RS64289B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-amiloid beta antitela - Google Patents

Farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-amiloid beta antitela

Info

Publication number
RS64289B1
RS64289B1 RS20230487A RSP20230487A RS64289B1 RS 64289 B1 RS64289 B1 RS 64289B1 RS 20230487 A RS20230487 A RS 20230487A RS P20230487 A RSP20230487 A RS P20230487A RS 64289 B1 RS64289 B1 RS 64289B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
concentration
antibody
pharmaceutical composition
composition
gsh
Prior art date
Application number
RS20230487A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Andrew Lantz
Kapil Gupta
Shantanu Sule
Adnan Zunic
Original Assignee
Biogen Ma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Ma Inc filed Critical Biogen Ma Inc
Publication of RS64289B1 publication Critical patent/RS64289B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetna patentna prijava se uopšteno odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-amiloid beta (Aβ) antitela, i na njihove upotrebe.
Osnov pronalaska
[0002] Aβ je peptid koji nastaje tokom metabolisanja amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Postoji nekoliko aloformi Aβ peptida (npr., Aβ40 i Aβ42). Ovi monomerni peptidi imaju varijabilnu tendenciju da agregiraju u dimere i oligomere višeg reda. Putem procesa fibrilogeneze, rastvorljivi oligomeri mogu da prelaze u nerastvorljive depozite koje imaju strukturu β-naboranih ploča. Ovi depoziti se označavaju i kao amiloidni plakovi i sačinjeni su predominantno od fibrilarnog amiloida (Hampel et al., Exp Neurol., 223(2):334-46 (2010); Gregory and Halliday, Neurotox Res., 7(1-2):29-41 (2005)). Izgleda da i solubilni i fibrilarni oblici Aβ doprinose razvoju bolesti kod poremećaja koji se karakterišu deponovanjem Aβ, kao što je Alchajmerova bolest (AD) (Meyer-Luehmann, J Neurosci., 29(40):12636-40 (2009); Hock, Dialogues Clin Neurosci., 5(1):27-33 (2003); Selkoe, Cold Spring HarbPerspect Biol., 3(7). pii: a004457 (2011)).
[0003] Pacijenti sa AD koji imaju visoke serumske titre anti-Aβ antitela koja prepoznaju amiloidne plakove imaju sporije stope kognitivnog opadanja i invaliditeta u poređenju sa pacijentima koji nemaju anti-Aβ antitela. Štaviše, pacijenti koji razviju visoke titre anti-Aβ antitela pokazuju smanjen broj Aβ plakova u mozgu i poboljšane kognitivne performanse, procenjeno mnogo kasnije od inicijalne studije. Ovi klinički podaci sugerišu da će pacijenti sa AD koji su lečeni anti-Aβ antitelima po obrascu pasivne imunoterapije verovatno pokazati smanjeno kognitivno oštećenje, manju gustinu Aβ depozita u mozgu i smanjenu brzinu kognitivnog pogoršanja.
[0004] Anti-Aβ antitelo, BIIB037, je potpuno humano antitelo koje sadrži glikozilovani humani IgG1 teški lanac i humani kapa laki lanac. Rekombinantno eksprimirani BIIB037 vezuje se sa visokim ukupnim afinitetom za agregate velike molekulske težine, verovatno fibrile, humanog Aβ. Imunohistohemija pokazuje visokoafinitetno vezivanje BHB037 za Aβ plakove u ljudskom AD mozgu i u moždanim tkivima dobijenim iz transgenih miševa koji eksprimiraju humani APP. Afinitet i specifičnost vezivanja BIIB037 za agregate velike molekulske težine humanog Aβ potvrđeno je imunoprecipitacijom, imunoblotom i imunohistohemijom. Kod Tg2576 AD transgenih miševa, pomoću BIIB037 dovodi do merljivih nivoa leka u tkivu, kada se procenjuje ELISA tehnikom. Nakon primene BIIB037 kod Tg2576 miševa, imunoreaktivnost za BIIB037 se uočava u vezi sa parenhimskim i vaskularnim amiloidnim naslagama u mozgu, što ukazuje na to da BIIB037 ulazi u moždani parenhim i vezuje se za svoju cilju kategoriju. Veruje se da sistemski primenjena anti-Aβ antitela kao što je BIIB037 ulaze u mozak, vezuju se za naslage Aβ, i iniciraju njihovo uklanjanje iz mozga putem mehanizama koji su zavisni od Fc receptora. Pretpostavlja se da uklanjanje Aβ iz mozga, posredovano antitelima, smanjuje Aβ opterećenje, čime se sprečava poremećaj funkcije neurona, usporava progresija patologije i smanjuje stopa kognitivnog opadanja kod AD.
Kratak opis pronalaska
[0005] Ovaj prikaz se delom odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-Aβ antitelo kao što je definisano u patentnim zahtevima i njihovu upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti.
[0006] U jednom aspektu, prikaz predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži anti-amiloid beta (Aβ) antitelo u koncentraciji od 75 mg/ml do 225 mg/ml; arginin hidrohlorid (Arg.HCl) u koncentraciji od 150 mM; metionin u koncentraciji od 10 mM; histidin u koncentraciji od 20 mM; i polisorbat-80 (PS80) u koncentraciji od 0.01% do 0.1%, pri čemu farmaceutska kompozicija ima pH od 5.2 do 6.2; pri čemu anti-Aβ antitelo sadrži imunoglobulinski teški lanac i imunoglobulinski laki lanac, pri čemu teški lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu izloženu u SEQ ID NO:9, a laki lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu izloženu u SEQ ID NO:10.
[0007] Potrebno je smatrati da se svaka referenca na postupak ili tretman koji se praktikuju na telu čoveka ili životinje, odnosi na kompozicije za upotrebu u tim postupcima.
[0008] Anti-Aβ antitelo sadrži imunoglobulinski teški lanac i imunoglobulinski laki lanac koji sadrži aminokiselinske sekvence iz BIIB037, kao što je izloženo u SEQ ID NO:9 i SEQ ID NO:10, redom. Šest CDR regiona u BIIB037 sastoji se od aminokiselinskih sekvenci izloženih u SEQ ID NO:1; SEQ ID NO:2; SEQ ID NO:3; SEQ ID NO:4; SEQ ID NO:5; i SEQ ID NO:6.
[0009] Kompozicija sadrži anti-Aβ antitelo ili njegov Aβ-vezujući fragment u koncentraciji od 75 mg/ml do 225 mg/ml. Kompozicija može da sadrži anti-Aβ antitelo ili njegov Aβ-vezujući fragment u koncentraciji od 75 mg/ml do 165 mg/ml. U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži anti-Aβ antitelo ili njegov Aβ-vezujući fragment u koncentraciji od 150 mg/ml. U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži anti-Aβ antitelo ili njegov Aβvezujući fragment u koncentraciji od 100 mg/ml.
[0010] Kompozicija sadrži Arg.HCl u koncentraciji od 150 mM.
[0011] Kompozicija dalje sadrži polisorbat-80 (PS80) u koncentraciji od 0.01% do 0.1%. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži PS80 u koncentraciji od 0.03% do 0.08%. U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži PS80 u koncentraciji od 0.05%.
[0012] Kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od 20 mM.
[0013] Kompozicija sadrži metionin u koncentraciji od 10 mM.
[0014] Kompozicija može dalje da sadrži saharozu. Kompozicija može da sadrži saharozu u koncentraciji od 0.01% do 5%. Kompozicija može da sadrži saharozu u koncentraciji od 1% do 4%. Kompozicija može da sadrži saharozu u koncentraciji od 3%.
[0015] Kompozicija ima pH od 5.2 do 6.2. Kompozicija može da ima pH od 5.2 do 6.0. Kompozicija može da ima pH od 5.3 do 5.7. Kompozicija može da ima pH od 5.5.
[0016] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži anti-Aβ antitelo u koncentraciji od 150 mg/ml; Arg.HCl u koncentraciji od 150 mM; metionin u koncentraciji od 10 mM; histidin u koncentraciji od 20 mM; i PS80 u koncentraciji od 0.05%. Ova kompozicija ima pH od 5.2 do 6.2. U nekim slučajevima, ova kompozicija ima pH od 5.2 do 6.0. U određenim primerima izvođenja, kompozicija ima pH od 5.3 do 5.7. U drugim primerima izvođenja, kompozicija ima pH od 5.5.
[0017] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži anti-Aβ antitelo u koncentraciji od 100 mg/ml; Arg.HCl u koncentraciji od 150 mM; metionin u koncentraciji od 10 mM; histidin u koncentraciji od 20 mM; i PS80 u koncentraciji od 0.05%. Ova kompozicija ima pH od 5.2 do 6.2. U nekim slučajevima, ova kompozicija ima pH od 5.2 do 6.0. U određenim primerima izvođenja, kompozicija ima pH od 5.3 do 5.7. U drugim primerima izvođenja, kompozicija ima pH od 5.5.
[0018] Anti-Aβ antitelo sadrži imunoglobulinski teški lanac i imunoglobulinski laki lanac. Teški lanac sadrži, ili se sastoji od, sekvence iz SEQ ID NO:9, a laki lanac sadrži, ili se sastoji od, sekvence iz SEQ ID NO: 10.
[0019] U drugom aspektu, prikaz predstavlja kompoziciju kako je definisana u ovom tekstu, za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti kod subjekta koji je čovek kome je to potrebno.
[0020] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje potkožno kod subjekta koji je čovek. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje intravenski kod subjekta koji je čovek.
[0021] Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se koriste u ovom tekstu, imaju isto značenje kao ono koje podrazumeva prosečan stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Iako postupci i materijali slični ili ekvivalentni postupcima i materijalima koji su ovde opisani, mogu da se koriste za praktikovanje ili testiranje predmetnog pronalaska, tipični postupci i materijali opisani su u nastavku teksta. U slučaju konflikta, primat će imati predmetna patentna prijava, uključujući definicije. Materijali, postupci i primeri su samo ilustrativni.
