JPH01190628A - 持続性坐剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は常温で固体の油脂中に界面活性剤を用いて、常
温で固体のマクロゴール類を乳化した持続性坐剤に関す
る。

（Ｍ！決しようとする問題点） 串刺の特徴としては中吸収が速やかである　（Ｉｔ）胃
腸障害を回避できる　（１）経口投与よりも薬物の分解
又は代謝を回避できる　（Ｍ小児科・老人科領域に適す
る等が挙げられるが、反画これらの特徴が好ましくない
場合もあり得る。

例えば、直腸吸収が良好であるため、投与直後に急激に
血中濃度が上昇し、副作用が生じる場合がある。また体
内（血中）からの消失が速い薬物の血中濃度を有効量に
保つためには、頻繁に投与せねばならず、これらの薬物
を串刺に適用した場合にも同様な煩雑さを伴う。

薬物の例を挙げて説明すると、インドメタシンは現在、
抗炎症剤・消炎鎮痛剤として種々の剤形に適用されてい
るが、経口投与における胃腸障害を避ける目的で多くの
インドメタシン串刺が市販され、臨床に供されている。

しかしながら、市販されているインドメタシン串刺にお
いて、はとんどのものは串刺からのインドメタシン放出
が良好すぎ、速やかに直腸吸収されるため、血中インド
メタシン濃度が急激に上昇し、しばしば頭痛、めまい、
ふらつき感等の副作用があられれる事がある。

また、抗菌剤、例えばアンピシリンナトリウム等は肺炎
球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌に効果を示し
、小児用の串刺として市販されているが、体内からの消
失が速いために、１日３〜４回投与する事によって有効
血中濃度を維持しなければならない。このような頻回投
与は他剤形と同様に患者に煩雑感を与え、コンプライア
ンスの低下や治療効果の低減をまねくおそれがある。

ゼ 薬物の作用時間を延長さ井る試みは種々の剤形で研究さ
れている。特に経口投与可能な剤形では持続性製剤の研
究は盛んであり、既に一部実用に供されている。しかし
ながら、経口投与可能な剤うＩＩ＋ｊＡ１１を有してい
る。

一方、串刺で持続化をはかった場合、排便の影響はある
ものの、吸収部位に串刺が保持されており、串刺からの
放出を制御することにより、血中濃度の持続化が可能で
ある。

従って串刺からの薬物放出を制御することによる投与初
期の血中濃度抑制や薬物の作用時間延長の機能を有する
串刺の９１１発が望まれていた。

（従来の方法） 従来の持続性坐剤は大別すると（＋１　？７４分子を添
加し、崩壊や膨潤によって薬物放出を制御した串刺、（
１１）速効部と遅効部に分割した層状串刺、（１）薬物
放出を制御したマイクロカプセルを添加した串刺等に分
けられる。これらのうち高分子を添加した串刺は直腸内
体液量や直腸内圧の差により、十分に崩壊・膨潤が生じ
なかったり、持続的放出が得られない事がある。また層
状串刺は調製に特別な製造設備が必要であり、マイクロ
カプセルを利用した串刺は製造が煩雑である等の問題点
があった。

（解決するための手段） そこで、本発明者らはこれらの問題点を解決するために
、製造方法が容易で一定の放出性を示す持続性坐剤を鋭
意検討した結果、本発明を見出するに至った。

すなわち、本発明者らは常温で固体であり、体温で軟化
する油脂中に非イオン型界面活性剤を用いて常温で固体
のマクロゴール類を乳化した串刺が、容易に製造でき、
持続的な放出を示すことを見出し、本発明を完成するに
至った。本発明持続性坐剤基剤は油中水滴型（Ｗ２Ｏ型
）の乳化基剤であり、投与すると外相の油脂は、体温で
は溶融せず、軟化するだけである。油脂の軟化に伴い。

内相のマクロゴール類が体液と接した後溶解し、溶解し
た部分は体液で満たされる。この過程が繰り返され一定
の放出が得られる。

薬物は油脂（外相）及び／又はマクロゴール類（内相）
のいずれに溶解及び／又は懸濁されてもよい。薬物がマ
クロゴール類に溶解及び／又は懸濁された場合にはマク
ロゴール類の溶解とともに薬物が放出される。薬物が油
脂に溶解及び／又は懸濁された場合には油脂中の拡散に
よって薬物が体液中へ放出される。いずれの場合も油脂
の軟化とマクロゴール類の溶解で放出が制御されるため
、広範な薬物において一定の放出が得られる。

