ES2941652T3 - Composición de ácido hialurónico - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición inyectable de ácido hialurónico que comprende un ácido hialurónico; un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales de tipo amida y éster o una combinación de los mismos; y un derivado de ácido ascórbico en una cantidad que previene o reduce el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G' de la composición provocado por el anestésico local tras la esterilización por calor. La presente invención se refiere además al uso médico y no médico, tal como cosmético, de tal composición, ya un método para fabricar tal composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición de ácido hialurónico
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de composiciones inyectables de ácido hialurónico y al uso no médico de dichas composiciones en aplicaciones cosméticas.
Antecedentes
Uno de los polímeros biocompatibles usados más ampliamente para uso médico es el ácido hialurónico. Es un polisacárido que existe en la naturaleza y que pertenece al grupo de los glicosaminoglicanos (GAG). El ácido hialurónico y los otros GAG son cadenas de heteropolisacáridos con carga eléctrica negativa que tienen la capacidad de absorber grandes cantidades de agua. El ácido hialurónico y los productos derivados de éste se usan ampliamente en los campos biomédico y cosmético, por ejemplo, en viscocirugía y como relleno dérmico.
Los geles absorbentes de agua, o hidrogeles, se usan ampliamente en el campo biomédico. Se preparan generalmente por reticulación química de polímeros que forman redes infinitas. Mientras que el ácido hialurónico natural y ciertos productos reticulados de ácido hialurónico absorben agua hasta ser disueltos completamente, los geles reticulados de ácido hialurónico absorben típicamente una cierta cantidad de agua hasta que se saturan, esto es, tienen una capacidad finita de retención de líquidos o grado de hinchamiento.
Como el ácido hialurónico está presente con estructura química idéntica, excepto su masa molecular, en la mayoría de los organismos vivos, da un mínimo de reacciones y permite usos médicos avanzados. La reticulación y/u otras modificaciones de la molécula de ácido hialurónico son necesarias para mejorar su duración in vivo. También, dichas modificaciones afectan a la capacidad de retención de líquidos de la molécula de ácido hialurónico. Como consecuencia, el ácido hialurónico ha sido el objeto de muchos intentos de modificaciones.
Los productos inyectables de ácido hialurónico se combinan frecuentemente con un anestésico adecuado, por ejemplo, lidocaína, para reducir el dolor y molestias que sufre el paciente debido al procedimiento de inyección.
El documento US 2010/028438 describe rellenos dérmicos y subdérmicos basados en ácidos hialurónicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen además una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente anestésico, por ejemplo, lidocaína.
El documento WO 2010/052430 describe una composición acuosa inyectable de ácido hialurónico o una de sus sales, uno o más polioles y lidocaína. El poliol se elige, por ejemplo, entre glicerol, sorbitol, propilenglicol, manitol, eritritol, xilitol, maltitol y lactitol.
En ABRAMS et al. (“Effect of ascorbic acid on rheumatoid synovial fluid”, ANN. RHEUM. DIS., vol. 23, 1964, páginas 295-299) se investigó el efecto reductor de la viscosidad del ácido L-ascórbico en disoluciones de hialuronato purificado y en el líquido sinovial reumatoide en su conjunto.
El documento US2006122147 describe una preparación combinada que comprende un principio activo A del grupo del ácido hialurónico, sus sales y fragmentos, al menos un principio activo B del grupo de los anestésicos locales y sus derivados.
El documento WO09005790 describe composiciones secas estériles que comprenden un ácido hialurónico derivado de tiol y uno o más excipientes estabilizantes, dichas composiciones se describen como particularmente resistentes a la irradiación esterilizante.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición inyectable mejorada de ácido hialurónico para aplicaciones cosméticas no médicas.
Las composiciones de ácido hialurónico para inyectar necesitan ser esterilizadas antes de su uso. La esterilización se realiza generalmente por tratamiento térmico, como tratamiento con un autoclave. El tratamiento térmico origina generalmente una reducción de la rigidez o viscosidad de la composición de ácido hialurónico. Como se ha mencionado anteriormente, los productos de ácido hialurónico para inyectar se combinan frecuentemente con un anestésico adecuado, por ejemplo, lidocaína, para reducir el dolor o las molestias que sufre el paciente debido al procedimiento de inyección. Se ha observado que la adición de ciertos anestésicos usados comúnmente, por ejemplo, lidocaína, contrarresta el efecto del tratamiento térmico sobre la reología de una composición de ácido hialurónico de modo que la composición resultante es más rígida o viscosa que un gel sin lidocaína. Este cambio en la reología puede ser inconveniente en algunas aplicaciones, por ejemplo, en aplicaciones en las que se requiera o desee una inyección poco profunda del gel, y/o en las que se requiera o desee una aguja fina. Ejemplos de dichas aplicaciones incluyen revitalización de la piel y aumento de tejidos blandos, por ejemplo, relleno de arrugas o contorneo de la cara o cuerpo, por inyecciones de gel de ácido hialurónico.
