ES2940099T3 - Picolinamidas como fungicidas - Google Patents

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Jared W Rigoli
Brannon Sam
Kevin G Meyer
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Abstract

Esta divulgación se refiere a picolinamidas de Fórmula (I) y su uso como fungicidas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Picolinamidas como fungicidas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad bajo 35 U.S.C. §119 de la solicitud de patente provisional de EE. UU. No de Ser. 62/442904 presentada el 5 de enero de 2017.
Antecedentes y resumen
Los fungicidas son compuestos, de origen natural o sintético, que actúan para proteger y/o curar las plantas frente a los daños causados por hongos de importancia agrícola. En general, ningún fungicida único es útil en todas las situaciones. En consecuencia, se están realizando investigaciones para producir fungicidas que puedan tener un mejor rendimiento, sean más fáciles de usar y cuesten menos.
WO2016 109257 y 2016109289 divulgan fungicidas basados en picolinamida, similares a los de la presente invención. El alcance de la presente invención es el alcance de las reivindicaciones. Todos los demás temas que no se incluyen en ellas, ya sea que se renuncien explícita o implícitamente, se consideran presentes solo con fines de referencia. La presente divulgación se refiere a picolinamidas y a su uso como fungicidas. Los compuestos de la presente divulgación pueden ofrecer protección frente a ascomicetos, basidiomicetos, deuteromicetos y oomicetos.
Una realización de la presente divulgación puede incluir compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
en donde:
X es hidrógeno o C(O)R5;
Y es hidrógeno, C(O)Rs o Q;
Q es
Figure imgf000002_0002
en donde Z es N o N+^-O- y W es O o S;
R1 es hidrógeno o alquilo, sustituido con 0,1 o múltiples Rs;
R2 es metilo;
R3 y R3' se eligen independientemente de alquilo C2 - C6, cicloalquilo C3 - C6, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs; Alternativamente, R3 y R3' pueden tomarse juntos para formar un carbociclo o heterociclo saturado o parcialmente saturado de 3 - 6 miembros, opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R4 se elige de arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R5 se elige de alcoxi o benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R6 se elige de hidrógeno, alcoxi o halo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples Rs;
R7 se elige de hidrógeno, -C(O)R9, o -CH2OC(O)R9;
R8 se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples R10;
R9 se elige de alquilo, alcoxi o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 0, 1 o múltiples R8;
R10 se elige de hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, alquenilo, alcoxi o heterociclilo; y
R11 se elige de hidrógeno o alquilo, cada uno sustituido con 0, 1 o múltiples R8.
Otra realización de la presente divulgación puede incluir una composición fungicida para el control o la prevención del ataque fúngico que comprende los compuestos descritos anteriormente y un material vehicular fitológicamente aceptable. Otra realización más de la presente divulgación puede incluir un método para el control o la prevención del ataque fúngico en una planta, incluyendo el método las etapas de aplicar una cantidad efectiva como fungicida de uno o más de los compuestos descritos anteriormente al menos a uno de los hongos, la planta y un área adyacente a la planta. El término "alquilo" se refiere a una cadena de carbono saturada ramificada, no ramificada o cíclica, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbono ramificada, no ramificada o cíclica que contiene uno o más enlaces dobles que incluyen, pero no se limita a, etenilo, propenilo, butenilo, isopropenilo, isobutenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
Los términos "arilo" y "Ar" se refieren a cualquier anillo aromático, mono o bicíclico, que contiene 0 heteroátomos. El término "heterociclilo" se refiere a cualquier anillo aromático o no aromático, mono o bicíclico, que contiene uno o más heteroátomos.
El término "ciano" se refiere a un sustituyente -CeN.
El término "hidroxilo" se refiere a un sustituyente -OH.
El término "arilalcoxi" se refiere a -O(CH2)n Ar donde n es un número entero seleccionado de la lista 1,2, 3, 4, 5 o 6. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, que está sustituido con Cl, F, I o Br o cualquier combinación de los mismos. El término "halógeno" o "halo" se refiere a uno o más átomos de halógeno, definidos como F, Cl, Br e I.
El término "nitro" se refiere a un sustituyente -NO2.
A lo largo de la divulgación, se lee que la referencia a los compuestos de Fórmula I incluye también todos los estereoisómeros, por ejemplo, diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos. En otra realización, se lee que la Fórmula (I) también incluye sales o hidratos de los mismos. Las sales ejemplares, pero no se limitan a: hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, trifluoroacetato y sulfonato de trifluorometano.
Otra realización de la presente divulgación es un uso de un compuesto de Fórmula I, para la protección de una planta frente al ataque de un organismo fitopatógeno o el tratamiento de una planta infestada por un organismo fitopatógeno, que comprende la aplicación de un compuesto de Fórmula I, o una composición que comprende el compuesto al suelo, una planta, una parte de una planta, follaje y/o raíces.
Además, otra realización de la presente divulgación es una composición útil para proteger una planta frente al ataque de un organismo fitopatógeno y/o el tratamiento de una planta infestada por un organismo fitopatógeno que comprende un compuesto de Fórmula I y un material vehicular fitológicamente aceptable.
Descripción detallada
Los compuestos de la presente divulgación se pueden aplicar mediante cualquiera de una variedad de técnicas conocidas, ya sea como compuestos o como formulaciones que comprenden los compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden aplicar a las raíces o al follaje de las plantas para el control de varios hongos, sin dañar el valor comercial de las plantas. Los materiales se pueden aplicar en forma de cualquiera de los tipos de formulación usados generalmente, por ejemplo, como soluciones, polvos, polvos humectables, concentrados fluidos o concentrados emulsionables.
Preferiblemente, los compuestos de la presente divulgación se aplican en forma de una formulación, que comprende uno o más de los compuestos de Fórmula I con un vehículo fitológicamente aceptable. Las formulaciones concentradas se pueden dispersar en agua u otros líquidos para su aplicación, o las formulaciones pueden ser en forma de polvo o granulares, que luego se pueden aplicar sin tratamiento adicional. Las formulaciones se pueden preparar según procedimientos que son convencionales en la técnica de la química agrícola.
La presente divulgación contempla todos los vehículos mediante los cuales se pueden formular uno o más de los compuestos para su administración y uso como fungicida. Típicamente, las formulaciones se aplican como suspensiones o emulsiones acuosas. Dichas suspensiones o emulsiones se pueden producir a partir de formulaciones solubles en agua, suspendibles en agua o emulsionables que son sólidas, normalmente conocidas como polvos humectables; o líquidos, generalmente conocidos como concentrados emulsionables, suspensiones acuosas o concentrados en suspensión. Como se apreciará fácilmente, se puede usar cualquier material al que se puedan añadir estos compuestos, siempre que proporcione la utilidad deseada sin una interferencia significativa con la actividad de estos compuestos como agentes antifúngicos.
Los polvos humectables, que pueden compactarse para formar gránulos dispersables en agua, comprenden una mezcla íntima de uno o más de los compuestos de Fórmula I, un vehículo inerte y tensioactivos. La concentración del compuesto en el polvo humectable puede ser de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento en peso basado en el peso total del polvo humectable, más preferiblemente de aproximadamente el 25 por ciento en peso a aproximadamente el 75 por ciento en peso. En la preparación de formulaciones de polvo humectable, los compuestos pueden combinarse con cualquier sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, tiza, yeso, tierra de Fuller, bentonita, atapulgita, almidón, caseína, gluten, arcillas de montmorillonita, tierras de diatomeas, silicatos purificados. o similares. En dichas operaciones, el vehículo finamente dividido y los tensioactivos se mezclan típicamente con el o los compuestos y se muelen.
Los concentrados emulsionables de los compuestos de Fórmula I pueden comprender una concentración conveniente, tal como de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 50 por ciento en peso del compuesto, en un líquido adecuado, basado en el peso total del concentrado. Los compuestos pueden disolverse en un vehículo inerte, que es un disolvente miscible en agua o una mezcla de disolventes orgánicos inmiscibles en agua y emulsionantes. Los concentrados se pueden diluir con agua y aceite para formar mezclas de pulverización en forma de emulsiones de aceite en agua. Los disolventes orgánicos útiles incluyen compuestos aromáticos, especialmente las porciones naftalénicas y olefínicas de alto punto de ebullición del petróleo, tales como la nafta aromática pesada. También se pueden usar otros disolventes orgánicos, por ejemplo, disolventes terpénicos, incluidos derivados de colofonia, cetonas alifáticas, tales como ciclohexanona, y alcoholes complejos, tal como 2-etoxietanol.
Los emulsionantes que pueden emplearse ventajosamente en la presente memoria pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica e incluyen varios emulsionantes no iónicos, aniónicos, catiónicos y anfóteros, o una mezcla de dos o más emulsionantes. Los ejemplos de emulsionantes no iónicos útiles en la preparación de concentrados emulsionables incluyen los éteres de polialquilenglicol y productos de condensación de fenoles alquílicos y arílicos, alcoholes alifáticos, aminas alifáticas o ácidos grasos con óxido de etileno, óxidos de propileno tales como fenoles alquílicos etoxilados y ésteres carboxílicos solubilizados con el poliol o polioxialquileno. Los emulsionantes catiónicos incluyen compuestos de amonio cuaternario y sales de aminas grasas. Los emulsionantes aniónicos incluyen las sales solubles en aceite (p. ej., calcio) de ácidos alquilaril sulfónicos, sales solubles en aceite o éteres de poliglicol sulfatados y sales apropiadas de éter de poliglicol fosfatado.
Los líquidos orgánicos representativos que se pueden emplear en la preparación de los concentrados emulsionables de los compuestos de la presente divulgación son los líquidos aromáticos tales como fracciones de xileno, propilbenceno; o fracciones mixtas de naftaleno, aceites minerales, líquidos orgánicos aromáticos sustituidos tales como ftalato de dioctilo; queroseno; amidas de dialquilo de diversos ácidos grasos, en particular las amidas de dimetilo de glicoles grasos y derivados de glicol tales como éter n-butílico, éter etílico o éter metílico de dietilenglicol, el éter metílico de trietilenglicol, fracciones de petróleo o hidrocarburos tales como aceite mineral, disolventes aromáticos, aceites parafínicos y similares; aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de tung y similares; ésteres de los aceites vegetales anteriores; y similares. También pueden emplearse mezclas de dos o más líquidos orgánicos en la preparación del concentrado emulsionable. Los líquidos orgánicos incluyen fracciones de xileno y propilbenceno, siendo el xileno el más preferido en algunos casos. Los agentes dispersantes tensioactivos se emplean típicamente en formulaciones líquidas y en una cantidad del 0.1 al 20 por ciento en peso basado en el peso combinado del agente dispersante con uno o más de los compuestos. Las formulaciones también pueden contener otros aditivos compatibles, por ejemplo, reguladores del crecimiento de las plantas y otros compuestos biológicamente activos usados en la agricultura.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de uno o más compuestos insolubles en agua de Fórmula I, dispersados en un vehículo acuoso a una concentración en el rango de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50 por ciento en peso, basado en el peso total de la suspensión acuosa. Las suspensiones se preparan triturando finamente uno o más de los compuestos y mezclando vigorosamente el material triturado en un vehículo compuesto por agua y tensioactivos elegidos entre los mismos tipos discutidos anteriormente. También se pueden añadir otros componentes, tales como sales inorgánicas y gomas sintéticas o naturales, para aumentar la densidad y la viscosidad del vehículo acuoso.
Los compuestos de Fórmula I también se pueden aplicar como formulaciones granulares, que son particularmente útiles para aplicaciones al suelo. Las formulaciones granulares generalmente contienen de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 10 por ciento en peso, basado en el peso total de la formulación granular del compuesto o compuestos, dispersos en un vehículo inerte que consiste en su totalidad o en gran parte en material inerte dividido en fragmentos gruesos, tal como atapulgita, bentonita, diatomita, arcilla o una sustancia económica similar. Dichas formulaciones normalmente se preparan disolviendo los compuestos en un disolvente adecuado y aplicándolos a un vehículo granular que ha sido preformado con el tamaño de partícula apropiado, en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 mm. Un disolvente adecuado es un disolvente en el que el compuesto es sustancial o completamente soluble. Dichas formulaciones también se pueden preparar haciendo una masa o pasta del vehículo y el compuesto y el disolvente, y triturando y secando para obtener la partícula granular deseada.
Los polvos que contienen los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mezclando íntimamente uno o más de los compuestos en forma de polvo con un vehículo agrícola en polvo adecuado, tal como, por ejemplo, arcilla de caolín, roca volcánica molida y similares. Los polvos pueden contener adecuadamente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de los compuestos, basado en el peso total del polvo.
Las formulaciones pueden contener además tensioactivos adyuvantes para mejorar la deposición, la humectación y la penetración de los compuestos en el cultivo y el organismo diana. Estos tensioactivos adyuvantes se pueden emplear opcionalmente como un componente de la formulación o como una mezcla en el tanque. La cantidad de tensioactivo adyuvante variará típicamente del 0.01 al 1.0 por ciento en volumen, basado en un volumen de pulverización de agua, preferiblemente del 0.05 al 0.5 por ciento en volumen. Los tensioactivos adyuvantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, nonilfenoles etoxilados, alcoholes sintéticos o naturales etoxilados, sales de ésteres o ácidos sulfosuccínicos, organosiliconas etoxiladas, aminas grasas etoxiladas, mezclas de tensioactivos con aceites minerales o vegetales, concentrado de aceite vegetal (aceite mineral (85 %) emulsionantes (15 %)); etoxilato de nonilfenol; sal de amonio cuaternario de bencilcocoalquildimetilo; mezcla de hidrocarburos de petróleo, ésteres de alquilo, ácido orgánico y tensioactivo aniónico; alquilpoliglucósido C9-C11; etoxilato de alcohol fosfatado; etoxilato de alcohol primario natural (C12-C16); copolímero de bloques EO-PO de di-sec-butilfenol; caperuza de polisiloxano-metilo; etoxilato de nonilfenol nitrato amónico de urea; aceite de semilla metilado emulsionado; etoxilato de alcohol tridecílico (sintético) (8EO); etoxilato de amina de sebo (15 EO); PEG(400) dioleato-99. Las formulaciones también pueden incluir emulsiones de aceite en agua tales como las divulgadas en la Solicitud de Patente de EE. UU. No. de Serie 11/495.228.
Las formulaciones pueden incluir opcionalmente combinaciones que contienen otros compuestos plaguicidas. Dichos compuestos plaguicidas adicionales pueden ser fungicidas, insecticidas, herbicidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas o combinaciones de los mismos que sean compatibles con los compuestos de la presente divulgación en el medio seleccionado para su aplicación y no antagónicos a la actividad de los presentes compuestos. Por consiguiente, en dichas realizaciones, el otro compuesto plaguicida se emplea como un tóxico suplementario para el mismo uso o para un uso diferente del plaguicida. Los compuestos de Fórmula I y el compuesto plaguicida en la combinación pueden estar presentes generalmente en una proporción en peso de 1:100 a 100:1.
