ES2936415T3

ES2936415T3 - Inhalador de dosis unitaria de polvo seco

Info

Publication number: ES2936415T3
Application number: ES18722352T
Authority: ES
Inventors: James Hannon; Dan Deaton; Shirley Lyons; Jeffry Weers; Robert Curtis; Martin J Donovan
Original assignee: Respira Therapeutics Inc
Current assignee: Respira Therapeutics Inc
Priority date: 2017-04-17
Filing date: 2018-04-17
Publication date: 2023-03-16
Anticipated expiration: 2038-04-17
Also published as: FI3612259T3; DK3612259T3; PT3612259T; WO2018195086A1; EP3612259B1; US20180369513A1; EP3612259A1

Abstract

Un inhalador de dosis unitaria de polvo seco (400) incluye una base (428) que define un asiento de cápsula (430) que contiene una cápsula (434) de medicamento y una entrada de aire (436) que está en comunicación fluida con el asiento de la cápsula. La admisión atrae aire hacia el asiento de la cápsula para generar una rápida precesión de la cápsula y fuerzas centrífugas que fluidifican y dispersan los aglomerados de polvo. El polvo arrastrado se extrae a través de una rejilla (412) para dispersar los aglomerados de polvo mediante fuerzas de impacto. Un embudo de entrada (404) entre la rejilla y una cámara de dispersión (406) se estrecha hacia un pequeño orificio de entrada (410) en la cámara de dispersión para dispersar aglomerados de polvo a través de fuerzas de cizallamiento generadas en el orificio. La cámara arrastra el polvo desde el embudo de entrada y sostiene un accionador (416) que oscila durante la inhalación para dispersar los aglomerados de polvo por impacto dinámico con el accionador y aumento de la turbulencia dentro de la cámara. Un embudo de salida cónico (408) reduce la velocidad y la turbulencia de las partículas y proporciona una salida para el aire y el medicamento en aerosol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhalador de dosis unitaria de polvo seco

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/486.183, presentada el 17 de abril de 2017.

Antecedentes de la invención

Los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) que son útiles para tratar enfermedades respiratorias a menudo se formulan para su administración por medio de inhalación con inhaladores portátiles. Los procedimientos y composiciones de administración de fármacos pulmonares que proporcionan eficazmente el IFA al sitio específico de los pulmones sirven potencialmente para minimizar los efectos secundarios tóxicos, reducir los requisitos de dosificación y disminuir los costes. El desarrollo de dichos sistemas para la administración pulmonar de fármacos ha sido durante mucho tiempo un objetivo de la industria farmacéutica. Los sistemas de inhalación comúnmente usados para administrar fármacos por medio de inhalación incluyen nebulizadores, inhaladores dosificadores e inhaladores de polvo seco.

Todos los inhaladores de polvo seco actualmente comercializados se basan en los esfuerzos inspiratorios del paciente para introducir un medicamento en forma de polvo seco en los pulmones. Para lograr un buen depósito de partículas en los pulmones, en general se acepta que el diámetro aerodinámico debe estar en el intervalo de tamaño respirable de entre aproximadamente 1 |jm y 5 |jm. Sin embargo, las partículas finas de este tamaño son altamente cohesivas con propiedades de polvo a granel deficientes (es decir, flujo de polvo, fluidización y dispersabilidad deficientes).

Para mejorar las propiedades del polvo a granel de los aerosoles de polvo seco, las partículas de partículas micronizadas a menudo se combinan con partículas gruesas de vehículo de monohidrato de lactosa con un diámetro geométrico de entre 50 y 200 jm . Las partículas finas de fármaco y las partículas gruesas de vehículo de lactosa forman una "mezcla adhesiva", con las partículas de fármaco adheridas a la superficie del vehículo, y el polvo a granel que adopta las propiedades mejoradas de fluidización y flujo de polvo del vehículo.

Las combinaciones de lactosa requieren un delicado equilibrio de fuerzas superficiales. La fuerza adhesiva entre el fármaco y el vehículo debe ser lo suficientemente fuerte para crear una mezcla adhesiva que mantenga su estructura durante el llenado y en el almacenamiento, pero lo suficientemente débil para permitir que el fármaco y el vehículo se separen (es decir, se dispersen) durante la administración de aerosol. La fuerza adhesiva entre las partículas finas de fármaco y los vehículos gruesos permanece alta en los productos de polvo seco comercializados actualmente, con eficacias medias de administración pulmonar de entre aproximadamente un 10 % y un 30 % de la dosis nominal y variabilidades medias entre pacientes en la administración pulmonar de aproximadamente un 30 % a un 50 %. Además, un gran porcentaje de la dosis administrada se deposita en las vías respiratorias altas (es decir, la boca y la garganta) así como en las vías respiratorias mayores, con solo un pequeño porcentaje del fármaco administrado en las regiones periféricas de los pulmones.

Cada vez se reconoce más que una administración mejorada a las vías respiratorias pequeñas podría tener un impacto significativo en la mejora de la eficacia de muchos tratamientos inhalados. Por ejemplo, las vías respiratorias pequeñas contribuyen sustancialmente a la fisiopatología y expresión clínica de la enfermedad observada en pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La administración a las vías respiratorias pequeñas también puede ser fundamental en el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). La HAP es una enfermedad crónica caracterizada por la proliferación y remodelación de las células endoteliales vasculares y musculares lisas en las arterias pulmonares pequeñas y las arteriolas. Esto da como resultado un estrechamiento físico de las arterias e incrementos progresivos en la resistencia vascular pulmonar, elevación de la presión de la arteria pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha y, finalmente, la muerte. Los tratamientos usados para el tratamiento de la HAP son vasodilatadores que actúan sobre receptores específicos presentes en las arterias pulmonares. Las arterias pulmonares están presentes en la porción precapilar de la circulación pulmonar. La administración eficaz del fármaco a las arterias pulmonares requiere el depósito de las partículas de fármaco en las vías respiratorias pequeñas del pulmón. Como tal, existe una necesidad significativa no satisfecha de sistemas de administración pulmonar que mejoren la administración de IFA en las regiones periféricas de los pulmones (es decir, en las vías respiratorias pequeñas). Es un objetivo de la presente invención mejorar significativamente la administración de fármacos en las vías respiratorias pequeñas.

Los inhaladores de polvo seco comercializados actualmente que comprenden combinaciones de lactosa depositan entre aproximadamente un 50 % y un 90 % de la dosis nominal en las vías respiratorias altas (VRA). La anatomía del tejido blando en las VRA es altamente variable entre sujetos. Esto da lugar a una variabilidad significativa en la administración pulmonar. Es otro objetivo de la presente invención evitar más eficazmente el depósito de IFA en las VRA, reduciendo de este modo la variabilidad en la administración pulmonar.

El incremento de la administración pulmonar también puede disminuir la variabilidad en la dosis pulmonar total (DPT) o en la dosis administrada a las vías respiratorias pequeñas con variaciones en el perfil de flujo inspiratorio del paciente. Esto a veces se denomina dependencia del caudal. En general se cree que los inhaladores de polvo seco son inherentemente dependientes del caudal porque la dispersión de polvo depende del perfil de flujo inspiratorio del paciente. Se ha demostrado que incrementar la DPT disminuye la dependencia del caudal en sujetos que usan inhaladores de polvo seco. Es otro objetivo de la presente invención reducir la dependencia del caudal en la administración de fármacos a los pulmones y, en particular, la administración de fármacos a las vías respiratorias pequeñas.

El documento US 2016/0199598 A1 divulga un inhalador de polvo seco de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1.

Breve sumario de la invención

De acuerdo con la invención, se proporciona un inhalador de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes definen modos de realización preferentes de la invención.

Los modos de realización descritos en el presente documento están dirigidos a inhaladores de dosis unitaria que están diseñados para administrar dosificaciones constantes de medicamento en polvo a las regiones periféricas más pequeñas de los pulmones y reducir la variabilidad de la administración de medicamento asociada con los patrones de respiración del paciente. Más específicamente, los inhaladores de polvo seco descritos en el presente documento mejoran la dispersión de polvo en relación con los polvos secos basados en cápsulas comercializados actualmente, lo que da como resultado un incremento en la dosis pulmonar total, una administración incrementada a las regiones periféricas de los pulmones y una dependencia disminuida del perfil de flujo inspiratorio del sujeto. Esta dispersión de polvo potenciada es el resultado de la inclusión de cuatro elementos de dispersión distintos que funcionan de acuerdo con diferentes mecanismos. Los cuatro elementos principales son: (a) fuerzas centrífugas resultantes de la rotación de la cápsula en el alojamiento de cápsula durante la inhalación; (b) fuerzas de impacto estáticas resultantes del impacto de aglomerados de partículas con una rejilla o pantalla durante la inhalación; (c) fuerzas de cizalladura en el orificio de entrada a una cámara de dispersión; y (d) impacto dinámico y fuerzas turbulentas resultantes del impacto de aglomerados de polvo con un accionador axialmente oscilante dentro de la cámara de dispersión.

Un inhalador de polvo seco específico descrito en el presente documento incluye una base de inhalador que está configurada para sostener una cápsula que contiene un medicamento en polvo. La cápsula se perfora en cualquiera de los extremos presionando dos botones accionados por resorte que hacen avanzar cada uno agujas de perforación de metal. Las agujas perforan un único orificio a cada lado de la cápsula. La base también contiene una vía para el flujo de aire hacia el dispositivo. El flujo de aire a través del alojamiento de cápsula levanta la cápsula y da como resultado una precesión a alta velocidad alrededor de su eje principal dentro de una pista de rodadura. La fuerza centrífuga resultante dentro de la cápsula impulsa la fluidificación y emisión de polvo desde la cápsula. La fuerza centrífuga también da lugar a colisiones entre partículas y con las paredes de la cápsula y la pista de rodadura, lo que da lugar a la dispersión del fármaco micronizado del vehículo.

Las partículas arrastradas se aspiran posteriormente a través de una rejilla hacia la boquilla del inhalador. La rejilla ayuda a alinear el flujo de aire y da lugar a una dispersión secundaria del polvo seco por impacto de los aglomerados de polvo con la rejilla. La rejilla sirve además para reducir la probabilidad de que la cápsula y los fragmentos de cápsula generados durante la perforación alcancen la boquilla y se inhalen.

El polvo arrastrado continúa a lo largo de la vía de flujo de aire a través de un embudo de entrada hacia la cámara de dispersión. En el lado de rejilla, el embudo de entrada está diseñado con un diámetro que coincide con el diámetro de la rejilla. En la cámara de dispersión, el embudo de entrada se ahúsa hasta un pequeño orificio, para potenciar las fuerzas de cizalladura que experimentan los aglomerados de polvo a medida que entran en la cámara de dispersión. El diámetro de orificio contribuye de forma crítica a la resistencia del inhalador.

La cámara de dispersión contiene un accionador que está configurado para oscilar dentro de la cámara de dispersión durante la inhalación. La dispersión de polvo dentro de la cámara de dispersión se potencia por el impacto dinámico entre el accionador y el medicamento en polvo, y por las fuerzas turbulentas generadas dentro de la cámara de dispersión.

