RS63704B1 - Nova kompozicija acetaminofen jedinjenja bez neželjenog efekta na jetru - Google Patents

Nova kompozicija acetaminofen jedinjenja bez neželjenog efekta na jetru

Info

Publication number
RS63704B1
RS63704B1 RS20221004A RSP20221004A RS63704B1 RS 63704 B1 RS63704 B1 RS 63704B1 RS 20221004 A RS20221004 A RS 20221004A RS P20221004 A RSP20221004 A RS P20221004A RS 63704 B1 RS63704 B1 RS 63704B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
liver
apap
acetaminophen
mannitol
hepatotoxicity
Prior art date
Application number
RS20221004A
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Yao-Pu Hu
Tung-Yuan Shih
Original Assignee
National Defense Education And Res Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Defense Education And Res Foundation filed Critical National Defense Education And Res Foundation
Publication of RS63704B1 publication Critical patent/RS63704B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
1. Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novu farmaceutsku kompoziciju bez hepatotoksičnosti koja sadrži acetaminofen (APAP), preciznije, na novu kompoziciju koja sadrži kombinaciju acetaminofena i jednog od ili bilo koju kombinaciju uobičajenih i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata koja može da inhibira aktivnost P4502E1 (CYP2E1) za smanjenje hepatotoksičnosti indukovane acetaminofenom.
2. Opis stanja tehnike
[0002] Acetaminofen (takođe poznat kao Panadol) se takođe naziva paracetamol ili N-acetilpara-aminofenol (APAP) je najšire korišćeni lek za ublažavanje bola i za smanjenje temperature na tržištu. Svake godine su zabeleženi brojni slučajevi intoksikacije ili samoubistava lekom zbog nepravilne upotrebe APAP, a oštećenje jetre izazvano sa APAP je glavni uzrok teških bolesti i smrti. Brojne kliničke studije su pokazale da hepatotoksičnost indukovana sa APAP može da se spreči i rano dijagnostikuje sa pravovremenom primenom antidota N-acetilcisteina (NAC) koji može efikasno da spreči pojavu hepatotoksičnosti.
[0003] Rana detekcija prekomerne doze acetaminofena je neophodna zbog toga što najbolja prognoza može da se postigne ukoliko je antidot dat u toku 8 sati nakon trovanja. Rani znaci intoksikacije lekom uključuju nelagodnost, mučninu i povraćanje. Međutim, kod nekih pacijenata ne moraju da se pojave znaci intoksikacije u ranoj fazi (faza 1) čak iako su kod njih koncentracije acetaminofena u krvi na vrednostima trovanja a njihova nenormalna funkcija jetre je na nivou nenormalnog. Znaci hepatotoksičnosti, kao što su bol u abdomenu, uporno povraćanje, žutica, bol u gornjem desnom kvadrantu, obično postaju očigledni 24-48 sati nakon gutanja značajne količine acetaminofena (faza 2). Vrednost aminotransferaze u serumu obično počinje da raste 16 sati nakon primene uz kliničke simptome. Faza 3 se obično javlja 3-4 dana nakon primene a stepen oštećenja jetre kao i prognoza mogu dobro da se predvide u to vreme. Znaci napredovanja hepatotoksičnosti od blagih simptoma sa povećanim vrednostima funkcije jetre (AST> 1,000IU/L) do ozbiljnog akutnog fulminanatnog hepatitisa je praćeno metaboličkom acidozom, žuticom, hiperglikemijom, AST> 1,000IU/L, nenormalnim zgrušavanjem krvi i jetra/mozak lezijama. Faza 4 će u teškim slučajevima da dovede do insuficijencije renalne oligurije ili smrti.
[0004] Neki pacijenti sa intoksikacijom acetaminofenom pokazuju samo blago oštećenje jetre ali sa teškom renalnom toksičnošću koja je uglavnom izazvana direktnim metabolizmom APAP u P-450s (citohrom P450s, CYPs) renalnih tubula. Ipak, akutna renalna insuficijencija može takođe da bude rezultat hepatorenalnog sindroma izazvanog akutnom insuficijencijom jetre a frakciono izlučivanje Na (FeNa) može da se koristi za diferencijaciju primarnog renalnog oštećenja (FeNa>1) od hepatorenalnog sindroma (FeNa>1). Formula izračunavanja za FeNa je (natrijum u urinu : kreatinin u urinu) : (natrijum u plazmi : kreatinin u plazmi) x 100.
[0005] Pik koncentracije acetaminofena u krvi se dostiže 1-2 sata nakon oralne primene a značajna količina se eliminiše putem jetre, više od 90% je konjugovano sa glukunoridom i sulfatom i formiraju se ne-toksični metaboliti a samo manje od 5% se eliminiše preko različitih CYPs, uključujući CYP2E1, CYP1A2 i CYP3A4, a između njih su CYP2E1 i CYP1A2 glavni enzimi za metabolizam. Metabolit koji produkuju ovi enzimi, N-acetil-pbenzohinonimin (NAPQI, kako je pokazano na Slici 1) je veoma aktivan elektrofil. Pod normalnim uslovima, NAPQI će da reaguje trenutno sa glutationom u ćeliji i da formira netoksični merkaptid. Prekomerna doza acetaminofena čini brzinu potrošnje glutationa većom od brzine njegove sinteze, a kada je nivo glutationa u ćeliji manji od normalnog opsega od 30%, NAPQI će da se veže za veće molekule ili nukleinske kiseline koje sadrže cistein i da dovedu do oštećenja jetre. Po histohemijskim bojenjima, NAPQI će da se veže za tiol grupu cisteina i da formira kovalentnu vezu u centrilobularnim oblastima pre pojave nekroze ćelija jetre.