Los compuestos de la presente divulgación también se pueden combinar con otros fungicidas para formar mezclas fungicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente divulgación a menudo se aplican junto con uno o más fungicidas adicionales para controlar una variedad más amplia de enfermedades indeseables. Cuando se usan junto con otro(s) fungicida(s), los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el(los) otro(s) fungicida(s), mezclarse en el tanque con el(los) otro(s) fungicida(s) o aplicarse secuencialmente con el(los) otro(s) fungicida(s). Dichos otros fungicidas pueden incluir 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradina, amisulbrom, antimicina, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis cepa QST713, benalaxilo, benomilo, bentiavalicarboisopropilo, benzovindiflupir, sal de bencilaminobenceno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenilo, bismertiazol, bitertanol, bixafeno, blasticidina-S, bórax, caldo bordelés, boscalid, bromuconazol, bupirimato, polisulfuro de calcio, captafol, captan, carbendazim, carboxina, carpropamid, carvona, clazafenona, cloroneb, clorotalonilo, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamida, ciflufenamida, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, debacarb, etilenbis-(ditiocarbamato) diamónico, diclofluanida, diclorofeno, diclocimet, diclomezina, diclorán, dietofencarb, difenoconazol, ion difenzoquat, diflumetorim, dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianón, dodemorf, acetato de dodemorf, dodina, base libre de dodina, edifenfos, enestrobina, enestroburina, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenoxanil, fenpiclonilo, fenpropidina, fenpropimorf, fenpirazamina, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonilo, fluindapir, flumorf, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianilo, flutolanilo, flutriafol, fluxapiroxad, folpet, formaldehído, fosetil, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxilo, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, hexaclorobenceno, hexaconazol, himexazol, imazalilo, sulfato de imazalilo, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, tris(albesilato) de iminoctadina , yodocarb, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isofetamida, isoprotiolano, isopirazam, isotianilo, kasugamicina, hidrato de hidrocloruro de kasugamicina, kresoxio-metilo, laminarina, mancopper, mancozeb, mandipropamid, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronilo, meptil-dinocap , cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercuroso, metalaxilo, metalaxilo-M, metam, metam-amonio, metampotasio, metam-sodio, metconazol, metasulfocarb, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metiram, metominostrobina, metrafenona, mildiomicina, miclobutanilo, nabam, nitrotal-isopropilo, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos grasos), orisastrobina, oxadixilo, oxatiapiprolina, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurona, penflufeno, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenilo, pentiopirad, acetato de fenilmercurio, ácido fosfónico, ftalida, picoxistrobina, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potasio, sulfato de hidroxiquinolina de potasio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, pidiflumetofeno, pirametostrobina, piraoxiestrobina, piraclostrobina, piraziflumid, pirazofos, pyribencarb, piributicarb, pirifenox, pirimetanilo, piriofenona, piroquilona, quinoclamina, quinoxifeno, quintozeno, extracto de Reynoutría sachalinensis, sedaxano, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sodio, bicarbonato de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, espiroxamina, azufre, SYP-Z048, aceites de alquitrán, tebuconazol, tebufloquina, tecnaceno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanatometilo, tiram, tiadinil, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefón, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalato, valipenal, vinclozolina, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (fíS)-N-(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, hidrato de 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetona, 1 -cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1 -cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1 -il)etanol, 2,3-dihidro-5-fenil-1,4-ditiina 1,1,4,4-tetraóxido, acetato de 2-metoxietilmercurio, cloruro de 2-metoxietilmercurio, silicato de 2-metoxietilmercurio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, tiocianato de 4-(2-nitroprop-1-enil)fenilo, ampropilfos, anilazina, azitiram, polisulfuro de bario, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentalurón, benzamacrilo; benzamacrilo-isobutilo, benzamorf, binapacrilo, sulfato de bis(metilmercurio), óxido de bis(tributilestaño), butiobato, sulfato de cromato de cadmio, calcio, cobre y zinc, carbamorfo, CECA, clobentiazona, cloraniformetán, clorfenazol, clorquinox, climbazol, bis(3-fenilsalicilato) de cobre , cromato de zinc y cobre, coumoxistrobina, cufraneb, sulfato de hidrazinio cúprico, cuprobam, ciclafuramida, cipendazol, ciprofuram, decafentina, diclobentiazox, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinoctón, dinosulfón, dinoterbón, dipimetitrona, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolón, EBP , enoxastrobina, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminstrobina, fenaminosulf, fenapanil, fenitropano, fenpicoxamid, flufenoxistrobina, fluotrimazol, furcarbanilo, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, ipfentrifluconazol, isopamfos, isovaldiona, mandestrobina, mebenil, mecarbinzid, mefentrifluconazol, metazoxolona, metfuroxam, metilmercurio diciandiamida, metsulfovax, milneb, anhídrido mucoclórico, miclozolina, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenilitaconimida, natamicina, N-etilmercurio-4-toluenosulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, fosdifeno, protiocarb; hidrocloruro de protiocarb, piracarbolida, piridinitrilo, pirisoxazol, piroxicloro, piroxifur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamid, quinconazol, quinofumelina, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropeno, tecoram, tiadifluor, ticiofeno, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifos, triarimol, triazbutilo, triclamida, triclopiricarb, triflumezopirim, urbamid, zarilamida y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Además, los compuestos descritos en la presente memoria pueden combinarse con otros plaguicidas, incluidos insecticidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas o combinaciones de los mismos que sean compatibles con los compuestos de la presente divulgación en el medio seleccionado para su aplicación, y no antagónicos a la actividad de los presentes compuestos para formar mezclas plaguicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente divulgación se pueden aplicar junto con uno o más plaguicidas adicionales para controlar una variedad más amplia de plagas indeseables. Cuando se usan junto con otros plaguicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el(los) otro(s) plaguicida(s), mezclarse en un tanque con el(los) otro(s) plaguicida(s) o aplicarse secuencialmente con el(los) otro(s) plaguicida(s). Los insecticidas típicos incluyen, pero no se limitan a: 1,2-dicloropropano, abamectina, acefato, acetamiprid, acetión, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrilo, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarb, alfacipermetrina, alfa-ecdisona, alfa-endosulfán, amiditión, aminocarb, amitón, oxalato de amitón, amitraz, anabasina, atidatión, azadiractina, azametifos, azinfos-etilo, azinfos-metilo, azotoato, hexafluorosilicato de bario, bartrina, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistriflurón, bórax, ácido bórico, bromfenvinfos, bromocicleno, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etilo, bufencarb, buprofezina, butacarb, butatiofos, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arsenato de calcio, polisulfuro de calcio, canfecloro, carbanolato, carbarilo, carbofurano, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotión, carbosulfán, cartap, hidrocloruro de cartap, clorantraniliprol, clorbicicleno, clordano, clordecona, clordimeformo, hidrocloruro de clordimeformo, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazurón, clormefos, cloroformo, cloropicrina, clorfoxima, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metilo clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarb, closantel, clotianidina, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, cumafos, cumitoato, crotamitón, crotoxifos, crufomato, criolita, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, ciclotrina, cicloprotrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, descarbofurano, deltametrina, demefión, demefión-O, demefión-S, demetón, demetón-metilo, demetón-O, demetón-O-metilo, demetón-S, demetón-S-metilo, demetón-S-metilsulfón, diafentiurón, dialifos, tierra de diatomeas, diazinón, dicaptón, diclofentión, diclorvos, dicresilo, dicrotofos, diciclanilo, dieldrina, diflubenzurón, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetano, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilano, dinex, dinex-diclexina, dinoprop, dinosam, dinotefurán, diofenolán, dioxabenzofos, dioxacarb, dioxatión, disulfotón, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfán, endotión, endrina, EPN, epofenonano, eprinomectina, esdepaletrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarb, etión, etiprol, etoato-metilo , etoprofos, formiato de etilo, etil-DDD, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarb, fenflutrina, fenitrotión, fenobucarb, fenoxacrim, fenoxicarb, fenpiritrina, fenpropatrina, fensulfotión, fentión, fentión-etilo, fenvalerato, fipronilo, flonicamid, flubendiamida, flucofurón, flucicloxurón, flucitrinato, flufenerim, flufenoxurón, flufenprox, fluvalinato, fonofos, formetanato, hidrocloruro de formetanato, formotión, formparanato, hidrocloruro de formparanato, fosmetilán, fospirato, fostietán, furatiocarb, furetrina, gammacihalotrina, gamma-HCH, halfenprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptacloro, heptenofos, heterofos, hexaflumurón, HHDN, hidrametilnón, cianuro de hidrógeno, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imiprotrina, indoxacarb, yodometano, IPSP, isazofos, isobenzano, isocarbofos, isodrina, isofenfos, isofenfos-metilo, isoprocarb, isoprotiolano, isotioato, isoxatión, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfos, hormona juvenil I, hormona juvenil II, hormona juvenil III, keleván, kinopreno, lambdacihalotrina, arsenato de plomo, lepimectina, leptofos, lindano, lirimfos, lufenurón, litidatión, malatión, malonobén, mazidox, mecarbam, mecarfón, menazón, mefosfolan, cloruro mercurioso, mesulfenfos, metaflumizona, metacrifos, metamidofos, metidatión, metiocarb, metocrotofos, metomilo, metopreno, metoxicloro, metoxifenozida, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metilcloroformo, cloruro de metileno, metoflutrina, metolcarb, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicina oxima, mipafox, mirex, molosultap, monocrotofos, monomehipo, monosultap, morfotión, moxidectina, naftalofos, naled, naftaleno, nicotina, nifluridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarb, novalurón, noviflumurón, ometoato, oxamilo, oxidemetonmetilo, oxideprofos, oxidisulfotón, para-diclorobenceno, paratión, paratión-metilo, penflurón, pentaclorofenol, permetrina, fenkaptón, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolán, fosmet, fosnicloro, fosfamidón, fosfina, foxim, foxim-metilo, pirimetafos, pirimicarb, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, arsenito de potasio, tiocianato de potasio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralina, promacilo, promecarb, propafos, propetamfos, propoxur, protidatión, protiofos, protoato, protrifenbuto, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridabén, piridalilo, piridafentión, pirifluquinazón, pirimidifén, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, quassia, quinalfos, quinalfos-metilo, quinotión, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadilla, escradán, selamectina, silafluofeno, gel de sílice, arsenito de sodio, fluoruro de sodio, hexafluorosilicato de sodio, tiocianato de sodio, sofamida, espinetoram, espinosad, espiromesifén, espirotetramat, sulcofurón, sulcofurón sódico, sulfluramida, sulfotep, sulfoxaflor, fluoruro de sulfurilo, sulfofos, tau-fluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenozida, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzurón, teflutrina, temefos, TEPP, teraletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, theta-cipermetrina, tiacloprid, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tiociclam, oxalato de tiociclam, tiodicarb, tiofanox, tiometón, tiosultap, tiosultap-disodio, tiosultap-monosodio, turingiensina, tolfenpirad, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfón, triclorometafos-3, tricloronato, trifenofos, triflumurón, trimetacarb, tripreno, vamidotión, vaniliprol, XMC, xililcarb, zeta-cipermetrina, zolaprofos y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Además, los compuestos descritos en la presente memoria pueden combinarse con herbicidas que sean compatibles con los compuestos de la presente divulgación en el medio seleccionado para su aplicación, y no antagónicos a la actividad de los presentes compuestos para formar mezclas plaguicidas y mezclas sinérgicas de los mismos. Los compuestos fungicidas de la presente divulgación se pueden aplicar junto con uno o más herbicidas para controlar una amplia variedad de plantas indeseables. Cuando se usan junto con herbicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el(los) herbicida(s), mezclarse en tanque con el (los) herbicida(s) o aplicarse secuencialmente con el(los) herbicida(s). Los herbicidas típicos incluyen, pero no se limitan a: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetocloro, acifluorfeno, aclonifeno, acroleína, alacloro, alidocloro, aloxidim, alcohol alílico, alorac, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amidosulfurón, aminociclopiracloro, aminopiralid, amiprofos-metilo, amitrol, sulfamato de amonio, anilofos, anisurón, asulam, atratón, atrazina, azafenidina, azimsulfurón, aziprotrina, barbán, BCPC, beflubutamid, benazolina, bencarbazona, benfluralina, benfuresato, bensulfurón, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclón, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benztiazurón, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribaco, bórax, bromacilo, bromobonilo, bromobutida, bromofenoxima, bromoxinilo, brompirazón, butacloro, butafenacilo, butamifos, butenacloro, butidazol, butiurón, butralina, butroxidim, buturón, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de calcio, cianamida de calcio, cambendicloro, carbasulam , carbetamida, carboxazol clorprocarb, carfentrazona, CDEA, CEPC, clometoxifeno, cloramben, cloranocrilo, clorazifop, clorazina, clorbromurón, clorbufam, cloreturón, clorfenaco, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazón, clorimurón, clornitrofeno, cloropón, clorotolurón, cloroxurón, cloroxinilo, clorprofam, clorsulfurón, clortal, clortiamida, cinidón-etilo, cinmetilina, cinosulfurón, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurón, cianatrina, cianazina, cicloato, ciclosulfamurón, cicloxidim, cilurón, cihalofop, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromid, daimurón, dalapón, dazomet, delaclor, desmedifam, desmetrina, di-alato, dicamba, diclobenilo, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, dietamquat, dietatilo, difenopenteno, difenoxurón, difenzoquat, diflufenicán, diflufenzopir, dimefurón, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamid, dimetenamid-P, dimexano, dimidazón, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamida, dipropetrina, diquat, disul, ditiopir, diurón, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbón, esprocarb, etalfluralina, etametsulfurón, etidimurón, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxisulfurón, etinofeno, etnipromid, etobenzanid, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenurón, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazasulfurón, florasulam, fluazifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfurón, flucloralina, flufenacet, flufenican, flufenpir, flumetsulam, flumezina, flumiclorac, flumioxazina, flumipropina, fluometurón, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiurón, flupoxam, flupropacilo, flupropanato, flupirsulfurón, fluridona, flurocloridona , fluroxipir, flurtamona, flutiacet, fomesafeno, foramsulfurón, fosamina, furiloxifen, glufosinato, glufosinato-P, glifosato, halauxifeno, halosafeno, halosulfurón, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquina, imazetapir, imazosulfurón, indanofán, indaziflam, yodobonilo, yodometano, yodosulfurón, ioxinilo, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamida, isocilo, isometiozina, isonorurón, isopolinato, isopropalina, isoproturón, isourón, isoxabeno, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, ketospiradox, lactofeno, lenacilo, linurón, MAA, MAMA, MCPA, MCPAtioetilo, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, medoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfurón, mesotriona, metam, metamifop, metamitrón, metazaclor, metazosulfurón, metflurazón, metabenztiazurón, metalpropalina, metazol, metiobencarb, metiozolina, metiurón, metometón, metoprotrina, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metildimrón, metobrobenzurón, metolacloro, metosulam, metoxurón, metribuzina, metsulfurón, molinato, monalida, monisourón, ácido monocloroacético, monolinurón, monurón, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburón, nicosulfurón, nipiraclofeno, nitralina, nitrofeno, nitrofluorfeno, norflurazón, norurón, OCH, orbencarb, orto-diclorobenceno, ortosulfamurón, orizalina, oxadiargilo, oxadiazón, oxapirazón, oxasulfurón, oxaziclomefona, oxifluorfeno, paraflurón, paraquat, pebulato, ácido pelargónico, pendimetalina, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzurón, acetato de fenilmercurio, picloram, picolinafeno, pinoxadeno, piperofos, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, pretilacloro, primisulfurón, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralina, profoxidim, proglinazina, prometón, prometrina, propaclor, propanilo, propaquizafop, propazina, profam, propisocloro, propoxicarbazona, propirisulfurón, propizamide, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfurón, proxán, prinaclor, pidanón, piraclonilo, piraflufeno, pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfurón, pirazoxifeno, piribenzoxima, piributicarb, piriclor, piridato, piriftalida, piriminobac, pirimisulfán, piritiobac, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamid, quizalofop, quizalofop-P, rodetanilo, rimsulfurón, saflufenacilo, S-metolacloro, sebutilazina, secbumetón, setoxidima, sidurón, simazina, simetón, simetrina, SMA, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio , sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometurón, sulfosulfurón, ácido sulfúrico, sulglicapina, barrido, TCA, tebutam, tebutiurón, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacilo, terbucarb, terbucloro, terbumetón, terbutilazina, terbutrina, tetraflurón, tenilclor, tiazaflurón, tiazopir, tidiazimina, tidiazurón, tiencarbazone-metilo, tifensulfurón, tiobencarb, tiocarbazilo, tioclorim, topramezona, tralcoxidim, triafamona, tri-alato, triasulfurón, triaziflam, tribenurón, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxisulfurón, trifluralina, triflusulfurón, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturón, tripropindano, tritac, tritosulfurón, vernolato y xilaclor.