Se ha encontrado ahora que la adición de una cantidad relativamente pequeña de un derivado del ácido ascórbico a una composición de ácido hialurónico que comprende un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos locales del tipo amida o del tipo éster puede reducir eficazmente el “incremento de la viscosidad” de la composición de ácido hialurónico originado por el anestésico local tras la esterilización de la composición en un autoclave. Por lo tanto, la adición de una cantidad relativamente pequeña de un derivado de ácido ascórbico a una composición de ácido hialurónico que comprende un anestésico local puede facilitar el uso de aguas más finas para la inyección sin incrementar la fuerza requerida para expulsar la composición y sin hacer cambios en el componente de ácido hialurónico. También, la reducción de la viscosidad y/o del módulo elástico G’ de la disolución es conveniente en aplicaciones en las que la composición se inyecta próxima a la superficie de la piel, por ejemplo, en revitalización de la piel o aumento de tejidos blandos, por ejemplo, relleno de arrugas o contorneo de la cara o cuerpo, por inyección de gel de ácido hialurónico.
El efecto del derivado del ácido ascórbico sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ en la composición ha sido demostrado en ácidos hialurónico tanto modificados como no modificados, por ejemplo, ácidos hialurónicos reticulados, lo cual indica que es común a todas las composiciones que comprenden ácido hialurónico.
Además del ventajoso efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ en la composición, la adición de un derivado del ácido ascórbico a la composición puede proporcionar también otros beneficios. El ácido ascórbico (conocido también como vitamina C) y sus derivados pueden actuar como agentes reductores y eliminar agentes oxidantes y radicales agresivos. Como el ácido ascórbico y sus derivados pueden aumentar la formación de colágeno, pueden mejorar la morfología de la piel. También pueden aumentar la formación de una barrera epidérmica, reducir la pérdida de agua a través de la epidermis, mejorar la cicatrización de heridas y desempeñar así un papel importante en la prevención del envejecimiento de la piel y de dolencias asociadas a piel seca. El ácido ascórbico y sus derivados son conocidos por sus propiedades antiinflamatorias y fotoprotectoras así como por su acción sobre la mejora del daño de la piel inducido por radiaciones ultravioletas. También se ha demostrado que el ácido ascórbico y sus derivados pueden mejorar clínicamente dolencias dermatológicas que tienen inflamación como componente del proceso de la enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótico. Como el ácido ascórbico y sus derivados pueden eliminar la formación de melanina, tienen también efecto de blanqueamiento de la piel y también se ha demostrado que mejoran clínicamente el melasma y pecas seniles. También pueden favorecer el crecimiento del cabello. También se ha sugerido que el ácido ascórbico y sus derivados tienen propiedades anticancerígenas.
La adición de un derivado del ácido ascórbico a la composición de ácido hialurónico no tiene generalmente ningún efecto, o tiene un efecto pequeño, sobre la estabilidad de la composición. En especial, se ha observado que la adición de un derivado del ácido ascórbico no incrementa la estabilidad de la composición de ácido hialurónico. Estudios de los autores de la presente invención han demostrado que la adición del derivado del ácido ascórbico puede originar a veces una ligera disminución de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico. Sin embargo, los inventores han encontrado que las ventajas asociadas con la adición de un derivado del ácido ascórbico pesan más que la ligera disminución de la estabilidad originada en algunos casos por la adición. Para evitar una disminución innecesaria de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico, la concentración del derivado del ácido ascórbico se debe mantener por debajo de las concentraciones máximas especificadas más adelante.
De acuerdo con la invención, se proporciona una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico que comprende:
un gel de ácido hialurónico reticulado,
lidocaína y
ascorbilglicósido, en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición originado por la lidocaína tras la esterilización por calor, donde la concentración de dicho ascorbilglicósido está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml.
El término “inyectable” significa que la composición de ácido hialurónico se proporciona en una forma que es adecuada para inyección parenteral, por ejemplo, en tejidos blandos, como la piel, de un sujeto o paciente. Una composición inyectable debe ser estéril y estar exenta de componentes que puedan originar reacciones negativas cuando se introduzca en tejidos blandos, como la piel, de un sujeto o paciente. Esto implica que en el individuo tratado no se produzca respuesta inmune, o sólo una muy débil. Esto es, en el individuo tratado no se producen efectos locales o sistémicos no deseables, o sólo unos muy débiles.
La viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición de ácido hialurónico se pueden medir de acuerdo con diversos métodos bien conocidos por los expertos en la materia. La viscosidad se puede medir, por ejemplo, como “viscosidad a cizalladura cero (r|0)” por viscosimetría rotacional usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medición C14 o PP30; abertura 1,00 mm). También se pueden aplicar otros métodos de medición de la viscosidad. El módulo elástico G’ se puede medir, por ejemplo, usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medición PP30; abertura 1,00 mm) realizando un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y midiendo después las propiedades viscoelásticas en la LVR. También se pueden aplicar otros métodos de medición del módulo elástico G’.