[0006] Pacijenti sa bolesnom jetrom, alkoholičari i osobe koje uzimaju lekove koji mogu da indukuju aktivnost P450 kao što su karbamazepin, etanol, izonijazid, fenobarbital (mogu da budu i drugi barbiturati), fenitoin, sulfinpirazon, sulfoniluree, rifampin i primidon su grupe osetljive za razvoj ozbiljne hepatotoksičnosti izazvane sa APAP i mogu lako da umru ukoliko se kod pacijenta takođe razviju komplikacije kao što su distres respiratorni sindrom odraslih, cerebralni edem, nekontrolisano krvavljenje, infekcija ili sindrom višestruke organske disfunkcije (MODS). Uzimajući alkohol kao primer, alkohol se uglavnom eliminiše preko CYP2E1 jetre a njegov mehanizam APAP intoksikacije je podeljen u tri faze: u prvoj fazi, alkohol se takmiči sa APAP za receptore za CYP2E1 u jetri i koncentracija NAPQI će da se smanji u toku ove faze, u drugoj fazi alkohol produžava polu-život CYP2E1 od 7 sati do 37 sati što povećava nivo CYP2E1 u jetri a koncentracija NAPQI će polako da raste u toku ove faze, a u trećoj fazi, u toku odvikavanja od alkohola, nađeno je više CYP2E1 u jetri za eliminaciju acetaminofena i zbog toga toksični metaboliti acetaminofena značajno rastu i dovode do oštećenja jetre. Nedavne studije su pokazale da dialil sulfid može efikasno da spreči hepatotoksičnost izazvanu acetaminofenom kod miševa i takođe su pokazale da dialil sulfid može da inhibira aktivnost CYP2E1. Smatra se da se zaštitni mehanizam dialil sulfida protiv hepatotoksičnosti izazvane acetaminofenom sprovodi inhibicijom produkcije međuproizvoda NAPQI iz acetaminofena. Prethodne studije su sugerisale da se inhibicijom može smanjiti potrošnja redukovanog glutationa u ćelijama jetre, aktivacija oksidacije, mitohondrijalna disfunkcija i oštećenje DNK uzrokovano NAPKI-om i nakon toga minimizirati oštećenje jetre izazvano acetaminofenom. Na primer, Panax notoginseng, adenozin i njegovi derivati adenozin monofosfat, adenozin difosfat i adenozin trifosfat mogu svi efikasno da spreče oštećenje jetre izazvano acetaminofenom preko ovog zaštitnog mehanizma.
[0007] Koriste se invazivni i ne-invazivni postupci za ispitivanje funkcije jetre pacova tako što se prati progres oštećenja jetre i proveravaju bolesti jetre. Najčešće korišćeni postupci uključuju merenje nivoa aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT) i alkalne fosfataze, produkata ćelija jetre kao što su bilirubin i albumin kao i faktora koagulacije preko protrombinskog vremena pre testiranja. Kvantitativna funkcija jetre se meri na osnovu koncentracija substrata koji se gotovo isključivo dešavaju u jetri u serumu.
Eliminacija ovih substrata se određuje u skladu sa protokom krvi u hepatičnoj portalnoj veni i efektima ćelija jetre na ove substrate. Protok krvi u jetri je povezan sa vrednostima substrata jetre; nasuprot tome, eliminacija substrata zavisi od metaboličkog kapaciteta u jetri.
[0008] Galaktoza je saharid koji ima visok stepen ekstrakcije a 90% se eliminiše preko jetre. U jetri, galaktoza se konvertuje u glukoza-1-fosfat pomoću galaktokinaze, procesom koji se zove epimerizacija. Reakcija galaktokinaze je korak koji ograničava brzinu metabolizma galaktoze u ćelijama jetre. Velika brzina ekstrakcije galaktoze čini metabolizam galaktoze, koji zavisi od protoka krvi u jetri i funkcije jetre, najvažnijim postupkom za procenu funkcije jetre. Do danas, ne postoje određena pravila za procenu rezidualne funkcije jetre pacova. Merenje metaboličkog kapaciteta određenog jedinjenja (na primer, galaktoze) može da pomogne u predviđanju koraka koji ograničava brzinu određenog metaboličkog puta i da obezbedi reprezentativne vrednosti rezidualne funkcije jetre.
[0009] Pronalazač ovog pronalaska je ispitao pacijente sa hroničnim hepatitisom, cirozom i kancerom jetre korišćenjem “galactase single point” (GSP) a rezultati pokazuju da GSP može tačno da identifikuje ove bolesti jetre. GSP se uspešno primenjuje za merenje eliminacije pacijenata sa oboljenjem jetre, na primer, rezidualne funkcije jetre za promazin i cefoperazon. Pored toga, GSP je postao jedan od postupaka za ispitivanje funkcije jetre predloženo od U.S. FDA u vodiču za industriju.
[0010] Ukratko, u korišćenju acetaminofena postoje brojni nedostaci. Mada su trenutno raspoložive brojne tehnologije za unapređenje farmaceutske formulacije, na primer, dodavanje ekscipijenata za unapređenje doznih oblika acetaminofena kao što je dodavanje sredstava za korigovanje ukusa da se poboljša ukus oralnog rastvora acetaminofena, farmaceutska kompozicija acetaminofena bez hepatotoksičnosti kao neželjenog efekta izazvanog lekovima acetaminofena još uvek nije prisutna, što ukazuje da lekovi acetaminofena koji su na tržištu duže od pola veka nisu dobro formulisani. Prema tome, ovaj pronalazak treba da reši pitanje kako efikasno inkorporirati ekscipijente u lekove sa različitim dozama acetaminofen i eliminisati toksične metabolite acetaminofena i kako sprovesti test na životinjama za procenu odgovarajućih da bi se eliminisala hepatotoksičnost.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0011] Pronalazač ovog pronalaska je razvio novu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži acetaminofen (APAP) bez hepatotoksičnosti da bi se prevazišla hepatotoksičnost uzrokovana tradicionalnom upotrebom acetaminofena
[0012] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje novu farmaceutsku kompoziciju bez hepatotoksičnosti koja sadrži lekove acetaminofena (APAP), koja se sastoji od (a) farmaceutski efikasne doze acetaminofena i (b) manitola.
[0013] U skladu sa pronalaskom, količina manitola je 0,01~5,5g, količina sukraloze je 0,1~5,5g.
[0014] U skladu sa pronalaskom, najbolje jedinjenje za kompoziciju je izabrano iz kombinacije manitola i sukraloze.