El polvo que sale de la cámara de dispersión entra en un embudo de salida, a través del que el aire y el medicamento en aerosol salen del inhalador y se administran al paciente. El diámetro del embudo de salida a la salida de la cámara de dispersión está diseñado para ser comparable al diámetro de la cámara de dispersión. El embudo de salida se ahúsa para maximizar el área de salida del dispositivo. Esto ayuda a reducir la velocidad de partícula y la turbulencia de partícula para el campo de flujo de partículas de aerosol dispersas que salen del dispositivo. Esto, a su vez, ayuda a limitar el depósito de partículas en las VRA, lo que ayuda a incrementar la administración de dosis a los pulmones y a las vías respiratorias pequeñas. El embudo de salida también contiene un elemento de retención para evitar que se inhale el accionador.

En otro aspecto, el inhalador de polvo seco puede contener canales de flujo de aire de derivación. La inclusión del flujo de derivación en el dispositivo posibilita reducir la resistencia del dispositivo y puede incrementar el flujo envolvente del polvo que sale del dispositivo.

En un modo de realización preferente, el inhalador de polvo seco tiene una alta resistencia al flujo de aire (R = de 0,14 a 0,25 cm H2O05 L-1 min). El incremento de la resistencia del dispositivo incrementa la administración de dosis a las vías respiratorias pequeñas. También puede dar lugar a que los pacientes inhalen con mayor esfuerzo (es decir, caídas de presión incrementadas) sin que se les indique que lo hagan. Se ha demostrado que el incremento de la resistencia del dispositivo también puede disminuir la incidencia de tos posterior a la inhalación para los IFA tusígenos.

En otro aspecto descrito en el presente documento, un inhalador de dosis unitaria de polvo seco incluye una base de inhalador que define un alojamiento de cápsula que está configurado para sostener una cápsula que contiene un medicamento en polvo. La base de inhalador incluye al menos una toma de aire principal que está en comunicación fluida con el alojamiento de cápsula. La base de inhalador puede incluir al menos un elemento de perforación que está configurado para perforar la cápsula tras su accionamiento. La toma de aire principal está configurada para aspirar aire hacia el alojamiento de cápsula para generar una rápida precesión de cápsula y fuerzas centrífugas que fluidifican y dispersan los aglomerados de polvo. Se sitúa una rejilla entre la base de inhalador y la boquilla. El polvo arrastrado se aspira a través de la rejilla, lo que da como resultado la dispersión de los aglomerados de polvo por medio de las fuerzas de impacto con la rejilla estática. El inhalador incluye un embudo de entrada situado entre la rejilla y una cámara de dispersión. El embudo de entrada se ahúsa hasta un pequeño orificio de entrada en la cámara de dispersión, lo que da como resultado la dispersión de aglomerados de polvo por medio de las fuerzas de cizalladura generadas en el orificio. La cámara de dispersión está adaptada para arrastrar polvo desde el embudo de entrada. La cámara de dispersión sostiene un accionador que está configurado para oscilar dentro de la cámara de dispersión durante la inhalación, lo que da como resultado la dispersión de aglomerados de polvo por impacto dinámico con el accionador y una turbulencia incrementada dentro de la cámara de dispersión. La cámara de dispersión puede tener un incremento gradual en el diámetro en relación con el pequeño orificio de entrada. El inhalador incluye un embudo de salida a través del que el aire y el medicamento en aerosol salen del inhalador para administrarse a un paciente. El embudo de salida se ahúsa para minimizar la velocidad de partícula y la turbulencia en la salida de la boquilla al paciente.

En otro aspecto, se proporciona un procedimiento (no de acuerdo con la invención) para convertir en aerosol un medicamento en polvo para lograr una administración mejorada a las vías respiratorias pequeñas. El procedimiento incluye proporcionar un inhalador con cuatro mecanismos de dispersión separados como se describe anteriormente (es decir, movimiento de cápsula, impacto de rejilla, cizalladura en el orificio de entrada e impacto dinámico con el accionador y flujo turbulento generado por el accionador en la cámara de dispersión). El inhalador también contiene un embudo de salida que minimiza la velocidad de partícula y la turbulencia del campo de flujo de polvo a medida que sale del inhalador. El procedimiento incluye introducir aire en el alojamiento de cápsula por medio de la al menos una toma de aire principal para arrastrar el polvo dentro del aire. El procedimiento puede incluir generar fuerzas centrífugas en el alojamiento de cápsula para fluidificar el medicamento en polvo antes de aspirar el polvo arrastrado a través de la rejilla. El procedimiento también incluye aspirar el polvo arrastrado a través de la rejilla para impactar al menos una porción del medicamento en polvo contra la rejilla para dispersar la al menos una porción del medicamento en polvo y dispersar los aglomerados de polvo por medio del incremento de la fuerza de cizalladura producida por el aire que fluye a través del embudo de entrada a medida que el aire se acerca a la cámara de dispersión. El procedimiento incluye además generar impacto dinámico y fuerzas turbulentas induciendo el flujo de aire a través de la cámara de dispersión para hacer que el accionador oscile dentro de la cámara de dispersión para dispersar los aglomerados de polvo y administrar los aglomerados de polvo dispersos a las vías respiratorias del paciente por medio del embudo de salida. El procedimiento también puede incluir reducir las fuerzas turbulentas y reducir la velocidad de los aglomerados de polvo desagregado en un campo de flujo que sale del inhalador, minimizando de este modo el depósito de partículas en la boca y la garganta del paciente y garantizando una mayor concentración de partículas en las regiones periféricas de los pulmones del paciente.

Breve descripción de los dibujos

En los dibujos, se proporciona un modo de realización de la invención en la fig. 9 siempre que los diámetros de la rejilla, del embudo de entrada en su lado de rejilla y del orificio estén de acuerdo con la reivindicación 1. El resto de los modos de realización descritos no presentan todos los rasgos característicos de la reivindicación 1, sino que algunos de sus rasgos característicos pueden estar presentes en los modos de realización de la invención.

La FIG. 1 representa una vista en sección transversal de un inhalador de polvo seco de acuerdo con modos de realización.

La FIG. 2 representa una vista en sección transversal de una boquilla de inhalador de polvo seco de acuerdo con modos de realización.

La FIG. 3 representa una vista isométrica superior del inhalador de polvo seco que comprende la boquilla de la FIG. 2.

La FIG. 4 representa una vista isométrica inferior de la boquilla de inhalador de polvo seco de la FIG. 2. La FIG. 5 representa una vista isométrica en despiece ordenado de una boquilla de inhalador de polvo seco de acuerdo con modos de realización.

La FIG. 6 representa una vista isométrica inferior en despiece ordenado de la boquilla de inhalador de polvo seco de la FIG. 5.

La FIG. 7 representa una vista en sección transversal de la boquilla de inhalador de polvo seco de la FIG. 5 acoplada con una base de inhalador de acuerdo con modos de realización.

La FIG. 8 representa una base de inhalador de acuerdo con modos de realización.

La FIG. 9 representa una vista en sección transversal de un inhalador de polvo seco de acuerdo con modos de realización.

La FIG. 10 representa una vista en sección transversal de una boquilla de inhalador junto con las dimensiones fundamentales de la cámara de dispersión de la FIG. 9 de acuerdo con modos de realización.

La FIG. 11 representa una vista en sección transversal dimensionada del cuerpo de inhalador de la FIG. 10. La FIG. 12 representa una vista lateral en sección transversal de la boquilla de inhalador de la FIG. 10.

La FIG. 13 representa una vista posterior en despiece ordenado de la boquilla de inhalador de la FIG. 10 con una salida circular.

La FIG. 14 representa una vista posterior en despiece ordenado de la boquilla de inhalador de la FIG. 10 con una salida ovalada.

La FIG. 15 representa una vista frontal en despiece ordenado de la boquilla de inhalador de la FIG. 10 con una salida ovalada.

La FIG. 16 representa una vista isométrica de la boquilla de inhalador de la reivindicación FIG. 10 con una salida ovalada.

La FIG. 17 es un diagrama de flujo que representa un procedimiento para administrar un medicamento en polvo a las vías respiratorias de un usuario de acuerdo con modos de realización.

La FIG. 18 es un gráfico que representa las distribuciones del tamaño de partícula aerodinámicas del polvo para inhalación de indacaterol en el dispositivo IPS RS01 y el IPS prototipo BP 2,8 SC sometidos a prueba a una caída de presión de 4 kPa.

La FIG. 19 es una gráfica de la distribución de partículas finas (DPF^{s 4-f)}frente a la resistencia de dispositivo para una serie de diseños de IPS prototipos en relación con el RS01.

La FIG. 20 es una gráfica de agrupaciones de etapas de impactor (es decir, S3-F y S4-F) expresada como porcentaje de la dosis emitida para tres formulaciones de clorhidrato de vardenafilo administradas con el IPS RS01 y tres IPS prototipos.

La FIG. 21 es una gráfica que compara las distribuciones del tamaño de partícula aerodinámicas obtenidas para clorhidrato de vardenafilo al 2,0 % p/p con finos de lactosa al 7,5 % p/p [formulación HQ00006] administrado con el IPS RS01 y un inhalador de polvo seco prototipo con un orificio de entrada de 3,2 mm de diámetro y sin derivación (NBP 3,2 SC).

La FIG. 22 es un gráfico que representa las variaciones en el DPF^{s 4-f}observadas para una formulación que comprende clorhidrato de vardenafilo al 2 % p/p en función de las variaciones en la caída de presión (es decir, el esfuerzo inspiratorio) en el inhalador para el IPS RS01 y un inhalador de polvo seco prototipo (NBP 3,2 SC). Descripción detallada de la invención

La siguiente descripción proporciona modos de realización ejemplares solo y no pretende limitar el alcance, la aplicabilidad o la configuración de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones.

Más bien, la siguiente descripción de los modos de realización ejemplares proporcionará a los expertos en la técnica una descripción que posibilite implementar uno o más modos de realización ejemplares. Quedándose entendido que se pueden realizar diversos cambios en la función y disposición de los elementos sin apartarse del alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones adjuntas.

Por ejemplo, cualquier detalle analizado con respecto a un modo de realización puede o no estar presente en todas las versiones contempladas de ese modo de realización. Asimismo, cualquier detalle analizado con respecto a un modo de realización puede o no estar presente en todas las versiones contempladas de otros modos de realización analizados en el presente documento. Finalmente, la ausencia de análisis de cualquier detalle con respecto al modo de realización en el presente documento será un reconocimiento implícito de que dicho detalle puede o no estar presente en cualquier versión de cualquier modo de realización analizado en el presente documento. En todos los casos, la materia objeto resultante es un modo de realización de la invención solo si se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones.

Los detalles específicos se dan en la siguiente descripción para proporcionar un entendimiento exhaustivo de los modos de realización. Sin embargo, se entenderá por un experto en la técnica que los modos de realización se pueden llevar a la práctica sin estos detalles específicos, siendo la materia objeto resultante un modo de realización de la invención solo si se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones. Por ejemplo, es posible que los procedimientos, estructuras y técnicas bien conocidos no se analicen en detalle para evitar eclipsar los modos de realización.

Los dispositivos y procedimientos similares a los divulgados en el presente documento se divulgan en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2015/0246189 y la publicación de solicitud de patente de E^e. UU. n.° 2015/0314086.

En una revisión reciente, Lavorini et al. (CHEST. 2017; 151:1345-1355) describió la creciente importancia asociada con la mejora de la administración de aerosoles a las vías respiratorias pequeñas, a saber: "Durante la última década, ha habido una creciente evidencia de que las vías respiratorias pequeñas (es decir, vías respiratorias < 2 mm de diámetro interno) contribuyen sustancialmente a la expresión fisiopatológica y clínica del asma y la EPOC. El incremento de la precisión del depósito de fármacos puede mejorar la selección de enfermedades específicas o localizaciones de receptores, disminuir la exposición al fármaco en las vías respiratorias y los acontecimientos adversos y, de este modo, incrementar la eficiencia y la eficacia de la administración de fármacos".