本発明で得られる持続性坐剤からの薬物放出制御は用い
る油脂やマクロゴール類の種類及び配合量比によって変
化し、他の添加剤によっても変化させることができる。

本発明において常温で固体の油脂としては体温により溶
融しにくく軟化するものであり、融点が化ヒマシ油等が
あげられ、単独あるいは二種以上を混合して用いること
ができる。

本発明において常温で固体のマクロゴール類としては分
子ｆｉ１０００以上のものがあげられ、例えばマクロゴ
ール１０００．１５４０．２０００　。

４０００．６０００．１００００等があげられ、単独あ
るいは二種以上を混合して用いることができる。

本発明に用いる界面活性剤は非イオン型であり、常温で
固体の油脂中に常温で固体のマクロゴール類を溶融時乳
化させ得るものであればよく、例えばポリオキシエチレ
ンポリオキシエチレンプロピレングリコール類、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油類、ショ糖脂肪酸エステル類
、ソルビタン脂肪酸エステル類等があげられ、単独ある
いは二種以上、を混合して用いてもよい。

本発明持続性坐剤に配合される薬物の具体例としては、
アセトアミノフェン、アスピリン、フルフェナム酸、メ
フェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナックナトリ
ウム、アルフロツェナ、り、イブブロフェ？、ケトプロ
フェン、フルルビプロフェン、クロフェゾン、トルメチ
ンナトリウム、ペンフルシト等の消炎・解熱・鎮痛剤、
ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタシン等
のステロイド系消炎剤、マレイン酸クロルフェニラミン
、ジフヱンヒドラミン、ジクロへブタジン等の抗ヒスタ
ミン剤、ジブカイン、リドカイン等の局所麻酔剤、テト
ラサイクリン、セファロチン、セファレキシン、ゲンタ
ミシン、アンピシリン、ペニシリン、カルベニシリン、
アモキシシリン、ニトロフラントイン、ナイスタチン、
クロトリマゾール等の抗菌剤及び抗真菌剤、ヒドララジ
ン等の抗高血圧剤、テオフィリン、フロセミド、ペンフ
ルシト等の降圧利尿剤、ユビデカレノン、ジゴキシン等
の強心剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジピ
リダモール、トラピジル等の冠血管拡張剤、ジヒドロエ
ルゴタミン等の血管収縮剤、ピンドロール、プロプラノ
ロール等の抗不整脈治療剤、ニフェジピン等のカルシウ
ム拮抗剤、ニトラゼパム、メブロパメート、フェニトイ
ン等の抗てんかん剤、イソプロテレノール、スコポラミ
ン等の抗めまい剤、ジアゼパム等の精神安定剤、シフロ
バルビタール等の催眠鎮静剤、塩酸トルペリゾン等の筋
弛緩剤、アトロピン等の自律神経用剤、エフェドリン、
デキストロメトルファン、クロモグリク酸ナトリウム等
の呼吸器官用剤、コルチコトロピン、オキシトシン、バ
ソプレッシン、テストステロン、プロゲステロン、エス
トラジオール、カリクレイン、インシュリン等のホルモ
ン剤、５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニー
ル、シタラビン等の抗腫瘍剤等があげられる。

本発明持続性坐剤中、各成分は目的とする持続化の程度
により配合比率を変えることができ、常温で固体の油脂
は全体に対して１０〜８０重量％、好ましくは２０〜７
０重量％の範囲内で、常温で固体のマクロゴール類は全
体に対して１０〜７０重量％、好ましくは１５〜６０重
量％の範囲内で、また界面活性剤は０．５〜５０重１１
％、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲内で任意に混
合できる。

また必要に応じて、体温で溶融する油脂、常温で液体の
油脂、常温で液体のマクロゴール類、グリセリン、プロ
ピレングリコール等の多価アルコール類、セタノール、
ステアリルアルコール等の脂肪酸高級アルコール類、ミ
ツロウ、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル
類、ワセリン、流動パラフィン等の炭化水素類、水等を
添加してもよい。