[0022] Druga svojstva i prednosti pronalaska će biti očigledne iz detaljnog opisa koji sledi, i iz patentnih zahteva.
Kratak opis crteža
[0023]
SL. 1 je grafikon sa stubićima koji prikazuje %HMW za naznačene formulacije koje su čuvane na 40°C tokom 4 nedelje.
SL. 2 je grafikon koji prikazuje %HMW za naznačene formulacije koje su čuvane na 40°C tokom 6 nedelja.
SL. 3 je grafikon koji prikazuje trendove za %HMW za različite pH pri čuvanju na 25°C 60% relativne vlažnosti.
SL. 4 je grafikon koji prikazuje trendove za %HMW za različite ekscipijense pri čuvanju na 25°C 60% relativne vlažnosti.
SL. 5 je grafikon sa stubićima koji prikazuje viskoznost na 20°C za formulacije.
SL. 6 je grafikon sa stubićima koji prikazuje %HMW rezultate za polisorbat-80 formulacije nakon 72 sati na sobnoj temperaturi.
SL. 7 je grafikon koji prikazuje efekat kombinacije GSH i GSSG na stabilnost formulacije adukanumaba na 25°C i 60% relativne vlažnosti.
SL. 8 je grafikon koji prikazuje efekat kombinacije cisteina i cistina na stabilnost formulacije adukanumaba na 25°C i 60% relativne vlažnosti.
SL. 9 je grafikon koji pokazuje da redukovana forma ekscipijensa koji sadrži tiol ima isti uticaj na stabilnost na 25°C i 60% relativne vlažnosti kao i redoks par.
SL. 10 je grafikon koji ilustruje da metionin obezbeđuje ograničenu korist, kada se kombinuje sa GSH, za stabilnost Formulacije adukanumaba na 25°C i 60% relativne vlažnosti.
SL. 11 je par grafikona koji prikazuje efekat različitih koncentracija antitela i GSH na stabilnost na 25°C i 60% relativne vlažnosti.
SL. 12 je par grafikona koji pokazuje da čak i niske koncentracije GSH mogu da poboljšaju HMW stabilnost.
SL. 13 je grafikon koji pokazuje da GSH pri 4 mM ima isti uticaj na redukciju HMW kao i GSH od 0.5 mM do 2 mM.
SL. 14 je par grafikona koji prikazuje efekat porasta metionina na nivoe HMW na 25°C (gore) i 40°C (dole).
Detaljan opis pronalaska
[0024] Ova patentna prijava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-amiloid beta (Aβ) antitelo u koncentraciji od 75 mg/ml do 225 mg/ml; arginin hidrohlorid (Arg.HCl) u koncentraciji od 150 mM; metionin u koncentraciji od 10 mM; histidin u koncentraciji od 20 mM; i polisorbat-80 (PS80) u koncentraciji od 0.01% do 0.1%, pri čemu farmaceutska kompozicija ima pH od 5.2 do 6.2; pri čemu anti-Aβ antitelo sadrži imunoglobulinski teški lanac i imunoglobulinski laki lanac, pri čemu teški lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu izloženu u SEQ ID NO:9, a laki lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu izloženu u SEQ ID NO:10; i njihovu upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti.
Amiloid beta (Aβ ili Abeta)
[0025] Aβ peptid je važan faktor rizika i ima centralnu ulogu kod pojave i progresije Alchajmerove bolesti. Aβ se proizvodi kod normalnih pojedinaca, ali u nekim okolnostima dolazi do agregacije ovog molekula što dovodi do progresije bolesti.
[0026] Aβ označava peptide od 36 do 43 amino kiseline koje su uključene u formiranje amiloidnih plakova koji se nalaze u mozgu pacijenata sa Alchajmerovom bolešću. Slični plakovi se javljaju u nekim varijantama demencije sa Levijevim telima i kod miozitisa sa inkluzionim telima. Aβ takođe formira agregate koji oblažu cerebralne krvne sudove u cerebralnoj amiloidnoj angiopatiji.
[0027] Aβ peptidi se formiraju isecanjem amiloidnog prekursorskog proteina (APP) enzimima beta sekretaza i gama sekretaza. Aβ molekuli mogu da obrazuju agregacijom fleksibilne solubilne oligomere koju mogu da postoje u nekoliko oblika. Postoji nekoliko aloformi Aβ peptida, Aβ40 i Aβ42. Aminokiselinska sekvenca humanog amiloid β peptida (1-40) je obezbeđena u nastavku:
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV (SEQ ID NO:11) Aminokiselinska sekvenca humanog amiloid β peptida (1-42) je obezbeđena u nastavku:
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA (SEQ ID NO:12) Smatra se da su solubilne oligomerne forme Aβ peptida agensi koji uzrokuju razvoj Alchajmerove bolesti.
Anti-Aβ antitela
[0028] Anti-Aβ antitelo koje se koristi u ovde opisanim kompozicijama i postupcima sadrži imunoglobulinski teški lanac i imunoglobulinski laki lanac koji sadrže aminokiselinske sekvence antitela označenog kao "BIIB037" ili kao adukanumab, kao što su izložene u SEQ ID NO:9 i SEQ ID NO:10, redom.
[0029] BIIB037 je u potpunosti humano antitelo koje sadrži glikozilovani humani IgG1 teški lanac i humani kapa laki lanac. BIIB037 se sastoji od aminokiselinske sekvence zrelog teškog lanca, prikazane u SEQ ID NO:9 i aminokiselinske sekvence zrelog lakog lanca, prikazane u SEQ ID NO:10.
[0030] VH i VL u BIIB037 imaju aminokiselinske sekvence koje su identične sa aminokiselinskim sekvencama VH i VL antitela NI-101.12F6A opisanog u SAD patentu br.
8,906,367 (videti, tabele 2-4). Konkretno, antitelo BIIB037 ima antigen-vezujući domen koji sadrži VH i VL varijabilne regione prikazane u tabeli 1 (VH) i tabeli 2 (VL), odgovarajuće regione koji određuju komplementarnost (CDR regione) prikazane u tabeli 3, i teške i lake lance prikazane u tabeli 4 (H) i tabeli 5 (L).
Tabela 1: Aminokiselinske sekvence VHregiona anti-Aβ antitela BIIB037 (VH CDR regioni (definicija po Kabatu) su podvučeni).
Varijabilna sekvenca teškog lanca
Tabela 2: Aminokiselinske sekvence VLregiona anti-Aβ antitela BIIB037 (VL CDR regioni (definicija po Kabatu) su podvučeni).
Tabela 3: Nazivi CDR proteinskih sekvenci po Kabat nomenklaturi VHi VLregiona anti-Aβ antitela BIIB037.
CDR Varijabilni teški lanac Varijabilni laki lanac
CDR3 DRGIGARRGPYYMDV (SEQ ID NO:3) QQSYSTPLT (SEQ ID NO:6)
[0031] Aminokiselinska sekvenca zrelog teškog lanca BIIB037 obezbeđena je u tabeli 4 u nastavku teksta.
Tabela 4: Aminokiselinske sekvence teškog lanca anti-Aβ antitela BIIB037 (CDR regioni teškog lanca (definicija po Kabatu) su podvučeni).
Sekvenca teškog lanca
[0032] Aminokiselinska sekvenca zrelog lakog lanca BIIB037 je obezbeđena u tabeli 5 koja sledi.
Tabela 5: Aminokiselinske sekvence lakog lanca anti-Aβ antitela BIIB037 (CDR regioni lakog lanca (definicija po Kabatu) su podvučeni).
[0033] Anti-Aβ antitelo ili njegov Aβ-vezujući fragment mogu selektivno da se vežu za peptid koji sadrži, ili se sastoji, od amino kiselina 1-16 humanog Aβ.
[0034] Anti-Aβ antitelo ili njegovi Aβ-vezujući fragmenti mogu selektivno da se vežu za peptid koji sadrži, ili se sastoji, od amino kiselina 3-6 humanog Aβ.
[0035] Anti-Aβ antitelo je humano IgG1/humano kapa antitelo.
[0036] Antitela, kao što je BIIB037 mogu da se naprave, na primer, pripremanjem i ekspresijom sintetskih gena koji kodiraju navedene aminokiselinske sekvence ili mutiranjem humanih germinativnih gene, kako bi bio obezbeđen gen koji kodira navedene aminokiselinske sekvence. Osim toga, ovo antitelo i druga anti-Aβ antitela mogu da se proizvode, npr., pomoću jednog ili više sledećih postupaka.
Postupci za proizvodnju antitela
[0037] Anti-Aβ antitela mogu da se proizvode u bakterijskim ili eukariotskim ćelijama. Neka antitela, npr., Fab, mogu da se proizvode u bakterijskim ćelijama, npr., ćelijama E. coli. Antitela takođe mogu da se proizvode u eukariotskim ćelijama kao što su transformisane ćelijske linije (npr., CHO, 293E, COS). Osim toga, antitela (npr., scFv) mogu da se eksprimiraju u ćelijama kvasca kao što je Pichia (videti, npr., Powers et al., J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)), Hanseula ili Saccharomyces. Da bi se proizvelo antitelo od interesa, polinukleotid koji kodira antitelo se konstruiše, uvede u ekspresioni vektor i zatim eksprimira u pogodnim ćelijama-domaćinima. Polinukleotidi koji kodiraju anti-Aβ antitelo koje sadrži VH i/ili VL, HC i/ili LC ovde opisanog Aβ antitela lako bi mogao da zamisli prosečan stručnjak u oblasti. Standardne tehnike molekularne biologije koriste se za pripremanje rekombinantnog ekspresionog vektora, transfekciju ćelija-domaćina, selekciju transformisanih ćelija, gajenje ćelija-domaćina i izdvajanje antitela.
