ES2945165T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen anticuerpos anti-beta-amiloides - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen anticuerpos anti-beta amiloide (Aβ) o fragmentos de unión a Aβ de los mismos. Estas composiciones farmacéuticas encuentran uso en el tratamiento de acumulación o depósito anormal de Aβ en el sistema nervioso central, deterioro cognitivo leve y trastornos asociados con Aβ tales como la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que contienen anticuerpos anti-beta-amiloides
Campo
La presente solicitud hace referencia, en términos generales, a composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-beta-amiloides (Ap) y sus usos.
Antecedentes
El Ap es un péptido generado a partir del metabolismo de la proteína precursora amiloidea (APP, por sus siglas en inglés). Existen varias aloformas de péptidos Ap (p. ej., Ap40, Ap42). Estos péptidos monoméricos tienen una tendencia variable a agregarse en dímeros y oligómeros de orden mayor. A través de un proceso de fibrilogénesis, los oligómeros solubles pueden convertirse en depósitos insolubles que tienen una estructura de lámina p plegada. También se hace referencia a estos depósitos como placas amiloides, y están compuestas predominantemente por amiloide fibrilar (Hampel et al., Exp Neurol., 223(2):334-46 (2010); Gregory y Halliday, Neurotox Res., 7(1-2):29-41 (2005)). Tanto las formas solubles como las fibrilares de Ap parecen contribuir al proceso de enfermedad en trastornos caracterizados por la deposición de Ap tales como la enfermedad de Alzheimer (EA) (Meyer-Luehmann, J Neurosci., 29(40):12636-40 (2009); Hock, Dialogues Clin Neurosci., 5(1):27-33 (2003); Selkoe, Cold Spring Harb Perspect Biol., 3(7). pii: a004457 (2011)).
Los pacientes con EA con títulos en suero altos de anticuerpos anti-Ap que reconocen placas amiloides tienen velocidades más lentas de incapacidad y declive cognitivo en comparación con los pacientes que no tienen anticuerpos anti-Ap. Además, los pacientes que desarrollan títulos altos de anticuerpos anti-Ap muestran cantidades reducidas de placas Ap cerebrales y un mejor desempeño cognitivo evaluado después de un seguimiento a largo plazo. Estos datos clínicos sugieren que es probable que los pacientes con EA tratados con anticuerpos anti-Ap en un paradigma de inmunoterapia pasiva muestren una deficiencia cognitiva reducida, una menor densidad de depósitos de Ap en el cerebro y velocidades reducidas de deterioro cognitivo.
El anticuerpo anti-Ap, BIIB037, es un anticuerpo completamente humano que comprende una cadena pesada de IgG1 humana glicosilada y una cadena ligera kappa humana. El BIIB037 expresado de manera recombinante se une con una afinidad aparente alta a agregados de peso molecular alto, presumiblemente fibrillas, de Ap humano. Mediante inmunohistoquímica, el BHB037 muestra una unión con afinidad alta a placas Ap en el cerebro humano con EA y en tejidos cerebrales derivados de ratones transgénicos que expresan la APP humana. La afinidad y especificidad del BIIB037 con respecto a agregados de peso molecular alto de Ap human o se confirmaron mediante inmunoprecipitación, inmunotransferencia e inmunohistoquímica. En los ratones transgénicos con EA Tg2576, el tratamiento con BIIB037 produce niveles de fármaco medibles en el cerebro tal como se evalúa mediante ELISA. Después de la administración del BIIB037 en ratones Tg2576, se observó inmunorreactividad para el BIIB037 en asociación con depósitos amiloides vasculares y parenquimales en el cerebro, lo cual sugiere que el BIIB037 entra en el parénquima cerebral y se une a su diana. Se cree que los anticuerpos anti-Ap administrados de forma sistémica tales como el BIIB037 entran en el cerebro, se unen a depósitos de Ap y desencadenan su depuración del cerebro mediante mecanismos que dependen de los receptores de Fc. Se tiene la hipótesis de que la eliminación mediada por anticuerpos de Ap del cerebro disminuye la carga de Ap, lo cual previene la disfunción neuronal, enlentece la progresión de la patología y reduce la velocidad del declive cognitivo en la EA.
Compendio
Esta descripción se refiere, en parte, a composiciones farmacéuticas que contienen anticuerpo anti-Ap como se define en las reivindicaciones y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto, la descripción presenta una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-beta amiloide (Ap) en una concentración de 75 mg/ml a 225 mg/ml; hidrocloruro de arginina (Arg.HCl) en una concentración de 150 mM; metionina en una concentración de 10 mM; histidina en una concentración 20 mM; y polisorbato-80 (PS80) en una concentración de 0.01% a 0.1%, en donde la composición farmacéutica tiene un pH de 5.2 a 6.2; en donde el anticuerpo anti-Ap comprende una cadena pesada de inmunoglobulina y una cadena ligera de inmunoglobulina, en donde la cadena pesada comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID N0: 9 y la cadena ligera comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID N0: 10.
Cualquier referencia a un método de tratamiento practicado en el cuerpo humano o animal debe entenderse como las composiciones para usar en dichos métodos.
El anticuerpo anti-Ap comprende una cadena pesada de inmunoglobulina y una cadena ligera de inmunoglobulina que comprenden las secuencias de aminoácidos de BIIB037 como se exponen en la SEQ ID N0: 9 y SEQ ID N0: 10, respectivamente. Las seis CDR de BIIB037 consisten en las secuencias de aminoácidos expuestas en las SEQ ID N0: 1; SEQ ID N0: 2; SEQ ID N0: 3; SEQ ID N0: 4; SEQ ID N0: 5; y SEQ ID N0: 6.
La composición comprende el anticuerpo anti-Ap o su fragmento de unión a Ap en una concentración de 75 mg/ml a 225 mg/ml. La composición puede comprender el anticuerpo anti-Ap o su fragmento de unión a Ap en una concentración de 75 mg/ml a 165 mg/ml. En ciertas realizaciones, la composición comprende el anticuerpo anti-Ap o su fragmento de unión a Ap en una concentración de 150 mg/ml. En ciertas realizaciones, la composición comprende el anticuerpo anti-Ap o su fragmento de unión a Ap en una concentración de 100 mg/ml.
La composición comprende Arg.HCl en una concentración de 150 mM.