[0015] U skladu sa pronalaskom, jedinjenje se koristi odvojeno, istovremeno ili po redu.
[0016] U skladu sa pronalaskom, hepatotoksičnost koju proizvodi acetaminofen i/ili metabolit CIP2E1 u jetri se smanjuje primenom jedinjenja u obliku gela, spreja, pastila, trohea ili disperzibilnih tableta.
[0017] U skladu sa pronalaskom, jedinjenje je uključeno u pakovanje lekova, kit ili pakovanje za pacijente.
[0018] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu farmaceutske formulacije bez hepatotoksičnosti koja sadrži lekove acetaminofena proizvedene za lečenje.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0019]
Slika 1 pokazuje metabolički put acetaminofena (APAP) u jetri.
Slika 2 pokazuje sekcije tkiva jetre pacova za (A) normalnu kontrolnu grupu, (B) APAP hepatotoksičnu grupu, i grupu zaštićene jetre sa (C) dikalcijum fosfatom, (D) manitolom, (E) mentolom, (F) sukralozom, (G) manitolom sukralozom (1.67+1.67 mg/kg), (H) manitolom+sukralozom (0.83+0.83 mg/kg), sekcije tkiva jetre pacova nakon oralne primene jedne doze jedinjenja (A) morfologija tkiva jetre normalne kontrolne grupe, (B) hepatociti oko centralne vene (V) su polomljeni i infiltrirani inflamatornim ćelijama i prisutne su nekroza i vakuolizacija. Kada se uporede sa APAP hepatotoksičnim grupama, svi hepatociti oko centralne vene pacova u grupama zaštićene jetre su netaknutiji i imaju jasne nukleuse sa manje vakuolizacije (D, E, F, G iH) izuzev za grupu sa dikalcijum fosfatom a među kojima su (F) i (G) najsličniji sekcijama tkiva jetre normalnih pacova (H&E bojenje, 200X).
DETALJAN OPIS PREFERIRANOG OSTVARENJA
[0020] U skladu sa pronalaskom, nova farmaceutska kompozicija acetaminofena izazvala je hepatotoksičnost kod pacova i ovo je korišćeno kao životinjski model za istraživanje efekta hepatotoksičnosti izazvane acetaminofenom kod pacova kombinovanjem acetaminofena sa jednim ili bilo kojom kombinacijom inhibitora CYP2E1. Pored upotrebe uobičajenih markera za hepatotoksičnost i histoloških sekcija tkiva, GSP takođe se koristi za kvantifikaciju rezidualne funkcije jetre pacova za dalju procenu.
[0021] Ukoliko nije drugačije navedeno, svi tehnički i naučni nazivi koji su ovde korišćeni imaju značenja koja su obično poznata stručnjaku sa iskustvom u tehnici kojoj ovaj pronalazak pripada.
[0022] U pronalasku, kada se koristi za dva ili više jedinjenja i/ili u farmaceutskim formulacijama, naziv "kombinacija" se odnosi na materijale koji sadrže navedena dva ili više jedinjenja i/ili farmaceutskih formulacija. Kako se ovde koristi, naziv "kombinovano" i "kombinovati" korišćeni u pronalasku imaju značenja koja su im pripisana, izuzev ako nije drugačije navedeno.
[0023] Farmaceutski kitovi, farmaceutska pakovanja ili pakovanja za pacijenta, u kojima su dva ili više jedinjenja /farmaceutskih formulacija zajedno upakovane ili zajedno prisutne (ukoliko je jedinjenje(a) pakovano kao dozna jedinica u seriji).
[0024] Ovaj pronalazak će biti bolje razjašnjen kada se čita zajedno sa niže datim primerima; međutim, treba razumeti da pronalazak nije ograničen na pokazana preferirana ostvarenja. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi ovde korišćeni materijali su komercijalno raspoloživi materijali i mogu lako da se nabave.
Primer 1
[0025] Studije upotrebe kombinacije acetaminofena i jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta ili njihovih kombinacija za smanjenje hepatotoksičnosti indukovane lekovima na životinjama.
Materijali i postupci
1. Materijali
[0026] Svi organski rastvarači su stepena kvaliteta za HPLC i nabavljeni su od Tedia (Fairfield, OH, USA). APAP je nabavljen od Sigma (St. Louis, MO USA), injektabilni rastvor galaktoze je proizveden u Southern Photochemical Co. i izrađen je rastvaranjem 400 g galaktoze (Sigma) u 1 L puferovanog rastvora koji sadrži izotonične soli za injekcije.
2. Životinje
[0027] Mužjaci SD (Sprague-Dawley) pacova težine 175-280 g su nabavljeni od National Laboratory Animal Center (NLAC), Taiwan. Studija je izvedena u skladu sa Smernicama za sprovođenje studija na životinjama Nacionalnog instituta za zdravstvena istraživanja i svi pacovi su smešteni u sredinu sa kontrolisanim vazduhom/vlagom u ciklusu od 12 sati dan/12 sati noć i sa neograničenim pristupom vodi i hrani. U toku izviđenja studije, kontinurano se pratila težina pacova uz neometan pristup vodi.
3. Tretmani
[0028] In vitro selekcija efikasnih inhibitora CYP2E1 i sprovođenje studija na životinjama za procenu hepatotoksičnost izazvane upotrebom kombinacije ili bez upotrebe kombinacije APAP. Za test hepatotoksičnosti, na pacovima je primenjena jedna doza APAP u količini od 1000 mg po kilogramu telesne težine da se indukuje hepatotoksičnost. Pacovima u grupama zaštićene jetre je dato po 1.67 mg dikalcijum fosfata po kilogramu telesne težine, ili 1.67 mg manitola po kilogramu telesne težine, ili 1.67 mg mentola po kilogramu telesne težine, ili 1.67 mg HUEXC041 po kilogramu telesne težine, ili 1.67 mg manitola i 1.67 mg sukraloze po kilogramu telesne težine, ili 0.83 mg manitola i 0.83 mg sukraloze po kilogramu telesne težine, ili 0.42mg manitola i 0.42 mg sukraloze po kilogramu telesne težine, ili 0.17 mg manitola i 0.17 mg sukraloze po kilogramu telesne težine i kombinovani su sa oralnom primenom jedne doze od 1000 mg APAP po kilogramu telesne težine preko kivete za hranjenje. Merenja aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) u serumu se koriste kao indikatori za inflamaciju jetre. GSP je izvršen 16 sati pre i nakon primene lekova za analizu rezidualne funkcije jetre pacova. U međuvremenu, analizirane su patološke promene u svakoj test grupi koristeći histološke sekcije tkiva za procenu mehanizma(ama) oštećenja jetre ili zaštite jetre.
