ES2949366T3 - Derivados de bencimidazol como moduladores del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (rory) y usos farmacéuticos de los mismos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de bencimidazol de fórmula (I) como inhibidores de la proteína del receptor gamma huérfano relacionado con retinoides (RORγ), composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de preparación de los mismos y el uso de los compuestos como agentes terapéuticos para el tratamiento de RORγ. -Enfermedades o trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de bencimidazol como moduladores del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (rory) y usos farmacéuticos de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a moduladores del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (RORy) y a los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Ropy, en donde la enfermedad o trastorno mediado por Ropy se selecciona del grupo que consiste en inflamación, enfermedades autoinmunitarias y cánceres, en donde la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias comprenden artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, osteoartritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, diabetes autoinmunitaria, diabetes tipo I, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo I, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio intestinal, artritis idiopática juvenil, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, asma, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto, enfermedades infecciosas, espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar, glomerulonefritis, miocarditis, tiroiditis, ojo seco, uveítis, enfermedad de Behcet, asma, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, rechazo de aloinjertos, polimiocitis, enfermedad injerto contra huésped, acné, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, bronquitis, dermatomiositis y rinitis alérgica.
Antecedentes de la invención
Los receptores nucleares son factores de transcripción regulados por ligando que regulan el desarrollo, la inmunidad y el metabolismo celular, una de las principales clases de dianas de fármacos para enfermedades humanas. La proteína del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (RORy) es miembro de la subfamilia NR1 de receptores nucleares y presenta una estructura típica de dominio de receptor nuclear, que consiste en el dominio de unión a ADN; dominio de unión a ligando; un dominio bisagra y dominio de función de activación 2 (Benoit G, y col, Pharmacological Reviews, 58 (4):798-836, 2006; Zhang, Y., y col., Acta Pharmacogica Sinica, 36:71-87, 2015). RORy reconoce y se une como monómeros, a diferencia de la mayoría de otros receptores nucleares, que se unen como dímeros. Se une a secuencias de ADN específicas que consisten típicamente en TAAA/ TNTAGGTCA, denominados elementos de respuesta de ROR (RORE).
Existen dos isoformas de RORγ, RORγ1 y RORγ2, que se producen a partir del mismo gen RORC, probablemente por selección de promotores alternativos (Villey I, y col, Eur. J. Immunol., 29(12):4072-80, 1999). RORy2 (también conocido como RORyt) producido a partir de un ARNm idéntico al de RORy1 excepto por la sustitución de un exón alternativo por los dos exones más 5', dando lugar a una forma truncada de RORy1. Las dos isoformas exhiben patrones distintos de expresión específica de tejido. RORyt se expresa preferentemente en el timo y en varios tipos celulares distintos del sistema inmunitario, mientras que RORyl se expresa en muchos tejidos, timo, pulmón, riñón, músculo e hígado.
RORyt es un regulador maestro del desarrollo de células T auxiliares 17 (células Th17) (Ruan, Q., y col., J. Exp. Med., 208(11):2321-2333, 2011; Ivanov, I. I. et al., Cell, 126:1121-1133, 2006). Las células Th17 producen numerosas citocinas, incluyendo interleucina-17 (IL-17), que se sabe que potencian procesos inflamatorios. Además, se demostró un papel crítico de RORyt en células linfoides no Th17 que expresan proteínas Thy1, SCA-1 e IL-23R (Buonocore, S., y col., Nature, 464:1371-1375, 2010). RORyt desempeña un papel importante en el desarrollo de los tejidos linfoides secundarios, la timopoyesis y el desarrollo de los linfocitos ((Jetten, A. M., Nucl. Recep. Signal, 7:e300, DOI:10.1621/nrs.07003, 2009). RORyl parece estar implicado en la regulación de los ritmos circadianos (Guillaumond, F. y col, J. Biol. Rhythms, 20 (5):391-403, 2005; Akashi M and Takumi T., Nat. Struct. Mol. Biol., 12 (5):441-448, 2005).
RORy se ha identificado como un mediador clave en la patogénesis de varias enfermedades tales como la artritis reumatoide, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, el síndrome de Sjogren y el asma, etc. (Louten y col, J. Allergy Clin. Immunol., 123 : 1004-1011, (2009); Annuziato, F., y col, Nat. Rev. Rheumatol., 5(6): 325-331,2009; Lizuka, M., y col., J. Immunol., 194:56-67, 2014). Algunas otras enfermedades, tales como la enfermedad crónica del ojo seco, la enfermedad de Kawasaki, la leishmaniasis mucosa y la tiroiditis de Hashimoto, se caracterizan por un aumento de las proporciones de Thl7 y/o niveles elevados de citocinas distintivas de Thl7, como IL-17, IL-22 e IL-23 (Chen, Y., y col., Mucosal. Immunol., 7(1):38-45, 2014; Jia, S., y col., Clin. Exp. Immunol., 162:131-137, 2010; Boaventura, V. S., y col, Eur. J. Immunol., 40: 2830-2836, 2010; Figueroa-Vega, N., y col, J. Clin. Endocrinol. Metab., 95: 953-62, 2010). En cada uno de los ejemplos anteriores, la inhibición puede mejorarse mediante la inhibición simultánea de RORa. Los inhibidores de RORyt están actualmente en desarrollo para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como la psoriasis y la artritis reumatoide. Véase Jun R. Huh y Dan R. Littman, Eur. J. Immunol., 42(9): 2232-2237 (2012), documentos WO 2012/027965, WO 2013/029338, US 2015/291607, WO 2016/014918A1, WO 2015/159233A1, WO 2016/097394A1 y WO 2017/132432A1. El documento WO2016/014918A1, WO 2015/159233A1, WO 2016/097394A1 y WO 2017/132432A1 describen compuestos que tienen un núcleo de bencimidazol. Sin embargo, los compuestos descritos difieren estructuralmente de los compuestos de la presente invención.
La presente invención describe una serie de nuevos compuestos que presentan una inhibición potente contra RORy, por lo tanto, pueden proporcionar un enfoque terapéutico potencial a enfermedades o afecciones mediadas por RORy.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
a b
----------se selecciona de enlace sencillo y doble enlace, c u a n d o ^ ^e s doble enlace, entonces^^^es un enlace _ _ b a _ sencillo, Ra está ausente y Rb es hidrógeno; c u a n d o ^ ^e s doble enlace, entonces es un enlace sencillo, Ra es hidrógeno y Rb está ausente;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; cada R4 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8 , -C(O)OR8 , -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, - NR1üS(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRh R12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R5a y R5b son idénticos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ciano, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8 , -NR10COR9, -NR1üCOCH2OR8,-(CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONRn R12 y -(CH2)xNRn R12, en donde dicho alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, -CONR11R12, -NR10COR9, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
o R5a y R5b forman juntos
Figure imgf000003_0002
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y NR11R12, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
cada R7 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8 , -C(O)OR8 , -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9 , - NR1üS(O)2R9 , -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRh R12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo;
R11 y R12 son idénticos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, - COR13, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
o Rn y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo, en donde heterociclilo tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
s es 0, 1, 2, 3 o 4; y
x es 0, 1, 2, 3 o 4.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IA),
Figure imgf000004_0001
o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un producto intermedio para la síntesis del compuesto de fórmula (I), en donde:
a b _ _ _ _ _ _ _ _
Ra, Rb, Ri ~R3, R5a, R5b, Re, R7 y n son tal como se definen en la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IC) o fórmula (ID) como producto intermedio para la síntesis de compuestos de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos,
Figure imgf000005_0001
en donde:
Ra y Rb es hidrógeno;
anillo A, R1~R4 , R5a, R5b, R6, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a diversos procesos para preparar el compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la proteína del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (RORy), en donde la enfermedad o trastorno mediado por RORy se selecciona del grupo que consiste en inflamación, enfermedades autoinmunitarias y cánceres, en donde la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias comprenden artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, osteoartritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, diabetes autoinmunitaria, diabetes tipo I, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo I, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio intestinal, artritis idiopática juvenil, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, asma, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto, enfermedades infecciosas, espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar, glomerulonefritis, miocarditis, tiroiditis, ojo seco, uveítis, enfermedad de Behcet, asma, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, rechazo de aloinjertos, polimiocitis, enfermedad injerto contra huésped, acné, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, bronquitis, dermatomiositis y rinitis alérgica.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se apreciarán mejor en vista de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000005_0002
o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
a b ™ se selecciona de enlace sencillo y doble enlace, c u a n d o ^ ^ e s doble enlace, a continuación b un------es un b a
enlace sencillo, Ra está ausente y Rb es hidrógeno; cuando es doble enlace, entonces Izzrzes un enlace sencillo, Ra es hidrógeno y Rb está ausente;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
Ri , R2 y R3 son idénticos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo;
cada R4 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8, -C(O)OR8 , -COR9, -NR10COR9, -S(O)2 R9 , - NR10S(O)2 R9, -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRu R12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R5a y R5b son idénticos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ciano, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8 , -NR10COR9, -NR10COCH2OR8,-(CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONRuR12 y -(CH2)xNRuR 12, en donde dicho alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, -CONR11R12, -NR10COR9, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
o R5a y R5b forman juntos
Figure imgf000006_0001
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y NR11R12, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
cada R7 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8 , -C(O)OR8 , -COR9, -NR10COR9, -S(O)2 R9 , - NR10S(O)2 R9 , -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRh R12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo;
R11 y R12 son idénticos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, - COR13, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
o Rn y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclilo, en donde heterociclilo tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
s es 0, 1,2, 3 o 4; y
x es 0, 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula (Ia) o fórmula (Ib):
Figure imgf000007_0001
en donde:
R1~R4 , R5a, R5b, R6 , R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
En algunas realizaciones de la presente invención, en un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo de 5 o 6 miembros, preferiblemente piperidinilo, fenilo, tienilo, furilo y piridinilo.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de o fórmula (II):
Figure imgf000007_0002
en donde:
a b
Ra, Rb, Ri ~R4, R5a, R5b, Re, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000007_0003
en donde:
a b
Ra, Rb, Ri ~R4, R5a, R5b, Re, R7 y n son tal como se definen en la reivindicación (I).
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de o fórmula (III):
Figure imgf000008_0001
en donde:
a b
zzzzz, Ra, Rb, R!~R4, R 5a, Fi5b, R 6 , R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula (IIIa):
Figure imgf000008_0002
en donde:
R4a y R4b son idénticos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidrógeno, alquilo y haloalquilo;
a b
= = , R a, Rb, R 1~ R 3, R5a, R5b, Re, R7 y n son tal como se definen en la reivindicación (I).
En algunas realizaciones de la presente invención, en el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezclas de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R4 es idéntico o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, -OR8 y -NR11R12;
R8 , R11 y R12 son tal como se definen en la fórmula (I).
En algunas realizaciones de la presente invención, en el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezclas de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo.
En algunas realizaciones de la presente invención, en el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezclas de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, R5a y R5b son idénticos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, -ORs, -NR10COR9, -NR10COCH2OR8, -(CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONRnR12 y -(CH2)xNRnR 12; o R5a y R5b forman juntos
Figure imgf000008_0003
R8 a R12 y x son tal como se definen en la fórmula (I).
En algunas realizaciones de la presente invención, en el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezclas de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y -NR11R12, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo y cicloalquilo.
En algunas realizaciones de la presente invención, en el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezclas de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo.
Los compuestos típicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
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En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IA),
Figure imgf000031_0001
o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un producto intermedio para la síntesis del compuesto de fórmula (I), en donde:
R a, Rb, Ri ~R3, Fi5a, Fi5b, Fi6 , R7 y n son tal como se definen en la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IC) o fórmula (ID), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos,
Figure imgf000031_0002
en donde:
Ra y Rb es hidrógeno;
anillo A, R1~R4 , R5a, R5b, R6 , R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
En algunas realizaciones de la presente invención, en un compuesto de fórmula (IC) o fórmula (ID), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo de 5 o 6 miembros, preferiblemente piperidinilo, fenilo, tienilo, furilo y piridinilo.
Los compuestos intermedios típicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en la siguiente tabla.
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0002
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I), que comprende una etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula (IA) con un compuesto de fórmula (IB) en una condición alcalina en presencia de un catalizador para dar el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000033_0001
en donde:
G es un grupo saliente, preferiblemente ácido borónico o borato, y más preferiblemente
o
Figure imgf000034_0001
a
anillo A, , Ra, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, Re, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I), que comprende una etapa de ciclización de un compuesto de fórmula (IC) o (ID) para dar el compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000034_0002
en donde: an
Figure imgf000034_0005
Ra, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, R6, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula (II), que comprende una etapa de ciclización de un compuesto de fórmula (IIC) o fórmula (IID) para dar el compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000034_0003
en donde: a = = , Ra, Rb, R _ _ _i ~R4, Rsa, Rsb, R6, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (II).
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un proceso para preparar el compuesto de fórmula (III), que comprende una etapa de ciclización de un compuesto de fórmula (IIIC) o fórmula (IIID) se somete a reacción intramolecular para dar una fórmula (III):
Figure imgf000034_0004
en donde: = 1 a= , 1=1=1, Ra, Rb, R1~R 4, R5a, _ R5b, _ r 6 _j R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (III).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula (I), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos puede usarse para inhibir un receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (RORy).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la proteína del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (RORy), en donde la enfermedad o trastorno mediado por RORy se selecciona del grupo que consiste en inflamación, enfermedades autoinmunitarias y cánceres, en donde la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias comprenden artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, osteoartritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, diabetes autoinmunitaria, diabetes tipo I, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo I, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio intestinal, artritis idiopática juvenil, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, asma, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto, enfermedades infecciosas, espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar, glomerulonefritis, miocarditis, tiroiditis, ojo seco, uveítis, enfermedad de Behcet, asma, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, rechazo de aloinjertos, polimiocitis, enfermedad injerto contra huésped, acné, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, bronquitis, dermatomiositis y rinitis alérgica.
El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse como medicamento.
El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse como inhibidor de RORy.
Las enfermedades o trastornos mediados por la proteína RORy incluyen, pero no se limitan a, inflamación y enfermedades autoinmunitarias y cánceres, en donde la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, osteoartritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, diabetes autoinmunitaria, diabetes tipo I, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo I, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio intestinal, artritis idiopática juvenil, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, asma, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto, enfermedades infecciosas, espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar, glomerulonefritis, miocarditis, tiroiditis, ojo seco, uveítis, enfermedad de Behcet, asma, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, rechazo de aloinjertos, polimiocitis, enfermedad injerto contra huésped, acné, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, bronquitis, dermatomiositis y rinitis alérgica. y donde los cánceres incluyen, pero no se limitan a, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, sarcoma sinovial, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de recto, cáncer de páncreas, cáncer cerebral, cáncer de piel, cáncer oral, cáncer de próstata, cáncer de hueso, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, tumor de las trompas de Falopio, tumor de ovario, tumor peritoneal, melanoma, tumor sólido, glioma, glioblastoma nervioso, carcinoma hepatocelular, tumor renal mastoideo, tumor de cabeza y cuello, leucemia, linfoma, mieloma y cáncer de pulmón no microcítico.
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los términos usados en el presente documento tienen los siguientes significados.
“Alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente alquilo C1-C12, más preferiblemente alquilo C1-C6, a veces más preferiblemente alquilo C1-C4. Los ejemplos no limitativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1, 2-trimetilpropilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, n-nonilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2,2-diethylpentilo, ndecilo, 3,3-diethylhexilo, 2,2-diethylhexilo, y sus isómeros ramificados. Más preferentemente un grupo alquilo es un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1- dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3- dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-metilbutilo, y similares. Según lo anterior, el grupo alquilo puede estar sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes pueden sustituirse en cualquier punto de conexión disponible.
“Alquileno” se refiere a un átomo de hidrógeno de un alquilo que está además sustituido. Por ejemplo, metileno (-CH2-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
“Alquenilo” se refiere a un alquilo definido como arriba que tiene al menos dos átomos de carbono, preferiblemente 2-10 carbonos, más preferiblemente 2-6 carbonos, a veces más preferiblemente 2-4 carbonos, y al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo y similares. El grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes son preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, alcoxilo heterocílico, cicloalquiltio y heterociclitio.
“ Cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. El cicloalquilo policíclico incluye un cicloalquilo que tiene un anillo espiro, anillo condensado o anillo en puente.
“ Espirocicloalquilo” se refiere a un grupo policíclico de 5 a 20 miembros con anillos conectados a través de un átomo de carbono común (llamado espiroátomo), preferiblemente espirocicloalquilo de 6 a 14 miembros, y más preferiblemente espirocicloalquilo de 7 a 10 miembros. Según el número de átomos de espiro comunes, el cicloalquilo espiro puede dividirse en cicloalquilo mono-espiro, cicloalquilo di-espiro o cicloalquilo poli-espiro, y preferiblemente un cicloalquilo mono-espiro o cicloalquilo di-espiro, más preferiblemente un cicloalquilo monoespiro de 4 miembros/4 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos no limitativos de espirocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000036_0001
“Cicloalquilo fusionado” se refiere a un grupo policíclico de carbono completo de 5 a 20 miembros, en el que cada anillo del sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo, preferiblemente cicloalquilo fusionado de 6 a 14 miembros, más preferiblemente cicloalquilo fusionado de 7 a 10 miembros. Según el número de anillos de miembros, los cicloalquilos fusionados pueden dividirse en cicloalquilos fusionados bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos o policíclicos, preferentemente cicloalquilos fusionados bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, y más preferiblemente bicíclicos o tricíclicos. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo fusionado incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000036_0002
“ Cicloalquilo en puente” se refiere a un grupo policíclico de carbono completo de 5 a 20 miembros, en donde cada dos anillos del sistema comparten dos átomos desconectados, preferiblemente cicloalquilo en puente de 6 a 14 miembros, y más preferiblemente cicloalquilo en puente de 7 a 10 miembros. Según el número de anillos de miembros, los cicloalquilos con puente pueden dividirse en cicloalquilos en puente bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos o policíclicos, y preferiblemente cicloalquilos en puente bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, y más preferiblemente cicloalquilos en puente bicíclicos o tricíclicos. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000036_0003
Dicho cicloalquilo incluye más cicloalquilo fusionado a arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el anillo unido a la estructura original es cicloalquilo. Los ejemplos no limitativos incluyen indanilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptilo y similares.