Preferiblemente la composición inyectable de ácido hialurónico es acuosa y preferiblemente el ácido hialurónico, el
anestésico local y el derivado del ácido ascórbico se hinchan, disuelven o dispersan en la fase acuosa.
La composición inyectable de ácido hialurónico comprende un ácido hialurónico. El ácido hialurónico es un ácido hialurónico reticulado. La composición de ácido hialurónico es un gel de ácido hialurónico.
Salvo que se especifique lo contrario, el término “ácido hialurónico” comprende todas las variantes y combinaciones de variantes de ácido hialurónico, hialuronatos o hialuronanos, de diversas longitudes de cadena y estados de carga eléctrica, así como con diversas modificaciones, incluida la reticulación. Esto es, el término comprende también las diversas sales hialuronatos del ácido hialurónico con diversos contraiones, como hialuronato sódico. En el término también abarca diversas modificaciones del ácido hialurónico, como oxidación, por ejemplo, oxidación de grupos -CH2OH a -CHO y/o -COOH; oxidación de grupos hidroxilo vecinales por peryodato, seguida opcionalmente de reducción, por ejemplo, reducción de -CHO a -CH2OH, o acoplamiento con aminas para formar iminas seguido de reducción a aminas secundarias; sulfatación; desamidación seguida opcionalmente de desaminación o formación de amidas con nuevos ácidos; esterificación; reticulación; sustituciones con diversos compuestos, por ejemplo, usando un agente de reticulación o un acoplamiento ayudado por una carbodiimida, incluido acoplamiento de diferentes moléculas, como proteínas, péptidos y componentes farmacológicos activos, al ácido hialurónico; y desacetilación. Otros ejemplos de modificaciones son acoplamientos con isourea, hidrazida, bromociano, monoepóxido y monosulfona.
El ácido hialurónico se puede obtener de diversas procedencias de origen animal y no animal. Procedencias de origen animal incluyen levaduras y preferiblemente bacterias. El peso molecular de una molécula simple de ácido hialurónico está típicamente en el intervalo de 0,1-10 MDa, aunque son posibles otros pesos moleculares.
En ciertas realizaciones, la concentración del citado ácido hialurónico está en el intervalo de 1 a 100 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración del citado ácido hialurónico está en el intervalo de 2 a 50 mg/ml. En realizaciones específicas, la concentración del citado ácido hialurónico está en el intervalo de 5 a 30 mg/ml o en el intervalo de 10 a 30 mg/ml. El ácido hialurónico está reticulado. El ácido hialurónico reticulado comprende reticulaciones entre las cadenas de ácido hialurónico, que crean una red continua de moléculas de ácido hialurónico que se mantienen unidas por las reticulaciones covalentes, entrecruzamiento químico de las cadenas de ácido hialurónico y diversas interacciones, como interacciones electrostáticas, unión por hidrógeno y fuerzas de Van der Waals.
La reticulación del ácido hialurónico se puede conseguir mediante modificación con un agente químico de reticulación. El agente químico de reticulación se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en divinil sulfona, multiepóxidos y diepóxidos. De acuerdo con realizaciones, el agente químico de reticulación se selecciona del grupo que consiste en 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE), 1,2-etanodiol diglicidil éter (EDDE) y diepoxioctano. De acuerdo con una realización preferida, el agente químico de reticulación es 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE).
Preferiblemente el ácido hialurónico reticulado producido es biocompatible. Esto implica que en el individuo tratado no se produce respuesta inmune o sólo una muy débil. Esto es, en el individuo tratado no se producen efectos locales o sistémicos no deseables o sólo unos muy débiles.
El ácido hialurónico reticulado producido de acuerdo con la invención es un gel o un hidrogel. Esto es, puede ser considerado como insoluble en agua, pero como un sistema reticulado sustancialmente diluido de moléculas de ácido hialurónico cuando se someta a un líquido, típicamente un líquido acuoso.
El gel contiene principalmente líquido en peso y puede contener, por ejemplo, 90-99,9% de agua, pero se comporta como un sólido debido a la red tridimensional de ácido hialurónico reticulado presente en el líquido. Debido a su significativo contenido líquido, el gel es estructuralmente flexible y similar a un tejido natural, lo cual lo hace muy útil como andamio en ingeniería tisular y para aumento de tejidos.