[0038] Ako anti-Aβ antitela treba da se eksprimiraju u bakterijskim ćelijama (npr., E. coli), ekspresioni vektor treba da ima karakteristike koje dozvoljavaju amplifikaciju vektora u bakterijskim ćelijama. Dodatno, kada se kao domaćin koriste sojevi E. coli kao što su JM109, DH5a, HB101 ili XL1-Blue, vektor mora da ima promotor, na primer, lacZ promotor (Ward et al., 341:544-546 (1989), araB promotor (Better et al., Science, 240:1041-1043 (1988)) ili T7 promotor, koji omogućava efikasnu ekspresiju u E. coli. Primeri ovakvih vektora uključuju, na primer, vektore M13 serije, vektore pUC serije, pBR322, pBluescript, pCR-Script, pGEX-5X-1 (Pharmacia), "QIAexpress system" (QIAGEN), pEGFP i pET (kada se koristi ovaj ekspresioni vektor, domaćin je poželjno BL21 koji eksprimira T7 RNK polimerazu). Ekspresioni vektor može da sadrži signalnu sekvencu za sekreciju antitela. Za proizvodnju u periplazmi bakterije E. coli, signalna sekvenca pelB (Lei et al., J. Bacteriol., 169:4379 (1987)) može da se koristi kao signalna sekvenca za sekreciju antitela. Za ekspresiju u bakterijama, postupci sa kalcijum hloridom ili postupci elektroporacije mogu da se koriste za uvođenje ekspresionog vektora u bakterijsku ćeliju.
[0039] Ako je potrebno da se antitelo eksprimira u životinjskim ćelijama kao što su CHO, COS i NIH3T3 ćelije, ekspresioni vektor uključuje promotor neophodan za ekspresiju u ovim ćelijama, na primer, SV40 promotor (Mulligan et al., Nature, 277:108 (1979)), MMLV-LTR promotor, EF1α promotor (Mizushima et al., Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)), ili CMV promotor. Osim sekvence nukleinske kiseline koja kodira imunoglobulin ili njegov domen, rekombinantni ekspresioni vektori mogu da nose dodatne sekvence, kao što su sekvence koje regulišu replikaciju vektora u ćelijama domaćinima (npr., oridžini replikacije) i geni markera za selekciju. Geni markera za selekciju olakšavaju selekciju ćelija domaćina u koje je vektor uveden (videti npr., SAD pat. br. 4,399,216, 4,634,665 i 5,179,017). Na primer, gen markera za selekciju uobičajeno obezbeđuje rezistenciju na lekove, kao što su G418, higromicin ili metotreksat, ćeliji domaćinu u koju je vektor uveden. Primeri vektora sa markerima za selekciju uključuju pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV i pOP13.
[0040] Antitela mogu da se proizvode u sisarskim ćelijama. Tipične sisarske ćelije-domaćini za ekspresiju antitela uključuju ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije) (uključujući dhfr<->CHO ćelije opisane u publikaciji Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, koje se koriste sa DHFR markerom za selekciju, npr., kao što je opisano u publikaciji Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621), humane embrionske ćelije bubrega 293 (npr., 293, 293E, 293T), COS ćelije, NIH3T3 ćelije, limfocitne ćelijske linije, npr., NS0 ćelije mijeloma i SP2 ćelije, i ćeliju iz transgenih životinja, npr., transgenog sisara. Na primer, ćelija je epitelna ćelija sisara.
[0041] U tipičnom sistemu za ekspresiju antitela, rekombinantni ekspresioni vektor koji kodira i teški lanac antitela i laki lanac antitela za anti-Aβ antitelo (npr., BIIB037) uvodi se u dhfr<->CHO ćelije putem kalcijumom posredovane transfekcije. U okviru rekombinantnog ekspresionog vektora, svaki od gena za teški i laki lanac antitela je operativno povezan sa enhenser/promotor regulatornim elementima (npr., izvedenim od SV40, CMV, adenovirusa i slično, kao što je CMV enhenser/AdMLP promotor regulatorni element ili SV40 enhenser/AdMLP promotor regulatorni element) kako bi se pokrenuo visok nivo transkripcije gena. Rekombinantni ekspresioni vektor takođe nosi DHFR gen, koji omogućava selekciju CHO ćelija koje su transfektovane sa vektorom pomoću selekcije metotreksatom/amplifikacije. Odabrane transformisane ćelijedomaćini se gaje kako bi se omogućila ekspresija teških i lakih lanaca antitela i antitelo se izdvaja iz medijuma za gajenje.
[0042] Transgena životinja takođe može da proizvodi antitela. Na primer, SAD pat. br.
5,849,992 opisuje postupak za ekspresiju antitela u mlečnoj žlezdi transgenog sisara. Konstruiše se transgen koji uključuje promotor specifičan za mleko i nukleinske kiseline koje kodiraju antitelo od interesa i signalnu sekvencu za sekreciju. Mleko koje proizvode ženke ovakvih transgenih sisara uključuje u sebi sekretovano antitelo od interesa. Antitelo može da se prečisti iz mleka, ili, za neke primene, da se koristi direktno.
[0043] Antitela prema predmetnom prikazu mogu da se izoluju iz unutrašnjosti ili spoljašnjosti (kao što je medijum) ćelije domaćina i da se prečiste kao suštinski čista i homogena antitela. Metode za izolovanje i prečišćavanje koje se obično koriste za prečišćavanje antitela mogu da se koriste za izolovanje i prečišćavanje antitela, i nisu ograničene ni na bilo koji konkretan metod. Antitela mogu da se izoluju i prečiste odgovarajućim odabirom i kombinovanjem, na primer, hromatografije na koloni, filtracije, ultrafiltracije, isoljavanja, precipitacije rastvaračem, ekstrakcije rastvaračem, destilacije, imunoprecipitacije, SDS-poliakrilamidne gel elektroforeze, izoelektričnog fokusiranja, dijalize i rekristalizacije. Hromatografija uključuje, na primer, afinitetnu hromatografiju, jonoizmenjivačku hromatografiju, hidrofobnu hromatografiju, gel filtraciju, reverzno-faznu hromatografiju i adsorpcionu hromatografiju (Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). Hromatografija se može izvesti korišćenjem hromatografije u tečnoj fazi kao što su HPLC i FPLC. Kolone koje se koriste za afinitetnu hromatografiju uključuju proteina A kolonu i proteina G kolonu. Primeri kolona koje koriste protein A kolonu uključuju kolone Hyper D, POROS i Sepharose FF (GE Healthcare Biosciences). Predmetni prikaz takođe uključuje antitela koja su visoko prečišćena pomoću ovih postupaka prečišćavanja.
Farmaceutske kompozicije sa anti-Aβ antitelom
[0044] Farmaceutska kompozicija sa anti-Aβ antitelom sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 75 mg/ml do 225 mg/ml. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 75 mg/ml do 165 mg/ml. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 100 mg/ml do 225 mg/ml. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 125 mg/ml do 225 mg/ml. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 125 mg/ml do 175 mg/ml. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 225 mg/ml. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 200 mg/ml. U određenim slučajevima, kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 175 mg/ml. U određenim slučajevima, kompozicija sa anti-Aβ antitelom sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 150 mg/ml. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži anti-Aβ antitela u koncentraciji od 125 mg/ml.
[0045] Ovde opisana farmaceutska kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da bude u bilo kom od niza različitih oblika. Oni uključuju, na primer, tečne rastvore (npr., rastvore za injekcije ili infuzije), disperzije ili suspenzije. Poželjni oblik može da zavisi od predviđenog načina primene i terapeutske namene. Ovde opisana farmaceutska kompozicija može da bude u obliku sterilnog rastvora za injekcije ili infuzije.
[0046] Sterilni rastvori za injekcije mogu da se pripremaju inkorporacijom ovde opisanog antitela u potrebnoj količini, sa jednim ili sa kombinacijom sastojaka, nakon čega sledi sterilizacija filtracijom. U principu, disperzije se pripremaju inkorporacijom ovde opisanog antitela u sterilni vehikulum koji sadrži osnovni medijum za dispergovanje i druge potrebne sastojke. U slučaju sterilnih prašaka za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, primer postupka za pripremanje je sušenje u vakuumu i sušenje zamrzavanjem koje daje prašak sa ovde opisanim antitelom plus sa bilo kojim dodatnim željenim sastojkom iz rastvora tih supstanci koji je prethodno sterilisan filtracijom. Odgovarajuća fluidnost rastvora može da se održava, na primer, upotrebom obloga kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju dispergovanja i upotrebom surfaktanata.
[0047] Farmaceutske kompozicije sa anti-Aβ antitelom mogu dodatno da sadrže jedan ili više ekscipijenasa.
[0048] Ekscipijens može da smanji/redukuje agregaciju i/ili viskoznost antitela u kompoziciji u poređenju sa agregacijom i/ili viskoznošću antitela u farmaceutskoj kompoziciji bez tog ekscipijensa. Takav ekscipijens je (L-)arginin hidrohlorid.
[0049] Arginin (tj., (L-). arginin hidrohlorid) je uključen u kompoziciju u koncentraciji od 150 mM.
[0050] Ponekad rastvori koji sadrže arginin razvijaju vidljive čestice nakon inkubacije na sobnoj temperaturi ili višim temperaturama (npr., 40°C). Dodavanje saharoze može da smanji ili spreči stvaranje vidljivih čestica. Štaviše, saharoza može da snizi broj partikulata koji su ispod granice vidljivosti. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži saharozu u koncentraciji od 0.05% do 5%, 0.05% do 4%, 0.05% do 3%, 1% do 5 %, 1% do 4%, 1% do 3%, 2% do 5%, 2% do 4%, ili 2% do 3%. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži saharozu u koncentraciji od 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5% ili 5%. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži saharozu u koncentraciji od 3%. Kompozicija sa anti-Aβ antitelom može da sadrži saharozu u koncentraciji od 1%.
[0051] Kompozicije sa anti-Aβ antitelom sadrže metionin u koncentraciji od 10 mM.