“ Heterociclilo” se refiere a un grupo de hidrocarburos monocíclicos o policíclicos saturados y/o parcialmente insaturados de 3 a 20 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S(O)m (donde m es un número entero seleccionado de 0 a 2) como átomos del anillo, pero excluyendo -O-O-, -O-S- o -S-S- en el anillo, y los restantes átomos del anillo son átomos de carbono. Preferiblemente, el heterociclilo tiene de 3 a 12 átomos con de 1 a 4 heteroátomos, más preferiblemente de 3 a 6 átomos. Los ejemplos no limitativos de heterociclilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, dihidroimidazolilo, dihidrofuranoilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y similares. El heterociclilo policíclico incluye un heterociclilo con un anillo espiro, un anillo fusionado o un anillo puenteado.
“ Espiroheterociclilo” se refiere a un heterociclilo policíclico de 5 a 20 miembros con anillos conectados a través de un átomo común (denominado espiroátomo), en el que dichos anillos tienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S(O)m (en donde m es un número entero seleccionado de 0 a 2) como átomos del anillo y los restantes átomos del anillo son átomos de carbono, en el que uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado; preferiblemente espiroheterociclilo de 6 a 14 miembros, y más preferiblemente espiroheterociclilo de 7 a 10 miembros. Según el número de espiroátomos comunes, el espiroheterociclilo puede dividirse en monoespiroheterociclilo, diespiroheterociclilo o poliespiroheterociclilo, preferiblemente monoespiroheterociclilo o diespiroheterociclilo, y más preferiblemente monoespiroheterociclilo de 4 miembros/4 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos no limitativos de espiroheterociclilos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000037_0001
“ Heterociclilo fusionado” se refiere a un grupo heterociclilo policíclico de 5 a 20 miembros, en donde cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos con otro anillo, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado, y en el que dichos anillos tienen uno O más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, o y S (O) m (en donde m es un número entero seleccionado de 0 a 2) como átomos de anillo, y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono; preferiblemente heterociclilo fusionado de 6 a 14 miembros, y más preferiblemente heterociclilo fusionado de 7 a 10 miembros. Según el número de anillos de miembros, el heterociclilo fusionado puede dividirse en heterociclilo fusionado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, preferiblemente heterociclilo fusionado bicíclico o tricíclico, y más preferiblemente heterociclilo fusionado bicíclico de 5 miembros/5 miembros, o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos no limitativos de heterociclilo fusionado incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000037_0002
“ Heterociclilo puenteado” se refiere a un grupo heterociclilo policíclico de 5 a 14 miembros, en donde cada dos anillos del sistema comparten dos átomos desconectados, en el que los anillos pueden tener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema pi-electrónico completamente conjugado, y los anillos tienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S(O)m (en donde m es un número entero seleccionado entre 0 y 2) como átomos del anillo, y los restantes átomos del anillo son átomos de carbono; preferiblemente heterociclilo en puente de 6 a 14 miembros, y más preferiblemente heterociclilo en puente de 7 a 10 miembros. Según el número de anillos de miembros, el heterociclilo en puente puede dividirse en heterociclilo en puente bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, y preferiblemente en heterociclilo en puente bicíclico, tricíclico o tetracíclico, y más preferiblemente heterociclilo en puente bicíclico o tricíclico. Los ejemplos no limitativos de heterociclilos en puente incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000038_0001
Dicho heterociclilo incluye el heterociclilo anterior fusionado a arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde el anillo unido a la estructura original es heterociclilo. Los ejemplos no limitativos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000038_0002
etc.
“Arilo” se refiere a un anillo monocíclico de carbono completo de 6 a 14 miembros o a un anillo policíclico fusionado (es decir, cada anillo del sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo del sistema) que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado; preferiblemente arilo de 6 a 10 miembros, más preferiblemente fenilo y naftilo, y más preferiblemente fenilo. El arilo incluye por encima de arilo fusionado a heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el anillo unido a la estructura parental es arilo. Los ejemplos no limitativos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000038_0003
preferiblemente
Figure imgf000038_0004
“ Heteroarilo” se refiere a un arilo de 5 a 14 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, S y N como átomos del anillo y los restantes átomos del anillo son átomos de carbono; preferiblemente heteroarilo de 5 a 10 miembros, más preferiblemente heteroarilo de 5 o 6 miembros, como imidazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, tiadiazol, pirazinilo y similares, preferiblemente imidazolilo, pirazolilo, piimidinilo o tiadiazol; más preferiblemente pirazolilo. El heteroarilo incluye el heteroarilo anterior fusionado con arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el anillo unido a la estructura parental es heteroarilo. Los ejemplos no limitativos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000038_0005
preferiblemente
Figure imgf000039_0001
“Alcoxilo” se refiere a un grupo -O-(alquilo) o -O-(cicloalquilo no sustituido), en donde el alquilo es tal como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, y similares.
“Haloalquilo” se refiere a un alquilo sustituido con uno o más halógenos, en donde el alquilo es tal como se definió anteriormente.
“ Haloalcoxilo” se refiere a un alcoxilo sustituido con uno o más halógenos, en donde el alcoxilo es tal como se definió anteriormente.
“ Hidroxialquilo” se refiere a un alquilo sustituido con hidroxilo, en donde el alquilo es tal como se definió anteriormente. “ Hidroxilo” se refiere a un grupo -OH.
“ Halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
“Amino” se refiere a un grupo -NH2.
“Ciano” se refiere a un grupo -CN.
“ Nitro” se refiere a un grupo -NO2.
“ Oxo” se refiere a =O.
“ Carboxilo” se refiere a un grupo -C(O)OH.
“Éster carboxílico” se refiere a un grupo -C(O)O(alquilo) o -C(O)O(cicloalquilo), en donde el alquilo y cicloalquilo son tal como se definieron anteriormente.
“ Opcional” u “opcionalmente” significa que el hecho o circunstancia descrito posteriormente puede serlo, pero no es necesario que lo sea, y tales descripciones incluyen la situación en la que el hecho o circunstancia puede o no producirse. Por ejemplo, “el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo” significa que un grupo alquilo puede estar presente, pero no es necesario que lo esté, y dicha descripción incluye la situación de que el grupo heterocíclico esté sustituido con un alquilo y que el grupo heterocíclico no esté sustituido con un alquilo. “ Sustituido” se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en un grupo, preferiblemente hasta 5, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de hidrógeno, independientemente sustituidos con un número correspondiente de sustituyentes. Ni que decir tiene que los sustituyentes sólo existen en su posición química posible. El experto en la técnica es capaz de determinar si la sustitución es posible o imposible mediante experimentos o teoría sin realizar esfuerzos excesivos. Por ejemplo, cuando amino o hidroxilo con hidrógeno libre se une a un átomo de carbono que tiene enlaces insaturados (tal como olefínico) puede ser inestable.
Para cualquier sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilamino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, alcoxilo heterocílico, cicloalquiltio, heterociclitio y éster carboxílico mencionado a lo largo de la solicitud, cualquier alquilo es preferiblemente alquilo C1-C6, a veces más preferiblemente alquilo C1-C4; cualquier alquenilo es preferiblemente alquenilo C2-C6, a veces más preferiblemente alquenilo C1-C4; cualquier alquinilo es preferiblemente alquinilo C2-C6 alquinilo, a veces más preferentemente alquinilo C1-C4; cualquier cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo C3-C6; cualquier heterociclilo es preferiblemente de 5 a 10 miembros, a veces más preferiblemente heterociclilo de 5 o 6 miembros; cualquier arilo es preferiblemente arilo C6-C10, más preferiblemente fenilo; cualquier heteroarilo es heteroarilo de 5 a 10 miembros, a veces más preferiblemente de 5 o 6 miembros; y cualquier éster carboxílico es preferiblemente un éster alquílico C1-C4, a veces más preferiblemente un éster metílico o etílico. Una “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos según la presente invención o sales fisiológica o farmacéuticamente aceptables de los mismos y otros componentes químicos, tal como soportes y excipientes fisiológica o farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo y la absorción del principio activo y, por tanto, mostrar la actividad biológica. Los compuestos de la presente descripción pueden existir como sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición ácida formada por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable como el fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-tolueno sulfónico, metano sulfónico o similares. “ Solvato” se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más, preferentemente de una a tres, moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más, preferiblemente de una a tres, moléculas de disolvente se incorporen en la red cristalina del sólido cristalino. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica.
“ Cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, por ejemplo, una reducción sostenida de la carga viral. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese principio por sí solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a las cantidades combinadas de los principios activos que dan lugar al efecto terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o simultáneamente.
“ Farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para el uso previsto.
“Paciente” o “ sujeto” incluye tanto a los seres humanos como a otros animales mamíferos, incluyendo, pero no limitado a, gatos, perros, vacas, caballos o similares.
“Tratar” o “ tratamiento” se refiere a: (i) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y (ii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, la presente invención también incluye el uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas para prevenir una enfermedad, trastorno o afección en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección pero al que aún no se le ha diagnosticado;
Cualquiera de los términos de la presente solicitud, a menos que se definan específicamente, tendrán el significado ordinario que les atribuya una persona experta en la materia.
Método de síntesis de la presente invención
Para obtener el objeto de la presente invención, la presente invención aplica las siguientes soluciones técnicas sintéticas: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000040_0001
etapa 1, el compuesto de la fórmula (I-1) se somete a una reacción de condensación con la fórmula (I-2) en condiciones alcalinas para obtener un compuesto de la fórmula (I-3) o de la fórmula (1 -3');
etapa 2, la fórmula (I-3) o la fórmula (I-3') se somete a una reacción intramolecular en presencia de un ácido para dar un compuesto de la fórmula (IA);
etapa 3, el compuesto de fórmula (IA) se somete a reacción de acoplamiento con la fórmula (IB) en condiciones alcalinas en presencia de catalizador para dar una fórmula (I);
en donde:
X es halógeno, preferiblemente bromo;
G es un grupo saliente, preferiblemente ácido borónico o borato; más preferiblemente
Figure imgf000041_0003
o
Figure imgf000041_0001
a b _ _ _ _ _ _ _ _
anillo R a, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, R6, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
Los reactivos alcalinos incluyen base orgánica y base inorgánica, donde dicha base orgánica incluye, pero no se limita a, trietilamina, W,N-disopropiletilamina, n-butilitio, diisopropilamida de litio, acetato de potasio, terc-butóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, donde dicha base inorgánica incluye, pero no se limita a, hidruro de sodio, fosfato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio.
Los catalizadores a base de fosfina y paladio incluyen, entre otros, 2-(diciclohexilfosfino)-2,4,6-trisopropilbifenilo, (±)-2,2'-bis(difenilfosfino) -1,1 '-binaftilo, tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0), diacetato de paladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, trifenilfosfina y tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
Las reacciones anteriores se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente. El disolvente usado incluye, pero no se limita a, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etilo, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua, W,N-dimetilformamida, y mezclas de los mismos.
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000041_0002
La fórmula (IC) o la fórmula (ID) se somete a una reacción intramolecular en presencia de un ácido para dar un compuesto de la fórmula (I);
en donde:
a b
anillo R a, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, R6, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (I).
Los reactivos que proporcionan una condición ácida incluyen, entre otros, ácido acético, bromhidrato de piridina, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico, preferentemente bromhidrato de piridina o ácido clorhídrico.
Las reacciones anteriores se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente. El disolvente usado incluye, pero no se limita a, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etilo, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua, W,N-dimetilformamida, y mezclas de los mismos.
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000042_0001
La fórmula (IIC) o la fórmula (IID) se somete a una reacción intramolecular en presencia de un ácido para dar un compuesto de la fórmula (II);
en donde:
a b
R a, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, R6, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (II).
Los reactivos que proporcionan una condición ácida incluyen, entre otros, ácido acético, bromhidrato de piridina, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico, preferentemente bromhidrato de piridina o ácido clorhídrico.
Las reacciones anteriores se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente. El disolvente usado incluye, pero no se limita a, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etilo, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua, W,N-dimetilformamida, y mezclas de los mismos.
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III) de la presente invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000042_0002
La fórmula (IIIC) o la fórmula (IIID) se somete a una reacción intramolecular en presencia de un ácido para dar un compuesto de la fórmula (III);
en donde:
a b
1— , = = , R a, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, R6, R7, n y s son tal como se definen en la fórmula (III).
Los reactivos que proporcionan una condición ácida incluyen, entre otros, ácido acético, bromhidrato de piridina, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido metanosulfónico, preferentemente bromhidrato de piridina o ácido clorhídrico.
Las reacciones anteriores se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente. El disolvente usado incluye, pero no se limita a, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etilo, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, agua, W,N-dimetilformamida, y mezclas de los mismos.
La presente invención se describirá con más detalle con los siguientes ejemplos, pero los ejemplos no deben considerarse limitativos del alcance de la invención.
Ejemplos
Las estructuras de los compuestos se identificaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectrometría de masas (EM). La RMN se determinó mediante un Bruker AVANCE-400 o AVANCE III 500. Los disolventes son dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-afe), cloroformo deuterado (CDCh) y metanol deuterado (CD3OD) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los desplazamientos químicos de RMN (5) se indican en 10-6 (ppm). La cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) se determinó en un espectrómetro de cromatografía de líquidos de alta presión Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18150x4,6 mm) y en un espectrómetro de cromatografía de líquidos de alta presión Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C18150x4,6 mm). La cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) quiral se determinó en LC-10A vp (Shimadzu)o SFC-analítica (Berger Instruments Inc.)
La EM se determinó mediante un cromatógrafo líquido-espectrómetro de masas SHIMADZU (ESI) (fabricante: Shimadzu, tipo: LC-20AD, LCMS-2020).
Las materias primas conocidas de la presente invención se prepararon mediante los métodos de síntesis convencionales en la técnica, o se adquirieron en Aldrich Chemical Company, Fisher Scientific o Combi-Blocks, etc. Salvo que se indique lo contrario, las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno o de argón.
Los términos “atmósfera de nitrógeno” o “atmósfera de argón” significan que el matraz de reacción estaba equipado con un globo de nitrógeno o argón de 1 l.
El término “atmósfera de hidrógeno” significa que el matraz de reacción estaba equipado con un globo de hidrógeno de 1 l. A menos que se indique lo contrario, la temperatura de reacción en las reacciones se refiere a la temperatura ambiente, y el intervalo de la temperatura fue de 20 0C a 30 0C.
El proceso de reacción se monitorizó mediante cromatografía en capa fina (CCF), y el sistema de disolventes de revelado incluye: A: diclorometano y metanol, B: hexano y acetato de etilo. La razón del volumen del disolvente se ajustó en función de la polaridad de los compuestos. El sistema de elución para la purificación de los compuestos mediante cromatografía en columna, cromatografía en capa fina e instrumento de preparación ultrarrápida C o m b iF la s h incluye: A: diclorometano y metanol, B: hexano y acetato de etilo. La razón del volumen del disolvente se ajustó en función de la polaridad de los compuestos y, en ocasiones, se añadió una pequeña cantidad de reactivo básico, como amoníaco, o ácido, como ácido acético.
Los compuestos finales se purificaron mediante HPLC preparativa Shimadzu (LC-20AD, SPD20A) (columna Phenomenex Gemini-NX 5 uM C1821,2x100 mm) con un sistema de elución: C: 0,075 % de TFA en agua y 0,075 % de TFA en MeOH o D: 0,075 % de TfA en agua y 0,075 % de TFA en CH3CN.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
TEA es trietilamina,
DIPEA es N,N-diisopropiletilamina,
EDCI es clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
HOBt es 1-hidroxibenzotriazol hidratado,
DCM es dicloromateno,
HBTU es hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
DMF es N,N-dimetilformamida,
RMN es resonancia magnética nuclear de protones, y
La EM es la espectroscopia de masas con (+) refiriéndose al modo positivo que generalmente da una absorción M+1 (o M+H) donde M = la masa molecular.
Prep HPLC es cromatografía de líquidos de alto rendimiento preparativa.
Ejemplo 1
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-fenil-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000044_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(4-(etiltio)fenil)acetato de etilo
Figure imgf000044_0002
A una solución de ácido 2-(4-mercaptofenil) acético (3,4 g, 0,02 mol) en W,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) se añadió K2CO3 (11 g, 0,04 mol) y yodoetano (6,4 g, 0,06 mol). La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 2,5 horas, el material de partida se consumió totalmente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto deseado, etil [4-(etiltio)fenil]acetato (3,6 g, 80 %) como sólido amarillo pálido, EM (+) ES: 225(M+H) .
Etapa 2. Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetato de etilo
Figure imgf000044_0003
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2-(4-(etiltio)fenil)acetato de etilo (5,5 g, 0,0245 mol) y diclorometano (82,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Al mismo matraz se añadió a 0 °C ácido mcloroperbenzoico (12,6 g, 0,073 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico seguida de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un aceite que se solidificó al reposar (4,7 g, 75 %), EM (+) ES: 257 (M+H) .
Etapa 3. Preparación del ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético
Figure imgf000045_0001
A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetato de etilo (2,56 g, 0,01 mol) y etanol (18 ml). Al mismo matraz se añadió una solución de hidróxido de sodio en agua (1,42 g, 0,0355 mol en 18 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se acidificó con HCl 1 N hasta pH 5,0 y se extrajo con acetato de etilo (15 ml X3). La fase orgánica se separó y combinó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro que se solidificó al reposar (2,0 g, 85 %), EM (+) ES: 229 (M+H) .