La composición comprende además polisorbato-80 (PS80) en una concentración de 0.01% a 0.1%. En algunas realizaciones, la composición comprende PS80 en una concentración de 0.03% a 0.08%. En ciertas realizaciones, la composición comprende PS80 en una concentración de 0.05%.
La composición comprende histidina en una concentración de 20 mM.
La composición comprende metionina en una concentración de 10 mM.
La composición puede comprender además sacarosa. La composición puede comprender sacarosa en una concentración de 0.01% a 5%. La composición puede comprender sacarosa en una concentración de 1% a 4%. La composición puede comprender sacarosa en una concentración de 3%.
La composición tiene un pH de 5.2 a 6.2. La composición puede tener un pH de 5.2 a 6.0. La composición puede tener un pH de 5.3 a 5.7. La composición puede tener un pH de 5.5.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el anticuerpo anti-Ap en una concentración de 150 mg/ml; Arg.HCl en una concentración de 150 mM; metionina en una concentración de 10 mM; histidina en una concentración de 20 mM; y PS80 en una concentración de 0.05 %. Esta composición tiene un pH de 5.2 a 6.2. En algunos casos, esta composición tiene un pH de 5.2 a 6.0. En determinadas realizaciones, la composición tiene un pH de 5.3 a 5.7. En otras realizaciones, la composición tiene un pH de 5.5.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el anticuerpo anti-Ap en una concentración de 100 mg/ml; Arg.HCl en una concentración de 150 mM; metionina en una concentración de 10 mM; histidina en una concentración de 20 mM; y PS80 en una concentración de 0.05%. Esta composición tiene un pH de 5.2 a 6.2. En algunos casos, esta composición tiene un pH de 5.2 a 6.0. En determinadas realizaciones, la composición tiene un pH de 5.3 a 5.7. En otras realizaciones, la composición tiene un pH de 5.5.
El anticuerpo anti-Ap comprende una cadena pesada de inmunoglobulina y una cadena ligera de inmunoglobulina. La cadena pesada comprende o consiste en la secuencia de SEQ ID N0: 9 y la cadena ligera comprende o consiste en la secuencia de SEQ ID N0: 10.
En otro aspecto, la descripción presenta una composición como se define en el presente documento para usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto humano que lo necesite.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para administrar por vía subcutánea al sujeto humano. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para administrar por vía intravenosa al sujeto humano.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se usan en el presente documento tienen el mismo significado que normalmente les atribuye el experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Si bien se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente invención, a continuación se describirán ejemplos de métodos y materiales. En caso de conflicto, prevalecerá la presente solicitud, incluidas las definiciones. Los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue, y a partir de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un gráfico de barras que representa el % de HMW para las formulaciones indicadas almacenadas a 40°C durante 4 semanas.
La FIG. 2 es un gráfico que muestra el % de HMW para las formulaciones indicadas almacenadas a 40°C durante 6 semanas.
La FIG. 3 es un gráfico que muestra las tendencias del % de HMW con un pH variable con almacenamiento a 25°C 60% de humedad relativa.
La FIG. 4 es un gráfico que muestra las tendencias del % de HMW para excipientes variables con almacenamiento a 25°C 60% de humedad relativa.
La FIG. 5 es un gráfico de barras que muestra la viscosidad a 20°C para las formulaciones.
La FIG. 6 es un gráfico de barras que representa los resultados del % de HMW para las formulaciones de polisorbato-80 después de 72 horas a temperatura ambiente.
La FIG. 7 es un gráfico que muestra el efecto de la combinación de GSH y GSSG en la estabilidad de formulaciones de Aducanumab a 25°C y 60% de humedad relativa.
La FIG. 8 es un gráfico que muestra el efecto de la combinación de cisteína y cistina en la estabilidad de formulaciones de Aducanumab a 25°C y 60% de humedad relativa.
La FIG. 9 es un gráfico que muestra que la forma reducida de un excipiente que contiene tiol tiene el mismo impacto en la estabilidad a 25°C y 60% de humedad relativa que el par redox.
La FIG. 10 es un gráfico que ilustra que la metionina proporciona un beneficio limitado cuando se combina con GSH para la estabilidad de las formulaciones de Aducanumab a 25°C y 60% de humedad relativa.
La FIG. 11 es un par de gráficos que muestran el efecto de diferentes concentraciones de anticuerpos y GSH en la estabilidad a 25°C y 60% de humedad relativa.
La FIG. 12 es un par de gráficos que muestran que incluso concentraciones bajas de GSH pueden mejorar la estabilidad de las HMW.
La FIG. 13 es un gráfico que muestra que GSH a 4 mM tiene el mismo impacto sobre la reducción de las HMW que GSH de 0.5 mM a 2 mM.
La FIG. 14 es un par de gráficos que muestran el efecto del aumento de la metionina en los niveles de las HMW a 250C (arriba) y 400C (abajo).
Descripción detallada
Esta solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo anti-beta amiloide (Ap) en una concentración de 75 mg/ml a 225 mg/ml; hidrocloruro de arginina (Arg.HCl) en una concentración de 150 mM; metionina en una concentración de 10 mM; histidina en una concentración de 20 mM; y polisorbato-80 (PS80) en una concentración de 0.01% a 0.1%, en donde la composición farmacéutica tiene un pH de 5.2 a 6.2; en donde el anticuerpo anti-Ap comprende una cadena pesada de inmunoglobulina y una cadena ligera de inmunoglobulina, en donde la cadena pesada comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID N0: 9 y la cadena ligera comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID N0: 10; y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Beta amiloide (Ap o Abeta)
El péptido Ap es un factor de riesgo importante y tiene una función central en la aparición y progresión de la enfermedad de Alzheimer. El Ap es producido en individuos normales, pero en algunas circunstancias esta molécula forma agregados, lo cual conduce a una progresión de la enfermedad.
Ap indica péptidos de 36 a 43 aminoácidos que están implicados en la formación de placas amiloides que se encuentran en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer Placas similares aparecen en algunas variantes y en la demencia con cuerpos de Lewy y la miositis por cuerpos de inclusión. El Ap también forma los agregados que recubren los vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral.