[0052] Proizvodnja antitela kao proizvoda je složen proces koji može da uključuje nekoliko koraka kao što su, npr., formulisanje supstance leka i leka u masi, filtracija, transport, spajanje u pulove, punjenje, liofilizacija, provere, pakovanje i skladištenje. Tokom ovih koraka, antitela mogu da budu podvrgnuta brojnim različitim oblicima stresa, npr., agitaciji, temperaturi, izlaganju svetlosti, i oksidaciji. Ove vrste stresa mogu da dovedu do denaturacije i agregacije antitela, što ugrožava kvalitet proizvoda i može čak da dovede do gubitka proizvodne serije. Agitacija je uobičajeni fizički stres kome su terapeutici sa antitelima izloženi tokom procesa proizvodnje. Do agitacije dolazi, npr., tokom mešanja, ultrafiltracije/dijafiltracije, pumpanja, transporta i punjenja. Da bi se kompozicija sa antitelom zaštitila od stresa izazvanog agitacijom, kompozicija može da uključuje polisorbat. Kompozicija sadrži polisorbat-80 u koncentraciji od 0.01% do 0.1% i može da sadrži polisorbat-80 u koncentraciji od 0.01% do 0.5%, 0.01 % do 0.1%, 0.01 % do 0.09%, 0.01 % do 0.08%, 0.01 % do 0.07%, 0.01 % do 0.06%, 0.01% do 0.05%, 0.01% do 0.04% ili 0.01% do 0.03%. Kompozicija može da sadrži polisorbat-80 u koncentraciji od 0.02% do 0.08%. Kompozicija može da sadrži polisorbat-80 u koncentraciji od 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% ili 0.1%. U konkretnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži polisorbat-80 u koncentraciji od 0.05%.
[0053] Bilo koja kompozicija sa antitelom ima koristi od pufera koji obezbeđuje dobar puferski kapacitet. Kompozicija sa antitelom sadrži histidin u koncentraciji od 20 mM kao pufersko sredstvo.
[0054] pH kompozicije sa antitelom može da bude od 5.2 do 6.2. pH kompozicija sa antitelom može da bude od 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1 ili 6.2. U konkretnom primeru izvođenja, pH kompozicije sa antitelom je 5.5.
[0055] Kompozicije sa Aβ mogu da sadrže L-arginin hidrohlorid (150 mM), metionin 10 mM), histidin (20 mM) i PS80 (0.05%), i imaju pH od 5.2 do 6.2. Kompozicije sa Aβ mogu da sadrže L-arginin hidrohlorid (150 mM), metionin (10 mM), histidin (20 mM) i PS80 (0.05%), i imaju pH od 5.5. Kompozicije sa Aβ mogu da sadrže L-arginin hidrohlorid (150 mM), metionin (10 mM) histidin (20 mM), PS80 (0.05%) i saharozu (do 3%), i mogu da imaju pH od 5.2 do 6.2. U svim ovim slučajevima, anti-Aβ antitelo je prisutno u koncentraciji od 100 mg/ml do 165 mg/ml. U jednom slučaju, anti-Aβ antitelo je prisutno u koncentraciji od 150 mg/ml. U jednom slučaju, anti-Aβ antitelo je prisutno u koncentraciji od 100 mg/ml.
[0056] U nekim slučajevima, anti-Aβ kompozicija može da sadrži antioksidans koji sadrži tiol (npr., redukovani glutation (GSH), oksidovani glutation (GSSG), GSH GSSG, cistein, cistin, cistein cistin) u koncentraciji od 0.02 mM do 4 mM (npr., 0.02, 0.03, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 ili 4.0 mM). Ovi antioksidansi koji sadrže tiol mogu da raskidaju nepovoljno ili nepravilno formirane disulfidne veze i pospešuju formiranje pravilno formiranih disulfidnih veza. Ovo dovodi do stabilizacije nativne konformacije antitela ili njegovog fragmenta i usporava stopu agregacije. Antioksidantna svojstva ovih molekula mogu da uspore oksidativne procese i da dovedu do agregacije. U nekim slučajevima, kompozicija može da sadrži GSH u koncentraciji od 0.4 mM. U nekim slučajevima, kompozicija može da sadrži GSSG u koncentraciji od 0.2 mM. U nekim slučajevima, kompozicija može da sadrži GSH u koncentraciji od 0.4 mM i GSSG u koncentraciji od 0.2 mM. U nekim slučajevima, kompozicija može da sadrži GSH u koncentraciji od 4 mM i GSSG u koncentraciji od 2 mM. U nekim slučajevima, kompozicija može da sadrži GSH u koncentraciji od 2 mM i GSSG u koncentraciji od 1 mM. U nekim slučajevima, kompozicija može da sadrži cistein u koncentraciji od 0.4 mM. U nekim slučajevima, kompozicija može da sadrži cistin u koncentraciji od 0.2 mM. U nekim slučajevima, kompozicija može da sadrži cistein u koncentraciji od 0.4 mM i cistin u koncentraciji od 0.2 mM.
[0057] Kompozicije sa Aβ mogu da sadrže L-arginin hidrohlorid (150 mM), metionin (10 mM), histidin 20 mM), antioksidans koji sadrži tiol kao što je GSH, GSSG, GSH i GSSG, cistein, cistin, ili cistein i cistin (npr.0.02 mM do 4 mM) i PS80 (0.05%), i mogu da imaju pH od 5.2 do 6.2. Kompozicije sa Aβ mogu da sadrže L-arginin hidrohlorid (150 mM), metionin (10 mM), histidin (20 mM), antioksidans koji sadrži tiol kao što je GSH, GSSG, GSH i GSSG, cistein, cistin, ili cistein i cistin (npr., 0.02 mM do 4 mM), i PS80 (0.05%), i mogu da imaju pH od 5.5. Kompozicije sa Aβ mogu da sadrže L-arginin hidrohlorid (150 mM), metionin (10 mM,), histidin (20 mM), PS80 (0.05%), antioksidans koji sadrži tiol kao što je GSH, GSSG, GSH i GSSG, cistein, cistin, ili cistein i cistin (npr., 0.02 mM do 4 mM), i saharozu (do 3%), i mogu da imaju pH od 5.2 do 6.2. U svim ovim slučajevima, anti-Aβ antitelo je prisutno u koncentraciji od 100 mg/ml do 165 mg/ml. U jednom slučaju, anti-Aβ antitelo je prisutno u koncentraciji od 150 mg/ml. U jednom slučaju, anti-Aβ antitelo je prisutno u koncentraciji od 100 mg/ml.
[0058] Anti-Aβ antitelo ili njegov Aβ-vezujući fragment u kompoziciji, sadrže VH i VL iz BIIB037 koji sadrže sekvence SEQ ID NO: 9 i 10, redom. U jednom primeru izvođenja, kompozicija ima pH od 5.5 i sadrži BIIB037 u koncentraciji od 150 mg/ml, L-arginin hidrohlorid u koncentraciji od 150 mM, metionin u koncentraciji od 10 mM, polisorbat-80 u koncentraciji od 0.05% i histidin u koncentraciji od 20 mM (16.2 mM L-histidin HCl monohidrat, 3.8 mM L-histidin u obliku slobodne baze). Kompozicija može dalje da sadrži antioksidans koji sadrži tiol (npr., GSH, GSSG, GSH GSSG, cistein, cistin, cistein cistin) u koncentraciji od 0.02 mM do 4 mM. Kompozicija može dalje da sadrži saharozu u koncentraciji od 0.01 % do 3%.
[0059] Antioksidans koji sadrži tiol može da bude GSH u koncentraciji od 0.4 mM. Antioksidans koji sadrži tiol može da bude GSH u koncentraciji od 0.4 mM i GSSG u koncentraciji od 0.2 mM. Antioksidans koji sadrži tiol može da bude GSH u koncentraciji od 4 mM i GSSG u koncentraciji od 2 mM. Antioksidans koji sadrži tiol može da bude GSH u koncentraciji od 2 mM i GSSG u koncentraciji od 1 mM. Antioksidans koji sadrži tiol može da bude cistein u koncentraciji od 0.4 mM. Antioksidans koji sadrži tiol može da bude cistein u koncentraciji od 0.4 mM i cistin u koncentraciji od 0.2 mM.
Medicinske primene
[0060] BIIB037 prepoznaje agregatne forme Aβ, uključujući plakove. In vitro studijama karakterizacije je ustanovljeno da antitelo BIIB037 prepoznaje konformacioni epitop prisutan u Aβ agregatima, za čiju se akumulaciju veruje da leži u osnovi razvoja i progresije Alchajmerove bolesti (AD) In vivo farmakološke studije ukazuju na to da mišja IgG2a himerna verzija antitela (ch12F6A) sa sličnim svojstvima značajno smanjuje opterećenje amiloidnim plakovima u mozgovima ostarelih Tg2576 miševa, što predstavlja mišji model za AD. Smanjenje parenhimskog amiloida nije bilo praćeno promenom vaskularnog amiloida, kao što je zabeleženo za neka anti-Aβ antitela.
[0061] Ovde prikazane kompozicije su korisne za lečenje abnormalne akumulacije ili deponovanja Aβ u centralnom nervnom sistemu subjekta koji je čovek kome je to potrebno.
Ovde prikazane kompozicije su takođe korisne za lečenje blagog kognitivnog oštećenja kod subjekta koji je čovek kome je to potrebno. Kako se ovde koriste, termini "leči", "lečenje" ili "tretman" u principu označavaju postizanje željenog farmakološkog i/ili fiziološkog efekta.
[0062] U određenim primerima izvođenja, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u lečenju AD kod subjekta koji je čovek kome je to potrebno. Ovde prikazane kompozicije mogu takođe da budu korisne u prevenciji AD kod subjekta koji je čovek kome je to potrebno.
[0063] Ovde prikazane kompozicije mogu da se koriste da: (a) spreče pojavu AD kod subjekta kod koga možda postoji predispozicija za AD, ali mu još nije postavljena dijagnoza da je ima; (b) inhibiraju AD, npr. zaustave njen razvoja; (c) ublaže AD, npr. izazivajući regresiju AD; ili (d) produže preživljavanje u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne sprovodi lečenje.