Etapa 4. Preparación de 2-bromo-1,3-dicloro-4,5-dinitrobenceno
Figure imgf000045_0002
Se añadió cuidadosamente 2-bromo-1,3-dicloro-5-nitrobenceno (2,7 g, 0,01 mol) a una solución previamente preparada de ácido nítrico fumante (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) con agitación. Después de la adición, la mezcla se calentó a 50 °C en un baño de agua durante dos horas hasta la finalización de la reacción (monitorización CL/EM). La mezcla se enfrió luego y se vertió sobre hielo. El precipitado amarillo se recogió por filtración y se lavó a fondo con agua y se secó para proporcionar el producto como un sólido amarillo (3 g, 95 %), EM (+) ES: 314 (M+H) .
Etapa 5. Preparación de 4-bromo-3,5-diclorobenceno-1,2-diamina
Figure imgf000045_0003
A una mezcla agitada de AcOH (50 ml) y EtOH (100 ml) se suspendió 2-bromo-1,3-dicloro-4,5-dinitrobenceno (3,1 g, 0,01 mol) y polvo de hierro (4,4 g, 0,08 mol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a reflujo suave y se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente, se añadieron dietil éter (50 ml) y agua (50 ml). La solución se neutralizó cuidadosamente mediante la adición de carbonato de sodio sólido. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO3 saturado (2,x.30 ml), H2O (2,x.30 ml) y salmuera (1,x.30 ml), después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad al vacío para obtener el compuesto del título como sólido blanquecino (2,0 g, 78 %), MS (+) ES: 255 (M+H) .
Etapa 6. Preparación de N-(6-amino-3-bromo-2,4-diclorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
Figure imgf000045_0004
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-carbodiimida (2,0 g, 0,01 mol) y benzotriazol-1-ol (1,35 g, 0,01 mol) a una solución enfriada (baño de agua helada) de 4-bromo-3,5-diclorobenceno-1,2-diamina (2.
55 g, 0,01 mol) y ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético (etapa 3, 2,28 g, 0,01 mol) en DMF (10 ml), por partes, durante 30 min. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 60 min y se dejó calentar a temperatura ambiente, agitándose durante toda la noche. La mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, filtrado. El disolvente se evaporó a presión reducida para dejar un sólido blancuzco que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blancuzco (3,5 g, 75 %), EM (+) ES: 466 (M+H) .
Etapa 7. Preparación de 5-bromo-4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000046_0001
W-(6-amino-3-bromo-2,4-diclorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida(paso 6) (3,5 g, 0,0075 mol) se mezcló con ácido acético (25 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 4 horas, se enfrió. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgSO4. Este producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blanco (2,7 g, 80 %), EM (+) ES: 448 (M+H)+.
Etapa 8. Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-fenil-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000046_0002
Una mezcla de 5-bromo-4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-1 H-benzo[d]imidazol (etapa 7) (448 mg, 1 mmol), ácido fenilborónico (363 mg, 3 mmol), tris-(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (60 mg), tetrafluoroboronato de tri(tercbutil)fosfonio (60 mg) y carbonato sódico (solución 2M) en 1,4-dioxano (3 ml) se desgasificó, se selló y se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se cargó directamente en un cartucho sólido ISCO y se flasheó con hexano/acetato de etilo para obtener un producto sólido blanco de 320 mg (72 % de rendimiento), EM (+) ES: 445 (M+H)+.
Ejemplo 2
Preparación de (4,6-dicloro-5-fenil-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000046_0003
Etapa 1. Preparación de (4,6-dicloro-5-fenil-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanona
Figure imgf000046_0004
Se disolvió 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-fenil-1 H-benzo[d]imidazol (ejemplo1) (4,5 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml), se añadió MnO2 (5 mg, 0,058 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó y se calentó hasta 60 °C durante 60 min hasta la terminación (monitorización con CL/EM). Después del enfriamiento, el sólido se separó por filtración y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco (4 mg, 87 %), EM (+) ES: 459 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de (4,6-dicloro-5-fenil-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000047_0001
Se disolvió (4,6-dicloro-5-fenil-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanona (ejemplo 3, etapa 1) (4 mg, 0,0087 mmol) en metanol (0,5 ml), se añadió borohidruro sódico (1,6 mg, 0,044 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min hasta completarse. El producto se purificó por HPLC de preparación con el sistema de elución C para obtener un sólido blanco (3,3 mg, 82 %), EM (+) ES: 461 (M+H)+.
Ejemplo 3
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000047_0002
De acuerdo con la ruta de síntesis del ejemplo 1, el material de partida, el ácido fenilborónico en la etapa 8 se sustituyó por ácido 2-trifluorometilfenilborónico, en consecuencia, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, EM (+) ES: 513 (M+H)+.
Ejemplo 4
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000047_0003
Se disolvió 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol (5,3 mg, 0,01 mmol) en 0,1 ml de DMSO anhidro, se añadió paraformilaldehído (0,6 mg, 0,02 mmol) con agitación, seguido de la adición de etoxido sódico en polvo (1,2 mg, 0,02 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla se trató con una pequeña cantidad de HCl diluido y se purificó directamente por HPLC de preparación con el sistema de elución C para obtener el producto como un sólido blanco (3,8 mg, rendimiento del 70 %), EM (+) ES: 559 (M+H)+. Ejemplo 5
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000047_0004
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 545 (M+H)+.
Ejemplo 6
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-metoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000048_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 505 (M+H)+.
Ejemplo 7
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-metoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000048_0002
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 491 (M+H)+.
Ejemplo 8
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000048_0003
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando ácido 2-isopropiloxifenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 503 (M+H)+.
Ejemplo 9
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000049_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 533 (M+H)+.
Ejemplo 10
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000049_0002
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 519 (M+H)+.
Ejemplo 11
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000049_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 493 (M+H)+.
Ejemplo 12
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-fluorofenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000049_0004
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 479 (M+H)+.
Ejemplo 13
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-(metoximetoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000050_0001
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando ácido 2-metoximetoxifenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 505 (M+H)+.
Ejemplo 14
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-metoximetoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000050_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 535 (M+H)+.
Ejemplo 15
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2,5-diclorofenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000050_0003
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 534 (M+H)+.
Ejemplo 16
Preparación de 4,6-dicloro-5-(2-etoxifenil)-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000050_0004
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando ácido 2-etoxifenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 489 (M+H)+.
Ejemplo 17
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-etoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000051_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 519 (M+H)+.
Ejemplo 18
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-etoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000051_0002
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 505 (M+H)+.
Ejemplo 19
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-(2-metoxietoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000051_0003
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando ácido (2-(2-metoxietoxi)fenil)borónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 519 (M+H)+.
Ejemplo 20
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(2-metoxietoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000051_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 549 (M+H)+.
Ejemplo 21
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(2-metoxietoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000052_0004
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 535 (M+H)+.
Ejemplo 22
Preparación de 2-(4,6-dicloro-2-(1 -(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1 H-benzo[d|imidazol-5-il)benzonitrilo
Figure imgf000052_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 500 (M+H)+.
Ejemplo 23
Preparación de 2-(4,6-dicloro-2-((4-(etilsulfonil)fenil)(hidroxi)metil)-1 H-benzo[d|imidazol-5-il)benzonitrilo
Figure imgf000052_0002
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 486 (M+H)+.
Ejemplo 24
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(tiofen-3-il)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000052_0003
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando ácido 3-tiofenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 451 (M+H)+.
Ejemplo 25
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(tiofen-3-il)-1 H-benzo[djimidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000053_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 481 (M+H)+.
Ejemplo 26
Preparación de (4,6-dicloro-5-(tiofen-3-il)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000053_0002
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 467 (M+H)+.
Ejemplo 27
Preparación de 2-(4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-W,N-dimetilanilina
Figure imgf000053_0003
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando ácido (2-(dimetilamino)fenil)borónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 488 (M+H)+.
Ejemplo 28
Preparación de 4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000053_0004
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando éster de pinacol del ácido 2-difluorometoxifenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 511 (M+H)+.
Ejemplo 29
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000054_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 541 (M+H)+.
Ejemplo 30
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000054_0002
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 527 (M+H)+.
Ejemplo 31
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000054_0003
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 543 (M+H)+.
Ejemplo 32
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000054_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 573 (M+H)+.
Ejemplo 33
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000055_0001
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 559 (M+H)+.
Ejemplo 34
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000055_0002
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 541 (M+H)+
Ejemplo 35
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000055_0003
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 557 (M+H)+.
Ejemplo 36
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-isopropilfenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000055_0004
Este compuesto se preparó utilizando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1, excepto utilizando ácido 2-isopropilfenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en la etapa 8 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 487 (M+H)+.
Ejemplo 37
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-isopropilfenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000056_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 517 (M+H)+.
Ejemplo 38
Preparación de (E,Z)-(4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanona oxima
Figure imgf000056_0002
La mezcla de (4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanona (52 mg, 0,1 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (14 mg, 0,2 mmol) en piridina anhidra (1 ml) se calentó hasta 70 °C durante 2 h. Tras enfriar, el disolvente se evaporó a presión reducida hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blanco (42 mg, 78 %), EM (+) e S: 540 (M+H)+.
Ejemplo 39
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanamina
Figure imgf000056_0003
La mezcla de (E,Z)-(4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanona oxima (42 mg, 0,078 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 ml). A esta solución se añadió solución de THF borano 1 M (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los disolventes volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó directamente por HPLC de preparación con el sistema de elución C para obtener un sólido blanco (18 mg, 45 %), EM (+) ES: 526 (M+H)+.
Ejemplo 40
Preparación de N-((4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metil)acetamida
Figure imgf000057_0001
Se añadió una solución de cloruro de acetilo (en DCM) (1 eq) a una solución enfriada (baño de agua helada) de (4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanamina (ejemplo 39) (4 mg, 0,0076 mmol) y trietil amina (1 eq) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min antes de evaporar el diclorometano. El residuo se separó directamente por Prep HPLC con el sistema de elución C para obtener un sólido blanco (2,6 mg, 42 %), EM (+) ES: 568 (M+H)+.
Ejemplo 41
Preparación de N-((4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metil)2-metoxiacetamida
Figure imgf000057_0002
Se aplicó un método similar al del ejemplo 40 para dar el producto como sólido blanco, EM (+) ES: 598 (M+H)+. Ejemplo 42
Preparación de N-((4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metil)-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida
Figure imgf000058_0001
Se aplicó un método similar al del ejemplo 40 para dar el producto como sólido blanco, EM (+) ES: 649 (M+H)+. Ejemplo 43
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanamina
Figure imgf000058_0002
Se aplicó un método similar al del ejemplo 39 para dar el producto como sólido blanco, EM (+) ES: 544 (M+H)+. Ejemplo 44
Preparación de N-((4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metil)acetamida
Figure imgf000058_0003
Se aplicó un método similar al del ejemplo 40 para dar el producto como sólido blanco, EM (+) ES: 586 (M+H)+. Ejemplo 45
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(metilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000059_0001
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 499 (M+H)+.
Ejemplo 46
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000059_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 529 (M+H)+.
Ejemplo 47
Preparación de 4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-2-(4-(metilsulfonil)bencil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000059_0003
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 28 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 497 (M+H)+.
Ejemplo 48
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000059_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 29 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 527 (M+H)+.
Ejemplo 49
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(metilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000060_0001
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 30 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 513 (M+H)+.
Ejemplo 50
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(propilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000060_0002
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 543 (M+H)+.
Ejemplo 51
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(propilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000060_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 6 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 573 (M+H)+.
Ejemplo 52
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(propilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000060_0004
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 7 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 559 (M+H)+.
Ejemplo 53
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((2-metoxietil)sulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000061_0001
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 559 (M+H)+.
Ejemplo 54
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(4-((2-metoxietil)sulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000061_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 6 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 589 (M+H)+.
Ejemplo 55
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)(4-((2-metoxietil)sulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000061_0003
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 7 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 575 (M+H)+.
Ejemplo 56
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(metilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000061_0004
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 515 (M+H)+.
Ejemplo 57
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000062_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 6 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 545 (M+H)+.
Ejemplo 58
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)(4-(metilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000062_0002
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 7 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 531 (M+H)+.
Ejemplo 59
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)bencilo)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000062_0003
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 583 (M+H)+.
Ejemplo 60
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000062_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 6 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 613 (M+H)+.
Ejemplo 61
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((2-fluoroetil)sulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000063_0001
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 547 (M+H) .
Ejemplo 62
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-((2-fluoroetil)sulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000063_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 577 (M+H)+.
Ejemplo 63
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((2-fluoroetil)sulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000063_0003
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 531 (M+H)+.
Ejemplo 64
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-((2-fluoroetil)sulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000063_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 561 (M+H)+.
Ejemplo 65
Preparación de 4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(trifluorometil)sulfonil)bencil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000064_0001
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 553 (M+H)+.
Ejemplo 66
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000064_0002
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 555 (M+H)+.
Ejemplo 67
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000064_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 585 (M+H)+.
Ejemplo 68
Preparación de (4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000064_0004
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 571 (M+H)+.
Ejemplo 69
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000065_0001
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 539 (M+H)+.
Ejemplo 70
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000065_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 569 (M+H)+.
Ejemplo 71
Preparación de (4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000065_0003
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 555 (M+H)+.
Ejemplo 72
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000065_0004
Este compuesto se preparó usando esencialmente el mismo alcance del ejemplo 1 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 537 (M+H)+.
Ejemplo 73
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000066_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 567 (M+H)+.
Ejemplo 74
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(fluorofenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000066_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 519 (M+H)+.
Ejemplo 75
Preparación de (4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)(4,6-dicloro-5-(2-(fluorofenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000066_0003
Este producto se preparó esencialmente por el mismo método que el del ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 505 (M+H)+.
Ejemplo 76
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000066_0004
Figure imgf000067_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)acetato de metilo
Figure imgf000067_0002
Se añadió ácido 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)acético (4,0 g, 0,02 mol) en metanol (20 ml) ácido sulfúrico concentrado (1 ml). La solución se calentó hasta reflujo durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró hasta una pequeña cantidad y se repartió entre éter (30 ml) y agua. La fase de éter se separó y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). Después, la fase orgánica se separó nuevamente y se lavó con agua, se secó sobre MgSO4. El sólido se separó por filtración y la evaporación del disolvente dando el producto suficientemente puro para la siguiente etapa (3,8 g, 88 %), EM (+) ES: 214 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de 2-(4-amino-2-fluorofenil)acetato de metilo
Figure imgf000067_0003
A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadieron 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)acetato de metilo (3,8 g, 0,018 mol) y acetato de etilo (30 ml). Al mismo matraz, se añadió 10 por ciento de paladio sobre carbón activado (0,5 g). La mezcla de reacción se agitó bajo gas hidrógeno (usando cuchilla) durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,8 g, 86 %), EM (+) ES: 184 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de ácido 2-(2-fluoro-4-mercaptofenil)acético
N a N 02/HCl
Figure imgf000067_0004
Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (1,06 g, 0,015 mol) en 16 ml de agua a 0 °C, a una suspensión agitada de 2-(4-amino-2-fluorofenil)acetato de metilo (2,8 g, 0,015 mol) en 50 ml de agua y 3,8 ml de ácido clorhídrico concentrado. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante otros 60 minutos. A continuación, esta solución fría de sal de diazonio se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla de O-etil carbonoditioato de potasio (2,8 g), 50 ml de agua y 16 ml de una solución 2 M de carbonato sódico, y se calentó a 45 °C hasta que cesó la evolución de gas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico concentrado. El éster de xantogenato aceitado se extrajo con éter. El disolvente se evaporó para dar un líquido rojo oscuro 2-(4-(etoxicarbonotioil)tliio)-2-fluorofenil)éster metílico del ácido acético (3,5 g), EM (+) ES: 288 (M+H)+.
El producto oleoso anterior se disolvió en etanol (10 ml), se añadió una solución de KOH (1,8 g) en agua (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró hasta una pequeña cantidad y se acidificó con HCl concentrado. El producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, el sólido se separó por filtración. La evaporación del disolvente para proporcionar el producto bruto (2,5 g, 89 %), EM (+) ES: 187 (M+H)+.
Etapa 4. Preparación de 2-(4-(etiltio)-2-fluorofenil)acetato de etilo
Figure imgf000068_0001
El ácido 2-(2-fluoro-4-mercaptofenil)acético (2,5 g, 0,013 mol) se disolvió en DMF (25 ml), seguido de la adición de carbonato de cesio (13,0 g, 0,039 mol). La mezcla se agitó durante 10 min antes de añadir yodoetano (6 g, 0,039 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. El sólido se separó por filtración y el disolvente se evaporó hasta sequedad. Este producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un aceite (2,8 g, 86 %), EM (+) ES: 243 (M+H)+.
Etapa 5. Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acetato de etilo
Figure imgf000068_0002
Se disolvió 2-(4-(etiltio)-2-fluorofenil)acetato de etilo (2,8 g, 0,012 mol) en DCM (50 ml). La solución se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo. Se añadió MCPBA (6,0 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se filtró para eliminar el sólido. El filtrado se lavó con solución de carbonato sódico sat. (30 ml x 2), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto diana 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acetato de etilo (2,0 g, 64 %), EM (+) ES: 275 (M+H)+.
Etapa 6. Preparación de ácido 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acético
Figure imgf000068_0003
A una solución de 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acetato de etilo (2,0 g, 7,3 mmol) en etanol (30 ml) se añadió una solución de NaOH (1,0 g) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El etanol se eliminó a presión reducida y se añadieron 20 ml de agua. La fase acuosa se acidificó a pH = 1 con HCl 6 M y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para obtener un aceite que se solidificó al reposar (1,6 g, 90 %), EM(+) ES: 247 (M+H)+.
Etapa 7. Preparación de N-(6-amino-3-bromo-2,4-diclorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acetamida
Figure imgf000068_0004
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-carbodiimida (1,0 g, 5 mmol) y benzotriazol-1-ol (0,7 g, 5 mmol) a una solución enfriada (baño de agua helada) de 4-bromo-3,5-diclorobenceno-1,2-diamina (1.28 g, 5 mmol) y ácido 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acético (ejemplo 93, paso 6, 1,23 g, 5 mmol) en DMF (10 ml) en porciones. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 60 min y se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, filtrado. El disolvente se evaporó a presión reducida para dejar un sólido blancuzco que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido (1,7 g, 70 %), EM (+) ES: 484 (M+H)+.