Los péptidos Ap se forman por la escisión de la proteína precursora amiloide (APP) por las enzimas beta secretasa y gamma secretasa. Las moléculas de Ap pueden agregarse para formar oligómeros solubles flexibles que pueden existir en varias formas. Existen varias aloformas de péptidos Ap, Ap40 y Ap42. La secuencia de aminoácidos del péptido p amiloide humano (1-40) se proporciona a continuación:
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV (SEQ ID N0: 11) La secuencia de aminoácidos del péptido p amiloide humano (1-42) se proporciona a continuación:
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA (SEQ ID N0: 12) Se cree que las formas oligoméricas solubles del péptido Ap son agentes causantes del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Anticuerpos anti-Ap
El anticuerpo anti-Ap usado en las composiciones y los métodos descritos en el presente documento comprende una cadena pesada de inmunoglobulina y una cadena ligera de inmunoglobulina que comprenden las secuencias de aminoácidos de un anticuerpo al que se hace referencia como “BMB037” o como aducanumab como se expone en la SEQ ID N0: 9 y SEQ ID N0: 10, respectivamente.
El BIIB037 es un anticuerpo completamente humano que comprende una cadena pesada de IgG1 humana glicosilada y una cadena ligera kappa humana. El BIIB037 consiste en la secuencia de aminoácidos de cadena pesada madura representada en la SEQ ID N0: 9 y la secuencia de aminoácidos de cadena ligera madura representada en la SEQ ID N0: 10.
La VH y VL del BIIB037 tienen secuencias de aminoácidos que son idénticas a la secuencia de aminoácidos de la VH y VL del anticuerpo NI-101.12F6A descrito en la patente de EE. UU. n.° 8,906,367 (véanse las Tablas 2-4). Específicamente, el anticuerpo BIIB037 tiene un dominio de unión al antígeno que comprende regiones variables de VH y VL representadas en la Tabla 1 (VH) y la Tabla 2 (VL), regiones determinantes de la complementariedad (CDR) representadas en la Tabla 3, y cadenas pesadas y ligeras representadas en la Tabla 4 (H) y la Tabla 5 (L). Tabla 1: Secuencias de aminoácidos de la región Vh del anticuerpo anti-Ap BIIB037 (CDR de VH (definición de Kabat) subrayadas).
Figure imgf000005_0003
Tabla 2: Secuencias de aminoácidos de la región Vl del anticuerpo anti-Ap BIIB037 (CDR de VL (definición de Kabat) subrayadas).
Figure imgf000005_0001
Tabla 3: Denominación de las secuencias de proteína de CDR en la nomenclatura de Kabat de las regiones Vh y Vl del anticuerpo anti-Ap BIIB037.
Figure imgf000005_0002
La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada madura de BIIB037 se proporciona en la Tabla 4 a continuación.
Tabla 4: Secuencias de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo anti-Ap BIIB037 (CDR de cadena pesada (definición de Kabat) subrayadas).
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La secuencia de aminoácidos de la cadena ligera madura de BIIB037 se proporciona en la Tabla 5 a continuación. Tabla 5: Secuencias de aminoácidos de la cadena ligera del anticuerpo anti-Ap BIIB037 (CDR de cadena ligera (definición de Kabat) subrayadas).
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El anticuerpo anti-Ap o fragmentos de unión a Ap se puede unir de manera selectiva a un péptido que comprende o consiste en los aminoácidos 1-16 del Ap humano.
El anticuerpo anti-Ap o fragmentos de unión a Ap se puede unir de manera selectiva a un péptido que comprende o consiste en los aminoácidos 3-6 del Ap humano.
Se pueden elaborar anticuerpos, tales como BIIB037, por ejemplo, mediante la preparación y expresión de genes sintéticos que codifiquen las secuencias de aminoácidos mencionadas o mediante la mutación de genes de línea germinal humana para proporcionar un gen que codifique las secuencias de aminoácidos mencionadas. Además, se puede producir este anticuerpo y otros anticuerpos anti-Ap, p. ej., mediante el uso de uno o más de los siguientes métodos.
Métodos de producción de anticuerpos
Los anticuerpos anti-Ap se pueden producir en células bacterianas o eucariotas. Algunos anticuerpos, p. ej., Fab, se pueden producir en células bacterianas, p. ej., células de E. coli. Los anticuerpos también pueden producirse en células eucariotas, tal como líneas celulares transformadas (p. ej., CH0, 293E, C0S). Además, los anticuerpos (p. ej., scFv) pueden expresarse en una célula de levadura tal como Pichia (véase, p. ej., Powers et al., J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)), Hanseula o Saccharomyces. Para producir el anticuerpo de interés, se construye un polinucleótido que codifica el anticuerpo, se introduce en un vector de expresión y luego se expresa en células hospedantes adecuadas. El experto en la técnica concebirá fácilmente polinucleótidos que codifiquen un anticuerpo anti-Ap que comprende la VH y/o VL, la HC y/o LC de los anticuerpos de Ap que se describen en el presente documento. Para preparar el vector de expresión recombinante, transfectar las células hospedantes, seleccionar los transformantes, cultivar las células hospedantes y recuperar el anticuerpo se usan técnicas de biología molecular convencionales.
Si los anticuerpos anti-Ap se tienen que expresar en células bacterianas (p. ej., E. coli), el vector de expresión debe tener características que permitan la amplificación del vector en las células bacterianas. Además, cuando se usan E. coli tales como JM109, DH5a, HB101 o XL1 -Blue como hospedantes, el vector debe tener un promotor, por ejemplo, un promotor de lacZ (Ward et al., 341:544-546 (1989), promotor de araB (Better et al., Science, 240:1041-1043 (1988)) o promotor de T7 que pueda permitir una expresión eficiente en E. coli. Los ejemplos de esos vectores incluyen, por ejemplo, vectores de serie M13, vectores de serie pUC, pBR322, pBluescript, pCR-Script, pGEX-5X-1 (Pharmacia), “QIAexpress system” (QIAGEN), pEGFP y pET (cuando se usa este vector de expresión, el hospedante es preferentemente BL21 que expresa la ARN polimerasa de T7). El vector de expresión puede contener una secuencia señal para la secreción del anticuerpo. Para la producción en el periplasma de E. coli, la secuencia señal de pelB (Lei et al., J. Bacterio!., 169:4379 (1987)) puede usarse como la secuencia señal para la secreción del anticuerpo. Para la expresión bacteriana, se pueden usar métodos que empleen cloruro de calcio o métodos de electroporación para introducir el vector de expresión en la célula bacteriana.