Como se ha mencionado, la reticulación del ácido hialurónico para formar el gel de ácido hialurónico reticulado se puede conseguir, por ejemplo, por modificación con un agente químico de reticulación, por ejemplo, BDDE (1,4-butanodiol diglicidil éter). La concentración del ácido hialurónico y el grado de reticulación afectan a las propiedades mecánicas, por ejemplo, al módulo elástico G’, y a las propiedades de estabilidad del gel. Los geles de ácido hialurónico reticulado se caracterizan frecuentemente por su “grado de modificación”. El grado de modificación de geles de ácido hialurónico varía generalmente entre 0,1 y 15% en moles. Se ha encontrado que el efecto del derivado del ácido ascórbico sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ en la composición de acuerdo con la presente invención es particularmente pronunciado en geles de ácido hialurónico reticulado con un grado bajo de modificación. El efecto más pronunciado se obtiene en geles de ácido hialurónico con un grado de modificación de 2% en moles o menos, como 1,5% en moles o menos, como 1,25% en moles o menos, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 2% en moles, como en el intervalo de 0,2 a 1,5% en moles, como en el intervalo de 0,3 a 1,25% en moles, en comparación con geles de ácido hialurónico más reticulados. El grado de modificación (% en moles) describe la cantidad de agente(s) de reticulación que está(n) unido(s) al ácido hialurónico, esto es, la cantidad de agente(s) de reticulación unido(s) con respecto a la cantidad molar total de unidades repetitivas de disacárido del ácido hialurónico. El grado de modificación refleja en qué grado el ácido hialurónico ha sido modificado por el agente de reticulación. Las condiciones de la reacción de reticulación y las técnicas analíticas adecuadas para determinar el grado de modificación son bien conocidas por los expertos en la materia, que pueden ajustar fácilmente estos y otros factores relevantes y proporcionar así las condiciones adecuadas para obtener un grado de modificación en el intervalo de 0,1-2% y verificar
las características del producto resultante con respecto al grado de modificación. Un gel de ácido hialurónico reticulado por BDDE (1,4-butanodiol diglicidil éter) se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en los ejemplos 1 y 2 de la solicitud de patente internacional publicada WO 9704012.
En una realización preferida, el ácido hialurónico de la composición presente en forma de gel de ácido hialurónico está reticulado por un agente químico de reticulación, en el que la concentración del citado ácido hialurónico está en el intervalo de 10 a 30 mg/ml y el grado de modificación con el citado agente químico de reticulación está en el intervalo de 0,1 a 2% en moles.
Los geles de ácido hialurónico también pueden comprender una porción de ácido hialurónico que no está reticulado, esto es, no unido a la red tridimensional de ácido hialurónico reticulado. Sin embargo, se prefiere que por lo menos el 50% en peso, preferiblemente por lo menos el 60% en peso, más preferiblemente por lo menos el 70% en peso y lo más preferiblemente por lo menos el 80% en peso del ácido hialurónico en una composición de gel forma parte de la red de ácido hialurónico reticulado.
La composición inyectable de ácido hialurónico comprende también el anestésico local lidocaína. Un anestésico local es un fármaco que origina anestesia local reversible y una pérdida de nocicepción. Cuando se usa en caminos de nervios específicos (bloqueo de nervios) se pueden conseguir efectos tales como analgesia (pérdida de sensación de dolor) y parálisis (pérdida de potencia muscular). El anestésico local se añade a la composición de ácido hialurónico para reducir dolor o molestias que sufre el paciente debido al procedimiento de inyección. Los grupos de anestésicos locales del tipo amida (denominado también comúnmente aminoamida) y del tipo éster (denominado también comúnmente aminoéster) están bien definidos y reconocidos en la técnica.
Las moléculas de anestésicos locales del tipo amida y del tipo éster se construyen en un plano químico simple, que consiste en una parte aromática unida por un enlace amida o éster a una cadena lateral básica. La única excepción es la benzocaína que no tiene grupo básico. Todos los otros anestésicos son bases débiles, con valores del pKa principalmente en el intervalo de 8-9, por lo que están muy ionizados, pero no totalmente, a pH fisiológicos. Como resultado de su similitud, se puede esperar que tengan características químicas y efectos físicos similares sobre la composición de ácido hialurónico.
De acuerdo con la invención, el anestésico local es lidocaína. Anestésicos locales del tipo amida y éster son por ejemplo, bupivacaína, butanilicaína, carticaína, cincocaína (dibucaína), clibucaína, p-piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaína, lignocaína (lidocaína), mepivacaína, oxetazaína, prilocaína, ropivacaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína, articaína, levobupivacaína, amilocaína, cocaína, propanocaína, clormecaína, ciclometicaína, proximetacaína, ametocaína (tetracaína), benzocaína, butacaína, butoxicaína, aminobenzoato de butilo, cloroprocaína, dimetocaína (larocaína), oxibuprocaína, piperocaína, paretoxicaína, procaína (novocaína), propoxicaína, tricaína o una combinación de estas.
Según la invención el anestésico local es lidocaína. La lidocaína es una sustancia bien conocida, que se ha usado ampliamente como anestésico local en formulaciones inyectables, como composiciones de ácido hialurónico.
La concentración de los anestésicos locales del tipo amida o éster puede ser seleccionada por el experto en la materia dentro de los intervalos de concentración terapéuticamente relevantes de cada anestésico local específico o de una combinación de estos.