Etapa 8. Preparación de 5-bromo-4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobencil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000069_0001
N-(6-amino-3-bromo-2,4-diclorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)2-fluorofenil)acetamida (etapa 7) (1,7 g, 3,5 mmol) se mezcló con ácido acético (10 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 4 horas, se enfrió. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgSO4. Este producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blanco (1,2 g, 73 %), EM (+) ES: 466 (M+H) .
Etapa 9. Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000069_0002
Una mezcla de 5-bromo-4,6-dicloro-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobencil)-1H-benzo[d]imidazol (etapa 8) (47 mg, 0,1 mmol), ácido 2-trifluorometoxifenilborónico (62 mg, 0,3 mmol), tris-(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (6 mg), tetrafluoroboronato de tri(terc-butil)fosfonio (6 mg) y carbonato sódico (solución 2M) en 1,4-dioxano (0,6 ml) se desgasificó y se calentó hasta 100 °C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se cargó directamente en un cartucho sólido ISCO y se flasheó con hexano/acetato de etilo para obtener un producto sólido blanco de (38 mg (70 % de rendimiento), EM (+) ES: 547 (M+H) .
Ejemplo 77
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)etanol
Figure imgf000069_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 577 (M+H)+.
Ejemplo 78
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)metanol
Figure imgf000069_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 563 (M+H)+.
Ejemplo 79
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)metanol
Figure imgf000070_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 547 (M+H) .
Ejemplo 80
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)-2-fluorobencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000070_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 573 (M+H)+.
Ejemplo 81
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)-2-fluorofenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000070_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 603 (M+H)+.
Ejemplo 82
Preparación de (4-((ciclopropilmetil)sulfonil)-2-fluorofenil)(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000070_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 589 (M+H)+.
Ejemplo 83
Preparación de 4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobencil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000071_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 76, utilizando ácido 2-difluorofenilborónico en lugar de ácido 2-trifluorometoxifenilborónico en la etapa 9 para obtener el producto como un sólido blanco, MS (+) ES: 529 (M+H)+.
Ejemplo 84
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)etanol
Figure imgf000071_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 559 (M+H)+.
Ejemplo 85
Preparación de (4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)metanol
Figure imgf000071_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 545 (M+H)+.
Ejemplo 86
Preparación de 4,6-dicloro-2-(2-cloro-4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000071_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 563 (M+H)+.
Ejemplo 87
Preparación de 2-(2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000072_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 593 (M+H)+.
Ejemplo 88
Preparación de (2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil)(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000072_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 579 (M+H)+.
Ejemplo 89
Preparación de 4,6-dicloro-2-(2-cloro-4-(etilsulfonil)bencil)-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000072_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 545 (M+H)+.
Ejemplo 90
Preparación de 4,6-dicloro-2-(2-cloro-4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencilo)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000072_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 589 (M+H)+.
Ejemplo 91
Preparación de 2-(2-cloro-4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000073_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 619 (M+H)+.
Ejemplo 92
Preparación de (2-cloro-4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000073_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 605 (M+H)+.
Ejemplo 93
Preparación de 4,6-dicloro-5-(2-clorofenil)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000073_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 505 (M+H)+.
Ejemplo 94
Preparación de (4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)(4,6-dicloro-5-(2-clorofenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000073_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 521 (M+H)+.
Ejemplo 95
Preparación de 2-(4,6-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencilo)-1 H-benzo[d|imidazol-5-il)benzonitrilo
Figure imgf000074_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 496 (M+H)+.
Ejemplo 96
Preparación de 2-(4,6-dicloro-2-(1 -(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1 H-benzo[d|imidazol-5-il)benzonitrilo
Figure imgf000074_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 526 (M+H)+.
Ejemplo 97
Preparación de 2-(4,6-dicloro-2-((4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)(hidroxi)metil)-1 H-benzo[d|imidazol-5-il)benzonitrilo
Figure imgf000074_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 512 (M+H)+.
Ejemplo 98
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)-2-fluorobencil)-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000074_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 555 (M+H)+.
Ejemplo 99
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)-2-fluorofenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000075_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 585 (M+H)+.
Ejemplo 100
Preparación de (4-((ciclopropilmetil)sulfonil)-2-fluorofenil)(4,6-dicloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000075_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 571 (M+H)+.
Ejemplo 101
Preparación de 4,6-dicloro-2-(2-cloro-4-(metilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000075_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 549 (M+H)+.
Ejemplo 102
Preparación de 2-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000075_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 579 (M+H)+.
Ejemplo 103
Preparación de (2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000076_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 565 (M+H)+.
Ejemplo 104
Preparación de 4,6-dicloro-2-(4-((isopropilsulfonil)bencil)-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000076_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 76 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 543 (M+H)+.
Ejemplo 105
Preparación de 2-(4-((iso-propil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000076_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 573 (M+H)+.
Ejemplo 106
Preparación de (4-((iso-propil)sulfonil)fenil)(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000076_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 559 (M+H)+.
Ejemplo 107
Preparación de 2-(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(4-((isopropilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000077_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 557 (M+H)+.
Ejemplo 108
Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)bencil)-4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000077_0001
Etapa 1. Preparación de N-(4-bromo-3,5-difluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000077_0002
Se añadió KNO3 a una solución enfriada (agua helada) de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (2 g, 0,01 mol) en anhídrido de ácido trifluoroacético (10 ml) en una porción. A continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. El disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se trató con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato sódico sat. y agua, y se secó sobre MgSO4. El sólido se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido blanquecino (1,8 g, 51 %), EM (+) ES: 349 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de 4-bromo-3,5-difluoro-2-nitroanilina
Figure imgf000078_0001
Se calentó hasta 50 °C durante 3 h una mezcla de K2CO3 (0,95 g, 6,9 mmol) y N-(4-bromo-3,5-difluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (2 g, 5,7 mmol) en metanol (20 ml). Después de enfriar, se añadió agua (50 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó a fondo con agua y se secó al vacío para obtener el producto como un sólido blanquecino (1,4 g, 98 %) que se usó directamente para la etapa siguiente sin purificación, EM (+) ES: 253 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de 4-bromo-3,5-difluorobenceno-1,2-diamina
Figure imgf000078_0002
A una mezcla agitada de AcOH (50 ml) y EtOH (100 ml) se suspendió 4-bromo-3,5-difluoro-2-nitroanilina (2,5 g, 0,01 mol) y polvo de hierro (4,4 g, 0,08 mol). La reacción se calentó lentamente hasta reflujo y se dejó agitar durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se añadió dietil éter (50 ml) y agua (50 ml). La solución se neutralizó cuidadosamente mediante la adición de carbonato de sodio. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (2,x.30 ml), H2O (2,x.30 ml) y salmuera (1,x.30 ml), después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad al vacío para obtener el compuesto del título como sólido blanco (1,6 g, 71 %), EM (+) ES: 223 (M+H)+.
Etapa 4. Preparación de N-(6-amino-3-bromo-2,4-difluorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
Figure imgf000078_0003
Se añadieron clorhidrato de 1-etil- (3-(3-dimetilamino) propil)-carbodiimida (2,0 g, 0,01 mol) y benzotriazol-1-ol (1,35 g, 0,01 mol) a una solución enfriada (baño de agua con hielo) de 4-bromo-3,5-difluorobenzo-1,2-diamina (2,2 g, 0,01 mol) y ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético (ejemplo 1, etapa 3, 2,28 g, 0,01 mol) en DMF (10 ml) en porciones durante 30 min. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 60 min a 0~5 °C, y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, filtrado. El disolvente se evaporó a presión reducida para dejar un sólido blancuzco que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido (3,5 g, 80 %), EM (+) ES: 433 (M+h )+.
Etapa 5. Preparación de 5-bromo-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-4,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000078_0004
N-(6-amino-3-bromo-2,4-difluorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (etapa 4) (3,5 g, 0,0075 mol) se mezcló con ácido acético (25 ml) y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 4 horas, se enfrió. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgSO4. Este producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blanco (2,8 g, 85 %), EM (+) ES: 415 (M+H)+.
Etapa 6. Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)bencil)-4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000078_0005
Una mezcla de 5-bromo-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-4,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol (42 mg, 0,1 mmol), ácido 2-trifluorometoxifenilborónico (62 mg, 0. 003 mol), tris-(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (6 mg), tetrafluoroboronato de tri(terc-butil)fosfonio (6 mg) y carbonato sódico (solución 2M, 0,2 ml) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se desgasificó, se selló y se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 1h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se cargó directamente en un cartucho sólido flash y se sometió a cromatografía flash con hexano/acetato de etilo para obtener un producto sólido blanco (34 mg, 68 % de rendimiento), EM (+) ES: 497 (M+H)+. Ejemplo 109
Preparación de 2-(4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000079_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 527 (M+H)+.
Ejemplo 110
Preparación de (4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000079_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 513 (M+H)+.
Ejemplo 111
Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)bencil)-4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000079_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el mismo método que en el ejemplo 91, excepto que se utilizó ácido 2-trifluorometilfenilborónico en lugar de ácido 2-trifluorometoxifenilborónico en la etapa 6, para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 481 (M+H)+.
Ejemplo 112
Preparación de 2-(4,6-difluoro-5-(2-fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000080_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 92 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 461 (M+H)+.
Ejemplo 113
Preparación de (4,6-difluoro-5-(2-metoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Figure imgf000080_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 93 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 459 (M+H)+.
Ejemplo 114
Preparación de 2-(4,6-difluoro-5-fenil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000080_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 92 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 443 (M+H)+.
Ejemplo 115
Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)bencil)-4,6-dimetil-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000080_0003
Este compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 108 para proporcionar el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 473 (M+H)+.
Ejemplo 116
Preparación de 2-(4,6-dimetil-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000081_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 503 (M+H)+.
Ejemplo 117
Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-(5-(2-metoxifenil)-4,6-dimetil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000081_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 77 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 465 (M+H)+.
Ejemplo 118
Preparación de (4-(etilsulfonil)fenil)(5-(2-metoxifenil)-4,6-dimetil-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000081_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 78 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 451 (M+H)+.
Ejemplo 119
Preparación de 2-(6-cloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000081_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 525 (M+H)+.
Ejemplo 120
Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-(6-fluoro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000082_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 4 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 509 (M+H)+.
Ejemplo 121
Preparación de (4-(etilsulfonil)fenil)(6-fluoro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000082_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 2 para obtener el producto como un sólido blanco, e M (+) ES: 495 (M+H)+.
Ejemplo 122
Preparación de N-ciclopropil-4-((4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)metil)bencenosulfonamida
Figure imgf000082_0003
Etapa 1. Preparación de ácido 2-(4-(clorosulfonil)fenil)acético
Figure imgf000083_0001
Al ácido clorosulfónico (35 ml) se le dejó caer ácido 2-fenilacético (5 g, 36,724 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta 0 °C y se vertió sobre hielo cuidadosamente. El sólido resultante se extrajo con acetato de etilo (3X10 ml) y se secó sobre MaSO4. El sólido se separó por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida para dejar un sólido blanquecino y dar el compuesto objetivo (6,8 g, 78 %), EM (+) ES: 235 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de ácido 2-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)acético
Figure imgf000083_0002
A una disolución agitada de ácido 2-(4-(clorosulfonil)fenil)acético (234 mg, 1,0 mmol) e i-Pr2NEt (0,52 ml, 2,86 mmol) en CH2O2 (10 ml) se añadió ciclopropilamina (0,076 ml, 1,1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a t.a., se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con HCl al 5 % acuoso (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre Mg2SO4. La eliminación del disolvente dejó el producto en forma de un sólido gomoso (180 mg, 70 %). EM (+) ES: 256 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de N-(2-amino-4-bromo-3,5-diclorofenil)-2-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)acetamida
Figure imgf000083_0003
Al ácido 2-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)acético (255 mg, 1 mmol) en DMF se le añadió 4-bromo-3,5-diclorobenceno-1,2-diamina (255 mg, 1 mmol), HOBt (135 mg, 1 mmol), trietilamina (202 mg, 2 mmol), seguido de la adición de EDCI (191 mg, 1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. Evaporación del disolvente para dejar un sólido de color canela que se utilizó directamente para la etapa siguiente sin purificación (490 mg, 99 % de rendimiento), EM (+) ES: 492 (M+H)+.
Etapa 4. Preparación de 4-((5-bromo-4,6-dicloro-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metil)-N-etilbencenosulfinamida
Figure imgf000083_0004
N-(2-amino-4-bromo-3,5-diclorofenil)-2-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)acetamida (490 mg, 1 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó hasta 80 °C durante 3 h. T ras enfriar, el disolvente se evaporó hasta sequedad y se disolvió en acetato de etilo 910 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO4. Evaporación del acetato de etilo para dejar un sólido que se purificó con cromatografía ultrarrápida con disolvente hexano/acetato de etilo (conteniendo 10 % de MeOH), para obtener el producto como un sólido blanco 288 mg (60 % de rendimiento), EM (+) ES: 474 (M+H)+.
Etapa 5. Preparación de N-ciclopropil-4-((4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metil)bencenosulfonamida (ejemplo 164)
Figure imgf000084_0001
Una mezcla de 4-((5-bromo-4,6-dicloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-N-ciclopropilbencenosulfinamida (etapa 4) (238 mg, 0,5 mmol), ácido 2-trifluorometoxifenilborónico (308 mg, 1. 5 mmol), tris-(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (24 mg), tetrafluoroboronato de tri(terc-butil)fosfonio (24 mg) y carbonato sódico (1 ml, solución 2M) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se desgasificó, se selló y se calentó hasta 100 °C bajo irradiación de microondas durante 1 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se cargó directamente en un cartucho sólido ISCO y se flasheó con hexano/acetato de etilo para obtener un producto sólido blanco de 83 mg (30 % de rendimiento), EM (+) ES: 556 (M+H)+. Ejemplo 123
Preparación de N-ciclopropil-4-(1 -(4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-hidroxietil)bencenosulfonamida
Figure imgf000084_0002
A N-ciclopropil-4-((4,6-dicloro-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)bencenosulfonamida (5,7 mg, 0,01 mmol) en DMSO (0,05 ml) se añadió paraformaldehído (0,6 mg, 0,02 mmol), seguido de la adición de etoxido sódico (1,3 mg, 0,002 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min y por HPLC de preparación directa con sistema de elución C para obtener el producto como un sólido blanco 3,8 mg (66 % de rendimiento), EM (+) ES: 586 (M+H)+.
Ejemplo 124
Preparación de 2-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000084_0003
Etapa 1. Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)tio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000084_0004
A una solución de ácido (4-mercaptofenil) acético (3,4 g, 0,02 mol) en N , N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) se añadió K2CO3 (11 g, 0,08 mol) y (bromometil)ciclopropano (8,1 g, 0,06 mol). La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 2,5 horas, el material de partida se consumió totalmente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para dar el producto deseado. %), EM (+) ES: 277 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000085_0001
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2-(4-((ciclopropilmetil)tio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (6,76 g, 0,0245 mol) y diclorometano (82,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Al mismo matraz se añadió a 0 °C ácido m-cloroperbenzoico (12,6 g, 0,073 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico tres veces, seguida de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título como aceite, EM (+) ES: 309 (M+H) .
Etapa 3. Preparación de ácido 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acético
Figure imgf000085_0002
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (3,08 g, 0,01 mol) y etanol (18 ml). Al mismo matraz se añadió una solución de hidróxido de sodio en agua (1,42 g, 0,0355 mol en 18 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 5,0 y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). La fase orgánica se separó y combinó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro que se solidificó al reposar (85 %). EM (+) ES: 255 (M+H) . Etapa 4. Preparación de N-(2-amino-5-bromo-4-clorofenil)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamida
Figure imgf000085_0003
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-carbodiimida (2,0 g, 0,01 mol) e hidroxibenzotriazol-1-ol (1,35 g, 0,01 mol) a una solución enfriada (baño de agua helada) de 4-bromo-5-clorobenceno-1,2-diamina (2.
21 g, 0,01 mol) y ácido 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acético (etapa 3, 2,54 g, 0,01 mol) en DMF (10 ml), en porciones durante 30 min. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 60 min, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, filtrado. El disolvente se evaporó a presión reducida para dejar un sólido blancuzco que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blancuzco (75 %), EM (+) ES: 457 (M+H) .
Etapa 5. Preparación de 5-bromo-6-cloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencilo)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000085_0004
N-(2-amino-5-bromo-4-clorofenil)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamida (paso 4) (3,42 g, 7,5 mmol) se mezcló con ácido acético (25 ml) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 4 horas, se enfrió. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgSO4. Este producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blanco (2,6 g, 80 %), EM (+) ES: 439 (M+H) .
Etapa 6. Preparación de 6-cloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencilo)-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol
Figure imgf000086_0001
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-1H-benzo[d]imidazol (etapa 5) (439 mg, 1 mmol), ácido (2-isopropoxifenil)borónico (495 mg, 3 mmol), tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (60 mg), tetrafluoroboronato de tri(terc-butil)fosfonio (60 mg) y carbonato sódico (2 ml, solución 2M) en 1,4-dioxano (8 ml) se desgasificó, se selló y se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 60 min. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se llevó directamente a DCM y se cargó en un cartucho sólido ISCO y se evaporó con hexano/acetato de etilo para obtener un producto sólido blanco 355 mg (72 % de rendimiento), EM (+) ES: 495 (m H) .