4. Uzorci krvi
[0029] Nakon završetka tretmana, pacovi su žrtvovani pod anestezijom etrom, a krv je sakupljena iz repne arterije pacova i preneta u test epruvete koje sadrže EDTA. Plazma je centrifugirana pri 13,000 na 4°C u toku 15 minuta i izdvojena plazma je u alikvotama preneta u Ependorf kivete i ostavljena na -80°C.
5. Biohemijske analize
[0030] Oštećenje jetre se kvantifikuje merenjem aktivnosti AST i ALT u plazmi. AST i ALT su uobičajeni indikatori hepatotoksičnosti i mereni su korišćenjem Synchron Lxi 725 sistema (Beckman Instruments, U.S.).
6. Optički mikroskop
[0031] Nakon žrtvovanja pacova, izvršena je histološka analiza. Uzorci jetre su fiksirani sa 10% fosfatno-puferovanim formalinom, dehidrirani i utisnuti u parafin, preseci su pripremljeni u debljini od 5 µm, a zatim obojeni hematoksilinom i eozinom i podvrgnuti bojenju Šifovom bojom sa perjodnom kiselinom (PAS). Obojeni delovi su posmatrani pod optičkim mikroskopom.
7. Kvantitativni testovi funkcije jetre
[0032] Nakon završene studije, svi pacovi su podvrgnuti GSP testu. Pacovima je i.v. injektovan 0.4 g/ml BW rastvor galaktoze 0.5 g/kg u toku 30 sekundi a po jedan uzorak krvi je uziman iz repne vene za 5, 10, 15, 30, 45 i 60 minuta nakon injekcije. Kolorimetrija galakatoza dehidrogenaze se koristi za kvantifikaciju koncentracije galaktoze i rezultati testa koncentracije su u rasponu od 50 do 1,000 µg/ml. Dnevna varijacija svake koncentracije je izračunata korišćenjem standardne devijacije i koeficijenta varijacije (CV) a maksimalni dozvoljeni koeficijent varijacije je 10% CV, pri čemu se dan za dan varijacija ispituje poređenjem nagiba i preseka kalibracionih krivih. GSP je koncentracija galaktoze u krvi dobijena 60 sekundi nakon završetka primene injekcije koja je trajala 30 sekundi.
8. Statističke analize
[0033] Svi podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± standardna devijacija (SD) a da bi se odredio značaj rezultati su izračunati korišćenjem ANOVA. Statistički paket programa društvenih nauka (verzija 13, SPSS Inc.) se koristi za izračunavanja nakon post hoc testa za ispitivanje najmanje značajne razlike za višestruka poređenja da se potvrde značajne razlike između grupa i da je prosečna razlika između grupa značajna p <0.05
Rezultati
1. Rezultati biohemijskih analiza
[0034] Po završetku studija, merena je težina životinja i relativna težina jetre za test životinje i nije nađena nikakva značajna razlika kada se uporede sa životinjama u normalnoj kontrolnoj grupi. Rezultati biohemijskih analiza krvi su pokazani u Tabeli 1. Izuzev što je aktivnost AST i ALT u plazmi u APAP hepatotoksičnoj grupi značajno veća nego u kontrolnoj grupi (vrednost AST u plazmi kontrolne i APAP grupe je 202 ± 34 IU/L i 499 ± 112 IU/L, tim redom, p < 0.005; vrednost ALT u plazmi kontrolne i APAP grupe je 56 ± 14 IU/L i 368 ± 71 IU/L, tim redom, p < 0.005), što ukazuje da je došlo do oštećenja jetre u APAP hepatotoksičnoj grupi. Osim što rezultati u dikalcijum fosfatnoj grupi nisu kako se očekivalo, ovo oštećenje jetre može da se popravi kombinovanom upotrebom bezbednih sredstava kao što su manitol, mentol, sukraloza a merenja indikatora inflamacije jetre AST, ALT i GSP kao i ukupna HAI ocena zasnovana na histološkim presecima tkiva su sva pokazala značajno smanjenje. Rezultati su pokazani na Slici 1 a među njima je kombinacija manitola i sukraloze pokazala najbolji efekat zaštite i rezultat je sličan kontrolnoj grupi.
[0035] Tabela 1. Miševima u kontrolnoj grupi, grupi hepatotoksičnosti APAP i grupama zaštićene jetre, uključujući zaštitu sa dikalcijum fosfatom, manitolom, mentolom, sukralozom, data je jedna doza preko kivete za hranjenje a mereni su GSP, vrednost AST, vrednost ALT i ukupni HAI rezultat dobijen iz histoloških sekcija tkiva. Izračunate vrednosti su prikazane kao prosek ± SD.
1
2. Histopatologija
[0036] Poboljšani rezultati se takođe odražavaju u odgovarajućim tkivima jetre. Kod pacova kojima je data jedna oralna doza od 1000 mg/kg APAP je uspešno izazvana hepatotoksičnost in vivo. Sekcije tkiva jetre kod pacova iz APAP hepatotoksične grupe pokazuju da su hepatociti oko centralne vene polomljeni sa vidljivom vakuolizacijom i da je smanjen broj nukleusa, a neki hepatociti čak pokazuju znake nekroze i oštećenje jetre je mnogo teže kada se poredi sa hepatocitima pacova u normalnoj kontrolnoj grupi (kako je pokazano na Slici 2B). Nasuprot tome, struktura jetre pacova u kontrolnoj grupi je normalna, hepatociti su nedirnuti i poređani u redu bez vakuolizacije (kako je pokazano na Slici 2A). Kako su u sekcijama jetre od grupa zaštićene jetre kao što su manitol, mentol i sukraloza hepatociti relativno nedirnuti sa vidljivim nukleusom i manjom vakuolizacijom (kako je pokazano na Slikama 2C, D, F, G i H), to pokazuje da su tkiva jetre iz grupa zaštićenih manitolom, mentolom i sukralozom slična sa tkivima jetre iz normalne kontrolne grupe a između njih manitol i sukraloza obezbeđuju najbolju zaštitu a ova zaštita je pozitivna u korelaciji sa dozom, veća doza bolja zaštita.
