ES2949664T3 - Inhibidores PD-1/PD-L1 - Google Patents

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Zhimin Du
Michael Graupe
Lateshkumar Thakorlal Lad
Tello Paulo A Machicao
Jonathan William Medley
Samuel E Metobo
Prasenjit Kumar Mukherjee
Devan Naduthambi
Eric Q Parkhill
Scott Preston Simonovich
Neil H Squires
Peiyuan Wang
William J Watkins
Jie Xu
Kin Shing Yang
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I), métodos para usar dichos compuestos solos o en combinación con agentes adicionales y composiciones de dichos compuestos para el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores PD-1/PD-L1
CAMPO
[0001] La presente divulgación generalmente se refiere a compuestos útiles como inhibidores de PD-1, PD-L1 o la interacción PD-1/PD-L1. En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones que comprenden dichos compuestos y compuestos para usos. Cualquier referencia a métodos de tratamiento a continuación debe entenderse como compuestos para uso en dichos métodos.
ANTECEDENTES
[0002] La muerte programada-1 (CD279) es un receptor en las células T que se ha demostrado que suprime las señales de activación del receptor de células T cuando se une a cualquiera de sus ligandos, Ligando de muerte programada 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) o PD-L2 (CD273, B7-DC). Cuando las células T que expresan PD-1 entran en contacto con células que expresan sus ligandos, se reducen las actividades funcionales en respuesta a estímulos antigénicos, incluida la proliferación, la secreción de citoquinas y la citotoxicidad. Las interacciones PD-1/PD-ligando regulan negativamente las respuestas inmunitarias durante la resolución de una infección o tumor, o durante el desarrollo de la autotolerancia. La estimulación crónica del antígeno, como la que ocurre durante la enfermedad tumoral o las infecciones crónicas, da como resultado células T que expresan niveles elevados de PD-1 y son disfuncionales con respecto a la actividad hacia el antígeno crónico. Esto se denomina "agotamiento de células T".
[0003] Se ha demostrado que el bloqueo de la unión de PD-1/PD-L1 con anticuerpos contra PD-L1 restaura y aumenta la activación de las células T en muchos sistemas. Los pacientes con cáncer avanzado se benefician de la terapia con un anticuerpo monoclonal contra PD-L1. Los modelos animales preclínicos de tumores e infecciones crónicas han demostrado que el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1 por parte de anticuerpos monoclonales puede mejorar la respuesta inmunitaria y provocar el rechazo del tumor o el control de la infección. La inmunoterapia antitumoral a través del bloqueo de PD-1/PD-L1 puede aumentar la respuesta inmunitaria terapéutica a varios tumores histológicamente distintos.
[0004] La interferencia con la interacción PD-1/PD-L1 también ha mostrado una mayor actividad de las células T en los sistemas de infección crónica. La infección crónica por el virus de la coriomeningitis linfocítica de ratones también muestra una eliminación mejorada del virus y una inmunidad restaurada con el bloqueo de PD-L1. Los ratones humanizados infectados con VIH-1 muestran una mayor protección contra la viremia y el agotamiento viral de las células T CD4+. El bloqueo de PD-1/PD-L1 a través de anticuerpos monoclonales contra PD-L1 puede restaurar la funcionalidad específica de antígeno in vitro a las células T de pacientes con VIH, pacientes con VHC o pacientes con VHB.
[0005] En consecuencia, se desean agentes que bloqueen PD-1, PD-L1 y/o la interacción PD-1/PD-L1. Los agentes de molécula pequeña que bloquean o inhiben PD-1, PD-L1 y/o la interacción PD-1/PD-L1 son particularmente deseables. Los solicitantes han descubierto compuestos de molécula pequeña que tienen actividad como inhibidores de PD-1, PD-L1 o inhibidores de la interacción de PD-1 con PD-L1 y, por lo tanto, pueden ser útiles para tratar pacientes con cáncer, VIH, VHC y/o VHB.
[0006] Tryfon Zarganes-Tzitzikas et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, vol. 26, núm. 9, páginas 973 - 977 describe compuestos de bifenilo para el tratamiento del cáncer. Los compuestos para el tratamiento del cáncer y/o como inhibidores de PD-1/PD-L1 también se describen en los documentos US 2016/194307 A1, US 2015/352206 A1, WO 2011/082400 A2 y WO 2018/026971 A1.
RESUMEN
[0007] La presente invención proporciona compuestos y sales farmacéuticas de los mismos, composiciones farmacéuticas y compuestos o sus sales farmacéuticas para usos, como se define en las reivindicaciones. Los compuestos de la invención son:
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000003_0001
y
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DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0008]
Figura 1, paneles A (Figura 1A) y B (Figura 1B), muestran que el compuesto 139 mejora IFN-y y producción de granzima B en Células T CD8+ de la hepatitis B crónica (CHB).
Figura 2, paneles A (Figura 2A) y B (Figura 2B), muestran que el compuesto 139 mejora el IFN-y y producción de granzima B en Células T CD4+ de la hepatitis B crónica (CHB).
Figura 3 muestra el diseño experimental para la desactivación de PD-L1 de ratón y el reemplazo con PD-L1 humana en la línea celular de tumor colorrectal de ratón MC38.
Figura 4 muestra la relación entre PK (Figura 4A) y TO (Figura 4B) para el compuesto 139 el día 6 en un modelo de tumor de ratón PD-L1 MC38 C57BL/6 humano.
Figura 5 muestra la actividad antitumoral del compuesto 139 en un modelo de ratón PD-L1 MC38 humano. DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0009] Como se usa en la presente divulgación, las siguientes palabras y frases generalmente tienen el significado que se establece a continuación a menos que se indique expresamente lo contrario o el contexto en el que se usan indique lo contrario.
[0010] La siguiente descripción establece ejemplos de métodos, parámetros y similares. Debe reconocerse, sin embargo, que tal descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente descripción, sino que se proporciona como una descripción de formas de realización ejemplares.
[0011] Tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente tienen el significado que se establece a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.
[0012] Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
[0013] Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio.
[0014] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se utiliza para designar una mezcla racémica en su caso.
[0015] Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0016] Los compuestos de la divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2norteestereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales se pueden obtener mediante la resolución de una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante la resolución del compuesto por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluidos los enantiómeros y diastereoisómeros individuales), así como la mezcla de estereoisómeros racémicos y no racémicos, están incluidos dentro del alcance de la presente descripción, todos los cuales están destinados a ser representados por las estructuras de esta memoria descriptiva a menos que se indique específicamente lo contrario.
[0017] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn Ingold Prelog RS. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Un compuesto resuelto cuya configuración absoluta se desconoce puede designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levógira) que gira el plano de la luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio.
[0018] Algunos de los compuestos existen como isómeros tautoméricos. Los isómeros tautoméricos están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente del tautómero que se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, los expertos en la materia entienden que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0019] Cualquier fórmula o estructura proporcionada en este documento pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más (p. ej., uno a tres o uno a cinco) átomos se reemplazan por un isótopo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la descripción incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, entre otros, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, y 125l. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente descripción, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H,13C y 14C se incorporan, están dentro del ámbito de la presente divulgación. Dichos compuestos marcados con isótopos pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o imagenología, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos los ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento de pacientes. Dichos análogos marcados isotópicamente de los compuestos de la presente descripción también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento porque pueden proporcionar propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas mejoradas sobre las formas no marcadas de los mismos compuestos. Tales formas niveladas isotópicamente o análogos de los compuestos del presente documento están dentro del ámbito de la presente divulgación.02
[0020] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, como alquilo 6di- y tri-aminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes y se seleccionan entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amínico, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Las aminas son de estructura general N(R30)(R31)(R32), donde las aminas monosustituidas tienen dos de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, las aminas disustituidas tienen uno de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, mientras que las aminas trisustituidas no tienen ninguno de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno. R30, R31 y R32 se seleccionan de una variedad de sustituyentes tales como hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo y similares.
[0021] Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0022] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico., ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
[0023] Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, oa menos que se indique lo contrario en el presente documento, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios en las composiciones.
[0024] El término "agente anticanceroso" es cualquier fármaco que sea eficaz en el tratamiento de una enfermedad maligna o cancerosa. La eficacia puede significar inhibición, remisión parcial o total, prolongación de la vida, mejora en la calidad de vida o curación. Existen varias clases principales de medicamentos contra el cáncer, incluidas composiciones químicas como se describe en el presente documento o conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, inhibidores de la interacción PD-1, PD-L1, PD-1/PD-L1, agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales. y hormonas.
[0025] El término "agente anticancerígeno adicional", como se usa en el presente documento, significa el uso o la combinación de un segundo, tercero, cuarto, quinto, etc., agente o agentes anticancerosos además de un compuesto según la invención descrito en el presente documento.
[0026] El término “terapia contra el cáncer” significa cualquier método terapéutico actualmente conocido para el tratamiento del cáncer.
[0027] El término "agente de bloqueo" o "inhibidores de puntos de control" son clases de agentes de oncología inmunitaria que inhiben PD-1, PD-L1 o la interacción PD-1/PD-L1.
[0028] El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier administración de un compuesto o compuestos de acuerdo con la presente descripción a un sujeto (p. ej., un ser humano) que tiene o es susceptible de padecer una afección o enfermedad descrita en el presente documento con el fin de: 1) prevenir o proteger contra la enfermedad o afección, es decir, hacer que los síntomas clínicos no se desarrollen; 2) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener o suprimir el desarrollo de síntomas clínicos; o 3) aliviar la enfermedad o afección que está causando la regresión de los síntomas clínicos. En algunas formas de realización, el término "tratamiento" o "tratar" se refiere a aliviar la enfermedad o afección o provocar la regresión de los síntomas clínicos.
[0029] Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" se refiere al tratamiento profiláctico de un paciente que lo necesita. El tratamiento profiláctico se puede lograr proporcionando una dosis apropiada de un agente terapéutico a un sujeto en riesgo de padecer una dolencia, evitando así sustancialmente la aparición de la dolencia. La presencia de una mutación genética o la predisposición a tener una mutación pueden no ser alterables. Sin embargo, el tratamiento profiláctico (prevención) como se usa aquí tiene el potencial de evitar/mejorar los síntomas o las consecuencias clínicas de tener la enfermedad engendrada por tal mutación genética o predisposición.
[0030] Los expertos en la técnica entenderán que en la medicina humana no siempre es posible distinguir entre "prevenir" y "suprimir", ya que el evento o eventos inductivos finales pueden ser desconocidos, latentes o el paciente no está determinado hasta mucho después de la ocurrencia del evento o eventos. Por lo tanto, como se usa aquí, el término "profilaxis" pretende ser un elemento de "tratamiento" para abarcar tanto "prevenir" como "suprimir" como se define aquí. El término "protección", como se usa en este documento, pretende incluir "profilaxis".
[0031] El término "paciente" generalmente se refiere a un "mamífero" que incluye, entre otros, humanos, monos, conejos, ratones, animales domésticos, como perros y gatos, animales de granja, como vacas, caballos o cerdos, y animales de laboratorio. En algunas formas de realización, el término paciente se refiere a un ser humano que necesita tratamiento como se define en el presente documento.
Compuestos
[0032] En el presente documento se proporcionan compuestos que funcionan como inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1 y/o inhibidores de la interacción de PD-1/PD-L1, dichos compuestos para usos y composiciones que comprenden dichos compuestos opcionalmente en combinación con uno o más agentes anticancerígenos o terapias adicionales.