Etapa 7. Preparación de 2-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000086_0002
Se disolvió 6-cloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencilo)-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol (49,5 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de DMSO anhidro, se añadió paraformilaldehído (6 mg, 0,2 mmol) con agitación, seguido de la adición de etóxido sódico en polvo (12 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. (Comprobar la finalización por CL/EM). A continuación, la mezcla se trató con EtOAc (10 ml) y se lavó con solución sat. de NH4Cl, seguido de agua. La fase orgánica se secó con MgSO4. El producto se purificó por cromatografía flash con hexano/EtOAc (10 % de NH3 2 N en MeOH) para obtener un sólido blanco de 37 mg (70 % de rendimiento ejemplo 124). EM (+) ES: 525 (M+H)+. Ejemplos 124-1 y 124-2
Preparación de (S)-2-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etanol (ejemplo 124- 1) y (fí)-2-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etanol (ejemplo 124-2)
Figure imgf000086_0003
El ejemplo 124 se separó quiralmente (condiciones de separación: Dasail 20*200 mm, 5 um; fase móvil: etanol/hexano=1:4 (v/v); velocidad de flujo: 30 ml/min), las fracciones correspondientes se recogieron y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (400 mg, 400 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM (+) ES: 525 (M+H)+
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 6,296 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OZ Phenomenex Lux Celulosa-2 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=3:2 (v/v));
1H RMN (400 mHz, DMSO-afe): 12,53 (s, 1 H), 7,87 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,71 (s, 0,6 H) (debido a la taumeriazación de benzoimidazol), 7,67 (d, 12,0 Hz, 2 H), 7,57 (s, 0,4 H), 7,43 (s, 0,48 H), 7,34 (t, 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (s, 0,44 H), 7,16-7,11 (m, 1 H), 7,08 (d, 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (t, 8,0 Hz, 1 H), 5,16 (t, 4,0 Hz, 1 H), 4,59-4,43 (m, 2 H), 4,29-4,15 (m, 1 H), 4,06-3,95 (m, 1 H), 3,23 (d, 8,0 Hz, 2 H), 1,12 (d, 4,0 Hz, 6 H), 0,89-0,75 (m, 1 h ), 0,49-0,39 (m, 2 H), 0,18-0,09 (m, 2 H).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM (+) ES: 525 (M+H)+
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 11,837 minutos, pureza quiral: 98,875 % (columna cromatográfica: OZ Phenomenex Lux Celulosa-2150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=3:2 (v/v);
1H RMN (400 mHz, DMSO-afe): 12,53 (s, 1 H), 7,87 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,71 (s, 0,6 H) (debido a la taumeriazación de benzoimidazol), 7,67 (d, 12,0 Hz, 2 H), 7,57 (s, 0,4 H), 7,43 (s, 0,48 H), 7,34 (t, 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (s, 0,44 H), 7,16-7,11 (m, 1 H), 7,08 (d, 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (t, 8,0 Hz, 1 H), 5,16 (t, 4,0 Hz, 1 H), 4,59-4,43 (m, 2 H), 4,29-4,15 (m, 1 H), 4,06-3,95 (m, 1 H), 3,23 (d, 8,0 Hz, 2 H), 1,12 (d, 4,0 Hz, 6 H), 0,89-0,75 (m, 1 H), 0,49-0,39 (m, 2 H), 0,18-0,09 (m, 2 H).
Ejemplo 125
Preparación de 4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000087_0001
Etapa 1. Preparación de 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitroanilina
Figure imgf000087_0002
La mezcla de 2,3,4-tricloro-6-nitroanilina (241 mg, 1 mmol), 4,4-difluoropiperidina (190 mg, 1,2 mmol) y DIEA (390 mg, 3 mmol) en 8 ml de DMSO se calentó en un recipiente sellado hasta 108 °C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. El sólido se filtró y el disolvente se evaporó, el residuo se flasheó directamente con hexano/acetato de etilo para obtener un sólido amarillo de 280 mg (rendimiento 85 %), EM (+) ES: 326 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000087_0003
La mezcla de 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitroanilina (200 mg, 0,68 mmol), y Pd/C (20 mg) en 15 ml de metanol se hidrogenó con un globo de nitrógeno durante 2 h. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó para dejar un residuo de color canela que se flasheó directamente con hexano/acetato de etilo para obtener un producto oleoso de 120 mg (rendimiento 66 %), (EM (+) ES: 296 (M+H) .
Etapa 3. Preparación de 4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-(etilsulfonil)bencil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000087_0004
Se añadieron hidrocloruro de 1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-carbodiimida (20 mg, 0,1 mmol) e hidroxibenzotriazol-1-ol (13,5 mg, 0,1 mmol) se añadieron a una solución enfriada (baño de agua helada) de 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina (29,6 mg, 0,1 mmol) y ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético (22,8 mg, 0,01 mmol) en DMF (1 ml). Después de completar la adición, la mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, filtrado. El disolvente se evaporó a presión reducida para dejar un sólido blanquecino que se mezcló con ácido acético (1 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 horas, se enfrió. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgSO4. Este producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blanco (26 mg, 60 %), EM (+) ES: 488 (m +H) .
Ejemplo 126
Preparación de 2-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000088_0001
Etapa 1. Preparación de 2,3,4-tricloro-6-nitrobencenamina
Figure imgf000088_0002
Una suspensión de 4,5-dicloro-2-nitrobencenamina (30 g, 145 mmol) y N-clorosuccinimida (24,2 g, 181,2 mmol) en 250 ml de DMF se agitó a 100 durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo (1 ml). El precipitado formado se recogió por filtración. Se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró para obtener 2,3,4-tricloro-6-nitrobencenamina (34,2 g, 97,5 % de rendimiento) como sólido amarillo brillante. Etapa 2. Preparación de 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobencenamina
Figure imgf000088_0003
Una solución de 2,3,4-tricloro-6-nitrobencenamina (5 g, 20,7 mmol), W,N-diisopropil etilamina (11,8 mL, 62,1 mmol) y 4,4-difluoropiperidina (3,8 g, 31,06 mmol) en 20 ml de DMF se agitó a 105 °C durante el fin de semana. La solución de reacción se absorbió en 20 g de gel de sílice, se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30 % en hexanos, para obtener la 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobencenamina (4,72 g, 70,0 % de rendimiento) como sólido amarillo brillante EM (+) ES: : 326 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000088_0004
A una disolución de 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobencenamina (3,5 g, 10,8 mmol) en 30 ml de THF se añadió cinc en polvo (7 g) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró. El filtrado se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para obtener 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina (1,85 g, 57,8 % de rendimiento) como sólido pálido EM (+) ES: 296 (M+H) .
Etapa 4. Preparación de N-(6-amino-2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida y N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ienil)-2-(4-(etiÍsulfonil)fenil)acetamida
Figure imgf000088_0005
A una solución de 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina (350 mg, 1,18 mmol) y ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético (225 mg, 0,99 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió EDCI (285 mg, 1,49 mmol) y Hb Tu (565 mg, 1,49 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se absorbió en 5 g de gel de sílice y se cargó en una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con 45 % de acetato de etilo en hexanos para obtener una mezcla de N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4, 4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida y N-(6-amino-2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (410 mg, 81,8 % de rendimiento) como sólido blanco. 8 % de rendimiento) como sólido blanco EM (+) ES: 506 (M+H)+. Etapa 5. Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)bencilo)-4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d] imidazol
Figure imgf000089_0001
La mezcla de N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida y N-(6-amino-2,4-dicloro-3-(4, 4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida (410 mg) obtenida en el paso anterior se trató con 15 ml de ácido acético glacial a 80 °C durante 2 horas. Se concentró y purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60 % en hexanos, para obtener 2-(4-(etilsulfonil)bencilo)-4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (375 mg, 94,8 % de rendimiento) como sólido pálido EM (+) ES: 488 (M+H) . Etapa 6. 2-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Figure imgf000089_0002
A una solución de 2-(4-(etilsulfonil)bencilo)-4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (20 mg, 0,04 mmol) y paraformaldehído (6,3 mg, 0,21 mmol) en 3 ml de DMSO, se añadió etoxido sódico (8,2 mg, 0,12 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se cargó directamente en una columna de fase inversa con el sistema de elución D, y se purificó para obtener 2-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol (9 mg, rendimiento del 42,5 %) como sólido blanco; EM (+) ES: 518 (M+H)+.
Ejemplos 126-1 y 126-2
Preparación de (R)-2-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol (ejemplo 126-1) y (S)-2-(5-, 7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol (ejemplo 126-2)
Figure imgf000089_0003
El ejemplo 126 se separó quiralmente (condiciones de separación: celulosa-1 20*250 mm, 5 um; fase móvil: etanol/hexano=1:4 (v/v); velocidad de flujo: 20 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (420 mg, 410 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM (+) ES: 518 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 7,275 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm, 5 um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,62 (s, 0,5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 4,59 (t, 8,0 Hz, 1 H), 4,38 (dd, 8,0, 11.0 Hz, 1 H), 4,27-4,11 (m, 1 H), 3,44-3,28 (m, 4 H), 3,20 (q, 8,0 Hz, 2 H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,21 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM (+) ES: 518 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 9,290 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,62 (s, 0,5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 4,59 (t, 8,0 Hz, 1 H), 4,38 (dd, 8,0, 11.0 Hz, 1 H), 4,27-4,11 (m, 1 H), 3,44-3,28 (m, 4 H), 3,20 (q, 8,0 Hz, 2 H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,21 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Ejemplo 127
Preparación de 5,7-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000090_0004
Etapa 1: Preparación de 2-(4-(ciclopropilmetiltio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000090_0001
A una solución de ácido 2-(4-mercaptofenil)acético (5 g, 29,7 mmol) en DMF (50 ml), se añadió carbonato de cesio (29,3 g, 89,1 mmol) y ciclopropilmetilbromuro (10 g, 74,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en hexanos, para obtener 2-(4-(ciclopropilmetiltio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (7,7 g, 93,7 % de rendimiento) como un aceite incoloro. e M (+) e S: 277 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000090_0002
A una solución de 2-(4-(ciclopropilmetiltio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (4,07 g, 14,7 mmol) en diclorometano (20 ml), se añadió MCPBA (7,61 g, 44,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se distribuyó entre diclorometano y tiosulfato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y salmuera. Se concentró y purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60 % en hexanos, para obtener 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (4,23 g, 93,0 % de rendimiento) como sólido blanco. EM (+) ES: 309 (m H).
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(4-(ciclopropilmetil)sufonil)fenil)acético
Figure imgf000090_0003
A una solución de 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (2,50 g, 8,1 mmol) en dioxano (10 ml), se añadió hidróxido de litio nomohidratado (4,1 g, 40,6 mmol) y agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se acidificó con ácido clorhídrico a pH 5, y se concentró hasta sequedad. El sólido recogido se disolvió en metanol al 15 % en diclorometano, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con metanol al 15 % en diclorometano, y se concentró para obtener ácido 2-(4-(ciclopropilmetil)sufonil)fenil)acético (2,1 g, 97 % de rendimiento) como sólido blanco. EM (+) ES: 255 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de N-(6-amino-2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida y N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida
Figure imgf000091_0001
A una solución de 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina (175 mg, 0,193 mmol) y ácido 2-(4-(ciclopentilmetil sufonil)fenil)acético (181 mg, 0,711 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió EDCI (171 mg, 0,89 mmol) y HBTU (334 mg, 0,89 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se absorbió en 5 g de gel de sílice y se cargó en una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con 45 % de acetato de etilo en hexanos para obtener una mezcla de N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida y N-(6-amino-2-, 4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)fenil)-2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida (230 mg, 73,2 % de rendimiento) como sólido blanco. EM (+) ES: 532 (M+H)+).
Etapa 5: Preparación de 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)bencilo)-4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[a|imidazol
Figure imgf000091_0002
La mezcla de N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida y N-(6-amino-2,4-dicloro-3-(4, 4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida (230 mg) obtenida en el paso anterior se trató con 15 ml de ácido acético glacial a 80 durante 2 horas. Se concentró y purificó en una columna de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 60 % en agua, para obtener 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)bencilo)-4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d|imidazol (375 mg, 94,8 % de rendimiento) como sólido pálido; EM (+) ES: 514 (M+H)+;
1 H RMN (500 mHz, CDCls): 7,85 (d, 5,00 Hz, 2 H), 7,66 (s, 0,5 H), 7,50 (d, 5,00 Hz, 2 H), 7,30 (s, 0,5 H), 4,45 (m, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 3,00 (m, 2 H), 2,12 (m, 5 H), 0,51 (m, 2 H), 0,35 (m, 2 H).
Ejemplo 128
Preparación de 2-(7-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etanamina
Figure imgf000091_0004
Etapa 1. Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetato de bencilo
Figure imgf000091_0003
A una solución suspendida de CH2Q2 (10 ml) de yoduro de 2-bromo-1-metilpiridinio (2,16 g, 7,2 mmol) se añadió una mezcla de alcohol bencílico (648 mg, 6,0 mmol) y ácido 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acético (1,5 g, 6,0 mmol) y tri-n-butilamina (2,66 g, 14,4 mmol) en CH2Cl2 (8 ml), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se separó por cromatografía en columna de gel de sílice, y el producto se aisló como un sólido blanco 1,8 g (90 % de rendimiento). EM (+) ES: 344 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoato
Figure imgf000092_0001
Se añadió una solución de n-butillitio en THF (1,8 ml, 2,5 M, 4,5 mmol) a una mezcla enfriada de HMDS (608 mg, 4,56 mmol) en THF (20 ml) gota a gota durante 20 min con agitación. La mezcla se agitó durante 30 min antes de que se añadiera 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetato de bencilo (1,3 g, 3,8 mmol) en THF (5 ml) mediante una jeringa gota a gota durante 10 min. Se agitó durante otros 30 min a -78 cC y a continuación se añadió 2-(bromometil)isoindolina-1,3-diona (912 mg, 3,8 mmol) en THF (5 ml) mediante una jeringa durante 10 min. La mezcla se agitó a -78 ° } y se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con metanol cuidadosamente y los disolventes se evaporaron. El producto se purificó por cromatografía flash para obtener un sólido blanco de 1,4 g (74 % de rendimiento). EM (+) ES: 504 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación del ácido 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico
Figure imgf000092_0002
El 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) propanoato de bencilo del paso 2 (1,4 g, 2,8 mmol) se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se añadió Pd(OH)2 (140 mg) y la mezcla se hidrogenó con un globo de hidrógeno durante 8 h. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó para dejar un producto sólido blanco 900 mg (78 % de rendimiento). EM (+) ES: 414 (M+H)+.
Etapa 4. Preparación de 6-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina
Figure imgf000092_0003
Una mezcla de 4-bromo-5-clorobenceno-1,2-diamina (1,5 g, 6,78 mmol), 2-(2-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,2 g, 8. 15 mmol), tris-(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (620 mg), tetrafluoroboronato de tri(terc-butil) fosfonio (393 mg) y carbonato sódico (1,7 g, 13,7 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (10 ml) se desgasificó, se calentó hasta 90 °C bajo durante 3 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se cargó directamente en un cartucho sólido ISCO y se flasheó con hexano/acetato de etilo para obtener el producto de 1,0 g (51,9 % de rendimiento), EM (+) ES: 285 (M+H)+.
Etapa 5. Preparación de 2-(2-(2-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etil)isoindilina-1,3-diona
Figure imgf000092_0004
A una mezcla de ácido 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (paso3, 400 mg, 0,97 mmol) y 6-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina (etapa 4; 275 mg, 0,98 mmol) en DMF (8 ml) se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida 224 mg, 1,2 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (162 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se trató con ácido acético (5 ml) y se calentó hasta 80 °C durante dos horas. La mezcla se enfrió y el ácido acético se evaporó hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo (10 ml) se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. El producto se purificó por cromatografía flash para obtener un sólido blanco de 454 mg (70 % de rendimiento). EM (+) ES: 662 (M+H)+.
Etapa 6. Preparación de 2-(5-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etanamina
Figure imgf000093_0001
La 2-(2-(5-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (etapa 4, 454 mg, 0,68 mmol) se disolvió en etanol (5 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (0,1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. El precipitado sólido se separó por filtración y los disolventes volátiles se evaporaron hasta sequedad. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto como un sólido blanco 280 mg (76 % de rendimiento). EM (+) ES: 532 (M+H)+.
Ejemplo 129
Preparación de N-(2-(5-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000093_0002
A una solución de 2-(5-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etanamina (ejemplo 128) (5,3 mg, 0,01 mmol) y trietil amina (3 mg, 0,03 mmol) en DCM (0,4 ml) se añadió anhídrido acético (1,2 mg, 0,012 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto se purificó por HPLC Prep. para proporcionar el producto como un sólido blanco 3,5 mg (66 % de rendimiento). EM (+) ES: 574 (M+H)+
Ejemplo 130
Preparación de ácido 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoico
Figure imgf000093_0003
Etapa 1: Preparación de ácido 4-etoxi-2-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoico
Figure imgf000094_0001
Al ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético (250 mg, 1,1 mmol) en THF (8 mL) a -78 °C se añadió LiHMDS(1M en THF, 2,31 ml). Después de 50 min, se añadió 2-bromoacetato de etilo (147 μl, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3,5 h. Se añadió una solución de HCl 0,1 N para ajustar el pH a aproximadamente 4. Se extrajo con EtOAc tres veces, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con sistema de elución A para dar un aceite amarillo de 29 mg. EM (ESl): 315 (M+H) .
Etapa 2: Preparación de 4-((2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo
Figure imgf000094_0002
A una solución de ácido 4-etoxi-2-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoico (27 mg) en DCM (1 ml), se añadieron 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina (65 mg), HATU (150 mg), DIEA (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una solución de NaHCO3 saturado, se extrajo EtOAc tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con sistema de elución A para obtener el compuesto del título 40 mg. EM (ESl): 593 (M+H) .
