostró el mejor efecto de inhibición (100,0 ±0,00%).
Tabla 2 Los índices de inhibición de los inhibidores de CYP 2E1 del cribado in vitro de microsomas de hígado de rata
Los índices de inhibición de CYP 2E1 de los excipientes detectados en los microsomas hepáticos humanos se muestran en la Tabla 3. A partir de los resultados, los excipientes a diferentes concentraciones (66 j M, 33 j M, 16,5 j M; 0,167 %, 0,08 %, 0,042 %, p/v) tienen diferentes efectos sobre la inhibición de P4502e 1 y entre los cuales Brij 58 a 0,167 % mostró el mejor efecto de inhibición (91,2 ±1,3%).
Tabla 3 Las proporciones de inhibición de los inhibidores de CYP 2E1 del cribado in vitro de microsomas de hígado de rata
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El intervalo de dosis efectiva de los excipientes a diferentes concentraciones (66 jiM, 33 jiM, 16,5 jiM) para la nueva composición farmacéutica libre de hepatotoxicidad para mejorar la hepatotoxicidad inducida por los fármacos de Acetaminofeno (APAP) es (valor de referencia para todos los excipientes excepto manitol y sucralosa): 0,1~5,5 g de monolaurato de sorbitán de polietilenglicol (Tween 20), 100~1000 mg de celulosa microcristalina, 10~1000 mg de fosfato dicálcico dihidrato, 0,1~5,5 g de Brij 35, 10~2000 g de sacarina, 0,01~5,5 g de manitol, 0,1~5,5 g de cremóforo RH40, 0,1~5,5 g de sucralosa, 0,1~5,5 g de crospovidona, 0,1~5,5 g de glicolato de almidón sódico, 0,17~5,5 g de Eudragit S100, 0,1~5,5 g de croscarmelosa sódica, 1,0~5,5 g de Pluronic F68, 10~1000 mg de mentol, 0,1~1,0 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, 1,0~5,5 g de almidón pregelatinizado, 0,1~5,5 g de dextratos NF hidratados, 0,01~8,0 g de ácido cítrico, 1,0~5,5 g de cremóforo EL, 0,1~5,5 g de Aerosil 200, 1,0~5,5 g de Myrj 52, 5~1000mg de ácido sórbico, 0,1~5,5 g de aceite de limón, 0,1~5,5 g de hidroxipropilcelulosa, 0,1~5,5 g de sorbitol, 1,0~5,5 g de acesulfama potasio, 0,1~5,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,006~6,0 g de lactosa monohidrato, 0,1~5,5 g de maltodextrina, 0,1~5,5 g de Brij 58, 0,1~5,5 g de Brij 76, 0,1~5,5 g de Tween 80, 1,0~5,5 g de Tween 40, 1.0~5.5 g de PEG 400, 1.0~5.5 g de PEG 4000, 1.0~5.5 g de PEG 8000, 1.0~5.5 g de Span 60, 0.01~15.0 g de benzoato de sodio, 0.1~5.5 g de hidroxietilmetilcelulosa, 0.1~5.5 g de metilcelulosa, 1.0~ 5,5 g de Span 80, 0,003 ~ 72,0 g de ciclamato de sodio, 10 ~ 1000 mg de behenato de glicerilo, 10 ~ 1000 mg de óxido rojo, 1,0 ~ 5,5 g de monoestearato de glicerina, 0,170 ~ 5,5 g de copovidona K28, 0,170 ~ 5,5 g de acetato de almidón, 0,1 ~ 5,5 g de estearato de magnesio, 0,1 ~ 5,5 g de lauril sulfato de sodio, 100 ~ 3000 mg de Providona K30 y 1,0 ~ 5,5 g de PEG 2000.
La nueva composición farmacéutica libre de hepatotoxicidad proporcionada en esta invención redujo significativamente la hepatotoxicidad causada por acetaminofeno en términos de análisis bioquímico (niveles de ALT y AST), análisis patológico y función hepática residual (niveles de GSP) en comparación con la administración única de acetaminofeno.
Claims (5)
1. Una composición farmacéutica para uso en la reducción de la hepatotoxicidad provocada por acetaminofeno (APAP) que comprende: (a) una dosis farmacéuticamente eficaz de APAP o análogos de profármacos del analgésico APAP, y (b) manitol.
2. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, en que el manitol se combina con un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en sucralosa, fosfato dicálcico dihidrato, mentol y cualquier combinación de los mismos.
3. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 2, en que el manitol se combina con sucralosa.
4. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, en que la dosis mínima de manitol es de 0,83 mg/kg.
5. La composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en que el compuesto y APAP se administran en forma de gel, spray, pastillas, antorchas, tabletas dispersables, tabletas, cápsulas, cápsulas blandas, gránulos, suspensiones, microesferas, implantes orales, inyecciones implantables, inyección de emulsión y otras formas farmacéuticamente aceptables.
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