[0064] Kod subjekta, čoveka, kome je to potrebno, primenjuje se terapeutski efikasna količina ili doza anti-Aβ antitela ili njegovog Aβ-vezujućeg fragmenta. Terapeutski efikasna količina se odnosi na količinu antitela koja je dovoljna da ublaži simptom ili stanje povezano sa AD. Terapeutska efikasnost i toksičnost antitela mogu da se odrede standardnim farmaceutskim procedurama. U idealnom slučaju, antitelo se koristi u količini dovoljnoj da ponovo uspostavi normalno ponašanje i/ili kognitivna svojstva u slučaju Alchajmerove bolesti, ili da bar odloži ili spreči progresiju AD kod pacijenta.
[0065] U nekim primerima izvođenja, kompozicija koja sadrži anti-Aβ antitelo ili njegov Aβvezujući fragment primenjuje se intravenski kod subjekta koji je čovek. U određenim primerima izvođenja, kompozicija koja sadrži anti-Aβ antitelo ili njegov Aβ-vezujući fragment primenjuje se potkožno kod subjekta koji je čovek.
[0066] Slede primeri primene pronalaska u praksi.
Primeri
Primer 1: Skrining pH i pufera u cilju optimalnog formulisanja
[0067] Pripremljene su sledeće formulacije i sproveden njihov skrining, kako bi se utvrdilo koji su optimalni pufer i pH.
Tabela 6: pH i formulacije pufera za skrining
[0068] Formulacije su čuvane na 40°C 75% relativne vlažnosti (RH) 4 nedelje (slika 1).
Zaključci:
[0069]
1) Histidinski pufer pokazao je najnižu promenu u procentima vrsta sa visokom molekulskom težinom (% HMW) u poređenju sa acetatnim, sukcinatnim i citratnim puferom.
2) Trend je bio dosledan za ceo opseg pH od 5.5 do 6.5.
Primer 2: Arginin kao optimalni ekscipijens za kontrolu HMW
[0070] Sledeće formulacije su pripremljene kako bi se odredio optimalan stabilizacioni ekscipijens(i). Većina sadrži L-arginin HCl, ili sam, ili kombinovan sa drugim ekscipijensom. Dve formulacije nisu sadržale arginin i sadržale su samo šećer (saharozu ili trehalozu).
Tabela 7: Formulacije za skrining ekscipijenasa
[0071] Formulacije su čuvane na 40°C 75% RH i testiran je %HMW u njima tokom 6 nedelje (slika 2).
Zaključci:
[0072]
1) Formulacije koje sadrže arginin (pune linije) pokazale su bolje rezultate nego formulacije bez arginina (isprekidane linije).
2) Kombinacija arginin metionin (dve najniže pune linije na grafiku) pokazale su bolje rezultate nego sam arginin i arginin u kombinaciji sa drugim ekscipijensima.
3) Formulacije pripremljene i na pH 5.5 i na 6.0 uvek su pokazivale bolje rezultate na pH 5.5.
Primer 3: Robustnost formulacije u odnosu na pH i koncentraciju proteina
[0073] Dalja optimizacija formulacije je sprovedena pripremanjem različitih formulacije na bazi centralne formulacije (tabela 8) i skrinigom različitih kvalitativnih svojstava.
Tabela 8: Formulacije za skrining u cilju optimizacije (odstupanja od centralne formulacije su istaknuta sivom bojom)
[0074] Slika 3 prikazuje trendove za %HMW za različite pH pri čuvanju na 25°C 60% relativne vlažnosti. Stopa povećanja %HMW tokom vremena je konzistentna u celom ovom opsegu pH.
[0075] Slika 4 prikazuje trendove za %HMW za različite ekscipijense pri čuvanju na 25°C 60% relativne vlažnosti. Stopa povećanja %HMW je konzistentna bez obzira na to da li je ekscipijens za stabilizaciju 150mM L-arginin HCl 10mM metionin, 100mM L-arginin HCl 10mM metionin, 150mM L-arginin HCl bez metionina ili 100mM L-arginin HCl 3% saharoza.
Primer 4: Arginin snižava viskoznost formulacija
[0076] Viskoznost svake formulacije je merena na temperaturi sredine (20°C). Koncentracija proteina ima značajan uticaj na viskoznost, dok druge varijacije u recepturi formulacije nisu imale uticaja. Viskoznosti < 50cP su optimalne za proizvodne procese i opcije administracije. Formulacije na bazi arginina obezbeđuju konstantno nisku viskoznost (~20cP) pri visokoj koncentraciji proteina (~220mg/mL) (slika 5).
Primer 5: Robustnost formulacije u odnosu na koncentraciju polisorbata-80
[0077] Sledeće formulacije su pripremljene kako bi se ocenio optimalni nivo surfaktanta (Polysorabate-80) u formulaciji.
Tabela 9: Formulacije za skrining surfaktanata
[0078] Studija mućkanja je sprovedena kako bi se odredio odgovarajući nivo surfaktanta neophodan za održavanje stabilnosti proizvoda tokom fizičkog stresa. Formulacije u tabeli 9 su raspoređene u staklene bočice od 3 mL i staklene špriceve od 1 mL sa prethodno pričvršćenim iglama, zatim mešane na 650 o/min tokom 72 sata na sobnoj temperaturi. Nemućkane kontrole su čuvane u staklenim bočicama isto vreme i na istoj temperaturi.
[0079] Rezultati za %HMW su bili konzistentni za sve mućkane formulacije (slika 6). Bočice sa neagitiranom kontrolom su pokazale postepeno povećanje HMW pri opadanju % polisorbat-80 od 0.05% do 0.00%. Svi rezultati su u okvirima varijabilnosti (šuma) metode (±0.2%) i možda nisu prave razlike. Stabilnost je uporediva u širokom opsegu % polisorbata-80.
Primer 6: Ekscipijensi koji sadrže tiol grupu poboljšavaju stabilnost agregacije formulacije adukanumaba
[0080] Dodavanje ekscipijenasa koji sadrže tiol grupu formulaciji adukanumaba smanjuje agregaciju koja je određena razvojem vrsta sa visokom molekulskom težinom tokom skladištenja.
[0081] Kontrolna formulacija adukanumaba ima 165mg/mL adukanumaba, 20mM histidin, 150 mM L-arginin HCl, 10mM metionin, 0.05% polisorbata-80, pH 5.5. U kontrolnu formulaciju su dodati ekscipijensi koji sadrže tiol grupu: GSH i GSSG. Formulacije su čuvane na 25°C pri 60% relativne vlažnosti. Kao što je prikazano na slici 7, dodavanje GSH i GSSG smanjuje razvoj HMW vrsta tokom skladištenja.
[0082] U istu kontrolnu formulaciju adukanumaba su dodati cistein i cistin. Ove formulacije su takođe čuvane na 25°C pri 60% relativne vlažnosti. Kao što je bio slučaj i za GSH i GSGG, dodavanje cisteina i cistina suprimira razvoj HMW vrsta tokom skladištenja (slika 8).
Primer 7: Redukovana forma ekscipijensa koji sadrži tiol je u istoj meri efikasna za kontrolisanje HMW kao i redoks par
[0083] Dodavanje samo redukovane forme ekscipijensa koji sadrži tiol grupu ima isti uticaj kao i dodavanje redoks para.
[0084] Kontrolna formulacija adukanumaba sadrži 165 mg/mL adukanumaba, 20 mM histidin, 150 mM L-arginin HCl, 10 mM metionin, 0.05% polisorbata-80, pH 5.5. U ovu formulaciju je dodat GSH GSSG, samo GSH ili samo GSSG. Formulacije su čuvane na 25°C pri 60% relativne vlažnosti. Kao što je prikazano na slici 9, dodavanje bilo GSH, GSSG ili GSH+ GSSG smanjilo je formiranje HMW vrsta.
Primer 8: Ekscipijensi koji sadrži tiol su bolji za kontrolisanje HMW nego metionin [0085] Dodavanje metionina ne povećava stabilnost uočenu sa samim GSH.
[0086] Kontrolna formulacija adukanumaba ima 165mg/mL adukanumaba, 20mM histidin, 150mM L-arginin HCl, pH 5.5 GSH ili GSH metionin su dodati u kontrolnu formulaciju. Ove formulacije su čuvane na 25°C pri 60% relativne vlažnosti. Dodavanje metionina nije obezbedilo dodatnu korist u odnosu na smanjenje HMW vrsta koje je uočeno sa samim GSH (slika 10). Primer 9: Robustnost za formulacije sa ekscipijensom koji sadrži tiol, pri više koncentracija proteina i GSH
[0087] Smanjenje HMW vrsta kada se doda GSH uočeno je za više koncentracija proteina i više koncentracija GSH.
[0088] Adukanumab (165 ili 200 mg/mL adukanumaba, 20 mM histidin, 150 mM L-arginin HCl, 10 mM metionin, 0.05% polisorbat-80, pH 5.5) je čuvan na 25°C pri 60% relativne vlažnosti sa različitim koncentracijama GSH. Kao što je prikazano na slici 11, GSH suprimira formiranje HMW vrsta pri koncentracijama od 0.2 mM do 1.0 mM, kada su koncentracije proteina najviše do 200 mg/ml.
Primer 10: Ekscipijens koji sadrži tiol je efikasan u kontrolisanju HMW pri veoma niskim koncentracijama
[0089] I tako niske koncentracije ekscipijensa koji sadrži tiol kao što je 0.02 mM poboljšale su stabilnost adukanumaba u različitim koncentracijama.
[0090] Aducanumab (165 ili 225 mg/mL adukanumaba, 20mM histidin, 150mM L-arginin HCl, 10mM metionin, 0.05% polisorbata-80, pH 5.5) je čuvan na 25°C pri 60% relativne vlažnosti sa različitim koncentracijama GSH. Kao što je prikazano na slici 12, GSH suprimira obrazovanje HMW vrsta i pri tako niskim koncentracijama kao što je 0.02 mM u formulacijama koje sadrže najviše do 225 mg/ml adukanumaba.