Etapa 3: Preparación de propanoato de 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[a]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)etilo
Figure imgf000094_0003
El 4-((2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil) fenil)-4-oxobutanoato de etilo (39 mg) en AcOH (2 ml) se calentó hasta 80 °C durante 3h. La mezcla se purificó por columna de gel de sílice con un sistema de elución C para dar el compuesto del título (18 mg). EM (ESl): 574 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de ácido 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[a]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoico
Figure imgf000094_0004
El 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo[a|imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoato de etilo (18 mg) en THF (1,5 ml)/MeOH (0,5 ml) se trató con LiOH (1 M, 0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h hasta que no salió 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoato de etilo por CL/EM. Se añadió HCl 1 M para ajustar el pH <5. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (sistema de elución: TFA al 0,075 % en agua y TFA al 0,075 % en MeOH) para obtener los compuestos del título como un sólido blanco (11 mg). EM (ESI): m/z = 546 (M+H)+.
Ejemplo 131
Preparación de 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanamida
Figure imgf000095_0001
A una solución del ejemplo 172 (9 mg) en DMF (1 ml) se añadieron NH4Cl (30 mg), HATU (17 mg), DIEA (60 μl) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El sólido se separó por filtración. El filtrado se purificó por HPLC preparada de fase inversa (sistema de elución: TFA al 0,075 % en agua y TFA al 0,075 % en MeOH) para producir los compuestos del título como un sólido blanco (3 mg). EM (ESI): m/z = 545 (M+H)+.
Ejemplo 132
Preparación de 5,7-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencilo)-6-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000095_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 124 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 529 (M+H)+.
Ejemplo 133
Preparación de (4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)(5,7-dicloro-6-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000095_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 2 y 124 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 545 (M+H)+.
Ejemplo 134
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(5,7-dicloro-6-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000096_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 124 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 559 (M+H)+.
Ejemplo 135
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(5,7-dicloro-6-(2-metoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000096_0002
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 124 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 531 (M+H)+.
Ejemplo 136
Preparación de 5,7-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencilo)-6-(2-etoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000096_0003
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 124 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 515 (M+H)+.
Ejemplo 137
Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(5,7-dicloro-6-(2-etoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)etanol
Figure imgf000096_0004
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 124 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 545 (M+H)+.
Ejemplo 138
Preparación de (4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)(5,7-dicloro-6-(2-etoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Figure imgf000097_0001
Este compuesto se preparó esencialmente por el método similar que en el ejemplo 2 y 124 para obtener el producto como un sólido blanco, EM (+) ES: 531 (M+H)+.
Ejemplos 139-140
Preparación de (S)-3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propan-1 -ol y (R)-3-(4-, 6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propan-1 -ol
Figure imgf000097_0002
Etapa 1. Preparación de 2-(4-(etiltio)fenil)acetato de etilo
Figure imgf000098_0001
A una solución de ácido (4-mercaptofenil)acético (5,0 g, 29,7 mmol) en W,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se añadió K2CO3 (16,4 g, 118,8 mmol) y yodoetano (9,7 g, 62,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 12 horas, el material de partida se consumió totalmente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto deseado, 2-(4-(etiltio)fenil)acetato de etilo (6,0 g, 90 %) como sólido amarillo pálido, EM (+) ES: 225 (M+H)+-
Etapa 2. Preparación de 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetato de etilo
Figure imgf000098_0002
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2-(4-(etiltio)fenil)acetato de etilo (6,0 g, 26,7 mmol) y diclorometano (300 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Al mismo matraz se añadió a 0 °C ácido mcloroperbenzoico (13,8 g, 80,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico seguida de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un aceite que se solidificó al reposar (6,0 g, 87,5 %), EM (+) ES: 257 (M+H) .
Etapa 3. Preparación del ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético
Figure imgf000098_0003
A un matraz de fondo redondo de 250 ml, se añadió 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetato de etilo (6,8 g, 26,5 mmol) y metanol (80 ml). Al mismo matraz se añadió una solución de hidróxido de sodio en agua (2,1 g, 52,5 mmol en 20 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 5,0 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se separó y combinó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (3,3 g, 54,5 %), EM (+) ES: 229 (M+H) .
Etapa 4. Preparación de ácido 4-etoxi-2-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoico
Figure imgf000098_0004
A ácido 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acético (1,0 g, 4,4 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se añadió LiHMDS (1M en THF, 9,0 ml). Después de 15 min, se añadió 2-bromoacetato de etilo (1,1 g, 6,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3,5 h. Se añadió una solución de HCl 0,1 N para ajustar el pH a aproximadamente 4. Se extrajo con EtOAc tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con sistema de elución A para dar un aceite amarillo de 0,45 g. EM (ESI): 315 (M+H) .
Etapa 5. Preparación de 2,3,4-tricloro-6-nitrobencenamina
Figure imgf000098_0005
Una suspensión de 4,5-dicloro-2-nitrobencenamina (10 g, 48,3 mmol) y N-clorosuccinimida (7,7 g, 57,6 mmol) en 100 ml de DMF se agitó a 100 'C durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml). El precipitado formado se recogió por filtración. Se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró para obtener 2,3,4-tricloro-6-nitrobencenamina (11,0 g, 94,3 % de rendimiento) como sólido amarillo brillante.
Etapa 6. Preparación de 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobencenamina
Figure imgf000099_0001
Una solución de 2,3,4-tricloro-6-nitrobencenamina (5 g, 20,7 mmol), W,N-diisopropil etilamina (8,0 g, 61,9 mmol) y 4,4-difluoropiperidina (10,0 g, 157,6 mmol) en 20 ml de DMF se agitó a 105 °C durante 2 días. La solución de reacción se absorbió en 40 g de gel de sílice, se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30 % en hexanos, para obtener la 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobencenamina (2,0 g, 29,6 % de rendimiento) como sólido amarillo brillante. EM (ESI): 326 (M+H)+.
Etapa 7. Preparación de 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000099_0002
A una solución de 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobencenamina (2,0 g, 6,1 mmol) en 120 ml de metanol y 30 ml de agua se añadió polvo de Fe (1,0 g, 18,0 mmol) y NH 4Cl (1,0 g, 18,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Se filtró. El filtrado se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para obtener 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina (0,6 g, 33,0 % de rendimiento) como sólido pálido (CL/EM (M+1): 296).
Etapa 8. Preparación de 4-((2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo y 4-((6-amino-2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo
Figure imgf000099_0003
A una solución de 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina (450 mg, 1,43 mmol) y ácido 4-etoxi-2-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoico (424 mg, 1,43 mmol) en DMF (10 ml) se añadió EDCI (410 mg, 2,15 mmol) y HOBT (327 mg, 2,15 mmol) y DIPEA (554 mg, 2,15 mmol).43 mmol) en Dm F (10 ml) se añadió EdC i (410 mg, 2,15 mmol), HOBT (327 mg, 2,15 mmol) y DIPEA (554 mg, 4,30 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se absorbió en 5 g de gel de sílice y se cargó en una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con 45 % de acetato de etilo en hexanos para obtener una mezcla de 4-((2-amino-3,5-dicloro-4-(4, 4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo y 4-((6-amino-2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo (385 mg, 45,4 % de rendimiento) como sólido blanco. EM (ESI): m/z = 592 (M+H)+.
Etapa 9. Preparación de propanoato de 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)etilo
Figure imgf000100_0001
La mezcla de 4-((6-amino-2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo y 4-((2-amino-3,5-dicloro-4-(4-, 4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo (385 mg) obtenido en el paso anterior se trató con 15 ml de ácido acético glacial a 80 0C durante 2 horas. Se concentró y purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60 % en hexanos, para obtener 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoato de etilo (230 mg, 61,6 % de rendimiento) como sólido pálido. EM (ESI): 574 (M+H)+
Etapa 10. Preparación de (S)-3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo[c/pmidazol-2-¡l)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propan-1 -ol y (R)-3-(4-, 6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propan-1 -ol
Figure imgf000100_0002
A una solución de 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoato de etilo (300 mg, 0,52 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (20 mg, 0,52 mmol)a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron 5,0 ml de agua, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para obtener 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propan-1 -ol (200 mg).
Se separó quiralmente (condiciones de separación: CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005), 0,46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: Hexano/EtOH/DEA=70/30/0,1 (V/V/V); velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (85 mg, 89 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM (+) ES: 532 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 7,640 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CDsCl): 7,90 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, 8,0 Hz, 2H), 4,68 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,76 (t, 8,0 Hz, 2H), 3. 71 (m, 4H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,10-2,10 (m, 4H), 1,23-1,19 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM (+) ES: 532 (M+H)+.
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 9,398 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,68 (d, 8,0 Hz, 2H), 4,68 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,76 (t, 8,0 Hz, 2H), 3. 71 (m, 4H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,10-2,10 (m, 4H), 1,23-1,19 (t, 8,0 Hz, 3 H). Ejemplo 141
Preparación de 3-(5-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida
Figure imgf000101_0001
Este compuesto se preparó mediante el mismo método que la mezcla racémica de los ejemplos 152 y 153. EM (+) ES: 560 (M+H)+.
Ejemplo 142
Preparación de 3-(5-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1-ol
Figure imgf000101_0002
Este compuesto se preparó mediante el mismo método que la mezcla racémica de los ejemplos 155 y 156. EM (+) ES: 547 (M+H) .
Ejemplo 143
Preparación de 3-(5-cloro-6-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida
Figure imgf000101_0003
Este compuesto se preparó mediante el mismo método que la mezcla racémica de los ejemplos 148 y 149. EM (+) ES: 552 (M+H)+.
Ejemplo 144
Preparación de 3-(5-cloro-6-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1 -ol
Figure imgf000102_0001
Este compuesto se preparó mediante el mismo método que la mezcla racémica de los ejemplos 150 y 151. EM (+) ES: 539 (M+H)+.
Ejemplo 145
Preparación de 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propan-1 -ol
Figure imgf000102_0002
Este compuesto se preparó mediante el mismo método que la mezcla racémica de los ejemplos 139 y 140. EM (+) ES: 532 (M+H)+.
Ejemplos 146 y 147
Preparación de (S)-3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanamida y (R)-3-(4-, 6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[dpmidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanamida
Figure imgf000102_0003
A una solución de 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoato de etilo (310 mg, 0,54 mmol) en metanol (20 ml) se añadió NH3 (7,7 ml, 7N en metanol, 53,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se concentró, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para obtener 3-(4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[ó]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanamida (300 mg).
Se separó quiralmente (condiciones de separación: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0.46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: 100 % metanol; velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (140 mg, 135 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM (+) ES: 545 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 9,537 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,84 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,14 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,74-3,68 (dd, 8,0 Hz, 1H), 3,2-3,22 (m, 4H), 3,15-3,09 (q, 2H), 3,09-3,03 (dd, 8,0 Hz, 1H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,31-1,27 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM (+) ES: 545 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 11,851 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,84 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,14 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,74-3,68 (dd, 8,0 Hz, 1H), 3,2-3,22 (m, 4H), 3,15-3,09 (q, 2H), 3,09-3,03 (dd, 8,0 Hz, 1H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,31-1,27 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Ejemplos 148-149
Preparación de (S)-3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[c/]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida y (fí)-3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida
Figure imgf000103_0001
A una solución de 3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1H-benzo[c/pmidazol -2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoato de etilo (340 mg, 0,59 mmol) en metanol(5 ml) se añadió NH3 (4,1 ml, 7N en metanol, 29,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se concentró, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (220 mg).
Se separó quiralmente (condiciones de separación: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0.46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: 100 % metanol; velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener 3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida (97 mg, 87 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM (+) ES: 552 (M+H)+
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 5,617 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm, 5 um; fase móvil: etanol/hexano=70:30 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (s, 1H), 7,35-7,31 (t, 8,0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1 H), 7,16-7,14 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,05-7,03 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,96 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,95-4,91 (t, 8,0 Hz, 1 H), 4,51-4,46 (m, 1H), 3,39-3,34 (dd, 8,0 Hz, 1H), 3,13-3,11 (d, 8,0 Hz, 2H), 3,12-0,11 (dd, 8,0 Hz, 1H), 1,16-1,15 (d, 4,0 Hz, 6H), 0,93-0,91 (m, 1H), 3,12-0,11 (d, 8.0 Hz, 2H).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM (+) ES: 552 (M+H)+
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 15,283 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=70:30 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (s, 1H), 7,35-7,31 (t, 8,0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1 H), 7,16-7,14 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,05-7,03 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,96 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,95-4,91 (t, 8,0 Hz, 1 H), 4,51-4,46 (m, 1H), 3,39-3,34 (dd, 8,0 Hz, 1H), 3,13-3,11 (d, 8,0 Hz, 2H), 3,12-0,11 (dd, 8,0 Hz, 1H), 1,16-1,15 (d, 4,0 Hz, 6H), 0,93-0,91 (m, 1H), 3,12-0,11 (d, 8.0 Hz, 2H).
Ejemplos 150 y 151
Preparación de (R)-3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1 -ol y (S)-3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1 -ol
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
A una solución de ácido 2-(4-mercaptofenil)acético (10 g, 59,4 mmol) en DMF (100 ml), se añadió carbonato de potasio (25,0 g, 181,2 mmol) y ciclopropilmetilbromuro (20 g, 148,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en hexanos, para obtener 2-(4-(ciclopropilmetiltio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (15,0 g, 91,3 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000105_0002
A una solución de 2-(4-(ciclopropilmetiltio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (15,0 g, 54,3 mmol) en diclorometano (200 ml), se añadió MCPBA (23,4 g, 135,6 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se distribuyó entre diclorometano y tiosulfato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y salmuera. Se concentró y purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60 % en hexanos, para obtener 2-(4-(ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (12 g, 71,6 % de rendimiento) como sólido blanco.
Etapa 3: Preparación de ácido 2-(4-(ciclopentilmetil)sufonil)fenil)acético
Figure imgf000106_0001
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2-(4-(ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (15,0 g, 48,6 mmol) y metanol (100 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico en agua (3,8 g, 95,0 mmol en 100 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 3,0 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica se separó y combinó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (9,0 g, 72,7 %), EM (+) ES: 255 (M+H)+.
Etapa 4. Preparación de ácido 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-etoxi-4-oxobutanoico
Figure imgf000106_0002
A ácido 2-(4-(ciclopentilmetil)sufonil)fenil)acético (1,0 g, 3,9 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C se añadió LiHMDS (1 M en THF, 8,4 ml). Después de 15 min, se añadió 2-bromoacetato de etilo (1,0 g, 5,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,0 h, después se añadió una solución de HCl 0,1 N para ajustar el pH a 3~4. Se extrajo con EtOAc tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con sistema de elución A para dar un aceite amarillo de 0,8 g, EM (ESI): 341 (M+H)+.
Etapa 5. Preparación de 4-bromo-5-clorobenceno-1,2-diamina
Figure imgf000106_0003
A una solución de 5-bromo-4-cloro-2-nitroanilina (9,0 g, 35,8 mmol) en 250 mL de metanol y 60 mL de agua se añadió polvo de Fe (6,0 g, 107,4 mmol) y NH4Cl (5,7 g, 106,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Se filtró. El filtrado se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para obtener 4-bromo-5-clorobenceno-1,2-diamina (6,0 g, 75,7 % de rendimiento) como sólido amarillo.
Etapa 6. Preparación de 6-cloro-2'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina
Figure imgf000106_0004
Una mezcla de 4-bromo-5-clorobenceno-1,2-diamina (1,1 g, 5,0 mmol), ácido (2-isopropoxifenil)borónico (1,1 g, 6,1 mmol), dipaladio(0) tris-(dibencilideneacetona) (454 mg), tetrafluoroboronato de tri(terc-butil)fosfonio (288 mg) y carbonato sódico (1,8 g, 14,5 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (10 ml) se desgasificó, se calentó a 90 °C bajo durante 3 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se cargó directamente en un cartucho sólido ISCO y se evaporó con hexano/acetato de etilo para obtener un producto sólido blanco de 1,1 g (80 % de rendimiento), EM (+) ES: 277 (M+H)+.
Etapa 7. Preparación de 4-((4-amino-6-cloro-2'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo y 4-((5-amino-2-cloro-2'-isopropoxi-[1, 1'-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo
Figure imgf000107_0001
A una solución de 6-cloro-2'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina (600 mg, 1,76 mmol) y 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4 Se añadió ácido -etoxi-4-oxobutanoico (585 mg, 2,11 mmol) en DMF (5 ml) EDCI (674 mg, 3,53 mmol), HOBT (537 mg, 3,53 mmol) y DIPEA (455 mg, 3,53 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se absorbió en 5 g de gel de sílice y se cargó en una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con el 45 % de acetato de etilo en hexanos para obtener una mezcla de 4-((4-amino-6-cloro-2'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo y 4-((5-amino-2-cloro-2'-isopropoxi-[1, 1 '-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo
(750 mg, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI): 599 (M+H)+.
Etapa 8. Preparación de propanoato de 3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1H-benzo[c/]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etilo
Figure imgf000107_0002
La mezcla de 4-((4-amino-6-cloro-2'-isopropoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo y 4-((5-amino-2-cloro-2'-isopropoxi-[1, 1'-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato de etilo (800 mg) se trató con 15 ml de ácido acético glacial a 80 °C durante 2 horas. Se concentró y purificó en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60 % en hexanos, para obtener 3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo de etilo)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoato (700 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido pálido. EM (ESI): 581(M+H)+.
Etapa 9. Preparación de (fl)-3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1 -ol y (S)-3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propan- 1 -ol
Figure imgf000107_0003
A una solución de 3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoato de etilo (440 mg, 0,76 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (29 mg, 0,76 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron 5,0 ml de agua, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para obtener el 3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)- 3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1-ol (400 mg).
