RS64348B1 - Derivati benzimidazola kao modulatori orfan gama receptora (rorγ) srodnih retinoida i njihova farmaceutska upotreba - Google Patents

Derivati benzimidazola kao modulatori orfan gama receptora (rorγ) srodnih retinoida i njihova farmaceutska upotreba

Info

Publication number
RS64348B1
RS64348B1 RS20230505A RSP20230505A RS64348B1 RS 64348 B1 RS64348 B1 RS 64348B1 RS 20230505 A RS20230505 A RS 20230505A RS P20230505 A RSP20230505 A RS P20230505A RS 64348 B1 RS64348 B1 RS 64348B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cycloalkyl
heterocyclyl
alkyl
group
aryl
Prior art date
Application number
RS20230505A
Other languages
English (en)
Inventor
Yinfa Yan
Minsheng Zhang
Dong Liu
Fengqi Zhang
Suxing Liu
Rumin Zhang
Feng He
Weikang Tao
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd
Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd, Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of RS64348B1 publication Critical patent/RS64348B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na modulatore retinoidnog orfan receptora gama (RORy) i jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja posredovanih Ropy-em, naznačeno time što je bolest ili poremećaj posredovan Ropy-em izabran iz grupe koju čine zapaljenja i autoimune bolesti i karcinomi, pri čemu upale i autoimune bolesti obuhvataju artritis, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, psorijazu, psorijatični artritis, osteoartritis, regionalni entrit, ulcerozni tip kolitisa ankilozantni spondilitis, autoimuni dijabetes, dijabetes tipa I, autoimuno oboljenje oka, autoimunu bolest štitne žlezde, autoimuni poliedokrini sindrom tip I, autoimuni poliendokrini sindrom tip II, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva, inflamatorni sindrom creva, juvenilni idiopatski artritis, Sjogrenov sindrom, Kronovu bolest, astmu, Kavasakijevu bolest, Hašimotov tiroiditis, infektivne bolesti, ankilozantni spondilitis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), bolest pluća, glomerulonefritis, miokarditis, tiroiditis, suvo oko, uveitis, Behcetova bolest, astma, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, odbacivanje alografta, polimiocitis, bolest transplanta protiv domaćina, akne, ulcerozni kolitis, sistemski eritematozni lupus, eritematozni lupus, skleroderma, bronhitis, dermatomiozitis i alergijski rinitis.
Osnovne informacije o pronalasku
Nuklearni receptori su faktori transkripcije regulisani ligandom koji regulišu razvoj, imunitet i ćelijski metabolizam, jednu od glavnih klasa meta lekova za ljudske bolesti. Protein orfan receptora gama (RORy) povezan sa retinoidom je član NR1 podfamilije nuklearnih receptora i pokazuje tipičnu strukturu domena nuklearnog receptora, koja se sastoji od domena za vezivanje DNK; domen vezivanja liganda; domen šarke i domen funkcije aktivacije 2 (Benoit g, et al, Pharmacological Reviews, 58 (4):798-836, 2006); Zhang, Y., et al., Acta Pharmacogica Sinica, 36:71-87, 2015). RORy prepoznaje i vezuje se kao monomere, za razliku od većine drugih nuklearnih receptora, koji se vezuju kao dimeri. Vezuje se za specifične sekvence DNK, koje se obično sastoje od TAAA/TNTAGGTCA, nazvanih ROR elementima odgovora (RORE-ovi).
Postoje dva izooblika RORy-a, RORγ1 i RORy2, koji se proizvode iz istog RORC gena, verovatno selekcijom alternativnih promotera (Villey I, et al, Eur. J. Immunol, 29(12):4072-80, 1999). RORy2 (takođe poznat kao RORyt) proizveden od mRNK identične onoj od RORγ1, osim zamene alternativnog egzona sa dva 5'-most egzona, što dovodi do skraćenog oblika RORγ1. Dve izoforme pokazuju različite obrasce za tkiva specifične ekspresije. RORγt se prvenstveno eksprimuje u timusu i nekoliko različitih tipova ćelija imunog sistema, dok se RORil eksprimuje u mnogim tkivima, timusu, plućima, bubrezima, mišićima i jetri.
RORγt je glavni regulator razvoja T helper 17 ćelija (Th17 ćelije) (Ruan, Q., et al., J. Exp. Med., 208(11):2321-2333, 2011; Ivanov, I. I. et al., Cell, 126:1121-1133, 2006). Th17 ćelije proizvode brojne citokine, uključujući interleukin-17 (IL-17), za koje je poznato da pojačavaju inflamatorne procese. Pored toga, kritična uloga RORγt-a je prikazana u ne-Th17 limfoidnim ćelijama koje eksprimiraju Thi1, SCA-1 i IL-23R proteine (Buonocore, S., et al., Nature, 464:1371-1375, 2010). RORγt igra važnu ulogu u razvoju sekundarnih limfoidnih tkiva, timopoezi, razvoju limfocita (Jetten, A. M., Nucl. Recep. Signal, 7:e300, DOI:10.1621/nrs.07003, 2009). Čini se da je RORγl uključen u regulaciju cirkadijanskih ritmova (Guillaumond, F. et al, J. Biol. Rhythms, 20 (5):391-403, 2005; Akashi M and Takumi T., Nat. Struct. mol. Biol., 12 (5):441-448, 2005).
RORy je identifikovan kao ključni posrednik u patogenezi nekoliko bolesti kao što su reumatoidni artritis, psorijaza, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, Sjogrenov sindrom i astma, itd. (Louten et al, J.
Allergy Clin. Immunol, 123 : 1004-1011, (2009); Annuziato, F., et al, Nat. Rev. Rheumatol., 5(6): 325-331,2009; Lizuka, M., et al., J. Immunol., 194:56-67, 2014). Neke druge bolesti, kao što su hronična bolest suvog oka, Kavasakijeva bolest, mukozna lajšmanijaza i Hašimotov tiroiditis, karakterišu povećane proporcije Thl7 i/ili povišeni nivoi karakterističnih Thl7 citokina kao što su IL-17, IL-22 i IL-23 (Chen, Y., et al., Mucosal. Immunol., 7(1):38-45, 2014; Jia, S., et al., Clin. Exp. Immunol., 162:131-137, 2010; Boaventura, V. S., et al, Eur. J. Immunol., 40: 28302836, 2010; Figueroa-Vega, N., et al, J. Clin. Endocrinol. Metab., 95: 953-62, 2010). U svakom od gornjih primera inhibicija može biti pojačana istovremenom inhibicijom RORα. RORγt inhibitori su trenutno u razvoju za lečenje autoimunih bolesti kao što su psorijaza i reumatoidni artritis. Videti Jun R. Huh and Dan R. Littman, Eur. J. Immunol, 42(9): 2232-2237 (2012), WO 2012/027965, WO 2013/029338, US 2015/291607, WO 2016/014918A1, WO 2015/159233A1, WO 2016/097394A1and WO 2017/132432A1. WO2016/014918A1, WO 2015/159233A1, WO 2016/097394A1 i WO 2017/132432A1 opisuju jedinjenja koja imaju benzimidazol jezgro. Međutim, opisana jedinjenja se strukturno razlikuju od jedinjenja predmetnog pronalaska.
Predmetni pronalazak opisuje seriju novih jedinjenja koja pokazuju snažnu inhibiciju protiv RORi-ja, stoga mogu da obezbede potencijalni terapijski pristup bolestima ili stanjima posredovanim sa RORγ-em.
Sažetak pronalaska
U jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmjeren na jedinjenje formule (I):
ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihovu smešu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat,
naznačeno time što:
- - - - - je izabran iz jednostruke veze i ddvostruke veze, kada je
dvostruka veza, onda je jednostruka veza, Ra odsutna, a Rb je vodonik; kada je dvostruka veza, onda je jednostruka veza, Ra je vodonik, a Rb je odsutan;
prsten A se bira iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila;
R1, R2 i R3 su identični ili različiti i svaki se zasebno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, alkenila, alkinila, alkoksija, cijano, amino, hidroksi, cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila;
svaki R4 je identičan ili različit i svaki je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR8, -C(O)OR8,-COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što je navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
R5a i R5b su identični ili različiti i svaki se zasebno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, cijano, amino, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR8, -NR10COR9, -NR10COCH2OR8,-(CH2)XC(O)OR8, -(CH2)xCONR11R12 i -(CH2)XNR11R12, naznačeno time što je navedeni alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, -CONR11R12, -NR10COR9, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
ili R5a i R5b zajedno čine
R6 se bira iz grupe koja se sastoji od alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril i NR11R12, naznačen time što je navedeni, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
svaki R7 je identičan ili različit i svaki je zasebno odabran od grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, alkenila, alkinila, alkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR8, -C(O)OR8, -COR9,-NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što je navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi , cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
R8 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila, u kojoj je se navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil po izboru mogu zameniti sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i alkoksija;
R9 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što je navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono zamenila jedna ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila;
R10 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila;
R11 i R12 su identični ili različiti i svaki se zasebno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, haloalkila, cikloalkila, heterociklila, -COR13, arila i heteroarila, naznačeno time što je navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
ili Rn i R12 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterociklil, naznačeno time što heterociklil ima jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koju čine O, N i S, i opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil , halogen, amino, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R13 bira se iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što su navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
s je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
x je 0, 1, 2, 3 ili 4.
U drugom aspektu, sadašnji pronalazak je usmeren na jedinjenje formule (IA),
ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, koji je intermedijer za sintezu jedinjenja formule (I),
naznačeno time što:
kao što je definisano u formuli (I).
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje formule (IC) ili formule (ID) kao posrednik za sintezu jedinjenja formule (I), ili tautomera, mezomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, ili njihove smeše, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili rastvora.
naznačeno time što:
Ra i Rb je vodonik;
prsten A, R1~R4, R5a, R5b, R6, R7, n i s su definisani u formuli (I).
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na različite procese za dobijanje jedinjenja formule (I).
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihovu smešu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili rastvor, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihovu smešu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili rastvor za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih proteinom orfan receptora gama (RORγ) povezanih sa retinoidima, naznačeno time što je bolest ili poremećaj posredovan sa RORγ-em izabran iz grupe koju čine zapaljenja, autoimune bolesti i kanceri, naznačeno time što zapaljenje i autoimune bolesti obuhvataju artritis, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, psorijazu, psorijatični artritis, osteoartrititis, regionalni entrititis, ulcerozni kolitis, ankilozantni spondilitis, autoimuni dijabetes, dijabetes tipa I, autoimunu bolest oka, autoimunu bolest štitne žlezde, autoimuni poliedokrini sindrom tip I, autoimuni poliendokrini sindrom tip II, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, inflamatorni sindrom creva, juvenilni idiopatski artritis, Sjogrenov sindrom, Kronovu bolest, astmu, Kavasakijevu bolest, Hašimotov tiroiditis, infektivne bolesti, ankilozantni spondilitis, hroničnu opstruktivnu bolest pulmokarda (COPD), bolest pluća, glomerulonefritis, miokarditis, tiroiditis, suvo oko, uveitis, Behcetova bolest, astma, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, odbacivanje alografta, polimiocitis, bolest u odnosu na domaćina, akne, ulcerozni kolitis, sistemski eritematozni lupus, eritematozni lupus, eritematozni lupus i alergijski rinitis.
Drugi aspekti i prednosti predmetnog pronalaska biće bolje cenjeni u pogledu sledećeg detaljnog opisa i patentih zahteva.
Detaljan opis pronalaska
U jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmjeren na jedinjenje formule (I):
ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihovu smešu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat,
naznačeno time što:
- - - - - je izabran iz jednostruke veze i ddvostruke veze, kada je dvostruka veza, onda je jednostruka veza, Ra odsutna, a Rb je vodonik; kada
je dvostruka veza, onda je jednostruka veza, Ra je vodonik, a Rb je odsutan;
prsten A se bira iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila;
R1, R2 i R3 su identični ili različiti i svaki se zasebno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, alkenila, alkinila, alkoksija, cijano, amino, hidroksi, cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila;
svaki R4 je identičan ili različit i svaki je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR8, -C(O)OR8,-COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što je navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
R5a i R5b su identični ili različiti i svaki se zasebno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, cijano, amino, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR8, -NR10COR9, -NR10COCH2OR8,-(CH2)XC(O)OR8, -(CH2)xCONR11R12 i -(CH2)XNR11R12, naznačeno time što je navedeni alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, -CONR11R12, -NR10COR9, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
ili R5a i R5b zajedno čine
R6 se bira iz grupe koja se sastoji od alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril i NR11R12, naznačen time što je navedeni, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
svaki R7 je identičan ili različit i svaki je zasebno odabran od grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, alkenila, alkinila, alkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR8, -C(O)OR8, -COR9,-NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što je navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi , cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
1
R8 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila, u kojoj je se navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil po izboru mogu zameniti sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i alkoksija;
R9 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što je navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono zamenila jedna ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila;
R10 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila;
R11 i R12 su identični ili različiti i svaki se zasebno bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, haloalkila, cikloalkila, heterociklila, -COR13, arila i heteroarila, naznačeno time što je navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
ili Rn i R12 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterociklil, naznačeno time što heterociklil ima jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koju čine O, N i S, i opciono je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil , halogen, amino, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
R13 bira se iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što su navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
s je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
x je 0, 1, 2, 3 ili 4.
U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njegova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, je jedinjenje formule (Ia) ili formule (Ib):
naznačeno time što:
R1~R4, R5a, R5b, R6, R7, n i s su definisani u formuli (I).
U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, u jedinjenju formule (I), ili tautomera, mesomera, racemata, enantiomera, diastereomera, ili njihove mešavine, ili farmaceutski prihvatljive soli, ili rastvora, prsten A bira se iz grupe koja se sastoji od fenil, C3-6 cikloalkila i 5 ili 6 člana heteroarila, po mogućnosti piperidinila, fenila, tienila, furila i piridinila.
U nekim otelotvorenjima ovog pronalaska, jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, je jedinjenje formule (II) :
definisani u formuli (i).
U nekim izuma ovog izuma, spoj formule (I), ili Tautomer, mesomer, racemat, enantiomer, Dijastereomer, ili njihova mješavina, ili farmaceutski prihvatljiva sol, ili solvat, je spoj formule (IIa):
, , , , , , , , u definisani u formuli (I).
U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, je jedinjenje formule (III) :
definisani u formuli (I).
U nekim izuma ovog izuma, spoj formule (I), ili Tautomer, mesomer, racemat, enantiomer, Dijastereomer, ili njihova mješavina, ili farmaceutski prihvatljiva sol, ili solvajt, je spoj formule (IIIa):
naznačeno time što:
R4a i R4b su identični ili različiti i svaki se samostalno bira iz grupe koja se sastoji od halogena, vodonika, alkila i haloalkila;
1
, Ra, Rb, R1~R3, R5a, R5b, R6, R7 i n su definisani u formuli (I).
U nekim izuma ovog izuma, u kompleksu formule (I), ili tautomera, mesomera, racemata, enantiomera, Dijastereomer, ili njihove mješavine, ili farmaceutski prihvatljiva sol, ili solvatni, svaki R4 je identičan ili različit i svaki se zasebno odabire iz grupe koja se sastoji od vodika, halogenih, alkil, haloalkil, alkoksija, alkoksija, Halooksi, ciano, amino, -ILI8 i -NR11R12;
R8, R11 i R12 su definisani u formuli (I).
U nekim izuma ovog izuma, u kompleksu formule (I), ili tautomera, mesomera, racemata, enantiomera, Dijastereomer, ili njihove mješavine, ili farmaceutski prihvatljiva sol, ili solvatni, R1, R2, i R3 su identične ili različite i svaki se zasebno odabire iz grupe koja se sastoji od vodika, halogenih i alkil.
U nekim izuma ovog izuma, u kompleksu formule (I), ili tautomera, mesomera, racemata, enantiomera, Dijastereomer, ili njihove mješavine, ili farmaceutski prihvatljiva sol, ili solvatni, R5a i R5b su identični ili različiti i svaki se zasebno odabire iz grupe koja se sastoji od hidroksi, hidroksi, hidroksialkil, -ORs, -NR10COR9, -NR10COCH2ILI8, -(CH2)XC(O)ILI8, -(CH2)xCONR11R12 i-(CH2)xNR11R12; ili R5a i R5b zajedno čine
R8 do R12 i x su definisani u formuli (I).
U nekim izuma ovog izuma, u kompleksu formule (I), ili tautomera, mesomera, racemata, enantiomera, Diastereomer, ili njihove mješavine, ili farmaceutski prihvatljiva sol, ili solvatni, R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od alkil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil i -NR11R12, u kojem se navodi da se alkil po izboru može zamijeniti jedna ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksija i cikloalkil.
U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, u jedinjenju formule (I), ili tautomeru, mezomeru, racematu, enantiomeru, dijastereomeru, ili njihovim smešama, ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili rastvoru, R7 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen i alkil.
Tipična jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na,
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
1
2
4
4
U drugom aspektu, sadašnji pronalazak je usmeren na jedinjenje formule (IA),
ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, koji je intermedijer za sintezu jedinjenja formule (I),
naznačeno time što:
kao što je definisano u formuli (I).
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje formule (IC) ili formule (ID), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihovu smešu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili rastvor,
naznačeno time što:
4
Ra i Rb je vodonik;
prsten A, R1~R4, R5a, R5b, R6, R7, n i s su definisani u formuli (I).
U nekom otelotvorenju predmetnog pronalaska, u jedinjenju formule (IC) ili formule (ID), ili tautomeru, mezomeru, racematu, enantiomeru, dijastereomeru ili njihovoj smeši, ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, ili rastvoru, prsten A je izabran iz grupe koju čine fenil, C3-6 cikloalkil i 5 ili 6-člani heteroaril, poželjno piperidinil, fenil, tienil, furil i piridinil.
Tipična intermedijarna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, jedinjenja navedena u sledećoj tabeli.
4
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na proces za dobijanje jedinjenja formule (I), koji obuhvata korak spajanja jedinjenja formule (IA) sa jedinjenjem formule (IB) u alkalnim uslovima u prisustvu katalizatora koji daje jedinjenje formule (I):
4
naznačeno time što:
G je odlazeća grupa, poželjno borna kiselina ili borat, i još poželjnije
prsten A, , , Ra, Rb, R1∼R4, R5a, R5b, R6, R7, n i s su definisani u formuli (I).
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na proces za dobijanje jedinjenja formule (I), koji obuhvata korak ciklizacije jedinjenja formule (IC) ili (ID) da bi se dobilo jedinjenje formule (I):
naznačeno time što je: prsten A , , Ra, Rb, R1~R4, R5a, R5b, R6, R7, n i s su definisani u formuli (I).
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na proces za dobijanje jedinjenja formule (II), koji obuhvata korak ciklizacije jedinjenja formule (IIC) ili formule (IID) da bi se dobilo jedinjenje formule (II):
naznačeno time što: , , Ra, Rb, R1∼R4, R5a, R5b, R6, R7, n i s su definisani formulom (II).
4
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na proces za dobijanje jedinjenja formule (III), koji obuhvata korak ciklizacije jedinjenja formule (IIIC) ili formule (IIID) koji je podložan intramolekularnoj reakciji da bi se dobila formula (III):
naznačeno time što: , , Ra, Rb, R1∼R4, R5a, R5b, R6, R7, n i s su definisani formulom (II).
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili tautomera, mezomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, ili njihove smeše, ili farmaceutski prihvatljive soli, ili njihov rastvor, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
Jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, mogu se koristiti za inhibiciju orfan gama receptora vezanog za retinoid (RORγ).
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihovu smešu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, ili rastvor za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih proteinom orfan receptora gama (RORγ) povezanih sa retinoidima, naznačeno time što se bolest ili poremećaj posredovan sa RORγ bira iz grupe koju čine zapaljenja, autoimune bolesti i kanceri, naznačeno time što upale i autoimune bolesti obuhvataju artritis, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, psorijazu, psorijatični artritis, osteoartritis, regionalni entrit, ulcerozni kolitis, ankilozantni spondilitis, autoimuni dijabetes, dijabetes tipa I, autoimuno oboljenje oka, autoimuna bolest štitne žlezde, autoimuni poliedokrini sindrom tip I, autoimuni poliendokrini sindrom tip II, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva, inflamatorni sindrom creva, juvenilni idiopatski
4
artritis, Sjogrenov sindrom, Kronova bolest, astma, Kavasakijeva bolest, Hašimotov tiroiditis, infektivne bolesti, ankilozantni spondilitis, hronična opstruktivna bolest pulmokarda (HOBP), bolest pluća, glomerulonefritis, miokarditis, tiroiditis, suvo oko, uveitis, Behcetova bolest, astma, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, odbacivanje alografta, polimiocitis, bolest transplanta protiv domaćina, akne, ulcerozni kolitis, sistemski eritematozni lupus, skleroderma, bronhitis, dermatomiozitis i alergijski rinitis.
Jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao lek.
Jedinjenje formule (I), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti kao inhibitor RORγ.