En ciertas realizaciones la concentración del citado anestésico local está en el intervalo de 0,1 a 30 mg/ml. En algunas realizaciones la concentración del citado anestésico local está en el intervalo de 0,5 a 10 mg/ml.
La lidocaína, que según la invención se usa como anestésico local, preferiblemente puede estar presente a una concentración en el intervalo de 1 a 5 mg/ml, más preferiblemente en el intervalo de 2 a 4 mg/ml, tal como en una concentración de aproximadamente 3 mg/ml.
La composición inyectable de ácido hialurónico comprende también un derivado del ácido ascórbico en forma de un ascorbilglicósido. El término "derivado del ácido ascórbico'', como se emplea en esta memoria, significa ácido ascórbico o derivados del ácido ascórbico que comprenden la estructura química general del ácido ascórbico.
En algunas realizaciones, el derivado del ácido ascórbico es un ascorbilglucósido. El ascorbilglucósido se convierte en vitamina C in vivo por hidrólisis enzimática por glucosidasas.
Los derivados del ácido ascórbico descritos en la presente memoria pueden estar en forma protonada total o parcialmente o en forma no protonada o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Específicamente, los términos ascorbilsulfato, ascorbilfosfato, ascorbilfosfato de aminoalquilo, ascorbilfosfato de aminopropilo y ascorbilglucósido usados en la presente memoria comprenden los compuestos en forma protonada total o parcialmente o en forma no protonada o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de cationes adecuados incluyen, pero sin carácter limitativo, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
La concentración del derivado del ácido ascórbico puede ser seleccionada por el experto en la materia dependiendo del derivado específico usado del ácido ascórbico.
Se prefiere una concentración del citado derivado del ácido ascórbico por encima de 0,01 mg/ml porque proporciona una reducción más notable de la viscosidad y del módulo elástico G’ de la composición de ácido hialurónico. Una concentración del citado derivado del ácido ascórbico mayor que 5 mg/ml puede originar una disminución innecesaria de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico sin ningún beneficio adicional.
La concentración requerida del derivado del ácido ascórbico puede variar dentro de los intervalos antes especificados dependiendo del derivado particular usado del ácido ascórbico. Como ejemplo, una concentración adecuada de ascorbilglucósido puede estar en el intervalo de 0,1 a 5 mg/ml.
De acuerdo con otra realización, el derivado del ácido ascórbico es ascorbilglucósido a una concentración en el intervalo de 0,01 a 1 mg/ml, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 0,8 mg/ml y más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 0,4 mg/ml.
Como se ha mencionado, se ha observado que la adición de un derivado del ácido ascórbico no incrementa la estabilidad de la composición de ácido hialurónico. En otras palabras, la composición inyectable de ácido hialurónico de acuerdo con la presente invención no tiene mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
El término “estabilidad” usado en la presente memoria se usa para indicar la capacidad de la composición de ácido hialurónico de resistir degradación durante su almacenamiento y manejo antes de usarla. Es conocido que la adición de constituyentes a un ácido hialurónico o a un gel de ácido hialurónico puede afectar a la estabilidad de los citados ácido hialurónico o gel de ácido hialurónico. La estabilidad del ácido hialurónico o gel de ácido hialurónico puede ser determinada por una serie de diferentes métodos. Métodos para determinar la estabilidad incluyen, pero sin carácter limitativo, evaluación de la homogeneidad, color, transparencia, pH, contenido de gel y propiedades reológicas de la composición. La estabilidad de una composición de ácido hialurónico se determina frecuentemente observando o midiendo uno o más de los citados parámetros a lo largo del tiempo. La estabilidad puede ser determinada, por ejemplo, midiendo la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición de ácido hialurónico a lo largo del tiempo. La viscosidad se puede medir, por ejemplo, como “viscosidad a cizalladura cero (r|0)” por viscosimetría rotacional usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medición C14 o PP30, abertura 1,0 mm). También se pueden aplicar otros métodos de medición de la viscosidad. El módulo elástico G’ se puede medir, por ejemplo, usando un reómetro VOR Bohlin (sistema de medición PP30, abertura 1,0 mm) realizando un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y midiendo después las propiedades viscoelásticas en la LVR. También se pueden aplicar otros métodos de medición del módulo elástico G’.
En una realización más específica, se proporciona una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico que comprende: un gel acuoso de ácido hialurónico reticulado que comprende de 2 a 50 mg/ml de un ácido hialurónico, de 0,5 a 10 mg/ml de lidocaína y de 0,01 a 5 mg/ml de un ascorbilglicósido.
En otra realización más específica, se proporciona una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico que comprende: un gel acuoso de ácido hialurónico reticulado que comprende de 2 a 50 mg/ml de un ácido hialurónico, de 0,5 a 10 mg/ml de lidocaína y de 0,01 a 5 mg/ml de un ascorbilglicósido, por ejemplo, ascorbilglucósido.