Se separó quiralmente (condiciones de separación: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0.46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: etanol/hexano=6:4 (v/v); velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (183 mg, 165 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM (+) ES: 539 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 6,938 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=40:60 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 790 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,62 (s, 0,5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 4,59 (t, 8.0 Hz, 1 H), 4,38 (dd, 8,0, 11,0 Hz, 1 H), 4,27-4,11 (m, 1 H), 3,44-3,28 (m, 4 H), 3,20 (q, 8,0 Hz, 2 H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,21 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM (+) ES: 539 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 11,098 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=40:60 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,62 (s, 0,5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 4,59 (t, 8.0 Hz, 1 H), 4,38 (dd, 8,0, 11,0 Hz, 1 H), 4,27-4,11 (m, 1 H), 3,44-3,28 (m, 4 H), 3,20 (q, 8,0 Hz, 2 H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,21 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Ejemplos 152 y 153
Preparación de (S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propanamida y (R)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propanamida
Figure imgf000108_0001
Etapa 1. Preparación de 6-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina
Figure imgf000109_0001
Una mezcla de 4-bromo-5-clorobenceno-1,2-diamina (1,5 g, 6,78 mmol), 2-(2-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,2 g, 8. 15 mmol), tris-(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (620 mg), tetrafluoroboronato de tri(terc-butil) fosfonio (393 mg) y carbonato sódico (1,7 g, 13,7 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (10 ml) se desgasificó, se calentó hasta 90 °C bajo durante 3 h. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se cargó directamente en un cartucho sólido ISCO y se evaporó con hexano/acetato de etilo para obtener un producto sólido blanco de 1,0 g (51,9 % de rendimiento), EM (+) ES: 285 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de 4-((4-amino-6-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenilo de etilo)-4-oxobutanoato y 4-((5-amino-2-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato
Figure imgf000109_0002
A una solución de 6-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina (543 mg, 1,9 mmol) y 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) Se añadió ácido -4-etoxi-4-oxobutanoico (500 mg, 1,47 mmol) en DMF (5 ml) EDCI (560 mg, 2,93 mmol), HOBT (447 mg, 2,93 mmol) y DIPEA (380 mg, 2,94 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se absorbió en 5 g de gel de sílice y se cargó en una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con un 45 % de acetato de etilo en hexanos para obtener una mezcla de 4-((4-amino-6-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il) de etilo amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato y 4-((5-amino-2-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1 '-bifenil]- etilo 4-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato (600 mg, 62,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ESI): 607 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de propanoato de 3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etilo
Figure imgf000109_0003
La mezcla de 4-((4-amino-6-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil) de etilo fenil)-4-oxobutanoato y 4-((5-amino-2-cloro-2'-(difluorometoxi)-[1,1 '-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((Se trató ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oxobutanoato (800 mg) con 15 ml de ácido acético glacial a 80 °C durante 2 horas. Se concentró y purificó en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60 % en hexanos, para obtener 3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo de etilo)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoato (600 mg, 77,3 % de rendimiento) como un sólido pálido. EM (ESI): 589(M+H)+.
Etapa 4. Preparación de (S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propanamida de etilo y (fl)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propanamida
Figure imgf000110_0001
A una solución de 3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoato de etilo (400 mg, 0,68 mmol) en metanol (5 ml) se añadió NH3 (4,8 ml, 7 N en metanol, 33,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. la mezcla se concentró, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para obtener 3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida (177 mg).
Se separó quiralmente (condiciones de separación: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0.46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: 100 % metanol; velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (67 mg, 60 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM (+) ES: 560 (M+H)+.
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 3,919 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=80:20 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (s, 1H), 7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,33-7,32 (m, 2H), 7,28-7,26 (d, 8,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,96-4,92 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,41-3,35 (dd, 8,0 Hz, 1H), 3.13- 3,11 (d, 8,0 Hz, 2H), 3,12-3,06 (dd, 8,0 Hz, 1 H), 0,3-0,91 (m, 1H), 0,52-0,50 (d, 8,0 Hz, 2H), 0,13-0,11 (d, 8,0 Hz, 2H). Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM (+) ES: 560 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 8,942 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=80:20 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (s, 1H), 7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,33-7,32 (m, 2H), 7,28-7,26 (d, 8,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,96-4,92 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,41-3,35 (dd, 8,0 Hz, 1H), 3.13- 3,11 (d, 8,0 Hz, 2H), 3,12-3,06 (dd, 8,0 Hz, 1 H), 0,3-0,91 (m, 1H), 0,52-0,50 (d, 8,0 Hz, 2H), 0,13-0,11 (d, 8,0 Hz, 2H). Ejemplo 154
Preparación de (R)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamida
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000111_0001
Etapa 1. Preparación de - 4,6-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo[d|imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000111_0002
A una solución de 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)bencil)-5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo[d|imidazol (3,35 g, 6,51 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió anhídrido Boc (1,25 g, 9,77 mmol), DIEA (1,7 ml, 9,77 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP, a temperatura ambiente. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25 % en DCM, para obtener una mezcla de dos isómeros del producto como un sólido pálido (10,7 g, 90 % de rendimiento).
EM (+) ES: 614 (M+H)+.
Etapa 2. Preparación de 4,6-dicloro-2-(1-(4-((ciclopropilmetil) sulfonil)fenil)-3-metoxi-3-oxopropil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d|imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000111_0003
A una solución de 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)bencil)-4,6-dicloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d|imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (465 mg, 0,76 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió solución de hexametildisililamida de litio (1M, 1 ml, 1 mmol), a -78 'C. Después de agitar a -78 'C durante 30 minutos, se añadió acetato de bromoetilo de metilo (233 mg, 1,52 mmol), y la solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se elaboró con EtOAc y agua. La fase orgánica se concentró y purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 25 % de EtOAc en DCM para obtener el producto deseado como un sólido blanco (511 mg, 98 % de rendimiento). EM (+) ES: 686 (M+H)+. Etapa 3. Preparación de (R)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)propanamida
Figure imgf000111_0004
Una solución de terc-butil 4,6-dicloro-2-(1-(4-(ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-metoxi-3-oxopropil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il) -1 H-benzo[d|imidazol-1-carboxilato (1 g, 1,45 mmol) en 20 ml de metanol (que contenía aproximadamente 7 N de amoníaco) en un matraz de reacción sellado se agitó a 80 °C durante 10 horas. Se concentró y purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc para obtener el producto deseado como un sólido blanco (0,65 g, 78 % de rendimiento). EM (+) ES: 571 (M+H)+.
Ejemplos 155 y 156
Preparación de (S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propan-1 -ol y (ñ)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil) sulfonil)fenil)propan-1 -ol
Figure imgf000112_0001
A una solución de 3-(6-cloro-5-(2-isopropoxifenil)-1 P/-benzo[a(|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoato de etilo (550 mg, 0,93 mmol) en THF (15 ml) se añadió LiAlH (35 mg, 0,93 mmol) a 0 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron 5,0 ml de agua, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para obtener 3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a|imidazol-2-ilo)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1 -ol (250 mg).
Se separó quiralmente (condiciones de separación: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0.46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: 100 % de hexano/Etanol=80/20 (V/V); velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (110 mg, 100 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM (+) ES: 547 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 6,374 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica:
CHIRALPAK IG 150*4.6 mm, 5um; fase móvil: etanol/hexano=20:80 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CDsOD): 7,94-7,92 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,67-7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,32-7,31 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,84-6,47 (t, 1H), 4,71-4,67 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,64-3,53 (m, 1H), 3,13-3,12 (d, 4,0 Hz, 2H), 2.68- 2,57 (m, 1H), 2,40-0,89 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM (+) ES: 547 (M+H)+;
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 7,719 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica:
CHIRALPAK IG 150*4.6 mm, 5 um; fase móvil: etanol/hexano=20:80 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CDsOD): 7,94-7,92 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,67-7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,84-6,47 (t, 1H), 4,71-4,67 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,64-3,53 (m, 1H), 3,13-3,12 (d, 4,0 Hz, 2H), 2.68- 2,57 (m, 1H), 2,40-0,89 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (m, 1H), 0,53-Ejemplo 157
Preparación de 3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)propan-1-ol
Figure imgf000113_0001
Este compuesto se preparó mediante un método similar al del ejemplo 139, 140 (mezcla racémica) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. EM (+) ES: 558 (M+H)+.
Ejemplo 158
Preparación de 3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)propanamida
Figure imgf000113_0003
Este compuesto se preparó mediante un método similar a los ejemplos 148, 149 (mezcla racémica) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. EM (+) ES: 594 (M+H)+.
Ejemplo 159
Preparación de 3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)propan-1-ol
Figure imgf000113_0002
Este compuesto se preparó mediante un método similar al del ejemplo 150, 151 (mezcla racémica) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. EM (+) ES: 581 (M+H)+.
Ejemplos 160 y 161
Preparación de (S)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d|imidazol -2-il)propan-1 -ol (fi)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il) -1 H-benzo[d|imidazol-2-il)propan-1 -ol
Figure imgf000114_0001
Estos dos compuestos se prepararon a partir del ejemplo 157 mediante separación quiral. (condiciones de separación: c H iRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005), 0,46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: 100 % de hexano/Etanol=70/30 (V/V); velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (350 mg, 350 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM m/z (ESI): 557,9 [M+1];
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 7,378 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,91 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H), 4,68-4,66 (m, 1H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3.13- 3,11 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 4H), 1,32-1,30 (m, 1H), 0,91-0,89 (m, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,12 (q, 2H).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM m/z (ESI): 557,9 [M+1];
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 8,738 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,91 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H), 4,68-4,66 (m, 1H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3.13- 3,11 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 4H), 1,32-1,30 (m, 1H), 0,91-0,89 (m, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,12 (q, 2H).
Ejemplos 162 y 163
Preparación de (S)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol -2-il)propanamida (fí)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo [d]imidazol-2-il)propanamida
Figure imgf000114_0002
Estos dos compuestos se prepararon a partir del ejemplo 154 mediante separación quiral. (condiciones de separación: CHiRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005), 0,46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: 100 % de hexano/Etanol=45/55 (V/V); velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (250 mg, 250 mg).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más corto)
EM m/z (ESI): 571,0 [M+1];
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 8,193 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 2H), 7,6-67,63 (m, 3H), 4,94-4,92 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 1H), 0,94-0,91 (m, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,11 (q, 2H).
Un compuesto de configuración única (el tiempo de retención más largo)
EM m/z (ESI): 571,0 [M+1];
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 10,536 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: OD Phenomenex Lux Celulosa-1 150*4,6 mm,5um; fase móvil: etanol/hexano=15:85 (v/v);
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 2H), 7,6-67,63 (m, 3H), 4,94-4,92 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,68-2,57 (m, 1 H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 1H), 0,94-0,91 (m, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,11 (q, 2H).
Ejemplos 164 y 165
Preparación de (S)-4-(3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[djimidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonilo)fenil)propil)morfolina (fí)-4-(3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)morfolina
Figure imgf000115_0001
Etapa 1. Preparación de (R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1H-benzo[c/]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonilo) de etilo)fenil)propanoato
Figure imgf000116_0001
Estos dos compuestos se prepararon mediante separación quiralmente, (condiciones de separación: CHIRALPAK IB-N(IBN5CD-VD005), 0,46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvil: 100 % de hexano/Etanol=80/20 (V/V); velocidad de flujo: 1,0 ml/min), se recogieron las fracciones correspondientes y se concentraron a presión reducida para obtener los compuestos del título (690 mg, 490 mg).
Un compuesto de configuración única Int-164A(el tiempo de retención más corto)
EM m/z (ESI): 589,1 [M+1];
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 11,508 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: CHIRALPAK IG150*4,6 mm, 5um; fase móvil: etanol/hexano=20:80 (v/v); Un compuesto de configuración única Int-164A (el tiempo de retención más largo)
EM m/z (ESI): 589,1 [M+1];
Análisis de HPLC quiral: tiempo de retención 17,164 minutos, pureza quiral: 100 % (columna cromatográfica: CHIRALPAK IG150*4,6 mm, 5um; fase móvil: etanol/hexano= 20:80 (v/v).
Etapa 2(1). Preparación de (R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil) fenil)propanal
Figure imgf000116_0002
(R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoato de etilo (el tiempo de retención más corto) (etapa 1) (45 mg, 0,076 mmol) se disolvió en DCM (3,0 ml), se añadió hidruro de diisobutilaluminio (0,16 ml, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min hasta completarse. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco (22 mg, 52 %).
EM m/z (ESI): 543,0 [M-1].
Etapa 3(1). Preparación de (R o S)-4-(3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil) fenil)propil)morfolina
Figure imgf000116_0003
(R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propanal (etapa 2 (1)) (22 mg, 0,04 mmol) y morfolina (17 mg, 0,20 mmol) se disolvió en DCM (5,0 ml), se añadió ácido acético (14 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h, se añadió NaBH(OAc)3 (25 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 60 min hasta que se completó (monitorización con CL-EM). La mezcla se trató con pequeña cantidad de HCl diluido y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco (7,3 mg, 29 %), EM m/z (ESI): 616,0 [M+1].
1 H RMN (400 mHz, CDCl3): 7,99 (d, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,69 (t, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3,50-3,01 (m, 2H), 2,60-2,58 (m, 4H), 2,50­ 0,45 (m, 4H), 2,39-2,35 (m, 1H), 0,19 (d, 2H), 0,60 (d, 2H), 0,19 (d, 2H).
Etapa 2(2). Preparación de (R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((cicIopropilmetil)suIfonil) fenil)propanaI
Figure imgf000117_0001
(R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenilo de etilo)propanoato (el tiempo de retención más largo) (ejemplo 164, etapa 1) (100 mg, 0,17 mmol) se disolvió en DCM (10,0 ml), se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 ml, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min hasta que terminación. La mezcla se trató con pequeña cantidad de HCl diluido y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco (50 mg, 54 %).
EM m/z (ESI): 543,0 [M-1].
Etapa 3(2). Preparación de (R o S)-4-(3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil) fenil)propil)morfolina
Figure imgf000117_0002
(R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propanal (etapa 2 (2)) (30 mg, 0,06 mmol) y morfolina (48 mg, 0,55 mmol) se disolvió en d Cm (10,0 ml), se añadió ácido acético (33 mg, 0,55 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h, se añadió NaBH(OAc)3 (70 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 60 min hasta que se completó (monitorización con CL-EM). La mezcla se trató con pequeña cantidad de HCl diluido y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco (13,7 mg, 40 %), EM m/z (ESI): 616,0 [M+1].
1 H RMN (400 mHz, CDCla): 7,89 (d, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 1 H), 7,43 (d, 2 H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,69 (t, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,03-3,01 (m, 2H), 2,60-2,58 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 4H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,03-0,98 (m, 1H), 0,60 (d, 2H), 0,19 (d, 2H).
Ejemplos 166, 167
Preparación de (S)-N-(3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonilo)fenil)propil)acetamida (R)-N-(3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)acetamida
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000118_0001
Etapa 1(1) Preparación de (R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil) fenil)propan-1 -amina
Figure imgf000118_0002
(R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[a|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propanal (ejemplo 164, 165, etapa 2 (1)) (45 mg, 0,08 mmol) se disolvió en MeOH (3,0 ml), ácido acético (50 mg, 0,83 mmol) y NH3 7N en MeOH (1,2 ml, 8,4 mmol) se disolvieron y la mezcla se agitó durante 0,5 h, se añadió NaBH4 (31 mg, 0,84 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 60 min hasta que se completó (monitorización con CL-EM). La mezcla se trató con pequeña cantidad de HCl diluido y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco (45 mg, 99 %),
EM m/z (ESI): 546,1 [M+1].
Etapa 2(1). Preparación de (R o S)-N-(3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[J]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetilo)sulfonil)fenil)propil)acetamida
Figure imgf000118_0003
(R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) Se disolvió propan-1-amina (45 mg, 0,083 mmol) en DCM (2,0 ml), se añadió cloruro de acetilo (8,0 mg, 0,1 mmol) seguido de la adición de Et3N (9,0 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó. durante 0,5 h. La mezcla se trató con una pequeña cantidad de HCl diluido y se purificó directamente mediante HPLC preparativa con el sistema de elución C para proporcionar el producto como un sólido blanco (10,7 mg, 22 %),
EM M/z (ESI):587,9 [M+1].
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,93 (d, 2H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,41 -2,31 (m, 2H), 0,0,11 (q, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,0,11 (q, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,07-0,91 (m, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,11 (q, 1H).
Etapa 1(2). Preparación de (R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil) fenil)propan-1 -amina
Figure imgf000119_0001
(R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) propanal (ejemplo 164, 165, etapa 2 (2)) (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en MeOH (5,0 ml), ácido acético (55 mg, 0,92 mmol) y NH3 7 N en MeOH (1,3 ml, 9,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h, se añadió NaBH4 (21 mg, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 60 min hasta que se completó (monitorización con CL-EM). La mezcla se trató con pequeña cantidad de HCl diluido y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida con hexano/acetato de etilo para proporcionar un sólido blanco (45 mg, 90 %),
EM m/z (ESI): 546,1 [M+1].
Etapa 2(2). Preparación de (R o S)-N-(3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[J]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetilo)sulfonil)fenil)propil)acetamida
Figure imgf000119_0002
(R o S)-3-(6-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) Se disolvió propan-1-amina (40 mg, 0,073 mmol) en DCM (5,0 ml), se añadió cloruro de acetilo (7,0 mg, 0,09 mmol) seguido de la adición de Et3N (15 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó. durante 0,5 h. La mezcla se trató con una pequeña cantidad de HCl diluido y se purificó directamente mediante HPLC preparativa con el sistema de elución C para proporcionar el producto como un sólido blanco (20 mg, 46 %),
EM M/z (ESI):587,9 [M+1].
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,93 (d, 2H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,41-2,31 (m, 2H), 0,0,11 (q, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,0,11 (q, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,07-0,91 (m, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,11 (q, 1H). Ejemplo 168
Preparación de N-(3-(5-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)acetamida
Figure imgf000119_0003
Este compuesto puede prepararse mediante un método similar al del ejemplo 166,167 a partir del material de partida racémico correspondiente.
Ejemplo 169
Preparación de 4-(3-(5-cloro-6-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 H-benzo[dpmidazol-2-il)-3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)morfolina
Figure imgf000120_0001
Este compuesto puede prepararse mediante el método similar al del ejemplo 164,165 del material de partida racémico correspondiente.