Bolesti ili poremećaji posredovani RORγ proteinom uključuju, ali nisu ograničeni na, upale i autoimune bolesti i karcinome, naznačeno time što upale i autoimune bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, artritis, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, psorijazu, psorijazni artritis, osteoartritis regionalni entrit, ulcerozni kolitis, ankilozantni spondilitis, autoimuni dijabetes, dijabetes tipa I, autoimunu bolest oka, autoimunu bolest štitne žlezde, autoimuni poliedokrini sindrom tip I, autoimuni poliendokrini sindrom tip II, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, inflamatorni sindrom creva, juvenilni idiopatski artritis, Sjogrenov sindrom, Kronovu bolest, astmu, Kavasakijevu bolest, Hašimotov tiroiditis, infektivne bolesti, ankilozantni spondilitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), plućnu bolest, glomerulonefritis, miokarditis, tiroiditis, suvo oko, uveitis, Behcetovu bolest, astmu, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, odbacivanje alografta, polimiocitis, bolest transplanta protiv domaćina, akne, ulcerozni kolitis, sistemski eritematozni lupus, sklerodermu, bronhitis, dermatomiozitis i alergijski rinitis; naznačeno time što karcinomi uključuju, ali nisu ograničeni na, ne-Hodgkinov limfom, difuzni veliki B-ćelijski limfom, folikularni limfom, sinovijalni sarkom, rak dojke, rak grlića materice, rak debelog creva, rak pluća, rak želuca, rak rektuma, rak pankreasa, rak mozga, rak kože, oralni rak, rak prostate, rak kostiju, rak bubrega, rak jajnika, rak mokraćne bešike , rak jetre, tumor jajovoda,
4
tumor jajnika, tumor peritoneuma, melanom, čvrsti tumor, gliom, glioblastom nerva, hepatocelularni karcinom, mastoidni tumor bubrega, tumor glave i vrata, leukemija, limfom, mijelom i karcinom nemalih ćelija pluća.
Definicije
Osim ako nije drugačije navedeno, termini korišćeni ovde imaju sledeća značenja.
„Alkil“ se odnosi na linearnu ili razgranatu zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 1 do 20 atoma ugljenika, poželjno C1-C12 alkil, poželjnije C1-C6 alkil, ponekad poželjnije C1-C4 alkil. Neograničavajući primeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, sek-butil, n-pentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1 -etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, n-heksil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, n-heptil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 2,3-dimetilpentil, 2,4-dimetilpentil, 2,2-dimetilpentil, 3,3-dimetilpentil, 2-etilpentil, 3-etilpentil, n-oktil, 2,3-dimetilheksil, 2,4-dimetilheksil, 2,5-dimetilheksil, 2,2-dimetilheksil, 3,3-dimetilheksil, 4,4-dimetilheksil, 2-etilheksil, 3-etilheksil, 4-etilheksil, 2-metil-2-etilpentil, 2-metil-3-etilpentil, n-nonil, 2-metil-2-etilheksil, 2-metil-3-etilheksil, 2,2-dietilpentil, n-decil, 3,3-dietilheksil, 2,2-dietilheksil, i njihovi razgranati izomeri. Poželjnije da je alkil grupa niži alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, a neograničavajući primeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, sek-butil, n-pentil, 1 ,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, n-heksil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil i slično. U skladu sa gore navedenim, alkil grupa može biti supstituisana. Kada je supstituisana, grupa(e) supstituenta može biti supstituisana u bilo kojoj dostupnoj tački vezivanja.
„Alkilen“ se odnosi na atom vodonika alkila koji je dalje supstituisan. Na primer, metilen(-CH2-), 1,2-etilen(-CH2CH2-), 1,3-propilen(-CH2CH2CH2-), 1,4-butilen(-CH2CH2CH2CH2-) i slično.
„Alkenil“ se odnosi na alkil definisan gore koji ima najmanje dva atoma ugljenika, poželjno 2-10 ugljenika, poželjnije 2-6 ugljenika, ponekad poželjnije 2-4 ugljenika i najmanje jednu dvostruku ugljenik-ugljenik vezu, za na primer, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2- ili 3-butenil i slično. Alkenil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada je supstituisana, grupa(e) supstituenta je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, alkoksil, alkiltio, alkilamino, halogen, tiol, hidroksil, nitro, cijano, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, cikloalkoksil, heterociklični alkoksil, cikloalkiltio i heterocikliltio.
„Cikloalkil“ se odnosi na zasićenu monocikličnu ili policikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 20 atoma ugljenika, poželjno 3 do 12 atoma ugljenika, poželjnije 3 do 8 atoma ugljenika, a najpoželjnije 3 do 6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri monocikličnog cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično. Policiklični cikloalkil uključuje cikloalkil koji ima spiro prsten, fuzionisani prsten ili premošteni prsten.
„Spiro cikloalkil“ se odnosi na 5 do 20-članu policikličnu grupu sa prstenovima povezanim preko jednog zajedničkog atoma ugljenika (koji se naziva spiro atom), poželjno 6 do 14-člani spirocikloalkil, i poželjnije 7 do 10-eročlani spirocikloalkil. Prema broju uobičajenih spiro atoma, spiro cikloalkil se može podeliti na mono-spiro cikloalkil, di-spiro cikloalkil, ili poli-spiro cikloalkil, i poželjno na mono-spiro cikloalkil ili di-spiro cikloalkil, poželjnije na 4-člani/4-člani, 4-člani/5-člani, 4-člani/6-člani, 5-člani/5-člani ili 5-člani/6-člani mono-spiro cikloalkil.
Neograničavajući primeri spiro cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na:
„Fuzionisani cikloalkil“ se odnosi na policikličku grupu od 5 do 20 članova sa punim ugljenikom, pri čemu svaki prsten u sistemu deli susedni par atoma ugljenika sa drugim prstenom, poželjno 6 do 14-članim spojenim cikloalkilom, poželjnije 7 do 10-članim spojenim cikloalkilom. Prema broju prstenova sa članovima, fuzionisani cikloalkil se može podeliti na biciklične, triciklične, tetraciklične ili policiklične fuzionisane cikloalkile, poželjno biciklične,
1
triciklične ili tetraciklične fuzionisane cikloalkile, i poželjnije biciklične ili triciklične. Neograničavajući primeri fuzionisanog cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na:
„Premošteni cikloalkil“ se odnosi na 5 do 20-članu policikličku grupu sa punim ugljenikom, naznačenu time što svaka dva prstena u sistemu dele dva nepovezana atoma, poželjno 6 do 14-člani premošćeni cikloalkil, i poželjnije 7 do 10-eročlani premošćeni cikloalkil. Prema broju prstenova sa članovima, premošćeni cikloalkil se može podeliti na biciklični, triciklični, tetraciklični ili policiklični premošćeni cikloalkil, i poželjno biciklični, triciklični ili tetraciklični premošćeni cikloalkil, i poželjnije biciklični ili triciklični premošćeni cikloalkil.
Neograničavajući primeri premoštenih cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na:
Navedeni cikloalkil uključuje gore navedeni cikloalkil fuzionisan za aril, heteroaril ili heterociklil, naznačen time što je prsten vezan za matičnu strukturu cikloalkil. Neograničavajući primeri uključuju indanil, tetrahidronaftil, benzocikloheptil i slično.
„Heterociklil“ se odnosi na 3 do 20-članu zasićenu i/ili delimično nezasićenu monocikličnu ili policikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koju čine N, O i S(O)m (naznačen time što je m ceo broj izabran od 0 do 2) kao atomi u prstenu, ali isključujući -OO-, -OS- ili -SS- u prstenu, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. Poželjno, heterociklil ima 3 do 12 atoma sa 1 do 4 heteroatoma, poželjnije 3 do 6 atoma.
Neograničavajući primeri monocikličnog heterociklila obuhvataju, ali nisu
2
ograničeni na, pirolidinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidroimidazolil, dihidrofuranil, dihidropirazolil, dihidropirolil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, homopiperazinil i slično. Policiklični heterociklil uključuje heterociklil koji ima spiro prsten, fuzionisani prsten ili premošteni prsten.
„Spiro heterociklil“ se odnosi na 5 do 20-člani policiklični heterociklil sa prstenovima povezanim preko jednog zajedničkog atoma (koji se naziva spiro atom), naznačen time što navedeni prstenovi imaju jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koju čine N, O i S(O) m (naznačen time što je m ceo broj izabran od 0 do 2) kao atomi u prstenu, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika, naznačeni time što jedan ili više prstenova može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno konjugovani pi-elektron sistem; poželjno 6 do 14-člani spiro heterociklil, a poželjnije 7 do 10-člani spiro heterociklil. Prema broju uobičajenih spiro atoma, spiro heterociklil se može podeliti na monospiro heterociklil, di-spiro heterociklil ili poli-spiro heterociklil, poželjno mono-spiro heterociklil ili di-spiro heterociklil, i poželjnije na 4-člani/4 -člani, 4-člani/5-člani, 4-člani/6-člani, 5-člani/5-člani ili 5-člani/6-člani mono-spiro heterociklil.
Neograničavajući primeri spiro heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na:
„Fuzionisani heterociklil“ se odnosi na policikličku heterocikličku grupu od 5 do 20 članova, naznačeno time što svaki prsten u sistemu deli susedni par atoma sa drugim prstenom, pri čemu jedan ili više prstenova može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno konjugovani pi-elektronski sistem, i naznačeno time što navedeni prstenovi imaju jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koju čine N, O i S(O)m (naznačeno time što je m ceo broj izabran od 0 do 2) kao atoma u prstenu, i preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika; poželjno 6 do 14-člani fuzionisani heterociklil, a poželjnije 7 do 10-eročlani fuzionisani heterociklil. Prema broju prstenova sa članovima, fuzionisani heterociklil se može podeliti na biciklični, triciklični, tetraciklični ili policiklični fuzionisani heterociklil, poželjno biciklični ili triciklični fuzionisani heterociklil, i poželjnije 5člani/5-člani ili 5-člani/6-člani biciklični fuzionisani heterociklil. Neograničavajući primeri fuzionisanog heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na:
„Premošteni heterociklil“ se odnosi na policikličku heterocikličku grupu od 5 do 14 članova, naznačeno time što svaka dva prstena u sistemu dele dva nepovezana atoma, naznačeno time što prstenovi mogu imati jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno konjugovani pi-elektron sistem, a prstenovi imaju jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koju čine N, O i S(O)m (naznačeno time što je m ceo broj izabran od 0 do 2) kao atomi u prstenu, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika; poželjno 6 do 14-člani premošteni heterociklil, a poželjnije 7 do 10-eročlani premošteni heterociklil.
Prema broju prstenova sa članovima, premošćeni heterociklil se može podeliti na biciklični, triciklični, tetraciklični ili policiklični premošćeni heterociklil, i poželjno biciklični, triciklični ili tetraciklični premošćeni heterociklil, i poželjnije biciklični ili triciklični premošćeni heterociklil. Neograničavajući primeri premoštenih heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na:
Navedeni heterociklil uključuje gore navedeni heterociklil fuzionisan za aril, heteroaril ili cikloalkil, naznačeno time što je prsten vezan za matičnu strukturu heterociklil. Neograničavajući primeri uključuju, ali nisu ograničeni na:
itd.
4
„Aril“ se odnosi na 6 do 14-člani monociklični prsten sa punim ugljenikom ili policikličnu grupu fuzionisanog prstena (tj. svaki prsten u sistemu deli susedni par atoma ugljenika sa drugim prstenom u sistemu) koja ima potpuno konjugovani pi-elektronski sistem; poželjno 6 do 10-člani aril, poželjnije fenil i naftil, i najpoželjnije fenil. Aril uključuje gore navedeni aril fuzionisan sa heteroarilom, heterociklilom ili cikloalkilom, naznačeno time što je prsten vezan za matičnu strukturu aril. Neograničavajući primeri uključuju, ali nisu ograničeni na:
„Heteroaril“ se odnosi na 5 do 14-člani aril koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, S i N kao atomi u prstenu, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika; poželjno 5 do 10-člani heteroaril, poželjnije 5 ili 6-člani heteroaril kao što su imidazolil, furil, tienil, pirazolil, oksazolil, pirolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, tiadiazol, pirazinil i slično, poželjno imidazolil, pirazolil, piimidinil ili tiadiazol; po mogućnosti pirazolil. Heteroaril uključuje gore navedeni heteroaril fuzionisan za aril, heterociklil ili cikloalkil, naznačeno time što je prsten vezan za matičnu strukturu heteroaril. Neograničavajući primeri uključuju, ali nisu ograničeni na:
poželjno
„Alkoksi“ se odnosi na -O-(alkil) ili -O-(nesupstituisani cikloalkil) grupu, naznačeno time što je alkil kao što je gore definisano. Neograničavajući primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično.
„Haloalkil“ se odnosi na alkil supstituisan sa jednim ili više halogena, naznačen time što je alkil kao što je gore definisano.
„Haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi supstituisan sa jednim ili više halogena, pri čemu je alkoksi kao što je gore definisano.
„Hidroksialkil“ se odnosi na alkil supstituisan sa hidroksi, naznačeno time što je alkil kao što je gore definisano.
„Hidroksi“ se odnosi na -OH grupu.
„Halogen“ se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
„Amino“ se odnosi na -NH2 grupu.
„Cijano“ se odnosi na -CN grupu.
„Nitro“ se odnosi na -NO2 grupu.
„Okso“ se odnosi na =O.
„Karboksil“ se odnosi na -C(O)OH grupu.
„Karboksilni estar“ se odnosi na -C(O)O(alkil) ili -C(O)O(cikloalkil) grupu, gde su alkil i cikloalkil kao što je gore definisano.
„Opcionalno“ ili „opciono“ znači da događaj ili okolnost opisani naknadno mogu ali ne moraju biti takvi, a takvi opisi uključuju situaciju u kojoj se događaj ili okolnost mogu ili ne moraju dogoditi. Na primer, „heterociklična grupa opciono supstituisana sa alkilom“ znači da alkil grupa može biti, ali ne mora da bude prisutna, i takav opis uključuje situaciju gde je heterociklična grupa supstituisana alkilom i da heterociklična grupa nije supstituisana sa alkilom.
„Supstituisani“ se odnosi na jedan ili više atoma vodonika u grupi, poželjno do 5, poželjnije 1 do 3 atoma vodonika, nezavisno supstituisanih sa odgovarajućim brojem supstituenata. Podrazumeva se da supstituenti postoje samo u njihovom mogućem hemijskom položaju. Stručnjak u predmetnoj oblasti je u stanju da utvrdi da li je supstitucija moguća ili nemoguća eksperimentima ili teorijom, a da ne ulaže prevelike napore. Na primer, kada je amino ili hidroksi sa slobodnim vodonikom vezan za atome ugljenika koji imaju nezasićene veze (kao što je olefin) može biti nestabilan.
Za bilo koje supstituente alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkiltio, alkilamino, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, cikloalkoksi, heterociklični alkoksi, cikloalkiltio, heterocikliltio i karboksilni estar koji se ponekad pominje u celoj primeni, bilo koji alkil je poželjno C1-C6 alkil, nekada poželjnije C1-C4 alkil; bilo koji alkenil je poželjno C2-C6 alkenil, ponekad poželjnije C1-C4 alkenil; bilo koji alkinil je poželjno C2-C6 alkinil, ponekad poželjnije C1-C4 alkinil; bilo koji cikloalkil je poželjno C3-C6 cikloalkil; svaki heterociklil je poželjno 5 do 10-člani, ponekad poželjnije 5 ili 6-člani heterociklil; bilo koji aril je poželjno C6-C10 aril, poželjnije fenil; svaki heteroaril je 5 do 10-člani, ponekad poželjnije 5 ili 6-člani heteroaril; i svaki karboksilni estar je poželjno C1-C4 alkil estar, ponekad poželjnije metil ili etil estar.
„Farmaceutski sastav“ se odnosi na smešu jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihovih fiziološki/farmaceutski prihvatljivih soli i drugih hemijskih komponenti kao što su fiziološki/farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijenti. Svrha farmaceutskog sastava je da olakša primenu jedinjenja u organizmu i apsorpciju aktivnog sastojka i na taj način ispolji biološku aktivnost.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati kao farmaceutski prihvatljive soli ili rastvori. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti bilo koje kisele adicione soli formirane jedinjenjem formule I i farmaceutski prihvatljive kiseline kao što je fosforna, sumporna, hlorovodonična, bromovodonična, limunska, maleinska, malonska, bademova, jantarna, fumarna, sirćetna, mlečna, azotna, sulfonska, ptoluen sulfonska, metan sulfonska kiselina, ili slično.
„Rastvor“ se odnosi na fizičku povezanost jedinjenja predmetnog pronalaska sa jednim ili više, poželjno jednim do tri, molekula rastvarača, bilo organskog ili neorganskog. Ova fizička povezanost uključuje vodoničnu vezu. U određenim slučajevima, rastvor će biti sposoban da se izoluje, na primer, kada je jedan ili više, poželjno jedan do tri, molekula rastvarača ugrađen u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Primeri rastvora uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate i izopropanolate. Metode rastvaranja su opšte poznate u predmetnoj oblasti.
„Terapeutski efikasna količina“ se odnosi na ukupnu količinu svake aktivne komponente koja je dovoljna da pokaže značajnu korist za pacijenta, npr. trajno smanjenje virusnog opterećenja. Kada se primenjuje na pojedinačni aktivni sastojak, koji se primenjuje sam, termin se odnosi samo na taj sastojak. Kada se primenjuje na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju terapeutskim efektom, bilo da se primenjuju
u kombinaciji, serijski ili istovremeno.
„Farmaceutski prihvatljivo“ se odnosi na ona jedinjenja, materijale, sastave i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima pacijenata bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugog problema ili komplikacija srazmernih razumnom odnosu koristi/rizika, i efikasni su za svoju nameravanu upotrebu.
„Pacijent“ ili „subjekat“ uključuje i ljude i druge životinje iz reda sisara, uključujući, ali ne ograničavajući se na mačke, pse, krave, konje i slično.
„Tretman" ili „lečenje" se odnosi na: (i) inhibiranje bolesti, poremećaja ili stanja, tj. zaustavljanje njenog razvoja; i (ii) ublažavanje bolesti, poremećaja ili stanja, tj. izazivanje regresije bolesti, poremećaja i/ili stanja. U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak takođe uključuje upotrebu jedinjenja prema bilo kom otelotvorenju objavljenom za sprečavanje pojave bolesti, poremećaja ili stanja kod pacijenta koji može biti predisponiran za bolest, poremećaj i/ili stanje, ali još uvek nije dijagnostikovano da ga ima;
Bilo koji termin u predmetnoj prijavi, osim ako nije posebno definisan, imaće uobičajena značenja kako ih razume osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti.
Metoda sinteze predmetnog pronalaska
Da bi se postigao cilj predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak primenjuje sledeća sintetička tehnička rešenja:
Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska, ili tautomera, mezomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, ili njihovih smeša, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji obuhvata sledeće korake:
Schema 1
Korak 1, jedinjenje formule (I-1) se podvrgava reakciji kondenzacije sa formulom (I-2) pod alkalnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje formule (I-3) ili formule (1-3');
Korak 2, formula (I-3) ili formula (I-3') je podvrgnuta intramolekularnoj reakciji u prisustvu kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (IA);
Korak 3, jedinjenje formule (IA) podleže reakciji kuplovanja sa formulom (IB) u alkalnim uslovima u prisustvu katalizatora da bi se dobila formula (I);
naznačeno time što:
X je halogen, poželjno brom;
G je odlazeća grupa, poželjno borna kiselina ili borat; po mogućnosti
ili
prsten definisani u formuli (I).
Alkalni reagensi uključuju organsku bazu i neorgansku bazu, naznačeno time što navedena organska baza uključuje, ali nije ograničena na, trietilamin, N,N-dizopropiletilamin, n-butillitijum, litijum diizopropilamid, kalijum acetat, natrijum terc-butoksid ili kalijum terc-butoksid, naznačeno time što navedena neorganska baza uključuje, ali nije ograničena na, natrijum hidrid, kalijum fosfat, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat.
Katalizatori na bazi fosfin paladijuma uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-(dicikloheksilfosfino)-2,4,6-triizopropilbifenil, (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum diacetat, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum, trifenilfosfin i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum.
Gore navedene reakcije se poželjno izvode u rastvaraču. Rastvarač koji se koristi uključuje, ali nije ograničen na, sirćetnu kiselinu, metanol, etanol, toluen, tetrahidrofuran, dihlorometan, petrolej etar, etil acetat, n-heksan, dimetil sulfoksid, 1,4-dioksan, vodu, N,N-dimetilformamid i njihove mešavine.
Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska, ili tautomera, mezomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, ili njihovih smeša, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji obuhvata sledeće korake:
Schema 2
Formula (IC) ili formula (ID) je podvrgnuta intramolekularnoj reakciji u prisustvu kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (I);
naznačeno time što:
prsten definisani u formuli (I).
Reagensi koji obezbeđuju kiselo stanje uključuju, ali nisu ograničeni na, sirćetnu kiselinu, piridin hidrobromid, trifluorosirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i metansulfonsku kiselinu, poželjno piridin hidrobromid ili hlorovodoničnu kiselinu.
Gore navedene reakcije se poželjno izvode u rastvaraču. Rastvarač koji se koristi uključuje, ali nije ograničen na, sirćetnu kiselinu, metanol, etanol, toluen, tetrahidrofuran, dihlorometan, petrolej etar, etil acetat, n-heksan, dimetil sulfoksid, 1,4-dioksan, vodu, N,N-dimetilformamid i njihove mešavine.