Para lograr las mejoras deseadas en el depósito en las vías respiratorias pequeñas, los diseños de inhaladores descritos en el presente documento utilizan cuatro elementos de dispersión de polvo distintos: (a) fuerzas de cizalladura resultantes de la rotación de la cápsula en el alojamiento de cápsula durante la inhalación; (b) fuerzas de impacto estáticas resultantes del impacto de aglomerados de partículas con una rejilla o pantalla durante la inhalación; (c) fuerzas de cizalladura incrementadas sobre los aglomerados de polvo en el orificio de entrada a la cámara de dispersión; y (d) impacto dinámico y fuerzas turbulentas resultantes del impacto de aglomerados de polvo con un accionador axialmente oscilante dentro de la cámara de dispersión.

Los inhaladores descritos en el presente documento también pueden posibilitar una administración mejorada a las arteriolas en la porción precapilar del circuito pulmonar. Más específicamente, los inhaladores de polvo seco descritos en el presente documento mejoran la dispersión de polvo en relación con los polvos secos basados en cápsulas comercializados actualmente, lo que da como resultado un incremento de la dosis pulmonar total y una administración incrementada a las regiones periféricas de los pulmones.

Los inhaladores descritos en el presente documento también pueden posibilitar mejoras en la consistencia de la dosis en relación con los inhaladores de polvo seco comercializados actualmente. Esto se puede lograr reduciendo el depósito en las vías respiratorias altas y disminuyendo la dependencia de la administración de dosis en el perfil de flujo inspiratorio del usuario.

En referencia ahora a la FIG. 1, se muestra un ejemplo de un dispositivo de dispersión de polvo o inhalador 100 de acuerdo con los principios de la presente divulgación. El inhalador 100 puede incluir una primera carcasa 102 que comprende una entrada 101 (que puede incluir un canal, luz, conducto, embudo y/o cualquier otra estructura que defina una vía de flujo para un fluido) y una cámara de dispersión 122. Se puede situar un accionador 120 dentro de la cámara de dispersión 122. El inhalador 100 puede incluir además una segunda carcasa 104 que comprende uno o más canales de flujo envolvente 106 que rodean y no están en conexión fluida con una salida principal 108 (que puede incluir un canal, luz, conducto, embudo y/o cualquier otra estructura que defina una vía de flujo para un fluido). En algunos modos de realización, aunque no se muestran en la FIG. 1, la salida 108 puede estar inclinada o ser divergente desde la cámara de dispersión 122 hasta la salida del inhalador 100. Por tanto, el diámetro de la salida 108 se puede incrementar lineal o no linealmente desde la cámara de dispersión 122 hasta la salida del inhalador 100. Esto puede ayudar a ralentizar el flujo de polvo y reducir la turbulencia en la salida 108 antes de la administración al usuario. Esto puede minimizar el impacto del fármaco en la boca y la garganta del usuario.

En algunos modos de realización, la primera carcasa 102 se puede formar de forma integrada con la segunda carcasa 104. En un modo de realización, la cámara de dispersión 122 y la salida 108 pueden tener al menos una dimensión estructural común, tal como, por ejemplo, el diámetro interno. Adicionalmente, la segunda carcasa 104 puede comprender por sí misma, acoplarse o incorporarse de otro modo dentro de una boquilla adaptada para colocarse dentro de la boca de un paciente, o en un adaptador nasal adaptado para adaptarse a las fosas nasales de un paciente. El inhalador 100 puede incluir además una pluralidad de entradas de derivación de flujo 110 que están formadas dentro de la segunda carcasa 104. Las entradas de derivación de flujo 110 pueden estar en conexión fluida con los canales de flujo envolvente 106 como se muestra.

El inhalador 100 puede incluir además una base 112, un elemento de retención 116 dispuesto en un extremo de la cámara de dispersión opuesto a la entrada 101. Un elemento de perforación 118 puede puncionar o perforar de otro modo un receptáculo de polvo 114, tal como una cápsula, envase alveolado o ampolla. En general, el elemento de retención 116 puede obstruir la abertura o apertura, y estar dimensionado para permitir que el aire y el medicamento en polvo o de otro modo en aerosol pasen a través del elemento de retención 116, mientras evita la posibilidad de que el accionador 120 salga de la cámara de dispersión 122. La abertura o apertura puede, en algunos modos de realización, estar dispuesta y configurada (por ejemplo, diámetro, patrón, etc.) para mantener las características de flujo de fluido deseadas con el inhalador 100, de modo que el accionador 120 pueda romper y convertir en aerosol aglomerados de polvo de medicamento dentro de la cámara de dispersión 122 para proporcionar un depósito más eficaz de medicamento en los pulmones de un paciente.

En un ejemplo, un paciente puede preparar el inhalador 100 puncionando la cápsula, el envase alveolado o la transferencia de una dosis desde una base 114 y a continuación inhalar, aspirando aire a través de la cámara de dispersión 122 que a su vez aspira la formulación de polvo seco (FPS) del receptáculo de polvo 114 hacia la cámara de dispersión 122 contigua por medio de la entrada 101, donde el accionador 120 oscila rápidamente, creando fuerzas de alta energía que ayudan a incrementar la dispersión de la FPS en la corriente de aire, incrementando de este modo la administración de fármaco al usuario. Por ejemplo, la oscilación del accionador 120 puede desprender el fármaco de la superficie de las partículas de vehículo en la FPS y/o desaglomerar los agregados de polvo de fármaco y los agregados de fármaco sobre fármaco. A continuación, las partículas de fármaco se pueden depositar en los pulmones y las vías respiratorias de un paciente desde la salida principal 108 en base a la dirección del flujo de aire a través del dispositivo, tal como se muestra en la FIG. 1. Un diseño de este tipo puede ser útil para dosificar eficazmente tanto mezclas adhesivas tradicionales de fármaco micronizado y monohidrato de lactosa grueso, como mezclas ternarias que comprenden partículas finas de lactosa y/o agentes de control de fuerza tales como estearato de magnesio. También se contemplan formulaciones puras de fármaco en polvo en las que no están presentes partículas de vehículo, y partículas manipuladas sin vehículo preparadas por técnicas de manipulación de partículas que incluyen pero sin limitarse al secado por pulverización. Otros modos de realización que tienen efectos similares son posibles dentro del alcance de esta divulgación.

En general, la resistencia al flujo del inhalador 100 se puede ajustar alterando la geometría y/o la disposición de al menos uno de la entrada 101, el accionador 120, la cámara de dispersión 122, el canal de flujo envolvente 106, la salida 108 y la(s) entrada(s) de derivación de flujo 110. El canal de flujo envolvente 106 y las entradas de derivación de flujo 110 están en comunicación fluida y definen una vía de flujo envolvente. Específicamente, la longitud y el diámetro de la cámara de dispersión 122, así como el diámetro del accionador 120 y la proporción del diámetro del accionador 120 con respecto a la longitud y el diámetro de la cámara de dispersión 122 pueden afectar la resistencia al flujo del inhalador 100. En particular, el tamaño, el número y la conformación de las entradas de derivación 110 y el canal de entrada en la unión con la cámara de dispersión 122 tienen un efecto sobre la resistencia del inhalador 100. Adicionalmente, las entradas de derivación de flujo 110 se pueden localizar radialmente alrededor del cuerpo de la segunda carcasa 104 y conectarse de forma fluida al canal de flujo envolvente 106. Sin embargo, en algunos modos de realización, el inhalador 100 puede no incluir ninguna entrada de derivación de flujo. En un modo de realización, las entradas de derivación de flujo 110 pueden incluir doce canales individuales localizados radialmente alrededor del cuerpo de la segunda carcasa 104. Sin embargo, son posibles otros modos de realización, como se analizará a continuación. Por ejemplo, las entradas de derivación de flujo 110 pueden comprender diferentes números y diámetros de canales individuales y puntos de entrada hacia el canal de flujo envolvente 106. Además, una o más de las entradas de derivación de flujo 110 pueden ser paralelas a la salida 108, o pueden estar en conexión fluida con, y a continuación divergir de, la salida 108. También son posibles otros modos de realización. Se apreciará que, si bien no se muestran, las entradas de derivación tales como las descritas anteriormente se pueden usar en el inhalador 400 en algunos modos de realización.

En una construcción alternativa a la mostrada en la FIG. 1, la FIG. 2 muestra otra boquilla de inhalador 200 que tiene una primera carcasa 202 y una segunda carcasa 204. Como se analiza anteriormente con respecto a la f Ig .

1, la primera carcasa 202 y la segunda carcasa 204 se pueden combinar en una carcasa de una única pieza en algunos modos de realización, o estar compuestas por más piezas en otros modos de realización.

Al igual que con la FIG. 1, la primera carcasa 202 incluye una entrada 201 (que puede incluir un canal, luz, conducto, embudo y/o cualquier otra estructura que defina una vía de flujo para un fluido), una cámara de dispersión 222 y un accionador 220. Sin embargo, en la boquilla de inhalador 200, la primera carcasa 202 también incluye entradas de derivación de flujo 210 que están en comunicación fluida con el canal de flujo envolvente 206 que comienza en la primera carcasa 202 y continúa a través de la segunda carcasa 204 hasta la boquilla. Esto permite que el canal de flujo envolvente 206 sea más largo que los canales de flujo envolvente 106 de la FIG. 1 en relación con la localización de las cámaras de dispersión 122, 222 y las salidas 108, 208. Adicionalmente, las entradas de derivación de flujo 210 pueden tener una sección transversal rectangular en el plano A-A, como se muestra. Pueden ser posibles otras conformaciones de entradas de derivación en otros modos de realización, incluyendo conformaciones cuadradas, poligonales, circulares, ovaladas u otras. Cualquier otra variación posible del inhalador 100 analizada anteriormente también puede estar presente en el inhalador 200.

La primera carcasa 202 también puede incluir un faldón 224 que reduce la probabilidad de que entren objetos extraños y/o bloqueen las entradas de derivación de flujo 210. Una segunda carcasa 204 también puede incluir un elemento de retención 216 para retener el accionador 220 en la cámara de dispersión 222, sin embargo, el tamaño y/o la conformación pueden cambiar de los que se muestran en la FIG. 1. Si bien el elemento de retención 116 de la FIG. 1 puede haber constituido un elemento en forma de cruz con cada brazo de la cámara de dispersión 122 de bloqueo transversal a intervalos de 90 grados, una única barra transversal puede constituir el elemento de retención 216 de la FIG. 2, que se extiende desde un lado de la cámara de dispersión 222 al otro. También son posibles otras conformaciones del elemento de retención 216 en diferentes modos de realización.

El diseño de la boquilla de inhalador 200 puede permitir que la longitud global de la primera carcasa 202 y la segunda carcasa 204 combinadas sea menor que la de la primera carcasa 102 y la segunda carcasa 104 de la FIG. 1. Por ejemplo, la primera carcasa 202 puede tener una longitud en el intervalo de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 3 cm. La segunda carcasa puede tener una longitud en el intervalo de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 2 cm. El tamaño y la conformación modificados de las entradas de derivación 210 pueden proporcionar una menor resistencia al aire a través del inhalador 200 en comparación con el inhalador 100. Esto puede ayudar a algunos usuarios durante la inhalación a través del inhalador 200, así como tener el consiguiente efecto de mejorar el transporte de FPS en la corriente de aire de la salida 208. Al mismo tiempo, la longitud global del inhalador 200 se puede reducir, facilitando su almacenamiento y transporte.