さらに必要に応じて、通常の添加剤、吸収促進剤、安定
化剤、ひび割れ防止剤等を添加することもできる。

本発明持続性坐剤の調製方法は常温で固体の油脂及び常
温で固体のマクロゴール類を加温溶融させ、界面活性剤
をマクロゴール類及び／又は油脂に溶融後、攪拌機を用
いて乳化する。乳化したものをコンテナーに充てんし、
冷却固化させて本発明持続性坐剤を得る。薬物は予め溶
融した油脂及び／又はマクロゴール類に溶解及び／又は
懸濁してもよいし、乳化後に添加してもよい。他の添加
剤についても薬物と同様に添加することができる。

構成々分の溶融温度は、各成分の融点以上であればよい
が、あまり高すぎると成分の劣化をまねくため好ましく
ない。乳化時の温度は油脂及びマクロゴール類等が固化
しない温度であればよく、攪拌機には例えばプロペラ、
イカリ羽根、ホモミキサー等が使用される。

（実験例） 後述の実施例１で得たインドメタシン５０■を含む本発
明持続性坐剤、比較例１で得た油脂基剤の串刺Ａ（イン
ドメタシン５０■含有）及び比較例２で得たマクロゴー
ル基剤の串刺Ｂ（インドメタシン５０■含有）からのイ
ンドメタシン放出性を比較した。放出試験は人工膜（ミ
リポア社製実験を行った。第１図に示される結果から本
発明持続性坐剤（実施例１）からのインドメタシン放出
は比較例１及び比較例２の串刺からに較べ、明らかに抑
制された。

以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１） インドメタシン　　　　　　　　　　　８６タマクロゴ
ール４０００　　　　　　　　８８４９ウイテツプゾー
ル■（前出）Ｅ−８５４００９プルロニツク■（旭ｍ化
工１）Ｆ−６８２０９ＤＫエステル■（第一工業ＮＭ）
　Ｓ　Ｏ−１８５０ｙグリセリン　　　　　　　　　　
　　６（１精製水　　　　　　　　　　　　　　　ａｏ
ｙ酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　２０ｙ６５
〜７５℃に加温溶融したマクロゴール４０００にインド
メタシンを溶解させた後、グリセリン、ｍｓ水、プルロ
ニック■Ｆ−６８、ＤＫエステル■ｓ−ｏｌｇを混合さ
せた。予め５０〜６０’Ｃに加温溶融したライテップゾ
ール■Ｅ−８５に酸化チタンを分散させ、前記のマクロ
ゴール４０００中に投入し、イカリ羽根を用いて、６０
℃で乳化を行った。このようにして得られた乳化液をプ
ラスチック製コンテナに１．４ｙ充てんし、冷却固化さ
せ、１個中にインドメタシン５０１ＨＩを含有する本発
明持続性坐剤を得た。

（実施例２） アンピシリンナトリウム　　　　　　８１８ｙマクロゴ
ール４０００　　　　　　　２２２５’マクロゴー゛ル
１５４０　　　　　　　　８０Ｓ’’ｙ　イ＋−）フラ
ールｏ（Ｒ出）　Ｅ−８５８２０９ＤＫエステル■（前
出）Ｓ−０１８５０ｙＤＫエステル■（前出）Ｆ−１０
ＬＯｙ精製水　　　　　　　　　　　　　　　８０１カ
プリン酸ナトリウム　　　　　　　　２５７６５〜７５
℃に加温溶融したマクロゴール４０００及びマクロゴー
ル１５４０の混合物に精製水、ＤＫエステル■Ｓ−０１
ｓ、ＤＫエステル＠Ｆ−１０を溶解させた後、アンピシ
リンナトリウム、カプリン酸ナトリウムを混合分散させ
た。予め、５０〜６０℃に加温溶融したライテップゾー
ル■Ｅ−８５を前記のマクロゴール中に投入し、ホモミ
キサー（特殊機化工業製オートホモミキサーＭ型）を用
いて６０℃で乳化を行った。このようにして得られた乳
化液をコンテナに１．６２充てんし、冷却固化させ、１
個中にアンピシリンナトリウム５００■を含有する本発
明持続性坐剤を得た。