Ejemplo 170
Preparación de 4-(3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)propil)morfolina
Figure imgf000120_0002
Etapa 1, preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)tio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000120_0003
A una solución de ácido 2-(4-mercaptofenil)acético (20 g, 118,9 mmol) en DMF (200 ml) se añadió (bromometil)ciclopropano (40,1 g, 297,2 mmol) y carbonato de cesio (117 g, 356,7 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar aproximadamente la mitad del disolvente. Después, se elaboró con EtOAc y agua. La fase orgánica se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25 % en hexanos, para obtener 2-(4-(ciclopropilmetiltio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (26,5 g, 81 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2 preparación de 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil) acetato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000120_0004
A una solución de 2-(4-(ciclopropilmetiltio)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (31 g, 112,3 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió ácido metacloroperbenzoico (58 g, 337 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se distribuyó entre DCM (1 l) y Na2S2O3 saturado acuoso (1 l). La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 2 N (200 ml) y salmuera. Se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 60 % de EtOAc en hexanos, para obtener 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (33,5 g, 96,7 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 3 preparación de ácido 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acético
Figure imgf000120_0005
Una mezcla de 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetato de ciclopropilmetilo (32,6 G105,7 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (17,8 g, 423 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) y agua (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 5, y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para obtener el producto deseado, ácido 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acético (26,3 g, 98 % de rendimiento), como un sólido blanco.
Etapa 4 preparación de 2,3,4-tricloro-6-nitroanilina
Figure imgf000121_0001
Una suspensión de 4,5-dicloro-2-nitrobencenamina (30 g, 145 mmol) y NCS (24,2 g, 181,2 mmol) en DMF (250 ml) se calentó hasta 100 °C durante 2 horas. Se vertió en agua con hielo. El precipitado amarillo brillante, 2,3,4-tricloro-6-nitrobencenamina, se recogió por filtración y un alto secado al vacío durante la noche. (34,2 g, 98 % de rendimiento). Etapa 5 preparación de 2,4-dicloro- 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitroanilina
Figure imgf000121_0002
A una solución de (2,3,4-tricloro-6-nitrobencenamina (5 g, 20,7 mmol) en 30 ml de DMF, se añadió 4,4-difluoropiperidina (3,8 g, 31,06 mmol) y DIEA (11,8 ml, 62,1 mmol) milimoles). La reacción se agitó a 105 <C durante 2 días. La c Cf mostró principalmente producto. La mayor parte de la DMF se eliminó a vacío. Luego, se absorbió en gel de sílice y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30 % en hexanos, para obtener el producto deseado, 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il) -6-nitrobencenamina, como un sólido amarillo brillante (4,72 g, 70 % de rendimiento).
Etapa 6 preparación de 3,5-dicloro- 4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000121_0003
A una suspensión de 2,4-dicloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobencenamina (3,5 g, 10,8 mmol) en THF (30 mL) se le añadió polvo de zinc (7 g, 108 mmol) y HCl concentrado (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 horas. Se filtró y el filtrado se concentró y purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc puro, para obtener 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)benceno-1,2-diamina como un sólido pálido (1,83 g, 57 % de rendimiento).
Etapa 7 preparación de N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamida
Figure imgf000121_0004
A una solución de ácido 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acético (1,71 g, 6,71 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió EDC (1,61 g, 8,40 mmol), HBTU (3,15 g, 8,40 mmol), seguido de por 3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benceno-1,2-diamina (1,65 g, 5,59 mmol). Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se absorbió en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 50 % en hexanos para obtener N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)fenil)-2-(4 -(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida (2,9 g, 97 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
Etapa 8 preparación de 5,7-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo[d|imidazol
Figure imgf000122_0001
Se trató N-(2-amino-3,5-dicloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida (2,9 g, 5,45 mmol) con ácido acético (20 ml), a 80 °C, durante 2 horas. El ácido se eliminó con alto vacío. El residuo se neutralizó con NaHCO3 y se absorbió sobre gel de sílice. Se purificó con acetato de etilo al 40 % en diclorometano como eluyente para obtener 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)bencil)-5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d ]imidazol (2,3 g, 82 % de rendimiento) como un sólido de color blanco brillante.
Etapa 9 preparación de 5,7-dicloro-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1 H-benzo[d|imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000122_0002
A una solución de 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)bencil)-5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (3,35 g, 6,51 mmol) en Se añadió diclorometano (50 ml) dicarbonato de di-t-butilo (1,25 g, 9,77 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,77 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en diclorometano, para obtener terc-butil 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)bencil)-5,7-dicloro-6-(4,4- difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato (3,62 g, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 10 preparación de 5,7-dicloro-2-(1-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-3-metoxi-3-oxopropil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 1 H-benzo[d|imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000122_0003
A una solución de 2-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)bencil)-5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (8,2 g, 13,35 mmol) en THF (150 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 17,4 ml), a -78 °}. Después de agitar a -78 'C durante media hora, se añadió 2-bromoacetato de metilo (4,1 g, 26,70 mmol) y la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se elaboró con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40 % en diclorometano, para obtener 5,7-dicloro-2-(1 -(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-3- metoxi-3-oxopropil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (6,3 g, 68,7 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 11 preparación de 3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2 -il)-1 -morfolinopropan-1 -ona
Figure imgf000122_0004
A una solución de 5,7-dicloro-2-(1-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-3-metoxi-3-oxopropil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- Se añadió morfolina (1 ml) a 1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,51 mmol) en metanol (3 ml). La solución de reacción se agitó a 100 °C durante 14 horas. Se absorbió en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 60 % para obtener 3-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il) -1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 -morfolinopropan-1-ona (310 mg, 94 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Etapa 12 Preparación de 4-(3-(4-(ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)morfolina
Figure imgf000123_0001
A una solución de 3-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) -1-morfolinopropan-1-ona (305 g, 0,48 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió LAH (1 M en THF, 10 ml), a 0 °C. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a 0 °C durante 14 horas. Se purificó en una columna de fase inversa para obtener 5,7-dicloro-2-(1-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-3-morfolinopropil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H -benzo[d]imidazol (100 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco.
EM m/z (ESI): 627 [M+1].
1H RMN (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 10 Hz, 2 H), 7,69 (d, 10 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 3,67 (m, 6 H), 3,58 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,48-2,41 (m, 4 H), 2,38-2,31 (m, 2 H), 2,13 (m, 4 H), 1,61 (m, 1 H), 1,32 (m, 2 H), 0,95-0,91 (m, 2 H), 0,50 (m, 2 H), 0,51 (m, 2 H), 0,50 (m, 2 H), 0,51 (m, 2 H), 0,50 (m, 2 H), 0,51 (m, 2 H).
Ejemplo 171
Preparación de N-(3-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dicloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)acetamida
Figure imgf000123_0002
Este compuesto puede prepararse mediante un método similar al del ejemplo 170.
Ensayo biológico
La presente invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos de ensayo, pero los ejemplos no deben considerarse limitativos del alcance de la invención.
Ejemplo de prueba 1. Ensayo de coactivador del receptor gamma huérfano relacionado con retinoides (RORv) LanthaScreen TR-FRET
Materiales y reactivos
1. RORy LBD-GST con etiqueta (n.° de cat. RORC-114H, Creative Biomart)
2. Péptido coactivador de fluoresceína-D22 (n.° cat. PV4386, Invitrogen)
3. Anticuerpo anti-GST LanthaScreen™ Tb (n.° de cat. PV3550, Invitrogen)
4. Tampón corregulador D TR-FRET (n.° de cat., PV4420, Invitrogen)
5. DTT (n.° de cat. P2325, Fisher)
6. Placa de ensayo de 384 pocillos (n.° de cat. 6008280, Perkin Elmer)
7. Lector de placas Tecan Infinite M1000 (Tecan)
Procedimiento experimental
Preparar tampón D de corregulador TR-FRET completo añadiendo DTT 1 M al tampón D de corregulador TR-FRET hasta la concentración final de DTT 5 mM. Hacer la dilución del compuesto en tampón D de corregulador TR-FRET completo. La dosis más alta es de 3 μM, dilución de 7 carpetas para un total de 7 dosis. Añadir 10 μl a cada pocillo de una placa de 384 pocillos. Para los controles negativo y positivo, añada 10 μl de tampón D de corregulador TR-FRET completo. Preparar RORy LBD utilizando el tampón D de corregulador TR-FRET completo. La concentración final de RORy LBD es de 25 ng/reacción. Añadir 5 μl de RORy LBD a todos los pocillos de la placa de ensayo de 384 pocillos, excepto a los pocillos negativos, a los que añadirá 5 μl de tampón D de corregulador TR-FRET completo.
Preparar una solución que contenga 0,6 μM de fluoresceína-D22 y 8 nM de anticuerpo anti-GST Tb utilizando el tampón D de corregulador TR-FRET completo. Añadir 5 μl a todos los pocillos de la placa de ensayo de 384 pocillos. Mezclar breve y suavemente la placa de 384 pocillos en un agitador de placas e incube a temperatura ambiente protegida de la luz durante 1 hora. La placa puede sellarse con una cubierta para minimizar la evaporación.
Leer la placa a longitudes de onda de 520 nm y 495 nm en Tecan Infinite M1000. Los valores de CI50 se calcularon utilizando GraphPad Prism mediante el gráfico del logaritmo de la concentración de compuestos frente al porcentaje de inhibición. Los valores de CI50 para los compuestos de ejemplo se muestran en la tabla I.
Ejemplo de prueba 2. Ensayo de producción de IL-17 usando PBMC humanas
Materiales y reactivos
1. Células PBMC humanas (n.° de cat. 70025.1, Zenbio)
2. Medio de linfocitos (n.° de cat. LYMPH-1, Zenbio)
3. TexMACS (n.° de cat. 130-097-196, Miltenyi)
4. Cytostim-humano (n.° de cat. 1130-092-173, Miltenyi)
5. ELISA para IL-17 humana (n.° de cat. D1700, R&D systems)
6. Lector de placas Tecan Infinite M1000 (Tecan)
Procedimiento experimental para el ensayo de producción de IL-17
Las células mononucleares humanas de sangre periférica (PBMC) criopreservadas se descongelaron rápidamente en medio de linfocitos calentado y se centrifugó la suspensión celular a 1000 rpm durante 10 minutos. Se eliminó el sobrenadante y los sedimentos celulares se resuspendieron suavemente en medio TexMACS.
Las células PBMC humanas en medio TexMACS se colocaron en placa a 1x105 cada pocillo por triplicado. Se añadieron al cultivo celular los compuestos de ensayo a diversas concentraciones o control de vehículo (<0,5 % de DMSO). Las células se estimularon con citostim (10 μl/ml) durante 3 días en una incubadora humidificada con CO2 al 5 % a 37 °C. Después de la incubación, se recogió el sobrenadante del cultivo celular y después se eliminaron las partículas mediante centrifugación. La IL-17 humana en el sobrenadante se midió utilizando el kit ELISA de IL-17 humana de acuerdo con el protocolo del fabricante. Los valores de CI50 se determinaron utilizando GraphPad Prism mediante el gráfico de la concentración de compuestos frente al porcentaje de inhibición. Los valores de CI50 para los compuestos de ejemplo se muestran en la tabla I.
Tabla I
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Los ejemplos y la descripción anteriores de las realizaciones preferidas deben tomarse como ilustrativos, en lugar de como limitativos, de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones. Numerosas variaciones y combinaciones de las características expuestas anteriormente pueden utilizarse sin apartarse de la presente invención tal como se expone en las reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000130_0001
    o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde:
    a b ---------es un enlace sencillo o doble enlace; cuando i^^es un doble enlace, entonces es un b
    enlace sencillo, Ra está ausente, y Rb es hidrógeno; y cuando es un doble enlace, entonces a
    ===== es un enlace sencillo, Ra es hidrógeno y Rb está ausente;
    el anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R4 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORs, -C(O)ORs, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR1üS(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRnR12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ciano, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORs, -(CH2)xNR1oCOR9, -NR10COR9, -NR10COCH2OR8, - (CH2)xC(O)ORs, -(CH2)xCONRnR12 y -(CH2)xNRnR12, en donde dicho alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, -CONR11R12, -NR10COR9, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    o R5a y R5b forman juntos
    Figure imgf000130_0002
    R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R7 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORs, -C(O)ORs, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, - NR1oS(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRnR12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo;
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo;
    R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, COR13, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo, en donde el grupo heterociclilo comprende uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    n es 0, 1, 2, 3 o 4;
    s es 0, 1,2, 3 o 4; y
    x es 0, 1, 2, 3 o 4.
    El compuesto según la reivindicación 1, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una estructura de fórmula (Ia) o fórmula (Ib):
    Figure imgf000131_0001
    en donde:
    R1~R4, R5a, R5b, R6, R7, n y s son tal como se definen en la reivindicación 1.
    El compuesto según la reivindicación 1 o 2, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo de 5 o 6 miembros, preferiblemente piperidinilo, fenilo, tienilo, furilo o piridinilo.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una estructura de fórmula (II):
    Figure imgf000131_0002
    en donde:
    a b
    IZZZI, Ra, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, Re, R7, n y s son tal como se definen en la reivindicación 1.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una estructura de fórmula (IIa):
    Figure imgf000132_0001
    en donde:
    a b _ _ _ _ _ _ _ _
    = = , Ra, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, Re, R7 y n son tal como se definen en la reivindicación 1.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una estructura de fórmula (III):
    Figure imgf000132_0003
    en donde:
    a b
    =— , Ra, Rb, Ri ~R4, Rsa, Rsb, Re, R7, n y s son tal como se definen en la reivindicación 1.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una estructura de fórmula (IIIa):
    Figure imgf000132_0002
    en donde:
    R4a y R4b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidrógeno, alquilo y haloalquilo;
    a b
    =^=, Ra, Rb, R1~R3, Rsa, Rsb, Re, R7 y n son tal como se definen en la reivindicación 1.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, -ORs, y -NR11R12;
    R8, R11 y R12 son tal como se definen en la reivindicación 1.
    9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo.
    10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rsa y Rsb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, -ORs, -(CH2)xNR1üCOR9, -NR10COR9, - NR10COCH2OR8, -(CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONRnR12 y -(CH2)xNRnR12|
    o R5a y R5b forman juntos
    Figure imgf000133_0001
    y
    R8 a R12 y x son tal como se definen en la reivindicación 1.
    11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y -NR11R12, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxilo y cicloalquilo; y R11 y R12 son tal como se definen en la reivindicación 1.
    12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo.
    13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000133_0002
    Figure imgf000134_0001
    Figure imgf000135_0001
    Figure imgf000136_0001
    Figure imgf000137_0001
    Figure imgf000138_0001
    Figure imgf000139_0002
    Un compuesto de fórmula (IA):
    Figure imgf000139_0001
    o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde:
    - es un enlace sencillo o doble enlace; cuando
    a b
    ^ ^ e s un doble enlace, entonces es un enlace sencillo, Ra está ausente, y Rb es hidrógeno;
    b a
    y cuando es un doble enlace, entonces es un enlace sencillo, Ra es hidrógeno y Rb está ausente;
    R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ciano, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8, -(CH2)xNR10COR9, -NR10COR9, -NR10COCH2OR8, - (CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONRnR12 y -(CH2)xNRnR12, en donde dicho alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, -CONR11R12, -NR10COR9, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    o R5a y R5b forman juntos
    Figure imgf000140_0001
    R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R7 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORs, -C(O)OR8, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, - NR1üS(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRh R12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo;
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo;
    R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, COR13, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo, en donde el grupo heterociclilo comprende uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    n es 0, 1,2, 3 o 4; y x es 0, 1,2, 3 o 4.
    El compuesto según la reivindicación 14, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000140_0002
    Un compuesto de fórmula (IC) o fórmula (ID), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000141_0001
    en donde:
    Ra y Rb es hidrógeno;
    el anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R4 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORs, -C(O)ORs, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR1üS(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRh R12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ciano, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORs, -(CH2)xNR1oCOR9, -NR10COR9, -NR10COCH2OR8, - (CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONRnR12 y -(CH2)xNRnR12, en donde dicho alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, -CONR11R12, -NR10COR9, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    o R5a y R5b forman juntos
    Figure imgf000141_0002
    R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -NR11R12, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R7 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORs, -C(O)ORs, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, - NR1oS(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 y -S(O)2NRnR12, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    Rs se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo;
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclilo;
    R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, COR13, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo, en donde el grupo heterociclilo comprende uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, ciano, amino, nitro, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    n es 0, 1,2, 3 o 4;
    s es 0, 1,2, 3 o 4; y
    x es 0, 1, 2, 3 o 4.
    17. El compuesto según la reivindicación 16, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000142_0001
    18. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I), que comprende una etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula (IA) con un compuesto de fórmula (IB) en una condición alcalina en presencia de un catalizador:
    Figure imgf000143_0002
    en donde:
    G es un grupo saliente, preferiblemente ácido borónico o borato; y
    a b
    anillo A, izzzr ^ r3i Rbi R!~r 4, R5a, Fi5 b, R6, R7, n y s son tal como se definen en la reivindicación 1.
    Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I), que comprende una etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula (IC) o fórmula (ID):
    Figure imgf000143_0001
    en donde:
    a b
    anillo A, = = ,= = = , R a, Rb, Fh-FU, R5a, R5b, R6 , R7, n y s son tal como se definen en la reivindicación 1.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 20, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RORy; en donde la enfermedad o trastorno mediado por RORy se selecciona del grupo que consiste en inflamación, enfermedades autoinmunitarias y cánceres, en donde la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias comprenden artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, osteoartritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, diabetes autoinmunitaria, diabetes tipo I, enfermedad ocular autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo I, síndrome poliedocrino autoinmunitario de tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome inflamatorio intestinal, artritis idiopática juvenil, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, asma, enfermedad de Kawasaki, tiroiditis de Hashimoto, enfermedades infecciosas, espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar, glomerulonefritis, miocarditis, tiroiditis, ojo seco, uveítis, enfermedad de Behcet, asma, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, rechazo de aloinjertos, polimiocitis, enfermedad injerto contra huésped, acné, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, bronquitis, dermatomiositis y rinitis alérgica.
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