La FIG. 3 muestra una vista en perspectiva de la boquilla de inhalador 200, pero que también incluye la base de inhalador 212 que incluye uno o más botones 226, que acciona cada uno un elemento de perforación (no mostrado; dentro de la base de inhalador 212) que puede puncionar o de otro modo perforar un receptáculo, tal como una cápsula (no mostrada; dentro de la base de inhalador 212) dispuesta o situada dentro para distribuir FPS u otra sustancia proporcionada hacia la cámara de dispersión 222. También se muestran en la FIG. 3, la salida 208, las entradas de derivación de flujo 210, el faldón 224, así como la toma de aire principal 230. La toma de aire principal 230 permite que el aire transporte FPS o cualquier otra sustancia desde la base de inhalador 212 a través de la entrada 201 y hacia la cámara de dispersión 222 y por la boquilla por medio de la salida 208.

La FIG. 4 muestra una vista en perspectiva de la primera carcasa 202 y la segunda carcasa 204 de la boquilla de inhalador 200, separadas de la base de inhalador 212 de la FIG. 3, y que tiene el faldón 224 mostrado solo en perspectiva semitransparente. La conformación en general rectangular de las entradas de derivación de flujo 210 se muestra con mayor detalle en esta figura, aunque se apreciará que se pueden usar otros tamaños y/o conformaciones de entradas de derivación. Como se analiza anteriormente, las entradas de derivación de flujo 210 normalmente están cubiertas por el faldón 224 y están en comunicación con el canal de flujo envolvente 206 (no mostrado; dentro de la primera carcasa 202 y la segunda carcasa 204). Si bien que en este modo de realización están presentes dos entradas de derivación de flujo 210, en otros modos de realización solo puede estar presente una entrada de derivación de flujo. Dependiendo del modo de realización, pueden estar presentes una, dos, tres o más entradas de derivación de flujo. En algunos modos de realización, el tamaño de sección transversal de las entradas de derivación de flujo rectangulares 210 puede ser de aproximadamente 3,5 mm por aproximadamente 1 mm. En otros modos de realización, pueden estar presentes entradas de derivación de flujo 210 de otro tamaño. Adicionalmente, en esta figura se muestra una pantalla o rejilla 260 que puede separar la cámara de dispersión 222 de la segunda carcasa 204 del alojamiento de cápsula 212, conteniendo de este modo el accionador 220 dentro de la cámara de dispersión 222 y evitando que la cápsula o el envase alveolado entren en la cámara de dispersión 222. La pantalla o rejilla 260 también puede ayudar, al menos parcialmente, a la dispersión del polvo desde la cápsula, el envase alveolado o el depósito de polvo.

Cuando se acopla con una base de inhalador, tal como la mostrada en la FIG. 8 , la boquilla de inhalador basado en cápsulas 200 mostrada en la FIG. 4 proporciona cuatro elementos distintos de dispersión de polvo en un único inhalador. Esto posibilita una dispersión de polvo mejorada en relación con los polvos secos basados en cápsulas comercializados actualmente, lo que da como resultado un incremento en la dosis pulmonar total, una administración incrementada a las regiones periféricas de los pulmones y una dependencia disminuida del perfil de flujo inspiratorio del sujeto. Esto representa el primer inhalador de polvo seco basado en cápsulas que incorpora cuatro elementos de dispersión diferentes que funcionan por diferentes mecanismos en un único dispositivo. La dispersión de polvo se produce por medio de: (a) fuerzas de cizalladura resultantes de la rotación de la cápsula en la base de inhalador 212 durante la inhalación; (b) fuerzas de impacto estáticas resultantes del impacto de aglomerados de partículas con la rejilla o pantalla 260 durante la inhalación; (c) fuerzas de cizalladura incrementadas sobre los aglomerados de polvo en el orificio de entrada a la cámara de dispersión 222; y (d) impacto dinámico y fuerzas turbulentas resultantes del impacto de aglomerados de polvo con el accionador oscilante axial 220 en la cámara.

La FIG. 5 muestra un modo de realización alternativo a las presentados anteriormente, aunque de función similar. La boquilla de inhalador 300 incluye una primera carcasa 302 y una segunda carcasa 304. La FIG. 6 muestra la primera carcasa 302 y la segunda carcasa 304 desde un ángulo invertido.

En este modo de realización, las entradas de derivación de flujo 310 están construidas por la interfaz creada por la parte inferior 303 de la primera carcasa 302 que se encuentra con la parte superior 305 de la segunda carcasa 304. La conformación y dimensiones de la parte inferior 303 y la parte superior 305 hacen que las entradas de derivación de flujo se creen por el conjunto. Las entradas de derivación de flujo 310 están en comunicación fluida con los canales de flujo envolvente 306, que como en otros modos de realización, discurren paralelos al canal de salida 308. Las entradas de derivación de flujo 310 pueden tener un tamaño de sección transversal en general rectangular de aproximadamente 1 mm por aproximadamente 0,5 mm. En este modo de realización, están presentes ocho entradas de derivación de flujo 310, pero en otros modos de realización puede haber un número menor o mayor de entradas de derivación de flujo 310. La resistencia global a través del dispositivo se puede ajustar cambiando el tamaño y/o el número de entradas de derivación de flujo 310.

Una cámara con accionador oscilante se puede localizar dentro de la segunda carcasa 304 y proporcionar una comunicación fluida entre la base de inhalador (no mostrada) y el extremo de boquilla de la primera carcasa 302, como en otros modos de realización divulgados en el presente documento. A continuación, la cámara de dispersión puede estar en comunicación fluida con el canal de salida 308, pero separada del mismo por un elemento de retención (por ejemplo, una cruz, una única barra transversal, etc.) como en otros modos de realización. En algunos modos de realización, los pasadores 350 acoplan la primera carcasa 302 con la segunda carcasa 304 y posiblemente también el alojamiento de cápsula. En estos u otros modos de realización, una pantalla o rejilla 360 también puede separar la cámara de dispersión de la segunda carcasa 304 de la base de inhalador, conteniendo de este modo el accionador dentro de la cámara de dispersión. Adicionalmente, la pantalla o rejilla 360 puede ayudar a enderezar el flujo de aire que entra en la cámara de dispersión con el accionador oscilante. El enderezamiento del flujo de aire por la pantalla o rejilla 360 también puede ayudar a la oscilación constante del accionador en la cámara de dispersión, lo que da como resultado un sonido potenciado o amplificado producido por el accionador oscilante, que a su vez proporciona garantía de audio al paciente de que ha inhalado suficientemente a través del inhalador y que el dispositivo 300 funciona según lo previsto.

La FIG. 7 muestra una vista diagramática (no a escala) del modo de realización de las figs. 4 y 5 en funcionamiento. El dispositivo 300 incluye la primera carcasa 302 y la segunda carcasa 304, así como la base de inhalador 312. La base de inhalador 312 puede ser igual o similar a la base de inhalador Plastiape™ RS01 disponible de Plastiape S.p.A. de Osnago, Italia, que se describe en la solicitud de patente de EE. UU. n.° 7.784.552.

Cuando los botones 326 se accionan hacia adentro, superando los resortes de compresión 327, los elementos de perforación 318 puncionan la cápsula, y se libera FPS u otra sustancia en la corriente de aire desde la cápsula 314, como se muestra por las flechas continuas, que se produce por un usuario que succiona aire a través del dispositivo desde su punto de entrada en las tomas de aire principales 330. Por ejemplo, el flujo de aire a través de la base de inhalador 312 levanta la cápsula y da como resultado una precesión a alta velocidad alrededor de su eje principal dentro de una pista de rodadura 328 de la base de inhalador 312. Un rasgo característico fundamental de la invención es la fuerza centrífuga resultante dentro de la cápsula que impulsa la fluidización y emisión de polvo desde la cápsula. La fuerza centrífuga también da lugar a colisiones entre partículas y con las paredes de la cápsula y la pista de rodadura, lo que da lugar a la dispersión del fármaco micronizado del vehículo. A continuación, la FPS fluidizado pasa por la pantalla o rejilla 360, a través de la cámara de dispersión 322 y el accionador oscilante 320, pasa por el elemento de retención 316 y sale por la salida 308 (que puede incluir un canal, luz, conducto, embudo y/o cualquier otra estructura que define una vía de flujo para un fluido). Mientras tanto, también se está aspirando aire por el usuario a través de las entradas de derivación de flujo 310 y a través de los canales de flujo envolvente 306.

La FIG. 8 muestra una vista en corte más detallada de la base del inhalador 312, así como una vista en perspectiva de la misma. La conformación del alojamiento de cápsula dentro de la base de inhalador 312 puede complementar la conformación de la cápsula 314. En el modo de realización mostrado, el alojamiento de cápsula está conformado y configurado para recibir una cápsula de FPS conformada de forma complementaria. En algunos modos de realización, la cápsula puede girar como se describe anteriormente una vez puncionada y el aire se aspira a través del dispositivo.

En algunos modos de realización, todo el aire inhalado por el paciente pasó directamente a través de la cámara de dispersión que contenía el accionador oscilante. En algunos modos de realización opcionales, algo de aire puede pasar a través de canales de derivación. Por ejemplo, en algunos modos de realización, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 90 %, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 80 %, de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 70 %, de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 60 % del flujo de aire total que pasa a través del dispositivo prosigue a través de las entradas de derivación de flujo y el canal de flujo envolvente. En algunos de estos modos de realización, aproximadamente un 50 % del flujo de aire total que pasa a través del dispositivo prosigue a través de las entradas de derivación de flujo y el canal de flujo envolvente. En algunos modos de realización, los intervalos de porcentaje menores de flujo a través de las entradas de derivación de flujo y el canal de flujo envolvente pueden ayudar a incrementar el flujo de aire a través del canal de salida, incrementando de este modo la eficacia de los mecanismos de dispersión analizados anteriormente. En otros modos de realización, más o menos del flujo de aire total que pasa a través del dispositivo puede proseguir a través de las entradas de derivación de flujo y el canal de flujo envolvente. La cantidad restante de flujo de aire pasa a través del alojamiento de cápsula, la cámara central con accionador y el canal de salida.

En referencia ahora a la FIG. 9, se muestra un dispositivo de dispersión de polvo o inhalador 400 de ejemplo de acuerdo con un modo de realización de la invención. El inhalador 400 incluye una base de inhalador 428 que define un alojamiento de cápsula 430 que se puede configurar para sostener una cápsula 434 que contiene un medicamento en polvo. La cápsula 434 se perfora en cualquiera de los extremos presionando dos botones accionados por resorte 432 que hacen avanzar cada uno una aguja de perforación de metal 438. Las agujas 438 perforan un único orificio a cada lado de la cápsula 434. La base 428 también define al menos una entrada de flujo de aire principal 436. El aire aspirado a través de la entrada de flujo de aire principal 436 fluye a través del alojamiento de cápsula 430 y levanta la cápsula 434, provocando la precesión de la cápsula 434 a alta velocidad alrededor de su eje principal. La fuerza centrífuga resultante dentro de la cápsula 434 impulsa la fluidización de polvo y la emisión del medicamento en polvo desde la cápsula 434. La fuerza centrífuga también da lugar a colisiones entre partículas y con las paredes de la cápsula y la pista de rodadura, lo que da lugar a la dispersión del fármaco micronizado del vehículo.