（実施例８） ニフェジピン　　　　　　　　　　　　８０ツマクロゴ
ール６０００　　　　　　　２００９マクロゴール１５
４０　　　　　　　２２０ｙウイテツフソール■（ｉｌ
Ｄ出）　Ｅ−８５１８０９ライテップゾール　（前出）
Ｅ−７５’８００ｙＤＫエステル■（前出）Ｆ−１０２
０ｙ酸化チタン　　　　　　　　　　　　　１０ｙグリ
セリン　　　　　　　　　　　　９０ノロ５〜７５℃に
加温溶融したマクロゴール６０００及びマクロゴール１
５４０にニフェジピンを溶解させた後、グリセリン、Ｄ
Ｋエステル■Ｆ−１０を混合した。別に予め５０〜６０
℃に加温したつ■ イテップゾール　Ｅ−８５及びライテップジーＪＬ”Ｅ
−７５に酸化チタンを分散させ、前記のマクロゴール中
に投入し、イカリ羽根を用いて６０℃で乳化を行った。

このようにして得られた乳化液をコンテナに１．０ｙ充
てんし、冷却固化させ、１個中にニフェジピン３０ＩＩ
ＩＰを含有する本発明持続性坐剤を得た。

（実施例４） アセトアミノフェン　　　　　　　　ｔｏｏｙマクロゴ
ール４０００　　　　　　　　　　２７０ｆマクロゴー
ル１５４０　　　　　　　　　　６（１ウイテツプゾー
ル■（ｔ３ｊｌ出）Ｅ−８５８０（１ウイテツプゾール
■（前出）Ｗ−８５１５０７ソルビタンモノステアレー
ト　　　　　　　　　　　　２１精製水　　　　　　　
　　　　　　　　　４０ノグリセリン　　　　　　　　
　　　　６０ｙ５５〜６５℃に加温溶融したライテップ
ゾール■Ｅ−８５及びライテップゾール■ｗ−８５にソ
ルビタンモノステアレートを溶解する。別に予め６０〜
７０℃に加温溶融したマクロゴール４０００゜マクロゴ
ール１５４０１精製水、グリセリンの中にアセトアミノ
フェンを溶解し、前記のライテップゾール中に投入し、
イヵリ羽根を用いて５５〜６５℃で乳化を行った。こう
して得られた乳化液をコンテナに２．０ｙ充てんし、冷
却固化させ、１個中にアセトアミノフェン２００１Ｈ１
を含有する本発明持続性坐剤を得た。

（実施例５） アスピリン　　　　　　　　　　　　２５０タマクロゴ
ール１５４０　　　　　　　２００タウイテツプゾール
■（前出）Ｅ−８５４２（１中鎮脂肪酸トリグリセリド
　　　　　　　　　　　　８０ｙポリオキシエチレン硬
化ヒマシｌ’Ｅｌｌ（６０Ｅ、　０．　）　　　２０　
ｙプロピレングリコール　　　　　　　　８０ｙ５０〜
６０℃に加温溶融したマクロゴール１５４０にアスピリ
ンを溶解された後、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（
６０Ｅ、０．）及びプロピレングリコールを混合させた
。別に予め５０〜６０℃に加温溶融したライテップゾー
ル■Ｅ−８５に中鎖脂肪酸トリグリセリドを混合した後
、前記のマクロゴール中に投入し、プロペラを用いて５
０〜６０℃で乳化させた。このようにして得られた乳化
液をコンテナに２．０ノ充てんし、冷却固化させ、１個
中にアスピリン５００ηを含有する本発明持続性坐剤を
得た。

（実施例６） ジアゼパム　　　　　　　　　　　　　６．８２マクロ
ゴール６０００　　　　　　　２０（１マクロゴール１
５４０　　　　　　　１４０ｙウイテツプゾール■（前
出）Ｅ−７５４４０ｙＬ）Ｋエステル■（ｇｕ出）Ｓ　
−０１ｇ中鎖脂肪酸トリグリセリド　　　　　　５８．
７ｙ濃グリセリン　　　　　　　　　　　６０９精製水
　　　　　　　　　　　　　　　５０）６５〜７５℃に
加温溶融したマクロゴール６０００及びマクロゴール１
５４ｏにジアゼパムを溶解させた後、濃グリセリン、Ｄ
Ｋエステル■Ｓ−（Ｊｌｇ、精製、水を混合させた。別
に予め５０〜６０’Ｃに加温溶融したライテップゾール
＠Ｅ−７５に中鎖脂肪酸トリグリセリドを混合し、前記
マクロゴール中に投入し、ホモミキサー（特殊機化工業
課オートホモミキサーＭ型）を用いて５５〜６５℃で乳
化した。このようにして得られた乳化液をコンテナに１
．６２充てんし、冷却固化させ、１個中にジアゼパム１
０”９を含有する本発明持続性坐剤を得た。