Primer 11: Efekat povećanja ekscipijensa koji sadrži tiol na HMW
[0091] Ovaj eksperiment je sproveden kako bi se procenio uticaj povećanja koncentracije GSH na smanjenje HMW.
[0092] Sve testirane formulacije sadržale su 210 mg/mL adukanumaba, 20 mM histidin, 150 mM arginin. 10 mM metionin i 0.05% polisorbat-SO. i razlikovale su se samo po koncentraciji GSH. Testirane koncentracije GSH su bile 0 mM, 0.5 mM, 1 mM, 2 mM i 4 mM. Uzorci su čuvani na 25°C, 60% relativne vlažnosti tokom najviše 4.5 meseca.
[0093] Podaci su pokazali da GSH pri 4mM ima isti uticaj na smanjenje HMW kao i GSH od 0.5 mM do 2 mM (videti. slika 13).
Primer 12: Efekat povećanja koncentracije metionina na HMW
[0094] Ovaj eksperiment je sproveden kako bi se procenio uticaj povećanja koncentracije metionina na smanjenje HMW.
[0095] Sve testirane formulacije su sadržale 165 mg/mL adukanumaba. 20 mM histidin. 150 mM arginin i 0.05% polisorbat-80, i razlikovale su se samo po koncentraciji metionina ili GSH kao što je prikazano na slici 14. Uzorci su čuvani na 25°C.60% relativne vlažnosti (gore) i na 40°C, 75% relativne vlažnosti (dole) najduže 3.5 meseca.
[0096] Ovaj eksperiment je pokazao da je povećanje koncentracije metionina na 150 mM pomoglo da se smanji HMW u poređenju sa 10 mM metioninom.
Primer 13: Studija tolerabilnosti i toksikološko-kinetička studija BIIB037, u trajanju od 4 meseca, kada se primenjuje intravenskom i potkožnom injekcijom kod cinmolgus majmuna
[0097] Ova studija je imala cilj da se odredi tolerabilnost BIIB037 (150 mg/mL jačina u 20 mM histidinskom puferu [16.2 mM L-histidin monohidrat, 3.8 mM slobodna baza L-histidina], 150 mM L-arginin hidrohlorid (HCl), 10 mM metionin i 0.05% polisorbat 80 pH 5.5) kada se daje intravenskom (IV) ili potkožnom (SC) injekcijom, jednom nedeljno tokom 4 nedelje kod 3 cinomolgus majmuna po grupi. Osim toga, određene su toksikološko-kinetičke karakteristike testirane kategorije.
[0098] I IV i SC primena BIIB037 pri 300 mg/kg/dozi jednom nedeljno tokom 4 nedelje (površina ispod krive koncentracija-vreme od vremena 0 do vremena t [AUC0-t]: 324000 µg•h/mL i 243000 µg•h/mL za IV i SC, redom, na dan 22) nije dovela do kliničkih promena, ili neželjenih dejstava na telesnu težinu ili potrošnju hrane. Promene na mestu gde je primenjena SC injekcija bile su ograničene na jednu SC injektiranu životinju nakon primene u trećoj i četvrtoj nedelji i sastojale su se od vrlo blagog eritema i/ili edema koji nije bio štetan i koji je praćen blagom fokalnom neutrofilnom i mononuklearnom ćelijskom infiltracijom i krvarenjem, verovatno uslovljeno procedurom (samo na mestu četvrte injekcije). Apsolutni % bioraspoloživosti kretao se od 56.7% do 75.1% za AUCτ na dane SD 1 i SD 22, što ukazuje na dobru kinetiku apsorpcije nakon SC primene adukanumaba. Kratak pregled srednjih vrednosti za TK parametre je predstavljen u tabeli 10.
Tabela 10: Kratak pregled srednjih vrednosti za toksikološko-kinetičke parametre u IV i SC studiji u trajanju od 4 nedelje, na mužjacima cinomolgus majmuna
AUCτ= AUC0-t(TK parametar koji se koristi u izveštaju studije P037-16-01) = površina ispod krive koncentracija-vreme od vremena 0 do poslednje koncentracije; Cmax= maksimalna uočena koncentracija, javlja se na Tmax; SD
= dan studije; Tmax= vreme maksimalne uočene koncentracije

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži
anti-amiloid beta (Aβ) antitelo u koncentraciji od 75 mg/ml do 225 mg/ml;
arginin hidrohlorid (Arg.HCl) u koncentraciji od 150 mM;
metionin u koncentraciji od 10 mM;
histidin u koncentraciji od 20 mM; i
polisorbat-80 (PS80) u koncentraciji od 0.01% do 0.1%,
pri čemu farmaceutska kompozicija ima pH od 5.2 do 6.2;
pri čemu anti-Aβ antitelo sadrži imunoglobulinski teški lanac i imunoglobulinski laki lanac, pri čemu teški lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu izloženu u SEQ ID NO:9, a laki lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu izloženu u SEQ ID NO:10.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što farmaceutska kompozicija sadrži anti-Aβ antitelo u koncentraciji od:
(i) 175 mg/ml;
(ii) 150 mg/ml; ili
(iii) 100 mg/ml.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što farmaceutska kompozicija sadrži PS80 u koncentraciji od 0.03% do 0.08%.
4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što farmaceutska kompozicija sadrži PS80 u koncentraciji od 0.05%.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što farmaceutska kompozicija ima pH od 5.3 do 5.7.
6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što farmaceutska kompozicija ima pH od 5.5.
7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što kompozicija sadrži
anti-Aβ antitelo u koncentraciji od 150 mg/ml; i
PS80 u koncentraciji od 0.05%.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što kompozicija sadrži
anti-Aβ antitelo u koncentraciji od 100 mg/ml; i
PS80 u koncentraciji od 0.05%.
9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7 ili 8, naznačena time što farmaceutska kompozicija ima pH od 5.5.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti kod subjekta koji je čovek kome je to potrebno.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što se farmaceutska kompozicija primenjuje potkožno kod subjekta koji je čovek.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što se farmaceutska kompozicija primenjuje intravenski kod subjekta koji je čovek.
RS20230487A 2017-08-22 2018-08-22 Farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-amiloid beta antitela RS64289B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762548583P 2017-08-22 2017-08-22
EP18762749.2A EP3672631B9 (en) 2017-08-22 2018-08-22 Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies
PCT/US2018/047508 WO2019040612A1 (en) 2017-08-22 2018-08-22 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ANTI-BETA-AMYLOID ANTIBODIES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64289B1 true RS64289B1 (sr) 2023-07-31

Family

ID=63449734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230487A RS64289B1 (sr) 2017-08-22 2018-08-22 Farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-amiloid beta antitela

Country Status (29)

Country Link
US (2) US11655289B2 (sr)
EP (2) EP4233901A3 (sr)
JP (3) JP7263320B2 (sr)
KR (2) KR20250053967A (sr)
CN (2) CN118370815A (sr)
AU (1) AU2018321335B2 (sr)
BR (1) BR112020003572A2 (sr)
CA (1) CA3073066A1 (sr)
CO (1) CO2020002992A2 (sr)
DK (1) DK3672631T5 (sr)
EA (1) EA202090555A1 (sr)
ES (1) ES2945165T3 (sr)
FI (1) FI3672631T3 (sr)
HR (1) HRP20230387T1 (sr)
HU (1) HUE061510T2 (sr)
IL (1) IL272773B2 (sr)
JO (1) JOP20200041B1 (sr)
LT (1) LT3672631T (sr)
MA (1) MA49947B1 (sr)
MD (1) MD3672631T3 (sr)
MX (2) MX2020001855A (sr)
MY (1) MY204563A (sr)
PL (1) PL3672631T3 (sr)
PT (1) PT3672631T (sr)
RS (1) RS64289B1 (sr)
SG (1) SG11202001281WA (sr)
SI (1) SI3672631T1 (sr)
SM (1) SMT202300129T1 (sr)
WO (1) WO2019040612A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201827467A (zh) 2016-11-03 2018-08-01 比利時商健生藥品公司 焦穀胺酸類澱粉蛋白－β之抗體及其用途
US12534532B2 (en) * 2018-10-26 2026-01-27 Crage Medical Co., Limited CLL1-targeting antibody and application thereof
BR112021017644A2 (pt) * 2019-03-11 2021-11-16 Biogen Ma Inc Composições farmacêuticas contendo anticorpos anti-lingo-1
US20220177560A1 (en) 2019-03-26 2022-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to Pyroglutamate Amyloid-B and Uses Thereof
KR20220156534A (ko) 2020-03-20 2022-11-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고농도 항-Aβ 프로토피브릴 항체 제형물 및 이의 사용 방법
MX2023000949A (es) 2020-07-23 2023-02-22 Othair Prothena Ltd Anticuerpos anti-beta-amiloide (abeta).
JP2024526880A (ja) * 2021-07-22 2024-07-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 脳標的化組成物及びその使用方法
EP4626903A1 (en) * 2022-12-02 2025-10-08 Seattle Project Corp. Compositions and methods of use thereof
AU2024342922A1 (en) 2023-09-15 2026-04-23 Othair Prothena Limited Cell penetrating agents and uses thereof
WO2025064824A1 (en) * 2023-09-22 2025-03-27 Biogen Ma Inc. Methods for treating alzheimer's disease
KR20250136262A (ko) 2024-03-06 2025-09-16 일리미스테라퓨틱스 주식회사 엔지니어링된 tam 수용체 리간드 폴리펩티드 및 이의 용도

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
FR2686087A1 (fr) 1992-01-13 1993-07-16 Inst Nat Sante Rech Med Nouvel antigene lymphocytaire, anticorps correspondant et leurs applications.