[0033] En ciertas formas de realización, se proporciona un compuesto como se muestra en la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0034] En ciertas formas de realización, el compuesto que se proporciona en el presente documento tiene un peso molecular inferior a aproximadamente 850 g/mol, o inferior a aproximadamente 800 g/mol, o inferior a aproximadamente 750 g/mol, o inferior a aproximadamente 700 g/mol, o entre aproximadamente 500 y aproximadamente 850 g/mol, o entre aproximadamente 500 y aproximadamente 600 g/mol, o entre aproximadamente 550 y aproximadamente 650 g/mol, o entre aproximadamente 600 y aproximadamente 700 g/mol, o entre aproximadamente 650 y aproximadamente 750 g/mol, o entre aproximadamente 700 y aproximadamente 800 g/mol, o entre aproximadamente 750 y aproximadamente 850 g/mol.
Formulaciones y métodos
[0035] PD-1 y su ligando, PD-L1, son proteínas transmembrana monoméricas de tipo I que desempeñan funciones críticas en la inhibición y el agotamiento de las células T. PD-L1 se compone de dos dominios extracelulares similares a inmunoglobulina (Ig), mientras que PD-1 se compone de un solo dominio extracelular similar a Ig y una cola intracelular. La estructura cristalina del complejo PD-1/PD-L1 revela que PD-1 se une a PD-L1 con una estequiometría 1:1 para formar un complejo monomérico (ver, por ejemplo, Cheng et al. J Biol Chem, 2013; 288 (17), 11771-85, Lin y otros, Proc Natl Acad Sci Ee . UU., 2008, 105(8), 3011-6, Zak y otros, Structure, 2015, 23(12), 2341-8). Esta disposición representa un modo distinto de unión al ligando y un mecanismo de señalización que difiere de otras interacciones co-inhibitorias receptor/ligando como CTLA-4/B7, donde la oligomerización juega un papel importante en la señalización (ver, por ejemplo, Schwartz et al. Naturaleza, 2001; 410 (6828); 604-8). El compromiso de PD-1 con PD-L1, junto con la señalización de TCR, conduce a la fosforilación de las tirosinas del dominio citoplasmático en PD-1 y al reclutamiento de tirosina fosfatasas que contienen homología Src 2 (SHP-1 y SHP-2). Estas fosfatasas desfosforilan las proteínas asociadas a TCR, lo que da como resultado la alteración de la señalización posterior, incluido el bloqueo de la activación de la fosfoinositida 3 quinasa (PI3K) y la quinasa Akt, la interrupción del metabolismo de la glucosa y la inhibición de IL-2 e IFN-Ysecreción (ver, por ejemplo, Hofmeyer et al. J Biomed Biotechnol, 2011; 2011; 451694, Latchman et al. Nature immunology, 2001; 2(3); 261-8).
[0036] Los anticuerpos monoclonales desarrollados para la inmunoterapia contra el cáncer que se unen a PD-1 o PD-L1 han demostrado tasas de respuesta significativas en pacientes, en particular para melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), carcinoma de células renales (RCC) y cáncer de vejiga. Muchos de estos estudios han demostrado que el bloqueo del eje PD-1/PD-L1 conduce a un aumento de la actividad citotóxica de las células T en el sitio del tumor (ver, por ejemplo, Wherry EJ. Nat Immunol, 2011; 12(6); 492-9). Además del cáncer, la inhibición de esta vía también se ha mostrado prometedora para el control o la eliminación de infecciones virales crónicas, como el VHB (ver, por ejemplo, Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6);1212-9, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010; 138(2), 682-93, 93 e1-4, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2012; 143(6), 1576-85 e4).
Métodos
[0037] En una forma de realización, la presente descripción proporciona un compuesto de la invención útil como inhibidor de la interacción PD-1, PD-L1 y/o PD-1/PD-L1. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento inhiben la interacción PD-1/PDL1 al dimerizar PD-L1, o al inducir o estabilizar la formación del dímero PD-L1.
[0038] En una forma de realización, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0039] La presente divulgación proporciona un compuesto de la invención para uso en terapia.
[0040] En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para tratar una infección por VHB o una afección en un paciente que es susceptible de tratamiento mediante la inhibición de PD-1, PD-L1 o la interacción PD-1/PD-L1.
[0041] En una forma de realización, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente terapéutico adicional adecuado para tratar una infección por VHB y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0042] En otra forma de realización, la presente descripción proporciona un compuesto de la invención para usar en la fabricación de un medicamento para tratar o eliminar el VHB. La eliminación del VHB durante la infección aguda se asocia con la aparición de células T CD8+ funcionales específicas del VHB. Por el contrario, la infección crónica se caracteriza por la presencia de células T CD8+ disfuncionales específicas del VHB que no pueden controlar la infección viral (ver, por ejemplo, Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Ferrari, Liver Int, 2015; 35; Suppl 1: 121-8, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010, 138(2), 682-693, 93 e1-4, Guidotti et al. Cell, 2015; 161(3); 486-500). Los mecanismos que pueden contribuir a la disfunción de las células T específicas del VHB en la CHB incluyen la regulación positiva de los receptores de células T inhibidores (p. ej., PD-1, CTLA-4 y TIM-3), debido a la persistencia de una alta carga viral y niveles de antígeno (ver, p. ej., Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Franzese et al. J Virol, 2005; 79(6); 3322-3328, Peppa et al. J Exp Med, 2013; 210(1); 99-114, Wherry EJ. Nature immunology 2011; 12(6); 492-499). Entre todos los receptores inmunitarios inhibidores, el PD-1 se regula al alza con mayor frecuencia en las células T específicas del VHB. Además, múltiples estudios han confirmado que la mayoría de las células T CD8+ circulantes e intrahepáticas específicas del VHB en pacientes con CHB están agotadas y expresan altos niveles de PD-1 (ver, por ejemplo, Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212-1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4). En particular, los defectos en la producción de citocinas efectoras por las células T CD4+ y CD8+ específicas del VHB se revirtieron parcialmente al bloquear la interacción PD-1/PD-L1 con un anticuerpo anti-PD-L1 en PBMC aisladas de pacientes con CHB (ver, por ejemplo, Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212 -1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; 143(6); 1576-1585 e4). De acuerdo con estos datos preclínicos, un estudio clínico que evaluó la terapia con a-PD-1 en sujetos con CHB mostró reducciones significativas en los niveles de HBsAg en la mayoría de los sujetos, lo que incluye tres de veinte pacientes con una reducción en los niveles de HBsAg de más de 0,5 log10 y un sujeto que experimentó una cura funcional (pérdida sostenida de HBsAg y aparición de anti-HBsAb) (ver, por ejemplo, Gane et al. "A phase 1 study evaluating anti-PD-1 treatment with or without GS-4774 in HBeAg negative chronic hepatitis B patients", Abstract PS-044, European Association for the Study of the Liver (EASL); 2017; 19-23 de abril; Ámsterdam, Países Bajos). Tomados en conjunto, estos hallazgos demuestran que la inhibición del eje PD-1/PD-L1 puede mejorar la función de las células T en pacientes con CHB y aumentar las tasas de curación funcional. En el presente documento se describen inhibidores selectivos y potentes de moléculas pequeñas de PD-L1 que se unen específicamente a PD-L1 e inhiben la interacción PD-1/PD-L1 al inducir la dimerización de PD-L1 (véase, por ejemplo, el Ejemplo biológico 2).
[0043] En una forma de realización, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un agente anticanceroso adicional y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0044] En una forma de realización, la presente descripción proporciona los compuestos para usar en un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar un compuesto de la invención en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control seleccionados de nivolumab, pembrolizumab y artezolizumab.
[0045] En otra forma de realización, la presente descripción proporciona un compuesto de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
[0046] En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, útil para el tratamiento del cáncer o una afección en un paciente que es susceptible de tratamiento mediante la inhibición de PD-1, PD-L1 o interacción PD-1/PD-L1. Los cánceres que se pueden tratar con los compuestos de la invención descritos en este documento incluyen cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de colon.
[0047] En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, útil para el tratamiento del cáncer o una afección en un paciente que es susceptible de tratamiento mediante la inhibición de PD-1, PD-L1 o interacción de PD-1/PD-L1 que incluye, entre otros, linfoma, mieloma múltiple y leucemia. Otras enfermedades o afecciones que pueden tratarse incluyen, entre otras, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B y linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).
[0048] "Administrar" o "administración" se refiere al suministro de uno o más agentes terapéuticos a un paciente. En una forma de realización, la administración es una monoterapia en la que un compuesto de la invención es el único ingrediente activo que se administra al paciente que necesita terapia. En otra forma de realización, la administración es coadministración de manera que dos o más agentes terapéuticos se administran juntos durante el curso del tratamiento. En una forma de realización, se pueden coformular dos o más agentes terapéuticos en una sola forma de dosificación o "unidad de dosificación combinada", o formularse por separado y luego combinarse en una unidad de dosificación combinada, como suele ser para la administración intravenosa o la administración oral como monodosis o tableta o cápsula bicapa.
[0049] En una forma de realización, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un paciente humano que lo necesita en una cantidad eficaz, tal como de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg por día de dicho compuesto. En una forma de realización, la cantidad eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg por día. En una forma de realización, la cantidad eficaz es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por día. En otras formas de realización, la cantidad efectiva es de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg. mg, o alrededor de 100 mg por día.
[0050] En una forma de realización, el compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un agente anticancerígeno adicional se administra a un paciente humano que lo necesita en una cantidad eficaz de cada agente, independientemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg por compuesto o formulación por día por compuesto. En una forma de realización, la cantidad eficaz del tratamiento combinado de un compuesto de la invención y un compuesto adicional es independientemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg por compuesto por día. En una forma de realización, la cantidad eficaz del tratamiento combinado de un compuesto de la invención y un compuesto adicional es independientemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por compuesto por día. En otras formas de realización, la cantidad eficaz del tratamiento combinado de un compuesto de la invención y un compuesto adicional es para cada componente, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 500 mg cada uno por día.
[0051] En una forma de realización, el compuesto de la invención y/o una combinación del compuesto de la invención y un agente anticancerígeno adicional o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra una vez al día. En otra forma de realización más, el compuesto de la invención y/o un agente anticancerígeno adicional o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra como una dosis de carga de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg por compuesto el primer día y cada día o en días alternos. días o semanalmente hasta por un mes seguido de un régimen regular de un compuesto de la invención y/o uno o más agentes o terapias anticancerígenos adicionales. La dosis de mantenimiento puede ser de 1 a 500 mg diarios o semanales para cada componente de un régimen farmacológico multicomponente. Un cuidador calificado o un médico tratante sabe qué régimen de dosis es mejor para un paciente en particular o condiciones de presentación particulares y tomará las decisiones de régimen de tratamiento apropiadas para ese paciente. Por lo tanto, en otra forma de realización, el cuidador calificado puede adaptar un régimen de dosis del compuesto de la invención y/o uno o más agentes como se describe en el presente documento para adaptarse a las necesidades particulares del paciente. Por lo tanto, se entenderá que la cantidad del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y la cantidad de un agente adicional que realmente se administre, generalmente las determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida las afecciones a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real (p. ej., sal o base libre) administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
[0052] La administración conjunta también puede incluir la administración de fármacos componentes, por ejemplo, uno o más compuestos de la invención y uno o más agentes anticancerígenos u otros agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, un segundo, tercero, cuarto o quinto). Dicha combinación de uno o más compuestos de la invención y uno o más agentes anticancerígenos u otros agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse simultáneamente o en secuencia (uno tras otro) dentro de un período de tiempo razonable de cada administración (p. ej., alrededor de 1 minuto a 24 horas) dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de cada agente o combinación. La coadministración también puede implicar el tratamiento con una combinación fija en la que los agentes del régimen de tratamiento se pueden combinar en una dosificación fija o en un medio de dosificación combinada, por ejemplo, sólido, líquido o aerosol. En una forma de realización, se puede usar un kit para administrar el fármaco o los componentes del fármaco.