3. Merenje rezidualne funkcije jetre
[0037] Kako je pokazano na Slici.1, GSP vrednosti kontrolne i APAP hepatotoksične grupe pokazuju značajne razlike (GSP kontrolne i hepatotoksične grupe je 289 ± 38 mg/L i 848 ± 123 mg/L, tim redom, p < 0.005). Pored toga, GSP vrednosti grupe zaštićene dikalcijum fosfatom, manitolom, mentolom i sukralozom su 444 ± 60 mg/L, 253 ± 29 mg/L, 289 ± 20 mg/L i 218 ± 31 mg/L, tim redom a razlike između GSP vrednosti zaštićenih grupa i hepatotoksične grupe su značajne u poređenju sa hepatotoksičnom grupom ( p < 0.005). GSP vrednosti su značajno veće kod pacova sa hepatotoksičnošću nakon jedne primene APAP, međutim, kombinovana upotreba APAP sa ekscipijentima kao što su manitol, mentol i sukraloza u grupi zaštite jetre može da pomogne potiv ovakvih promena.
Primer 2:
[0038] Ispitivanje Citohrom P4502E1 (CYP2E1) inhibitora na mikrozomima jetre pacova i mikrozomima humane jetre.
Materijali i postupci
1. Materijali
[0039] Ovaj primer je priprema mikrozoma iz jetre pacova i ljudi za in vitro ispitivanje CYP2E1 inhibitora. Ukupno 55 bezbednih i jestivih ekscipijenata je uključeno u ispitivanje za citohrom P4502E1 (CYP2E1) inhibitore. Proveravana je efikasnost hepatičnih CYP2E1 inhibitora kod pacova i ljudi a princip za proveravanje CYP2E1 inhibitora se zasniva na reakciji mikrozomalnog CYP2E1 izrađenog od jetre različitog porekla i njihovog specifičnog hlorzoksazon substrata (CZX). Nakon dodavanja test uzorka, koristi se količina CYP2E1 metabolit standarda 6-OH-CZX (6-hidroksi-hlorzoksazon) za izračunavanje stepena CYP 2E1 inhibicije test uzorka koristeći kao početnu vrednost količinu 6-OH-CZX kontrolne grupe.
[0040] Svi test uzorci su rastvoreni u 10% metanolu ili destilovanoj vodi a stepen inhibicije CYP2E1 je meren dodavanjem ekscipijenata u različitim koncentracijama (66uM, 33uM, 16.5uM ; 0.167%, 0.08%, 0.042%, m/v). Rezultati su pokazani u Tabeli 2.
[0041] Reagensi potrebni za proveravanje citohrom CYP2E1 inhibitora iz mikrozoma jetre pacova ili ljudi su sledeći:
(1) CYP2E1: 100 mM kalijum fosfata (pH 7.4) sadrži koncentraciju P450 proteina od 10 mg/mL.
(2) Kontrolni protein: 10 mg/mL P450 proteina se rastvori u 100 mM kalijum fosfata (pH 7.4).
(3) Rastvor pufera: 0.5 M kalijum fosfat (pH 7.4).
(4) Rastvor za zaustavljanje: ledeno hladni acetonitril.
(5) Kofaktori : sadrži 100 mM NADP+ i 10 mM glukoza 6-fosfata.
(6) Dehidrogenaza glukoza 6-fosfata : 2000 jedinica/ml se rastvori u sterilnoj vodi. (7) hlorzoksazon : substrat od 16 mM hlorzoksazona se rastvori u 10% metanolu.
(8) DDTC (dietilditiokarbamatna kiselina) : CYP2E1 selektivni inhibitori (pozitivna kontrolna grupa), 20 mM DDTC se rstvori u 10% etanolu.
(9) Sistem regeneracije NADPH: u 3.42 m se doda 530 uL kofaktora, 40 uL G6PDH (rastvor glukoza 6-fosfat dehidrogenaze) i 100 uL kontrolnog proteina.
1. Provera citohrom P4502E1 (CYP2E1) inhibitora
[0042] Procedure proveravanja citohrom P4502E1 (CYP2E1) inhibitora iz mikrozoma jetre pacova ili ljudi su kako sledi:
(1) U vodenom kupatilu se na 4°C, u toku 15 minuta inkubira 0.1M puferovanih fosfatnih soli (pH 7.4) koji sadrži 0.5 mg/mL mikrozoma jetre pacova ili ljudi i 5 mM MgCl2.
(2) Dodaju se P4502E1 substrat leka, 16 mM hlorzoksazona, i jedinjenje koje se proverava u eksperimentalnim grupama a smeša metanol : sterilna voda = 1:1 i DDTC se dodaju za kontrolne grupe i pozitivnu kontrolnu grupu, tim redom.
(3) Dodaju se kofaktori 1 mM NADP<+>, 10 mM G6P i na kraju 2 IU G6PD. Prenesu se u vodeno kupatilo i reaktivna smeša se pre-inkubira 1 minut na 37°C. Vreme reakcije za testiranje aktivnosti je 30 minuta.