Las partículas arrastradas se aspiran posteriormente a través de una rejilla 412 hacia la boquilla del inhalador. La rejilla 412 proporciona fuerzas de impacto estáticas que resultan del impacto de aglomerados de partículas con la rejilla o pantalla 412 a medida que el aire y el medicamento en polvo fluyen a través del inhalador 400 durante la inhalación. Por ejemplo, las partículas arrastradas desde el alojamiento de cápsula se atraen a través de la rejilla 412 antes de entrar en un embudo de entrada 404, con la rejilla 412 ayudando a alinear el flujo de aire y dando lugar a una dispersión secundaria del polvo seco por impacto de aglomerados de polvo con la rejilla 412. La rejilla 412 sirve además para retirar cualquier fragmento de cápsula generado durante la perforación, mientras evita que la cápsula alcance la boquilla y se inhale. La rejilla 412 puede incluir uno o más elementos transversales que pueden estar dispuestos de manera simétrica o no simétrica a lo largo de uno o más ejes. Los elementos transversales pueden ser rectos y/o arqueados. El diámetro de la rejilla 412 puede estar determinado por el diámetro externo del inhalador 400, pero típicamente tiene un diámetro de entre aproximadamente 10 mm y 20 mm, a menudo de aproximadamente 14 mm.

El polvo arrastrado continúa a lo largo de la vía de flujo de aire a través de un embudo de entrada 404 hacia una cámara de dispersión 406. En el lado de rejilla, el embudo de entrada 404 tiene un diámetro que coincide con el de la rejilla 412 para incrementar la cantidad de impacto estático del medicamento en polvo. El lado de rejilla del embudo de entrada 404 tiene un diámetro que coincide con el diámetro de una rejilla 412 de 10 mm a 20 mm. A medida que se extiende a la cámara de dispersión 406, el embudo de entrada 404 se ahúsa, de manera lineal y/o no lineal, hasta un pequeño orificio 410, para potenciar las fuerzas de cizalladura que experimentan los aglomerados de polvo a medida que entran en la cámara de dispersión 406. El diámetro de orificio contribuye de forma crítica a la resistencia del inhalador. El diámetro del orificio 410 es de 2,8 a 3,4 mm.

A medida que se incrementa el diámetro del lado de rejilla del embudo de entrada 404 para diseños de inhaladores que utilizan canales de derivación, el rendimiento de aerosol disminuye. Esto no es sorprendente, ya que se esperaría que las fuerzas de cizalladura que actúan sobre las partículas disminuyeran con diámetros incrementados. Sin embargo, se descubrió de forma sorprendente que esto no es cierto con los diseños de inhaladores que no incluyen canales de derivación (todo el flujo de aire a través del inhalador 400 fluye a través del embudo de entrada 404, la cámara de dispersión 406 y el embudo de salida 408). De hecho, el rendimiento de aerosol se incrementó a medida que se incrementó el diámetro del lado de rejilla del embudo de entrada 404, alcanzando un máximo en el rendimiento de aerosol a un diámetro de aproximadamente 3,2 mm, después de lo que el rendimiento desciende.

La cámara de dispersión 406 contiene un accionador 416, tal como una microesfera o esfera, que está configurado para oscilar dentro de la cámara de dispersión 406 durante la inhalación. La dispersión de polvo dentro de la cámara de dispersión 406 se potencia por el impacto dinámico entre el accionador 416 y el medicamento en polvo, y por las fuerzas turbulentas generadas dentro de la cámara de dispersión 406. La cámara de dispersión 406 puede definir una vía de flujo recta de modo que el accionador 416 pueda oscilar, en general linealmente en determinados modos de realización, a lo largo de un eje de la cámara de dispersión 406 cuando el paciente inhala a través del inhalador 400. Como se muestra esquemáticamente en la FIG. 10, para optimizar la oscilación del accionador 416, una proporción del diámetro (Di) del embudo de entrada 404 en la conexión con la cámara de dispersión 406 con el diámetro (Dd) de la cámara de dispersión 406 está entre aproximadamente 0,4 y 0,6, produciéndose la oscilación óptima del accionador 416 en un extremo superior del intervalo. Una proporción de la longitud (L) de la cámara de dispersión 406 con respecto al diámetro (Db) del accionador 116 está entre aproximadamente 2,0 y 3,5. Solo como ejemplo, el diámetro (Dd) de la cámara de dispersión 406 puede ser de aproximadamente 5,9 mm, mientras que la longitud (L) de la cámara de dispersión 406 es de aproximadamente 10 mm. El diámetro (Di) del embudo de entrada 404 en la conexión con la cámara de dispersión 406 está entre aproximadamente 2,8 y 3,4 mm, y el diámetro (Db) del accionador 116 es de aproximadamente 4 mm.

En algunos modos de realización, la cámara de dispersión 406 se puede diseñar de modo que se produzca una expansión repentina de corriente de flujo cuando el orificio de sección transversal relativamente "pequeño" 410 se abre abruptamente hacia una vía de flujo de fluido de sección transversal más grande de o definida por la cámara de dispersión 406 mostrada como el incremento gradual en la unión entre el orificio 410 y la cámara de dispersión 406. Por ejemplo, un diámetro del orificio 110 de entre 2,8 mm y 3,4 mm puede tener un incremento gradual hasta un diámetro de la cámara de dispersión 406 de entre aproximadamente 4 y 12 mm, preferentemente entre aproximadamente 5 y 8 mm. En dichos modos de realización, se pueden desarrollar fuerzas de alta energía dentro de la cámara de dispersión 406. En un aspecto, esto se puede deber a regiones de presión relativamente "baja" inducidas por fluido de velocidad relativamente "alta" que entra en la cámara de dispersión 406, donde se separa una porción de la corriente de flujo. Otros mecanismos también pueden contribuir al desarrollo de un flujo de fluido de alta energía dentro de la cámara de dispersión 406. Además, dicho flujo de fluido de alta energía, junto con las fuerzas de impacto mecánicas, puede romper y convertir en aerosol aglomerados de polvo de medicamento dentro de la cámara de dispersión 406 para proporcionar un depósito más eficaz del medicamento en los pulmones de un paciente.

Volviendo a la FIG. 9, un elemento de retención 414 se puede situar en un extremo de salida de la cámara de dispersión 406. El elemento de retención 414 se puede dimensionar para permitir que el aire y el medicamento en polvo o de otro modo en aerosol pasen a través del elemento de retención 414, mientras se evita la posibilidad de que el accionador 416 salga de la cámara de dispersión 406. El elemento de retención puede incluir una o más barras que se extienden a través de la abertura en un extremo de salida de la cámara de dispersión 406. Por ejemplo, como se muestra en las FIGS. 11 y 12, una única barra se extiende a través de la abertura en el extremo de salida de la cámara de dispersión 406. Se apreciará que se pueden usar otros números y/o conformaciones de elementos de retención 414 para evitar que el accionador 416 salga de la cámara de dispersión 406. La selección de un número, tamaño, conformación y/u otra disposición de los elementos de retención 414 se puede basar en las características de flujo deseadas, los tamaños relativos del accionador 416 y la abertura entre la cámara de dispersión 406 y el embudo de salida 408 y/u otros factores. La abertura en el extremo de salida de la cámara de dispersión 406 se puede disponer y configurar (por ejemplo, diámetro, patrón, etc.) para mantener las características de flujo de fluido deseadas con el inhalador 400, de modo que el accionador 416 pueda interrumpir y convertir en aerosol aglomerados de polvo de medicamento dentro de la cámara de dispersión 406 para proporcionar un depósito más eficaz del medicamento en los pulmones de un usuario.

El polvo que sale de la cámara de dispersión 406 entra en un embudo de salida 408, a través del que el aire y el medicamento en aerosol salen del inhalador 400 y se administran al paciente. El diámetro del embudo de salida 106 a la salida de la cámara de dispersión 406 está diseñado para ser comparable al diámetro de la cámara de dispersión 406. El embudo de salida 408 se ahúsa hacia afuera, lineal y/o no linealmente, para maximizar el área de la salida del inhalador 400. Esto ayuda a reducir la velocidad de partícula y la turbulencia de partícula para el campo de flujo de partículas de aerosol dispersas que salen del dispositivo. Esto, a su vez, ayuda a limitar el depósito de partículas en las VRA, lo que ayuda a incrementar la administración de dosis a los pulmones y a las vías respiratorias pequeñas. El embudo de salida 408 también contiene un elemento de retención para evitar que se inhale el accionador.

Las dimensiones en el lado de salida del embudo de salida 408 se pueden optimizar para lograr un área de superficie máxima. En algunos modos de realización, el embudo de salida 408 puede tener una conformación de cono truncado con una sección transversal circular, mientras que en otros modos de realización, se puede usar un cono truncado que tiene una sección transversal elíptica. Se pueden contemplar otras conformaciones de acuerdo con la presente invención.

Por ejemplo, un diámetro del lado de salida del embudo de salida 408 puede estar entre aproximadamente 8 mm y 14 mm para un diseño circular sin derivación, tal como aproximadamente 11 mm. Para una salida elíptica (ovalada), la dimensión corta es la misma que la descrita anteriormente para la salida circular, y el eje largo es aproximadamente 1,5 veces mayor (es decir, de 12 mm a 21 mm). En particular preferente es una salida ovalada con dimensiones de 16 mm x 11 mm. Para los diseños de derivación, el diámetro de salida disminuye a entre 6 mm y 12 mm, tal como aproximadamente 10 mm.

El inhalador 400 no incluye entradas de derivación ni canales de flujo envolvente que crearían un flujo de aire a través del inhalador 400 en una localización que está separada o aislada de la vía de flujo definida por el embudo de entrada 404, la cámara de dispersión 406 y el embudo de salida 408. Dichos diseños ayudan a incrementar la resistencia al flujo del diseño de inhalador. No son preferentes en particular los diseños de derivación porque los dispositivos de mayor resistencia dan lugar a una administración mejorada en las vías respiratorias pequeñas. También pueden ayudar a los pacientes que proporcionan poco esfuerzo al inhalar a inhalar con más esfuerzo. Los pacientes alcanzan su caudal más alto cuando inhalan sin resistencia y su caída de presión más alta (es decir, el mayor esfuerzo) cuando inhalan contra una resistencia infinita. Finalmente, la inhalación a caudales menores con dispositivos de mayor resistencia puede ayudar a reducir la incidencia de tos posterior a la inhalación para los IFA tusígenos. Dichos beneficios se obtienen en general a una resistencia de entre aproximadamente 0,14 y 0,25 cm H2O05 L-1 min, y preferentemente entre 0,16 y 0,19 cm H2O05 L-1 min.

En general, la resistencia al flujo del inhalador se puede ajustar alterando la geometría y/o la disposición del embudo de entrada 404, el accionador 416, la cámara de dispersión 406 y/o el embudo de salida 408. Específicamente, la longitud y el diámetro de la cámara de dispersión 406, así como el diámetro del accionador 416 y la proporción del diámetro del accionador 416 con respecto a la longitud y el diámetro de la cámara de dispersión 406 pueden afectar la resistencia al flujo del inhalador como se analiza en mayor detalle en relación con la FIG. 10 anteriormente. Sin embargo, el inhalador resultante está de acuerdo con la invención solo si se encuentra dentro del alcance de la reivindicación 1.