Otra realización de la presente divulgación es un método para el control o la prevención del ataque fúngico. Este método comprende aplicar al suelo, planta, raíces, follaje o lugar del hongo, o a un lugar en el que se vaya a prevenir la infestación (por ejemplo, aplicar a cereales o plantas de vid), una cantidad efectiva como fungicida de uno o más de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de varias plantas a niveles fungicidas, mientras que exhiben baja fitotoxicidad. Los compuestos pueden ser útiles de forma protectora y/o erradicadora.
Se ha encontrado que los compuestos tienen un efecto fungicida significativo particularmente para uso agrícola. Muchos de los compuestos son particularmente efectivos para uso con cultivos agrícolas y plantas hortícolas.
Los expertos en la técnica entenderán que la eficacia del compuesto para los hongos anteriores establece la utilidad general de los compuestos como fungicidas.
Los compuestos tienen rangos amplios de actividad frente a patógenos fúngicos. Los patógenos ejemplares pueden incluir, pero no se limitan a, el agente causante de la mancha foliar del trigo (Zymoseptoria tritici), roya parda del trigo (Puccinia triticina), roya lineal del trigo (Puccinia striiformis), costra de manzana (Venturia inaequalis), oídio de la vid (Uncinula necator), escaldado de cebada (Rhynchosporíum secalis), explosión de arroz (Magnaporthe grísea), roya de la soja (Phakopsora pachyrhizi), gluma mancha de trigo (Leptosphaeria nodorum), oídio del trigo (Blumeria graminis f. sp. tritici), oídio de la cebada (Blumeria graminis f. sp. hordei), oídio de las cucurbitáceas (Erysiphe cichoracearum), antracnosis de las cucurbitáceas (Glomerella lagenarium), mancha foliar de la remolacha (cercospora beticola), tizón temprano del tomate (Alternaria solani) y manchas de cebada (Cochliobolus sativus). La cantidad exacta de material activo a aplicar depende no solo del material activo específico que se aplique, sino también de la acción particular deseada, las especies fúngicas a controlar y el estadio de crecimiento de las mismas, así como la parte de la planta u otro producto que se ponga en contacto con el compuesto. Por lo tanto, todos los compuestos y las formulaciones que contienen los mismos pueden no ser igualmente efectivos en concentraciones similares o frente a las mismas especies fúngicas.
Los compuestos son efectivos en uso con plantas en una cantidad inhibidora de enfermedades y fitológicamente aceptable. La expresión "cantidad inhibidora de enfermedades y fitológicamente aceptable" se refiere a una cantidad de un compuesto que mata o inhibe la enfermedad de la planta para la que se desea el control, pero que no es significativamente tóxica para la planta. Esta cantidad será generalmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.000 ppm (partes por millón), prefiriéndose de 1 a 500 ppm. La concentración exacta de compuesto requerida varía con la enfermedad fúngica a controlar, el tipo de formulación empleada, el método de aplicación, la especie de planta particular, las condiciones climáticas y similares. Una tasa de aplicación adecuada está típicamente en el rango de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 4 libras/acre (aproximadamente 0.01 a 0.45 gramos por metro cuadrado, g/m2).
Cualquier rango o valor deseado proporcionado en la presente memoria puede ser ampliado o alterado sin perder los efectos buscados, como es evidente para el experto en la técnica para comprender las enseñanzas de la presente memoria.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse usando procedimientos químicos bien conocidos. Los intermedios que no se mencionan específicamente en esta divulgación están disponibles comercialmente, se pueden preparar mediante las rutas divulgadas en la bibliografía química o se pueden sintetizar fácilmente a partir de materiales de partida comerciales utilizando procedimientos estándar.
Esquemas generales
Los siguientes esquemas ilustran enfoques para generar compuestos de picolinamida de Fórmula (I). Las siguientes descripciones y ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes en términos de sustituyentes o patrones de sustitución.
Los compuestos de Fórmula 1.3 y 1.4 en donde R4 es como se definió originalmente, se pueden preparar por los métodos que se muestran en el Esquema 1, etapas a - c. Los compuestos de Fórmula 1.1, en donde R4 es como se definió originalmente, se pueden preparar por tratamiento de halógenos (X) de Fórmula 1.0, en donde R4 es como se definió originalmente, primero en condiciones estándar de Grignard, usando magnesio metálico y una base alcalina, tal como cloruro de litio, en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico (Et2O), a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C, para proporcionar el intermedio de Grignard. A continuación, la solución se trata con un catalizador metálico, tal como acetilacetonato de hierro (III), seguido de cloruro de alilo, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C, para dar compuestos de Fórmula 1.1, en donde R4 es como se definió previamente, y se muestra en la etapa a. Generalmente, la composición de los compuestos de Fórmula 1.1 derivados de este proceso es una mezcla de alilo e isómeros E, Z de los productos derivados del estireno. Los compuestos de Fórmula 1.1, en donde R4 es como se definió previamente, pueden isomerizarse a compuestos de Fórmula 1.2 mediante el tratamiento con un sistema de catalizador metálico, tal como bis(dibencilidenactona)paladio (0), un reactivo de coordinación de fosfina, tal como tri-terc-butilfosfina, y un cloruro de ácido, tal como cloruro de isobutirilo, en un disolvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, a una temperatura de aproximadamente 25 °C a 100 °C, para producir compuestos de Fórmula 1.2, en donde R4 es como se definió originalmente, y se muestra en la etapa b. Alternativamente, los compuestos de Fórmula 1.2, en donde R4 es como se definió originalmente, se pueden isomerizar usando las condiciones de Mayer, M.; Welther, A.; Jacobi von Wangelin, A. ChemCatChem. 2011,3, 1567 - 1571, y se muestra en la etapa b. Los epóxidos de Fórmulas 1.3 y 1.4, en donde R4 es como se definió previamente, se pueden obtener por un método de epoxidación asimétrica catalítica usando oxona como oxidante y una cetona derivada de fructosa como se describe por Wang, Z-X; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang, J-R; Shi, Y.J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224 - 11235, y representado en la etapa c. Los expertos en la técnica entenderán que los epóxidos de Fórmulas 1.3 y 1.4, en donde R4 es como se definió previamente, pueden prepararse mediante otros métodos de epoxidación asimétrica catalítica, incluidos, pero no limitados a, dioxiranos derivados de otras cetonas quirales; complejos catalíticos de metal salen usando un oxidante, tal como
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como dioxígeno o hipoclorito de sodio; sales de iminio quirales usando oxona como especie oxidante; sales de oxaziridina orgánica quiral; y biocatalizadores de epoxidación enzimática, tales como monooxigenasas e hidrolasas. En ciertos otros casos, los compuestos de Fórmula 1.2, en donde R4 es como se definió previamente, se pueden preparar por el método de oxo-metátesis de Franzén (Eur. J. Org. Chem. 2015, 1834) y que se muestra en la etapa d. El tratamiento de aldehídos de Fórmula 1.5, en donde R4 es como se definió previamente, con un alqueno, tal como 2-metil-2-buteno, y un catalizador de ácido de Lewis, tal como tetrafluoroborato de tritilo, en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, produce trans-alquenos de Fórmula 1.2, en donde R4 es como se definió previamente.
Los compuestos de Fórmulas 2.1 y 2.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, se pueden preparar por el método que se muestra en el Esquema 2 , etapa a. El sometimiento de epóxidos de Fórmulas 1.3 y 1.4, en donde R4 es como se definió previamente, a un
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nucleófilo organometálico, tal como un haluro de alquil magnesio, en presencia de un haluro metálico, tal como yoduro de cobre, en un disolvente aprótico polar, tal como THF o Et2O, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a 55 °C, produce compuestos de Fórmulas 2.1 y 2.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, y que se muestra en la etapa a.
En ciertos casos, es beneficioso emplear un reactivo organometálico de alquenilo como nucleófilo de carbono y se muestra en el Esquema 3. Los compuestos de Fórmulas 3.1 y 3.3, en donde R3 y R4 son como se han definido previamente, se pueden preparar mediante el tratamiento de epóxidos de Fórmulas 1.3 y 1.4, en donde R4 es como se definió previamente, con un haluro de alquenil magnesio, tal como bromuro de prop-1-en-2-ilmagnesio, en presencia de un haluro metálico, tal como yoduro de cobre, en un disolvente aprótico polar, tal como THF o Et2O, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a 25 °C, y que se muestra en la etapa a. Los compuestos de
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Fórmulas 3.2 y 3.4, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de Fórmulas 3.1 y 3.3, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, con un catalizador de hidrogenación metálico, tal como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (catalizador de Wilkinson) en un disolvente aprótico polar, tal como THF, en presencia de una atmósfera de hidrógeno (1 - 4 atm) ; o, alternativamente, con paladio absorbido sobre carbón, en un disolvente polar, tal como THF, en presencia de una atmósfera de hidrógeno (1 -4 atm), y que se muestra en la etapa b.
En determinados ejemplos adicionales, los compuestos de Fórmula 4.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, se pueden preparar mediante el procedimiento que se muestra en el Esquema 4, etapas a y b. Los compuestos de Fórmula 2.1, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con un reactivo oxidante, tal como peryodinano de Dess-Martin, en un disolvente polar tal como diclorometano (CH2Cl2), a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 50 °C, para dar compuestos de Fórmula 4.1, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3 pueden o no ser equivalentes, y que se muestra en a. Los compuestos de Fórmula 4.1, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con un catalizador de oxazaborolidina quiral, tal como (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, en presencia de un agente reductor de hidruro de boro, tal como el complejo borano-sulfuro de dimetilo, en un disolvente aprótico, tal como tolueno o
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THF, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir compuestos de Fórmula 4.2, en donde R3, R3 y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, y que se muestra en b. Las relaciones diastereoméricas típicas obtenidas en b están generalmente en el rango de 2:1 a 5:1 con el antiisómero siendo favorecido sobre el sin. Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de Fórmula 4.1, en donde R3, R3 y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden reducirse enantioselectivamente mediante otras combinaciones de catalizador quiral/agente reductor de hidruro, incluidos, pero no limitados a, hidruro de litio y aluminio modificado quiralmente o reactivos de borohidruro de sodio, catalizadores de fosforamida, hidrogenación de transferencia catalizada por complejos metálicos quirales, catalizadores de transferencia de fase, o hidrogenación enantioselectiva de cetonas proquirales mediante catálisis enzimática.
En otros ejemplos más, es beneficioso preparar compuestos de Fórmula 2.1 y 2.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, por el método mostrado en el Esquema 4A . El tratamiento de ácidos acéticos sustituidos de Fórmula 4A.0, en donde R4 es como se definió previamente, con dos equivalentes de una base fuerte, tal como cloruro de isopropilmagnesio, y un reactivo alquilante, tal como 2-yodopropano, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 70 °C da compuestos de Fórmula 4A.1, en donde R3, R3 y R4 son como se definieron previamente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, y que se muestra en la etapa a. Los compuestos de Fórmula 4A.1, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con una amina, tal como hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina,
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un reactivo de acoplamiento, tal como hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-W,W-dimetilpropan-1-amina (EDC) o una carbodiimida soportada por polímero (PS-CDI), y un catalizador, tal como W,W-dimetilpiridin-4-amina (DMAP), en un disolvente aprótico polar o halogenado, tal como CH2Cl2 o THF para proporcionar compuestos de Fórmula 4A.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, como se muestra en la etapa b. El tratamiento de amidas de Fórmula 4A.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, con un reactivo de Grignard, tal como bromuro de metilmagnesio, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C produce compuestos de Fórmula 4A.3, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, y que se muestra en la etapa c. Una mezcla racémica de compuestos de Fórmula 2.1 y 2.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, puede prepararse tratando los compuestos de Fórmula 4A.3, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, con un agente reductor de hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 30 °C, para proporcionar una mezcla inseparable de compuestos de Fórmula 2.1 y 2.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, y que se muestra en la etapa d. Una mezcla racémica de compuestos de Fórmula 2.1 y 2.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, puede separarse por tratamiento de la mezcla con un ácido carboxílico ópticamente activo, tal como ácido (S)-2-metoxi-2-fenilacético, un reactivo de acoplamiento, tal como hidrocloruro de 3­ (etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (EDC) o una carbodiimida soportada por polímero (PS-CDI), y un catalizador, tal como W,W-dimetilpiridin-4-amina (DMAP), en un disolvente aprótico polar o halogenado, tal como CH2CI2 o THF para proporcionar compuestos de Fórmula 4A.4 y 4A.5, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, como se muestra en la etapa e. La mezcla diastereomérica puede separarse entonces en sus componentes individuales a través de cromatografía en gel de sílice usando una fase móvil, tal como íerc-butil metil éter al 10 % en hexanos, como eluyente. Los diastereómeros individuales, compuestos de Fórmula 4A.4 y 4A.5, en donde R3, R3 y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con una base de carbonato, tal como carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico polar, tal como metanol, a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 60 °C, para dar compuestos de Fórmula 2.1 y 2.2, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, y que se muestra en la etapa f.