(4) Nakon završetka reakcije, doda se 500 µL acetonitrila za zaustavljanje reakcije. Uzorak se
1
inkubira 1 minut i doda se unutrašnji standard (5 ug/mL 4-hidroksitobutamida). Nakon centrifugiranja se uzme 20 uL supernatanta i razblaži 10 puta koristeći smešu metanol : sterilna voda, uzme se 5 uL resuspendovanog rastvora i injektuje u LC/MS/MS za analizu. (5) Analiza rezultata: konvertuju se vrednosti detektovanog signala dobijenog od LC/MS/MS u količinu (pmol) CYP2E1 metabolita standardnog 6-hidroksi-hlorzoksazona koristeći kontrolnu grupu kao početnu vrednost, to jest, stepen CYP 2E1 inhibicije kontrolne grupe je 0%, a za izračunavanje stepena CYP 2E1 inhibicije pozitivne kontrolne grupe se koristi sledeća formula:
količina 6-OH-CZTeksperimentalna grupa
stepen CYP2E1 inhibicije (5) = [1---------------------------------------------] x 100%
količina 6-OH-CZTkontrolna grupa
Rezultati
1. Pozitivna kontrolna grupa
[0043] Stepeni CYP 2E1 inhibicije pozitivne kontrolne grupe (DDTC) su pokazani u Tabeli 2. Iz Tabele 2, CYP 2E1 inhibicija može da dostigne 89.2% kada je koncentacija DDTC na 100 µM.
2. Stepeni CYP 2E1 inhibicije u eksperimentalnim grupama
[0044] Stepeni CYP 2E1 inhibicije ekscipijenata u mikrozomima jetre pacova su pokazani u Tabelai 2. Iz rezultata, ekscipijenti pri različitim koncentracijama (66µM, 33 µM, 16.5 µM; 0.167%, 0.08%, 0.042%, m/v) imaju različite efekte na P4502E1 inhibiciju a između njih 0.167% Brij 58 pokazuje najbolji efekat inhibicije (100.0 ± 0.00%).
Tabela 2 Stepeni inhibicije CYP 2E1 inhibitora dobijeni in-vitro proveravanjem mikrozoma jetre pacova
1 (nastavlja se)
1 (nastavlja se)
1
[0045] Stepeni CYP 2E1 inhibicije ekscipijenata detektovani u mikrozomima jetre ljudi su pokazani u Tabeli 3. Iz rezultata, ekscipijenti u različitim koncentracijama (66 µM, 33 µM, 16.5 µM ; 0.167%, 0.08%, 0.042%, m/v) imaju različite efekte na inhibiciju P4502E1 a između njih 0.167% Brij 58 pokazuje najbolji efekat inhibicije (91.2±1.3%).
Tabela 3 Stepeni inhibicije CYP 2E1 inhibitora dobijeni iz in-vitro proveravanja mikrozoma jetre pacova
1
(nastavlja se)
1 (nastavlja se)
[0046] Opseg efektivne doze ekscipijenata pri različitim koncentracijama (66 µM, 33 µM, 16.5 µM) za nove farmaceutske kompozicije bez hepatotoksičnosti za poboljšanje hepatotoksičnosti indukovane lekovima acetaminofena (APAP) je (referentna vrednost za sve ekscipijente izuzev manitola i sukraloze) : 0.1~5.5g polietilen glikol sorbitan monolaurata (Tween 20), 100~1000mg mikrokristalne celuloze, 10~1000 mg dikalcijum fosfat dihidrata, 0.1~5.5g Brij 35, 10~2000g saharina, 0.01~5.5g manitola, 0.1~5.5g kremofor RH40, 0.1~5.5g sukraloze, 0.1~5.5g krospovidona, 0.1~5.5g natrijum skrob glikolata, 0.17~5.5g Eudragit S100, 0.1~5.5g kroskarmeloze natrijum, 1.0~5.5g Pluronic F68, 10~1000mg mentola, 0.1~1.0g nisko supstituisane hidroksipropil celuzloze, 1.0~5.5g preželatiniziranog skroba, 0.1~5.5g hidratisanog dekstrata NF, 0.01~8.0g limunske kiseline, 1.0~5.5g kremofor EL, 0.1~5.5g Aerosila 200, 1.0~5.5g Myrj 52, 5~1000mg sorbatne kiseline, 0.1~5.5g limunovog ulja, 0.1~5.5g hidroksipropil celuloze, 0.1~5.5g sorbitola, 1.0~5.5g acesulfam kalijuma, 0.1~5.5g hidroksipropil metilceluloze, 0.006~6.0g laktoze monohidrat, 0.1~5.5g maltodekstrina, 0.1~5.5g Brij 58, 0.1~5.5g Brij 76, 0.1~5.5g Tween 80, 1.0~5.5g Tween 40, 1.0~5.5g PEG 400, 1.0~5.5g PEG 4000, 1.0~5.5g PEG 8000, 1.0~5.5g Span 60, 0.01~15.0g natrijum benzoata, 0.1~5.5g hidroksietil metilceluloze, 0.1~5.5g metilceluloze, 1.0~5.5g Span 80, 0.003~72.0g natrijum ciklamata, 10~1000mg gliceril behenata, 10~1000mg oksid crvenog, 1.0~5.5g gliceril monostearata, 0.170~5.5g kopovidon K28, 0.170~5.5g skrob
2
acetata, 0.1~5.5g magnezijum stearata, 0.1~5.5g natrijum lauril sulfata, 100~3000mg Providon K30 i 1.0~5.5g PEG 2000.
[0047] Nove farmaceutske kompozicije bez hepatotoksičnosti date u ovom pronalasku značajno smanjuju hepatotoksičnost izazvanu acetaminofenom po rezultatima biohemijskih analiza (vrednosti ALT AST), patoloških analiza i rezidualne funkcije jetre (GSP vrednosti) u poređenju sa primenom samo acetaminofena.

Claims (5)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija za smanjenje hepatotoksičnosti izazvane acetominofenom (APAP) naznačena time što uključuje: (a) farmaceutski efektivnu dozu APAP ili pro-lek analoga analgeziji APAP, i (b) manitol.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što se manitol kombinuje sa dodatnim jedinjenjem izabranim iz grupe koja se sastoji od sukraloze, dikalcijum fosfat dihidrata, mentola i bilo koje njihove kombinacije.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačena time što se manitol kombinuje sa sukralozom.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je minomalna doza manitola 0.83 mg/kg.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-4, naznačena time što se jedinjenje i APAP primenjuju u obliku gela, spreja, pastila, trohea, disperzibilnih tableta, tableta, kapsula, mekih kapsula, granula, suspenzija, mikrosfera, oralnih implanta, implantibilnih injekcija, emulzione injekcije i drugih farmaceutski prihvatljviih oblika.