[0053] Por lo tanto, en una forma de realización de la presente descripción, los compuestos se pueden usar para tratar una enfermedad susceptible de tratamiento con un inhibidor de PD-1, PD-L1 o un inhibidor de la interacción PD-1/PD-L1, por ejemplo, cáncer, que comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de formulaciones de uno o más compuestos de la invención y uno o más agentes anticancerígenos adicionales, incluyendo por ejemplo, vía un kit a un paciente que lo necesite. Se entenderá que un cuidador cualificado administrará o dirigirá la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o combinaciones de compuestos de la presente descripción.
[0054] La "administración intravenosa" es la administración de sustancias directamente en una vena, o "por vía intravenosa". En comparación con otras vías de administración, la vía intravenosa (IV) es una forma más rápida de administrar líquidos y medicamentos por todo el cuerpo. Una bomba de infusión puede permitir un control preciso sobre la tasa de flujo y la cantidad total de medicamento administrado. Sin embargo, en los casos en los que un cambio en la tasa de flujo no tendría consecuencias graves, o si no se dispone de bombas, a menudo se deja que el goteo fluya simplemente colocando la bolsa por encima del nivel del paciente y usando la pinza para regular la tasa. Alternativamente, se puede usar un infusor rápido si el paciente requiere una tasa de flujo alta y el dispositivo de acceso intravenoso tiene un diámetro lo suficientemente grande para acomodarlo. Se trata de un manguito inflable que se coloca alrededor de la bolsa de fluido para forzar el fluido hacia el paciente o un dispositivo eléctrico similar que también puede calentar el fluido que se está infundiendo. Cuando un paciente requiere medicamentos solo en ciertos momentos, se utiliza la infusión intermitente que no requiere líquido adicional. Puede usar las mismas técnicas que un goteo intravenoso (bomba o goteo por gravedad), pero después de que se haya administrado la dosis completa de medicamento, el tubo se desconecta del dispositivo de acceso intravenoso. Algunos medicamentos también se administran por bolo o bolo intravenoso, lo que significa que se conecta una jeringa al dispositivo de acceso intravenoso y el medicamento se inyecta directamente (lentamente, si puede irritar la vena o causar un efecto demasiado rápido). Una vez que se ha inyectado un medicamento en la corriente de fluido del tubo intravenoso, debe haber algún medio para garantizar que llegue del tubo al paciente. Por lo general, esto se logra permitiendo que la corriente de líquido fluya normalmente y, por lo tanto, lleve el medicamento al torrente sanguíneo; sin embargo, a veces se usa una segunda inyección de líquido, como "lavado", después de la inyección para empujar el medicamento hacia el torrente sanguíneo más rápidamente. Por lo tanto, en una forma de realización, los compuestos o la combinación de compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía IV solos o en combinación con la administración de ciertos componentes del régimen de tratamiento por vía oral o parenteral.
[0055] La "administración oral" es una vía de administración en la que una sustancia se toma por la boca e incluye la administración bucal, sublabial y sublingual, así como la administración enteral y la vía respiratoria, a menos que se haga a través de, por ejemplo, un tubo para que el medicamento no está en contacto directo con ninguna de las mucosas orales. La forma típica de la administración oral de agentes terapéuticos incluye el uso de tabletas o cápsulas. Por lo tanto, en una forma de realización, el (los) compuesto(s) o la combinación de compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral solos o en combinación con la administración de ciertos componentes del régimen de tratamiento por vía IV o parenteral.
Formulaciones farmacéuticas
[0056] El (los) compuesto(s) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una formulación farmacéutica. Las formulaciones/composiciones farmacéuticas contempladas por la presente divulgación comprenden, además de un vehículo, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un agente adicional tal como, por ejemplo, ipilimumab, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0057] Las formulaciones/composiciones farmacéuticas contempladas por la presente descripción también pueden estar destinadas a la administración por inyección e incluyen soluciones acuosas, suspensiones oleosas, emulsiones (con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete), así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan convencionalmente para inyección. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y/o mediante el uso de tensioactivos.
[0058] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos componentes en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes enumerados anteriormente o según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente(s) activo(s) más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución filtrada previamente estéril del mismo.
[0059] Al preparar composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un agente/terapia adicional útil para el propósito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ingrediente activo generalmente se diluye con un excipiente o vehículo y/o o encerrado o mezclado con dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (tal como se indicó anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (sólidos o en medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 20 % en peso de los compuestos activos, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados.
[0060] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0061] Las composiciones de la descripción pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. En una forma de realización, se usan formulaciones de liberación sostenida. Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos revestidos de polímero o formulaciones de matriz de polímero de fármaco.
[0062] Ciertas composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" o "unidad de dosificación combinada" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de uno o más de los materiales activos (p. ej., compuesto (I), opcionalmente en combinación con un agente adicional calculado para producir el efecto deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado en, por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla o vial para inyección. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad de cada principio activo realmente administrado será determinado por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida,
[0063] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el o los ingredientes activos principales se mezclan con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente descripción. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que los ingredientes activos se dispersan uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, como tabletas, píldoras y cápsulas.
[0064] Las tabletas o píldoras que comprenden el compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente descripción, opcionalmente en combinación con el segundo agente, pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que brinde la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un dosificador exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. En una forma de realización, el elemento de dosificación interno puede comprender el compuesto (I) y el elemento de dosificación externo puede comprender el segundo o agente adicional o viceversa. Alternativamente, la unidad de dosificación combinada puede tener una configuración de lado a lado como en una cápsula o tableta donde una parte o la mitad de la tableta o cápsula se llena con una formulación del compuesto de la invención mientras que la otra parte o la mitad de la tableta o cápsula comprende el agente adicional.
[0065] Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Un experto normal en la técnica conoce las técnicas y los materiales utilizados en la fabricación de las dosis de las formulaciones descritas en el presente documento.
[0066] Una "formulación de liberación sostenida" o "formulación de liberación prolongada" es una formulación diseñada para liberar lentamente un agente terapéutico en el cuerpo durante un período de tiempo prolongado, mientras que una "formulación de liberación inmediata" es una formulación diseñada para liberar rápidamente un agente terapéutico en el cuerpo durante un período de tiempo más corto. En algunos casos, la formulación de liberación inmediata se puede recubrir de manera que el agente terapéutico solo se libera una vez que alcanza el objetivo deseado en el cuerpo (p. ej., el estómago). Una persona con experiencia ordinaria en la técnica es capaz de desarrollar formulaciones de liberación sostenida de los compuestos descritos en la presente sin experimentación indebida. Así, en una forma de realización,
[0067] También se puede usar una formulación liofilizada para administrar un compuesto de la invención solo o en combinación con un agente anticancerígeno adicional. Un experto en la técnica es consciente de cómo hacer y usar formulaciones liofilizadas de sustancias farmacológicas susceptibles de liofilización.
[0068] La formulación secada por aspersión también se puede usar para administrar un compuesto de la invención solo o en combinación con un agente anticancerígeno adicional. Un experto en la técnica es consciente de cómo hacer y usar formulaciones secadas por pulverización de sustancias farmacológicas susceptibles de secado por pulverización. También se pueden emplear otras técnicas de formulación conocidas para formular un compuesto o combinación de compuestos descritos en el presente documento.
Artículos de fabricación
[0069] Se proporcionan artículos de fabricación que comprenden un recipiente en el que están contenidos un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El artículo de fabricación puede ser un frasco, vial, ampolla, aplicador desechable de un solo uso o similar, que contiene la composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción. El recipiente puede estar formado por una variedad de materiales, como vidrio o plástico, y en un aspecto también contiene una etiqueta sobre el recipiente, o asociada con el mismo, que indica instrucciones de uso en el tratamiento del cáncer o estados inflamatorios.
[0070] Debe entenderse que el ingrediente activo puede envasarse en cualquier material capaz de proporcionar una estabilidad química y física razonable, como una bolsa de papel de aluminio.
[0071] También se proporcionan formas de dosificación unitarias de la composición farmacéutica que comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0072] Cualquier composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción puede usarse en los artículos de fabricación, al igual que si todas y cada una de las composiciones estuvieran enumeradas específica e individualmente para su uso en un artículo de fabricación.
[0073] También se proporciona un kit que incluye un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; una etiqueta y/o instrucciones para el uso del compuesto en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por PD-1, actividad de PDL1 o interacción PD-1/PD-L1.
[0074] En una forma de realización, las instrucciones están dirigidas al uso de la composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, incluyendo, por ejemplo, leucemia o linfoma. En formas de realización específicas, el cáncer es leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin indolente (LNHi), LNHi refractario, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (MW), linfoma de células T, linfoma de células B y linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). En una forma de realización, el cáncer es leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) o leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B). El linfoma no Hodgkin abarca las enfermedades de células B indolentes que incluyen, por ejemplo, linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma de la zona marginal, así como los linfomas agresivos que incluyen, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de células B grandes difusas (LDCBG) y linfoma de células del manto (LCM). En una forma de realización, el cáncer es un linfoma no hodgkiniano indolente (LNHi).
[0075] En una variación particular, las instrucciones están dirigidas al uso de la composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad autoinmune. Las formas de realización específicas de una enfermedad autoinmune incluyen asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus.
[0076] También se proporciona un artículo de fabricación que incluye un compuesto de la invención o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables; y un contenedor. En una forma de realización, el recipiente puede ser un vial, tarro, ampolla, jeringa precargada o una bolsa intravenosa.
[0077] Las formulaciones de los compuestos de la presente descripción, es decir, un compuesto de la invención o la combinación de un compuesto de la invención y un agente adicional, pueden lograrse mezclando dichos compuestos o sus sales con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes denominados colectivamente en el presente documento como excipientes o materiales portadores. Los compuestos de la divulgación pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis terapéuticamente eficaz. Los compuestos o la combinación de compuestos para la divulgación pueden administrarse por vía oral, mucosa, por vía parenteral, incluida la vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intranasal en formulaciones de dosificación que contienen excipientes farmacéuticos convencionales.
[0078] En una forma de realización, la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente adicional útil para el tratamiento del cáncer puede formularse en una formulación de dosis fija o de dosis combinada en una tableta, cápsula o solución IV premezclada. En otra forma de realización, la combinación de dosis fija comprende preferiblemente el compuesto de la invención y un agente anticancerígeno adicional. Otras formulaciones de dosis fija pueden incluir líquidos premezclados, suspensiones, elixires, aerosoles en aerosol o presentaciones en parche. Como se usa en el presente documento, las formulaciones de dosis fija o de dosis combinada son sinónimos de la coadministración simultánea de los ingredientes activos del compuesto (I) y al menos un agente adicional.