La composición ha sido sometida a esterilización. La composición está esterilizada, esto es, la composición ha sido sometida a tratamiento térmico y/o con vapor para esterilizar la composición. En algunas realizaciones la composición ha sido sometida a esterilización por tratamiento en autoclave o esterilización similar por calor o vapor. La esterilización, por ejemplo, calentamiento en un autoclave, se puede realizar hasta a un valor F0 > 4. El valor F0 de un proceso de esterilización por vapor saturado es la letalidad expresada como tiempo equivalente en minutos a una temperatura de 121 °C aportada por el proceso al producto en su envase final con respecto a microorganismos que poseen un valor Z de 10.
Cuando las composiciones de ácido hialurónico se someten a esterilización por tratamiento con calor o vapor de agua, generalmente se reducen la viscosidad y/o el módulo elástico G’. Cuando se añade a la composición de ácido hialurónico un anestésico local del tipo amida o del tipo éster, esta reducción de la viscosidad y/o del módulo elástico G’ es menor, originando un producto final más sólido o más viscoso. La adición del derivado del ácido ascórbico contrarresta este efecto del anestésico local, por lo que produce un producto final que tiene una viscosidad y/ un módulo elástico G’ más parecidos a los de la composición de ácido hialurónico sin el anestésico local, sin hacer cambios en el componente de ácido hialurónico.
El ácido hialurónico reticulado producido de acuerdo con la invención, o una composición acuosa de éste, puede ser proporcionado en forma de jeringa precargada, esto es, una jeringa que ha sido cargada previamente con una composición de ácido hialurónico reticulado y calentado en un autoclave.
Las composiciones inyectables de ácido hialurónico descritas en la presente memoria se pueden emplear en procedimientos tanto médicos como no médicos, por ejemplo, procedimientos puramente cosméticos, por inyección de la composición en tejidos blandos de un sujeto o paciente. Las composiciones han resultado útiles, por ejemplo, en aumento de tejidos blandos, por ejemplo, relleno de arrugas, por inyección de un gel de ácido hialurónico. Las composiciones han resultado especialmente útiles en tratamientos cosméticos, denominados en la presente memoria revitalización de la piel, en los que se inyectan cantidades pequeñas de la composición de ácido hialurónico en la dermis en un número de sitios de inyección distribuidos sobre una superficie de la piel a tratar, originando un tono y
elasticidad de la piel mejores. La revitalización de la piel es un procedimiento simple y los riesgos para la salud asociados con el procedimiento son muy bajos. De acuerdo con otros aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para su uso como medicamento. La composición es útil, por ejemplo, en el tratamiento de diversos trastornos dermatológicos. Particularmente, se proporciona una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para su uso en un tratamiento dermatológico seleccionado del grupo que consiste en cicatrización de heridas, tratamiento de afecciones de piel seca o piel dañada por el sol, tratamiento de trastornos de hiperpigmentación, tratamiento y prevención de la pérdida de cabello y tratamiento de afecciones que tienen inflamación como componente del proceso de una enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótico. En otras palabras, se describe una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para su uso en la fabricación de un medicamento para uso en un tratamiento dermatológico seleccionado del grupo que consiste en cicatrización de heridas, tratamiento de afecciones de piel seca o piel dañada por el sol, trastornos de hiperpigmentación, tratamiento y prevención de la pérdida de cabello y tratamiento de afecciones que tienen inflamación como componente del proceso de una enfermedad, como psoriasis y eccema asteotótico.
De acuerdo con otra realización, se proporciona una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para su uso en el tratamiento de un trastorno de una articulación por inyección intraarticular.
De acuerdo con otros aspectos ilustrados en la presente memoria, se proporciona el uso de una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para tratamiento cosmético, no médico, de un sujeto por inyección de la composición en la piel del sujeto. Una finalidad del tratamiento cosmético, no médico, puede ser mejorar la apariencia de la piel, evitar y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto. El uso cosmético, no médico, no implica tratamiento de cualquier forma de enfermedad o afección médica. Ejemplos de mejoras de la apariencia de la piel incluyen, pero sin carácter limitativo, tratamiento de piel envejecida o dañada por el sol, revitalización de la piel, blanqueamiento de la piel y tratamiento de trastornos de hiperpigmentación, como pecas seniles, melasma y efélides.
De acuerdo con ciertas realizaciones, se proporciona el uso cosmético, no médico, de una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para mejorar la apariencia de la piel, evitar y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto. El uso comprende preferiblemente inyectar la composición en el cutis y/o subcutis de un sujeto humano. El uso de la composición inyectable de ácido hialurónico para mejorar la apariencia de la piel, evitar y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto es puramente cosmético, no médico.
De acuerdo con ciertas realizaciones, se proporciona el uso cosmético, no médico, de una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para mejorar la apariencia de la piel. De acuerdo con una realización preferida, se describe el uso de una composición inyectable de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para revitalización de la piel.
De acuerdo con ciertas realizaciones, se proporciona el uso cosmético, no médico, de una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para evitar y/o tratar la pérdida de cabello.