Si el anticuerpo se va de expresar en células animales tales como células CH0, C0S y NIH3T3, el vector de expresión incluye un promotor necesario para la expresión en estas células, por ejemplo, un promotor de SV40 (Mulligan et al., Nature, 277:108 (1979)), promotor de MMLV-LTR, promotor de EF1a (Mizushima et al., Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)) o promotor del CMV. Además de la secuencia de ácido nucleico que codifica la inmunoglobulina o un dominio de la misma, los vectores de expresión recombinantes pueden llevar secuencias adicionales, tales como secuencias que regulen la replicación del vector en las células hospedantes (p. ej., orígenes de replicación) y genes marcadores seleccionables. El gen marcador seleccionable facilita la selección de células hospedantes en las cuales se ha introducido el vector (véanse, p. ej., las patentes de EE. UU. n.° 4,399,216, 4,634,665 y 5,179,017). Por ejemplo, normalmente, el gen marcador seleccionable confiere resistencia a fármacos, tales como G418, higromicina o metotrexato, en una célula hospedante en la cual se ha introducido el vector. Los ejemplos de vectores con marcadores seleccionables incluyen μMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, p0PRSV y p0P13.
Los anticuerpos se pueden producir en células de mamíferos. Los ejemplos de células hospedantes mamíferas para expresar un anticuerpo incluyen las ováricas de hámsteres chinos (células CH0) (lo cual incluye las células CH0 dhfr, que se describen en Urlaub y Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, que se usan con un marcador seleccionable de DHFR, p. ej., tal como se describe en Kaufman y Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621), células renales embrionarias humanas 293 (p. ej., 293, 293E, 293T), células C0S, células NIH3T3, líneas celulares linfocíticas, p. ej., células de mieloma NS0 y células SP2, y una célula de un animal transgénico, p. ej., un mamífero transgénico. Por ejemplo, la célula es una célula epitelial mamaria.
En un ejemplo de sistema para la expresión de anticuerpos, un vector de expresión recombinante que codifica tanto la cadena pesada de anticuerpo como la cadena ligera de anticuerpo de un anticuerpo anti-Ap (p. ej., BIIB037) se introduce en células CH0 dhfr- mediante transfección mediada por fosfato de calcio. Dentro del vector de expresión recombinante, los genes de la cadena pesada y ligera del anticuerpo se encuentran operativamente unidos cada uno a elementos reguladores potenciadores/promotores (p. ej., derivados del SV40, CMV, adenovirus y similares, tales como un elemento regulador potenciador del CMV/promotor de AdMLP o un elemento regulador potenciador del SV40/promotor de AdMLP) para impulsar niveles altos de transcripción de los genes. El vector de expresión recombinante también lleva un gen DHFR, que permite la selección de células CH0 que se han transfectado con el vector usando la selección/amplificación con metotrexato. Las células hospedantes transformantes seleccionadas se cultivan para permitir la expresión de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo y se recupera el anticuerpo del medio de cultivo.
Los anticuerpos también pueden ser producidos por un animal transgénico. Por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 5,849,992 se describe un método de expresión de un anticuerpo en la glándula mamaria de un mamífero transgénico. Se construye un transgén que incluye un promotor específico de leche y ácidos nucleicos que codifican el anticuerpo de interés y una secuencia señal para la secreción. La leche producida por las hembras de esos mamíferos transgénicos incluye el anticuerpo de interés secretado en ella. El anticuerpo puede purificarse de la leche o, en algunas aplicaciones, usarse directamente.
Los anticuerpos de la presente descripción pueden aislarse del interior o el exterior (tal como el medio) de la célula hospedante y purificarse como anticuerpos sustancialmente puros y homogéneos. Los métodos de aislamiento y purificación que se usan comúnmente para la purificación de anticuerpos pueden usarse para el aislamiento y la purificación de anticuerpos y no se limitan a ningún método particular. Los anticuerpos pueden aislarse y purificarse mediante selección y combinación adecuadas, por ejemplo, de cromatografía en columna, filtración, ultrafiltración, precipitación salina, precipitación por disolvente, extracción por disolvente, destilación, inmunoprecipitación, electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida, isoelectroenfoque, diálisis y recristalización. La cromatografía incluye, por ejemplo, cromatografía de afinidad, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía hidrofóbica, filtración en gel, cromatografía de fase inversa y cromatografía de adsorción (Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). La cromatografía puede llevarse a cabo usando cromatografía de fase líquida tal como la HPLC y la FPLC. Las columnas usadas para la cromatografía de afinidad incluyen la columna de proteína A y la columna de proteína G. Los ejemplos de columnas que usan la columna de proteína A incluyen Hyper D, P0R0S y Sepharose FF (GE Healthcare Biosciences). La presente descripción también incluye anticuerpos que se purifican en gran medida mediante el uso de estos métodos de purificación.
Composiciones farmacéuticas de anticuerpos anti-Ap
La composición farmacéutica de anticuerpos anti-Ap comprende anticuerpos anti-Ap en una concentración de 75 mg/ml a 225 mg/ml. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender anticuerpos anti-Ap en una concentración de 75 mg/ml a 165 mg/ml. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender anticuerpos anti-Ap en una concentración de 100 mg/ml a 225 mg/ml. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender anticuerpos anti-Ap en una concentración de 125 mg/ml a 225 mg/ml. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender anticuerpos anti-Ap en una concentración de 125 mg/ml a 175 mg/ml. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender anticuerpos anti-Ap en una concentración de 225 mg/ml. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender anticuerpos anti-Ap en una concentración de 200 mg/ml. En determinados casos, la composición de anticuerpos anti-Ap comprende anticuerpos anti-Ap en una concentración de 175 mg/ml. En determinados casos, la composición de anticuerpos anti-Ap comprende anticuerpos anti-Ap en una concentración de 150 mg/ml. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender anticuerpos anti-Ap en una concentración de 125 mg/ml. En algunos casos, la composición de anticuerpo anti-Ap
Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-Ap que se describe en el presente documento puede estar en una cualquiera de una variedad de formas. Estas incluyen, por ejemplo, soluciones líquidas (p. ej., soluciones que se puedan inyectar e infundir), dispersiones o suspensiones. La forma preferida puede depender de la aplicación terapéutica y el modo de administración previstos. Una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar en forma de una solución estéril que se puede inyectar o infundir.