AU702293B2 (en) 1993-10-27 1999-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Transgenic animals harboring APP allele having Swedish mutation
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5876950A (en) 1995-01-26 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Monoclonal antibodies specific for different epitopes of human GP39 and methods for their use in diagnosis and therapy
JP4878664B2 (ja) 1996-12-24 2012-02-15 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 安定な液体インターフェロン処方物
EP2006303A1 (en) 1997-04-09 2008-12-24 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for Beta-Amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US20020086847A1 (en) 1997-04-09 2002-07-04 Mindset Biopharmaceuticals (Usa) Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
US6703015B1 (en) 1999-09-03 2004-03-09 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Filamentous bacteriophage displaying an β-amyloid epitope
US6913745B1 (en) 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US6905686B1 (en) 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US6710226B1 (en) 1997-12-02 2004-03-23 Neuralab Limited Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
AU3117799A (en) 1998-03-30 1999-10-18 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Method of identifying, diagnosing and treating synuclein positive neurodegenerative disorders
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
JP2003509020A (ja) 1999-09-03 2003-03-11 ラモット・ユニバーシティ・オーソリティ・フォー・アプライド・リサーチ・アンド・インダストリアル・ディベロップメント・リミテッド プラーク形成疾患の診断、治療、予防に有用な薬剤、組成物、その使用法
US6294171B2 (en) 1999-09-14 2001-09-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treating disease states comprising administration of low levels of antibodies
US6713058B2 (en) 1999-09-14 2004-03-30 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for alleviating symptoms associated with neuropathic conditions comprising administration of low levels of antibodies
US6187309B1 (en) 1999-09-14 2001-02-13 Milkaus Laboratory, Inc. Method for treatment of symptoms of central nervous system disorders
US6436401B1 (en) 1999-09-14 2002-08-20 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for alleviating symptoms associated with diabetes and diabetic neuropathy comprising administration of low levels of antibodies
WO2001031056A2 (fr) 1999-10-27 2001-05-03 Universite De Liege Methode de detection par pcr
ATE446366T1 (de) 2000-06-22 2009-11-15 Genentech Inc Agonistische monoklonale antikörper gegen trkc
US20020002136A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Hebert Rolland F. Salts of glutathione
EP1309341A2 (en) 2000-07-07 2003-05-14 Lars Lannfelt Prevention and treatment of alzheimer's disease
EP1172378A1 (en) 2000-07-12 2002-01-16 Richard Dr. Dodel Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
AU2002213441B2 (en) 2000-10-12 2006-10-26 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20030028904A1 (en) 2001-04-19 2003-02-06 Gumienny Tina L. Genes involved in engulfment of dying cells and cell migration
PT1944040E (pt) 2001-08-17 2012-10-31 Univ Washington Método de avaliação para a doença de alzheimer
US7414111B2 (en) 2001-09-19 2008-08-19 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Engineered templates and their use in single primer amplification
GB0203446D0 (en) 2002-02-14 2002-04-03 Univ Lancaster Detection and/or monitoring of synuclein-related diseases
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
JP4662719B2 (ja) 2002-04-19 2011-03-30 ザ ガバニング カウンシル オブ ザ ユニバーシティ オブ トロント アルツハイマー病の処置のための免疫学的方法および組成物
CA2492143A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Medarex, Inc. Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
US20110200609A1 (en) 2002-09-12 2011-08-18 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for pathological amyloid aggregates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
MXPA05003621A (es) 2002-10-09 2005-10-19 Rinat Neuroscience Corp Metodos de tratamiento de la enfermedad de alzheimer usando anticuerpos dirigidos contra el peptido beta amiloide y composiciones de los mismos.
US8506959B2 (en) 2002-11-01 2013-08-13 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
TW200509968A (en) 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
DE60331101D1 (de) 2002-11-22 2010-03-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antikörper gegen geschädigtes gewebe
CN1798575A (zh) 2003-04-04 2006-07-05 健泰科生物技术公司 高浓度抗体和蛋白制剂
US20060240485A1 (en) 2003-04-24 2006-10-26 Universitat Zurich Method of monitoring immunotherapy
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
WO2005018424A2 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
US20070031416A1 (en) 2003-09-09 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
WO2005047860A2 (en) 2003-11-08 2005-05-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to alpha-synuclein
US20060094064A1 (en) 2003-11-19 2006-05-04 Sandip Ray Methods and compositions for diagnosis, stratification, and monitoring of alzheimer's disease and other neurological disorders in body fluids
AU2005217596B2 (en) 2004-02-23 2012-01-19 Eli Lilly And Company Anti-ABeta antibody
CA2578680C (en) 2004-04-15 2011-06-14 University Of Florida Research Foundation, Inc. Proteolytic markers as diagnostic biomarkers for cancer, organ injury and muscle rehabilitation/exercise overtraining
WO2005105998A1 (ja) 2004-04-27 2005-11-10 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute ヒト抗アミロイドβペプチド抗体およびその抗体フラグメント
DE602005022871D1 (de) 2004-06-07 2010-09-23 Univ Ramot Verfahren zur passiven immunisierung gegen eine durch amyloidaggregation gekennzeichnete krankheit oder erkrankung mit vermindertem nervenentzündungsrisiko
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
US20060062859A1 (en) 2004-08-05 2006-03-23 Kenneth Blum Composition and method to optimize and customize nutritional supplement formulations by measuring genetic and metabolomic contributing factors to disease diagnosis, stratification, prognosis, metabolism, and therapeutic outcomes
MX2007001679A (es) 2004-08-09 2007-05-23 Elan Pharm Inc Prevencion y tratamiento de la enfermedad sinucleinopatica y amiloidogenica.
WO2006050041A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Methods for reducing or inhibiting brain inflammation or for promoting neurogenesis
TW200636066A (en) 2004-12-15 2006-10-16 Elan Pharm Inc Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1838349A1 (en) 2004-12-15 2007-10-03 Neuralab, Ltd. Amyloid beta antibodies for use in improving cognition
BRPI0606867A2 (pt) 2005-01-28 2009-07-21 Wyeth Corp formulação lìquida; forma de dosagem unitária farmacêutica; kit; recipiente; método para aumentar a estabilidade de um polipeptìdeo de ligação a antìgeno numa formulação; método para preparar uma forma de dosagem unitária farmacêutica; formulação estável; formulação; e produto terapêutico
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
WO2006094724A2 (en) 2005-03-05 2006-09-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Screening method, process for purifying of non-diffusible a-beta oligomers, selective antibodies against said non-diffusible a-beta oligomers and a process for manufacturing of said antibodies
JP2006265189A (ja) 2005-03-24 2006-10-05 Kyoto Univ βアミロイドペプチド、及びそれを用いたアルツハイマー病治療薬又は予防薬のスクリーニング方法
ES2318918B1 (es) 2005-04-01 2010-02-16 Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones.
WO2006116192A2 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Medarex, Inc. Irta-1 antibodies and their uses
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
CA2657953A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 University Of Rochester Alpha-synuclein antibodies and methods related thereto
WO2007021255A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to alpha-synuclein
WO2008020864A2 (en) 2005-11-14 2008-02-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Imaging correlates of neurogenesis with mri
CA2630964A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antibody treatment of alzheimer's and related diseases
PL2289909T3 (pl) 2005-11-30 2015-04-30 Abbvie Inc Sposób przeszukiwania, proces oczyszczania niedyfundujących oligomerów Abeta, selektywne przeciwciała przeciw niedyfundującym oligomerom Abeta i sposób wytwarzania tych przeciwciał
RU2432362C2 (ru) 2005-11-30 2011-10-27 Эбботт Лэборетриз Моноклональные антитела и их применения
US8263558B2 (en) 2005-11-30 2012-09-11 Abbott Laboratories Methods of preparation of recombinant forms of human beta-amyloid protein and uses of these proteins
EP1954311A4 (en) 2005-12-07 2009-12-23 Medarex Inc CTLA-4 ANTIBODY DOSAGE ESCALATION THERAPY
SG10201404801YA (en) 2005-12-12 2014-09-26 Ac Immune Sa Monoclonal antibody
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
WO2008022349A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Armagen Technologies, Inc. Agents for blood-brain barrier delivery
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
JP2010512356A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非経口ａベータ抗体製剤
KR20120017469A (ko) 2007-01-05 2012-02-28 유니버시티 오브 취리히 질환 특이적 결합 분자 및 표적을 제공하는 방법
HRP20140049T1 (hr) 2007-01-05 2014-02-28 University Of Zürich Anti beta-amiloid antitijela i njihova upotreba
CA2674608A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Wyeth Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
PL2118300T3 (pl) 2007-02-23 2015-11-30 Prothena Biosciences Ltd Zapobieganie i leczenie synukleinopatii i amyloidozy
US8519106B2 (en) 2007-03-13 2013-08-27 University Of Zurich Monoclonal human tumor-specific antibody
US20080292625A1 (en) 2007-04-18 2008-11-27 Sally Schroeter Prevention and treatment of cerebral amyloid angiopathy
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
JP2008309778A (ja) 2007-05-11 2008-12-25 Daiichi Sankyo Co Ltd ポリペプチドの検出又は定量方法、及び装置
CN101778867A (zh) 2007-06-08 2010-07-14 地中海大学 用于治疗胰腺肿瘤的组合物和方法