De acuerdo con ciertas realizaciones, se proporciona el uso cosmético, no médico, de una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como la descrita anteriormente para rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto.
En ciertas realizaciones, la composición inyectable de ácido hialurónico se inyecta en el cutis y/o subcutis.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el método comprende mejorar la apariencia de la piel. De acuerdo con una realización preferida, el método comprende la revitalización de la piel.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el método comprende evitar y/o tratar la pérdida de cabello.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el método comprende rellenar arrugas o contornear la cara o cuerpo de un sujeto.
De acuerdo con otros aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe un método de fabricar una composición de ácido hialurónico, que comprende:
(a) mezclar un ácido hialurónico, un anestésico local seleccionado del grupo que consiste en anestésicos del tipo amida o del tipo éster o una combinación de estos, y un derivado del ácido ascórbico en una cantidad que evite o reduzca el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor, y
(b) someter la mezcla a esterilización por calor.
En el método de fabricación de la composición, el citado derivado del ácido ascórbico es eficaz para evitar o reducir el efecto del anestésico local sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G’ de la composición debido a la esterilización
por calor.
Los componentes de la composición, esto es, el ácido hialurónico, el anestésico local y el derivado del ácido ascórbico se pueden definir también como se ha descrito anteriormente para la composición inyectable de ácido hialurónico.
La composición fabricada de ácido hialurónico no tiene mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
En algunas realizaciones, la esterilización de la etapa (b) comprende someter la mezcla a un tratamiento térmico. En ciertas realizaciones, la esterilización de la etapa (b) comprende tratar la mezcla con un autoclave hasta un valor F0 > 4. La esterilización se puede caracterizar también como se ha descrito anteriormente para la composición.
Los componentes de la composición se pueden definir también como se ha descrito anteriormente para la composición inyectable de ácido hialurónico. La esterilización se puede definir también como se ha descrito anteriormente.
La composición inyectable de ácido hialurónico formada usando un derivado del ácido ascórbico no tiene mayor estabilidad que la misma composición sin un derivado del ácido ascórbico.
Breve descripción de los dibujos
La figura 15 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 16 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 17 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína.
La figura 20 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína en un estudio de estabilidad.
La figura 22 es una gráfica que muestra el efecto de un ascorbilglucósido sobre un gel de ácido hialurónico con lidocaína en un estudio de estabilidad.
Ejemplos
Sin desear estar limitados por ellos, a continuación se ilustrará más la presente invención por medio de ejemplos. Como los polímeros de ácido hialurónico y los geles de ácido hialurónico pueden sufrir siempre variaciones de un lote a otro, se realizó cada ejemplo con un único lote de polímero de ácido hialurónico o gel de ácido hialurónico para obtener resultados comparables. Las ligeras variaciones, por ejemplo, en la viscosidad o propiedades reológicas entre composiciones similares pueden ser debidas a dichas variaciones de un lote a otro.
Ejemplo 15: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 15 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnéssico (MAP) fue reemplazado por ascorbilglucósido (CarboMer Inc., San Diego, Estados Unidos) y de que se usó otra concentración del derivado.
Tabla 15
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se trataron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~ 23).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica línea (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 15. El ascorbilglucósido contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 16: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 16 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15, con las excepciones de que se usó un gel de ácido hialurónico con un grado de modificación < 1% y con un contenido de 12 mg/ml y de que se usó una concentración mayor del derivado.
Tabla 16
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se trataron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~ 23).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 16. El ascorbilglucósido contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 17: Gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 17 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15, con las excepciones de que se usó ascorbil glucósido de otro fabricante (Hayashibara Biomedical Laboratories Inc., Okayama, Japón) y de que se usaron concentraciones mayores del derivado. En este ejemplo se usó un gel de ácido hialurónico con un contenido de ácido hialurónico de 16 mg/ml.
Tabla 17
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se trataron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~ 23).
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 17. El ascorbilglucósido contrarresta el efecto sobre el módulo elástico G’ de la composición originado por el anestésico local tras la esterilización por calor.
Ejemplo 20: Estudio de la estabilidad de un gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido durante 14 días a 60°C
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 20 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnésico (MAP) fue reemplazado por ascorbilglucósido (CarboMer Inc., San Diego, Estados Unidos) y de que se usó otra concentración del derivado,
Tabla 20
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en una jeringa de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se trataron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~22).
Se realizó un estudio de la estabilidad a 60°C durante 14 días tomando muestras a los 0, 7 y 14 días.
Se determinó el contenido de gel añadiendo un exceso de disolución salina a una cantidad conocido de la preparación y dispersando perfectamente el gel para formar una suspensión diluida. Se filtró la suspensión diluida del gel a través de un filtro de 0,22 mm y se determinó la “parte extraíble” usando el método del carbazol. Se calculó el contenido de gel como la fracción de ácido hialurónico presente en el filtro que no puede pasar a través del filtro de 0,22 mm cuando se filtra la suspensión diluida del producto.