Postupak za dobijanje jedinjenja formule (II) predmetnog pronalaska, ili tautomera, mezomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, ili njihovih smeša, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji obuhvata sledeće korake:
Schema 3
Formula (IIC) ili formula (IID) je podvrgnuta intramolekularnoj reakciji u prisustvu kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (II);
naznačeno time što:
definisani u formuli (II).
Reagensi koji obezbeđuju kiselo stanje uključuju, ali nisu ograničeni na, sirćetnu kiselinu, piridin hidrobromid, trifluorosirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu,
1
hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i metansulfonsku kiselinu, poželjno piridin hidrobromid ili hlorovodoničnu kiselinu.
Gore navedene reakcije se poželjno izvode u rastvaraču. Rastvarač koji se koristi uključuje, ali nije ograničen na, sirćetnu kiselinu, metanol, etanol, toluen, tetrahidrofuran, dihlorometan, petrolej etar, etil acetat, n-heksan, dimetil sulfoksid, 1,4-dioksan, vodu, N,N-dimetilformamid i njihove mešavine.
Postupak za dobijanje jedinjenja formule (III) predmetnog pronalaska, ili tautomera, mezomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, ili njihovih smeša, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji obuhvata sledeće korake:
Schema 3
Formula (IIIC) ili formula (IIID) je podvrgnuta intramolekularnoj reakciji u prisustvu kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (III);
naznačeno time što:
definisani u formuli (III).
Reagensi koji obezbeđuju kiselo stanje uključuju, ali nisu ograničeni na, sirćetnu kiselinu, piridin hidrobromid, trifluorosirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i metansulfonsku kiselinu, poželjno piridin hidrobromid ili hlorovodoničnu kiselinu.
Gore navedene reakcije se poželjno izvode u rastvaraču. Rastvarač koji se koristi uključuje, ali nije ograničen na, sirćetnu kiselinu, metanol, etanol, toluen, tetrahidrofuran, dihlorometan, petrolej etar, etil acetat, n-heksan, dimetil sulfoksid, 1,4-dioksan, vodu, N,N-dimetilformamid i njihove mešavine.
Predmetni pronalazak će biti dalje opisan sledećim primerima, ali primeri ne treba smatrati ograničavajućim kada je reč o obimu pronalaska.
Primeri
2
Strukture jedinjenja su identifikovane nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR) i/ili masenom spektrometrijom (MS). NMR je određen pomoću Bruker AVANCE-400 ili AVANCE III 500. Rastvarači su deuterovani-dimetil sulfoksid (DMSO-d6), deuterovani-hloroform (CDCl3) i deuterovani metanol (CD3OD) sa tetrametilsilanom (TMS) kao internim standardom. NMR hemijski pomaci (δ) su dati u 10<-6>(ppm).
Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) određena je na spektrometru za tečnu hromatografiju visokog pritiska Agilent 1200DAD (Sunfire C18 150×4,6 mm hromatografska kolona) i Waters 2695-2996 spektrometru za tečnu hromatografiju visokog pritiska (Gimini C18150×4,6 mm hromatografska kolona).
Hiralna tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) određena je na LC-10A vp (Shimadzu) ili SFC-analitici (Berger Instruments Inc.)
MS je određen SHIMADZU (ESI) tečnom hromatografijom-masenim spektrometrom (proizvođač: Shimadzu, tip: LC-20AD, LCMS-2020).
Poznate sirovine iz predmetnog pronalaska su pripremljene konvencionalnim metodama sinteze u predmetnoj oblasti, ili su kupljene od Aldrich Chemical Company, Fisher Scientific ili Combi-Blocks, itd.
Osim ako nije drugačije navedeno, reakcije su sprovedene u atmosferi azota ili atmosferi argona.
Izraz „atmosfera azota“ ili „atmosfera argona“ znači da je reakciona boca opremljena balonom od 1L azota ili argona.
Izraz „atmosfera vodonika“ znači da je reakciona boca opremljena balonom od 1L vodonika.
Osim ako nije drugačije navedeno, reakciona temperatura u reakcijama se odnosi na sobnu temperaturu, a opseg temperature je bio od 20 °C do 30 °C.
Proces reakcije je praćen tankoslojnom hromatografijom (TLC), a sistem rastvarača koji se razvija uključuje: A: dihlorometan i metanol, B: heksan i etil acetat. Odnos zapremine rastvarača je podešen prema polaritetu jedinjenja.
Sistem eluiranja za prečišćavanje jedinjenja kolonskom hromatografijom, tankoslojnom hromatografijom i CombiFlash flash instrumentom za brzu pripremu uključuje: A: dihlorometan i metanol, B: heksan i etil acetat. Odnos zapremine rastvarača je podešen prema polaritetu jedinjenja, a ponekad je dodata mala količina baznog reagensa kao što je amonijak ili kiselog reagensa kao što je sirćetna kiselina.
Konačna jedinjenja su prečišćena pomoću Shimadzu (LC-20AD, SPD20A) Prepativne HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5uM C1821,2×100 mm kolona) sa sistemom za eluiranje: C: 0,075 % TFA u vodi i 0,075 % TFA u MeOH ili D: 0,075 % TFA u vodi i 0,075 % TFA u CH3CN.
Koriste se sledeće skraćenice:
TEA je trietilamin,
DIPEA je N,N-diizopropiletilamin,
EDCI je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid,
HOBt je 1-hidroksibenzotriazol hidrat,
DCM je dihloromaten,
HBTU je O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat,
DMF je N,N-dimetilformamid,
NMR je protonska nuklearna magnetna rezonanca, i
MS je masena spektroskopija sa (+) koja se odnosi na pozitivan mod koji generalno daje M+1 (ili M+H) apsorpciju gde je M = molekulska masa.
Prep HPLC je preparativna tečna hromatografija visokih performansi.
Primer 1
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol
4
Korak 1. Priprema etil 2-(4-(etiltio)fenil)acetata
U rastvor 2-(4-merkaptofenil) sirćetne kiseline (3,4 g, 0,02 mol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 ml) dodat je K2CO3 (11 g, 0,04 mol) i jodoetan (6,4 g, 0,06 mol). Reakciona smeša je mešana na RT. Nakon 2,5 sata, početni materijal je potpuno potrošen. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (30 ml) i vode (30 ml). Organska faza je isprana vodom (30 ml) i slanim rastvorom (20 ml), osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod etil [4-(etiltio)fenil]acetat (3,6 g, 80 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca, MS (+) ES: 225(M+H)<+>.
Korak 2. Priprema etil 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetata
U balon sa okruglim dnom od 250 ml dodati su etil 2-(4-(etiltio)fenil)acetat (5,5 g, 0,0245 mol) i dihlorometan (82,5 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. U isti balon je dodata m-hloroperbenzojeva kiselina (12,6 g, 0,073 mol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je ispran vodom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje koje je očvrslo stajanjem (4,7 g, 75 %), MS (+) ES: 257 (M+H)<+>.
Korak 3. Priprema 2-(4-(etilsulfonil)fenil) sirćetne kiseline
U balon sa okruglim dnom od 50 ml dodati su etil 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetat (2,56 g, 0,01 mol) i etanol (18 ml). U isti balon dodat je rastvor natrijum hidroksida u vodi (1,42 g, 0,0355 mol u 18 ml vode). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Talog je zakiseljen sa 1N HCl do pH 5,0 i ekstrahovan etil acetatom (15 ml Ks3). Organski sloj je odvojen i kombinovan, ispran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje koje je očvrsnulo stajanjem (2,0 g, 85 %), MS (+) ES: 229 (M+H)<+>.
Korak 4. Priprema 2-bromo-1,3-dihloro-4,5-dinitrobenzena
2-bromo-1,3-dihloro-5-nitrobenzen (2,7 g, 0,01 mol) pažljivo je dodat u prethodno pripremljen rastvor dimljene azotne kiseline (10 ml) i koncentrovane sumporne kiseline (10 ml) uz mešanje. Posle dodavanja, smeša je zagrevana do 50 °C u vodenom spremniku tokom dva sata do završetka reakcije (LCMS monitor). Smeša je zatim ohlađena i izlivena na led. Žuti talog je sakupljen filtracijom i temeljno ispran vodom i osušen da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (3 g, 95 %), MS (+) ES: 314 (M+H)<+>.
Korak 5. Priprema 4-bromo-3,5-dihlorobenzen-1,2-diamina
U mešanu smešu AcOH (50 ml) i EtOH (100 ml) suspendovan je 2-bromo-1,3-dihloro-4,5-dinitrobenzen (3,1 g, 0,01 mol) i gvožđe u prahu (4,4 g, 0,08 mol). Reakciona smeša je polako zagrevana do blagog refluksa i ostavljena da se meša 1 sat. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, dodani su dietil etar (50 ml) i voda (50 ml). Rastvor je pažljivo neutralizovan dodatkom čvrstog natrijum karbonata. Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (20 ml). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim NaHC03 (2.×.30 ml), H2O (2.×.30 ml) i slanim rastvorom (1.×.30 ml), zatim osušene preko mgS04, filtrirane i koncentrovane do suvoće pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (2,0 g, 78 %), MS (+) ES: 255 (M+H)<+>.
Korak 6. Priprema N-(6-amino-3-bromo-2,4-dihlorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorid (2,0 g, 0,01 mol) i benzotriazol-1-ol (1,35 g, 0,01 mol) su dodati u ohlađen rastvor (spremnik sa ledenom vodom) od 4 -bromo-3,5-dihlorobenzen-1,2-diamin (2,55 g, 0,01 mol) i 2-(4-(etilsulfonil)fenil) sirćetne kiseline (korak 3, 2,28 g, 0,01 mol) u DMF (10 ml), u porcijama, tokom 30 min. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana 60 min i ostavljena da se zagreje do sobne temperature, te mešana preko noći. Smeša je podeljena između vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04, filtrirana. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi ostala beličasta čvrsta supstanca koja je prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (3,5 g, 75 %), MS (+) ES: 466 (M+H)<+>.
Korak 7. Priprema 5-bromo-4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazola
N-(6-amino-3-bromo-2,4-dihlorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid (korak 6) (3,5 g, 0,0075 mol) je pomešan sa sirćetnom kiselinom (25 ml) i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 4 sata, ohlađena. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen preko mgS04. Ovaj proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (2,7 g, 80 %), MS (+) ES: 448 (M+H)<+>.
Korak 8. Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol
Smeša 5-bromo-4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (korak 7) (448 mg, 1 mmol), fenilborne kiseline (363 mg, 3 mmol), tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (60 mg), tri(terc-butil)fosfonijum tetrafluoroboronat (60 mg) i natrijum karbonata (2M rastvor) u 1,4-dioksanu (3 ml) je degasirana, zatvorena i zagrevana na 100 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je direktno stavljen na ISCO čvrsti kertridž i pročišćen sa heksan/etil acetatom da bi se dobio beli čvrsti proizvod 320 mg (72 % prinos), MS (+) ES: 445 (M+H)<+>.
Primer 2
Priprema (4,6-dihloro-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Korak 1. Priprema (4,6-dihloro-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol (primer 1) (4,5 mg, 0,01 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (0,5 ml) , MnO2 (5 mg, 0,058 mmol) je dodat na sobnoj temp. Smeša je mešana i zagrevana na 60 °C tokom 60 min do završetka (LCMS monitor). Posle hlađenja, čvrsta supstanca je filtrirana i proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (4 mg, 87 %), MS (+) ES: 459 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema (4,6-dihloro-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
(4,6-dihloro-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanon (primer 3, korak 1) (4 mg, 0,0087 mmol) je rastvoren u metanolu (0,5 ml), dodat je natrijum borohidrid (1,6 mg, 0,044 mmol) i smeša je mešana 30 min do završetka. Proizvod je prečišćen Prep HPLC sa elucionim sistemom C da bi se dobila bela čvrsta supstanca (3,3 mg, 82 %), MS (+) ES: 461 (M+H)<+>.
Primer 3
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
U skladu sa sintetičkim putem iz primera 1, početni materijal, fenilborna kiselina u koraku 8 je zamenjen sa 2-trifluorometilfenilbornom kiselinom, shodno tome, naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 513 (M+H)<+>.
Primer 4
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol (5,3 mg, 0,01 mmol) rastvoren je u 0,1 ml anhidrovanog DMSO, paraformilaldehid (0,6 mg, 0,02 mmol) dodat je uz mešanje, a zatim je dodat prah natrijum etoksida (1,2 mg, 0,02 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 min. Smeša je tretirana malom količinom razblaženog HCl i direktno prečišćena Prep HPLC sa elucionim sistemom C da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (3,8 mg, 70 % prinos), MS (+) ES: 559 (M+H)<+>.
Primer 5
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 545 (M+H)<+>.
Primer 6
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-metoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 505 (M+H)<+>.
1
Primer 7
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-metoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 491 (M+H)<+>.
Primer 8
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 osim upotrebom 2-izopropiloksifenilborne kiseline umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 503 (M+H)<+>.
Primer 9
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
2
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 533 (M+H)<+>.
Primer 10
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 519 (M+H)<+>.
Primer 11
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 493 (M+H)<+>.
Primer 12
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 479 (M+H)<+>.
Primer 13
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-(metoksimetoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 osim upotrebom 2-metoksimetoksifenilboronik kiseline umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 505 (M+H)<+>.
Primer 14
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-metoksimetoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
4
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 535 (M+H)<+>.
Primer 15
Priprema (4,6-dihloro-5-(2,5-dihlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 534 (M+H)<+>.
Primer 16
Priprema 4,6-dihloro-5-(2-etoksifenil)-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 osim upotrebom 2-2-etoksifenilborne kiseline umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 489 (M+H)<+>.
Primer 17
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-etoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 519 (M+H)<+>.
Primer 18
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-etoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 505 (M+H)<+>.
Primer 19
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem u suštini istog obima primera 1 osim upotrebom (2-(2-metoksietoksi)fenil)borne kiseline umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 519 (M+H)<+>.
Primer 20
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 549 (M+H)<+>.
Primer 21
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 535 (M+H)<+>.
Primer 22
Priprema 2-(4,6-dihloro-2-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzonitril
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 500 (M+H)<+>.
Primer 23
Priprema 2-(4,6-dihloro-2-((4-(etilsulfonil)fenil)(hidroksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzonitril
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 486 (M+H)<+>.
Primer 24
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 osim upotrebom 3-tiofenilborne kiseline umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 451 (M+H)<+>.
Primer 25
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 481 (M+H)<+>.
Primer 26
Priprema (4,6-dihloro-5-(tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 467 (M+H)<+>.
Primer 27
Priprema 2-(4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N,N-dimetilanilin
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem u suštini istog obima primera 1 osim upotrebom (2-(2-dimetilamino)fenil)borne kiseline umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 488 (M+H)<+>.
Primer 28
Priprema 4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 osim upotrebom pinakol estra 2-difluorometoksifenilborne kiseline umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 511 (M+H)<+>.
Primer 29
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 541 (M+H)<+>.
Primer 30
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 527 (M+H)<+>.
Primer 31
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
1
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem u suštini istog obima primera 1 osim korišćenjem 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-1,3,2-dioksaborolana umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 543 (M+H)<+>.
Primer 32
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 573 (M+H)<+>.
Primer 33
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 559 (M+H)<+>.
2
Primer 34
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-(3,3,2-trifluoropropil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem u suštini istog obima primera 1 osim upotrebom 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1,3,2-dioksaborolana umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 541 (M+H)<+>.
Primer 35
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 557 (M+H)<+>.
Primer 36
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 osim upotrebom 2-izopropilfenilborone kiseline umesto fenilborne kiseline u koraku 8 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 487 (M+H)<+>.
Primer 37
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 517 (M+H)<+>.
Primer 38
Priprema (E,Z)-(4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanon oksim
Smeša (4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanona (52 mg, 0,1 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (14 mg, 0,2 mmol) u anhidrovanom piridinu (1 ml) je zagrevan na 70 °C tokom 2 h. Posle hlađenja, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom do suvoće. Proizvod je
4
prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (42 mg, 78 %), MS (+) ES: 540 (M+H)<+>.
Primer 39
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanamin
Smeša (E,Z)-(4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanon oksima (42 mg, 0,078 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (2 ml). Ovom rastvoru je dodat boran 1M rastvor THF (4 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljivi rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je direktno prečišćen Prep HPLC sa elucionim sistemom C da bi se dobila bela čvrsta supstanca (18 mg, 45 %), MS (+) ES: 526 (M+H)<+>.
Primer 40
Priprema N-((4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metil)acetamid
Rastvor acetil hlorida (u DCM) (1 ekv.) je dodat u ohlađeni rastvor (spremnik sa ledenom vodom) (4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metanamin (primer 39) (4 mg, 0,0076 mmol) i trietilamin (1 ekv.) u dihlorometanu (0,5 ml). Smeša je mešana 30 min pre nego što je dihlorometan uparen. Talog je direknto odvojen Prep HPLC sa elucionim sistemom C da bi se dobila bela čvrsta supstanca (2,6 mg, 42 %), MS (+) ES: 568 (M+H)<+>.
Primer 41
Priprema N-((4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metil)-2-metoksiacetamid
Slična metoda je primenjena kao u primeru 40 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 598 (M+H)<+>.
Primer 42
Priprema N-((4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metil)-3,5-dimetilizoksazol- 4-karboksamid
Slična metoda je primenjena kao u primeru 40 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 649 (M+H)<+>.
Primer 43
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanamin
Slična metoda je primenjena kao u primeru 39 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 544 (M+H)<+>.
Primer 44
Priprema N-((4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(4-(etilsulfonil)fenil)metil)acetamid
Slična metoda je primenjena kao u primeru 40 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 586 (M+H)<+>.
Primer 45
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(metilsulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 499 (M+H)<+>.
Primer 46
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 529 (M+H)<+>.
Primer 47
Priprema 4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-2-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 28 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 497 (M+H)<+>.
Primer 48
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 29 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 527 (M+H)<+>.
Primer 49
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 30 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 513 (M+H)<+>.
Primer 50
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(propilsulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 543 (M+H)<+>.
Primer 51
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(propilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 6 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 573 (M+H)<+>.
Primer 52
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(propilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 7 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 559 (M+H)<+>.
Primer 53
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((2-metoksietil)sulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
1
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 559 (M+H)<+>.
Primer 54
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((2-metoksietil)sulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 6 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 589 (M+H)<+>.
Primer 55
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((2-metoksietil)sulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 7 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 575 (M+H)<+>.
2
Primer 56
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(metilsulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 515 (M+H)<+>.
Primer 57
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 6 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 545 (M+H)<+>.
Primer 58
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 7 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 531 (M+H)<+>.
Primer 59
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 583 (M+H)<+>.
Primer 60
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil) fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 6 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 613 (M+H)<+>.
4
Primer 61
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((2-fluoroetil)sulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 547 (M+H)<+>.
Primer 62
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((2-fluoroetil)sulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 577 (M+H)<+>.
Primer 63
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((2-fluoroetil)sulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 531 (M+H)<+>.
Primer 64
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((2-fluoroetil)sulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 561 (M+H)<+>.
Primer 65
Priprema 4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-2-(4-((trifluorometil)sulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 553 (M+H)<+>.
Primer 66
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 555 (M+H)<+>.
Primer 67
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 585 (M+H)<+>.
Primer 68
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 571 (M+H)<+>.
Primer 69
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 539 (M+H)<+>.
Primer 70
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 569 (M+H)<+>.
Primer 71
Priprema (4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 555 (M+H)<+>.
Primer 72
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem suštinski istog obima primera 1 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 537 (M+H)<+>.
Primer 73
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 567 (M+H)<+>.
Primer 74
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
1
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 519 (M+H)<+>.
Primer 75
Priprema (4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 505 (M+H)<+>.
Primer 76
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
1 1
Korak 1. Priprema metil 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)acetata
2-(2-fluoro-4-nitrofenil)sirćetna kiselina (4,0 g, 0,02 mol) u metanolu (20 ml) je dodata u koncentrovanu sumpornu kiselinu (1 ml). Rastvor je zagrevan do refluksa preko noći. Posle hlađenja, smeša je koncentrovana do male količine i podeljena između etra (30 ml) i vode. Etarska faza je odvojena i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml). Organska faza je zatim ponovo odvojena i isprana vodom, osušena preko mgSO4. Čvrsta supstanca se odfiltrira i rastvarač isparava da bi se dobio proizvod dovoljno čist za sledeći korak (3,8 g, 88 %), MS (+) ES: 214 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema metil 2-(4-amino-2-fluorofenil)acetata
U balon sa okruglim dnom od 50 ml dodati su metil 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)acetat (3,8 g, 0,018 mol) i etil acetat (30 ml). U isti balon dodato je 10 % paladijuma na aktivnom uglju (0,5 g). Reakciona smeša je mešana u atmosferi gasovitog vodonika (koristeći mehur) 5 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj
1 2
celita. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,8 g, 86 %), MS (+) ES: 184 (M+H)<+>.
Korak 3. Priprema 2-(2-fluoro-4-merkaptofenil) sirćetne kiseline
Rastvor natrijum nitrita (1,06 g, 0,015 mol) u 16 ml vode dodat je u kapima na 0 °C, u mešanu suspenziju metil 2-(4-amino-2-fluorofenil)acetata (2,8 g, 0,015 mola) u 50 ml vode i 3,8 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi još 60 minuta. Ovaj hladni rastvor dijazonijumove soli je zatim dodat u kapima na sobnoj temperaturi u smešu kalijum O-etil karbonoditioata (2,8 g), 50 ml vode i 16 ml 2 M rastvora natrijum karbonata, i zagrevan na 45 °C dok evolucija gasa nije stala. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a pH je podešen na 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Nauljeni ksantogenatni estar je ekstrahovan etrom. Rastvarač je uparen da bi se dobila tamnocrvena tečnost 2-(4-(etoksikarbonotioil)tliio)-2-fluorofenil) sirćetne kiseline metil estar (3,5 g), MS (+) ES: 288 (M+H)<+>.