Terapia de combinación
[0079] También se proporcionan métodos de tratamiento en los que un compuesto de la invención o un producto farmacéuticamente aceptable sal del mismo, se administra a un paciente en combinación con uno o más agentes activos o terapia adicionales. El compuesto descrito en el presente documento puede usarse o combinarse con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales. el uno o mas agentes terapéuticos incluyen, entre otros, un inhibidor, agonista, antagonista, ligando, modulador, estimulador, bloqueador, activador o supresor de un gen, ligando, receptor, proteína, factor como el oncogén viral de la leucemia murina de gen homólogo 1 Abelson (ABL, como ABL1), acetil-CoA carboxilasa (tal como ACC1/2), quinasa CDC activada (ACK, como como ACK1), adenosina desaminasa, receptor de adenosina (tal como A2B, A2a, A3), adenilato ciclasa, ADP ribosil ciclasa-1, receptor de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), Aerolisina, gen AKT1, proteína quinasa Alk-5, fosfatasa alcalina, adrenoceptor alfa 1, adrenoceptor alfa 2, alfacetoglutarato deshidrogenasa (KGDH), aminopeptidasa N, proteína quinasa activada por AMP, linfoma quinasa anaplásico (ALK, como ALK1), receptor de andrógenos, angiopoyetina (tal como ligando-1, ligando-2), gen del angiotensinógeno (AGT), proteína quinasa del homólogo 1 del oncogén viral del timoma murino (AKT) (tal como AKT1, AKT2, AKT3), gen de apolipoproteína A-I (APOA1), factor inductor de apoptosis, proteína de apoptosis (tal como 1, 2), quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK, como ASK1), arginasa (I), arginina deiminasa, aromatasa, homólogo de asteroide 1 (ASTE1), ataxia telangiectasia y serina/treonina proteína quinasa relacionada con Rad 3 (ATR), proteína quinasa Aurora (tal como 1, 2), receptor de tirosina quinasa Axl, gen repetido IAP baculoviral que contiene 5 (BIRC5), Basigin, linfoma de células B 2 (BCL2), componente 3 de unión a Bcl2, proteína Bcl2, gen BCL2L11, proteína BCR (región de clúster de punto de ruptura) y gen, adrenoceptor beta, beta-catenina, antígeno de linfocitos B CD19, antígeno de linfocitos B CD20, molécula de adhesión de célula de linfocitos B, ligando estimulador de linfocitos B, ligando de proteína morfogenética ósea-10, proteína morfogenética ósea-modulador del ligando 9, proteína Brachyury, receptor de bradicinina, protooncogén B-Raf (BRAF), tirosina quinasa Brc-Abl, Bromodominio y proteína que contiene bromodominio de dominio externo (BET) (tal como BRD2, BRD3, BRD4), proteína de Bruton tirosina cinasa (BTK), calmodulina, proteína cinasa dependiente de calmodulina (CaMK, como CAMKII), antígeno testicular del cáncer 2, antígeno de testículo de cáncer nY-ESO-1, gen de antígeno de testículo/cáncer 1B (CTAG1), receptor de cannabinoides (tal como CB1, CB2), anhidrasa carbónica, caseína quinasa (CK, como CKI, CKII), Caspasa (tal como caspasa-3, caspasa-7, caspasa-9), regulador similar a CASP8-FADD de cisteína peptidasa relacionada con la apoptosis de caspasa 8, proteína 15 del dominio de reclutamiento de caspasa, Catepsina G, gen CCR5, cinasa activadora de CDK (cAk ), cinasa de punto de control (tal como CHK1, CHK2), quimiocina (motivo C-C) receptor (tal como CCR2, CCR4, Cc R5, CCR8), receptor de quimiocinas (motivo C-X-C) (tal como CXCR4, CXCR1 y CXCR2), ligando de quimiocina CC21, receptor de colecistoquinina CCK2, gonadotropina coriónica, c-Kit (kit de tirosina-proteína quinasa o CD117), Claudin (tal como 6, 18), grupo de diferenciación (CD) como CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, receptor de ligando CD40, ligando CD40, gen CD40LG, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, gen CD70, CD74, CD79, CD79b, gen CD79B, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, antígeno CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276; gen de clusterina (CLU), clusterina, c-Met (hepatocito receptor del factor de crecimiento (HGFR), complemento C3, factor de crecimiento del tejido conjuntivo, subunidad 5 del signalosoma COP9, LCR- 1 (receptor del factor estimulante de colonias 1), gen CSF2, receptor CTLA-4 (proteína 4 de linfocitos T citotóxicos), ciclina D1, ciclina G1, cinasas dependientes de ciclina (CDK, como Cd K1, CDK1B, CDK2-9), ciclooxigenasa (tal como 1, 2), gen CYP2B1, cisteína palmitoiltransferasa puercoespín, citocromo P450 11B2, citocromo P450 17, citocromo P450 17A1, citocromo P450 2D6, citocromo P450 3A4, citocromo P450 reductasa, señalización de citoquinas-1, señalización de citoquinas-3, isocitrato deshidrogenasa citoplasmática, citosina desaminasa, citosina ADN metiltransferasa, linfocitos T citotóxicos proteína-4, gen DDR2, ligando de proteína tipo Delta (tal como 3, 4), desoxirribonucleasa, ligando Dickkopf-1, dihidrofolato reductasa (DHFR), dihidropirimidina deshidrogenasa, dipeptidil peptidasa IV, receptor de dominio de discoidina (DDR, como como DDR1), proteína de unión a ADN (tal como HU-beta), proteína quinasa dependiente de ADN, ADN girasa, ADN metiltransferasa, ADN polimerasa (tal como alfa), ADN primasa, dUTP pirofosfatasa, L-dopacromo tautomerasa, equinodermo microtúbulo como proteína 4, receptor de tirosina quinasa EGFR, elastasa, factor de elongación 1 alfa 2, factor de elongación 2, endoglina, endonucleasa, endoplasmina, endosialina, endostatina, endotelina (tal como ET-A, ET-B), potenciador de zeste homólogo 2 (EZH2), Efrina (EPH) tirosina quinasa (tal como Epha3, Ephb4), ligando Efrina B2, factor de crecimiento epidérmico, receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Epigen, molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM), Erb-b2 (homólogo 2 del oncogén viral de la leucemia eritroblástica aviar v-erb-b2) tirosina quinasa receptor, receptor de tirosina quinasa Erb-b3, receptor de tirosina quinasa Erb-b4, E-selectina, estradiol 17 beta deshidrogenasa, receptor de estrógeno (tal como alfa, beta), receptor relacionado con estrógeno, factor de iniciación del gen de traducción eucariota 5A (EIF5A), exportina 1, quinasa relacionada con señal extracelular (tal como 1, 2), quinasa regulada por señal extracelular (ERK), factor (tal como Xa, VIIa), receptor farnesoide x (FXR), ligando Fas, ácido graso sintasa (FASN), ferritina, ligando FGF-2, FGF-5 ligando, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, como FGF1, FGF2, FGF4), fibronectina, tirosina quinasa 3 relacionada con Fms (Flt3), Ligando de tirosina quinasa-3 similar a FMS (FLT3L), quinasa de adhesión focal (FAK, como FAK2), folato hidrolasa específico de próstata antígeno de membrana 1 (FOLH1), receptor de folato (tal como alfa), folato, transportador de folato 1, tirosina quinasa FYN, pares enzima de escisión de aminoácidos básicos (FURIN), beta-glucuronidasa, galactosiltransferasa, galectina-3, gangliósido GD2, glucocorticoide, receptor GITR de proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides, glutamato carboxipeptidasa II, glutaminasa, glutatión S-transferasa P, glucógeno sintasa quinasa (GSK, como 3-beta), glipicano 3 (GPC3), hormona liberadora de gonadotropina (GNRH), granulocitos receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (GM-CSF), ligando del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (GRB2), Grp78 (78 kDa regulado por glucosa proteína) proteína de unión de calcio, chaperona molecular gen groEL2, hemo oxigenasa 1 (HO1), proteína de choque térmico (tal como 27, 70, 90 alfa, beta), gen de la proteína de choque térmico, receptor de enterotoxina estable al calor, proteína Hedgehog, heparanasa, factor de crecimiento de hepatocitos, proteína 2 asociada a HERV-H LTR, hexosa quinasa, receptor de histamina H2, histona metiltransferasa (DOT1L), histona desacetilasa (HDAC, como 1,2, 3, 6, 10, 11), histona H1, histona H3, clase HLA antígeno I (A-2 alfa), antígeno HLA clase II, proteína Homeobox NANOG, gen HSPB1, antígeno leucocitario humano (HLA), proteína del virus del papiloma humano (tal como E6, E7), ácido hialurónico, hialuronidasa, factor alfa 1 inducible por hipoxia (HIF1a), gen de la transcripción expresada materna impresa (H19), proteína quinasa quinasa quinasa quinasa activada por mitógeno 1 (MAP4K1), tirosina-proteína quinasa HCK, I-Kappa-B quinasa (IKK, como IKKbe), IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-12, IL-12 gen, IL-15, IL-17, gen IL-2, subunidad alfa del receptor de IL-2, IL-2, receptor de IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, inmunoglobulina (tal como como G, G1, G2, K, M), receptor de inmunoglobulina Fc, receptor de inmunoglobulina gamma Fc (tal como I, III, IIIA), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO, como IDO1), inhibidor de indolamina pirrol 2,3-dioxigenasa 1, receptor de insulina, similar a la insulina factor de crecimiento (tal como 1, 2), integrina alfa-4/beta-1, integrina alfa-4/beta-7, Integrin alfa-5/beta-1, Integrin alfaV/beta-3, Integrin alfa-V/beta-5, Integrin alfa-V/beta-6, molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), interferón (tal como como alfa, alfa 2, beta, gamma), proteína inducible de interferón ausente en melanoma 2 (AIM2), receptor de interferón tipo I, ligando de interleucina 1, receptor alfa 2 de interleucina 13, ligando de interleucina 2, cinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK4), interleucina-2, ligando de interleucina-29, isocitrato deshidrogenasa (tal como IDH1, IDH2), Janus quinasa (JAK, como como JAK1, JAK2), quinasa terminal Jun N, gen de la peptidasa 3 relacionada con la calicreína (KLK3), receptor tipo Ig de células asesinas, quinasa receptor de dominio de inserción (KDR), proteína similar a la kinesina KIF11, gen del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS), receptor de kisspeptina (KiSS-1), gen KIT, v-kit Hardy-Zuckerman 4 homólogo del oncogén viral del sarcoma felino (KIT) tirosina quinasa, lactoferrina, lanosterol-14 desmetilasa, proteína 1 relacionada con el receptor de LDL, leucotrieno A4 hidrolasa, listeriolisina, L-selectina, receptor de la hormona luteinizante, liasa, proteína del gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3), antígeno de linfocitos 75, receptor del antígeno 3 de la función de los linfocitos, proteína tirosina quinasa (LCK) específica de los linfocitos, linfotactina, Lyn (Lck/Sí novela) tirosina quinasa, lisina desmetilasas (tal como KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), receptor de lisofosfatidato-1, gen de la familia de proteínas de membrana asociada a los lisosomas (LAMP), lisilo homólogo de oxidasa 2, lisilo proteína oxidasa (LOX), proteína similar a la lisilo oxidasa (LOXL, como LOXL2), quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1), gen