En ciertos ejemplos adicionales, los compuestos de Fórmula 5.5 y 5.9, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden prepararse mediante el procedimiento que se muestra en el Esquema 5, etapas a-i. El compuesto de Fórmula 5.0 se puede tratar con un reactivo organometálico de arilo o heteroarilo, tal como bromuro de fenilmagnesio, en un disolvente polar aprótico, tal como THF o Et2Ü, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a temperatura ambiente, para producir compuestos de Fórmula 5.1, en donde R4 es como se definió originalmente, y que se muestra en la etapa a. El sometimiento de los compuestos de Fórmula 5.1 a un procedimiento de oxidación, tal como el proceso de Swern (cloruro de oxalilo, DMSO, Et3N, CH2CL), proporciona compuestos de Fórmula 5.2, en donde R4 es como se definió originalmente, representado en b. Alternativamente, los compuestos de Fórmula 5.2, en donde R4 es como se definió originalmente, se pueden preparar mediante el tratamiento de la pirrolidinamida 5.15 con un haluro de arilmagnesio, tal como bromuro de fenilmagnesio, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 40 °C para dar compuestos de Fórmula 5.2, en donde R4 es como se definió originalmente, y que se muestra en la etapa b2. Los compuestos de Fórmula 5.3, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron previamente, y
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R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, se pueden obtener tratando los compuestos de Fórmula 5.2, en donde R4 es como se definió originalmente, con un nucleófilo organometálico, tal como bromuro de isopropilmagnesio, en un disolvente aprótico polar, tal como THF o Et2O, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a temperatura ambiente, como se muestra en la etapa c. Los compuestos de Fórmula 5.4, en donde R3, R3 y R4 son como se definieron previamente y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, y R4 no es un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones, se pueden obtener tratando los compuestos de Fórmula 5.3, en donde R3, R3' son como se definieron previamente y pueden o no ser equivalentes, y R4 no es un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones, con una mezcla de un reactivo de hidruro, tal como trietilsilano (Et3SiH) y un ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) en un disolvente halogenado tal como diclorometano (DCM) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 23 °C, como se muestra en d. Los compuestos de Fórmula 5.5, en donde R3, R3 y R4 son como se definieron originalmente y R3 puede o no ser equivalente a R3', se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula 5.4, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente y R3 puede o no ser equivalente a R3', mediante el tratamiento con un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono (Pd/C) en un disolvente prótico polar, tal como etanol (EtOH), en una atmósfera de hidrógeno (1 -4 atm) a una temperatura de aproximadamente 25 °C a 65 °C, o con una fuente alternativa de hidrógeno, tal como ciclohexeno, en un disolvente polar tal como EtOH, y que se muestra en la etapa e. En ciertos otros casos, es beneficioso sintetizar compuestos de Fórmula 5.9, en donde R3 y R4 son como se definieron originalmente, por el método que se muestra en las etapas f-i. Los compuestos de Fórmula 5.2, en donde R4 es como se definió previamente, se pueden tratar con un reactivo organometálico de alquenilo, tal como bromuro de isopropenilmagnesio, en un disolvente polar aprótico, tal como THF o Et2O, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a temperatura ambiente, para producir compuestos de Fórmula 5.6, en donde R3 y R4 son como se definieron originalmente, y que se muestra en la etapa f. Los compuestos de Fórmula 5.7, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de Fórmula 5.6, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, con un catalizador de hidrogenación metálico, tal como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (catalizador de Wilkinson) en un disolvente aprótico polar, tal como THF, en presencia de una atmósfera de hidrógeno (1 - 4 atm), y que se muestra en g . Los compuestos de Fórmula 5.8, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, y R4 no es un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones, se pueden obtener tratando los compuestos de Fórmula 5.7, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, y R4 no es un grupo arilo o heteroarilo deficiente en electrones, con una mezcla de un reactivo de hidruro, tal como trietilsilano (Et3SiH) y un ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) en un disolvente halogenado tal como diclorometano (DCM) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 23 °C, como se muestra en h. Los compuestos de Fórmula 5.9, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de Fórmula 5.8, en donde R3 y R4 son como se definieron previamente, con un catalizador de hidrogenación metálico, tal como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (catalizador de Wilkinson) en un disolvente aprótico polar, tal como THF, en presencia de una atmósfera de hidrógeno (1 - 4 atm); o, alternativamente, con paladio absorbido sobre carbón, en un disolvente polar, tal como THF, en presencia de una atmósfera de hidrógeno (1-4 atm), y que se muestra en la etapa i.
En ciertos otros ejemplos, los compuestos de Fórmula 5.5, en donde R3, R3' y R4, son como se definieron originalmente, y R3 y R3’ pueden o no ser equivalentes, también pueden prepararse según el método descrito en el Esquema 6, etapas a y b. El tratamiento de compuestos de Fórmula 2.1, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, con un
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ácido benzoico deficiente en electrones, tal como ácido p-nitrobenzoico, un nucleófilo de fosfina, tal como trifenilfosfina; y un reactivo de acoplamiento de diazeno, tal como (£)-diazeno-1,2-dicarboxilato de dietilo, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C proporciona compuestos de Fórmula 6.1, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, como se muestra en la etapa a. En la etapa b, los compuestos de Fórmula 6.1, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con una solución acuosa de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C para producir compuestos de Fórmula 5.5, en donde R3, R3' y R4 son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes.
Los compuestos de Fórmula 7.2, en donde R1, R3, R3', R4 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden prepararse según el método descrito en el Esquema 7, etapa a. Los alcoholes de Fórmula 5.5, en donde R3, R3' y R4, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con compuestos de Fórmula 7.1, en donde R1 y R11 son como se definieron originalmente, un reactivo de acoplamiento, tal como hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-W,W-dimetilpropan-1-amina (EDC) o una carbodiimida soportada por polímero (PS-CDI), y un catalizador, tal como W,W-dimetilpiridin-4-amina (DMAP), en un disolvente aprótico polar o halogenado, tal como CH2Cl2 o THF para producir compuestos de Fórmula 7.2, en donde R1, R3, R3', R4, y Rn, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, como se muestra en la etapa a.
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Los compuestos de Fórmula 7.2, en donde Ri, R3, R3', R4, y Rn, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, también puede prepararse según el método descrito en el Esquema 8, etapa a. Los alcoholes de Fórmula 2.1, en donde R3, R3' y R4, son como se definieron originalmente,
Figure imgf000015_0002
y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, puede tratarse con compuestos de Fórmula 7.1, en donde R1 y R11 son como se definieron originalmente, un reactivo de fosfina, tal como trifenilfosfina, y un electrófilo de dicarboxilato de diazina, tal como (£)-diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (DIAD), en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 25 °C para proporcionar compuestos de Fórmula 7.2, en donde R1, R3, R3', R4 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, como se muestra en la etapa a.
Los compuestos de Fórmula 9.5, en donde R1, R2, R3, R3', R4, R6, y Rn, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden prepararse según los métodos descritos en el Esquema 9, etapas a - d . Los compuestos de Fórmula 9.1, en donde R1, R2, R3, R3', R4 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pero no alquenilo, pueden tratarse con un ácido, tal como una solución 4 N de HCl en dioxano, en un solvente halogenado tal como CH2Cl2 para producir compuestos de Fórmula 9.2, en donde R1, R2, R3, R3', R4 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pero no alquenilo, como se muestra en la etapa a. Los compuestos de Fórmula 9.3, en donde R1, R2, R3, R3', R4 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden prepararse tratando los compuestos de Fórmula 9.1, en donde R1, R2, R3, R3', R4 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, con un ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético, en un disolvente halogenado tal como CH2CL, como se muestra en la etapa c. Los compuestos de Fórmulas 9.2 y 9.3, en donde R1, R2, R3, R3', R4 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con compuestos de Fórmula 9.4, en donde R6 es como se definió originalmente, en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, y un reactivo de acoplamiento peptídico, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (HATU), en un disolvente halogenado tal como CH2Cl2, para producir compuestos de Fórmula 9.5, en donde R1, R2, R3, R3', R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, como se muestra en las etapas b y d.
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Los compuestos de Fórmula 10.1, en donde Ri, R2, R3, R3', R4, R6, R7 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden prepararse según el método descrito en el Esquema 10, etapas a o b. Los compuestos de Fórmula 9.5, en donde R1, R2, R3, R3', R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con un haluro de alquilo apropiado con o sin un reactivo tal como yoduro de sodio (Nal) y una base de carbonato alcalino, tal como carbonato de sodio (Na2CO3) o de potasio (K2CO3), en un disolvente tal como acetona, como se muestra en la etapa a. O, alternativamente, por tratamiento con un haluro o anhídrido de acilo en presencia de una base de amina, tal como piridina, NEt3, DMAP, o mezclas de los mismos, en un disolvente aprótico, tal como CH2Cl2, para producir compuestos de Fórmula 10.1, en donde R1, R2, R3, R3', R4, R6, R7 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, como se muestra en la etapa b.
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Los compuestos de Fórmula 11.1 y 11.2, en donde Ri, R2, R3, R3', R4, R6, R7 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden prepararse según el método descrito en el Esquema 11, etapas a y b. Los compuestos de Fórmula 9.5, en donde R1, R2, R3, Ra, R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con un reactivo tionante tal como pentasulfuro de fósforo, un aditivo, tal como hexametildisiloxano, opcionalmente en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo (CH3CN), a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 80 °C para producir compuestos de Fórmula 11.1, en donde R1, R2, R3, R3', R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, y que se muestra en la etapa a. Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos como la Fórmula 11.1 también se pueden preparar usando otros agentes tionantes que incluyen, pero no se limitan a: azufre, ácido sulfhídrico, sulfuro de sodio, hidrosulfuro de sodio, trisulfuro de boro, sulfuro de bis(dietilaluminio), sulfuro de amonio, reactivo de Lawesson, ditiofosfato de O,O'-dietil amonio, rodanina o un reactivo de tionación soportado por polímero. Los aditivos pueden incluir, pero no se limitan a, óxido de aluminio (ALO3); bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio y bicarbonato de sodio; bases orgánicas, tales como trietilamina, dietilanilina, piridina y morfolina. Los disolventes opcionales pueden incluir, pero no se limitan a, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como hexano, ciclohexano o tolueno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y clorobenceno; éteres, tales como éter dietílico, 1,4-dioxano, THF y 1,2-dimetoxietano; y otros disolventes polares apróticos tales como piridina y hexametilfosforamida (HMPA). En la etapa b, el tratamiento de compuestos de Fórmula 11.1, en donde R1, R2, R3, R3', R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, con un haluro de alquilo apropiado con o sin un reactivo tal como yoduro de sodio (Nal) y una base de carbonato alcalino, tal como carbonato de sodio (Na2CO3) o carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente como la acetona a una temperatura de aproximadamente 55 °C, o mediante tratamiento con un haluro o anhídrido de acilo en presencia de una base de amina, tal como piridina, trietilamina (Et3N), DMAP, o mezclas de los mismos, en un disolvente aprótico opcional tal como DCM, a una temperatura de aproximadamente 23 °C, puede producir compuestos de Fórmula 11.2 en donde R1, R2, R3, R3', R4, R6, R7 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes.
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Los compuestos de Fórmula 12.1, en donde Ri, R2, R3, R3 , R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden prepararse según el método descrito en el Esquema 12, etapa a. Los compuestos de Fórmula 9.5, en donde R1, R2, R3, R3 , R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con un reactivo oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) en un disolvente polar tal como diclorometano (CH2G 2), a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 50 °C, para dar compuestos de Fórmula 12.1, como se muestra en a. Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de Fórmula 12.1, en donde R1, R2, R3, R3 , R4, R6, y Rn, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, también pueden prepararse usando otros agentes oxidantes, incluidos, pero no limitados a:
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peróxido de hidrógeno, complejo de peróxido de hidrógeno-urea, hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (MMPP), ácido peroxiacético, oxona, perclorato de sodio o dimetil dioxirano.
Los compuestos de Fórmula 13.1 en donde R1, R2, R3, R3 , R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden prepararse según el método descrito en el Esquema 13, etapa a. Los compuestos de Fórmula 9.5, en donde R1, R2, R3, R3 , R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, pueden tratarse con un reactivo de carbonilo diactivado tal como trifosgeno, con una base, tal como piridina, en un disolvente polar, tal como diclorometano (CH2Cl2), a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 50 °C para producir compuestos de Fórmula 13.1, en donde R1, R2, R3, R3 , R4, R6 y R11, son como se definieron originalmente, y R3 y R3' pueden o no ser equivalentes, como se muestra en a.
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Ejemplo 1A: Preparación de (£)-1-metil-4-(prop-1-en-1-il)benceno.
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Este compuesto se preparó por el método de Mayer, M.; Welther, A.; Jacobi von Wangelin, A. ChemCatChem. 2011, 3, 1567 - 1571.
Ejemplo 1B: Preparación de (£)-1-fluoro-4-(prop-1-en-1-il)benceno.
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A una solución de 1-alil-4-fluorobenceno (1.35 mL, 10 mmoles) en tolueno (20 mL) se añadió bis(dibencilidenacetona)paladio (0.115 g, 0.200 mmoles), tri-terc-butilfosfina (10 % en hexano) (0.618 ml, 0.200 mmoles) y cloruro de isobutirilo (0.021 ml, 0.200 mmoles) en tolueno (20.00 ml). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía Isco (Et2O del 0 al 5 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado como solución en tolueno (20 mL) (1.36 g, 95 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) ó 7.32 - 7.10 (m, 6H), 2.35 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) ó -115.97.
Ejemplo 1C: Preparación de (£)-4-fluoro-2-metoxi-1-(prop-1-en-1-il)benceno.
Etapa 1: Preparación de (E,Z)-4-fluoro-2-metoxi-1-(prop-1-en-1-il)benceno
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A una mezcla de magnesio (0.79 g, 32.5 mmoles) y cloruro de litio (1.52 g, 35.80 mmoles) en THF (33 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (3.13 ml, 24.39 mmoles) y la reacción se agitó a 70 °C durante 1.5 h. A continuación, la reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió Fe(acac)3 (0.574 g, 1.63 mmoles). Después de 1 minuto, se añadió cloruro de alilo (1.33 ml, 16.26 mmoles) y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h y se calentó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió y se diluyó con éter de petróleo (100 mL). A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl (100 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter de petróleo (2 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron cuidadosamente (25 °C, 250 mbar). El residuo se purificó por cromatografía Isco (éter de petróleo al 100 % como eluyente) para proporcionar (E,Z)-4-fluoro-2-metoxi-1-(prop-1-en-1-il)benceno (2.25 g, 83 % de rendimiento) como un aceite incoloro. Esta mezcla era aproximadamente una mezcla 3:1 de isómeros E y Z con trazas del isómero alilo presente. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7.31 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 3H), 6.14 (dq, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) ó -113.30.