RS20221004A 2013-11-13 2013-11-13 Nova kompozicija acetaminofen jedinjenja bez neželjenog efekta na jetru RS63704B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/087049 WO2015070396A1 (zh) 2013-11-13 2013-11-13 无肝副作用的对乙酰胺基酚新复方组合
EP13897632.9A EP3069733B1 (en) 2013-11-13 2013-11-13 New acetaminophen compound composition without side effect to liver

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63704B1 true RS63704B1 (sr) 2022-11-30

Family

ID=53056618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221004A RS63704B1 (sr) 2013-11-13 2013-11-13 Nova kompozicija acetaminofen jedinjenja bez neželjenog efekta na jetru

Country Status (15)

Country Link
US (3) US10420737B2 (sr)
EP (2) EP3069733B1 (sr)
JP (1) JP2016520100A (sr)
KR (2) KR101881074B1 (sr)
CN (2) CN111904924A (sr)
DK (1) DK3069733T3 (sr)
EA (1) EA029454B1 (sr)
ES (1) ES2929945T3 (sr)
HR (1) HRP20221344T1 (sr)
HU (1) HUE060309T2 (sr)
LT (1) LT3069733T (sr)
PL (1) PL3069733T3 (sr)
PT (1) PT3069733T (sr)
RS (1) RS63704B1 (sr)
WO (1) WO2015070396A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3069733T3 (da) * 2013-11-13 2022-11-14 National Defense Education And Res Foundation Ny acetaminophenforbindelsessammensætning uden bivirkninger for leveren
HUE072982T2 (hu) * 2015-09-24 2025-12-28 Sinew Pharma Inc Mannitol felhasználásra hepatotoxicitás és zsírmáj betegségek kezelésében
WO2017084234A1 (zh) * 2015-11-19 2017-05-26 欣耀生医股份有限公司 预防或治疗脂肪肝的药物组合物
PH12020551254A1 (en) * 2018-02-14 2021-04-19 Sinew Pharma Inc Methods and compositions for preventing, reducing or eradicating toxicity caused by acetaminophen (apap)
JP6858729B2 (ja) * 2018-05-25 2021-04-14 ▲財▼▲団▼法人国防教育研究基金会Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ 肝臓に対する副作用がない、新しいアセトアミノフェン複合組成
WO2020047703A1 (en) * 2018-09-03 2020-03-12 National Defense Education And Research Foundation Pharmaceutical preparations of sebacoyl dinalbuphine and acetaminophen and methods for treating pain

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5584166A (en) * 1978-12-20 1980-06-25 Lion Hamigaki Kk Band for spongy medicine
ZA837556B (en) * 1982-11-15 1984-06-27 Upjohn Co Acetominophen and ibuprofen/flurbiprofen
JPS62502194A (ja) * 1985-03-18 1987-08-27 プロダクト・リソ−シズ・インタ−ナショナル・インコ−ポレイテッド エ−ロゾル発泡体
NZ217326A (en) * 1985-08-26 1990-02-26 Searle & Co A porous, active drug-polymer matrix having masked taste properties, wherein the active drug contains amine or amido groups
JPH01190628A (ja) * 1988-01-21 1989-07-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 持続性坐剤
FR2646773B1 (fr) * 1989-05-12 1994-05-13 Chauvin Sa Laboratoire Composition pharmaceutique a base de paracetamol
DK0527153T3 (da) * 1990-04-04 1996-11-25 Berwind Pharma Service Vandige filmovertræk af maltodextrin og cellulosepolymerer
DE69425453T2 (de) * 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
US5733578A (en) * 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
EP0901376A1 (en) * 1996-05-20 1999-03-17 Fuisz Technologies Ltd. Malatonin in combination with analgesics
US5858997A (en) * 1997-12-04 1999-01-12 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Method and composition for skin lightening
US8524277B2 (en) * 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
ES2153786B1 (es) * 1999-06-10 2001-10-16 S A L V A T Lab Sa Composicion farmaceutica liquida para la administracion oral de principios activos amargos y susceptibles de hidrolisis.
FR2798289B1 (fr) * 1999-09-15 2004-12-31 Cll Pharma Formes galeniques a delitement rapide en bouche et leur procede de preparation
TR200201112T2 (tr) * 1999-10-29 2002-12-23 Fmc Corporation Yenebilir kaplama kompozisyonu
ES2174734B1 (es) * 2000-11-03 2003-10-01 Belmac S A Lab Nueva formulacion galenica de paracetamol dispersable y soluble, procedimiento para su preparacion y aplicaciones.