del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (MET), ligando del factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF), macrófagos hecho inhibidor de la migración, gen MAGEC1, gen MAGEC2, proteína de bóveda principal, proteína quinasa activada por MAPK(tal como MK2), receptor acoplado a proteína G relacionado con Mas, metaloproteasa de matriz (MMP, como m MP2, MMP9), proteína de diferenciación Mcl-1, proteína de unión a p53 de Mdm2, proteína Mdm4, antígeno de melanoma Melan-A (MART-1), proteína de melanocitos Pmel 17, ligando de hormona estimulante de melanocitos, gen de la familia de antígenos de melanoma A3 (MAGEA3), asociado a melanoma antígeno (tal como 1,2, 3, 6), amina oxidasa de cobre de membrana, mesotelina, tirosina quinasa MET, receptor de glutamato metabotrópico 1, metalorreductasa STEAP1 (seis antígenos epiteliales transmembrana de la próstata 1), metastina, metionina aminopeptidasa-2, metiltransferasa, 3 cetoacil CoA tiolasa mitocondrial, proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), proteína quinasa activada por mitógeno (MEK, como MEK1, MEK2), mTOR (objetivo mecánico de rapamicina (quinasa de serina/treonina), complejo mTOR (tal como 1,2), mucina (tal como 1, 5A, 16), homólogo mut T (MTH, como MTH1), proteína del protooncogén Myc, gen de la leucemia de células mieloides 1 (MCL1), proteína de sustrato de quinasa C de proteína rica en alanina miristoilada (MARCKS), NAD ADP ribosiltransferasa, receptor de péptido natriurético C, molécula de adhesión de células neurales 1, receptor de neuroquinina 1 (NK1), receptor de neuroquinina, neuropilina 2, proteína activadora de NF kappa B, quinasa 9 relacionada con NIMA (NEK9), óxido nítrico sintasa, receptor de células NK, receptor NK3, receptor NK activador de NKG2 AB, transportador de noradrenalina, Notch (tal como receptor Notch-2, receptor Notch-3, receptor Notch-4), factor 2 relacionado con el eritroide nuclear 2, factor nuclear (NF) kappa B, nucleolina, nucleofosmina, quinasa de linfoma anaplásico de nucleofosmina (NPM-ALK), 2 oxoglutarato deshidrogenasa, 2,5-oligoadenilato sintetasa, O-metilguanina ADN metiltransferasa, receptor de opioides (tal como delta), ornitina descarboxilasa, orotato fosforribosiltransferasa, receptor de hormona nuclear huérfano NR4A1, osteocalcina, osteoclasto factor de diferenciación, osteopontina, OX-40 (miembro 4 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral TNFRSF4 o CD134) receptor, proteína P3, quinasa p38, quinasa p38 MAP, proteína supresora de tumores p53, ligando de hormona paratiroidea, receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR, como alfa, delta, gamma), glicoproteína P (tal como 1), fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), fosfoinositida-3 quinasa (PI3K como alfa, delta, gamma), fosforilasa quinasa (PK), gen PKN3, factor de crecimiento de placenta, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, como como alfa, beta), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, como alfa, beta), transportador de resistencia a fármacos pleiotrópicos, Plexina B1, gen PLK1, quinasa tipo polo (PLK), quinasa tipo polo 1, poli ADP ribosa polimerasa (PARP, como PARP1, 2 y 3), gen del antígeno expresado preferentemente en melanoma (PRAME), proteína de unión a prenilo (PrPB), factor de transcripción probable p Ml , receptor de progesterona, muerte celular programada 1 (PD-1), inhibidor del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), gen de prosaposina (PSAP), receptor de prostanoide (EP4), antígeno prostático específico, fosfatasa ácida prostática, proteosoma, proteína E7, proteína farnesiltransferasa, proteína quinasa (PK, como A, B, C), proteína tirosina quinasa, proteína tirosina fosfatasa beta, protooncogén serina/treonina-proteína quinasa (PIM, como PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-selectina, nucleósido de purina fosforilasa, receptor purinérgico P2X canal iónico activado por ligando 7 (P2X7), piruvato deshidrogenasa (PDH), piruvato deshidrogenasa cinasa, piruvato cinasa (PYK), 5-alfa-reductasa, proteína cinasa Raf (tal como 1, B), gen RAF1, gen Ras, Ras GTPasa, gen RET, receptor de tirosina quinasa Ret, asociado a retinoblastoma proteína, receptor de ácido retinoico (tal como gamma), receptor de retinoide X, Rheb (homólogo de Ras enriquecido en el cerebro) GTPasa, proteína quinasa 2 asociada a Rho (homólogo de Ras), ribonucleasa, ribonucleótido reductasa (tal como la subunidad M2), proteína S6 quinasa ribosomal, ARN polimerasa (tal como I, II), Ron (Recepteur d'Origine Nantais) tirosina quinasa, ROS 1 (ROS protooncogén 1, gen receptor de tirosina quinasa, tirosina quinasa Ros1, factor de transcripción relacionado con Runt 3, gammasecretasa, proteína A9 de unión a calcio S 100, ATPasa de calcio endoplásmico Sarco, segundo activador derivado de mitocondrias de caspasas (SMAC), proteína frizzled-2 secretada, semaforina-4D, serina proteasa, serina/treonina quinasa (STK), serina/treonina-proteína quinasa (TBK, como TBK1), transducción y transcripción de señales (STAT, como como STAT-1, STAT-3, STAT-5), miembro 7 de la familia de moléculas de activación linfocítica de señalización (SLAM), seis transmembrana antígeno epitelial del gen de la próstata (STEAP), ligando de citocina SL, receptor suavizado (SMO), cotransportador de yoduro de sodio, cotransportador de fosfato de sodio 2B, receptor de somatostatina (tal como 1, 2, 3, 4, 5), proteína Sonic hedgehog, Son of sevenless (SOS), factor de transcripción de proteína específica 1 (Sp1), esfingomielina sintasa, esfingosina quinasa (tal como como 1, 2), receptor 1 de esfingosina-1-fosfato, tirosina quinasa de bazo (SYK), gen SRC, tirosina quinasa Src, STAT3 gen, esteroide sulfatasa, estimulador de los genes del interferón (STING) receptor, estimulador de la proteína de los genes del interferón, estromal ligando del factor 1 derivado de células, SUMO (pequeño modificador similar a la ubiquitina), superóxido dismutasa, proteína survivina, sinapsina 3, Syndecan-1, sinucleína alfa, glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, quinasa de unión al tanque (TBK), gen de la subunidad B de la ARN polimerasa I del factor asociado a la proteína de unión a la caja TATA (TAF1B), cadena zeta de la glicoproteína CD3 de las células T, diferenciación de las células T antígeno CD6, inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 3 (TIM-3), glicoproteína de superficie de células T CD8, proteína Tec tirosina quinasa, receptor de tirosina quinasa Tek, telomerasa, gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), tenascina, ligando TGF beta 2, receptor de trombopoyetina, timidina quinasa, timidina fosforilasa, timidilato sintasa, timosina (tal como alfa 1), receptor de hormona tiroidea, receptor de hormona estimulante de la tiroides, factor tisular, relacionado con TNF ligando inductor de apoptosis, proteína de dominio de muerte asociada a TNFR1, ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) receptor, gen TNFSF11, gen TNFSF9, receptor tipo Toll (TLR como 1-13), topoisomerasa (tal como I, II, III), factor de transcripción, transferasa, transferrina, factor de crecimiento transformante (TGF, como beta) quinasa, transformando el crecimiento factor TGF-p receptor quinasa, transglutaminasa, proteína asociada a la translocación, glicoproteína transmembrana NMB, transductor de señal de calcio Trop-2, gen de glicoproteína de trofoblasto (TPBG), glicoproteína de trofoblasto, receptor de tropomiosina quinasa (Trk) (tal como TrkA, TrkB, TrkC), triptófano 5-hidroxilasa, tubulina, factor de necrosis tumoral (TNF, como alfa, beta), receptor del factor de necrosis tumoral 13C, locus de progresión tumoral 2 (TPL2), gen de proteína tumoral 53 (TP53), gen candidato a supresor de tumores 2 (TUSC2), tirosinasa, tirosina hidroxilasa, tirosina quinasa (TK), receptor de tirosina quinasa, tirosina quinasa con dominios similares a inmunoglobulina y EGF (TIE), receptor de tirosina proteína quinasa Inhibidor de ABL1, ubiquitina, ubiquitina carboxil hidrolasa isoenzima L5, ubiquitina tioesterasa-14, enzima conjugadora de ubiquitina E2I (UBE2I, UBC9), ureasa, activador del plasminógeno urocinasa, uteroglobina, vanilloide VR1, adhesión de células vasculares proteína 1, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), supresor de Ig de dominio V de la activación de células T (VISTA), receptor de VEGF-1, receptor de VEGF-2, receptor de VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, vimentina, receptor de vitamina D3, protooncogén tirosina-proteína quinasa Sí, proteína quinasa Wee-1, antígeno 1 del tumor de Wilms, proteína del tumor de Wilms, inhibidor ligado al X de proteína de apoptosis, factor de transcripción de proteína de dedo de zinc o cualquier combinación de los mismos.
[0080] Por lo tanto, un método para tratar el cáncer y/o enfermedades o síntomas que se presentan conjuntamente o se exacerban o desencadenan por el cáncer, por ejemplo, un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda, comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con un agente adicional (por ejemplo, un segundo, tercero, cuarto o quinto agente activo) que puede ser útil para tratar un cáncer, un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda incidental o concomitante con un cáncer. El tratamiento con el segundo, tercer, cuarto o quinto agente activo puede ser previo, concomitante o posterior al tratamiento con un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con otro agente activo en una sola forma de dosificación. Agentes terapéuticos adecuados antitumorales o contra el cáncer que se pueden usar en combinación con un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, mitomicina C, carboplatino, taxol, cisplatino, paclitaxel, etopósido, doxorrubicina o una combinación que comprende al menos uno de los agentes quimioterapéuticos anteriores. También se pueden utilizar agentes antitumorales radioterapéuticos, solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos.
[0081] Un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser útil como agente quimiosensibilizador y, por lo tanto, puede ser útil en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular, fármacos que inducen la apoptosis. Por lo tanto, en una forma de realización, la presente divulgación proporciona un método para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, que comprende administrar a un paciente que necesita o está recibiendo quimioterapia, un agente quimioterapéutico junto con un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad suficiente para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterapéutico.