Se apreciará que la boquilla de inhalador 402 y/o los componentes proporcionados en la misma pueden estar formados como una única pieza o pueden estar formados por múltiples componentes que están acoplados entre sí de forma permanente y/o separable. Por ejemplo, como se muestra en las FIGS. 13-15, la boquilla de inhalador 402 incluye el embudo de salida 408, formando el embudo de entrada 404 y la cámara de dispersión 406 un componente separado. El accionador 416 se puede configurar para insertarse dentro de la cámara de dispersión 406, tal como desde una dirección corriente abajo. El elemento de retención 414 puede estar unido a un extremo corriente abajo de la cámara de dispersión 406 y/o puede ser parte del cuerpo de inhalador 402 de modo que el componente que forma el embudo de entrada 404 y la cámara de dispersión 406 se inserta en la boquilla de inhalador 402, el extremo corriente abajo de la cámara de dispersión 406 hace contacto y se acopla con el elemento de retención para evitar que el accionador 416 se salga de la cámara de dispersión 406. La rejilla 412 se puede configurar para interactuar con un extremo corriente arriba del componente que incluye el embudo de entrada 404 y la cámara de dispersión 406. Por ejemplo, la rejilla 412 se puede configurar para recibir el extremo corriente arriba del componente de modo que un borde 418 de la rejilla 412 rodee todo o una porción del extremo del componente y/o un extremo corriente arriba del embudo de entrada 404. Como se ve mejor en la FIG. 15, la rejilla 412 puede incluir una o más bridas 420 que se pueden extender hacia afuera desde el borde 418. En algunos modos de realización, las bridas 420 se pueden extender alrededor de toda la periferia del borde 418, mientras que en otros modos de realización las bridas 420 se extienden solo desde una porción del borde 418. Las bridas 420 se pueden usar para ayudar a alinear y alojar la rejilla 412 en la boquilla de inhalador 402. Por ejemplo, la boquilla de inhalador 402 puede definir un receptáculo escariado y/o avellanado o similar 422 que está dimensionado y conformado para coincidir con la una o más bridas 420. Las bridas 420 se pueden insertar en el receptáculo 422 para establecer una posición y profundidad relativas de la rejilla 412 en relación con el cuerpo de inhalador 402 y el embudo de entrada 404. Los diversos componentes del conjunto que forma el inhalador 400 se pueden acoplar entre sí usando un mecanismo de "ajuste de encaje" o "ajuste a presión".

Las FIGS. 13 y 14 demuestran que los modos de realización con un embudo de salida de cono truncado circular 408 (FIG. 13) y los modos de realización con un embudo de salida de cono truncado elíptico 408 (FIG. 14) se pueden formar y ensamblar de manera similar. Si bien aquí se muestra que el exterior de la boquilla de inhalador 402 es elíptica en el lado corriente abajo, se apreciará que pueden ser posibles otras conformaciones. Además, si bien la FIG. 14 muestra que el embudo de salida 408 y el exterior de la boquilla de inhalador 402 tienen conformaciones elípticas similares, se apreciará que la proporción de altura y ancho de la conformación elíptica del embudo de salida 408 puede ser diferente de la proporción de altura y ancho de la conformación elíptica del exterior del cuerpo de inhalador 402. Los modos de realización con embudos de salida elípticos 408 que tienen conformaciones que coinciden con el exterior de la boquilla de inhalador 402 maximizan el tamaño de la salida de la boquilla del inhalador 400, maximizando de este modo la ralentización del aerosol y la reducción del depósito bucal de partículas de medicamento.

La FIG. 16 representa una vista isométrica de la boquilla de inhalador 402. Aquí, el elemento de retención 414 se muestra situado entre la cámara de dispersión 406 y el embudo de salida 408. Como se analiza anteriormente, el elemento de retención 414 puede ser una única barra recta de material como se representa aquí, o puede incluir múltiples barras que tienen cada una la misma y/o diferente conformación y/u orientación. Como se representa aquí, el elemento de retención 414 se forma como parte de la boquilla de inhalador 402 de modo que una vez que la cámara de dispersión 406 se inserta dentro de la boquilla de inhalador 402, el elemento de retención 414 se acopla con un extremo corriente abajo de la cámara de dispersión 406 para evitar que el accionador 416 salga de la cámara de dispersión 406. El embudo de salida 408 se puede ahusar hacia afuera a partir de una abertura más pequeña cerca del elemento de retención 414 en una abertura más ancha cerca de la salida del cuerpo de inhalador 402. Esto ayuda a reducir la turbulencia y la velocidad de las partículas en el campo de flujo que sale del inhalador 400, minimizando de este modo el depósito de partículas en la boca y la garganta y garantizando que se administre una mayor concentración de partículas a las regiones periféricas de los pulmones.

En un ejemplo, un paciente puede preparar el inhalador 400 puncionando una cápsula 434 que se coloca dentro de un alojamiento de cápsula 430 que está acoplado con la boquilla de inhalador 402. A continuación, el paciente puede inhalar, aspirando aire a través del embudo de entrada 404, la cámara de dispersión 406 y el embudo de salida 408, que a su vez aspira la formulación de polvo seco (FPS) desde el alojamiento de cápsula 430 hacia la cámara de dispersión 406 por medio del embudo de entrada 404, donde el accionador 416 está oscilando, lo que crea fuerzas de alta energía que ayudan a incrementar la dispersión de la FPS en la corriente de aire, incrementando de este modo la administración de fármaco al usuario. La dispersión incrementada resulta del accionador 416 que desprende el fármaco de la superficie de las partículas de vehículo en la FPS y/o desaglomera los agregados de polvo de fármaco y los agregados de fármaco sobre fármaco mientras el accionador 416 oscila dentro de la cámara de dispersión 406. A continuación, las partículas de fármaco se pueden depositar en los pulmones y las vías respiratorias de un paciente desde el embudo de salida 408.

La FIG. 17 representa un procedimiento 500 para administrar un medicamento en aerosol a las regiones periféricas de las vías respiratorias de un usuario. En algunos modos de realización, el medicamento en polvo en aerosol comprende partículas con un parámetro de impacto que posibilita la administración eficaz a las vías respiratorias del paciente de menos de aproximadamente 2 mm de diámetro interno. El procedimiento 500 puede comenzar en el bloque 502 proporcionando un inhalador, tal como cualquiera de los inhaladores descritos en el presente documento. Por ejemplo, el inhalador puede incluir una base que define un alojamiento de cápsula y una toma de aire principal, una rejilla dispuesta entre la base y un embudo de entrada, una cámara de dispersión que sostiene un accionador que está configurado para oscilar dentro de la cámara de dispersión durante la inhalación y un embudo de salida a través del que el aire y el medicamento en aerosol salen del inhalador para administrarse a un paciente. El aire se introduce en el alojamiento de cápsula por medio de la toma de aire principal para arrastrar el polvo dentro del aire en el bloque 504. En algunos modos de realización, se generan fuerzas centrífugas en un alojamiento de cápsula del inhalador para fluidificar y dispersar el medicamento en polvo en el bloque 506. Esto se puede hacer usando un alojamiento de cápsula que tenga tomas de aire principales que estén configuradas para aspirar aire con un movimiento de remolino que puede servir para hacer girar una cápsula u otro receptáculo de polvo. En el bloque 508, el procedimiento 500 puede incluir aspirar el polvo arrastrado a través de la rejilla para impactar al menos una porción del medicamento en polvo contra la rejilla para dispersar la al menos una porción del medicamento en polvo. Los aglomerados de polvo se pueden dispersar por medio del incremento de las fuerzas de cizalladura producidas por el aire que fluye a través del embudo de entrada a medida que el aire se acerca a la cámara de dispersión en el bloque 510.

En el bloque 512, se generan fuerzas dinámicas de impacto y turbulentas induciendo el flujo de aire a través de la cámara de dispersión para hacer que el accionador oscile dentro de la cámara de dispersión para desagregar el medicamento en polvo dentro de la cámara de dispersión para convertirse en aerosol y arrastrarse por el aire y administrarse al paciente a través del canal de salida. El procedimiento 500 también puede incluir reducir las fuerzas turbulentas y reducir la velocidad del medicamento en polvo desagregado en un campo de flujo que sale del inhalador en el bloque 514, minimizando de este modo el depósito de partículas en la boca y la garganta de un usuario y garantizando una mayor concentración de partículas en las regiones periféricas de los pulmones del usuario. Los aglomerados de polvo dispersos se pueden administrar a las vías respiratorias del paciente por medio del embudo de salida en el bloque 516. En algunos modos de realización, todo el flujo de aire introducido en el inhalador fluye a través del canal de salida, mientras que en otros modos de realización, una porción del flujo de aire puede fluir a través de entradas de derivación y/o un canal envolvente.

Ejemplos

Ejemplo 1. Impacto del diseño de inhalador de polvo seco en la d istribución del tamaño de partícula aerodinámica de Arcapta® (polvo para inhalación de indacaterol)

Se llevaron a cabo dos estudios independientes para evaluar el impacto de diversos diseños de inhaladores de polvo seco en el rendimiento dl aerosol del producto farmacéutico comercial Arcapta® Neohaler® (polvo para inhalación de indacaterol). Indacaterol es un agonista beta de acción prolongada, indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La formulación de Arcapta está compuesta de una mezcla adhesiva de 75 |jg de maleato de indacaterol micronizado combinado con 25 mg de partículas de vehículo de monohidrato de lactosa. El polvo formulado se encapsula en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 y se administra a los pacientes con el inhalador de polvo seco Neohaler. El Neohaler es equivalente a un inhalador de polvo seco RS01 (descrito a continuación) en términos de su motor de aerosol, y solo difiere en su aspecto externo y características de uso.

El IPS RS01 es un inhalador de polvo seco portátil, operado manualmente, activado por la respiración, de dosis unitaria, basado en cápsulas de resistencia media (R = 0,10 cm H2O05 L-1 min). Está destinado a la administración de ingredientes farmacéuticos activos a los pulmones por medio de inhalación oral. El dispositivo no usa pilas ni componentes electrónicos.

Los elementos clave del dispositivo RS01 incluyen: una unidad base en la que se carga la cápsula y se prepara para la inhalación. La cápsula se perfora en cualquiera de los extremos presionando dos botones accionados por resorte que hacen avanzar pasadores de perforación de metal. La base también contiene orificios para el flujo de aire principal a través del dispositivo. El flujo de aire a través del alojamiento de cápsula levanta la cápsula y da como resultado una precesión a alta velocidad alrededor de su eje principal. La fuerza centrífuga resultante dentro de la cápsula da como resultado la fluidización del polvo y la emisión de la cápsula. La fuerza centrífuga también da lugar a colisiones entre partículas y con la pared de la cápsula, lo que da lugar a la dispersión del fármaco micronizado del vehículo. Las partículas arrastradas se atraen a través de una rejilla que ayuda a alinear el flujo de aire y da lugar a una dispersión secundaria del polvo seco por impacto de los aglomerados de polvo con la rejilla. La rejilla sirve además para retirar cualquier fragmento de cápsula generado durante la perforación, mientras evita que la cápsula alcance la boquilla y se inhale.

La boquilla larga del RS01 se extiende como una chimenea desde la base. La boquilla extendida garantiza que la velocidad de las partículas que salen del dispositivo sea consistente con las predicciones de la velocidad de partícula en base al diámetro de boquilla y el caudal. El campo de flujo que sale del dispositivo tiene una velocidad baja y una turbulencia mínima, lo que ayuda a minimizar el depósito de partículas en la boca. Cuando se inserta en la boca, la boquilla larga también actúa como un "depresor lingual", garantizando además que las partículas que salen de la boquilla no impacten con la lengua y los dientes.