Los resultados se presentan en la figura 20. No hay cambio en la estabilidad de la composición con ascorbilglucósido en comparación con la formulación sin ascorbilglucósido.
Ejemplo 21: Estudio de la estabilidad de un gel de ácido hialurónico con lidocaína, MAP o ascorbilglucósido durante 14 días a 60°C
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 21 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que se usaron MAP o ascorbilglucósido (CarboMer Inc., San Diego, Estados Unidos) y de que se usó un gel de ácido hialurónico con un grado de modificación < 1% y con un contenido de ácido hialurónico de 12 mg/ml.
Tabla 21
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y se cargaron las formulaciones en una jeringa de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se trataron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~26).
Se realizó un estudio de la estabilidad a 60°C durante 14 días tomando muestras a los 0, 3, 7, 11 y 14 días.
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 21. El ascorbilglucósido no afecta a la estabilidad de la composición. Se observa una ligera disminución de la estabilidad en la composición con MAP. Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado que la estabilidad de las composiciones es todavía aceptable y que las ventajas asociadas añadiendo el derivado del ácido ascórbico pesa más que la ligera disminución de la estabilidad originada por la adición. Ejemplo 22: Estudio de la estabilidad del gel de ácido hialurónico con lidocaína y ascorbilglucósido durante 16 horas a 90°C
Se prepararon las formulaciones indicadas en la tabla 22 esencialmente de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, con las excepciones de que el ascorbilfosfato magnésico (MAP) fue reemplazado por ascorbilglucósido (Hayashibara Biochemical Laboratories Inc., Okayama, Japón) y de que se usó un ácido hialurónico con un contenido de 16 mg/ml.
Tabla 22
Se ajustó el valor del pH de las formulaciones a 7,5±0,2 y las formulaciones se cargaron en jeringas de vidrio de 1 ml (BD Hypak SCF) y se trataron en un autoclave Getinge GEV 6610 ERC-1 (F0 ~26).
Se realizó un estudio de la estabilidad a 90°C durante 16 horas tomando muestras a las 0, 8 y 16 horas.
Se analizaron las propiedades reológicas de las formulaciones usando un reómetro Bohlin VOR (sistema de medición PP30; abertura 1,0 mm). Se hizo inicialmente un barrido de la tensión para encontrar la región viscoelástica lineal (LVR) y se midieron después las propiedades viscoelásticas en la LVR.
Los resultados se presentan en la figura 22. El ascorbilglucósido a la concentración menor no afecta a la estabilidad de la composición. La concentración mayor de ascorbilglucósido disminuye la estabilidad de la composición. De estos resultados se concluye que es preferible una concentración de ascorbilglucósido por debajo de 5 mg/ml, porque concentraciones mayores originan una disminución innecesaria de la estabilidad de la composición de ácido hialurónico.
Claims (14)
1. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico que comprende
- un gel de ácido hialurónico reticulado,
- lidocaína, y
- un ascorbilglicósido en una cantidad que evita o reduce el efecto sobre la viscosidad y/o el módulo elástico G' de la composición causado por la lidocaína tras la esterilización por calor;
en la que la concentración de dicho ascorbilglicósido está en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml.
2. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico según la reivindicación 1, en la que el gel de ácido hialurónico tiene un grado de modificación en el intervalo de 0,1 a 2 % en moles, tal como en el intervalo de 0,2 a 1,5 % en moles, tal como en el intervalo de 0,3 a 1,25% en moles.
3. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de dicho gel de ácido hialurónico está en el intervalo de 10 a 30 mg/ml.
4. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de dicha lidocaína está en el intervalo de 1 a 5 mg/ml.
5. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho ascorbilglicósido es ascorbilglucósido.
6. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico según la reivindicación 5, en la que la concentración de dicho ascorbilglucósido está en el intervalo de 0,05 a 0,4 mg/ml.
7. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la reticulación se consigue mediante modificación con 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE).
8. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se ha sometido a esterilización en autoclave o esterilización similar por calor.
9. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como medicamento.
10. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 para su uso en un tratamiento dermatológico seleccionado del grupo que consiste en cicatrización de heridas, tratamiento de afecciones de piel seca y piel dañada por el sol, tratamiento de trastornos de hiperpigmentación, tratamiento y prevención de la caída del cabello y tratamiento de afecciones que tienen inflamación como componente del proceso de la enfermedad, como la psoriasis y el eccema asteotótico.
11. Una composición inyectable esterilizada de ácido hialurónico como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de un trastorno articular mediante inyección intraarticular.
12. Uso cosmético, no médico de una composición de ácido inyectable esterilizada como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para mejorar la apariencia de la piel, prevenir y/o tratar la pérdida de cabello, rellenar arrugas o contornear la cara o el cuerpo de un sujeto.
13. Uso cosmético no médico según la reivindicación 12, para mejorar el aspecto de la piel de un sujeto.
14. Uso cosmético no médico según la reivindicación 12, para rellenar las arrugas de un sujeto.
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