Terapia combinada contra el cáncer
[0082] Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse o combinarse con uno o más de un agente quimioterapéutico, un agente anticancerígeno, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un anticuerpo biespecífico y un "anticuerpo de proteína terapéutica "similar a" (tal como los DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiproliferación, un virus oncolítico, un modificador o editor de genes (tal como CRISPR/Cas9, nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas, TALEN), un agente inmunoterapéutico de células T CAR (receptor de antígeno quimérico), un receptor de células T diseñado (TCR-T), o cualquier combinación de los mismos. Estos agentes terapéuticos pueden estar en forma de compuestos, anticuerpos, polipéptidos o polinucleótidos. En una forma de realización, la solicitud proporciona un producto que comprende un compuesto descrito en este documento y un agente terapéutico adicional como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
[0083] Como se usa en el presente documento, el término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia" en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) pretende abarcar cualquier agente no proteináceo (es decir, no peptídico) compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, entre otros: agentes alquilantes como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodepa, carbocuona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilelomelamina; acetogeninas, especialmente bullatacina y bullatacinona; una camptotecina, incluido el topotecán análogo sintético; briostatina, calistatina; CC-1065, incluidos sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina; criptoficinas, particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8; dolastatina; duocarmicina, incluidos los análogos sintéticos KW-2189 y CBI-TMI; eleuterobina; 5-azacitidina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas como clorambucilo, cloramafazina, ciclofosfamida, glufosfamida, evofosfamida, bendamustina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y uracilo mostaza; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos enediino (p. ej., caliqueamicina, especialmente calicheamicina gammaII y calicheamicina phil1), dinemicina incluyendo dinemicina A, bisfosfonatos como clodronato, una esperamicina, cromóforo de neocarzinostatina y cromoproteína relacionada enediino antibióticos cromomóforos, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluyendo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptongrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorrubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como demopterina, metotrexato, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxu quelamicina, rodorrubicina, estreptongrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorrubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como demopterina, metotrexato, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano y testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano y trilostano; reponedores de ácido fólico tales como ácido frolínico; agentes radioterapéuticos tales como Radio-223; tricotecenos, especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina; taxoides como paclitaxel (TAXOL®), abraxane,docetaxel (TAXOTERE®), cabazitaxel, BIND-014, tesetaxel; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino, nanoplatino NC-6004; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defamina; demecolcina; diazicuona; elformina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; leucovorina; lonidamina; maitansinoides como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenómeno; pirarrubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; polisacárido-K (PSK); razoxano; rizoxina; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; trabectedina, triazicuona; 2,2',2"-tricUorotriemilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromán; gacitosina; arabinósido ("AraC"); ciclofosfamida; tiopeta; clorambucilo; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DFMO); retinoides tales como ácido retinoico; capecitabina; NUC-1031; FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina e irinotecán); y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[0084] El compuesto descrito en el presente documento puede usarse o combinarse con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos pueden clasificarse por su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos:
antimetabolitos/agentes anticancerígenos, como los análogos de pirimidina floxuridina, capecitabina, citarabina, CPX-351 (citarabina liposomal, daunorrubicina) y TAS-118;
análogos de purina, antagonistas de folato (tal como pralatrexato) e inhibidores relacionados;
agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales, como alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina) y disruptores de microtúbulos como taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas, vinorelbina (NAVELBINE®) y epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido);
Agentes que dañan el ADN, como actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida (CYTOXAN®), dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, ifosfamida, melfalán, mercloretamina, mitomicina C, mitoxantrona, nitrosourea, procarbazina, taxol, Taxotere, tenipósido, etopósido y trietilentiofosforamida;
agentes hipometiladores de ADN, como guadecitabina (SGI-110), ASTX727;
antibióticos tales como dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina);
enzimas tales como L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina;
agentes antiplaquetarios;
oligonucleótidos de ADNi dirigidos a Bcl-2, como PNT2258;
agentes que activan o reactivan el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) latente, como panobinostat y romidepsina;
estimuladores de asparaginasa, tales como crisantaspasa (Erwinase®) y GRASP A (ERY-001, ERY-ASP), calaspargasa pegol;
inhibidores de pan-Trk, ROS1 y ALK, como entrectinib, TPX-0005;
inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), como alectinib, ceritinib;
agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, tales como ciclofosfamida de mostaza nitrogenada y análogos (melfalán, clorambucilo, hexametilmelamina, tiotepa), alquil nitrosoureas (carmustina) y análogos, estreptozocina y triacenos (dacarbazina);
antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, tales como análogos de ácido fólico (metotrexato);
complejos de coordinación de platino (cisplatino, oxiloplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano y aminoglutetimida;
hormonas, análogos de hormonas (estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida y nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (letrozol y anastrozol);
anticoagulantes tales como heparina, sales sintéticas de heparina y otros inhibidores de trombina;
agentes fibrinolíticos tales como activador tisular del plasminógeno, estreptoquinasa, uroquinasa, aspirina, dipiridamol, ticlopidina y clopidogrel;
agentes antimigratorios;
agentes antisecretores (breveldin);
inmunosupresores, como tacrolimus, sirolimus, azatioprina y micofenolato;
inhibidores del factor de crecimiento e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular;
inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, como FPA14;
anticuerpos anti-VEGFR, como IMC-3C5, GNR-011, tanibirumab;
anticuerpos anti-VEGHDDL4, como ABT-165;
anticuerpos anticadherinas, como HKT-288;
anticuerpos anti-CD70, como AMG-172;
anticuerpos anti-repetición rica en leucina que contiene 15 (LRRC15), tales como ABBV-085 y ARGX-110; bloqueadores de los receptores de angiotensina, donantes de óxido nítrico;
oligonucleótidos antisentido, como AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (prexigebersen), IONIS-STAT3-2.5Rx;
oligonucleótidos de interferencia de ADN, como PNT2258, AZD-9150;
anticuerpos anti-ANG-2, tales como MEDI3617 y LY3127804;
anticuerpos anti-ANG-1/ANG-2, como AMG-780;
anticuerpos anti-MET/EGFR, tales como LY3164530;
anticuerpos anti-EGFR, como ABT-414, AMG-595, necitumumab, ABBV-221, depatuxizumab mafodotin (ABT-414), tomuzotuximab, ABT-806, vectibix, modotuximab, RM-1929;
anticuerpos anti-CSF1R, como emactuzumab, LY3022855, AMG-820, FPA-008 (cabiralizumab);
anticuerpos anti-CD40, como RG7876, SEA-CD40, APX-005M, ABBV-428;
anticuerpos contra la endoglina, como TRC105 (carotuximab);
anticuerpos anti-CD45, como 131I-BC8 (lomab-B);
anticuerpos anti-HER3, como LJM716, GSK2849330;
anticuerpos anti-HER2, tales como margetuximab, MEDI4276, BAT-8001;
anticuerpos anti-HLA-DR, como IMMU-114;
anticuerpos anti-IL-3, como JNJ-56022473;
anticuerpos anti-OX40, como MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368;
anticuerpos anti-EphA3, como κΒ-004;
anticuerpos anti-CD20, como obinutuzumab, IGN-002;
anticuerpos anti-CD20/CD3, como RG7828;
anticuerpos anti-CD37, como AGS67E, otlertuzumab (TRU-016);
anticuerpos anti-ENPP3, como AGS-16C3F;
anticuerpos anti-FGFR-3, tales como LY3076226, B-701;
anticuerpos anti-FGFR-2, como GAL-F2;
anticuerpos anti-C5, como ALXN-1210;
anticuerpos anti-CD27, como varlilumab (CDX-1127);
anticuerpos anti-TROP-2, como IMMU-132 anticuerpos anti-NKG2a, como monalizumab;
anticuerpos anti-VISTA, como HMBD-002;
anticuerpos anti-PVRIG, como COM-701;
anticuerpos anti-EpCAM, como VB4-845;
anticuerpos anti-BCMA, como GSK-2857916;
anticuerpos anti-CEA, como RG-7813;
anticuerpos anti-grupo de diferenciación 3 (CD3), tales como MGD015;
anticuerpos anti-receptor alfa de folato, tales como IMGN853;
inhibidores de LCM-1, como AMG-176, AMG-397, S-64315 y AZD-5991,483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037; inhibidores de epha2, como MM-310;
anticuerpos anti LAG-3, como relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767;
inhibidores de quinasa raf/VEGFR, tales como RAF-265;
inhibidores de la proteína Polycomb (EED), tales como MAK683;
anticuerpos anti-proteína de activación de fibroblastos (FAP)/IL-2R, tales como RG7461;
anticuerpos anti-proteína de activación de fibroblastos (FAP)/TRAIL-R2, tales como RG7386;
anticuerpos anti-fucosil-GM1, tales como BMS-986012;
inhibidores de p38 MAP quinasa, tales como ralimetinib;
inhibidores de PRMT1, como MS203;
inhibidores de la esfingosina quinasa 2 (SK2), como opaganib;
inhibidores de FLT3-ITD, como BCI-332;
estimuladores del factor 2 relacionado con el eritroide 2 nuclear, como la omaveloxolona (RTA-408); inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina (TRK), como LOXO-195, ONO-7579;
anticuerpos anti-ICOS, como JTX-2011, GSK3359609;
anticuerpos anti-DR5 (TRAIL2), como DS-8273;
anticuerpos anti-GD2, como APN-301;
anticuerpos anti-interleucina-17 (IL-17), como CJM-112;
anticuerpos anti-anhidrasa carbónica IX, tales como TX-250;
anti-CD38-atenucina, tal como TAK573;
anticuerpos anti-Mucina 1, como gatipotuzumab;
inhibidores de mucina 1, como GO-203-2C;
inhibidores de la proteína MARCKS, como BIO-11006;
antagonistas del folato, como la arfolitixorina;
inhibidores de galectina-3, como GR-MD-02;
inhibidores de P68 fosforilados, como RX-5902;
moduladores de CD95/TNF, tales como ofranergene obadenovec;
inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, como ABTL-0812;
inhibidores de pan-PIM quinasa, tales como INCB-053914;
estimuladores del gen IL-12, tales como EGEN-001, tavokinogene telseplasmid;
Inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90, como TAS-116, PEN-866;
antagonistas de VEGHHGF, como MP-0250;
inhibidores de tirosina quinasa SYK/tirosina quinasa FLT3, tales como TAK-659;
inhibidores de tirosina quinasa SYK/tirosina quinasa JAK, tales como ASN-002;
tirosina quinasa FLT3, tal como FF-10101;
ligando de tirosina quinasa-3 similar a FMS (FLT3L), tal como CDX-301;
inhibidores de FLT3/MEK1, tales como E-6201;
antagonista de IL-24, tal como AD-IL24;
agonistas de RIG-I, como RGT-100;
estimuladores de aerolisina, como topsalisina;
inhibidores de la P-Glicoproteína 1, tales como HM-30181A;
antagonistas de CSF-1, como ARRY-382, BLZ-945;
inhibidores de CCR8, como 1-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310;
anticuerpos anti-mesotelina, como SEL-403;
estimuladores de la timidina quinasa, como aglatimagene besadenovec;
inhibidores de la quinasa 1 de tipo polo, como PCM-075;
agonistas de TLR-7, como TMX-101 (imiquimod);
inhibidores de NEDD8, como pevonedistat (MLN-4924), TAS-4464;
Moduladores de vías pleiotrópicas, como avadomida (CC-122);
inhibidores de FoxM1, como tiostrepton;
anticuerpos anti-MUC1, como Mab-AR-20.5;
anticuerpos anti-CD38, como isatuximab, MOR-202;
inhibidores de UBA1, como TAK-243;
inhibidores de tirosina quinasa Src, tales como VAL-201;
inhibidores de VDAC/HK, como VDA-1102;
inhibidores de BRAF/PI3K, como ASN-003;
inhibidores de Elf4a, como rohinitib, eFT226;
estimuladores del gen TP53, como ad-p53;
inhibidores de PD-L1/EGFR, como GNS-1480;
inhibidores del receptor alfa del ácido retinoico (RARa), tales como SY-1425;
inhibidores de SIRT3, como YC8-02;
inhibidores del ligando del factor 1 derivado de células del estroma, como pegol olaptesado (NOX-A12); moduladores del receptor de IL-4, como MDNA-55;
estimuladores de arginasa-I, tales como pegzilarginasa;
inhibidores del factor 1 alfa inducible por hipoxia inhibidora de la topoisomerasa I, como PEG-SN38 (firtecan pegol); Inhibidores del factor 1 alfa inducible por hipoxia, tales como PT-2977, PT-2385;
agonistas de CD122 como NKTR-214;
estimuladores de proteína supresora de tumores p53 tales como kevetrin;
inhibidores de la proteína de unión a p53 de Mdm4/Mdm2, tales como ALRN-6924;
inhibidores de la proteína del huso de la cinesina (KSP), como filanesib (ARRY-520);
inhibidores de la proteína de fusión CD80-fc, como FPT-155;
inhibidores de menina y leucemia de linaje mixto (MLL) como KO-539;
agonistas del receptor X del hígado, como RGX-104;
agonistas de IL-10, como AM-0010;
inhibidores de EGFR/ErbB-2, como varlitinib;
inhibidores de VEGFR/PDGFR, como vorolanib;
inhibidores de IRAK4, como CA-4948;
anticuerpos anti-TLR-2, como OPN-305;
moduladores de calmodulina, como CBP-501;
antagonistas de los receptores de glucocorticoides, como relacorilant (CORT-125134);
Inhibidores de la proteína del segundo activador de caspasas derivado de mitocondrias (SMAC), como BI-891065; moduladores de lactoferrina, como LTX-315;
Kit tirosina quinasa/antagonistas alfa del receptor PDGF tales como DCC-2618;
inhibidores de KIT, como PLX-9486;
inhibidores de la exportina 1, como eltanexor;
inhibidores de EGFR/ErbB2/Ephb4, como tesevatinib;
anticuerpos anti-CD33, como IMGN-779;
anticuerpos anti-KMA, como MDX-1097;
anticuerpos anti-TIM-3, como TSR-022, LY-3321367, MBG-453;
anticuerpos anti-CD55, como PAT-SC1;
anticuerpos anti-PSMA, como ATL-101;
anticuerpos anti-CD100, como VX-15;
anticuerpos anti-EPHA3, como fibatuzumab;
anticuerpos anti-Erbb, tales como CDX-3379, HLX-02, seribantumab;
anticuerpos anti-APRIL, tales como BION-1301;
anticuerpos anti-Tigit, tales como BMS-986207, RG-6058;
inhibidores del gen CHST15, como STNM-01;