En este ejemplo, un diseño de boquilla de inhalador de polvo seco de esfera oscilante axial (AOS™), como se describe en la presente divulgación, se acopla con la unidad de base de RS01 de baja resistencia. El "motor" de inhalador de la presente invención se introduce dentro de la boquilla del diseño RS01. Para los diseños estudiados en el presente documento, las dimensiones externas de la boquilla son las mismas que las del RS01. Esto facilita el uso de las mismas cadenas de fabricación de alta velocidad durante el ensamblaje del dispositivo. La nomenclatura usada para describir los dispositivos inhaladores prototipos es como sigue. Las letras iniciales se refieren a si el dispositivo contiene un rasgo característico de derivación (BP) o si no hay derivación (NBP) en el diseño. Esto va seguido del diámetro del orificio de entrada a la cámara de dispersión, es decir, 2,8, 3,2 o 3,4 mm. Finalmente, existen dos letras que estipulan la naturaleza del elemento de retención (es decir, una única barra (S) o una cruz (C)), y la conformación de la vía de flujo de aire en la salida de boquilla (es decir, esférica (S) u ovalada (O)). Por tanto, un NBP 3,2 SO se refiere a un diseño sin derivación con un orificio de entrada de 3,2 mm, un elemento de retención de una única barra y una salida de boquilla ovalada. Los rasgos característicos de diseño restantes de los dispositivos que se mantienen constantes se detallan en los títulos de las tablas.

Las distribuciones del tamaño de partícula aerodinámicas (APSD) se determinaron con un impactor de próxima generación (NGI). El NGI separa las partículas en diversas etapas en base a su parámetro de impacto inercial. Cuando se comparan dispositivos de diferentes resistencias, es imperativo que se comparen con una caída de presión constante (es decir, un nivel constante de esfuerzo del paciente), a diferencia de un caudal constante. En consecuencia, se accionó una cápsula de Arcapta por determinación de APSD. Cada cápsula se accionó con una caída de presión de 4 kPa, para un volumen inhalado total de 4 l por cápsula. Las etapas de impactor se recubrieron con una solución de Tween 20 al 50 % v/v en metanol para evitar el arrastre de partículas. Antes de las pruebas, cada inhalador de polvo seco se purgó accionando dos dosis como residuo antes de iniciar las pruebas. El fármaco que se depositaba en las etapas individuales de impactor (1 a través de MOC del filtro (F))) se extrajo con 10 ml de un diluyente que comprendía volúmenes iguales de metanol y agua. El puerto de inducción y el separador previo se extrajeron con 50 ml de diluyente. La masa de indacaterol en las muestras de prueba se cuantificó por medio de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) de acuerdo con un procedimiento descrito anteriormente (Weers et al.: J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015; 28:268-280).

En el primer estudio (tabla 1), se comparó el rendimiento de aerosol de diferentes diseños de inhaladores de polvo seco como se describe en el presente documento con los resultados del inhalador de polvo seco RS01. Los diseños de inhaladores prototipos contienen los elementos de dispersión presentes en el dispositivo RS01 (es decir, la cápsula giratoria y la rejilla), mientras añaden dos elementos de dispersión adicionales que difieren mecánicamente, es decir, fuerzas de cizalladura generadas por el pequeño orificio de entrada que entra en la cámara de dispersión, y las fuerzas de impacto dinámicas creadas con la esfera oscilante axial. Debido a la inclusión del motor de inhalador en la boquilla, los diseños de prototipos tienen resistencias de dispositivo significativamente mayores en comparación con RS01. Por consiguiente, para una caída de presión dada, los diseños de prototipos se accionarán a menores caudales. La resistencia de dispositivo en los diseños de prototipos varía por medio de cambios en el diámetro de entrada a la cámara de dispersión y/o por la inclusión de un circuito de derivación.

La dosis emitida (ED) medida de impactor fue la más alta para el RS01, seguida de los diseños con AOS que contenían BP y a continuación los diseños de prototipos NBP (tabla 1). La disminución en la ED no sorprende dada la inclusión del motor con AOS en la boquilla del dispositivo, lo que incrementa el área de superficie para el depósito de polvo dentro del dispositivo. Además, puede haber remolinos en el flujo de aire creados después del orificio que pueden atrapar polvo en las esquinas de la cámara de dispersión. No obstante, se observan incrementos significativos en la masa de fármaco que se deposita en la etapa 3 a filtro (S3-F) y en la etapa 4 a filtro (S4-F) con los diseños con AOS en comparación con RS01. La dosis de partículas finas en la etapa 3 a filtro (DPF^{s 3-f}) para el dispositivo RS01 fue de 23,9 mg. Esto representa un 32 % de la información contenida en la ficha técnica. El agrupamiento de etapas S3-F es consecuente con la dosis pulmonar total observada in vivo de un 34 % de la información contenida en la ficha técnica observada clínicamente (Weers et al.: J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015; 28:268-280). Las diferencias en DPF^{s 3-f}son mínimas entre los diseños de prototipos. La DPF^{s 4-f}, una métrica para la administración en las vías respiratorias pequeñas, es solo de un 13 % para el RS01. La administración en las vías respiratorias pequeñas se acentúa para los diseños NBP en comparación con los diseños con BP. Se observó una relación directa entre la resistencia de dispositivo en los diseños de prototipos y la DPF^{s 4-f ,}lo que apunta a las ventajas que los diseños NBP de mayor resistencia pueden aportar para maximizar la administración en las vías respiratorias pequeñas.

Tabla 1. Distribuciones del tamaño de partícula aerodinámicas del polvo para inhalación de indacaterol en diversos diseños de inhaladores de polvo seco prototipos (N=2 réplicas, excepto para NBP 3,2 SC y RS01, donde N=4). Todos los diseños de prototipos tenían un diámetro de microesfera, Db, de 4 mm; un diámetro de cámara, Dd, de 5,9 mm y una longitud de cámara, L, de 8,4 mm. Todos los diseños de prototipos utilizaron una base de RS01 (baja resistencia) y mantuvieron las dimensiones externas de la boquilla de RS01.

*Las unidades para la resistencia de dispositivo son cm H2O05 L-1 min

Mientras que el depósito en S3-F es consecuente con la dosis pulmonar total, el depósito en S4-F proporciona una métrica in vitrn para la administración en las vías respiratorias pequeñas. En general, el diseño NBP 3,2 SC de prototipo presentó una mejora de 1,2 veces en el depósito de S3-F y una mejora de 1,6 veces en el depósito de S4-F en relación con el RS01. Estos resultados indican que los elementos de dispersión adicionales dispersan además los aglomerados de polvo, lo que posibilita una administración más eficaz a las vías respiratorias pequeñas.

Las diferencias en la APSD para el diseño NBP 3,2 de prototipo en relación con el RS01 se ilustran en la FIG. 18. El depósito de indacaterol disminuyó significativamente en las etapas de 1 a 3 para NBP 3,2 SC en relación con RS01, pero se incrementó significativamente para las etapas de 4 a 7. Como se analiza, se espera que este cambio en el patrón de depósito en el NGI a parámetros de impacto más pequeños incremente la administración de aerosol a las vías respiratorias pequeñas con combinaciones de lactosa estándar como Arcapta.

En el segundo estudio, se exploraron rasgos característicos adicionales de diseño de AOS (tabla 2).

Tabla 2. APSD de polvo para inhalación de indacaterol en diversos diseños de inhalador de polvo seco prototipos (N=3 réplicas). Todos los diseños de prototipos sometidos a prueba tenían un diámetro de microesfera, Db, de 4 mm; un diámetro de cámara, Dd, de 5,9 mm y una longitud de cámara, L, de 10 mm. Las salidas ovaladas tienen un tamaño de salida de 16x11 mm. Todos los diseños de prototipos utilizaron una base de RS01 (baja resistencia) y mantuvieron las dimensiones externas de la boquilla de RS01.

*Las unidades para la resistencia de dispositivo son cm H2O05 L-1 min

Los resultados son consecuentes con el primer estudio en cuanto a que la DPF^{s 4-f}se incrementó con el incremento de la resistencia de dispositivo. Esto se ilustra gráficamente en la FIG. 19. El rendimiento de aerosol mejorado a alta resistencia favorece los diseños NBP.

Ejemplo 2. Impacto del diseño de inhalador de polvo seco en la distribución del tamaño de partícula aerodinámica del polvo para inhalación de vardenafilo

El clorhidrato de vardenafilo es un potente vasodilatador con potencial para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). La administración del fármaco por medio de inhalación a las vías respiratorias pequeñas es fundamental para optimizar la selección del fármaco en la región precapilar de la vasculatura pulmonar.

Se seleccionaron tres formulaciones de polvo para inhalación de vardenafilo de un estudio de cribado de formulaciones a escala de laboratorio para su evaluación en tres inhaladores de polvo seco con AOS prototipos. Las composiciones de las tres formulaciones en base anhidra se detallan en la tabla 3.

Tabla 3. Composiciones de composiciones seleccionadas de polvo para inhalación de vardenafilo (base anhidra)1

Las tres formulaciones se diferencian en el porcentaje de lactosa fina y en la adición de un agente de control de fuerza (estearato de magnesio). La adición de lactosa fina y/o el agente de control de fuerza mejora la dispersabilidad del fármaco de las partículas de vehículo gruesas.

Las combinaciones de lactosa se prepararon por combinación de alta cizalladura con un mezclador de alta cizalladura Diosna. Las combinaciones de polvo se llenaron en cápsulas de hipromelosa de tamaño 3 con una máquina de llenado de cápsulas automatizada Quantos hasta una masa de llenado de 30 mg. El rendimiento de aerosol se evaluó en tres dispositivos con AOS prototipos en comparación con el RS01.

Las APSD se determinaron en un impactor de próxima generación operado a una caída de presión de 4 kPa con un volumen inhalado de 4 l, como se describe en el ejemplo 1. El vardenafilo se cuantificó por HPLC usando un procedimiento que se adaptó del procedimiento de vardenafilo de la USP. Las etapas se recubrieron con una solución de glicerol.

Los datos del NGI se recopilan en la tabla 4. Los resultados de rendimiento de aerosol para las diversas combinaciones de formulaciones de vardenafilo y dispositivos prototipos se presentan también en la FIG. 20. El orden de clasificación de las formulaciones de vardenafilo es consecuente para cada uno de los cuatro dispositivos. Es decir, el rendimiento de aerosol se incrementó en el siguiente orden: 5 % de finos de lactosa (HQ00005) < 7,5 % de finos de lactosa (HQ00006) < 5 % de finos de lactosa 1 % de FCA (HQ00009).

El orden de clasificación de los dispositivos con AOS prototipos con las diversas formulaciones de vardenafilo es consecuente con los resultados de rendimiento de aerosol previos obtenidos para estos dispositivos con Arcapta (polvo para inhalación de indacaterol) (ejemplo 1). Es decir, el rendimiento de aerosol se incrementó en el siguiente orden: RS01 << BP 3,2 SC < BP 2,8 SC < NBP 3,2 SC.

La administración mejorada a las vías respiratorias pequeñas es fundamental para el polvo de inhalación de vardenafilo, ya que la selección hacia las vías respiratorias pequeñas posibilita la administración directa a las arteriolas en la región precapilar de la circulación pulmonar.

Tabla 4. APSD de polvo para inhalación de vardenafilo en diversos diseños de inhalador de polvo seco prototipos (N=3 réplicas). Todos los diseños de prototipos sometidos a prueba tenían un diámetro de microesfera, Db, de 4 mm; un diámetro de cámara, Dd, de 5,9 mm y una longitud de cámara, L, de 8,4 mm. Todos los diseños de prototipos utilizaron una base de RS01 (baja resistencia) y mantuvieron las dimensiones externas de la boquilla de RS01.