Se pueden preparar soluciones inyectables estériles mediante la incorporación de un anticuerpo que se describe en el presente documento en la cantidad requerida con un ingrediente o una combinación de ingredientes, seguida por una esterilización por filtración. Por lo general, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de un anticuerpo descrito en el presente documento en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, un ejemplo de método de preparación es el secado al vacío y la liofilización, que proporciona un polvo de un anticuerpo descrito en el presente documento más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución del mismo previamente esterilizada por filtración. La fluidez adecuada de una solución puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas de anticuerpos anti-Ap pueden comprender de manera adicional uno o más excipientes.
El excipiente puede disminuir/reducir la agregación y/o viscosidad del anticuerpo en la composición en comparación con la agregación y/o viscosidad del anticuerpo en la composición farmacéutica sin ese excipiente. Un excipiente de ese tipo es el hidrocloruro de (L-)arginina.
La arginina (es decir, hidrocloruro de (L-).arginina) se incluye en la composición en una concentración de 150 mM. En ocasiones, las soluciones que contienen arginina desarrollan partículas visibles después de la incubación a temperatura ambiente o temperaturas más altas (p. ej., 40°C). La adición de sacarosa puede reducir o prevenir la formación de partículas visibles. Además, la sacarosa puede reducir los recuentos de partículas subvisibles. La composición de anticuerpos anti-Ap comprende sacarosa en una concentración de 0.05% a 5%, de 0.05 % a 4%, de 0.05% a 3%, de 1% a 5%, de 1% a 4%, de 1% a 3%, de 2% a 5%, de 2% a 4% o de 2% a 3%. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender sacarosa en una concentración de 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% o 5%. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender sacarosa en una concentración de 3%. La composición de anticuerpos anti-Ap puede comprender sacarosa en una concentración de 1%.
Las composiciones de anticuerpos anti-Ap comprenden metionina en una concentración de 10 mM.
La fabricación de productos de anticuerpos es un procedimiento complejo que puede involucrar varias etapas tales como, p. ej., formulación de sustancia farmacológica y a granel, filtración, traslado, combinación, llenado, liofilización, inspecciones, envasado y almacenamiento. Durante estas etapas, los anticuerpos pueden someterse a muchas formas diferentes de estrés, p. ej., agitación, temperatura, exposición a la luz y oxidación. Estos tipos de estrés pueden conducir a la desnaturalización y agregación del anticuerpo, lo que compromete la calidad del producto y puede conducir incluso a la pérdida de un lote de producción. La agitación es uno de los tipos de estrés físico comunes al que se someten los productos terapéuticos de anticuerpos durante el transcurso del procedimiento de fabricación. La agitación se produce, p. ej., durante la mezcla, la ultrafiltración/diafiltración, el bombeo, el traslado y el llenado. Para proteger la composición de anticuerpos contra el estrés inducido por agitación, la composición puede incluir un polisorbato. La composición comprende polisorbato-80 en una concentración de 0.01% a 0.1% y puede comprender polisorbato-80 en una concentración de 0.01% a 0.5%, de 0.01% a 0.1 %, de 0.01% a 0.09%, de 0.01% a 0.08%, de 0.01% a 0.07%, de 0.01% a 0.06%, de 0.01% a 0.05%, de 0.01% a 0.04% o de 0.01% a 0.03%. La composición puede comprender polisorbato-80 en una concentración de 0.02% a 0.08%. La composición puede comprender polisorbato-80 en una concentración de 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% o 0.1%. En una realización particular, la composición comprende polisorbato-80 en una concentración de 0.05%.
Cualquier composición de anticuerpos se beneficia de un tampón que proporcione una buena capacidad de tamponamiento. La composición de anticuerpos comprende histidina en una concentración de 20 mM como el agente de tamponamiento.
El pH de la composición de anticuerpos puede ser de 5.2 a 6.2. El pH de las composiciones de anticuerpos puede ser de 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1 o 6.2. En una realización particular, el pH de la composición de anticuerpos es de 5.5.
Las composiciones de Ap pueden comprender hidrocloruro de L-arginina (150 mM), metionina 10 mM), histidina (20 mM) y PS80 (0.05%) y tienen un pH de 5.2 a 6.2. Las composiciones de Ap pueden comprender hidrocloruro de L-arginina (150 mM), metionina (10 mM), histidina (20 mM) y PS80 (0.05%) y tienen un pH de 5.5. Las composiciones de Ap pueden comprender hidrocloruro de L-arginina (150 mM), metionina (10 mM), histidina (20 mM), PS80 (0.05%) y sacarosa (hasta 3%) y pueden tener un pH de 5.2 a 6.2. En todos estos casos, el anticuerpo anti-Ap está presente en una concentración de 100 mg/ml a 165 mg/ml. En un caso, el anticuerpo anti-Ap está presente en una concentración de 150 mg/ml. En un caso, el anticuerpo anti-Ap está presente en una concentración de 100 mg/ml.
En algunos casos, la composición de anti-Ap puede comprender un antioxidante que contiene tiol (p. ej., glutatión reducido (GSH), glutatión oxidado (GSSG), GSH GSSG, cisteína, cistina, cisteína cistina) en una concentración de 0.02 mM a 4 mM (p. ej., 0.02, 0.03, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 o 4.0 mM). Esos antioxidantes que contienen tiol pueden escindir enlaces disulfuros no favorables o con puente mal formado y promover la formación de enlaces disulfuro favorables o con puentes adecuados. Esto daría como resultado la estabilización de la conformación natural del anticuerpo o su fragmento y enlentecería las velocidades de agregación. Las propiedades antioxidantes de estas moléculas pueden enlentecer los procesos oxidativos que conducen a la agregación. En algunos casos, la composición puede comprender GSH en una concentración de 0.4 mM. En algunos casos, la composición puede comprender GSSG en una concentración de 0.2 mM. En algunos casos, la composición puede comprender GSH en una concentración de 0.4 mM y GSSG en una concentración de 0.2 mM. En algunos casos, la composición puede comprender GSH en una concentración de 4 mM y GSSG en una concentración de 2 mM. En algunos casos, la composición puede comprender GSH en una concentración de 2 mM y GSSG en una concentración de 1 mM. En algunos casos, la composición puede comprender cisteína en una concentración de 0.4 mM. En algunos casos, la composición puede comprender cistina en una concentración de 0.2 mM. En algunos casos, la composición puede comprender cisteína en una concentración de 0.4 mM y cistina en una concentración de 0.2 mM.