Gore navedeni uljasti proizvod je rastvoren u etanolu (10 ml), dodat je rastvor KOH (1,8 g) u vodi (10 ml) i smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je koncentrovana do male količine i zakiseljena sa koncentrovanom HCl. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (10 ml × 3). Kombinovana organska faza je osušena preko mgS04, čvrsta supstanca je odfiltrirana. Uparavanje rastvarača da bi se dobio sirovi proizvod (2,5 g, 89 %), MS (+) ES: 187 (M+H)<+>.
Korak 4. Priprema etil 2-(4-(etiltio)-2-fluorofenil)acetata
2-(2-fluoro-4-merkaptofenil)sirćetna kiselina (2,5 g, 0,013 mol) je rastvorena u DMF (25 ml), a zatim je dodat cezijum karbonat (13,0 g, 0,039 mol). Smeša je mešana 10 min pre nego što je dodat jodoetan (6 g, 0,039 mol) i smeša
1
je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (20 ml) i vode (30 ml). Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04. Čvrsta supstanca je filtrirana i rastvarač je uparen do suvoće. Ovaj proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobilo ulje (2,8 g, 86 %), MS (+) ES: 243 (M+H)<+>.
Korak 5. Priprema etil 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acetata
Etil 2-(4-(etiltio)-2-fluorofenil)acetat (2,8 g, 0,012 mol) rastvoren je u DCM (50 ml). Rastvor je ohlađen na 0 °C sa ledenim spremnikom. MCPBA (6,0 g) je dodat u porcijama. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim filtrirana da bi se uklonila čvrsta supstanca. Filtrat je ispran sa zas. rastvorom natrijum karbonata (30 ml × 2), vodom (30 ml), rastvorom soli (30 ml), osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobilo ciljno jedinjenje etil 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acetat (2,0 g, 64 %), MS (+) ES: 275 (M+H)<+>.
Korak 6. Priprema 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil) sirćetne kiseline
U rastvor etil 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acetata (2,0 g, 7,3 mmol) u etanolu (30 ml) dodat je rastvor NaOH (1,0 g) u vodi (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Etanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodato je 20 ml vode. Vodena faza je zakiseljena do pH = 1 sa 6 M HCl, a zatim ekstrahovana etil acetatom (50 ml × 3). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (50 ml), osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane da bi se dobilo ulje koje je očvrslo stajanjem (1,6 g, 90 %), MS(+) ES: 247 (M+H)<+>.
1 4
Korak 7. Priprema N-(6-amino-3-bromo-2,4-dihlorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)acetamida
1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorid (1,0 g, 5 mmol) i benzotriazol-1-ol (0,7 g, 5 mmol) su dodati u ohlađen rastvor (spremnik sa ledenom vodom) od 4-bromo-3,5-dihlorobenzen-1,2-diamin (1,28 g, 5 mmol) i 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil) sirćetne kiseline (primer 93, korak 6, 1,23 g, 5 mmol) u DMF (10 ml) u porcijama. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana 60 min i ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana preko noći. Smeša je podeljena između vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04, filtrirana. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi ostala beličasta čvrsta supstanca koja je prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca (1,7 g, 70 %), MS (+) ES: 484 (M+H)<+>.
Korak 8. Priprema 5-bromo-4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol
N-(6-amino-3-bromo-2,4-dihlorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)2-fluorofenil)acetamid (korak 7) (1,7 g, 3,5 mmol) je pomešan sa sirćetnom kiselinom (10 ml) i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 4 sata, ohlađena.
Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren
u dihlorometanu i ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen preko mgS04. Ovaj proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (1,2 g, 73 %), MS (+) ES: 466 (M+H)<+>.
1
Korak 9. Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Smeša 5-bromo-4,6-dihloro-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzil)-1H-benzo[d]imidazola (korak 8) (47 mg, 0,1 mmol), 2-trifluorometoksifenilborna kiselina (62 mg, 0,3 mmol), tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (6 mg), tri(tercbutil)fosfonijum tetrafluoroboronat (6 mg) i natrijum karbonat (2M rastvor) u 1,4-dioksanu (0,6 ml) je degazirano i zagrevano na 100 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je direktno stavljen na ISCO čvrsti kertridž i pročišćen sa heksan/etil acetatom da bi se dobio beli čvrsti proizvod (38 mg, 70 % prinos), MS (+) ES: 547 (M+H)<+>.
Primer 77
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 577 (M+H)<+>.
1
Primer 78
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 563 (M+H)<+>.
Primer 79
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 547 (M+H)<+>.
Primer 80
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-fluorobenzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 573 (M+H)<+>.
1
Primer 81
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-fluorofenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 603 (M+H)<+>.
Primer 82
Priprema (4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-fluorofenil)(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 589 (M+H)<+>.
Primer 83
Priprema 4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno suštinski istim metodom kao u primeru 76 korišćenjem 2-difluorofenilborne kiseline umesto 2-trifluorometoksifenilborne
1
kiseline u koraku 9 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 529 (M+H)<+>.
Primer 84
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 559 (M+H)<+>.
Primer 85
Priprema (4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 545 (M+H)<+>.
1
Primer 86
Priprema 4,6-dihloro-2-(2-hloro-4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 563 (M+H)<+>.
Primer 87
Priprema 2-(2-hloro-4-(etilsulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 593 (M+H)<+>.
Primer 88
Priprema (2-hloro-4-(etilsulfonil)fenil)(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
11
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 579 (M+H)<+>.
Primer 89
Priprema 4,6-dihloro-2-(2-hloro-4-(etilsulfonil)benzil)-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 545 (M+H)<+>.
Primer 90
Priprema 4,6-dihloro-2-(2-hloro-4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 589 (M+H)<+>.
Primer 91
Priprema 2-(2-hloro-4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 619 (M+H)<+>.
Primer 92
Priprema (2-hloro-4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 605 (M+H)<+>.
Primer 93
Priprema 4,6-dihloro-5-(2-hlorofenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazola
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 505 (M+H)<+>.
Primer 94
Priprema (4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 521 (M+H)<+>.
Primer 95
Priprema 2-(4,6-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzonitrila
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 496 (M+H)<+>.
Primer 96
Priprema 2-(4,6-dihloro-2-(1-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzonitrila
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 526 (M+H)<+>.
11
Primer 97
Priprema 2-(4,6-dihloro-2-((4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)(hidroksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzonitrila
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 512 (M+H)<+>.
Primer 98
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-fluorobenzil)-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 555 (M+H)<+>.
Primer 99
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-fluorofenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 585 (M+H)<+>.
Primer 100
Priprema (4-((ciklopropilmetil)sulfonil)-2-fluorofenil)(4,6-dihloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 571 (M+H)<+>.
Primer 101
Priprema 4,6-dihloro-2-(2-hloro-4-(metilsulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 549 (M+H)<+>.
11
Primer 102
Priprema 2-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 579 (M+H)<+>.
Primer 103
Priprema (2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 565 (M+H)<+>.
Primer 104
Priprema 4,6-dihloro-2-(4-(izopropilsulfonil)benzil)-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
11
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 76 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 543 (M+H)<+>.
Primer 105
Priprema 2-(4-((izo-propil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 573 (M+H)<+>.
Primer 106
Priprema (4-((izo-propil)sulfonil)fenil)-2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 559 (M+H)<+>.
11
Primer 107
Priprema 2-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(izopropilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski istim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 557 (M+H)<+>.
Primer 108
Priprema 2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
11
Korak 1. Priprema N-(4-bromo-3,5-difluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
KNO3 je dodat u ohlađeni (ledena voda) rastvor 4-bromo-3,5-difluoroanilina (2 g, 0,01 mol) u anhidridu trifluorosirćetne kiseline (10 ml) u jednoj porciji. Zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. Rastvarač je uparen do suvoće i talog je tretiran etil acetatom, ispran sa zas. rastvorom natrijum bikarbonata, vode, osušen
preko mgSO4. Čvrsta supstanca je filtrirana i rastvarač je uparen. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (1,8 g, 51 %), MS (+) ES: 349 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema 4-bromo-3,5-difluoro-2-nitroanilina
Smeša K2CO3 (0,95 g, 6,9 mmol) i N-(4-bromo-3,5-difluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (2 g, 5,7 mmol) u metanolu (20 ml) je zagrevan na 50 °C tokom 3 h. Posle hlađenja, dodata je voda (50 ml) i talog je sakupljen filtracijom, temeljno ispran vodom i osušen u vakuumu da bi se dobio proizvod u obliku beličaste čvrste supstance (1,4 g, 98 %) koja je korišćena direktno u sledećem korak bez prečišćavanja, MS (+) ES: 253 (M+H)<+>.
Korak 3. Priprema 4-bromo-3,5-difluorobenzen-1,2-diamina
U mešanu smešu AcOH (50 ml) i EtOH (100 ml) suspendovan je 4-bromo-3,5-difluoro-2-nitroanilin (2,5 g, 0,01 mol) i prah gvožđa (4,4 g, 0,08 mol).
11
Reakcija je polako zagrevana do refluksa i ostavljena da se meša 1 sat. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, a zatim su dodati dietil etar (50 ml) i voda (50 ml). Rastvor je pažljivo neutralizovan dodatkom natrijum karbonata.
Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim NaHCO3 (2.x.30 ml), H2O (2.x.30 ml) i slanim rastvorom (1.x.30 ml), zatim su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvoće pod vakuumom da daju jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (1,6 g, 71 %), MS (+) ES: 223 (M+H)<+>.
Korak 4. Priprema N-(6-amino-3-bromo-2,4-difluorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorid (2,0 g, 0,01 mol) i benzotriazol-1-ol (1,35 g, 0,01 mol) su dodati u ohlađen rastvor (spremnik sa ledenom vodom) 4-bromo-3,5-difluorobenzen-1,2-diamin (2,2 g, 0,01 mol) i 2-(4-(etilsulfonil)fenil) sirćetna kiselina (primer 1, korak 3, 2,28 g, 0,01 mol) u DMF (10 ml) u porcijama tokom 30 min. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana tokom 60 min na 0-5 °C, a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. Smeša je podeljena između vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04, filtrirana. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi ostala beličasta čvrsta supstanca, ona je prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca (3,5 g, 80 %), MS (+) ES: 433 (M+H)<+>.
Korak 5. Priprema 5-bromo-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol
N-(6-amino-3-bromo-2,4-dihlorofenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid (korak 4) (3,5 g, 0,0075 mol) je pomešan sa sirćetnom kiselinom (25 ml) i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 4 sata, ohlađena. Rastvarač je uparen pod
12
sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen preko mgS04. Ovaj proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (2,8 g, 85 %), MS (+) ES: 415 (M+H)<+>.
Korak 6. Priprema 2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Smeša 5-bromo-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazola (42 mg, 0,1 mmol), 2-trifluorometoksifenilborne kiseline (62 mg, 0,003 mol) , tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (6 mg), tri(terc-butil)fosfonijum tetrafluoroboronat (6 mg) i natrijum karbonat (2M rastvor, 0,2 ml) u 1,4-dioksanu (0,5 ml) je degasirana, zatvorena i zagrevana na 100 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je direktno stavljen na fleš čvrsti kertridž i urađena je fleš hromatografija sa heksanom/etil acetatom da bi se dobio beli čvrsti proizvod (34 mg, 68 % prinos), MS (+) ES: 497 (M+H)<+>.
Primer 109
Priprema 2-(4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanola
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 527 (M+H)<+>.
Primer 110
Priprema (4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 513 (M+H)<+>.
Primer 111
Priprema 2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-difluoro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno suštinski istim metodom kao u primeru 91, osim upotrebom 2-trifluorometilfenilborne kiseline umesto 2-trifluorometoksifenilborne kiseline u koraku 6, da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 481 (M+H)<+>.
Primer 112
Priprema 2-(4,6-difluoro-5-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 92 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 461 (M+H)<+>.
Primer 113
Priprema (4,6-difluoro-5-(2-metoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 93 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 459 (M+H)<+>.
Primer 114
Priprema 2-(4,6-difluoro-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanola
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 92 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 443 (M+H)<+>.
12
Primer 115
Priprema 2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-dimetil-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Ovo jedinjenje je pripremljeno po istom postupku kao što je opisano u primeru 108 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 473 (M+H)<+>.
Primer 116
Priprema 2-(4,6-dimetil-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanola
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 503 (M+H)<+>.
Primer 117
Priprema 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-(5-(2-metoksifenil)-4,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 77 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 465 (M+H)<+>.
Primer 118
Priprema (4-(etilsulfonil)fenil)(5-(2-metoksifenil)-4,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 78 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 451 (M+H)<+>.
Primer 119
Priprema 2-(6-hloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanola
12
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 525 (M+H)<+>.
Primer 120
Priprema 2-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-(6-fluoro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanola
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 4 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 509 (M+H)<+>.
Primer 121
Priprema (4-(etilsulfonil)fenil)-2-(6-fluoro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanola
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 2 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 495 (M+H)<+>.
Primer 122
Priprema N-ciklopropil-4-((4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzensulfonamid
12
Korak 1. Priprema 2-(4-(hlorosulfonil)fenil) sirćetne kiseline
U hlorosulfonsku kiselinu (35 ml) ukapana je 2-fenilsirćetna kiselina (5 g, 36,724 mmol) na 0 °C, i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša je polako ohlađena na 0 °C i pažljivo izlivena na led. Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana etil acetatom (3X10 ml) i osušena preko MaS04. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi ostala prljavo bela čvrsta supstanca da bi se dobilo ciljno jedinjenje (6,8 g, 78 %), MS (+) ES: 235 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)sirćetne kiseline
U mešani rastvor 2-(4-(hlorosulfonil)fenil) sirćetne kiseline (234 mg, 1,0 mmol) i i-Pr2NEt (0,52 ml, 2,86 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) dodat je ciklopropilamin (0,076 ml, 1 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, razblažena sa EtOAc (80 ml), isprana sa 5 procenata vodene HCl (2 × 10 ml) i slanim rastvorom (10 ml), i osušena preko mg2S04. Uklanjanjem rastvarača proizvod je ostao u obliku gumene čvrste supstance (180 mg, 70 %). MS (+) ES: 256 (M+H)<+>.
12
Korak 3. Priprema N-(2-amino-4-bromo-3,5-dihlorofenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamida
U 2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)sirćetnu kiselinu (255 mg, 1 mmol) u DMF je dodat 4-bromo-3,5-dihlorobenzen-1,2-diamin (255 mg, 1 mmol), HOBt (135 mg, 1 mmol), trietilamin (202 mg, 2 mmol), nakon čega sledi dodavanje EDCI (191 mg, 1 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Reakcioni rastvor je podeljen između etil acetata (15 ml) i vode (15 ml). Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04. Isparavanje rastvarača da bi se dobila smeđa čvrsta supstanca koja je direktno korišćena za sledeći korak bez prečišćavanja (490 mg, 99 % prinos), MS (+) ES: 492 (M+H)<+>.
Korak 4. Priprema 4-((5-bromo-4,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-N-etilbenzensulfinamida
N-(2-amino-4-bromo-3,5-dihlorofenil)-2-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamid (490 mg, 1 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) je zagrejan do 80 °C tokom 3 h. Posle hlađenja, rastvarač je uparen do suvoće i rastvoren u etil acetatu 910 ml), ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen preko mgSO4. Uparavanje etil acetata da bi se dobila čvrsta supstanca koja je prečišćena fleš hromatografijom sa rastvaračem heksan/etil acetatom (koji sadrži 10 % MeOH), da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca 288 mg (60 % prinos), MS (+) ES: 474 (M+H)<+>.
12
Korak 5. Priprema N-ciklopropil-4-((4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzensulfonamid (primer 164)
Smeša 4-((5-bromo-4,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-N-ciklopropilbenzensulfinamida (korak 4) (238 mg, 0,5 mmol), 2-trifluorometoksifenilborne kiseline (308 mg, 1,5 mmol), tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (24 mg), tri(terc-butil)fosfonijum tetrafluoroboronat (24 mg) i natrijum karbonat (1 ml, 2M rastvor) u 1,4- dioksan (2,5 ml) je degasiran, zapečaćen i zagrevan na 100 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je direktno stavljen na ISCO čvrsti kertridž i pročišćen sa heksan/etil acetatom da bi se dobio beli čvrsti proizvod 83 mg (30 % prinos), MS (+) ES: 556 (M+H)<+>.
Primer 123
Priprema N-ciklopropil-4-(1-(4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-hidroksietil)benzensulfonamid
U N-ciklopropil-4-((4,6-dihloro-5-(2-(trifluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzensulfonamid (5,7 mg, 0,01 mmol) u DMSO (0,05 ml) je dodat paraformaldehid (0,6 mg, 0,02 mmol), a zatim je dodat natrijum etoksid (1,3 mg, 0,002 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana
12
60 minuta i direktno pomoću Prep HPLC sa elucionim sistemom C da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca 3,8 mg (66 % prinos), MS (+) ES: 586 (M+H)<+>.
Primer 124
Priprema 2-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etanol
Korak 1. Priprema ciklopropilmetil 2-(4-((ciklopropilmetil)tio)fenil)acetata
U rastvor (4-merkaptofenil) sirćetne kiseline (3,4 g, 0,02 mol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 ml) dodat je K2CO3 (11 g, 0,08 mol)
i (bromometil)ciklopropan (8,1 g, 0,06 mol). Reakciona smeša je mešana na RT. Nakon 2,5 sata, početni materijal je potpuno potrošen. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (30 ml) i vode (30 ml). Organska faza je isprana vodom (30 ml) i slanim rastvorom (20 ml), osušena preko natrijuma sulfat, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod. %), MS (+) ES: 277 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema ciklopropilmetil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetata
U balon sa okruglim dnom od 250 ml dodati su ciklopropilmetil 2-(4-((ciklopropilmetil)tio)fenil)acetat (6,76 g, 0,0245 mol) i dihlorometan (82,5 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. U isti balon je dodata m-hloroperbenzojeva kiselina (12,6 g, 0,073 mol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz jastučić od celita.
1
Filtrat je ispran vodom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata tri puta, a zatim slanim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje, MS (+) ES: 309 (M+H)<+>.
Korak 3. Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)sirćetne kiseline
U balon sa okruglim dnom od 50 ml dodati su ciklopropilmetil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetat (3,08 g, 0,01 mol) i etanol (18 ml). U isti balon dodat je rastvor natrijum hidroksida u vodi (1,42 g, 0,0355 mol u 18 ml vode). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Talog je zakiseljen sa IN HCl do pH 5,0 i ekstrahovan etil acetatom (15 ml × 3). Organski sloj je odvojen
i kombinovan, ispran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje koje je očvrsnulo stajanjem (85 %). MS (+) ES: 255 (M+H)<+>.
Korak 4. Priprema N-(2-amino-5-bromo-4-dihlorofenil)-2-(4-ciklopropilsulfamoil)fenil)acetamida
1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorid (2,0 g, 0,01 mol) i hidroksibenzotriazol-1-ol (1,35 g, 0,01 mol) su dodati u ohlađen rastvor (spremnik sa ledenom vodom) od 4-bromo-5-hlorobenzen-1,2-diamin (2,21 g, 0,01 mol) i 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) sirćetne kiseline (korak 3, 2,54 g, 0,01 mol) u DMF (10 ml), u porcijama tokom 30 min. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana 60 min i ostavljena da se zagreje do sobne temperature, te mešana preko noći. Smeša je podeljena između vode (50 ml) i etil acetata (50 ml).
1 1
Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04, filtrirana. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi ostala beličasta čvrsta supstanca koja je prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (75 %), MS (+) ES: 457 (M+H)<+>.
Korak 5. Priprema 5-bromo-6-hloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol
N-(2-amino-5-bromo-4-hlorofenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamid (korak 4) (3,42 g, 7,5 mmol) je pomešan sa sirćetnom kiselinom (25 ml) i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 4 sata, ohlađena. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u ETOAc i ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen preko mgS04. Ovaj proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca 2,6 g (80 %), MS (+) ES: 439 (M+H)<+>.
Korak 6. Priprema 6-hloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazola
Smeša 5-bromo-6-hloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (korak 5) (439 mg, 1 mmol), (2-izopropoksifenil)borne kiseline (495 mg, 3 mmol), tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (60 mg), tri(tercbutil)fosfonijum tetrafluoroboronat (60 mg) i natrijum karbonat (2 ml ml, 2M rastvor) u 1,4 -dioksan (8 ml) je degasirana, zatvorena i zagrevana na 100 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 60 min. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je direktno uzet u DCM i stavljen na ISCO čvrsti kertridž i promešan sa heksan/etil acetatom da bi se dobio beli čvrsti proizvod 355 mg (72 % prinos), MS (+) ES: 495 (M+H)<+>.