US8022268B2 (en) 2007-06-11 2011-09-20 The University Of Zurich Transgenic animal model for alzheimer's disease
PT2182983E (pt) 2007-07-27 2014-09-01 Janssen Alzheimer Immunotherap Tratamento de doenças amiloidogénicas com anticorpos anti-abeta humanizados
US9370531B2 (en) 2007-08-31 2016-06-21 New York University Method of providing patient specific immune response in amyloidoses and protein aggregation disorders
WO2009033743A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 University Of Zurich Prorektorat Forschung Monoclonal amyloid beta (abeta)-specific antibody and uses thereof
TW200927761A (en) 2007-09-26 2009-07-01 U3 Pharma Ag Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor antigen binding proteins
US8466265B2 (en) 2007-10-02 2013-06-18 Csl Limited Therapeutic antibody purification method and method of use
US7771957B2 (en) 2007-10-19 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing alzheimer's disease
JPWO2009051220A1 (ja) 2007-10-19 2011-03-03 イムナス・ファーマ株式会社 Ａβオリゴマーに特異的に結合する抗体およびその利用
GB0720912D0 (en) 2007-10-25 2007-12-05 Univ Cardiff Monoclonal Anitbody for APP
US8343493B2 (en) 2007-10-29 2013-01-01 Innogenetics N.V. Antibodies specific of the β-amyloid peptides and their uses as diagnostic agents or drugs
DK2207568T3 (en) 2007-11-16 2017-09-18 Univ Rockefeller ANTIBODIES SPECIFIC TO THE PROTOFIBRILE FORM OF BETA AMYLOID PROTEIN
WO2009085200A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Amgen Inc. Anti-amyloid antibodies and uses thereof
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
WO2009094592A2 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Perlegen Sciences, Inc. Genetic basis of alzheimer's disease and diagnosis and treatment thereof
HUE031944T2 (en) 2008-02-08 2017-08-28 Immunas Pharma Inc Antibodies capable of specific binding of amyloid β-oligomers and their use
PT2282758T (pt) 2008-04-29 2019-02-12 Bioarctic Ab Anticorpos e vacinas para uso em métodos terapêuticos e diagnósticos para perturbações relacionadas com a alfa-sinucleína
CA2730073A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 University Of Zurich Method of promoting neurogenesis
CA2737667A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Targeted binding agents directed to cd105 and uses thereof
PL2365804T3 (pl) 2008-11-13 2015-10-30 Modgene Llc Zmniejszanie obciążenia amyloidem-beta w tkance niemózgowej
AU2009328505B2 (en) 2008-12-19 2014-11-27 Panima Pharmaceuticals Ag Human anti-alpha-synuclein autoantibodies
CN102459335B (zh) 2009-04-17 2015-11-25 伊缪纳斯制药株式会社 特异性结合Aβ寡聚体的抗体及其用途
US20110237537A1 (en) 2009-05-29 2011-09-29 Lombard Jay L Methods for assessment and treatment of mood disorders via single nucleotide polymorphisms analysis
CA2765220A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Biogen Idec Ma Inc. Methods for inhibiting yellow color and peroxide formation in a composition
ES2624835T3 (es) 2009-08-06 2017-07-17 Immunas Pharma, Inc. Anticuerpos que se unen específicamente a los oligómeros A beta y uso de los mismos
JP5599454B2 (ja) 2009-08-06 2014-10-01 イムナス・ファーマ株式会社 Ａβオリゴマーに特異的に結合する抗体およびその利用
WO2011064225A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Probiodrug Ag Novel diagnostic method for the diagnosis of alzheimer's disease or mild cgnitive impairment
EP2510098B1 (en) 2009-12-09 2015-02-11 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the cns
WO2011076854A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Probiodrug Ag CLEAVAGE OF β-AMYLOID PRECURSOR PROTEIN
BR112012021576A2 (pt) * 2010-02-26 2016-10-25 Novo Nordisk As composições estáveis contendo anticorpo.
WO2012005838A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Thermo Fisher Scientific Gmbh Analyte mass spectrometry quantitation using a universal reporter
PT3042917T (pt) 2010-08-12 2018-05-02 Lilly Co Eli Anticorpos do péptido beta amilóide anti-n3pglu e seus usos
BR112013008765B8 (pt) 2010-10-11 2023-05-02 Biogen Idec Int Neuroscience Gmbh Anticorpos monoclonais anti-tau humano isolados ou um fragmento de ligação à tau dos mesmos, métodos de preparação dos mesmos, polinucleotídeo ou polinucleotídeos, vetor ou vetores, composição, método in vitro de diagnóstico ou monitoramento da progressão de uma tauopatia neurodegenerativa em um indivíduo humano, método in vitro para diagnosticar uma tauopatia neurodegenerativa em um indivíduo humano, e kit útil para o diagnóstico de uma tauopatia neurodegenerativa
US9283271B2 (en) 2010-12-17 2016-03-15 Neurimmune Holding Ag Human anti-SOD1 antibodies
WO2012174262A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Cenestra Llc Formulations and methods of treating subjects having central nervous system, endocrine, inflammatory or cardiovascular disorders or at-risk thereof with highly purified omega-3 fatty acid formulations
GB201113570D0 (en) 2011-08-05 2011-09-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2853412C (en) 2011-10-28 2021-05-04 University Of Zurich Tdp-43 specific binding molecules
US20130164367A1 (en) 2011-12-08 2013-06-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment of neurodegenerative disease with creb-binding protein
ES2564281T3 (es) 2012-03-08 2016-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulación de anticuerpos Abeta
ITRM20120383A1 (it) 2012-03-20 2013-09-21 Uni Degli Studi Di Milano B Icocca Metodo e kit per la rivelazione di anticorpi.
US9216219B2 (en) * 2012-06-12 2015-12-22 Novartis Ag Anti-BAFFR antibody formulation
EA201590459A1 (ru) 2012-09-12 2015-11-30 Нейриммьюн Холдинг Аг Специфические антитела к островковому амилоидному полипептиду человека (hiapp) и их применение
CN105979962A (zh) 2012-12-07 2016-09-28 比奥根国际神经科学公司 使用抗Aβ抗体减少脑淀粉样蛋白斑块的方法
JP6541581B2 (ja) 2013-03-15 2019-07-10 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ 低濃度抗体製剤
US20140272950A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pathway Genomics Corporation Method and system to predict ssri response
US20140274764A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pathway Genomics Corporation Method and system to predict response to treatments for mental disorders
LT2994160T (lt) 2013-05-06 2019-08-26 Baxalta Incorporated Alzheimerio ligos pogrupių gydymas su iš kelių donorų sumaišytu imunoglobulinu g
US20160177390A1 (en) 2013-07-12 2016-06-23 Biogen International Neuroscience Gmbh Genetic and image biomarkets associated with decline in cognitive measures and brain glucose metabolism in populations with alzheimer's disease or those susceptible to developing alzheimer's disease
US10344080B2 (en) 2013-12-20 2019-07-09 Neurimmune Holding Ag Antibody-based therapy of transthyretin (TTR) amyloidosis and human-derived antibodies therefor
RU2724190C2 (ru) 2014-02-08 2020-06-23 Дженентек, Инк. Способы лечения болезни альцгеймера
WO2015175769A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Biogen Ma Inc. Methods for the detection of amyloid beta oligomers in biological samples
WO2015191825A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Biogen Ma Inc. Methods for the detection and measurement of amyloid beta in biological samples
EP4406549A3 (en) 2014-07-29 2025-01-08 Neurimmune Holding AG Human-derived anti-huntingtin (htt) antibodies and uses thereof
WO2016040903A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Board Of Regents Of The University Of Texas System Detection of misfolded amyloid beta protein
MA41115A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Biogen Int Neuroscience Gmbh Procédé de traitement de la maladie d'alzheimer
DK3430397T3 (da) 2016-03-14 2022-05-02 Biogen Int Neuroscience Gmbh Antistofafhængig cellemedieret fagocytoseassay til pålidelig måling af optagelse af aggregerede proteiner

Also Published As

Publication number Publication date
CN111201037B (zh) 2024-04-02
CA3073066A1 (en) 2019-02-28
MY204563A (en) 2024-09-04
HUE061510T2 (hu) 2023-07-28
JP7263320B2 (ja) 2023-04-24
US20210188954A1 (en) 2021-06-24
MX2024010300A (es) 2024-08-28
IL272773A (en) 2020-04-30
JP2025175284A (ja) 2025-12-01
AU2018321335B2 (en) 2025-08-14
JP2020531520A (ja) 2020-11-05
SI3672631T1 (sl) 2023-06-30
AU2018321335A1 (en) 2020-02-27
SMT202300129T1 (it) 2023-05-12
JP2023030173A (ja) 2023-03-07
EA202090555A1 (ru) 2020-06-08
SG11202001281WA (en) 2020-03-30
PT3672631T (pt) 2023-05-23
EP3672631B1 (en) 2023-03-29
CO2020002992A2 (es) 2020-06-19
KR20250053967A (ko) 2025-04-22
MD3672631T2 (ro) 2023-06-30
FI3672631T3 (fi) 2023-06-29
LT3672631T (lt) 2023-04-25
US11655289B2 (en) 2023-05-23
MX2020001855A (es) 2020-08-13
HRP20230387T1 (hr) 2023-07-07
MD3672631T3 (ro) 2023-09-30
EP4233901A3 (en) 2023-09-06
US20240043513A1 (en) 2024-02-08
IL272773B1 (en) 2024-02-01
EP3672631B9 (en) 2023-06-28
EP3672631A1 (en) 2020-07-01
IL272773B2 (en) 2024-06-01
KR20200044023A (ko) 2020-04-28
MA49947A (fr) 2021-04-21
KR102931172B1 (ko) 2026-02-27
DK3672631T3 (da) 2023-07-03
ES2945165T3 (es) 2023-06-28
WO2019040612A1 (en) 2019-02-28
BR112020003572A2 (pt) 2020-08-25
CN111201037A (zh) 2020-05-26
PL3672631T3 (pl) 2023-06-26
MA49947B1 (fr) 2023-03-31
CN118370815A (zh) 2024-07-23
JOP20200041B1 (ar) 2024-04-18
DK3672631T5 (da) 2024-08-26
JOP20200041A1 (ar) 2020-02-20
EP4233901A2 (en) 2023-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64289B1 (sr) Farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-amiloid beta antitela
EP1853310B1 (en) Anti a beta antibody formulation
KR102590359B1 (ko) 항체 제형
KR20070107079A (ko) 안정화된 액체 폴리펩타이드 제형
HK40100459A (en) Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies
HK40022704A (en) Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies
HK40022704B (en) Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies
EA051676B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие антитела к бета-амилоиду
HK1108132B (en) Anti a beta antibody formulation
HK1163504A (en) Anti a beta antibody formulation