（実施例７） テオフィリン　　　　　　　　　　　１５０７マクロゴ
ール４０００　　　　　　　８４９ｙマクロゴール４０
０　　　　　　　　　５（１硬化ヒマシ油　　　　　　
　　　　　１００タウイテツプゾール■（前出）Ｅ−８
５８８０ｙポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ、
０．）　　　２（１エデト酸ナトリウム　　　　　　　
　　０．１ｙジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　
１ｙ５５〜６５℃に加温溶融したライテップゾール■Ｅ
−８５及び硬化ヒマシ油にテオフィリンを分散させる。

別に予め５５〜６５℃に加温溶融したマクロゴール４０
００及びマクロゴール４００にポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油（６０Ｅ、０）、エデト酸ナトリウム、ジブチ
ルヒドロキシトルエンを溶解させ、前記ライテップゾー
ル中に投入し、ホモミキサー（特殊機化工業製オートホ
モミキサーＭｔＭ）を用い、５５〜６５℃で乳化した。

このようにして得られた乳化液をコンテナに２．０２充
てんし、１４ｍ中にテオフィリン８００■を含有する本
発明持続性坐剤を得た。

（比較例１）串刺Ａ インドメタシン　　　　　　　　　　　３６ノジブチル
ヒドロキシトルエン　　　　　　１ｙエデト酸ナトリウ
ム　　　　　　　　　ｏ、ｉｐウィテップゾール＠（前
出）Ｈ−１２５７６，９９ウイテフプゾール■（前出）
Ｅ−８５８８６ｙ４５〜５５℃に加温溶融したライテッ
プゾール０１（−１２及びライテップゾール０Ｅ−ｓ５
にインドメタシン、ジブチルヒドロキシトルエン、エデ
ト酸ナトリウムをホモミキサー（特殊機化工業製オート
ホモミキサーＭ型）を用いて分散させた。

この分ａｍをコンテナに１．４２充てんし、冷却固化さ
せ、１個中にインドメタシン５０”Ｐを含有する串刺Ａ
を得た。

（比較例２）串刺Ｂ インドメタシン　　　　　　　　　　　８６タマクロゴ
ール１５４０　　　　　　　４５１マクロゴール４００
０　　　　　　　４９８ｙジブチルヒドロキシトルエン
　　　　　　１り精製水　　　　　　　　　　　　　　
　１０ｙ６０〜７０℃に加温溶融したマクロゴール１５
４０及びマクロゴール４０００にインドメタシン及びジ
ブチルヒドロキシトルエンを溶解させ、更に精製水をＵ
合した。この液をコンテナに１．４ノ充てんし、冷却固
化させ、１個中にインドメタシン５０■を含有する串刺
Ｂを得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験例の本発明串刺、比較例の串刺からのイン
ドメタシン放出率の経時的変化を示したものである。 特許出願人　　住友製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）常温で固体の油脂中に界面活性剤を用いて常温で
   固体のマクロゴール類を乳化した事を特徴とする持続性
   坐剤。 （２）薬物が常温で固体の油脂に溶解及び／又は懸濁さ
   れた請求項１記載の持続性坐剤。（３）薬物が常温で固
   体のマクロゴール類に溶解及び／又は懸濁された請求項
   １記載の持続性坐剤。 （４）常温で固体の油脂が体温で溶融しにくい請求項１
   記載の持続性坐剤。 （５）常温で固体の油脂が全体量の１０〜８０重量％で
   ある請求項１記載の持続性坐剤。（６）常温で固体のマ
   クロゴール類が全体量の１０〜７０重量％である請求項
   １記載の持続性坐剤。 （７）界面活性剤が常温で固体の油脂中に常温で固体の
   マクロゴール類を加温溶融時乳化できる請求項１記載の
   持続性坐剤。 （８）界面活性剤が非イオン型である請求項１記載の持
   続性坐剤。 （９）界面活性剤が全体量の０．５〜５０重量％である
   請求項１記載の持続性坐剤。