inhibidores de RAS, como NEO-100;
antagonista del receptor de somatostatina, como OPS-201;
estimuladores del gen CEBPA, como MTL-501;
moduladores del gen DKK3, como MTG-201;
inhibidores de p70s6k, como MSC2363318A;
inhibidores de metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2), tales como M8891, APL-1202;
inhibidores de arginina N-metiltransferasa 5, como GSK-3326595;
anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (anti-PD-1), como nivolumab (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106), pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3477, SCH-900475, lambrolizumab, CAS Reg. n.° 1374853-91-4), pidilizumab, PF-06801591, BGB-A317, GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (cemiplimab), AGEN-2034, JS-001, JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, BAT-1306 y anti-ligando de muerte programada 1 (anticuerpos anti-PD-LI) como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A), durvalumab (MEDI4736), avelumab, CK-301,(MSB0010718C), MEDI0680, CX-072, CBT-502, PDR-001 (spartalizumab), TSR-042 (dostarlimab), JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308, FAZ-053 y MDX1105-01;
antagonistas de PD-L1/VISTA como CA-170;
anticuerpos anti-PD-L1/TGF á, como M7824;
anticuerpos anti-transferrina, como CX-2029;
anticuerpos anti-IL-8 (interleucina-8), como HuMax-Inflam;
ATM (ataxia telangiectasia), como AZD0156;
inhibidores de CHK1, como GDC-0575, LY2606368 (prexasertib), SRA737, RG7741 (CHK1/2);
antagonistas de CXCR4, como BL-8040, LY2510924, burixafor (TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO;
inhibidores de EXH2, como GSK2816126;
inhibidores de HERZ, como neratinib, tucatinib (ONT-380);
inhibidores de KDM1, como ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;
antagonistas de CXCR2, como AZD-5069;
anticuerpos GM-CSF, como lenzilumab;
inhibidores de proteína quinasa dependientes de ADN, tales como MSC2490484A (nedisertib), VX-984, AsiDNA (DT-01);
inhibidores de la proteína quinasa C (PKC), como LXS-196 y sotrastaurina;
Reguladores selectivos a la baja del receptor de estrógeno (SERD), como fulvestrant (Faslodex®), RG6046, RG6047, elacestrant (RAD-1901) y AZD9496;
antagonistas covalentes selectivos del receptor de estrógeno (SERCA), como H3B-6545;
modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), como GTX-024 y darolutamida;
antagonistas de la cinasa del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), como galunisertib; anticuerpos anti-factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta), tales como LY3022859, NIS793 y XOMA 089; anticuerpos biespecíficos, como MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) vancizumab (angiopoyetinas/VEGF), PF-06671008 (cadherinas/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), flotetuzumab (CD123/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/hemo), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG -330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33) y MGD-009 (CD3 /B7H3);
inhibidores de EGFR selectivos mutantes, tales como PF-06747775, EGF816 (nazartinib), ASP8273, ACEA-0010 y BI-1482694;
anticuerpos anti-GITR (proteína relacionada con el receptor del factor de necrosis tumoral inducida por glucocorticoides), tales como MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248 y GWN-323; anticuerpos de ligando 3 de proteína de tipo anti-delta (DDL3), como rovalpituzumab tesirina;
anticuerpos anti-clusterina, como AB-16B5;
anticuerpos anti-Efrina-A4 (EFNA4), como PF-06647263;
anticuerpos anti-RANKL, como denosumab;
anticuerpos anti-mesotelina, tales como BMS-986148 y anti-MSLN-MMAE;
anticuerpos anti-cotransportador de fosfato de sodio 2B (NaP2B), como anticuerpos anti-c-Met de lifastuzumab, como ABBV-399;
antagonistas del receptor de adenosina A2A, tales como CPI-444, AZD-4635, preladenant y PBF-509; inhibidores de alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (KGDH), tales como CPI-613;
inhibidores de XPO1, como selinexor (KPT-330);
inhibidores de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), como enasidenib (AG-221);
inhibidores de IDH1 tales como AG-120 y AG-881 (IDH1 e IDH2), IDH-305 y BAY-1436032;
moduladores del receptor de interleucina-3 (IL-3R), como SL-401;
estimuladores de arginina deiminasa, como pegargiminasa (ADI-PEG-20);
conjugados de anticuerpo y fármaco, como MLN0264 (anti-GCC, guanilil ciclasa C), T-DM1 (trastuzumab emtansina, Kadcycla), milatuzumab-doxorrubicina (hCD74-DOX), brentuximab vedotina, DCDT2980S, polatuzumab vedotina, SGNCD70A, SGN-CD19A, inotuzumab ozogamicina, lorvotuzumab mertansina, SAR3419, isactuzumab govitecan, enfortumab vedotin (ASG-22ME), ASG-15ME, DS-8201 ((trastuzumab deruxtecan), 225Ac-lintuzumab, U3-1402, 177Lu-tetraxetan-tetuloma, tisotumab vedotina, anetumab ravtansine, CX-2009, SAR-566658, W-0101, polatuzumab vedotin y ABBV-085;
inhibidores de claudin-18, tales como claudiximab;
inhibidores de p-catenina, como CWP-291;
anticuerpos anti-CD73, como MEDI-9447 (oleclumab), CPX-006, IPH-53, BMS-986179 y NZV-930; antagonistas de CD73, como AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425 y CB-708;
antagonistas de CD39/CD73, como PBF-1662;
inhibidores del receptor 2 de quimioquinas (CCR), tales como PF-04136309, CCX-872 y BMS-813160 (CCR2/CCR5); inhibidores de timidilato sintasa, tales como ONX-0801;
inhibidores de ALK/ROS1, como lorlatinib;
inhibidores de tankirasa, como G007-LK;
inhibidores de la proteína de unión a Mdm2 p53, como CMG-097 y HDM-201;
inhibidores de c-PIM, como PIM447;
inhibidores de BRAF, como dabrafenib, vemurafenib, encorafenib (LGX818) y PLX8394;
inhibidores de esfingosina quinasa-2 (SK2), como Yeliva® (ABC294640);
inhibidores del ciclo celular, como selumetinib (MEK1/2) y sapacitabina;
inhibidores de AKT tales como MK-2206, ipatasertib, afuresertib, AZD5363 y ARQ-092, capivasertib y triciribina; inhibidores anti-CTLA-4 (proteína 4 de linfocitos T citotóxicos), como tremelimumab, AGEN-1884 y BMS-986218; Inhibidores de c-MET, como AMG-337, savolitinib, tivantinib (ARQ-197), capmatinib y tepotinib, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), merestinib y HQP-8361;
inhibidores de c-Met/VEGFR, como BMS-817378 y TAS-115;
inhibidores de c-Met/RON, como BMS-777607;
inhibidores de BRAF/EGFR, como BGB-283;
inhibidores de bcr/abl, tales como rebastinib, asciminib;
inhibidores de MNK1/MNK2, como eFT-508;
inhibidores de mTOR/estimuladores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de la desmetilasa-1 (LSD1) específica de lisina TYME-88, tales como CC-90011;
inhibidores de Pan-RAF, como LY3009120, LXH254 y TAK-580;
inhibidores de Raf/MEK, como RG7304;
inhibidores de CSF1R/KIT y FLT3, como pexidartinib (PLX3397);
inhibidores de cinasas, como vandetanib;
antagonistas de selectina E, como GMI-1271;
inductores de diferenciación, tales como tretinαna;
inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como osimertinib (AZD-9291); inhibidores de la topoisomerasa, como doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010) e irofulven (MGI-114);
corticosteroides, como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona y prednisolona; inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento;
análogos de nucleósidos, como DFP-10917;
inhibidores de Axl, como BGB-324 (bemcentinib) y SLC-0211;
Inhibidores de BET, como INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762 (molibresib), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK- 1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, mivebresib, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610 y GS-5829;
inhibidores de PARP, como olaparib, rucaparib, veliparib, talazoparib, ABT-767 y BGB-290;
inhibidores del proteosoma, como ixazomib, carfilzomib (Kyprolis®), marizomib;
inhibidores de glutaminasa, como CB-839;
vacunas, como la vacuna peptídica TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, nelipepimut-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, galinpepimut-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131; vacunas de vectores bacterianos tales como CRS-207/GVAX, axalimogene filolisbac (ADXS11-001); vacunas de vectores de adenovirus tales como nadofaragen firadenovec; vacuna autóloga Gp96; vacunas de células dendríticas, tales como CVactm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, rocapuldencel-T (AGS-003), DCVAC, CVac tm, stapuldencelT, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01™, ADXS31 -142; vacunas oncolíticas tales como talimogen laherparepvec, pexastimogene devacirepvec, GL-ONC1, MG1-MA3, parvovirus H-1, ProstAtak, enadenotucirev, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); vacunas terapéuticas, tales como CVAC-301, CMP-001, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; vacunas de células tumorales, tales como Vigil® (IND-14205), vacuna Oncoquest-L; vacuna viva atenuada, recombinante, de poliovirus de serotipo 1, tal como PVS-RIPO; simolenina de adagloxad; MEDI-0457; DPV-001, una vacuna contra el cáncer enriquecida con autofagosoma derivada de tumores; vacunas de ARN tales como CV-9209, LV-305; vacunas de ADN, como MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; vacuna Ankara del virus vaccinia modificado que expresa p53, tal como MVA-p53; DPX-Survivac; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; y GI-4000; anticuerpos anti-DLL4 (ligando 4 de tipo delta), como demcizumab;
inhibidores de STAT-3, como napabucasin (BBI-608);
inhibidores de ATPasa p97, como CB-5083;
inhibidores de los receptores suavizados (SMO), como Odomzo® (sonidegib, anteriormente LDE-225), LEQ506, vismodegib (GDC-0449), BMS-833923, glasdegib (PF-04449913), LY2940680 e itraconazol;
moduladores de ligandos de interferón alfa, como interferón alfa-2b, interferón alfa-2a biosimilar (Biogenomics), ropeginterferón alfa-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN alfa-2b), Multiferon (Alfanative, Viragen), interferón alfa 1b, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), biológico de continuación de interferón alfa-2a (Biosidus)(Inmutag, Inter 2A), biológico de continuación de interferón alfa-2b (Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology -Kaferon), alfaferona, interferón pegilado alfa-1b, peginterferón alfa-2b biológico de seguimiento (Amega), interferón humano recombinante alfa-1b, interferón humano recombinante alfa-2a, interferón humano recombinante alfa-2b, veltuzumab- conjugado de IFN alfa 2b, Dynavax (SD-101) e interferón alfa-n1 (Humoferon, SM-10500, Sumiferon); moduladores de ligandos de interferón gamma, tales como interferón gamma (OH-6000, Ogamma 100); moduladores del receptor de IL-6, como tocilizumab, siltuximab y AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101); moduladores de telomerasa, como tertomotida (GV-1001, HR-2802, Riavax) e imetelstat (GRN-163, JNJ-63935937); inhibidores de las ADN metiltransferasas, como temozolomida (CCRG-81045), decitabina, guadecitabina (S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001 y azacitidina;
inhibidores de la ADN girasa, como pixantrona y sobuzoxano;
inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2, como ABT-263, venetoclax (ABT-199), ABT-737 y AT-101; inhibidores de Notch, como LY3039478 (crenigacestat), tarextumab (anti-Notch2/3) y BMS-906024;
inhibidores antimiostatina, como landogrozumab;
estimuladores de hialuronidasa, como PEGPH-20;
inhibidores de la vía Wnt, como SM-04755, PRI-724 y WNT-974;
inhibidores de gamma-secretasa, como PF-03084014, MK-0752 y RO-4929097;
inhibidores de Grb-2 (proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento), tales como BP1001;
compuestos inductores de la vía TRAIL, como ONC201 y ABBV-621;
Inhibidores de la cinasa de adhesión focal, como VS-4718, defactinib y GSK2256098;
inhibidores hedgehog, como saridegib, sonidegib (LDE225), glasdegib y vismodegib;
inhibidores de la quinasa Aurora, como alisertib (MLN-8237) y AZD-2811, AMG-900, barasertib y ENMD-2076; moduladores de HSPB1 (proteína de choque térmico 27, HSP27), como brivudina y apatorsen;
inhibidores de ATR, como BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (berzosertib) y VX-970;
inhibidores de mTOR, como sapanisertib y vistusertib (AZD2014) y ME-344;
inhibidores de mTOR/PI3K, como gedatolisib, GSK2141795, omipalisib y RG6114;
inhibidores de Hsp90, como AUY922, onalespib (AT13387), SNX-2112, SNX5422;
inhibidores de oncogenes de doble minuto murino (mdm2), tales como DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201 e idasanutlin (RG7388);
agonistas de CD137, como urelumab, utomilumab (PF-05082566);
agonistas de STING, como ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYNSTING, MSA-1, SR-8291;
inhibidores de FGFR, como FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455 y Debio-1347;
inhibidores de la sintasa de ácidos grasos (FASN), como TVB-2640;
anticuerpos monoclonales anti-KIR, como lirilumab (IPH-2102) e IPH-4102;
inhibidores del antígeno CD19, tales como MOR208, MEDI-551, AFM-11 e inebilizumab;
aglutinantes de CD44, como A6;
inhibidores de la proteína fosfatasa 2A (PP2A), como LB-100;
inhibidores de CYP17, como seviteronel (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920 y acetato de abiraterona; agonistas de RXR, como IRX4204;
antagonistas hedgehog/suavizados (hh/Smo), como taladegib y patidegib;
complementar los moduladores C3, como Imprime PGG;
agonistas de IL-15, como ALT-803, NKTR-255 y hetIL-15;
inhibidores de EZH2 (potenciador del homólogo 2 de zeste), como tazemetostat, CPI-1205, GSK-2816126; virus oncolíticos, como pelareorep, CG-0070, terapia MV-NIS, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, tasadenoturev (DNX-2401), vocimagen amiretrorepvec, RP-1, CVA21, Celyvir, LOAd-703 y OBP-301; inhibidores de DOT1L (histona metiltransferasa), como pinometostat (EPZ-5676);
toxinas tales como toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina de adenilato ciclasa de Bordetella pertussis, toxina diftérica y activadores de caspasa;
plásmidos de ADN, como BC-819;
inhibidores de PLK de PLK 1, 2 y 3, como volasertib (PLK1);
inhibidores de WEE1, como AZD1775 (adavosertib);
inhibidores de la quinasa Rho (ROCK), como AT13148 y KD025;
inhibidores de ERK, como GDC-0994, LY3214996 y MK-8353;
inhibidores de IAP, como ASTX660, debio-1143, birinapant, APG-1387 y LCL-161;
inhibidores de la ARN polimerasa, como lurbinectedina (PM-1183) y CX-5461;
inhibidores de tubulina, tales como PM-184, BAL-101553 (lisavanbulin), OXI-4503, fluorapacina (AC-0001) y plinabulin; agonistas del receptor tipo Toll 4 (TL4), como G100, GSK1795091 y PEPA-10;
inhibidores del factor de elongación 1 alfa 2, tales como plitidepsina;
inhibidores de CD95, como APG-101, APO-010 y asunercept;
inhibidores de WT1, como DSP-7888;
inhibidores de la subunidad 1 del factor 3B de empalme (SF3B1), tales como inhibidores específicos de mutantes H3B-8800 PDGFR alfa/KIT, tales como BLU-285;
inhibidores de SHP-2, como TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 y RMC-4630;
o agonistas del receptor retinoide Z gamma (ROR a), tales como LYC-55716.