Etapa 2: Preparación de (£)-4-fluoro-2-metoxi-1-(prop-1-en-1-il)benceno.
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A una solución de (E,Z)-4-fluoro-2-metoxi-1-(prop-1-en-1-il)benceno (2.25 g, 13.54 mmoles) en tolueno (27 mL) se le añadió bis(dibencilidenacetona )paladio (0.156 g, 0.271 mmoles), tri-terc-butilfosfina (10 % en hexano) (0.84 mL, 0.271 mmoles) y cloruro de isobutirilo (0.028 mL, 0.271 mmoles). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía Isco (éter de petróleo al 100 %) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla 20:1 de isómeros E frente a Z (2.25 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7.31 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 3H), 6.14 (dq, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) ó -113.30.
Ejemplo 1D: Preparación de (E)-2,4-dimetil-1-(prop-1-en-1-il)benceno.
Etapa 1: Preparación de 1-alil-2,4-dimetilbenceno.
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A una solución de magnesio (1.17 g, 48.0 mmoles) y cloruro de litio (2.20 g, 60.0 mmoles) en THF (40 ml) a temperatura ambiente, se añadió 1-bromo-2,4-dimetilbenceno (5.4 ml, 40.0 mmoles) y la reacción se calentó suavemente a reflujo con una pistola de calor. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió Fe(acac)3 (0.71 g, 2.00 mmoles) disuelto en 5 mL de THF. Después de 5 minutos, se añadió cloruro de alilo (4.23 mL, 52.0 mmoles) y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h y se calentó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 (50 mL). La mezcla se extrajo con hexano (3 x 40 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron cuidadosamente (25 °C, 250 mbar). El residuo se purificó por cromatografía Isco (hexano al 100 % como eluyente) para proporcionar 1-alil-2,4-dimetilbenceno (2.75 g, 15.04 mmoles, 38 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7.11 - 6.87 (m, 3H), 5.93 (ddt, J = 16.6, 10.1,6.4 Hz, 1H), 5.19 - 4.85 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de (£)-2,4-dimetil-1-(prop-1-en-1-il)benceno.
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A un matraz de fondo redondo de 250 mL cargado con 1-alil-2,4-dimetilbenceno (2.75 g, 18.81 mmoles) y tris(((Z)-4-oxopent-2-en-2-il)oxi)hierro (0.332 g, 0.940 mmoles) en THF (38 mL) se añadió bromuro de fenilmagnesio (1.0 M en THF) (9.40 mL, 9.40 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con hexano (3 x 40 mL), se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre Na2SO4. Después de concentrar in vacuo, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (hexanos al 100 % como eluyente) para producir (£)-2,4-dimetil-1-(prop-1-en-1-il)benceno (2.71 g, 16.68 mmoles, 89 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.056.86 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 15.6, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (dq, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H).
Ejemplo 1E: Preparación de (£)-1-metil-2-(prop-1-en-1-il)benceno.
Figure imgf000020_0002
Este compuesto se preparó por el método de Franzén (Eur. J. Org. Chem. 2015, 1834). A una solución de 2­ metilbenzaldehído (48.4 mL, 416 mmoles) disuelto en CH2G 2 (300 mL) se añadió 2-metilbut-2-eno (8.82 mL, 83 mmoles) y tetrafluoroborato de trifenilmetilio (5.50 g, 16.65 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 saturado y se diluyó con exceso de CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a baja temperatura y presión suave. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, columna de 330 g de SiO2, éter de petróleo al 100 % como eluyente) para dar (E)-1-metil-2-(prop-1-en-1-il)benceno (10 g, 71.9 mmoles, 86 % de rendimiento) como un líquido transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 5.9, 2.1 Hz, 3H), 6.59 (dd, J = 15.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.10 (dq, J = 15.7, 6.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 137.08, 134.77, 130.11, 128.92, 126.93, 126.70, 125.99, 125.44. EIMS m/z 132.
Ejemplo 2A: 2A indica que este epóxido está disponible comercialmente.
Ejemplo 2B: Preparación de (2S,3S)-2-metil-3-(p-tolil)oxirano
Figure imgf000020_0003
A un matraz de fondo redondo de 500 mL que contenía 75 mL de una solución tampón que contenía Na2B4O7-10H2O 0.05 M en Na2(EDTA) 4 x 10-4 M acuoso, se añadió acetonitrilo (117 ml), (E)-1-metil-4-(prop-1-en-1-il)benceno (1.24 g, 7.69 mmoles), hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (0.104 g, 0.308 mmoles) y (3aS,4'R,7aS)-2,2,2',2'-tetrametildihidroespiro[[1,3]dioxolo-[4,5-c]piran-6,4'-[1,3]dioxolan]-7(7aH)-ona (0.596 g, 2.307 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo. Se añadieron una solución de oxona (6.53 g, 10.61 mmoles) en Na2(EDTA) acuoso (4 x 10-4 M, 50 mL) y una solución de carbonato de potasio (6.17 g, 44.6 mmoles) en agua (50 mL) gota a gota mediante dos bombas de jeringa durante un período de 1.5 h (en estas condiciones, el pH de la reacción es de alrededor de 10.5; se recomienda que tanto la oxona como el K2CO3 se añadan uniformemente durante 1.5 h). En este punto, la reacción se inactivó inmediatamente mediante la adición de 100 mL cada uno de éter de petróleo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter de petróleo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetona del 0 al 10 % en hexanos como eluyente) para proporcionar (2S,3S)-2-metil-3-(p-tolil)oxirano (1.09 g, 6.99 mmoles, 91 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57.15 (s, 4H), 3.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.03 (qd, J = 5.1,2.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5.1 Hz, 3H). EIMS m/z 148.
Ejemplo 3A: Preparación de (1 S,2fi)-1-ciclobutil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)propan-2-ol.
Figure imgf000021_0001
Se preparó una suspensión de magnesio (110 mg, 4.51 mmoles) en THF (3 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Después de 5 min, se añadió bromociclobutano (397 pL, 4.21 mmoles) en una porción y la solución resultante se agitó vigorosamente durante 2 h, calentándose lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se calentó hasta 55 °C y se agitó durante la noche. En un vial separado, se enfrió una suspensión de yoduro de cobre(I) (401 mg, 2,106 mmoles) en éter dietílico (7.5 mL) hasta -30 °C en un baño de hielo seco/acetonitrilo. Después de ~5 min, se añadió la solución de Grignard con una jeringa durante 30 segundos y la solución resultante se agitó a -30 °C durante 30 min, dando una mezcla turbia de color gris oscuro/marrón. Después de 30 min, la reacción se enfrió hasta -78 °C en un baño de hielo seco/acetona y se añadió (2R,3R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-metiloxirano (250 mg, 1.504 mmoles) gota a gota mediante una jeringa como una solución en éter dietílico (1.5 mL con 2 lavados de 0.5 mL). Después, la reacción se agitó durante la noche, calentándose lentamente hasta temperatura ambiente. La TLC indicó el consumo del material de partida. La reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna Isco de gel de sílice (columna de gel de sílice de 40 g, 35 mL/min, hexanos al 100 % a acetona al 20 %: hexanos) para proporcionar (1 S,2fi)-1-ciclobutil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)propan-2-ol (133.4 mg, 0.600 mmoles, 40 % de rendimiento) como un aceite transparente e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,14 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 2.772.64 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.242.12 (m, 1H), 1.861.58 (m, 4H), 1.441.24 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -117.58, -117.59. 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5160.94 (d, J = 244.2 Hz), 139.81 (d, J = 7.3 Hz), 134.60 (d, J = 3.3 Hz), 128.53 (d, J = 8.0 Hz), 116.78 (d, J = 20.7 Hz), 112.84 (d, J = 20.6 Hz), 70.25, 53.68, 38.03, 29.54, 27.08, 21.55, 20.55 (d, J = 1.7 Hz), 18.16. IR (película delgada) 3413, 2967, 1495, 1252, 1021,955, 860 cm-1.
Ejemplo 3B: Preparación de (2R,3S)-4-etil-3-(4-fluoro-2-metilfenil)hexan-2-ol.
Figure imgf000021_0002
Una suspensión de yoduro de cobre(I) (401 mg, 2.106 mmoles) en éter dietílico anhidro (7.5 mL) se enfrió hasta -30 °C en un baño de hielo seco/acetonitrilo. Después de ~ 5 min, se añadió bromuro de pentan-3-ilmagnesio (2M en Et2Ü) (2.106 pL, 4.21 mmoles) con una jeringa durante 30 segundos y la solución resultante se agitó a -30 °C durante 30 min, produciendo una mezcla turbia de color gris oscuro/marrón. Después de 30 min, la reacción se enfrió hasta -78 °C en un baño de hielo seco/acetona y se añadió gota a gota (2R,3R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-metiloxirano (250 mg, 1.504 mmoles) mediante una jeringa como una solución en éter dietílico (1.5 mL con 2 lavados de 0.5 mL). Después, la reacción se agitó durante la noche, calentándose lentamente hasta temperatura ambiente. La TLC indicó el consumo del material de partida. La reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna Isco de gel de sílice (columna de gel de sílice de 40 g, 35 mL/min, hexanos al 100 % a acetona al 20 %: hexanos) para proporcionar (2R,3S)-4-etil-3-(4-fluoro-2-metilfenil)hexan-2-ol (116.7 mg, 0.490 mmoles, 32.5 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,34 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1 H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 4.27 (dq, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (qt, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 1.64 (dtd, J = 14.9, 7.3, 4.4 Hz, 1H), 1.53 (tt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 1.30 1.09 (m, 2H), 1.080.98 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) d -118.01.13C RMN (101 MHz, CDCh) 5160.91 (d, J = 243.7 Hz), 139.73 (d, J = 7.1 Hz), 135.03 (d, J = 3.3 Hz), 129.46 (d, J = 7.9 Hz), 116.60 (d, J = 20.5 Hz), 112.57 (d, J = 20.4 Hz), 67.19, 47.45, 41.41,22.08, 21.91, 21.53, 20.67 (d, J = 1.6 Hz), 10.82, 9.78. IR (película delgada) 3430, 2962, 1496, 1455, 1380, 1256, 956, 860, 801 cm-1.
Ejemplo 4A: Preparación de (2H,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol.
Figure imgf000022_0001
Una suspensión de yoduro de cobre(I) (0.160 g, 0.842 mmoles) en éter dietílico anhidro (4.0 mL) se enfrió hasta -20 °C. Después de ~5 min, se añadió bromuro de prop-1-en-2-ilmagnesio (1M en 2-Me-THF) (1,685 mL, 1,685 mmoles) mediante una jeringa durante 30 segundos y la solución resultante se agitó a -20 °C. durante 30 min. Después de 30 min, la reacción se enfrió hasta -78 °C y se añadió gota a gota (2R,3R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-metiloxirano (0.100 g, 0.602 mmoles) mediante una jeringa como solución en éter dietílico (1.0 mL con 2 lavados de 0.5 mL). Después, la reacción se agitó durante la noche, calentándose lentamente hasta temperatura ambiente. La TLC indicó el consumo del material de partida. La reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna Isco de gel de sílice (columna de gel de sílice de 40 g, 35 mL/min, hexanos al 100 % a acetona al 20 %: hexanos) para proporcionar (2fi,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (120.2 mg, 0.577 mmoles, 96 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57.37 - 7.30 (m, 1 H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (dq, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -116.95. 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5161.27 (d, J = 244.8 Hz), 144.85, 140.40 (d, J = 7.5 Hz), 133.79 (d, J = 3.2 Hz), 128.19 (d, J = 8.2 Hz), 117.47 (d, J = 20.6 Hz), 113.12, 112.76 (d, J = 20.8 Hz), 68.13, 56.04, 21.28, 21.22, 20.03 (d, J = 1.5 Hz). IR (película delgada) 3373, 2970, 1495, 1240, 958, 861 cm-1.
Ejemplo 4B: Preparación de (2H,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure imgf000022_0002
A un vial de 20 mL que contenía (2H,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (120.2 mg, 0.577 mmoles) y paladio sobre carbono (5 %) (184 mg, 0.087 mmoles) se añadió acetato de etilo (2,886 pL). La mezcla de reacción negra se lavó con H2 gas a través de un globo. La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual la TLC/UPLC indicó el consumo del material de partida. La reacción se filtró a través de un tapón de celute, eluyendo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La solución resultante se concentró para proporcionar un aceite que se cargó directamente en una columna de sílice preempaquetada de 25 g en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice Isco (columna 40, 40 mL/min, hexanos al 100 % a acetato de etilo al 30 %: hexanos) para producir (2H,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol (44.9 mg, 0.214 mmoles, 37.0 % de rendimiento) como un aceite transparente e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,32 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1 H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.28 (qd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1 H), 2.50 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (dp, J = 9.1,6.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.13 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5160.93 (d, J = 243.8 Hz), 139.78 (d, J = 7.2 Hz), 134.96 (d, J = 3.3 Hz), 129.17 (d, J = 8.0 Hz), 116.64 (d, J = 20.4 Hz), 112.57 (d, J = 20.4 Hz), 67.70, 52.62, 30.26, 21.76, 21.32, 20.77. 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -117.97.
Ejemplo 4C: Preparación de (2H,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure imgf000022_0003
A un matraz de fondo redondo de 250 mL que contenía (2H,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (1,16 g, 5.57 mmoles) y catalizador de Wilkinson (1,288 g, 1,392 mmoles) se añadió THF (55.7 ml). La mezcla de reacción de color marrón rojizo se purgó con H2 gas a través de un globo. La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró hasta un aceite marrón anaranjado oscuro, y el aceite resultante se cargó directamente en una columna de sílice preempaquetada de 25 g en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice Isco (columna 120, 85 mL/min, hexanos al 100 % a acetato de etilo al 30%: hexanos) para producir (2H,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol (880 mg, 4.18 mmoles, 75 % de rendimiento) como un aceite transparente e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,32 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 6.92 -6.84 (m, 2H), 4.28 (qd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (ddd, J = 13.2, 6.8 , 2.3 Hz, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5160.92 (d, J = 243.8 Hz), 139.78 (d, J = 7.2 Hz), 134.95 (d, J = 3.2 Hz), 129.16 (d, J = 7.8 Hz), 116.64 (d, J = 20.4 Hz), 112.57 (d, J = 20.3 Hz), 67.70, 52.62, 30.26, 21.76, 21.31,20.76. 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -117.97.