1 2
Korak 7. Priprema 2-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etanol
6-hloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol (49,5 mg, 0,1 mmol) rastvoren je u 1 ml anhidrovanog DMSO, paraformilaldehida (6 mg, 0,2 mmol) dodato je uz mešanje, a zatim je dodat prah natrijum etoksida (12 mg, 0,2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 min. (Proverite LCMS da li je završeno). Smeša je zatim tretirana sa EtOAc (10 ml) i isprana sa zas. Rastvor NH4Cl, a zatim voda. Organska faza je osušena sa mgSO4. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/EtOAc (10 % 2N NH3 u MeOH) da bi se dobila bela čvrsta supstanca 37 mg (70 % prinos, primer 124). MS (+) ES: 525 (M+H)<+>.
Primeri 124-1 i 124-2
Priprema (S)-2-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etanola (primer 124-1) i (R)-2-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) etanol (primer 124-2)
Primer 124 je odvojen hiralno (uslovi razdvajanja: Dasail 20*200mm,5um; mobilna faza : etanol/hesan=1:4 (v/v); brzina protoka: 30 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (400 mg, 400 mg).
1
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 525 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 6,296 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4,6mm,5um; mobilna faza : etanol/heksan=3:2 (v/v));
<1>H NMR (400 mHz, DMSO-d6): 12,53 (s, 1H), 7,87 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,71 (s, 0,6 H) (zbog taumerizacije benzoimidazola), 7,67 (d, 12,0 Hz, 2 H), 7,57 (s, 0,4 H), 7,43 (s, 0,48 H), 7,34(t, 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (s, 0,44 H),7,16-7,11 (m, 1 H), 7,08 (d, 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (t, 8,0 Hz, 1 H), 5,16 (t, 4,0 Hz, 1 H), 4,59-4,43 (m, 2 H), 4,29-4,15 (m, 1 H), 4,06-3,95 (m, 1 H), 3,23 (d, 8,0 Hz, 2H), 1,12 (d, 4,0 Hz, 6 H), 0,89-0,75 (m, 1 H), 0,49-0,39 (m, 2 H), 0,18-0,09 (m, 2 H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 525 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 11,837 minuta, hiralna čistoća: 98,875 % (kromatografska kolona: OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4,6mm,5um; mobilna faza : etanol/heksan=3:2 (v/v));
<1>H NMR (400 mHz, DMSO-d6): 12,53 (s, 1H), 7,87 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,71 (s, 0,6 H) (zbog taumerizacije benzoimidazola), 7,67 (d, 12,0 Hz, 2 H), 7,57 (s, 0,4 H), 7,43 (s, 0,48 H), 7,34(t, 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (s, 0,44 H),7,16-7,11 (m, 1 H), 7,08 (d, 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (t, 8,0 Hz, 1 H), 5,16 (t, 4,0 Hz, 1 H), 4,59-4,43 (m, 2 H), 4,29-4,15 (m, 1 H), 4,06-3,95 (m, 1 H), 3,23 (d, 8,0 Hz, 2H), 1,12 (d, 4,0 Hz, 6 H), 0,89-0,75 (m, 1 H), 0,49-0,39 (m, 2 H), 0,18-0,09 (m, 2 H).
Primer 125
Priprema 4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazola
1 4
Korak 1. Priprema 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitroanilina
Smeša 2,3,4-trihloro-6-nitroanilina (241 mg, 1 mmol), 4,4-difluoropiperidina (190 mg, 1,2 mmol) i DIEA (390 mg, 3 mmol) u 8 ml DMSO je zagrejana u zatvoren sud na 108 °C preko noći. Posle hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode (30 ml) i etil acetata (10 ml). Organska faza je odvojena i osušena preko mgSO4. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i rastvarač je uparen, talog je direktno pročišćen sa heksan/etil acetatom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca 280 mg (prinos 85 %), MS (+) ES: 326 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamina
Smeša 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitroanilina (200 mg, 0,68 mmol) i Pd/C (20 mg) u 15 ml metanola je hidrogenizovana azotnim balonom tokom 2h. Katalizator je odfiltriran i rastvarač je uparen da bi ostao obojeni talog koji je direktno pročišćen sa heksan/etil acetatom da bi se dobio uljni proizvod 120 mg (prinos 66 %), (MS (+) ES: 296 (M+H)<+>.
Korak 3. Priprema 4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-(etilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazola
1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorid (20 mg, 0,1 mmol) i hidroksibenzotriazol-1-ol (13,5 mg, 0,1 mmol) su dodati u ohlađen
1
rastvor (spremnik sa ledenom vodom) od 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamin (29,6 mg, 0,1 mmol) i 2-(4-(etilsulfonil)fenil) sirćetna kiselina (22,8 mg, 0,01) mmol) u DMF (1 ml). Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana i ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana preko noći. Smeša je podeljena između vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04, filtrirana. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca koja je pomešana sa sirćetnom kiselinom (1 ml). Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 2 sata, ohlađena. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u ETOAc i ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen preko mgS04. Ovaj proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca 26 mg (60 %), MS (+) ES: 488 (M+H)<+>.
Primer 126
Priprema 2-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanola
Korak 1. Priprema 2,3,4-trihloro-6-nitrobenzenamina
Suspenzija 4,5-dihloro-2-nitrobenzenamina (30 g, 145 mmol) i N-hlorosukcinimida (24,2 g, 181,2 mmol) u 250 ml DMF je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Ohlađena je do sobne temperature i sipana u ledom ohlađenu vodu (1 ml). Formirani precipitat je sakupljen filtracijom. Rastvoren je u dihlorometanu i ispran vodom. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio 2,3,4-trikloro-6-nitrobenzenamin (34,2 g, 97,5 % prinos) kao jarko žuta čvrsta supstanca
1
Korak 2. Priprema 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobenzenamina
Rastvor 2,3,4-trihloro-6-nitrobenzenamina (5 g, 20,7 mmol), N,N-diizopropil etilamina (11,8 ml, 62,1 mmol) i 4,4-difluoropiperidina (3,8 g,
31,06 mmol) u 20 ml DMF je mešano na 105 °C tokom vikenda. Reakcioni rastvor je apsorbovan na 20 g silika gela, napunjen u kolonu silika gela i eluiran sa 30 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobenzenamin (4,72 g, 70,0 % prinos) kao jarko žuta čvrsta supstanca MS (+) ES: 326(M+H)<+>.
Korak 3. Priprema 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamina
U rastvor 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobenzenamina (3,5 g, 10,8 mmol) u 30 ml THF dodat je cink u prahu (7 g) i i koncentrovana hlorovodonična kiselina (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Filtrirana je. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem etil acetatom, da bi se dobio 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamin (1,85 g, 57,8 % prinos) kao bleda čvrsta supstanca MS (+) ES: 296 (M+H)<+>.
Korak 4. Priprema N-(6-amino-2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida i N-(2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida
1
U rastvor 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamina (350 mg, 1,18 mmol) i 2-(4-(etilsulfonil)fenil) sirćetne kiseline (225 mg, 0,99 mmol) u dihlorometanu (10 ml) je dodat EDCI (285 mg, 1,49 mmol) i HBTU (565 mg, 1,49 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Apsorbovan je na 5 g silika gela, i stavljen na kolonu silika gela. Kolona je eluirana sa 45 % etil acetata u heksanu da bi se dobila smeša N-(2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4). -(etilsulfonil)fenil)acetamid i N-(6-amino-2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid (410 mg, 81,8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca MS (+) ES: 506 (M+H)<+>.
Korak 5. Priprema 2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola
Smeša N-(2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamida i N-(6-amino) -2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetamid (410 mg) dobijen iz prethodnog koraka tretiran je sa 15 ml glacijalnog sirćetne kiseline na 80 °C tokom 2 sata.
Koncentrovana je i prečišćena na koloni silika gela, eluiranjem sa 60 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio 2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (375 mg, 94,8 % prinos) kao bleda čvrsta supstanca MS (+) ES: 488(M+H)<+>.
Korak 6.2-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol
U rastvor se dobija 2-(4-(etilsulfonil)benzil)-4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (20 mg, 0,04 mmol) i paraformaldehida (6,3 mg, 0,21 mmol) u 3 ml DMSO, dodat je natrijum etoksid (8,2 mg, 0,12 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je direktno
1
stavljen u kolonu reverzne faze sa elucionim sistemom D, i prečišćen da bi se dobio 2-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol -2-il)-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol (9 mg, 42,5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (+) ES: 518 (M+H)<+>.
Primeri 126-1 i 126-2
Priprema (R)-2-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-(etilsulfonil) fenil)etanol (Primer 126-1) i (S)-2-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol (Primer 126-2)
Primer 126 je odvojen hiralno (uslovi razdvajanja: celuloza-120 k 250 mm, 5 um; mobilna faza : etanol/hesan=1:4 (v/v); brzina protoka: 20 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (420 mg, 410 mg).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 518 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 7,275 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza : etanol/heksan=15:85 (v/v));
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,90 (D, 8,0Hz, 2 H), 7,67(d, 8,0 Hz, 2 H), 7,62 (s, 0,5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 4,59 (t, 8,0 Hz, 1 H), 4,38 (dd, 8,0, 11,0 Hz, 1 H), 4,27-4,11 (m, 1 H), 3,44-3,28 (m, 4 H), 3,20 (q, 8,0 Hz, 2 H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,21 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 518 (M+H)<+>.
1
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 9,290 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza : etanol/heksan=15:85 (v/v));
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,67(d, 8,0 Hz, 2 H), 7,62 (s, 0,5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 4,59 (t, 8,0 Hz, 1 H), 4,38 (dd, 8,0, 11.0 Hz, 1 H), 4,27-4,11 (m, 1 H), 3,44-3,28 (m, 4 H), 3,20 (q, 8,0 Hz, 2 H), 2,24-2,01(m, 4H), 1,21 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Primer 127
Priprema 5,7-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola
Korak 1: Priprema ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetiltio) fenil)acetata
U rastvor 2-(4-merkaptofenil)sirćetne kiseline (5 g, 29,7 mmol) u DMF (50 ml), dodat je cezijum karbonat (29,3 g, 89,1 mmol) i ciklopropilmetil bromid (10 g, 74,21 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Raspoređen je između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 25 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetiltio)fenil)acetat (7,7 g, 93,7 % prinos) kao bezbojno ulje. MS (+) ES: 277 (M+H)<+>.
14
Korak 2: Priprema ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetata
U rastvor ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetiltio)fenil)acetata (4,07 g, 14,7 mmol) u dihlorometanu (20 ml), dodat je MCPBA (7,61 g, 44,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. Raspoređen je između dihlorometana i zasićenog natrijum tiosulfata. Organski sloj je ispran sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i slanim rastvorom. Koncentrovano je i prečišćeno na koloni silika gela, eluiranjem sa 60 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetat (4,23 g, 93,0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (+) ES: 309 (M+H)<+>.
Korak3: Priprema 2-(4-(ciklopropilmetil)sufonil)fenil)sirćetne kiseline
U rastvor ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetata (2,50 g, 8,1 mmol) u dioksanu (10 ml), dodat je litijum hidroksid nomohidrat (4,1 g, 40,6 mmol) i voda (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zakišeljen je hlorovodoničnom kiselinom do pH 5 i koncentrovan do suvoće. Sakupljena čvrsta supstanca je rastvorena u 15 % metanolu
u dihlorometanu, i filtrirana kroz jastučić od silika gela, eluiranjem sa 15 % metanola u dihlorometanu, i koncentrovana da bi se dobila 2-(4-(ciklopropilmetil)sufonil)fenil)sirćetna kiselina (2,1 g, 97 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (+) ES: 255 (M+H)<+>.
Korak4: Priprema N-(6-amino-2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida i N-(2-amino- 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetamid
U rastvor 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamina (175 mg, 0,193 mmol) i 2-(4-(ciklopentilmetil sufonil)fenil) sirćetne kiseline kiselina (181 mg, 0,711 mmol) u dihlorometanu (5 ml) je dodat EDCI (171 mg, 0,89 mmol) i HBTU (334 mg, 0,89 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Apsorbovan je na 5 g silika gela, i stavljen na kolonu silika gela. Kolona je eluirana sa 45 % etil acetata u heksanu da bi se dobila smeša N-(2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4). -(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetamid i N-(6-amino-2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetamid (230 mg, 73,2 % prinosa) kao bela čvrsta supstanca. MS (+) ES: 532 (M+H)<+>).
Korak5: Priprema 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)benzil)-4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola
Smeša N-(2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetamida i N-(6-amino) -2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetamid (230 mg) dobijena iz prethodnog koraka tretirana je sa 15 ml glacijalno sirćetne kiseline na 80 °C tokom 2 sata. Koncentrovan je i prečišćen na koloni reverzne faze, eluiranjem sa 60 % acetonitrila u vodi, da bi se dobio 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)benzil)-4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-). il)-1H-benzo[d]imidazol (375 mg, 94,8 % prinos) kao bleda čvrsta supstanca; MS (+) ES: 514 (M+H)<+>.
1 H NMR (500 mHz, CDCl3): 7,85 (d, 5,00 Hz, 2 H), 7,66 (s, 0,5 H), 7,50 (d, 5,00 Hz, 2 H), 7,30 (s, 0,5 H), 4.45 (m, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 3,00 (m, 2 H), 2,12 (m, 5 H), 0,51 (m, 2 H), 0,35 (m, 2 H).
Primer 128
Priprema 2-(7-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etanamina
Korak 1. Priprema benzil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetata
U suspendovani CH2Cl2 (10 ml) rastvor 2-bromo-1-metilpiridinijum jodida (2,16 g, 7,2 mmol) dodata je smeša benzil alkohola (648 mg, 6,0 mmol), 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)sirćetne kiseline (1,5 g, 6,0 mmol) i tri-nbutilamina (2,66 g, 14,4 mmol) u CH2Cl2 (8 ml), i dobijena smeša je refluksovana 3 sata. Posle uparavanja rastvarača, ostatak je odvojen hromatografijom na koloni silika gela, a benzil proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca 1,8 g (90 % prinos). MS (+) ES: 344 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema benzil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)propanoata
Rastvor n-butillitijuma u THF (1,8 ml, 2,5 M, 4,5 mmol) je dodat u ohlađenu smešu HMDS (608 mg, 4,56 mmol) u THF (20 ml) ukapavanjem tokom
14
20 minuta uz mešanje. Smeša je mešana 30 min pre nego što je benzil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetat (1,3 g, 3,8 mmol) u THF (5 ml) dodat u kapima kroz špric tokom 10 min. Mešano je još 30 min na -78 °C, a zatim je dodat 2-(bromometil)izoindolin-1,3-dion (912 mg, 3,8 mmol) u THF (5 ml) je dodat kroz špric tokom 10 min. Smeša je mešana na -78 °C i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu preko noći. Smeša je pažljivo tretirana metanolom i rastvarači su upareni. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca 1,4 g (74 % prinos). MS (+) ES: 504 (M+H)<+>.
Korak 3. Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)propanske kiseline
Benzil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il) propanoat u koraku 2 (1,4 g, 2,8 mmol) rastvoren je u etil acetatu (20 ml) i Pd (OH)2 (140 mg) je dodat i smeša je hidrogenizovana pomoću balona vodonika tokom 8 h. Katalizator je filtriran i rastvarač je uparen da bi se dobio beli čvrsti proizvod 900 mg (78 % prinos). MS (+) ES: 414 (M+H)<+>.
Korak 4. Priprema 6-hloro-2'-(difluorometoksi)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina
Smeša 4-bromo-5-hlorobenzen-1,2-diamina (1,5 g, 6,78 mmol), 2-(2-(difluorometoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioksaborolan (2,2 g, 8,15 mmol), tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (620 mg), tri(terc-butil) fosfonijum tetrafluoroboronat (393 mg) i natrijum karbonat (1,7 g, 13,7 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) i vodi (10 ml) su degazirani, zagrevani na 90 °C tokom 3 h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je direktno stavljen na ISCO čvrsti kertridž i pročišćen sa heksan/etil acetatom da bi se dobio proizvod 1,0 g (51,9 % prinos), MS (+) ES: 285 (M+H)<+>.
Korak 5. Priprema 2-(2-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etil)izoindolina-1,3-diona
U smešu 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)propanske kiseline (korak 3, 400 mg, 0,97 mmol) i 6-hloro-2'- (difluorometoksi)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamin (korak 4; 275 mg, 0,98 mmol) u DMF (8 ml) je dodat N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid hidrohlorid 224 mg, 1,2 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (162 mg, 1,2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, podeljena između etil acetata (10 ml) i vode (15 ml). Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, talog je tretiran sirćetnom kiselinom (5 ml) i zagrevan na 80 °C tokom dva sata. Smeša je ohlađena i sirćetna kiselina je uparena do suvoće, rastvorena u etil acetatu (10 ml) isprana zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organska faza je odvojena i osušena preko mgS04. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobila bela čvrsta supstanca 454 mg (70 % prinos). MS (+) ES: 662 (M+H)<+>.
Korak 6. Priprema 2-(5-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etanamina
2-(2-(5-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etil)izoindolin -1,3-dion (korak 4, 454 mg, 0,68 mmol) je rastvoren u etanolu (5 ml) dodat je hidrazin hidrat (0,1 ml) i smeša je mešana
14
preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana i isparljivi rastvarači su upareni do suvoće. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca 280 mg (76 % prinos). MS (+) ES: 532 (M+H)<+>.
Primer 129
Priprema N-(2-(5-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etil)acetamid
U rastvor 2-(5-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)etanamina (primer 128) (5,3 mg, 0,01 mmol) i trietilamin (3 mg, 0,03 mmol) u DCM (0,4 ml) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (1,2 mg, 0,012 mmol). Smeša je mešana 4 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen pomoću Prep HPLC da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca 3,5 mg (66 % prinos). MS (+) ES: 574 (M+H)<+>.
Primer 130
Priprema 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanske kiseline
14
Korak 1: Priprema 4-etoksi-2-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanske kiseline
U 2-(4-(etilsulfonil)fenil)sirćetnu kiselinu (250 mg, 1,1 mmol) u THF (8 ml) na -78 °C dodat je LiHMDS (1M u THF, 2,31 ml). Posle 50 min, dodat je etil 2-bromoacetat (147 µL, 1,32 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 3,5 h. Dodat je 0,1N rastvor HCl da bi se pH podesio na oko 4. Ekstrahovan sa EtOAc tri puta, osušen preko Na2S04, filtriran, koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni silika gela sa sistemom za eluiranje A da bi se dobilo žuto ulje 29 mg. MS (ESI): 315 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema etil 4-((2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanoata
U rastvor 4-etoksi-2-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanske kiseline (27 mg) u DCM (1 ml), 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamin (65 mg), dodati su HATU (150 mg), DIEA (0,1 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodat je rastvor zasićenog NaHCO3, ekstrahovan EtOAc tri puta, osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni silika gela sa sistemom za eluiranje A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 40 mg. MS (ESI): 593 (M+H)<+>.
14
Korak 3: Priprema etil 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoat
Etil 4-((2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanoat (39 mg) u AcOH (2 ml) je zagrevan na 80 °C tokom 3 h. Smeša je prečišćena na koloni silika gela sa elucionim sistemom C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg). MS (ESI): 574 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanske kiseline
Etil 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoat (18 mg) u THF (1,5 ml)/MeOH (0,5 ml) je tretiran sa LiOH (1M, 0,2 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h sve dok se ne pojavi etil 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil) propanoat ostavljen pomoću LCMS.1M HCl je dodat da se podesi pH <5. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen prepativnom HPLC reverzne faze (sistem eluiranja: 0,075 % TFA u vodi i 0,075 % TFA u MeOH) da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11 mg). MS (ESI): m/z = 546 (M+H)<+>.
14
Primer 131
Priprema 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanamida
U rastvor Primera 172 (9 mg) u DMF (1 ml) dodat je NH4Cl (30 mg), HATU (17 mg), DIEA (60 µL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h. Čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je prečišćen prepativnom HPLC reverzne faze (sistem eluiranja: 0,075 % TFA u vodi i 0,075 % TFA u MeOH) da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3mg). MS (ESI): m/z = 545 (M+H)<+>.
Primeri 132
Priprema 5,7-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-6-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazola
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 124 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 529 (M+H)<+>.
14
Primeri 133
Priprema (4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)(5,7-dihloro-6-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanola
Ovo jedinjenje je pripremljeno suštinski sličnim metodom kao iz primera 2 i 124 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 545 (M+H)<+>.
Primeri 134
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(5,7-dihloro-6-(2-(izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 124 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 559 (M+H)<+>.
Primeri 135
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(5,7-dihloro-6-(2-(metoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
1
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 124 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 531 (M+H)<+>.
Primeri 136
Priprema 5,7-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-6-(2-etoksifenil)-1H-benzo[d]imidazola
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 124 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 515 (M+H)<+>.
Primeri 137
Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-(5,7-dihloro-6-(2-(etoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol
Ovaj proizvod je pripremljen suštinski sličnim metodom kao u primeru 124 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 545 (M+H)<+>.
1 1
Primeri 138
Priprema (4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)(5,7-dihloro-6-(2-etoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanola
Ovo jedinjenje je pripremljeno suštinski sličnim metodom kao iz primera 2 i 124 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca, MS (+) ES: 531 (M+H)<+>.