Las composiciones de Ap pueden comprender hidrocloruro de L-arginina (150 mM), metionina (10 mM), histidina 20 mM), un antioxidante que contiene tiol tal como GSH, GSSG, GSH y GSSG, cisteína, cistina o cisteína y cistina (p. ej., de 0.02 mM a 4 mM) y PS80 (0.05%), y pueden tener un pH de 5.2 a 6.2. Las composiciones de Ap pueden comprender pueden comprender hidrocloruro de L-arginina (150 mM), metionina (10 mM), histidina (20 mM), un antioxidante que contiene tiol tal como GSH, GSSG, GSH y GSSG, cisteína, cistina, o cisteína y cistina (p. ej., de 0.02 mM a 4 mM), y PS80 (0.05%), y pueden tener un pH de 5.5. Las composiciones de Ap pueden comprender hidrocloruro de L-arginina (150 mM), metionina (10 mM), histidina (20 mM), PS80 (0.05%), un antioxidante que contiene tiol tal como GSH, GSSG, GSH y GSSG, cisteína, cistina, o cisteína y cistina (p. ej., de 0.02 mM a 4 mM), y sacarosa (hasta 3%), y pueden tener un pH de 5.2 a 6.2. En todos estos casos, el anticuerpo anti-Ap está presente en una concentración de 100 mg/ml a 165 mg/ml. En un caso, el anticuerpo anti-Ap está presente en una concentración de 150 mg/ml. En un caso, el anticuerpo anti-Ap está presente en una concentración de 100 mg/ml.
El anticuerpo anti-Ap o uno de sus fragmentos de unión a Ap de la composición comprende una VH y una VL que comprenden las SEQ ID N0: 9 y 10, respectivamente. En una realización, la composición tiene un pH de 5.5 y comprende el BIIB037 en una concentración de 150 mg/ml, hidrocloruro de L-arginina en una concentración de 150 mM, metionina en una concentración de 10 mM, polisorbato-80 en una concentración de 0.05%, e histidina en una concentración de 20 mM (monohidrato de HCl de L-histidina 16.2 mM, base libre de L-histidina 3.8 mM). La composición puede comprender además un antioxidante que contiene tiol (p. ej., GSH, GSSG, GSH GSSG, cisteína, cistina, cisteína cistina) en una concentración de 0.02 mM a 4 mM. La composición puede comprender además sacarosa en una concentración de 0.01 a 3%.
El antioxidante que contiene tiol puede ser GSH en una concentración de 0.4 mM. El antioxidante que contiene tiol puede ser GSH en una concentración de 0.4 mM y GSSG en una concentración de 0.2 mM. El antioxidante que contiene tiol puede ser GSH en una concentración de 4 mM y GSSG en una concentración de 2 mM. El antioxidante que contiene tiol puede ser GSH en una concentración de 2 mM y GSSG en una concentración de 1 mM. El antioxidante que contiene tiol puede ser cisteína en una concentración de 0.4 mM. El antioxidante que contiene tiol puede ser cisteína en una concentración de 0.4 mM y cistina en una concentración de 0.2 mM.
Usos médicos
El BIIB037 reconoce formas en agregados de Ap, incluyendo placas. Los estudios de caracterización in vitro establecieron que el anticuerpo BIIB037 reconoce un epítopo conformacional presente en los agregados de Ap, cuya acumulación se considera que subyace al desarrollo y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA) Los estudios de farmacología in vivo indican que una versión quimérica de IgG2a murina del anticuerpo (ch12F6A) con propiedades similares reduce de manera significativa la carga de placas amiloides en el cerebro de ratones Tg2576 envejecidos, un modelo de ratón de EA. La reducción del amiloide en el parénquima no estaba acompañada por un cambio en el amiloide vascular, tal como se ha informado para determinados anticuerpos anti-Ap.
Las composiciones descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de la deposición o acumulación anormal de Ap en el sistema nervioso central de un sujeto humano que lo necesite. Las composiciones descritas en el presente documento también son útiles en el tratamiento del deterioro cognitivo leve en un sujeto humano que lo necesite. Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata” o “tratamiento” hacen referencia, en términos generales, a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado.
En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento son para usar en el tratamiento de la EA en un sujeto humano que lo necesite. Las composiciones descritas en el presente documento también pueden ser útiles en la prevención de la EA en un sujeto humano que lo necesite.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden usarse para: (a) prevenir la aparición de la EA en un sujeto que pueda estar predispuesto a la EA, pero no haya recibido todavía un diagnóstico de EA; (b) inhibir la EA, p. ej., detener su desarrollo; (c) aliviar la EA, p. ej., provocar la regresión de la EA; o (d) prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada en caso de no recibir el tratamiento.
Un sujeto humano que lo necesita recibe la administración de una cantidad o dosis con eficacia terapéutica del anticuerpo anti-Ap o fragmento de unión a Ap del mismo. Una cantidad con eficacia terapéutica hace referencia a la cantidad del anticuerpo que es suficiente para mejorar un síntoma o una afección asociados con la EA. La eficacia terapéutica y toxicidad del anticuerpo pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales. Idealmente, el anticuerpo se emplea en una cantidad suficiente para restaurar las propiedades cognitivas y/o el comportamiento normal en el caso de la enfermedad de Alzheimer, o al menos retrasar o prevenir la progresión de la EA en el paciente.
En algunas realizaciones, la composición que comprende el anticuerpo anti-Ap o fragmento de unión a Ap del mismo se administra por vía intravenosa al sujeto humano. En determinadas realizaciones, la composición que comprende el anticuerpo anti-Ap o fragmento de unión a Ap del mismo se administra por vía subcutánea al sujeto humano. Los siguientes son ejemplos de la práctica de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: pH y tampón cribados para la formulación óptima
Se prepararon y examinaron de manera preliminar las siguientes formulaciones para determinar el tampón y pH óptimos.
Tabla 6: Formulaciones de cribado del pH y tampón
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Las formulaciones se almacenaron a 40°C 75% de humedad relativa (HR) durante 4 semanas (Figura 1).
Conclusiones:
1) El tampón de histidina mostró el menor cambio en el porcentaje de especies de peso molecular alto (% HMW) en comparación con los tampones de acetato, succinato y citrato.
2) La tendencia fue coherente en el intervalo de pH de 5.5 a 6.5.
Ejemplo 2: La arginina como un excipiente óptimo para controlar las HMW
Se prepararon las siguientes formulaciones para determinar el o los excipientes estabilizantes óptimos. La mayoría contienen HCl de L-arginina, ya sea solo o en combinación con otro excipiente. Dos formulaciones no contenían arginina y solamente contenían un azúcar (sacarosa o trehalosa).