Ejemplo 5: Preparación de (3S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ol.
Etapa 1: Preparación de (2fí,3S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ol.
Figure imgf000023_0001
A una suspensión de yoduro de cobre(I) (667 mg, 3.50 mmoles) en Et2O (12.5 mL) enfriada hasta -78 °C se añadió bromuro de pentan-3-ilmagnesio (2M en THF) (3.5 mL, 7.00 mmoles). La reacción se calentó hasta -20 °C y se agitó a esa temperatura durante 30 min. Luego, la reacción se enfrió hasta -78 °C seguido de la adición de (2R,3R)-2-metil-3-feniloxirano (335 mg, 2.5 mmoles). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de NH4G acuoso saturado. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la solución se extrajo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de acetona al 0-10 %/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (200 mg, 27 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.37 - 7.18 (m, 5H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.81 (ttd, J = 8.8 , 5.9, 3.2 Hz, 1H), 1.55 - 1.25 (m, 3H), 1.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 1 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 413 [2M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ona.
Figure imgf000023_0002
A una solución que contenía (2fl,3S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ol (190 mg, 0.921 mmoles) disuelto en CH2G 2 (4.6 mL) a 0 °C se añadió bicarbonato de sodio (774 mg, 9.21 mmoles) seguido de peryodinano de Dess-Martin (781 mg, 1.842 mmoles). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3 seguida de extracción con CH2G 2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de acetona al 0-5 %/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (124 mg, 63 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.54 - 7.10 (m, 5H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.21 (tdt, J = 11.1.7.5, 3.9 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 1 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5208.87, 137.71, 128.98, 128.66, 127.12, 63.12, 41.13, 30.15, 22.76, 21.03, 10.46, 9.47.
Etapa 3: Preparación de (3S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ol.
Figure imgf000023_0003
A una solución agitada que contenía (S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ona (120 mg, 0.587 mmoles) y (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1 M en tolueno) (58.7 pL, 0.059 mmoles) disuelto en tolueno (5.9 mL) a -78 °C se añadió complejo BH3-SMe2 (61.3 pL, 0.646 mmoles) gota a gota. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se inactivó cuidadosamente con metanol (475 pL, 11.75 mmoles). La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con Et2Ü. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de acetona al 0-10 %/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (110 mg, 86 %). La 1H RMN muestra una mezcla 3.3:1 de diastereómeros, siendo el producto deseado el diastereómero principal. 1H RMN (diastereoisómero principal) (300 MHz, CDCh) ó 7.37 - 7.04 (m, 5H), 4.22 (dt, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.21 (m, 3H), 1.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 413 [2M+H]+.
Ejemplo 6: Preparación de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol.
Etapa 1: Preparación de (2S)-2-(benciloxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ol.
Figure imgf000024_0001
Un matraz de fondo redondo se cargó con (S)-2-(benciloxi)propanal (1.0 g, 6.09 mmoles) disuelto en THF anhidro (6.77 mL). Esta solución se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de N2 y se trató gota a gota con bromuro de (4-fluorofenil)magnesio (6.70 mL, 6.70 mmoles). La reacción se monitorizó por TLC (EtOAc al 20 % en hexanos) hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se vertió en NH4G saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (EtOAc al 0-25 % en hexanos) para proporcionar (2S)-2-(benciloxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ol (1.404 g, 5.34 mmoles, 88 % de rendimiento) como un aceite incoloro. El análisis de 1H RMN mostró que la mezcla era una mezcla 2:1 de diastereómeros. HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calcd para C16H17FÜ2Na, 283.1105; encontrado, 283.1105.
Etapa 2: Preparación de (S)-2-(benciloxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona.
Figure imgf000024_0002
Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con CH2G 2 (12.26 mL) y cloruro de oxalilo (0.519 mL, 5.93 mmoles). Esta solución se enfrió en un baño de hielo seco/acetona bajo una atmósfera de N2 y se trató gota a gota con DMSÜ (0.842 mL, 11.87 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante ~2 minutos y luego se trató gota a gota con una solución de (2S)-2-(benciloxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ol (1.404 g, 5.39 mmoles) en 3 mL de CH2G 2 (enjuague extra con 1 mL). Después de agitar durante ~15 minutos, la mezcla de reacción se trató gota a gota con trietilamina (3.76 ml, 27.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se monitorizó por TLC (EtOAc al 20 % en hexanos). La mezcla de reacción se vertió en H2O y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-15 % en hexanos) para proporcionar (S)-2-(benciloxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (1.1475 g, 4.44 mmoles, 82 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H r Mn (400 MHz, CDCh) 58.20 - 8.04 (m, 2 H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 7.19 - 7.02 (m, 2 H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -104.39. 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5 199.27, 165.83 (d, J = 255.3 Hz), 137.41, 131.69 (d, J = 9.2 Hz), 131.08 (d, J = 2.9 Hz), 128.46, 127.98, 127.93, 115.71 (d, J = 21.8 Hz), 78.72, 71.65, 18.81. HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calcd para C16H15FO2Na, 281.0948; encontrado, 281.0950.
Etapa 2A: Preparación de (S)-1-(benzo[o][1,3]dioxol-5-il)-2-(benciloxi)propan-1-ona.
Figure imgf000024_0003
A un vial cargado con (S)-2-(benciloxi)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona (1 g, 4.29 mmoles) disuelta en THF anhidro (12 mL) se añadió gota a gota bromuro de benzo[o][1,3]dioxol-5-ilmagnesio (1M en 1:1 tolueno/THF, 4.29 ml, 4.29 mmoles) a -5 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó mediante la adición de HCl 1 N. Las capas se separaron, seguido de extracción con éter etílico (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (Isco, EtOAc al 0-25 %/hexanos como eluyente) para proporcionar (S)-1 -(benzo[o][1,3]dioxol-5-il)-2-(benciloxi)propan-1 -ona (0.39 g, 30 %) como aceite amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 7,73 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6.04 (s, 2H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J = 103.5, 11.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
13C RMN (126 MHz, CDCh) 5198.8, 152.0, 148.1, 137.6, 129.4, 128.4, 127.9, 127.8, 125.2, 108.6, 107.9, 101.8, 78.4, 71.5, 19.1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C17H17O4, 285.1121; encontrado, 285.1121.
Etapa 3: Preparación de (2S)-2-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-3-ol.
Figure imgf000025_0001
Se añadió una solución de bromuro de isopropilmagnesio (1.936 mL, 3.87 mmoles) a THF anhidro (6.45 ml) enfriado hasta 0 °C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de (S)-2-(benciloxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (0.5 g, 1.936 mmoles) en THF (2 mL 1 mL para enjuagar la jeringa). La reacción se agitó hasta que se completó por consumo del material de partida por TLC (EtOAc al 20 % en hexanos). La reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (EtOAc al 0-10 % en hexanos) para proporcionar (2S)-2-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-3-ol (201.9 mg, 0.634 mmoles, 33 % de rendimiento) como una espuma blanca. Los datos de 1H RMN mostraron una relación 9.2:1 de diastereómeros. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.43 - 7.20 (m, 7H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.09 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 8.8. 6.8 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -117.13. 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5 161.55 (d, J = 244.4 Hz), 138.28, 136.60 (d, J = 3.2 Hz), 128.45, 128.14 (d, J = 7.7 Hz), 127.80, 114.09 (d, J = 20.9 Hz), 80.56, 70.91,34.79, 17.93, 16.87, 13.63. HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calcd para C19H23FO2Na, 325.1574; encontrado, 325.1574.
Etapa 4: Preparación de 1-((2S,3S)-2-(benciloxi)-4-metilpentan-3-il)-4-fluorobenceno.
Figure imgf000025_0002
A una solución de (2S)-2-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-3-ol (0.2 g, 0.661 mmoles) disuelto en CH2Cl2 (2.205 ml) a 0 °C se añadió trietilsilano (1.056 mL, 6.61 mmoles) seguido de ácido trifluoroacético (0.510 ml, 6.61 mmoles). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Luego, se permitió que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con CH2Cl2. A continuación, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (EtOAc al 0-5 % en hexanos) para proporcionar 1-((2S,3S)-2-(benciloxi)-4-metilpentan-3-il)-4-fluorobenceno (152.2 mg, 0.505 mmoles, 76 % de rendimiento) como un aceite incoloro. Los datos de 1H RMN revelaron una relación 7.2:1 de diastereómeros. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.07 - 6.91 (m, 4H), 4.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.88 (dq, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.37 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5161.48 (d, J = 243.8 Hz), 138.84, 135.66 (d, J = 3.3 Hz), 131.08 (d, J = 7.6 Hz), 128.35, 127.71,127.49, 114.48 (d, J = 20.8 Hz), 75.31,70.71,57.21,27.57, 21.59, 18.36, 17.35. HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calcd para C19H23FONa, 309.1625; encontrado, 309.1629.
Etapa 5: Preparación de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure imgf000025_0003
Un matraz que contenía 1 -((2S)-2-(benciloxi)-4-metilpentan-3-il)-4-fluorobenceno (0.15 g, 0.524 mmoles) se cargó con paladio al 5 % sobre carbono (0.056 g, 0.026 mmoles) y luego se suspendió en etanol (2.62 mL). La atmósfera de la reacción se reemplazó con hidrógeno gaseoso a través de un balón (1 atm) y se monitorizó hasta que se completó por TLC (EtOAc al 25 % en hexanos). La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite© y la almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-20 % en hexanos como eluyente) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol (76.9 mg, 0.388 mmoles, 74.1 % de rendimiento) como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.17 (dq, J = 7.5, 6.2 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.18 (dp, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5 161.65 (d, J = 244.4 Hz), 135.15 (d, J = 3.4 Hz), 131.11 (d, J = 7.6 Hz), 114.76 (d, J = 20.9 Hz), 68.13, 59.08, 28.28, 21.34, 20.53, 19.47. IR (película delgada) 3348, 2960, 2929, 2872, 1604, 1508, 1465, 1368, 1223, 1160, 833 cm-1.
Etapa 6: Preparación de (4S)-4-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpent-1-en-3-ol.
Figure imgf000026_0001
A una solución que contenía bromuro de prop-1-en-2-ilmagnesio (1 M en 2-Me-THF) (4.29 mL, 4.29 mmoles) disuelto en THF (21.44 mL) y enfriado hasta 0 °C en un baño de hielo/agua se añadió (S)-2-(benciloxi)-1-(4-fluoro-3-metilfenil)propan-1-ona (0.584 g, 2.144 mmoles) gota a gota durante 5 minutos como solución en THF (3 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h, momento en el que se añadieron 2.1 mL adicionales (1 equivalente) del reactivo de Grignard y la reacción se agitó durante una hora adicional. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El aceite se cargó en una columna de gel de sílice preempaquetada de 25 g y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice Isco (columna 40, 35 mL/min, hexanos al 100 % a acetato de etilo al 20 %:hexanos) para producir el compuesto del título (671 mg, 100 %) como un aceite transparente e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.40 - 7.23 (m, 6H), 7.16 (ddd, J = 7.9, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.17 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.98 (p, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 1 H), 2.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.63 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) d -120.68. IR (película delgada) 3500, 2977, 2923, 1499, 1242, 1114, 1097, 894, 818, 33, 697 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C20H23FNaO2, 337.1574; encontrado, 337.1584.
Etapa 7: Preparación de (2S)-2-(benciloxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-3-ol.
Figure imgf000026_0002
Una solución que contenía (3S,4S)-4-(benciloxi)-3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metilpent-1-en-3-ol (0.6713 g, 2.135 mmoles) y catalizador de Wilkinson (0.593 g, 0.641 mmoles) disuelto en THF (14.23 ml) se purgó con gas hidrógeno a través de un balón. La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite marrón anaranjado oscuro a presión reducida. El aceite resultante se cargó directamente en una columna de sílice preempaquetada de 25 g en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice Isco (columna 40, 35 mL/min, hexanos al 100 % a acetato de etilo al 20 %:hexanos) para proporcionar el compuesto del título (659 mg, 98 %) como un aceite transparente e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.41 - 7.28 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.8, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.34 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 6H), 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -121.44. 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5160.12 (d, J = 243.5 Hz), 138.39, 136.31 (d, J = 3.5 Hz), 129.74 (d, J = 4.9 Hz), 128.45, 127.79, 127.75, 125.35 (d, J = 7.8 Hz), 123.40 (d, J = 17.0 Hz), 113.69 (d, J = 22.1 Hz), 80.55, 77.07, 70.95, 34.84, 18.01,16.94, 14.80 (d, J = 3.5 Hz), 13.71. IR (película delgada) 3564, 2962, 2935, 1501,1374, 1243, 1105, 1089, 817, 757, 697 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C20H25FNaO2, 339.1731; encontrado, 339.1728.
Ejemplo 6A: Preparación de (2fl,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Etapa 1: Preparación de ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metilbutanoico.
Figure imgf000027_0001
Se añadió lentamente una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 5.79 mL, 11.57 mmoles) a una solución de ácido 2-(2,5-dimetilfenil)acético (0.95 g, 5.79 mmoles) en THF (11.57 mL) a temperatura ambiente. La suspensión espesa resultante se agitó durante 1 h y se trató con 2-yodopropano (1.736 mL, 17.36 mmoles). La reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (Isco, EtOAc al 0-30 % en hexanos como eluyente) para proporcionar ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metilbutanoico (670 mg, 53.3 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ó 11.32 (bs, 1H), 7.21 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCI3) 5179.72, 136.08, 135.79, 133.69, 130.22, 127.82, 127.67, 54.23, 31.46, 21.62, 21.12, 19.75, 19.69. HRMS-ESI (m/z) [2M+H]+ calcd para C13H18O2, 413.2686; encontrado, 413.2674.
Etapa 2: Preparación de 2-(2,5-dimetilfenil)-W-metoxi-W,3-dimetilbutanamida.
Figure imgf000027_0002
A una solución que contenía ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metilbutanoico (0.66 g, 3.20 mmoles) disuelto en 32 mL de CH2Cl2 a 0 °C se añadió 4-metilmorfolina (0.70 mL, 6.40 mmoles) e hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina (0.624 g, 5.71 mmoles). Se añadió hidrocloruro de 3-(((etilimino)metileno)amino)-W,W-dimetilpropan-1-amina (EDC, 1.23 g, 6.40 mmoles) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (Isco, EtOAc al 0-25 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 2-(2,5-dimetilfenil)-N-metoxi-N,3 -dimetilbutanamida (694 mg, 83 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 57.27 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 -6.89 (m, 1 H), 3.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCI3) 5137.49, 135.69, 133.14, 129.89, 127.88, 127.23, 60.95, 49.90, 32.65, 32.21,22.25, 21.11, 19.51. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C15H23NO2, 250.1802; encontrado, 250.1799.
Etapa 3: Preparación de 3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ona.