Primeri 139 i 140
Priprema (S)-3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil) fenil)propan-1-ol i (R)-3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3- (4-(etilsulfonil)fenil) propan-1-ol
1 2
Korak 1. Priprema etil 2-(4-(etiltio)fenil)acetata
U rastvor (4-merkaptofenil) sirćetne kiseline (5,0 g, 29,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 ml) dodat je K2CO3 (16,4 g, 118,8 mmol) i jodoetan (9,7 g, 62,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT. Nakon 12 sati, početni materijal je potpuno potrošen. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (100 ml) i vode (50 ml). Organska faza je isprana vodom (30 ml) i slanim rastvorom (20 ml), osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod etil 2-[4-(etiltio)fenil]acetat (6,0 g, 90 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca, MS (+) ES: 225 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema etil 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetata
U balon sa okruglim dnom od 250 ml dodati su etil 2-(4-(etiltio)fenil)acetat (6,0 g, 26,7 mmol) i dihlorometan (300 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. U isti balon je dodata m-hloroperbenzojeva kiselina (13,8 g, 80,0 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom
1
12 h. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je ispran vodom. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje koje je očvrslo stajanjem (6,0 g, 87,5 %), MS (+) ES: 257 (M+H)<+>.
Korak 3. Priprema 2-(4-(etilsulfonil)fenil) sirćetne kiseline
U balon sa okruglim dnom od 250 ml dodati su etil 2-(4-(etilsulfonil)fenil)acetat (6,8 g, 26,5 mmol) i metanol (80 ml). U isti balon dodat je rastvor natrijum hidroksida u vodi (2,1 g, 52,5 mmol u 20 ml vode). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 12 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Talog je zakiseljen sa 1N HC1 do pH 5,0 i ekstrahovan etil acetatom (50 ml×3). Organski sloj je odvojen i kombinovan, ispran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3,3 g, 54,5 %), MS (+) ES: 229 (M+H)<+>.
Korak 4. Priprema 4-etoksi-2-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanske kiseline
U 2-(4-(etilsulfonil)fenil)sirćetnu kiselinu (1,0 g, 4,4 mmol) u THF (20 ml) na -78 °C dodat je LiHMDS (1M u THF, 9,0 ml). Posle 15 minuta, dodat je etil 2-bromoacetat (1,1 g, 6,58 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C 3,5h. Dodat je 0,1N rastvor HCl da bi se pH podesio na oko 4. Ekstrahovan sa EtOAc tri puta, osušen preko Na2S04, filtriran, koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni silika gela sa sistemom za eluiranje A da bi se dobilo žuto ulje 0,45 g. MS (ESI): 315 (M+H)<+>.
1 4
Korak 5. Priprema 2,3,4-trihloro-6-nitrobenzenamina
Suspenzija 4,5-dihloro-2-nitrobenzenamina (10 g, 48,3 mmol) i N-hlorosukcinimida (7,7 g, 57,6 mmol) u 100 ml DMF je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Ohlađena je do sobne temperature i sipana u ledom ohlađenu vodu (500 ml). Formirani precipitat je sakupljen filtracijom. Rastvoren je u dihlorometanu i ispran vodom. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio 2,3,4-trihloro-6-nitrobenzenamin (11,0 g, 94,3 % prinos) kao jarko žuta čvrsta supstanca
Korak 6. Priprema 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobenzenamina
Rastvor 2,3,4-trihloro-6-nitrobenzenamina (5 g, 20,7 mmol), N,N-diizopropil etilamina (8,0 g, 61,9 mmol) i 4,4-difluoropiperidina (10,0 g,
157,6 mmol) u 50 ml DMF je mešan na 105 °C tokom 2 dana. Reakcioni rastvor je apsorbovan na 40 g silika gela, stavljen u kolonu silika gela i eluiran sa 30 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobenzenamin (2,0 g, 29,6 % prinos) kao jarko žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): 326 (M+H)<+>.
Korak 7. Priprema 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamina
U rastvor 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobenzenamina (2,0 g, 6,1 mmol) u 120 ml metanola i 30 ml vode dodat je Fe prah (1,0 g, 18,0 mmol) i NH4CI (1,0 g, 18,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Filtrirana je. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela,
1
eluiranjem etil acetatom, da bi se dobio 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il) benzen-1,2-diamin (0,6 g, 33,0 % prinos) kao bleda čvrsta supstanca (LCMS (M+1): 296.
Korak 8. Priprema etil 4-((2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanoata i etil 4-((6-amino-2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanoat
U rastvor 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamina (450 mg, 1,43 mmol) i 4-etoksi-2-(4-(etilsulfonil) fenil)-4-oksobutanska kiselina (424 mg, 1,43 mmol) u DMF (10 ml) je dodat EDCI (410 mg, 2,15 mmol), HOBT (327 mg, 2,15 mmol) i DIPEA (554 mg, 4,30 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Apsorbovan je na 5 g silika gela, i stavljen na kolonu silika gela. Kolona je eluirana sa 45 % etil acetata u heksanu da bi se dobila smeša etil 4-((2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)- 3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanoat i etil 4-((6-amino-2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanoat (385 mg, 45,4 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 592 (M+H)<+>.
1
Korak 9. Priprema etil 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoat
Smeša etil 4-((6-amino-2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanoata andetil 4-((2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)amino)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)-4-oksobutanoat (385 mg) dobijen iz prethodnog koraka tretiran je sa 15 ml glacijalne sirćetne kiseline na 80 °C tokom 2 sata. Koncentrovan je i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 60 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio etil 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoat (230 mg, 61,6 % prinos) kao bleda čvrsta supstanca. MS (ESI): 574 (M+H)<+>.
Korak 10. Priprema (S)-3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil) fenil)propan-1-ol i (R)-3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil) propan-1-ol
U rastvor etil 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoat (300 mg, 0,52 mmol) u THF (20 ml) je dodat LiAlH4 (20 mg, 0,52 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana
1
na sobnoj temperaturi 1 h. Dodato je 5.0 ml vode, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobio 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propan-1-ol (200 mg).
Razdvojen je hiralno (uslovi razdvajanja: CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005), 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza :
Heksan/EtOH/DEA=70/30/0,1(V/V/V); brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (85 mg, 89 mg).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 532 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 7,640 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza : etanol/heksan=15:85 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3Cl): 7,90 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, 8,0 Hz, 2H), 4,68 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,76 (t, 8,0 Hz, 2H), 3,71(m, 4H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,10-2,10 (m, 4H), 1,23-1,19 (t, 8,0 Hz, 3 H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 532 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 9,398 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um; mobilna faza : etanol/heksan=15:85 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, 8,0 Hz, 2H), 4,68 (t, 8,0 Hz, 1H), 3,76 (t, 8,0 Hz, 2H), 3,71(m, 4H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,10-2,10 (m, 4H), 1,23-1,19 (t, 8,0 Hz, 3 H).
1
Primer 141
Priprema 3-(5-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida
Ovo jedinjenje je pripremljeno istim metodom kao i racemska smeša Primera 152 i 153. MS (+) ES: 560 (M+H)<+>.
Primer 142
Priprema 3-(5-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1-ol
Ovo jedinjenje je pripremljeno istim metodom kao i racemska smeša Primera 155 i 156. MS (+) ES: 547 (M+H)<+>.
Primer 143
Priprema 3-(5-hloro-6-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida
1
Ovo jedinjenje je pripremljeno istim metodom kao i racemska smeša iz Primera 148 i 149. MS (+) ES: 552 (M+H)<+>.
Primer 144
Priprema 3-(5-hloro-6-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil) sulfonil)fenil)propan-1-ol
Ovo jedinjenje je pripremljeno istim metodom kao i racemska smeša iz Primera 150 i 151. MS (+) ES: 539 (M+H)<+>.
Primer 145
Priprema 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propan- 1-ol
Ovo jedinjenje je pripremljeno istim metodom kao i racemska smeša iz primera 139 i 140. MS (+) ES: 532 (M+H)<+>.
1
Primeri 146 i 147
Priprema (S)-3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil) fenil)propanamid i (R)-3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanamid
U rastvor etil 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanoat (310 mg, 0,54 mmol) u metanolu (20 ml) je dodat NH3 (7,7 ml, 7N u metanolu, 53,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 12 h. smeša je koncentrovana, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobio 3-(4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-3-(4-(etilsulfonil)fenil)propanamid (300 mg).
Razdvojen je hiralno (uslovi razdvajanja: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza: 100 % metanol; brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (140 mg, 135 mg).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 545 (M+H)<+>.
1 1
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 9,537 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza : etanol/heksan=15:85 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,84 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,14 (t, 8,0Hz, 1H), 3,74-3,68 (dd, 8,0 Hz, 1H), 3,2-3,22 (m, 4H), 3,15-3,09 (q, 2H), 3,09-3,03 (dd, 8,0 Hz, 1H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,31-1,27 (t, 8,0Hz, 3 H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 545 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 11,851 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza : etanol/heksan=15:85 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,84 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,14 (t, 8,0Hz, 1H), 3,74-3,68 (dd, 8,0 Hz, 1H), 3,2-3,22 (m, 4H), 3,15-3,09 (q, 2H), 3,09-3,03 (dd, 8.0 Hz, 1H), 2,18-2.10 (m, 4H), 1,31-1,27 (t, 8,0Hz, 3 H).
1 2
Primeri 148 i 149
Priprema (S)-3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamida i (R)-3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamid
U rastvor etil 3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoata (340 mg 0,59 mmol) u metanolu (5 ml) dodat je NH3 (4,1 ml, 7N u metanolu, 29,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 12 h. smeša je koncentrovana, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg).
Razdvojen je hiralno (uslovi razdvajanja: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza : 100 % metanol; brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4 -((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamid (97 mg, 87 mg).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 552 (M+H)<+>.
1
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 5,617 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=70:30 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (s, 1H), 7,35-7,31 (t, 8,0Hz, 1H), 7,28(s, 1H), 7,16-7,14 (d, 8,0Hz, 1H), 7,05-7,03 (d, 8,0Hz, 1H), 7,00-6,96 (d, 8,0Hz, 1H), 4,95-4,91 (t, 8,0Hz, 1H), 4,51-4,46 (m, 1H), 3,39-3,34 (dd, 8,0Hz, 1H), 3,13-3,11(d, 8,0Hz, 2H), 3,12-3,06 (dd, 8,0Hz, 1H), 1,16-1,15(d, 4,0Hz, 6H), 0,93-0,91(m, 1H), 0,51-0,49(d, 8,0Hz, 2H), 0,13-0,11 (d, 8,0Hz, 2H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 552 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 15,283 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=70:30 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,51-7,49 (s, 1H), 7,35-7,31 (t, 8,0Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16-7.14 (d, 8,0Hz, 1H), 7,05-7,03 (d, 8,0Hz, 1H), 7,00-6,96 (d, 8,0Hz, 1H), 4,95-4,91 (t, 8,0Hz, 1H), 4,51-4,46 (m, 1H), 3,39-3,34 (dd, 8,0Hz, 1H), 3,13-3,11(d, 8,0Hz, 2H), 3,12-3,06 (dd, 8,0Hz, 1H), 1,16-1,15(d, 4,0Hz, 6H), 0,93-0,91(m, 1H), 0,51-0,49(d, 8,0Hz, 2H), 0,13-0,11 (d, 8,0Hz, 2H).
Primeri 150 i 151
Priprema (R)-3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1-ol i (S)-3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil) sulfonil)fenil)propan-1-ol
1 4
Korak 1: Priprema ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetiltio) fenil)acetata
U rastvor 2-(4-merkaptofenil)sirćetne kiseline (10 g, 59,4 mmol) u DMF (100 ml), dodat je kalijum karbonat (25,0 g, 181,2 mmol) i ciklopropilmetil bromid (20 g, 148,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 oC preko noći.
Raspoređena je između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 25 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetiltio)fenil)acetat (15,0 g, 91,3 % prinos) kao bezbojno ulje.
1
Korak 2: Priprema ciklopropilmetil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetata
U rastvor ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetiltio)fenil)acetata (15,0 g, 54,3 mmol) u dihlorometanu (200 ml), dodat je MCPBA (23,4 g, 135,6 mmol) na 0 °C. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. Raspoređen je između dihlorometana i zasićenog natrijum tiosulfata. Organski sloj je ispran sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i slanim rastvorom.
Koncentrovano je i prečišćeno na koloni silika gela, eluiranjem sa 60 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetat (12 g, 71,6 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 3: Priprema 2-(4-(ciklopentilmetil sufonil)fenil) sirćetne kiseline
U balon sa okruglim dnom od 250 ml dodati su ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetat (15,0 g, 48,6 mmol) i metanol (100 ml) dodat je rastvor natrijum hidroksida u vodi (3,8 g, 95,0 mmol u 100 ml vode). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 12 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom. Talog je zakiseljen sa 1N HC1 do pH 3,0 i ekstrahovan etil acetatom (100 ml×3). Organski sloj je odvojen i kombinovan, ispran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9,0 g, 72,7 %), MS (+) ES: 255 (M+H)<+>.
1
Korak 4. Priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-etoksi-4-oksobutanske kiseline
U 2-(4-(ciklopentilmetil)sufonil)fenil)sirćetnu kiselinu (1,0 g, 3,9 mmol) u THF (30 ml) na -78 °C dodat je LiHMDS (1M u THF, 8.4 ml). Posle 15 minuta, dodat je etil 2-bromoacetat (1,0 g, 5,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78oC tokom 1,0h, zatim je dodat 0,1N HCI rastvor da bi se pH podesio na 3~4. Ekstrahovan sa EtOAc tri puta, osušen preko Na2S04, filtriran, koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni silika gela sa sistemom za eluiranje A da bi se dobilo žuto ulje 0,8 g, MS (ESI): 341 (M+H)<+>.
Korak 5. Priprema 4-bromo-5-hlorobenzen-1,2-diamina
U rastvor 5-bromo-4-hloro-2-nitroanilina (9,0 g, 35,8 mmol) u 250 ml metanola i 60 ml vode dodat je Fe prah (6,0 g, 107,4 mmol) i NH4Cl (5,7 g, 106,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Filtrirana je. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatom, da bi se dobio 4-bromo-5-hlorobenzen-1,2-diamin (6,0 g, 75,7 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 6. Priprema 6-hloro-2'-izopropoksi-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina
Smeša 4-bromo-5-hlorobenzen-1,2-diamina (1,1 g, 5,0 mmol), (2-izopropoksifenil)borne kiseline (1,1 g, 6,1 mmol), tris-(dibenzilidenacetona) dipaladijum(0) (454 mg), tri(terc-butil)fosfonijum tetrafluoroboronat (288 mg) i natrijum karbonat (1,8 g, 14,5 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) i voda (10 ml) je
1
degazirana, zagrejana na 90 °C ispod 3h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je direktno stavljen na ISCO čvrsti kertridž i pročišćen sa heksan/etil acetatom da bi se dobio beli čvrsti proizvod 1,1 g (80 % prinos), MS (+) ES: 277 (M+H)<+>.
Korak 7. Priprema etil 4-((4-amino-6-hloro-2'-izopropoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)- 4-oksobutanoat i etil 4-((5-amino-2-hloro-2'-izopropoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oksobutanoat
U rastvor 6-hloro-2'-izopropoksi-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina (600 mg, 1,76 mmol) i 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-4 -etoksi-4-oksobutanska kiselina (585 mg, 2,11 mmol) u DMF (5 ml) je dodat EDCI (674 mg, 3,53 mmol), HOBT (537 mg, 3,53 mmol) i DIPEA (455 mg, 3,53 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Apsorbovan je na 5 g silika gela, i stavljen na kolonu silika gela. Kolona je eluirana sa 45 % etil acetata u heksanu da bi se dobila smeša etil 4-((4-amino-6-hloro-2'-izopropoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)amino) -3-(4-((ciklopropilmetil) sulfonil)fenil)-4-oksobutanoat i etil 4-((5-amino-2-hloro-2'-izopropoksi-[1,1'-bifenil]-4-il) amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oksobutanoat (750 mg, 71 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): 599 (M+H)<+>.
Korak 8. Priprema etil 3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoata
Smeša etil 4-((4-amino-6-hloro-2'-izopropoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) -4-oksobutanoat i etil 4-((5-amino-2-hloro-2'-
1
izopropoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil) fenil)-4-oksobutanoat (800 mg) je tretiran sa 15 ml glacijalne sirćetne kiseline na 80 °C tokom 2 sata. Koncentrovana je i prečišćena na koloni silika gela, eluiranjem sa 60 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio etil 3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoat (700 mg, 90 % prinos) kao bleda čvrsta supstanca. MS (ESI): 581 (M+H)<+>.
Korak 9. Priprema (R)-3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1 -ol i (S)-3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil) sulfonil)fenil)propan-1-ol
U rastvor etil 3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoata (440 mg 0,76 mmol) u THF (20 ml) je dodat LiAlH4 (29 mg, 0,76 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodato je 5,0 ml vode, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobio 3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1-ol (400 mg).
Razdvojen je hiralno (uslovi razdvajanja: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza: etanol/heksan=6:4 (v/v); brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene
i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (183 mg, 165 mg).
1
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 539 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 6,938 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=40:60 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,67 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,62 (s, 0,5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 4,59 (t, 8,0Hz, 1 H), 4,38 (dd, 8,0, 11,0 Hz, 1 H), 4,27-4,11 (m, 1 H), 3,44-3,28 (m, 4 H), 3,20 (q, 8,0Hz, 2 H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,21 (t, 8,0Hz, 3 H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 539 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 11,098 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=40:60 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,67 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,62 (s, 0.5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 4,59 (t, 8,0Hz, 1 H), 4,38 (dd, 8,0, 11,0 Hz, 1 H), 4.27-4,11 (m, 1 H), 3,44-3,28 (m, 4 H), 3,20 (q, 8,0Hz, 2 H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,21 (t, 8,0Hz, 3 H).
Primeri 152 i 153
Priprema (S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) propanamid i (R)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) propanamid
1
Korak 1. Priprema 6-hloro-2'-(difluorometoksi)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina
Smeša 4-bromo-5-hlorobenzen-1,2-diamina (1,5 g, 6,78 mmol), 2-(2-(difluorometoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioksaborolan (2,2 g, 8,15 mmol), tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (620 mg), tri(terc-butil) fosfonijum tetrafluoroboronat (393 mg) i natrijum karbonat (1,7 g, 13,7 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) i vodi (10 ml) su degazirani, zagrevani na 90 °C tokom 3 h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je direktno stavljen na ISCO čvrsti kertridž i pročišćen sa heksan/etil acetatom da bi se dobio beli čvrsti proizvod 1,0 g (51,9 % prinos), MS (+) ES: 285 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema etil 4-((4-amino-6-hloro-2'-difluorometoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)- 4-oksobutanoat i etil 4-((5-amino-2-hloro-2'-difluorometoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oksobutanoat
1 1
U rastvor 6-hloro-2'-(difluorometoksi)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina (543 mg, 1,9 mmol) i 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) -4-etoksi-4-oksobutanska kiselina (500 mg, 1,47 mmol) u DMF (5 ml) je dodat EDCI (560 mg, 2,93 mmol), HOBT (447 mg, 2,93 mmol) i DIPEA (380 mg, 2,94 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Apsorbovan je na 5 g silika gela, i stavljen na kolonu silika gela. Kolona je eluirana sa 45 % etil acetata u heksanu da bi se dobila smeša etil 4-((4-amino-6-hloro-2'-(difluorometoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il) amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oksobutanoat i etil 4-((5-amino-2-hloro-2'-(difluorometoksi)-[1,1'-bifenil]- 4-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil) sulfonil)fenil)-4-oksobutanoat (600 mg, 62,3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): 607 (M+H)<+>.
Korak 3. Priprema etil 3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoat
Smeša etil 4-((4-amino-6-hloro-2'-(difluorometoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil) fenil)-4-oksobutanoat i etil 4-((5-amino-2-hloro-2'-(difluorometoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-4-oksobutanoat (800 mg) je tretiran sa 15 ml glacijalne sirćetne kiseline na 80 °C tokom 2 sata. Koncentrovana je i prečišćena na koloni silika gela, eluiranjem sa 60 % etil acetata u heksanu, da bi se dobio etil 3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoat (600 mg, 77,3 % prinos) kao bleda čvrsta supstanca. MS (ESI): 589 (M+H)<+>.
1 2
Korak 4. Priprema etil (S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[J]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) propanamid i (R)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) propanamid
U rastvor etil 3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoata (400 mg, 0,68 mmol) u metanolu (5 ml) dodat je NH3 (4,8 ml, 7N u metanolu, 33,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 12 h smeša je koncentrovana, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobio 3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanamid (177 mg).
Razdvojen je hiralno (uslovi razdvajanja: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza : 100 % metanol; brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (67 mg, 60mg).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 560 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 3,919 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=80:20 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,51-7,49 (s, 1H), 7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7.56-7,54 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7.33-7,32 (m, 2H),
1
7,28-7,26 (d, 8,0Hz, 1H), 6,86 (d, 8,0Hz, 1H), 4,96-4,92 (t, 8.0Hz, 1H), 3,41-3,35 (dd, 8,0Hz, 1H), 3,13-3,11 (d, 8,0Hz, 2H), 3.12-3,06 (dd, 8,0Hz, 1H), 0,93-0,91 (m, 1H), 0,52-0,50 (d, 8,0Hz, 2H), 0,13-0,11 (d, 8,0Hz, 2H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 560 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 8,942 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=80:20 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,51-7,49 (s, 1H), 7,65 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,33-7,32 (m, 2H), 7,28-7,26 (d, 8,0Hz, 1H), 6,86 (d, 8,0Hz, 1H), 4,96-4,92 (t, 8,0Hz, 1H), 3,41-3,35 (dd, 8,0Hz, 1H), 3,13-3,11 (d, 8,0Hz, 2H), 3,12-3,06 (dd, 8,0Hz, 1H), 0,93-0,91 (m, 1H), 0,52-0,50 (d, 8,0Hz, 2H), 0,13-0,.11 (d, 8,0Hz, 2H).