Los incrementos en el depósito periférico se reflejan en el cambio en el máximo de la APSD de la etapa 3 a la etapa 4 con la transición de los IPS RS01 al prototipo con AOS (FIG. 21). La FIG. 21 es una gráfica que compara las distribuciones del tamaño de partícula aerodinámicas obtenidas para un clorhidrato de vardenafilo al 2,0 % p/p con finos de lactosa al 7,5 % p/p [formulación HQ00006] administrado con el IPS RS01 y un IPS con AOS prototipo experimental con un diámetro de entrada de 3,2 mm y sin derivación (NBP 3,2 SC). Las mediciones de APSD se llevaron a cabo con un NGI operado a una caída de presión de 4 kPa, un volumen inhalado de 4 l y un único accionamiento. Las siglas en abscisas tienen los siguientes significados: T (puerto de inducción o "garganta"); PS (separador previo); de S1 a S7 (etapas de 1 a 7); MOC (colector o filtro de microorificios). La inspección de la FIG.

21 revela que se observa un depósito incrementado para el dispositivo RS01 en las etapas de 1 a 3, mientras que el dispositivo prototipo presenta un mayor depósito en las etapas de 4 a 6. Se espera que el cambio de partículas a etapas posteriores en el NGI dé como resultado un depósito periférico incrementado en las vías respiratorias pequeñas in ^vívo.

La mediana de los diámetros aerodinámicos de masa para las diversas combinaciones de formulaciones y dispositivos se detallan en la tabla 5. Los valores de MMAD son bastante comparables para los diversos dispositivos, lo que indica grados similares de dispersión de polvo, a pesar de que los dispositivos prototipos se accionan a caudales significativamente menores. Las diferencias en el patrón de depósito observado para los diversos inhaladores son el resultado de los parámetros de impacto inercial disminuidos que dependen tanto del tamaño aerodinámico como del caudal. El rendimiento mejorado de los dispositivos prototipos a valores de resistencia mayores también refleja los parámetros de impacto disminuidos con una resistencia incrementada (tamaño aerodinámico comparable, menores caudales). Esto apunta a la criticidad de los IPS con AOS de mayor resistencia para mejorar la administración a las vías respiratorias pequeñas.

Tabla 5. Mediana de los diámetros aerodinámicos de masa para combinaciones de lactosa - clorhidrato de vardenafilo administradas con el RS01 y tres inhaladores de polvo seco prototipos.

Ejemplo 3. Dependencia del caudal del polvo para inhalación de vardenafilo en RS01 y dispositivos prototipos

Se espera que derivar el depósito en las vías respiratorias altas dé lugar a reducciones en el impacto que tiene el caudal inspiratorio en el depósito de partículas en los pulmones.

La dependencia del caudal de la formulación de vardenafilo que comprende lactosa fina al 7,5 % (HQ00006) en los inhaladores de polvo seco RS01 y con AOS NBP 3,2 SC a caídas de presión de 4 kPa y 2 kPa se representa en la FIG. 22. A una caída de presión de 4 kPa, la DPF^{s 4-f}se incrementa en aproximadamente 1,4 veces por la inclusión del motor prototipo en la boquilla de RS01.

La magnitud de la dependencia del caudal se puede evaluar usando una métrica denominada índice Q (Weers y Clark, Pharm Res. 2017, 34:507-528). El índice Q se deriva de una gráfica de DPF^{s 4-f}frente a la caída de presión. Representa la diferencia porcentual en DPF^{s 4-f}entre caídas de presión de 6 kPa y 1 kPa normalizadas por el mayor de los dos valores de DPF^{s 4-f}, a saber:

Este intervalo de caídas de presión engloba lo que la mayoría de los pacientes logran al inhalar cómodamente con un IPS portátil. El signo del índice Q indica si la administración pulmonar se incrementa con la caída de presión (dependencia del caudal positiva) o disminuye con la caída de presión (dependencia del caudal negativa). Una dependencia del caudal baja se define como tener un índice Q entre un 0 % y un 15 %, una dependencia del caudal media entre un 15 % y un 40 % y una dependencia del caudal alta mayor que un 40 %. En el presente estudio, el índice Q se obtiene por extrapolación de una regresión lineal de los datos a 4 kPa y 2 kPa. En base a los resultados de la FIG. 22, la administración de HQ00006 con el inhalador de polvo seco NBP con AOS 3,2 prototipo da lugar a una dependencia del caudal baja, mientras que la administración con el RS01 tiene una dependencia del caudal media. La disminución en el índice Q observada con el IPS prototipo en relación con el RS01 es consecuente con la observación de que el incremento de la eficacia de administración pulmonar con inhaladores portátiles de polvo seco disminuye la dependencia del caudal (Weers y Clark, Pharm Res. 2017, 34:507-528, del que su contenido completo se incorpora por el presente documento por referencia). La dependencia del caudal negativa sugiere que el impacto del caudal en el parámetro de impacto es mayor que el impacto de los cambios en APSD (es decir, las formulaciones se dispersan bastante bien en ambos dispositivos). Se han observado resultados similares con formulaciones de indacaterol en el IPS Concept1 relacionado (Weers, 2015).

Los detalles específicos se dan en la descripción para proporcionar un entendimiento exhaustivo de las configuraciones de ejemplo (incluyendo las implementaciones). Sin embargo, las configuraciones se pueden llevar a la práctica sin estos detalles específicos, pero la materia objeto resultante está de acuerdo con la invención solo si se encuentra dentro del alcance de las reivindicaciones. Por ejemplo, se han mostrado procedimientos, estructuras y técnicas bien conocidos sin detalles innecesarios para evitar eclipsar las configuraciones. Esta descripción proporciona solo configuraciones de ejemplo y no limita el alcance, la aplicabilidad o las configuraciones de las reivindicaciones. Más bien, la descripción precedente de las configuraciones proporcionará a los expertos en la técnica una descripción que posibilite implementar las técnicas descritas. Se pueden realizar diversos cambios en la función y disposición de los elementos sin apartarse del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones.

Además, las configuraciones se pueden describir como un procedimiento (no de acuerdo con la invención) que se representa como un diagrama de flujo o un diagrama de bloques. Aunque cada uno puede describir las operaciones como un procedimiento secuencial, muchas de las operaciones se pueden realizar en paralelo o simultáneamente. Además, se puede reorganizar el orden de las operaciones. Un procedimiento puede tener etapas adicionales no incluidas en la figura.

Aunque la materia objeto se ha descrito en un lenguaje específico de rasgos característicos estructurales y/o acciones metodológicas, se ha de entender que la materia objeto definida en las reivindicaciones adjuntas no se limita necesariamente a los rasgos característicos o acciones específicas descritas anteriormente. Más bien, los rasgos característicos y acciones específicos divulgados anteriormente se describen como formas de ejemplo de implementar las reivindicaciones.

La invención se ha descrito ahora en detalle con propósitos de claridad y entendimiento. Sin embargo, se apreciará que se pueden llevar a la práctica determinados cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Un inhalador de dosis unitaria de polvo seco (400), que comprende:

una base de inhalador (428) que define un alojamiento de cápsula (430) que está configurado para sostener una cápsula (434) que contiene un medicamento en polvo, comprendiendo la base de inhalador (428) al menos una toma de aire principal (436) que está en comunicación fluida con el alojamiento de cápsula (430), en el que la al menos una toma de aire principal (436) está configurada para, en uso, aspirar aire hacia el alojamiento de cápsula (430) para generar una rápida precesión de cápsula y fuerzas centrífugas que fluidifican y dispersan los aglomerados de polvo;

una rejilla (412) situada entre la base de inhalador (428) y una boquilla, en el que el inhalador está estructurado de modo que, en uso, el polvo arrastrado se aspira a través de la rejilla (412), lo que da como resultado la dispersión de aglomerados de polvo por medio de fuerzas de impacto con la rejilla estática;

un embudo de entrada (404) situado entre la rejilla y una cámara de dispersión (406), en el que el embudo de entrada (404) se ahúsa hasta un pequeño orificio de entrada (410) en la cámara de dispersión (406) dando como resultado, en uso, la dispersión de aglomerados de polvo por medio de fuerzas de cizalladura generadas en el orificio (410);

la cámara de dispersión (406),

que está adaptado para arrastrar polvo desde el embudo de entrada (404), sosteniendo la cámara de dispersión (406) un accionador (416) que está configurado para oscilar dentro de la cámara de dispersión (406) durante la inhalación, lo que da como resultado la dispersión de aglomerados de polvo por impacto dinámico con el accionador (416) y una turbulencia incrementada dentro de la cámara de dispersión (406); y

la boquilla (402), que incluye un embudo de salida (408) a través del que salen el aire y el medicamento en aerosol del inhalador (400) para administrarse a un paciente, en la que el embudo de salida (408) se ahúsa para, en uso, reducir o minimizar la velocidad de partícula y la turbulencia en la salida de la boquilla al paciente,

caracterizado por que:

la rejilla (412) tiene un diámetro de entre 10 mm y 20 mm;

el diámetro del embudo de entrada (404) en su lado de rejilla coincide con el diámetro de la rejilla; y un diámetro del orificio (410) está entre 2,8 mm y 3,4 mm.
2. El inhalador de dosis unitaria de polvo seco de la reivindicación 1, en el que:

el embudo de entrada y el embudo de salida tienen una conformación de cono truncado, o en el que: el inhalador incluye canales de derivación de aire para modular la resistencia de dispositivo.
3. El inhalador de dosis unitaria de polvo seco de la reivindicación 1, en el que:

el inhalador de polvo seco no incluye canales de derivación de aire para modular la resistencia de dispositivo.
4. El inhalador de dosis unitaria de polvo seco de la reivindicación 1, que comprende además:

un elemento de retención acoplado con un extremo de salida de la cámara de dispersión.
5. Un inhalador de dosis unitaria de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además:

al menos un elemento de perforación que está configurado para perforar la cápsula tras su accionamiento;

en el que la al menos una toma de aire principal está configurada para aspirar aire hacia el alojamiento de cápsula tras perforar la cápsula para generar una rápida precesión de cápsula y fuerzas centrífugas que fluidifican y dispersan los aglomerados de polvo;

en el que la cámara de dispersión comprende un incremento gradual del diámetro en relación con el pequeño orificio de entrada.
6. El inhalador de dosis unitaria de polvo seco de la reivindicación 5, en el que:

el embudo de entrada y la cámara de dispersión están formados como una única unidad que está configurada para acoplarse con el embudo de salida.
7. El inhalador de dosis unitaria de polvo seco de la reivindicación 6 , que comprende además:

un cuerpo de inhalador que comprende el embudo de salida, en el que la única unidad está configurada para insertarse dentro del cuerpo de inhalador para acoplar la cámara de dispersión con el embudo de salida.
8. El inhalador de dosis unitaria de polvo seco de la reivindicación 7, en el que:

el cuerpo de inhalador define un receptáculo que está configurado para recibir una brida de la rejilla después de que la unidad única se inserta dentro del cuerpo de inhalador de modo que la rejilla se sitúa entre el embudo de entrada y la base.
9. El inhalador de dosis unitaria de polvo seco de la reivindicación 5, en el que:

la rejilla comprende un borde que está configurado para recibir al menos una porción de un extremo corriente arriba del embudo de entrada.