Figure imgf000027_0003
Una solución que contenía 2-(2,5-dimetilfenil)-N-metoxi-N,3-dimetilbutanamida (0.685 g, 2.75 mmoles) disuelta en THF (18.31 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3.0 M en éter dietílico, 2.75 ml, 8.24 mmoles) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ona (573.3 mg, 97 %) como un aceite amarillo. 1H RMN (500 MHz, CdC|3) 57.27 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCI3) 5208.55, 136.24, 135.95, 133.52, 130.48, 127.83, 127.61,62.29, 30.53, 30.09, 21.86, 21.04, 19.91,19.51. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C14H20O, 205.1587; encontrado, 205.1578.
Etapa 4: Preparación de (2fí,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol y (2S,3fi)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure imgf000028_0001
Se añadió hidruro de litio y aluminio (2.80 mL, 2.80 mmoles) como una solución (1.0 M en THF) a un matraz que contenía THF (28.0 mL) enfriado hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ona (0.573 g, 2.80 mmoles) en THF (3 mL). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó mediante la adición de 0.1 mL de H2O, 0.1 mL de NaOH 1N, seguido de 0.3 mL adicionales de H2O. La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min. La reacción se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla racémica de (2fl,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol y (2S,3fi)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (491 mg, 72 %) como un aceite incoloro. El producto sin es el producto exclusivo predicho por la regla de Cram. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (ddt, J = 13.3, 8.8, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5 138.84, 135.13, 134.66, 130.18, 128,14, 126.71, 67.91,62.20, 53.16, 30.01,21.76, 21.36, 20.75, 20.29. ESIMS (m/z) 207 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (S)-2-metoxi-2-fenilacetato de (2R,3S) y (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo.
Figure imgf000028_0002
A una mezcla racémica que contenía (2R,3S) y (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (0.491 g, 2.380 mmoles) disuelta en 16 mL de CH2G 2 se añadió W,W-dimetilpiridin-4-amina (0.029 g, 0.238 mmoles) y ácido (S)-2-metoxi-2-fenilacético (0.514 g, 3.09 mmoles). La reacción se enfrió hasta 0 °C seguido de la adición de hidrocloruro de 3-(((etilimino)metileno)amino)-W,W-dimetilpropan-1-amina (0.912 g, 4.76 mmoles) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice automatizada (Isco, columna de 80 g de SiO2, MTBE al 0-10 % en hexanos como eluyente) para proporcionar (S)-2-metoxi-2-fenilacetato de (2fl,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (284.7 mg 32 %) y (S)-2-metoxi-2-fenilacetato de (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo como aceites incoloros. Solo se caracterizó el diastereómero deseado (2R,3S). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57.44 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5 170.32, 139.03, 136.46, 134.96, 133.92, 129.67, 128.80, 128.51, 126.90, 126.67, 82.86, 72.23, 57.31,51.06, 30.54, 21.31,21.00, 20.93, 20.23, 17.82. HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calcd para C23H30O3, 377.2087; encontrado, 377.2089.
Etapa 6: Preparación de (2fí,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure imgf000028_0003
A una solución que contenía (S)-2-metoxi-2-fenilacetato de (2fí,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (0.28 g, 0.790 mmoles) disuelto en MeOH (7.90 mL) se le añadió carbonato de potasio (0.327 g, 2.370 mmoles). La reacción se calentó hasta 55 °C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con CH2G 2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (Isco, EtOAc al 0-20 % en hexanos como eluyente) para proporcionar (2fl,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (139 mg, 81 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 57.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 -6.87 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (ddt, J = 13.4, 8.8, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H). IR (película delgada) 3429 (b), 2956, 2925, 2868, 1500, 1457, 1382, 1151, 1027, 905, 806, 787 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+NH4]+ calcd para C14H22O, 224.2009; encontrado, 224.2001.
Ejemplo 7: Preparación de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Etapa 1: Preparación de 4-nitrobenzoato de (2S,3,S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ilo.
Figure imgf000029_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se preparó una solución de (2R,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol (0.880 g, 4.18 mmoles), trifenilfosfina (4.17 g, 15.90 mmoles) y ácido 4-nitrobenzoico (2.87 g, 17.16 mmoles) en THF anhidro (41.8 ml) y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo/agua. Después de ~5 min, se añadió gota a gota (E)-diazen-1,2-dicarboxilato de dietilo (2.97 ml, 18.83 mmoles) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de 18 h, la TLC indicó una conversión del -75 % a una mancha con un Rf superior. A continuación, la reacción se calentó hasta 40 °C y se agitó durante 12 h adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (40 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron hasta un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Isco de gel de sílice (columna de gel de sílice de 80 g, 60 mL/min, hexanos al 100 % a acetona al 20 %:hexanos) para producir 4-nitrobenzoato de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (1.34 g, 3.73 mmoles, 89 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58.33 - 8.26 (m, 2H), 8.17 - 8.11 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1 H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.65 (dq, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -117.11. IR (película delgada) 3353, 2961,1719, 1528, 1277, 1102, 720 cm-1. ESIMS (m/z) 359.1 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure imgf000029_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se preparó una solución de 4-nitrobenzoato de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (1.34 g, 3.73 mmoles) en THF (49.7 mL) y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo/agua. Después de ~5 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio (solución acuosa al 10 %) (44 mL, 3.73 mmoles) (39.7 mL de agua 4.4 ml de NaOH al 50 % p/p) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó hasta 40 °C y se agitó durante 2 días. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (100 mL) y se extrajo con CH2G 2 (3 x 100 mL). El producto adicional permaneció en la capa acuosa como se evidenció por TLC, por lo que se añadieron 100 mL de salmuera a la capa acuosa y la capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2G 2 (2 x 100 mL), después de lo cual no se observó producto adicional en la capa acuosa. Luego, las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron para producir un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice Isco (columna de gel de sílice de 120 g, 85 mL/min, hexanos al 100 % a acetona al 30 %:hexanos) para producir (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol (460 mg, 2.187 mmoles, 58.7 % de rendimiento) (52 % en 2 etapas) como un aceite transparente e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.02 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -117.86. 13C RMN (101 MHz, CDCh) d 160.86 (d, J = 243.9 Hz), 140.35 (d, J = 7.4 Hz), 134.42 (d, J = 3.1 Hz), 129.29 (d, J = 6.8 Hz), 116.88 (d, J = 20.3 Hz), 112.20 (d, J = 20.6 Hz), 69.48, 29.72, 21.12, 21.00, 20.99, 20.65, 19.98. IR (película delgada) 3382, 2960, 2927, 1716, 1497, 1365, 1225, 736 cm-1.
Ejemplo 8: (terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ilo.
Figure imgf000030_0001
A una solución agitada de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol (0.075 g, 0.382 mmoles), (terc-butoxicarbonil)-L-alanina (0.108 g, 0.573 mmoles) y DMAP (4.67 mg, 0.038 mmoles) disueltos en CH2G 2 (3.82 mL) a 0 °C en un baño de hielo se añadió hidrocloruro de W1-((etilimino)metileno)-M3,M3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDC; 0.147 g, 0.764 mmoles) y la reacción se monitorizó hasta que se completó por TLC (EtOAc al 25 % en hexanos). La reacción se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (EtOAc al 0-10 % en hexanos) para proporcionar (terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ilo (137.5 mg, 0.370 mmoles, 97 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,06 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 5.36 (dq, J = 8.7, 6.3 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1H), 4.37 -4.19 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1 H), 2.08 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCh) 5172.79, 161.75 (d, J = 244.8 Hz), 155.03, 134.29, 131.03 (d, J = 7.6 Hz), 114.82 (d, J = 21.0 Hz), 79.79, 72.32, 55.88, 49.50, 28.34, 28.18, 21.30, 18.81, 18.41, 17.74. IR (película delgada) 3352, 2964, 2932, 1712, 1605, 1509, 1452, 1366, 1224, 1160, 835 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calcd para C20H30FNNaO4, 390.2051; encontrado, 390.2044.
Ejemplo 9: Preparación de (terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ilo.
Figure imgf000030_0002
En un vial pequeño, se disolvieron (2R,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol (115.5 mg, 0.549 mmoles), (terc-butoxicarbonil)-L-alanina (125 mg, 0.659 mmoles) y trifenilfosfina (173 mg, 0.659 mmoles) en THF (2.75 mL) en atmósfera de N2 y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo/agua. Después de ~5 min, se añadió gota a gota (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (130 pL, 0.659 mmoles) mediante una jeringa durante 3 min, y la reacción de color naranja pálido resultante se agitó durante la noche, calentándose lentamente hasta temperatura ambiente a medida que se derretía el hielo. Después de 18 h, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se cargó directamente en una columna de sílice preempaquetada de 12 g en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice Isco (columna 120, 85 mL/min, éter de petróleo al 100 % a MTBE al 40 %: éter de petróleo) para producir (terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (35.0 mg, 0.092 mmoles, 17 % de rendimiento) como un aceite transparente e incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.05 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 6.87 (ddt, J = 11.6, 8.3, 4.1 Hz, 2H), 5.33 (dq, J = 9.1,6.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 -2.06 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -117.34. IR (película delgada) 3355, 2965, 1714, 1499, 1366, 1167, 1052, 735 cm-1. HRMS-e S i (m/z) [M+Na]+ calcd para C21H32FNNaO4, 404.2208; encontrado, 404.2201.
Ejemplo 10: Preparación de (3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ilo.
Etapa 1: Preparación de hidrocloruro de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-il-L alaninato.
Figure imgf000030_0003
En un vial pequeño, se disolvió (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-il-(terc-butoxicarbonil)-Z-alaninato (35.0 mg, 0.092 mmoles) en CH2Cl2 (2 mL). Se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano) (0.344 mL, 1.376 mmoles) en una porción mediante una jeringa. La reacción transparente e incolora resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de 3 h, la TLC indicó el consumo completo del material de partida y la conversión a un producto de referencia por TLC. La reacción se concentró bajo una corriente de N2 y se secó en un horno de vacío para proporcionar L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (26.1 mg, 0.092 mmoles, 100 % de rendimiento) como un aceite transparente e incoloro. ESIMS (m/z) 282.1 [M+H]+. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de (3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-Z-alaninato de (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ilo.
Figure imgf000031_0001
A un vial que contenía (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-il-L-alaninato (26.1 mg, 0.093 mmoles) se añadió ácido 3-hidroxi-4-metoxipicolínico (23.53 mg, 0.139 mmoles) y hexafluorofosfato de ((1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -il)oxi)tri(pirrolidin-1 -il)fosfonio(V) (72.4 mg, 0.139 mmoles). Se añadió diclorometano (1.86 mL) seguido de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (121 pL, 0.696 mmoles) gota a gota durante 45 segundos. Después de 10 min, la mayoría de los sólidos se solubilizaron y la reacción de color rosa pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC/UPLC indicó el consumo del material de partida y la formación de una mancha principal que brillaba azul bajo la luz UV. A continuación, la reacción se concentró a presión reducida para producir un aceite de color naranja. El aceite se cargó directamente en una columna de sílice preempaquetada de 12 g en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice Isco (columna 24, 30 mL/min, hexanos al 100 % a acetona al 50 %: hexanos) para producir (2S,3S)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-il-(3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato (24.4 mg, 0.056 mmoles, 60.8 % de rendimiento) como un aceite transparente e incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 12.13 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 3H), 5.38 (dq, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -117.30. IR (película delgada) 3366, 2961, 1734, 1650, 1529, 1264, 1183, 1049, 955, 801,735 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C23H30FN2O5, 433.2133; encontrado, 433.2129.
Ejemplo 11A: Preparación de (3-acetoxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo.
Figure imgf000031_0002
A un vial de 20 mL cargado con (3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (30 mg, 0.070 mmoles) disuelto en piridina (1 mL, 12.36 mmoles) se añadió anhídrido acético (25 pL, 2.65 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 min, la mezcla se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (acetona al 0-40 %/hexanos como eluyente) para producir (3-acetoxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3fí)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (32 mg, 0.061 mmoles, 87 % de rendimiento) como aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (qd, J = 6.3, 4.7 Hz, 1 H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (dp, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). IR (película delgada) 3383, 2969, 1772, 1733, 1679, 1200, 1176 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C26H35N2O6, 471.2490; encontrado, 471.2485.
Ejemplo 11B: Preparación de (3-(acetoximetoxi)-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo.
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A un vial de 20 mL cargado con (3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (30 mg, 0.070 mmoles) y carbonato de potasio (19.35 mg, 0.140 mmoles) disueltos en acetona (1.5 mL) se añadió acetato de bromometilo (0.014 mL, 0.140 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h a 50 °C, la mezcla se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (acetona al 0-40 % /hexanos como eluyente) para producir (3-(acetoximetoxi)-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (21 mg, 0.038 mmoles, 54 % de rendimiento) como aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 5.80 - 5.69 (m, 2H), 5.42 (qd, J = 6.2, 4.7 Hz, 1 H), 4.71 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H). IR (película delgada) 3380, 2969, 1732, 1675, 1502, 1200, 1003, 967, 829 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C27H37N2O7, 501.2595; encontrado, 501.2589.
Ejemplo 11C: Preparación de (4-metoxi-3-((3-metoxipropanoil)oxi)picolinoil)-Z-alaninato de (2S,3S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ilo.
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A una solución agitada de (3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ilo (59.3 mg, 0.132 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (3.23 mg, 0.026 mmoles) disueltos en CH2G 2 (2.0 mL) se añadió trietilamina (0.037 mL, 0.264 mmoles) seguido de cloruro de 3-metoxipropanoílo (0.022 mL, 0.198 mmoles). La reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se cargó directamente en una columna de sílice preempaquetada de 12 g en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice Isco (columna de 24 g, 35 mL/min, hexanos al 100 % a acetona al 50 %:hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (58.5 mg, 83 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 3H), 5.34 (dq, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.1,7.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 1 H), 2.05 (h, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5172.19, 169.42, 162.36, 159.51, 151.94 (d, J = 245.0 Hz), 146.73, 146.25 (d, J = 10.8 Hz), 141.62, 137.42, 131.84 (d, J = 5.6 Hz), 125.47 (d, J = 3.6 Hz), 117.15 (d, J = 18.2 Hz), 113.05 - 112.84 (m), 109.77, 72.51, 67.62, 58.76, 56.33, 56.24, 55.74, 48.21, 34.67, 28.35, 21.25, 18.77, 18.63, 17.47. 19F RMN (376 MHz, CDCh) 5 -135.76. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C27H36FN2O8, 535.2450; encontrado, 535.2444.
Ejemplo 12: Preparación de (3-acetoxi-4-metoxipiridin-2-carbonotioil)-Z-alaninato de (1 P,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ilo.
Etapa 1: Preparación de (3-hidroxi-4-metoxipiridin-2-carbonotioil)-Z-alaninato de (1 R,2S)-1 -ciclopentil-1 -fenilpropan-2-ilo.