Tabla 7: Formulaciones de cribado de excipientes
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Las formulaciones se almacenaron a 40°C 75% de HR y se evaluó su % de HMW durante 6 semanas (Figura 2). Conclusiones:
1) Las formulaciones que contienen arginina (líneas continuas) funcionaron mejor que las formulaciones sin arginina (líneas discontinuas).
2) La combinación de arginina metionina (las dos líneas continuas inferiores en el gráfico) funcionó mejor que la arginina sola y la arginina en combinación con otros excipientes.
3) Las formulaciones preparadas tanto a pH 5.5 como 6.0 siempre funcionaron mejor a pH 5.5.
Ejemplo 3: Robustez de la formulación para el pH y la concentración de proteína
Se realizó una optimización adicional de la formulación mediante la preparación de diversas formulaciones basadas en una formulación central (Tabla 8) y cribando según diversos atributos de calidad.
Tabla 8: Formulaciones de cribado para la optimización (las variaciones con respecto a la formulación central se resaltan en gris).
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La Figura 3 muestra las tendencias del % de HMW con un pH variable con almacenamiento a 25°C 60% de humedad relativa. La velocidad de aumento del % de HMW a lo largo del tiempo es constante en este intervalo de pH.
La Figura 4 muestra las tendencias del % de HMW para excipientes variables con almacenamiento a 25°C 60% de humedad relativa. La velocidad de aumento del % de HMW es constante ya sea que el excipiente estabilizante sea HCl de L-arginina 150 mM metionina 10 mM, HCl de L-arginina 100 mM metionina 10 mM, HCl de L-arginina 150 mM sin metionina, o HCl de L-arginina 100 mM sacarosa al 3%.
Ejemplo 4: La arginina reduce la viscosidad de las formulaciones
La viscosidad de cada formulación se midió a temperatura ambiente (20 °C). La concentración de proteína tiene un impacto significativo en la viscosidad, mientras que otras variaciones en la receta de la formulación no tuvieron impacto alguno. Las viscosidades <50 cP son óptimas para los procedimientos de fabricación y las opciones de vías de administración. Las formulaciones a base de arginina proporcionan una viscosidad sistemáticamente baja (~20 cP) con una concentración de proteína alta (~220 mg/mL) (Figura 5).
Ejemplo 5: Robustez de la formulación con respecto a la concentración de polisorbato-80
Se prepararon las siguientes formulaciones para evaluar el nivel óptimo de tensioactivo (polisorbato-80) en la formulación.
Tabla 9: Formulaciones de cribado de tensioactivos
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Se realizó un estudio con agitación para determinar el nivel adecuado de tensioactivo necesario para mantener la estabilidad del producto durante el estrés físico. Las formulaciones en la Tabla 9 se dispensaron a viales de vidrio de 3 mL y a jeringas con aguja fija de vidrio de 1 mL, luego se agitaron a 650 rpm durante 72 horas a temperatura ambiente. Se almacenaron controles sin agitación en viales de vidrio durante el mismo tiempo y a la misma temperatura.
Los resultados del % de HMW fueron sistemáticos a través de todas las formulaciones agitadas (Figura 6). Los viales de control sin agitación muestran un aumento gradual en las HMW a medida que el % de polisorbato-80 desciende de 0.05% a 0.00%. Todos los resultados se encuentran dentro de la variabilidad (ruido) del método (±0.2%) y puede no haber diferencias reales. La estabilidad es comparable en un intervalo amplio de % de polisorbato-80.
Ejemplo 6: Los excipientes que contienen grupos tiol mejoran la estabilidad frente a la agregación de la formulación de Aducanumab
La adición de excipientes que contienen grupos tiol a una formulación de Aducanumab reduce la agregación tal como se determina por el desarrollo de especies de peso molecular alto durante el almacenamiento.
La formulación de Aducanumab de control tiene Aducanumab 165 mg/mL, histidina 20 mM, HCl de L-arginina 150 mM, metionina 10 mM, polisorbato-80 al 0.05%, pH 5.5. A la formulación de control, se le añadieron excipientes que contenían grupos tiol: GSH y GSSG. Las formulaciones se almacenaron a 25°C con 60% de humedad relativa. Tal como se muestra en la Figura 7, la adición de GSH y GSSG reduce el desarrollo de especies de HMW durante el almacenamiento.
A la misma formulación de control de Aducanumab, se le añadieron cisteína y cistina. Estas formulaciones también se almacenaron a 25°C con 60% de humedad relativa. Al igual que sucedió con GSH y GSGG, la adición de cisteína y cistina suprime el desarrollo de especies de HMW durante el almacenamiento (Figura 8).
Ejemplo 7: La forma reducida del excipiente que contiene grupo tiol es igual de eficaz que el par redox en el control de HMW
La adición de la forma reducida de un excipiente que contiene grupo tiol sola tiene el mismo impacto que la adición del par redox.
Una formulación de Aducanumab de control contiene Aducanumab 165 mg/mL, histidina 20 mM, HCl de L-arginina 150 mM, metionina 10 mM, polisorbato-80 al 0.05%, pH 5.5. A esta formulación, se le añadió GSH GSSG, GSH solo, o GSSG solo. Las formulaciones se almacenaron a 25°C con 60% de humedad relativa. Tal como se muestra en la Figura 9, la adición de GSH, GSSG, y GSH+ GSSG redujo en todos los casos la formación de especies de HMW.
Ejemplo 8: Los excipientes que contienen tiol son mejores que la metionina en el control de HMW
La adición de metionina no aumenta la estabilidad observada con GSH solo.
Una formulación de Aducanumab de control tiene Aducanumab 165 mg/mL, histidina 20 mM, HCl de L-arginina 150 mM, pH 5.5, se añadió GSH o GSH metionina a la formulación de control. Estas formulaciones se almacenaron a 25°C con 60% de humedad relativa. La adición de metionina no proporcionó ningún beneficio aditivo a la reducción de las especies de HMW que se observó con GSH solo (Figura 10).
Ejemplo 9: Robustez de la formulación con excipiente que contiene tiol en múltiples concentraciones de proteína y GSH
Se observó una reducción de las especies de HMW con la adición de GSH en múltiples concentraciones de proteína y múltiples concentraciones de GSH.