Primer 154
Priprema 3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamid
1 4
Korak 1. Priprema terc-butil 4,6-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilata
U rastvor 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)benzil)-5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola (3,35 g, 6,51 mmol) u DCM (25 ml) je dodat Boc anhidrid (1,25 g, 9,77 mmol), DIEA (1,7 ml, 9,77 mmol) i katalitička količina DMAP, na temperaturi okoline. Posle dodavanja, reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Koncentrisan je. Talog je prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 25 % EtOAc u DCM, da bi se dobila smeša dva izomera proizvoda kao bleda čvrsta supstanca (10,7 g, 90 % prinos).
MS (+) ES: 614 (M+H)<+>.
Korak 2. Priprema terc-butil 4,6-dihloro-2-(1-(4-((ciklopropilmetil) sulfonil)fenil)-3-metoksi-3-oksopropil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il) -1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)benzil)-4,6-dihloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilata (465 mg,
0,76 mmol) u suvom THF (10 ml) je dodat rastvor litijum heksametildisilil amida (1M, 1 ml, 1 mmol), na -78 °C. Nakon što je mešan na -78 °C tokom 30 minuta, dodat je metil bromoetilacetat (233 mg, 1,52 mmol) i reakcioni rastvor je polako zagrevan do sobne temperature i mešan preko noći. Obrađen je sa EtOAc i vodom. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 25 % EtOAc u DCM-u da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (511 mg, 98 % prinos). MS (+) ES: 686 (M+H)<+>.
1
Korak 3. Priprema 3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamid
Rastvor terc-butil 4,6-dihloro-2-(1-(4-(ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-metoksi-3-oksopropil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat (1 g, 1,45 mmol) u 20 ml metanola (koji sadrži oko 7 N amonijaka) u zatvorenoj reakcionoj posudi je mešan na 80 °C tokom 10 sati. Koncentrisan je i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa EtOAc da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0,65 g, 78 % prinos). MS (+) ES: 571 (M+H)<+>.
Primeri 155 i 156
Priprema (S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) propan-1-ol i (R)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil) sulfonil)fenil)propan-1-ol
U rastvor etil 3-(6-hloro-5-(2-izopropoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoata (550 mg 0,93 mmol) u THF (15 ml)
1
je dodat LiAlH4 (35 mg, 0,93 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodato je 5.0 ml vode, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa heksan/etil acetatom da bi se dobio 3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1-ol (250 mg).
Razdvojen je hiralno (uslovi razdvajanja: CHIRALCEL OZ-H(OZHOOCD-VC005), 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza : 100 % Heksan/Etanol=80/20(V/V); brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (110 mg, 100 mg).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 547 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 6,374 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: CHIRALPAK IG 150*4,6mm, 5um; mobilna faza: etanol/heksan=20:80 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,94-7,92 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,67-7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,32-7,31 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,84-6,47 (t, 1H), 4,71-4,67 (t, 8,0Hz, 1H), 3,64-3,53 (m, 1H), 3,13-3,12 (d, 4,0Hz, 2H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 2H), 0,99-0,89 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (q, 2H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS (+) ES: 547 (M+H)<+>.
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 7,719 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: CHIRALPAK IG 150*4,6 mm, 5 um; mobilna faza: etanol/heksan=20:80 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,94-7,92 (d, 8,0Hz, 2 H), 7,67-7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,84-6,47 (t, 1H), 4,71-4,67 (t, 8,0Hz, 1H), 3,64-3,53 (m, 1H), 3,13-3,12 (d, 4,0Hz, 2H), 2,68-
1
2,57 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 2H), 0,99-0,89 (m, 1H), 0,53-0,48 (q, 2H), 0,14-0,10 (q, 2H).
Primer 157
Priprema 3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propan-1-ol
Ovo jedinjenje je pripremljeno sličnim postupkom kao u primeru 139,140 (racemična smeša) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS (+) ES: 558 (M+H)<+>.
Primer 158
Priprema 3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamida
Ovo jedinjenje je pripremljeno sličnim postupkom kao u Primerima 148, 149 (racemska smeša) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS (+) ES: 594 (M+H)<+>.
1
Primer 159
Priprema 3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propan- 1-ol
Ovo jedinjenje je pripremljeno sličnim metodom kao u primeru 150,151 (racemska smeša) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS (+) ES: 581 (M+H)<+>.
Primeri 160 i 161
Priprema (S)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola -2-il)propan-1-ol (R)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propan-1-ol
Ova dva jedinjenja su dobijena iz primera 157 hiralnom separacijom. (uslovi separacije: CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005), 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza : 100 % Heksan/Etanol=70/30(V/V); brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (350 mg, 350 mg).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS m/z (ESI): 557.9 [M+1];
1
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 7,378 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=15:85 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,91 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H), 4,68-4,66 (m, 1H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,68-2.57 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,11-2.14 (m, 4H), 1,32-1,30 (m, 1H), 0,91-0,89 (m, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,12 (q, 2H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS m/z (ESI): 557,9 [M+1];
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 8,738 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=15:85 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,91 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H), 4,68-4,66 (m, 1H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,68-2.57 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,11-2.14 (m, 4H), 1,32-1,30 (m, 1H), 0,91-0,89 (m, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,12 (q, 2H).
Primeri 162 i 163
Priprema (S)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola -2-il)propanamid (R)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)propanamid
1
Ova dva jedinjenja su dobijena iz primera 154 hiralnom separacijom. (uslovi separacije: CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005), 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza : 100 % Heksan/Etanol=45/55(V/V); brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (250 mg, 250 mg).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (kraće vreme zadržavanja)
MS m/z (ESI): 571,0 [M+1];
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 8,193 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=15:85 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 2H), 7,65-7,63 (m, 3H), 4,94-4,92 (m, 1H), 3,13-3.03 (m, 3H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,11-2,14(m, 4H), 1,38-1,30 (m, 1H), 0,94-0,91 (m, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,11 (q, 2H).
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom (duže vreme zadržavanja)
MS m/z (ESI): 571,0 [M+1];
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 10,536 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4,6mm,5um; mobilna faza: etanol/heksan=15:85 (v/v);
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,90 (d, 2H), 7,65-7,63 (m, 3H), 4,94-4,92 (m, 1H), 3,13-3.03 (m, 3H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,11-2,14(m, 4H), 1,38-1,30 (m, 1H), 0,94-0,91 (m, 2H), 0,50 (q, 2H), 0,11 (q, 2H).
1 1
Primeri 164 i 165
Priprema (S)-4-(3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)morfolin (R)-4-(3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)morfolin
Korak 1. Priprema etil (R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil))fenil)propanoat
Ova dva jedinjenja su pripremljena hiralnom separacijom, (uslovi razdvajanja: CHIRALPAK IB-N(IBN5CD-VD005), ID 0,46 cm I.D. × 15 cm L; mobilna faza : 100 % Heksan/Etanol=80/20(V/V); brzina protoka: 1,0 ml/min), Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (690 mg, 490 mg).
1 2
Jedinjenje sa jednom konfiguracijom Int-164A (kraće vreme zadržavanja)
MS m/z (ESI): 589,1 [M+1];
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 11,508 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: CHIRALPAK IG150*4,6mm, 5um; mobilna faza: etanol/heksan=20:80 (v/v); Jedinjenje sa jednom konfiguracijom Int-164B (duže vreme zadržavanja)
MS m/z (ESI): 589.1 [M+1];
Hiralna HPLC analiza: vreme zadržavanja 17,164 minuta, hiralna čistoća: 100 % (kromatografska kolona: CHIRALPAK IG150*4,6mm, 5um; mobilna faza: etanol/heksan=20:80 (v/v);
Korak 2(1). Priprema (R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanal
Etil (R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoat (kraće vreme zadržavanja) (korak 1) (45 mg, 0,076 mmol) je rastvoren u DCM (3,0 ml), dodat je diizobutilaluminijum hidrid (0,16 ml, 0,16 mmol) i smeša je mešana 30 min do završetka. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (22 mg, 52 %),
MS m/z (ESI): 543,0 [M-1];
1
Korak 3(1). Priprema (R ili S)-4-(3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[J]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil))sulfonil)fenil)propil)morfolin
(R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanal (korak 2(1)) (22 mg, 0,04 mmol) i morfolin (17 mg, 0,20 mmol) su rastvoreni u DCM (5,0 ml), dodata je sirćetna kiselina (14 mg, 0,24 mmol) i smeša je mešana tokom 0,5 h, dodat je NaBH(OAc)3 (25 mg, 0,12 mmol) na sobnoj temp. Smeša je mešana 60 min do završetka (LC-MS monitor). Smeša je tretirana malom količinom razblaženog HCl i direktno prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (7,3 mg, 29 %), MS m/z (ESI): 616.0 [M+1].
<1>H NMR (400 mHz, CDCl3): 7,99 (d, 2 H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,69 (t, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3.03-3,01 (m, 2H), 2,60-2,58 (m, 4H), 2,50-2,45(m, 4H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,03-0.98 (m, 1H), 0,60 (d, 2H), 0,19 (d, 2H).
Korak 2(2). Priprema (R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanal
Etil (R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanoat (duže vreme zadržavanja) (primer 164, korak 1) (100 mg, 0,17 mmol) je rastvoren u DCM (10,0 ml), dodat je diizobutilaluminijum hidrid (1,0 ml, 0,1 mmol) i smeša je mešana 30 min do završetka. Smeša je tretirana malom količinom razblaženog HCl i direktno
1 4
prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (50 mg, 54 %).
MS m/z (ESI): 543,0 [M-1].
Korak 3(2). Priprema (R ili S)-4-(3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)morfolin
(R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propanal (korak 2(2)) (30 mg, 0,06 mmol) i morfolin (48 mg, 0,55 mmol) su rastvoreni u DCM (10,0 ml), dodata je sirćetna kiselina (33 mg, 0,55 mmol) i smeša je mešana tokom 0,5 h, dodat je NaBH(OAc)3 (70 mg, 0,33 mmol) na sobnoj temp. Smeša je mešana 60 min do završetka (LC-MS monitor). Smeša je tretirana malom količinom razblaženog HCl i direktno prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (13,7 mg, 40 %), MS m/z (ESI): 616,0 [M+1].
<1>H NMR (400 mHz, CDCl3): 7,89 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,69 (t, 1H), 3,85-3,83 (m, 4H), 3.03-3,01 (m, 2H), 2,60-2,58 (m, 4H), 2,50-2,45(m, 4H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,03-0.98 (m, 1H), 0,60 (d, 2H), 0,19 (d, 2H).
1
Primeri 166 i 167
Priprema (S)-N-(3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil))fenil)propil)acetamid (R)-N-(3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)acetamid
Korak 1(1) Priprema (R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1-amin
(R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) propanal (primer 164,165, korak 2(1)) (45 mg, 0,08 mmol) je rastvoren u MeOH (3,0 ml), sirćetne kiseline (50 mg, 0,83 mmol) i 7N NH3 u MeOH (1,2 ml, 8,4 mmol) je dodato i smeša se meša 0,5 h, doda se NaBH4 (31 mg, 0,84 mmol) na sobnoj temp. Smeša je mešana 60 min do
1
završetka (LC-MS monitor). Smeša je tretirana malom količinom razblaženog HCl i direktno prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (45 mg, 99 %).
MS m/z (ESI): 546,1 [M+1].
Korak 2(1). Priprema (R ili S)-N-(3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[J]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil))sulfonil)fenil)propil)acetamid
(R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propan-1-amin (45 mg, 0,083 mmol) je rastvoren u DCM (2,0 ml), dodat je acetil hlorid (8,0 mg, 0,1 mmol), a zatim je dodat Et3N (9,0 mg, 0,1 mmol) i smeša je mešana tokom 0,5 h, smeša je tretirana malom količinom razblaženog HCl i direktno prečišćena Prep HPLC sa elucionim sistemom C da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (10,7 mg, 22 %),
MS m/z (ESI):587,9 [M+1].
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,93 (d, 2H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,32(d, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,41-2,31 (m, 2H), 0,97-0,91 (m, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,11 (q, 2H).
Korak 1(2). Priprema (R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil) fenil)propan-1-amin
1
(R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) propanal (primer 164,165, korak 2(2)) (50 mg, 0,09 mmol) je rastvoren u MeOH (5,0 ml), sirćetne kiseline (55 mg, 0,92 mmol) i 7N NH3 u MeOH (1,3 ml, 9,2 mmol) je dodato i smeša je mešana 0,5 h, dodat je NaBH4 (21 mg, 0,55 mmol) na sobnoj temp. Smeša je mešana 60 min do završetka (LC-MS monitor). Smeša je tretirana malom količinom razblaženog HCl i direktno prečišćena fleš hromatografijom sa heksan/etil acetatom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (45 mg, 90 %),
MS m/z (ESI): 546,1 [M+1].
Korak 2(2). Priprema (R ili S)-N-(3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[J]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)acetamid
(R ili S)-3-(6-hloro-5-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) propan-1-amin (40 mg, 0,073 mmol) je rastvoren u DCM (5,0 ml), dodat je acetil hlorid (7,0 mg, 0,09 mmol), a zatim je dodat Et3N (15 mg, 0,15 mmol) i smeša je mešana tokom 0,5 h, smeša je tretirana malom količinom razblaženog HCl i direktno prečišćena Prep HPLC sa elucionim sistemom C da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 46 %)
MS m/z (ESI):587,9 [M+1].
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,93 (d, 2H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,31(d, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,41-2,31 (m, 2H), 0,97-0,91 (m, 1H), 0,50 (q, 2H), 0,11 (q, 2H).
1
Primer 168
Priprema N-(3-(5-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)acetamid
Ovo jedinjenje se može pripremiti na sličan način kao u primeru 166,167 od odgovarajućeg racemskog početnog materijala.
Primer 169
Priprema 4-(3-(5-hloro-6-(2-(difluorometoksi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)propil)morfolin
Ovo jedinjenje se može pripremiti na sličan način kao u primeru 164,165 od odgovarajućeg racemskog početnog materijala.
Primer 170
Priprema 4-(3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)propil)morfolin
1
Korak 1, priprema ciklopropilmetil 2-(4-((ciklopropilmetil)tio)fenil)acetata
U rastvor 2-(4-merkaptofenil) sirćetne kiseline (20 g, 118,9 mmol) u DMF (200 ml) dodat je (bromometil)ciklopropan (40,1G, 297,2 mmol) i cezijum karbonat (117 g, 356,7 mmol). Posle dodavanja, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da se ukloni oko polovine rastvarača. Zatim je obrađeno sa EtOAc i vodom. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 25 % EtOAc u heksanu, da bi se dobio ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetiltio)fenil)acetat (26,5 g, 81 % prinos) kao bezbojno ulje.
Korak 2 priprema ciklopropilmetil 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil) acetata
U rastvor ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetiltio)fenil)acetata (31 g, 112,3 mmol) u dihlorometanu (200 ml) dodata je meta-hloroperbenzojeva kiselina (58 g, 337 mmol). Posle dodavanja, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 sati. Raspoređena je između DCM (1L) i zasićenog Na2S2O3 u vodi (1L). Organski sloj je ispran sa 2N natrijum hidroksidom (200 ml) i slanim rastvorom. Koncentrovan je i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 60 % EtOAc u heksanu, da bi se dobio ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetat (33,5 g, 96,7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 3 priprema 2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)sirćetne kiseline
1
Mešavina ciklopropilmetil 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetata (32,6 G105,7 mmol) i litijum hidroksida monohidrata (17,8 g, 423 mmol) u 1,4-dioksanu (200 ml) i vode (60 ml) mešana na sobnoj temperaturi 10 sati. Zakiseljena je koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH 5 i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 300 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod, 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)sirćetna kiselina (26,3 g, 98 % prinos), kao bela čvrsta supstanca.
Korak 4 priprema 2,3,4-trihloro-6-nitroanilina
Suspenzija 4,5-dihloro-2-nitrobenzenamina (30 g, 145 mmol) i NCS (24,2 g, 181,2 mmol) u DMF (250 ml) je zagrevana na 100 oC tokom 2 sata. Izlivena je u ledenu vodu. Svetlo žuta supstanca, 2,3,4-trihloro-6-nitrobenzenamin, sakupljena je filtracijom i sušenjem pri visokom vakuumu preko noći. (34.2 g, 98 % prinosa).
Korak 5 priprema 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitroanilina
U rastvor (2,3,4-trihloro-6-nitrobenzenamina (5 g, 20,7 mmol) u 30 ml DMF, dodat je 4,4-difluoropiperidin (3,8 g, 31,06 mmol) i DIEA (11,8 ml, 62,1). mmol). Reakcija je mešana na 105 °C tokom 2 dana. TLC je uglavnom pokazao proizvod. Većina DMF-a je uklonjena vakuumom. Zatim je apsorbovan na silika gel i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 30 % EtOAc u heksanu, da bi se dobio željeni proizvod, 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il) -6-nitrobenzenamin, kao jarko žuta čvrsta supstanca (4,72 g, 70 % prinos).
1 1
Korak 6 priprema 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamina
U suspenziju 2,4-dihloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-nitrobenzenamina (3,5 g, 10,8 mmol) u THF (30 ml) dodat je cink u prahu (7 g, 108 mmol)
i koncentrovani HCl (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. Filtriran je i filtrat je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa pravim EtOAc, da bi se dobio 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamin kao bleda čvrsta supstanca (1,83 g, 57 % prinos).
Korak 7 priprema N-(2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamida
U rastvor 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)sirćetne kiseline (1,71 g, 6,71 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je EDC (1,61 g, 8,40 mmol), a zatim HBTU (3,15 g, 8,40 mmol), a zatim 3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzen-1,2-diamin (1,65 g, 5,59 mmol). Posle dodavanja, reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Apsorbovano je na silika gel i eluirano sa 50 % etil acetata u heksanu da bi se dobio N-(2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4 -(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)acetamid (2,9 g, 97 % prinos) kao sivobela čvrsta supstanca.
Korak 8 priprema 5,7-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola
1 2
N-(2-amino-3,5-dihloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil) acetamid (2,9 g, 5,45 mmol) je tretiran sa sirćetnom kiselinom (20 ml), na 80 °C, 2 sata. Kiselina je uklonjena visokim vakuumom. Talog je neutralizovan sa NaHC03 i apsorbovan na silika gel. Prečišćen je sa 40 % etil acetata u dihlorometanu kao eluentu da bi se dobio 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)benzil)-5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d ]imidazol (2,3 G.82 % prinos) kao jarko bela čvrsta supstanca.
Korak 9 priprema terc-butil 5,7-dihloro-2-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)benzil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1 -karboksilat
U rastvor 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)benzil)-5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola (3,35 g, 6,51 mmol) u dodat je dihlorometan (50 ml) di-t-butil-dikarbonat (1,25 g, 9,77 mmol), N,N-diizopropiletilamin (1,7 ml, 9,77 mmol) i katalitička količina DMAP. Posle dodavanja, reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 sata. Koncentrovan je i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 50 % etil acetata
u dihlorometanu, da bi se dobio terc-butil 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)benzil)-5,7-dihloro-6-(4,4-). difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat (3,62 g, 90 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 10 priprema terc-butil 5,7-dihloro-2-(1-(4-(ciklopropilmetilsulfonil) fenil)-3-metoksi-3-oksopropil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat
1
U rastvor terc-butil 2-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)benzil)-5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilata (8,2 g, 13,35 mmol) u THF (150 ml) je dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF, 17,4 ml), na -78 °C. Posle mešanja na -78oc tokom pola sata, dodat je metil 2-bromoacetat (4,1 g, 26,70 mmol) i reakcija je polako zagrejana do sobne temperature i mešana 12 sati. Obrađeno je sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela, eluiranjem sa 40 % etil acetata u dihlorometanu, da bi se dobio terc-butil 5,7-dihloro-2-(1-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)-3-metoksi-3-oksopropil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat (6,3 g, 68,7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 11 priprema 3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-morfolinopropan-1-on
U rastvor terc-butil 5,7-dihloro-2-(1-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)-3-metoksi-3-oksopropil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat (350 mg, 0,51 mmol) u metanolu (3 ml) je dodat morfolin (1 ml).
Reakcioni rastvor je mešan na 100 °C tokom 14 sati. Apsorbovana je na silika gel i eluirana sa 60 % etil acetata, da bi se dobio 3-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il) -1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-morfolinopropan-1-on (310 mg, 94 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Korak 12 Priprema 4-(3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)propil)morfolin
1 4
U rastvor 3-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) -1-morfolinopropan-1-on (305 g, 0,48 mmol) u suvom THF (10 ml) je dodat LAH (1 M u THF, 10 ml), na 0 °C. Posle dodavanja, reakcioni rastvor je mešan na 0 °C tokom 14 sati. Prečišćen je na koloni reverzne faze da bi se dobio 5,7-dihloro-2-(1-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)-3-morfolinopropil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (100 mg, 33 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (ESI): 627 [M+1].
<1>H NMR (400 mHz, CD3OD): 7,92 (d, 10 Hz, 2 H), 7,69 (d, 10 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 3,67 (m, 6 H), 3,58 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,48-2,41 (m, 4 H), 2,38-2,31 (m, 2 H), 2,13 (m, 4 H), 1,61 (m, 1 H), 1,32 (m, 2 H), 0,95-0,91 (m, 2 H), 0,50 (m, 2 H), 0,11 (m, 2 H).