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A un vial de 30 mL cargado con (3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (1 R,2S)-1 -ciclopentil-1 -fenilpropan-2-ilo (99 mg, 0.232 mmoles) disuelto en acetonitrilo (2.32 ml) se añadió pentasulfuro de fósforo (103 mg, 0.464 mmoles) y 1,1,1,3,3,3-hexametildisiloxano (248 pL, 1.161 mmoles). Después de agitar durante 45 min a 45 °C, se añadió NaHCO3 sat. (15 mL) seguido de extracción acuosa con diclorometano (3 x 15 mL). Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetona al 0­ 45 %/hexanos como eluyente) para proporcionar (3-hidroxi-4-metoxipiridin-2-carbonotioil)-L-alaninato de (1P,2S)-1-ciclopentil-1 -fenilpropan-2-ilo (72 mg, 0.155 mmoles, 66.6 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 12.94 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 (qd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.19 (dq, J = 12.3, 9.1 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (ddt, J = 12.5, 10.0, 8.5 Hz, 1H). IR (película delgada) 2951,2868, 1733, 1581, 1514, 1480, 1454, 1377, 1342, 1274, 1249, 1211, 1131, 1095, 992, 913, 860, 801,736, 703 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calcd para C24H30N2O4SNa, 465.1818; encontrado, 465.1830.
Etapa 2: Preparación de (3-acetoxi-4-metoxipiridin-2-carbonotioil)-Z-alaninato de (1 fl,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ilo.
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A una solución de (3-hidroxi-4-metoxipiridin-2-carbonotioil)-L-alaninato de (1 fí,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ilo (55 mg, 0.124 mmoles) disuelto en piridina (1 mL, 0.124 mmoles) se añadió anhídrido acético (0.25 mL, 0.124 mmoles). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (acetona al 0-50 %/hexanos como eluyente) para proporcionar (3-acetoxi-4-metoxipiridin-2-carbonotioil)-L-alaninato de (1 fl,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ilo (34 mg, 0.060 mmoles, 48.0 % de rendimiento) como un aceite marrón. 1H r Mn (500 MHz, CDCh) 59.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 5H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.39 (qd, J = 6.3, 4.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1 H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 - 1.31 (m, 4H), 1.20 (dq, J = 12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 1H). IR (película delgada) 2950, 2868, 1770, 1731, 1585, 1496, 1438, 1365, 1311, 1278, 1193, 1175, 1131, 1102, 1040, 1010, 909, 847, 824, 759, 703 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+Na]+ calcd para C26H32N2O5SNa, 507.1924; encontrado, 507.1920.
Ejemplo 13: Preparación de 1-óxido de 2-(((S)-1-(((2S,3fi)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-3-hidroxi-4-metoxipiridina.
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A un vial de 25 mL cargado con (3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (38 mg, 0.089 mmoles) disuelto en CH2Cl2 (1.182 pL) se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (mCPBA, 43.7 mg, 0.177 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (acetona al 0-50 %/hexanos como eluyente) para producir 1-óxido de 2-(((S)-1-(((2S,3fi)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-3-hidroxi-4-metoxipiridina (27 mg, 0.055 mmoles, 61.6 % de rendimiento) como aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 514.37 (s, 1 H), 12.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.42 (qd, J = 6.3, 5.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 9.1,5.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (dp, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H). IR (película delgada) 2964, 1734, 1644, 1571,1480, 1302, 1216 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [m H]+ calcd para C24H33N2O6, 445.2333; encontrado, 445.2370.
Ejemplo 14: Preparación de (S)-2-(8-metoxi-2,4-dioxo-2H-pirido[2,3-e][1,3]oxazin-3(4H)-il)propanoato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo.
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A un vial de 20 mL cargado con (3-hidroxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan2-ilo (30 mg, 0.070 mmoles) y trifosgeno (41.5 mg, 0.140 mmoles) disueltos en CH2CI2 (0.75 mL) se añadió piridina (0.1 mL, 1.236 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 min a temperatura ambiente, la LCMS del producto bruto reveló una conversión completa a la masa deseada. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada (acetona al 0-40 %/hexanos como eluyente) para proporcionar (S)-2-(8-metoxi-2,4-dioxo-2H-pirido[2,3-e][1,3]oxazin-3(4H)-il)propanoato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ilo (28 mg, 0.059 mmoles, 84 % de rendimiento) como aceite de naranja. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 6.32 -6.24 (m, 1H), 5.65 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.43 (qd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.53 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). IR (película delgada) 2958, 1770, 1715, 1371, 1244, 734 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C25H31N2O6, 455.2177; encontrado, 455.2171.
Ejemplo A: Evaluación de la actividad fungicida: Mancha foliar del trigo (Zymoseptoria tritici; código Bayer SEPTTR):
Los grados técnicos de los materiales se disolvieron en acetona, que luego se mezclaron con nueve volúmenes de agua que contenían 110 ppm de T ritón X-100. Las soluciones de fungicidas se aplicaron a las plántulas de trigo usando un rociador automático de cabina para escurrir. Todas las plantas rociadas se dejaron secar al aire antes de manipularlas más. Todos los fungicidas se evaluaron usando el método mencionado anteriormente para su actividad frente a todas las enfermedades diana, a no ser que se indique otra cosa. La actividad de la mancha foliar del trigo y la roya parda también se evaluó usando aplicaciones de rociado en pista, en cuyo caso los fungicidas se formularon como formulaciones EC, que contenían Trycol 5941 al 0.1 % en las soluciones de rociado.
Se cultivaron plantas de trigo (variedad Yuma) a partir de semillas en un invernadero en una mezcla Metro de suero mineral al 50 %/sin suelo al 50 % hasta que emergió completamente la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas fueron inoculadas con una suspensión acuosa de esporas de Zymoseptoria tritici ya sea antes o después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una humedad relativa del 100 % (un día en una cámara de rocío oscura seguida de dos a tres días en una cámara de rocío iluminada a 20 °C) para permitir que las esporas germinaran e infectaran la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero ajustado a 20 °C para que se desarrollara la enfermedad. Cuando los síntomas de la enfermedad se expresaron completamente en las 1as hojas de las plantas no tratadas, los niveles de infección se evaluaron en una escala de 0 a 100 por ciento de gravedad de la enfermedad. El porcentaje de control de la enfermedad se calculó usando la proporción de la gravedad de la enfermedad en las plantas tratadas con respecto a las plantas no tratadas.
Ejemplo B: Evaluación de la actividad fungicida: roya parda del trigo (Puccinia triticina; Sinónimo: Puccinia recondita f. sp. tritici; código de Bayer PUCCRT):
Se cultivaron plantas de trigo (variedad Yuma) a partir de semillas en un invernadero en una mezcla Metro de suero mineral al 50 %/sin suelo al 50 % hasta que emergió completamente la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas fueron inoculadas con una suspensión acuosa de esporas de Puccinia triticina ya sea antes o después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una cámara de rocío oscura a 22 °C con una humedad relativa del 100 % durante la noche para permitir que las esporas germinaran e infectaran la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero ajustado a 24 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo C: Evaluación de la actividad fungicida: Roya asiática de la soja (Phakopsora pachyrhizi; código de Bayer PHAKPA):
Los grados técnicos de los materiales se disolvieron en acetona, que luego se mezclaron con nueve volúmenes de agua que contenía Tween 20 al 0.011 %. Las soluciones de fungicidas se aplicaron a las plántulas de soja usando un rociador automático de cabina para escurrir. Todas las plantas rociadas se dejaron secar al aire antes de manipularlas más.
Se cultivaron plantas de soja (variedad Williams 82) en una mezcla Metro sin suelo, con una planta por maceta. Se usaron plántulas de dos semanas de edad para el ensayo. Las plantas se inocularon 3 días antes o 1 día después de los tratamientos con fungicidas. Las plantas se incubaron durante 24 h en un cuarto de rocío oscuro a 22 °C y humedad relativa del 100 % y luego se transfirieron a un cuarto de crecimiento a 23 °C para que se desarrollara la enfermedad. La gravedad de la enfermedad se evaluó en las hojas rociadas.
Ejemplo D: Evaluación de la actividad fungicida: Tizón temprano del tomate (Alternaría solani; código de Bayer ALTESO):
Las plantas de tomate (variedad Outdoor Girl) se propagaron en una mezcla Metro sin suelo, con cada maceta con una planta, y se usaron cuando tenían 12 a 14 días. Las plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Alternaria solani24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una humedad relativa del 100 % (un día en una cámara de rocío oscura seguida de dos a tres días en una cámara de rocío iluminada a 20 °C) para permitir que las esporas germinaran e infectaran la hoja. Luego, las plantas se transfirieron a una sala de crecimiento a 22 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad en las hojas rociadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo E: Evaluación de la actividad fungicida: Mancha foliar de la remolacha azucarera (Cercospora beticola; código de Bayer CERCBE):
Las plantas de remolacha azucarera (variedad HH88) se cultivaron en una mezcla Metro sin suelo y se recortaron regularmente para mantener un tamaño de planta uniforme antes del ensayo. Las plantas se inocularon con una suspensión de esporas 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Las plantas inoculadas se mantuvieron en una cámara de rocío a 22 °C durante 48 h y luego se incubaron en un invernadero ajustado a 24 °C bajo una campana de plástico transparente con ventilación inferior hasta que los síntomas de la enfermedad se manifestaron por completo. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad en las hojas rociadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo F: Evaluación de la actividad fungicida: antracnosis del pepino (Glomerella lagenarium; Anamorfo: Colletotrichum lagenarium; código de Bayer COLLLA):
Se propagaron plántulas de pepino (variedad Bush Pickle) en una mezcla Metro sin suelo, con cada maceta con una planta, y se usaron en el ensayo cuando tenían 12 a 14 días. Las plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Colletotrichum lagenarium 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala de rocío a 22 °C con una humedad relativa del 100 % durante 48 h para permitir que las esporas germinaran e infectaran la hoja. Luego, las plantas se transfirieron a una sala de crecimiento ajustada a 22 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad en las hojas rociadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo G: Evaluación de la actividad fungicida: Mancha de la gluma del trigo (Parastagonospora nodorum; código de Bayer LEPTNO):
Se cultivaron plantas de trigo (variedad Yuma) a partir de semillas en un invernadero en una mezcla Metro de suelo mineral al 50 %/sin suelo al 50 % hasta que emergió completamente la primera hoja, con 7-10 plántulas por maceta. Estas plantas fueron inoculadas con una suspensión acuosa de esporas de Parastagonospora nodorum 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una humedad relativa del 100 % (un día en una cámara de rocío oscura seguida de dos días en una cámara de rocío iluminada a 20 °C) para permitir que las esporas germinaran e infectaran la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero ajustado a 20 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo H: Evaluación de la actividad fungicida: Mildiú velloso del pepino (Pseudoperonospora cubensis; código de Bayer PSPECU):
Se cultivaron plántulas de pepino (variedad Bush Pickle) en una mezcla Metro sin suelo, con una planta por maceta, y se usaron en el ensayo cuando tenían 12 a 14 días. Las plantas se inocularon con una suspensión de esporas 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Las plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Pseudoperonospora cubensis 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala de rocío a 22 °C con una humedad relativa del 100 % durante 24 h para permitir que las esporas germinaran e infectaran la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero ajustado a 20 °C hasta que la enfermedad se expresó por completo. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad en las hojas rociadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo I: Evaluación de la actividad fungicida: Añublo de arroz (Magnaporthe grísea; Anamorfo: Pyricularia oryzae; código de Bayer PYRIOR):
Las plántulas de arroz (variedad Japonica) se propagaron en una mezcla Metro sin tierra, con cada maceta con 8 a 14 plantas, y se usaron en el ensayo cuando tenían 12 a 14 días. Las plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Pyricularia oryzae 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala de rocío a 22 °C con una humedad relativa del 100 % durante 48 h para permitir que las esporas germinaran e infectaran la hoja. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero ajustado a 24 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad en las hojas rociadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo J: Evaluación de la actividad fungicida: Escaldado de cebada (Rhyncosporium secalis; código de Bayer RHYNSE):
Las plántulas de cebada (variedad Harrington) se propagaron en una mezcla Metro sin suelo, con cada maceta con 8 a 12 plantas, y se usaron en el ensayo cuando la primera hoja emergió por completo. Las plantas de ensayo se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Rhyncosporium secalis 24 h después de los tratamientos con fungicidas. Después de la inoculación, las plantas se mantuvieron en una sala de rocío a 20 °C con una humedad relativa del 100 % durante 48 h. A continuación, las plantas se transfirieron a un invernadero ajustado a 20 °C para que se desarrollara la enfermedad. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad en las hojas rociadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Ejemplo K: Evaluación de la actividad fungicida: Oídio de la uva (Uncinula pecadora; código de Bayer UNCINE): Las plántulas de uva (variedad Carignane) se cultivaron en una mezcla Metro sin suelo, con una planta por maceta, y se usaron en el ensayo cuando tenían aproximadamente 1 mes de edad. Las plantas se inocularon 24 h después del tratamiento con fungicida agitando las esporas de las hojas infectadas sobre las plantas de ensayo. Las plantas se mantuvieron en un invernadero ajustado a 20 °C hasta que la enfermedad se desarrolló por completo. La formulación del fungicida, la aplicación y la evaluación de la enfermedad en las hojas rociadas siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo A.
Tabla 1. Estructura, apariencia y método de preparación de los compuestos
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*Comp. No. - Número de compuesto Tabla 2. Datos analíticos
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Comp. No. - Número de compuesto
Tabla 3. Escala de Calificación de Ensayos Biológicos
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Tabla 4. Actividad Biológica - Control de Enfermedades PUCCRT y SEPTTR en Aplicaciones de Alto y Bajo
Volumen
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Tabla 5. Actividad Biológica - Control de Enfermedades a Alto Volumen a 25 ppm
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Tabla 6. Actividad Biológica - Control de Enfermedades en el ensayo 1DP* a 100 ppm
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Tabla 7. Actividad Biológica - Control de Enfermedades en el Ensayo 1DP* a 100 ppm
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Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras:
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2. Una composición para el control de un patógeno fúngico que incluye mezclas de al menos uno de los compuestos No. 105 a 264 o 317 a 392 de la Reivindicación 1 y otro plaguicida que incluye fungicidas, insecticidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas y combinaciones de los mismos.
3. Un método para el control y la prevención del ataque fúngico en una planta, incluyendo el método la etapa de: aplicar una cantidad efectiva como fungicida de al menos uno de los compuestos 105 a 264 o 317 a 392 de la Reivindicación 1 o la composición de la Reivindicación 2 al menos a una de las plantas, un área adyacente a la planta, suelo adaptado para soportar el crecimiento de la planta, una raíz de la planta y el follaje de la planta.
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