Se almacenó Aducanumab (Aducanumab 165 o 200 mg/mL, histidina 20 mM, HCl de L-arginina 150 mM, metionina 10 mM, polisorbato-80 al 0.05%, pH 5.5) a 25°C con 60% de humedad relativa con diversas concentraciones de GSH. Tal como se muestra en la Figura 11, GSH suprime la formación de especies de HMW en concentraciones de 0.2 mM a 1.0 mM, en concentraciones de proteína de hasta 200 mg/ml.
Ejemplo 10: El excipiente que contiene tiol es eficaz en el control de HMW en concentraciones muy bajas
Las concentraciones de un excipiente que contiene tiol tan bajas como 0.02 mM mejoraron la estabilidad de Aducanumab en diversas concentraciones.
Se almacenó Aducanumab (Aducanumab 165 o 225 mg/mL, histidina 20 mM, HCl de L-arginina 150 mM, metionina 10 mM, polisorbato-80 al 0.05%, pH 5.5) a 25°C con 60% de humedad relativa con diversas concentraciones de GSH. Tal como se muestra en la Figura 12, GSH suprime la formación de especies de HMW en concentraciones tan bajas como 0.02 mM en formulaciones que contienen hasta 225 mg/ml de Aducanumab.
Ejemplo 11: Efecto del aumento del excipiente que contiene tiol en las HMW
Este experimento se realizó para evaluar el impacto del aumento de la concentración de GSH en la reducción de las HMW.
Todas las formulaciones ensayadas contenían aducanumab 210 mg/mL, histidina 20 mM, arginina 150 mM, metionina 10 mM y polisorbato-S0 al 0.05%, y solamente diferían en la concentración de GSH. Las concentraciones de GSH ensayadas fueron de 0 mM, 0.5 mM, 1 mM, 2 mM y 4 mM. Las muestras se almacenaron a 25°C, con 60% de humedad relativa durante hasta 4.5 meses.
Los datos mostraron que GSH a 4 mM tiene el mismo impacto en la reducción de las HMW que GSH de 0.5 mM a 2 mM (véase la Figura 13).
Ejemplo 12: Efecto del aumento de las concentraciones de metionina en las HMW
Este experimento se realizó para evaluar el impacto del aumento de la concentración de metionina en la reducción de las HMW.
Todas las formulaciones ensayadas contenían aducanumab 165 mg/mL. histidina 20 mM. arginina 150 mM y polisorbato-80 al 0.05%, y solamente diferían en la concentración de metionina o GSH tal como se muestra en la Figura 14. Las muestras se almacenaron a 25°C, con 60% de humedad relativa (arriba) y a 40°C, con 75% de humedad relativa (abajo) durante hasta 3.5 meses.
Este experimento mostró que el aumento de la concentración de metionina hasta 150 mM ayudó a reducir las HMW en comparación con metionina 10 mM.
Ejemplo 13: Estudio de tolerabilidad y toxicocinética de 4 semanas del BIIB037 cuando se administra por inyección intravenosa y subcutánea a macacos cangrejeros
El objetivo de este estudio fue determinar la tolerabilidad del BIIB037 (150 mg/mL de concentración en tampón de histidina 20 mM [monohidrato de L-histidina 16.2 mM, base libre de L-histidina 3.8 mM], hidrocloruro (HCl) de L-arginina 150 mM, metionina 10 mM y polisorbato 80 al 0.05%, pH 5.5) cuando se administraba por inyección intravenosa (IV) o subcutánea (SC) una vez a la semana durante 4 semanas a 3 macacos cangrejeros por grupo. Además, se determinaron las características de toxicocinética del artículo de ensayo.
Tanto la administración IV como SC del BIIB037 a 300 mg/kg/dosis una vez a la semana durante 4 semanas (Día 22, área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo t [AUC0-t]: 324000 μg^h/mL y 243000 μg^h/mL para IV y SC, respectivamente) no produjeron observaciones clínicas ni efectos adversos en el peso corporal o el consumo de alimentos. Las observaciones en el sitio de inyección SC se limitaron a un animal que recibió inyección SC después de las administraciones de la tercera y cuarta semana que consistieron en un edema y/o eritema muy ligero, no adverso, acompañados por hemorragia e infiltración celular mononuclear y neutrofílica focal leve probablemente relacionadas con el procedimiento (asociadas solamente al cuarto sitio de inyección). El % de biodisponibilidad absoluto osciló entre 56.7% y 75.1% para un AUCt en el SD 1 y SD 22, lo cual indica una buena cinética de absorción después de la administración SC de aducanumab. El resumen de los parámetros de TK medios se presenta en la Tabla 10.
Tabla 10: Resumen de parámetros de toxicocinética medios en el estudio de 4 semanas IV y SC en macacos cangrejeros macho
Figure imgf000014_0001

Claims (12)

REIVINDICACI0NES
1. Una composición farmacéutica que comprende
un anticuerpo anti-beta amiloide (Ap) en una concentración de 75 mg/ml a 225 mg/ml;
hidrocloruro de arginina (Arg.HCl) en una concentración de 150 mM;
metionina en una concentración de 10 mM;
histidina en una concentración de 20 mM; y
polisorbato-80 (PS80) en una concentración de 0.01 % a 0.1 %,
en donde la composición farmacéutica tiene un pH de 5.2 a 6.2;
en donde el anticuerpo anti-Ap comprende una cadena pesada de inmunoglobulina y una cadena ligera de inmunoglobulina, en donde la cadena pesada comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID N0: 9 y la cadena ligera comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID N0: 10
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende el anticuerpo anti-Ap en una concentración de:
(i) 175 mg/ml;
(ii) 150 mg/ml; o
(iii) 100 mg/ml.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición farmacéutica comprende PS80 en una concentración de 0.03% a 0.08%.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica comprende PS80 en una concentración de 0.05%.
5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición farmacéutica tiene un pH de 5.3 a 5.7.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición farmacéutica tiene un pH de 5.5.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende
el anticuerpo anti-Ap en una concentración de 150 mg/ml; y
PS80 en una concentración de 0.05%.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende
el anticuerpo anti-Ap en una concentración de 100 mg/ml; y
PS80 en una concentración de 0.05%.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 7 u 8, en donde la composición farmacéutica tiene un pH de 5.5.
10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto humano que lo necesite.
11. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se va a administrar por vía subcutánea al sujeto humano.
12. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se va a administrar por vía intravenosa al sujeto humano.
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