Primer 171
Priprema N-(3-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)fenil)-3-(5,7-dihloro-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)propil)acetamid
Ovo jedinjenje se može pripremiti na sličan način kao u primeru 170.
Biološka analiza
Predmetni pronalazak će biti dalje opisan referišući se na sledeće primere ispitivanja, ali primeri ne bi trebalo da se smatraju ograničavajućim kada je reč o obimu pronalaska.
Primer testiranja 1. LanthaScreen TR-FRET Orfan Receptor Gama povezan sa Retinoidom (RORγ) Test za aktivator
Materijali i reagensi
1. RORγ LBD-GST označeno (Cat No. RORC-114H, Creative Biomart)
1
2. Fluoroescentni-D22 koaktivator peptida (Cat No. PV4386, Invitrogen)
3. LanthaScreen<™>TB anti-GST antitijela (Cat No. PV3550, Invitrogen)
4. TR-FRET koregulacioni bafer D (Cat No, PV4420, Invitrogen)
5. 5. DTT (Cat No. P2325, Fisher)
6. 384-ploča za testiranje sa pregradama (Cat No. 6008280, Perkin Elmer)
7. Tecan Infinite M1000 čitač ploča (Tecan)
Eksperimentalni postupak
Pripremite kompletan TR-FRET koregulacioni bafer D dodavanjem 1 M DTT u TR-FRET koregulacioni bufer D do konačne koncentracije od 5 mm DTT. Napravite razblaživanje jedinjenja u kompletnom TR-FRET koregulacionom baferu D. Najviša doza je 3 µM, razblaživanje u 7 posuda za ukupno 7 doza. Dodajte 10 µL u svaku pregradu ploče sa 384 pregrada. Za negativne i pozitivne kontrole, dodajte 10 µL kompletnog TR-FRET koregulacionog bafera D.
Pripremite RORγ LBD koristeći kompletan TR-FRET koregulacioni bafer D. Konačna koncentracija RORγ LBD je 25 ng/reakcija. Dodajte 5 µL Rorγ LBD u sve pregrade ploče za analizu sa 384 pregrada, osim negativnih pregrada koje dodaju 5 µL kompletni TR-EGRIRATOR bafer D.
Pripremite rastvor koji sadrži 0,6 µM Fluorescein-D22 i 8 nM Tb anti-GST antitela koristeći kompletan TR-FRET koregulacioni bafer D. Dodajte 5 µL u sve pregrade na ploči za ispitivanje sa 384 pregrada.
Kratko i nežno promešajte ploču sa 384 pregrada na šejkeru za ploče i inkubirajte na sobnoj temperaturi zaštićeno od svetlosti tokom 1 sata. Ploča može biti zatvorena poklopcem da bi se isparavanje svelo na minimum.
Očitajte ploču na talasnim dužinama od 520 nm i 495 nm na Tecan Infinite M1000. IC50 vrednosti su izračunate korišćenjem GraphPad Prism-a
1
crtanjem logaritma koncentracije jedinjenja u odnosu na procenat inhibicije.
Vrednosti IC50 za jedinjenja iz primera su prikazane u Tabeli I.
Primer testiranja 2. IL-17 test proizvodnje korišćenjem ljudskih PBMC
Materijali i reagensi
1. Ljudske PBMC ćelije (Cat No.70025.1, Zenbio)
2. Limfocitni medijum (Cat No. LYMPH-1, Zenbio)
3. TexMACS (Cat No.130-097-196, Miltenyi)
4. Citostim-ljudski (Cat No.1130-092-173, Miltenyi)
5. Ljudski IL-17 ELISA (Cat No. D1700, R&D systems)
6. Tecan Infinite M1000 čitač ploča (Tecan)
Eksperimentalni postupak ZA IL-17 test proizvodnje
Kriokonzervirane ljudske mononuklearne ćelije iz periferne krvi (PBMC) su brzo odmrznute u zagrejanom medijumu limfocita i centrifugiranoj suspenziji ćelija na 1000 rpm tokom 10 minuta. Supernatant je uklonjen, a ćelijske pelete su nežno resuspendovane u TexMACS medijumu.
Ljudske PBMC ćelije u TexMACS medijumu su postavljene na 1 × 105 svake pregrade u tri primerka. Testirana jedinjenja u različitim koncentracijama ili kontrola nosača (<0,5 % DMSO) dodata su u ćelijsku kulturu. Ćelije su stimulisane citostimom (10 µL/mL) tokom 3 dana u vlažnom inkubatoru sa 5 % CO2 na 37 °C.
Nakon inkubacije, supernatant ćelijske kulture je sakupljen, a zatim su uklonjene čestice centrifugiranjem. Ljudski IL-17 u supernatantu je meren korišćenjem ljudskog IL-17 ELISA kompleta u skladu sa protokolom proizvođača. IC50 vrednosti su određene korišćenjem GraphPad Prism-a crtanjem koncentracije jedinjenja u odnosu na procenat inhibicije. Vrednosti IC50 za jedinjenja iz primera su prikazane u Tabeli I.
Sto I
1
1
1
2
21
22
2
Navedeni primeri i opis preferiranih utjelovljenja treba da se uzmu kao ilustracije, a ne kao ograničenje, kao što je ovaj izum definisan patentnim zahtevima. Brojne varijacije i kombinacije gore navedenih karakteristika mogu se iskoristiti bez odlaska iz ovog izuma kako je utvrđeno u patentnim zahtevima.
2 4

Claims (21)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I):
    ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, naznačeno time što: - - - - - je jednostruka ili dvostruka veza; kada je dvostruka veza, onda je jednostruka veza, Ra je odsutan, a Rb je vodonik; a kada je dvostruka veza, tada je jednostruka veza, Ra je vodonik, a Rb je odsutan; prsten A je izabran iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R1, R2 i R3 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R4 je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -ORs, -C(O)ORs, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R5a i R5b su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, cijano, amino, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -ORs, -(CH2)xNR10COR9, -NR10COR9 -NR10COCH2OR8, - 2 (CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONR11R12 i -(CH2)xNR11R12, naznačeno time što su navedeni alkil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednom ili više odabranih grupa iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, -CONR11R12, -NR10COR9, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili R5a i R5b zajedno čine
    R6 se bira iz grupe koja se sastoji od alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril i NR11R12, naznačen time što je navedeni, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R7 je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -ORs, -C(O)ORs, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R8 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila, naznačeno time što se navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil po izboru mogu zameniti sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i alkoksija; R9 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što je navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono zamenila jedna ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila; R10 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila; R11 i R12 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, COR13, aril i heteroaril, naznačeno time što su navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili R11 i R12 zajedno sa atomom azota za koji su vezani u obliku heterociklil grupe, pri čemu heterociklil grupa sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine O, N i S, i naaznačeno time što je heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, halogen, amino, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R13 bira se iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što su navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 0, 1, 2, 3 ili 4; i x je 0, 1, 2, 3 ili 4.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, koji ima strukturu formule (Ia) ili formule (Ib):
    2 naznačeno time što: R1~R4, R5a, R5b, R6, R7, n i s su definisani u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, naznačeno time što je prsten A izabran iz grupe koju čine fenil, C3-6 cikloalkil i 5 ili 6-člani heteroaril, poželjno piperidinil, fenil, tienil, furil ili piridinil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, koji ima strukturu formule (II): definisani prema patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, koji ima strukturu formule (IIa): definisano prema patentnom zahtevu 1. 2
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, koji ima strukturu formule (III): definisani prema patentnom zahtevu 1.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili 6, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, koji ima strukturu formule (IIIa):
    naznačeno time što: R4a i R4b su svaki samostalno izabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, vodonika, alkila i haloalkila; , , Ra, Rb, R1~R3, R5a, R5b, R6, R7 i n je definisano prema patentnom zahtevu 1.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, naznačeno što je R4 pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cijano, amino, -ORs i -NR11R12; 2 R8, R11 i R12 su definisani u patentnom zahtevu 1.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, naznačeno time što su R1, R2 i R3 svaki nezavisno izabrani od grupa koju čine vodonik, halogen i alkil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, naznačeno time što su R5a i R5b svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, hidroksialkil, -ORs, -(CH2)xNR10COR9, -NR10COR9, -NR10COCH2OR8, -(CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONR11R12 i -(CH2)xNR11R12; ili R5a i R5b zajedno čine
    i R8 do R12 i x su definisani u patentnom zahtevu 1.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njegova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, pri čemu je R6 izabran iz grupe koju čine alkil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil i -NR11R12, naznačeno time što je pomenuti alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine alkoksi i cikloalkil; i R11 i R12 su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili rastvor, naznačeno time što je R7 izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, i alkil.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njena 21 farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
    21
    21
    21
  14. 14. Jedinjenje formule (IA):
    ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, naznačeno time što: - je jednostruka ili dvostruka veza; kada , je jednostruka veza, Ra je odsutan, a Rb je vodonik; a kada je dvostruka veza, tada je jednostruka veza, Ra je vodonik, a Rb je odsutan; R1, R2 i R3 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R5a i R5b su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, cijano, amino, cikloalkil, heterociklil, 21 aril, heteroaril, -OR8, -(CH2)xNR10COR9, -NR10COR9 -NR10COCH2OR8, -(CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONR11R12 i -(CH2)xNR11R12, naznačeno time što su navedeni alkil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednom ili više odabranih grupa iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, -CONR11R12, -NR10COR9, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili R5a i R5b zajedno čine
    R6 se bira iz grupe koja se sastoji od alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril i NR11R12, naznačen time što je navedeni, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R7 pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR, -C(O) OR8, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterocikloalkil aril i heteroaril su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa(a) izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R8 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila, naznačeno time što se navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil po izboru mogu zameniti sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i alkoksija; R9 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što je navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono zamenila jedna ili više grupa odabranih iz 21 grupe koja se sastoji od halogena, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila; R10 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila; R11 i R12 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, COR13, aril i heteroaril, naznačeno time što su navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili R11 i R12 zajedno sa atomom azota za koji su vezani u obliku heterociklil grupe, pri čemu heterociklil grupa sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine O, N i S, i naaznačeno time što je heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, halogen, amino, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;R13 bira se iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što su navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; ix je 0, 1, 2, 3 ili 4.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
    21
  16. 16. Jedinjenje formule (IC) ili formule (ID), ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor,
    naznačeno time što: Ra i Rb je vodonik; prsten A je izabran iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R1, R2 i R3 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R4 je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -ORs, -C(O)ORs, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R5a i R5b su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, cijano, amino, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR8, -(CH2)xNR10COR9, -NR10COR9 -NR10COCH2OR8, - 22 (CH2)xC(O)OR8, -(CH2)xCONR11R12 i -(CH2)xNR11R12, naznačeno time što su navedeni alkil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednom ili više odabranih grupa iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, -CONR11R12, -NR10COR9, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili R5a i R5b zajedno čine
    R6 se bira iz grupe koja se sastoji od alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril i NR11R12, naznačen time što je navedeni, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R7 pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, hidroksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -OR, -C(O) OR8, -COR9, -NR10COR9, -S(O)2R9, -NR10S(O)2R9, -CONR11R12, -NR11R12 i -S(O)2NR11R12, naznačeno time što navedeni alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, heterocikloalkil aril i heteroaril su svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa(a) izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R8 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila, naznačeno time što se navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil po izboru mogu zameniti sa jednom ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i alkoksija; R9 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što je navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono zamenila jedna ili više grupa odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila; R10 se bira iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, haloalkila, cikloalkila i heterociklila; R11 i R12 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, COR13, aril i heteroaril, naznačeno time što su navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; ili R11 i R12 zajedno sa atomom azota za koji su vezani u obliku heterociklil grupe, pri čemu heterociklil grupa sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine O, N i S, i naaznačeno time što je heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, halogen, amino, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, hidroksialkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; R13 bira se iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, hidroksila, alkoksija, cikloalkila, arila i heteroarila, naznačeno time što su navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril svaki opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cijano, amino, nitro, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 0, 1, 2, 3 ili 4; i x je 0, 1, 2, 3 ili 4.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili rastvor, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
  18. 18. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), koji obuhvata korak spajanja jedinjenja formule (IA) sa jedinjenjem formule (IB) u alkalnim uslovima u prisustvu katalizatora:
    naznačeno time što: G je odlazeća grupa, poželjno borna kiselina ili borat; i prsten kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  19. 19. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), koji obuhvata korak ciklizacije jedinjenja formule (IC) ili formule (ID): 22
    naznačeno time što: prsten kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  20. 20. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer ili njihovu smešu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, ili rastvor, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili tautomer, mezomer, racemat, enantiomer, dijastereomer, ili njihova smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 20, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih RORγ-em; naznačeno time što je bolest ili poremećaj posredovana RORγ-em izabrana iz grupe koju čine zapaljenje, autoimune bolesti i kanceri, naznačeno time što zapaljenje i autoimune bolesti obuhvataju artritis, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, psorijazu, psorijatični artritis, osteoartritis, regionalni entrititis, ulcerozni kolitis, ankilozantni spondilitis, autoimuni dijabetes, dijabetes tipa I, autoimuno okularno oboljenje, autoimuno oboljenje štitne žlezde, autoimuni poliedokrini sindrom tip I, autoimuni poliedokrini sindrom tip II, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva, inflamatorni sindrom creva, juvenilni idiopatski artritis, Sjogrenov sindrom, Kronova bolest, astma, Kavasakijeva bolest, Hašimotov tiroiditis, infektivne bolesti, ankilozantni spondilitis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), plućna bolest, glomerulonefritis, miokarditis, tiroiditis, suvo oko, uveitis, Behcetova bolest, astma, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, odbacivanje alografta, polimiocitis, bolest transplanta protiv domaćina , akne, ulcerozni kolitis, sistemski eritematozni lupus, skleroderma, bronhitis, dermatomiozitis i alergijski rinitis. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20230505A 2018-05-03 2019-05-03 Derivati benzimidazola kao modulatori orfan gama receptora (rorγ) srodnih retinoida i njihova farmaceutska upotreba RS64348B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862666312P 2018-05-03 2018-05-03
EP19796430.7A EP3781161B1 (en) 2018-05-03 2019-05-03 Benzimidazole derivatives as modulators of retinoid-related orphan receptor gamma (rory) and pharmaceutical uses thereof
PCT/US2019/030526 WO2019213470A1 (en) 2018-05-03 2019-05-03 Benzimidazole derivatives as modulators of retinoid-related orphan receptor gamma (rorϒ) and pharmaceutical uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64348B1 true RS64348B1 (sr) 2023-08-31

Family

ID=68386171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230505A RS64348B1 (sr) 2018-05-03 2019-05-03 Derivati benzimidazola kao modulatori orfan gama receptora (rorγ) srodnih retinoida i njihova farmaceutska upotreba

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11512055B2 (sr)
EP (1) EP3781161B1 (sr)
JP (1) JP7351851B2 (sr)
KR (1) KR102709804B1 (sr)
CN (2) CN116514722A (sr)
AU (1) AU2019262169B2 (sr)
BR (1) BR112020021967A2 (sr)
CA (1) CA3097519A1 (sr)
ES (1) ES2949366T3 (sr)
HR (1) HRP20230643T1 (sr)
HU (1) HUE062273T2 (sr)
MX (1) MX2020011405A (sr)
MY (1) MY208400A (sr)
PL (1) PL3781161T3 (sr)
RS (1) RS64348B1 (sr)
SM (1) SMT202300212T1 (sr)
TW (1) TWI818985B (sr)
UA (1) UA128161C2 (sr)
WO (1) WO2019213470A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102709804B1 (ko) * 2018-05-03 2024-09-25 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마(ＲＯＲγ)의 조절제로서 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적 용도
KR20220093340A (ko) * 2019-10-31 2022-07-05 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 RORγ 조절제의 산부가염
CN112745268B (zh) * 2019-10-31 2022-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法
TW202136238A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
TW202136237A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
CN111269126B (zh) * 2020-03-12 2023-04-07 北京理工大学重庆创新中心 一种熔铸载体1,2-二氟-4,5-二硝基苯的制备方法
WO2021204801A1 (en) * 2020-04-07 2021-10-14 UCB Biopharma SRL Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
TW202146381A (zh) * 2020-05-15 2021-12-16 大陸商上海輝启生物醫藥科技有限公司 可用作RORγ調節劑的聯芳基類化合物
WO2022245067A1 (ko) * 2021-05-17 2022-11-24 서울대학교 산학협력단 RORα의 활성자 JC1-40을 포함하는 근감소증 예방, 개선, 또는 치료를 위한 약학적 조성물
CN121045325A (zh) * 2024-05-31 2025-12-02 中国科学院广州生物医药与健康研究院 磺酰胺基乙酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075991A (en) * 1960-01-20 1963-01-29 Dow Chemical Co Benzimidazolylalkylbenzene-sulfonamide compounds
WO2001016097A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
US7951829B2 (en) * 2006-05-03 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole modulators of VR1
JP5892550B2 (ja) * 2010-05-24 2016-03-23 トーアエイヨー株式会社 縮合イミダゾール誘導体
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
CN102060780B (zh) 2010-12-27 2014-11-05 雅本化学股份有限公司 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
BR112014030940B1 (pt) * 2012-06-11 2022-09-06 UCB Biopharma SRL Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
CN105849090A (zh) * 2013-10-30 2016-08-10 诺华股份有限公司 2-苄基-苯并咪唑补体因子b抑制剂及其用途
NZ723530A (en) 2014-04-14 2023-05-26 Boehringer Ingelheim Int Compounds as modulators of ror gamma
SG11201607518RA (en) * 2014-04-16 2016-10-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
WO2015196335A1 (en) * 2014-06-23 2015-12-30 Tocopherx, Inc. Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof
EP3172197A4 (en) * 2014-07-25 2018-03-14 Innov17 LLC Benzimidazole retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
FR3030516B1 (fr) * 2014-12-19 2019-12-27 Galderma Research & Development Derives sulfonamides bicycles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
TWI757266B (zh) * 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
KR102709804B1 (ko) * 2018-05-03 2024-09-25 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마(ＲＯＲγ)의 조절제로서 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN112135611A (zh) 2020-12-25
TWI818985B (zh) 2023-10-21
HRP20230643T1 (hr) 2023-09-29
EP3781161B1 (en) 2023-06-07
US20210171471A1 (en) 2021-06-10
CA3097519A1 (en) 2019-11-07
SMT202300212T1 (it) 2023-09-06
BR112020021967A2 (pt) 2021-01-26
PL3781161T3 (pl) 2023-10-09
ES2949366T3 (es) 2023-09-28
US11512055B2 (en) 2022-11-29
MY208400A (en) 2025-05-07
UA128161C2 (uk) 2024-04-24
AU2019262169B2 (en) 2024-05-02
EP3781161C0 (en) 2023-06-07
CN112135611B (zh) 2023-01-31
KR20210005880A (ko) 2021-01-15
US20230130361A1 (en) 2023-04-27
WO2019213470A1 (en) 2019-11-07
HUE062273T2 (hu) 2023-10-28
JP7351851B2 (ja) 2023-09-27
JP2021522262A (ja) 2021-08-30
EP3781161A1 (en) 2021-02-24
MX2020011405A (es) 2021-01-08
EP3781161A4 (en) 2022-01-05
KR102709804B1 (ko) 2024-09-25
TW202014185A (zh) 2020-04-16
US12187684B2 (en) 2025-01-07
AU2019262169A1 (en) 2020-10-29
CN116514722A (zh) 2023-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64348B1 (sr) Derivati benzimidazola kao modulatori orfan gama receptora (rorγ) srodnih retinoida i njihova farmaceutska upotreba
RU2671864C2 (ru) N-(4-(азаиндазол-6-ил)-фенил)-сульфонамиды и их применение в качестве лекарственных средств
RS62350B1 (sr) Egfr inhibitor, i njegovo dobijanje i primena
CN104402893A (zh) 有机化合物
WO2009123967A1 (en) 5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-amine derivatives and related compounds as histamine h4 receptor modulators for the treatment of asthma
CN105473550A (zh) Ido抑制剂
CA2602965A1 (en) Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators
CN116157128B (zh) 吡唑并哒嗪酮化合物、其药物组合物及其用途
WO2024062363A1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds as cbl-b inhibitors
CN120418237A (zh) 芳香酰胺类衍生物及其制备方法和用途
EP4573085A1 (en) Substituted pyridinone compounds as cbl-b inhibitors
RU2789059C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ СВЯЗАННОГО С РЕТИНОИДАМИ ОРФАННОГО РЕЦЕПТОРА ГАММА (RORγ) И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
EP4514780A1 (en) Bicycle compounds as tead inhibitor
TW202400148A (zh) 作為trpa1抑制劑之吡啶酮化合物
HK40042177A (en) Benzimidazole derivatives as modulators of retinoid-related orphan receptor gamma (rorϒ) and pharmaceutical uses thereof
HK40042177B (en) Benzimidazole derivatives as modulators of retinoid-related orphan receptor gamma (rorϒ) and pharmaceutical uses thereof
WO2025088534A1 (en) Bicyclic heterocycle compounds as tead inhibitor
TW201018464A (en) Imidazol-4-one and imidazole-4-thione compounds