JP4426286B2 (ja) * 2001-07-10 2010-03-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ０次、０次−二相性、上昇型又は下降型薬物放出のための薬物送達システム
AU2002324579B2 (en) * 2001-07-31 2007-11-15 Wyeth Sucralose formulations to mask unpleasant tastes
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
KR100522239B1 (ko) * 2002-07-16 2005-10-18 주식회사 서울제약 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제
KR100507771B1 (ko) * 2002-11-08 2005-08-17 한미약품 주식회사 난용성 감기약 활성 성분의 경구투여용 조성물 및 그의제조 방법
NZ546183A (en) * 2003-09-26 2011-04-29 Alza Corp Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
CA2540308C (en) * 2003-09-26 2013-08-06 Alza Corporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
GB0330255D0 (en) * 2003-12-31 2004-02-04 Vectura Ltd Multiparticulate formulations for oral delivery
JPWO2006129668A1 (ja) * 2005-05-30 2009-01-08 明治製菓株式会社 糖衣を施した丸剤
US20080085314A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
WO2007050631A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Cima Labs Inc. Dosage form with coated active
BRPI0620578A2 (pt) * 2005-12-27 2011-12-06 Jubilant Organosys Ltd composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma
US10022339B2 (en) * 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
WO2009014534A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
JP2011508768A (ja) * 2008-01-03 2011-03-17 ウォックハート リサーチ センター パラセタモール及びイブプロフェンを含む医薬用経口懸濁剤
WO2009087410A2 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Cipla Limited Solid pharmaceutical dosage form
CN102137671B (zh) * 2008-07-23 2012-10-17 国防教育研究基金会 含异烟碱酰胺(isoniazid，INH)低副作用的新复方
WO2010103365A2 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
JP2011046666A (ja) * 2009-08-28 2011-03-10 Lion Corp 医薬組成物
CN101695498A (zh) * 2009-10-26 2010-04-21 昆明理工大学 对乙酰氨基酚所致肝损伤保护药物及其应用
CA3065589C (en) * 2010-06-03 2022-04-26 Catalent Ontario Limited Multi phase soft gel capsules, apparatus and method thereof
CN107028900A (zh) * 2010-12-02 2017-08-11 艾戴尔医药公司 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法
CN108465110A (zh) * 2011-04-20 2018-08-31 教育研究基金会 无/低副作用的抗结核病药物复方
CN102988993B (zh) * 2011-09-13 2017-03-15 广东九明制药有限公司 复方对乙酰氨基酚片主要辅料的筛选和组成及其制备方法
JP5828280B2 (ja) * 2011-12-28 2015-12-02 ライオン株式会社 錠剤及びその製造方法
ES2414557B1 (es) 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
CN102600119B (zh) * 2012-02-07 2013-03-27 海南卫康制药(潜山)有限公司 一种小儿对乙酰氨基酚组合物
CN103110629B (zh) * 2013-02-19 2014-03-19 青岛正大海尔制药有限公司 复方酚麻美敏滴丸及其制备方法
DK3069733T3 (da) * 2013-11-13 2022-11-14 National Defense Education And Res Foundation Ny acetaminophenforbindelsessammensætning uden bivirkninger for leveren
HUE072982T2 (hu) * 2015-09-24 2025-12-28 Sinew Pharma Inc Mannitol felhasználásra hepatotoxicitás és zsírmáj betegségek kezelésében
PH12020551254A1 (en) * 2018-02-14 2021-04-19 Sinew Pharma Inc Methods and compositions for preventing, reducing or eradicating toxicity caused by acetaminophen (apap)

Also Published As

Publication number Publication date
EP3069733A1 (en) 2016-09-21
WO2015070396A1 (zh) 2015-05-21
EA029454B1 (ru) 2018-03-30
CN105188756A (zh) 2015-12-23
US20170172950A1 (en) 2017-06-22
US20230082397A1 (en) 2023-03-16
EA201591435A1 (ru) 2016-05-31
LT3069733T (lt) 2022-11-25
US20190262289A1 (en) 2019-08-29
EP4173619A2 (en) 2023-05-03
US10420737B2 (en) 2019-09-24
US11534416B2 (en) 2022-12-27
HRP20221344T1 (hr) 2022-12-23
CN105188756B (zh) 2020-06-12
KR102017550B1 (ko) 2019-09-03
EP3069733A4 (en) 2017-08-23
EP4173619A3 (en) 2023-07-19
ES2929945T3 (es) 2022-12-05
JP2016520100A (ja) 2016-07-11
KR101881074B1 (ko) 2018-08-17
KR20150115846A (ko) 2015-10-14
DK3069733T3 (da) 2022-11-14
EP3069733B1 (en) 2022-08-10
HUE060309T2 (hu) 2023-02-28
CN111904924A (zh) 2020-11-10
PL3069733T3 (pl) 2023-02-13
PT3069733T (pt) 2022-11-09
KR20170085607A (ko) 2017-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230082397A1 (en) Acetaminophen compound composition without side effect to liver
Liang et al. Protective effects of Rhizoma smilacis glabrae extracts on potassium oxonate-and monosodium urate-induced hyperuricemia and gout in mice
Wang et al. Isorhamnetin, the xanthine oxidase inhibitor from Sophora japonica, ameliorates uric acid levels and renal function in hyperuricemic mice
Wei et al. Ginsenoside Compound K suppresses the hepatic gluconeogenesis via activating adenosine-5′ monophosphate kinase: A study in vitro and in vivo
Liu et al. Nicorandil protects against coronary microembolization-induced myocardial injury by suppressing cardiomyocyte pyroptosis via the AMPK/TXNIP/NLRP3 signaling pathway
Sharata et al. Unraveling chemotherapy-evoked hepatic dysfunction: a deep dive into cyclophosphamide-related liver injury
Lin et al. Retinal protection by fungal product theissenolactone B in a sodium iodate-induced AMD model through targeting retinal pigment epithelial matrix metalloproteinase-9 and microglia activity
CN102526656B (zh) 一种预防或/和治疗红细胞增多症的药物或保健食品组合物
Makav et al. Determinate of ECG, Oxidative Stress, and Angiogenesis in APAPInduced Toxicity in Rats
AU2019220062B2 (en) Methods and compositions for preventing, reducing or eradicating toxicity caused by acetaminophen (APAP)
HK40085737A (en) New acetaminophen compound composition without side effect to liver
Al-Metwaly et al. Protective effects of trimetazidine against acetaminophen-induced liver injury in mice
HK1228775B (en) New acetaminophen compound composition without side effect to liver
HK1228775A1 (en) New acetaminophen compound composition without side effect to liver
JP6858729B2 (ja) 肝臓に対する副作用がない、新しいアセトアミノフェン複合組成
TWI552748B (zh) The use of a compound for the removal of hepatotoxicity against Acetaminophen (APAP)
Guo et al. Inhibitory effect of aqueous extract of Scrophularia ningpoensis on β-cell pyroptosis in diabetic mice
TWI666013B (zh) 一種化合物用於去除乙醯胺基酚(Acetaminophen，APAP)藥物肝毒性之用途
Luo et al. Honokiol Directly Target Ampk to Ameliorate Glucosamine-Induced Insulin Resistance and Oxidative Stress in Hepg2 Cells
CN120000675A (zh) 木犀草素-7-o-葡醛酸苷在制备降尿酸药物或保健品中的应用
Chang et al. Effects of Ma-Xing-Shi-Gan-Tang on bleomycin-induced lung fibrosis in rats