[0085] Los ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen inhibidores de la topoisomerasa I (camptotesina o topotecán), inhibidores de la topoisomerasa II (p. ej., daunomicina y etopósido), agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, melfalán y BCNU), agentes dirigidos a la tubulina (p. ej., taxol y vinblastina) y agentes biológicos (p. ej., anticuerpos como el anticuerpo anti CD20, IDEC 8, inmunotoxinas y citocinas).
[0086] En algunas formas de realización, el o los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en combinación con Rituxan® (Rituximab) y/u otros agentes que funcionan reduciendo selectivamente las células B CD20+.
[0087] En el presente documento se incluyen métodos de tratamiento en los que un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios incluyen, entre otros, AINE, inhibidores de la enzima ciclooxgenasa no específicos y específicos de la COX-2, compuestos de oro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de los receptores del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), inmunosupresores y metotrexato. Los ejemplos de AINE incluyen, entre otros, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, ketoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Los ejemplos de AINE también incluyen inhibidores específicos de la COX-2 (es decir, un compuesto que inhibe la COX-2 con una CI50 que es al menos 50 veces menor que la CI50 de la COX-1) como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib y/o rofecoxib.
[0089] En otra forma de realización, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen, entre otros, ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio y salicilatos de colina y magnesio.
[0090] El agente antiinflamatorio también puede ser un corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide puede elegirse entre cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona y prednisona.
[0091] En algunas formas de realización, el agente terapéutico antiinflamatorio es un compuesto de oro tal como tiomalato de oro y sodio o auranofina.
[0092] En algunas formas de realización, el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico como un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, como el metotrexato o un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa, como la leflunomida.
[0093] En una forma de realización, los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usan en combinación con al menos un compuesto antiinflamatorio que es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab o pexelizumab), un antagonista del TNF, como entanercept o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF alfa.
[0094] En una forma de realización, el (los) compuesto(s) de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en combinación con al menos un agente activo que es un compuesto inmunosupresor como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o micofenolato mofetilo.
[0095] En otras formas de realización, los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usan en combinación con uno o más inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), incluidos, por ejemplo, los compuestos A, B y C (cuyas estructuras se proporcionan a continuación), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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[0096] Los compuestos A, B y C se describen en los documentos WO2015/017460 y WO2015/100217. Los inhibidores de Pi3k incluyen inhibidores de PI3Ky, PI3K8, PI3Kp, PI3Ka y/o pan-PI3K. Ejemplos adicionales de inhibidores de PI3K incluyen, entre otros, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), CH5132799, copanlisib (BAY 80 -6946), duvelisib, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, idelalisib (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX- 866, RG7604, rigosertib, RP5090, taselisib, TG100115, TGR-1202 (umbralisib), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, wortmannin, ZSTK474 y los compuestos descritos en WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) y w O 2014/201409 (Ciencias de Galaad). Otros ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limita a, GDC-0032, GDC-0077, INCB50465, RP6530 y SRX3177.
[0097] En otra forma de realización más, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK). Los ejemplos de inhibidores de SYK incluyen, entre otros, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamatinib (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, tamatinib (R406), y los descritos en US 8450321 (Gilead Connecticut) y los descritos en US 2015 /0175616.
[0098] En otra forma de realización más, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con inhibidores de tirosina-quinasa (TKI). Los TKI pueden dirigirse a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Examples of TKIs include, but are not limited to, afatinib, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, midostaurina, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib y TH-4000. En determinadas formas de realización, los TKI incluyen, entre otros, afatinib, ARQ-087 (derazantinib), asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, lenvatinib, midostaurina, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib, tivoanib, TH-4000 y MEDI-575 (anticuerpo anti-PDGFR).
[0099] En aún otras formas de realización, los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usan en combinación con uno o más inhibidores de tipo 2 de lisil oxidasa (LOXL) o una sustancia que se une a LOXL, que incluye por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) con un isotipo de inmunoglobulina IgG4 dirigido contra LOXL2 humana. Los inhibidores de LOXL incluyen inhibidores de LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4 y/o LOXL5. Los ejemplos de inhibidores de LOXL incluyen, entre otros, los anticuerpos descritos en el documento Wo 2009/017833 (Arresto Biosciences). Los ejemplos de inhibidores de LOXL2 incluyen, entre otros, los anticuerpos descritos en los documentos WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), WO 2009/035791 (Arresto Biosciences) y WO 2011/097513 (Gilead Biologies).
[0100] En aún otra forma de realización, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con inhibidores del receptor tipo Toll 8 (TLR8). Los ejemplos de inhibidores de TLR8 incluyen, entre otros, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, VTX-1463 y VTX-763.
[0101] En otra forma de realización más, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con inhibidores del receptor tipo Toll (TLR9). Los ejemplos de inhibidores de TLR9 incluyen, entre otros, AST-008, IMO-2055, IMO-2125, lefitolimod, litenimod, MGN-1601 y PUL-042.
[0102] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de BTK (Tirosina quinasa de Bruting). Un ejemplo de dicho inhibidor de BTK es un compuesto descrito en la patente de EE. UU. 7.405.295. Los ejemplos adicionales de inhibidores de BTK incluyen, entre otros, (S)-6-amino 9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, acalabrutinib (ACP-196), BGB-3111, HM71224, ibrutinib, M-2951 (evobrutinib), tirabrutinib (ONO-4059), pRN-1008, spebrutinib (CC-292) y t Ak-020. Otros ejemplos de inhibidores de BTK incluyen, entre otros, CB988, M7583, vecabrutinib, ARQ-53l, SHR-1459, DTRMWXHS-12 y TAS-5315.
[0103] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de BET. Un ejemplo de dicho inhibidor BET es un compuesto descrito en el documento WO2014/182929, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia.
[0104] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de TBK (quinasa de unión a tanque). Un ejemplo de dicho inhibidor de TBK es un compuesto descrito en el documento WO2016/049211.
[0105] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de MMP. Los inhibidores de MMP ejemplares incluyen inhibidores de MMP1 a 10. Los ejemplos adicionales de inhibidores de MMP9 incluyen, entre otros, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555), GS-5745 (andecaliximab) y los descritos en WO 2012 /027721 (Biologías de Gilead).
[0106] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de OX40. Un ejemplo de dicho inhibidor de OX40 es un compuesto descrito en el documento US 8.450.460, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia.
[0107] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de JAK-1. Un ejemplo de dicho inhibidor de JAK-1 es un compuesto descrito en el documento WO2008/109943. Los ejemplos de otros inhibidores de JAK incluyen, entre otros, a T9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110 (itacitinib), lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), NS-018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (anteriormente tasocitinib), INCB052793 y XL019.
[0108] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de indolamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO). Un ejemplo de dicho inhibidor de IDO es un compuesto descrito en el documento WO2016/186967. En una forma de realización, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de IDO 1 que incluyen, entre otros, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, y shIDO-ST. Otros ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, entre otros, BMS-986205, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.
[0109] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK). Los inhibidores de MEK útiles para el tratamiento combinado con uno o más compuestos de la invención incluyen antroquinonol, binimetinib, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib y trametinib. Otros inhibidores de MEK ejemplares incluyen PD-0325901, pimasertib, LTT462, AS703988, c C-90003 y refametinib.
[0110] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK): los inhibidores de ASK incluyen, entre otros, los descritos en el documento WO 2011/008709 (Gilead Sciences) y WO 2013/112741 (Gilead Sciences) que incluye, por ejemplo, selonsertib.
[0111] En una forma de realización, los compuestos de la invención se pueden combinar con inhibidores del grupo de diferenciación 47 (CD47).
[0112] Los ejemplos de inhibidores de CD47 incluyen, entre otros, mAb anti-CD47 (Vx-1004), mAb anti-CD47 humano (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticuerpo anti-CD47 humanizado (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 y TTI-621.
[0113] En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden combinarse con inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (CDK). Los inhibidores de CDK incluyen inhibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6 y 9, como abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, FLX-925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01 y TG-02. Otros inhibidores de CDK ejemplares incluyen dinaciclib, ibrance, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, milciclib y trilaciclib.
[0114] En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden combinarse con inhibidores del receptor del dominio de discoidina (DDR) para el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de DDR incluyen inhibidores de d DR1 y/o DDR2. Los ejemplos de inhibidores de DDR incluyen, entre otros, los descritos en WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical) y W o 2013/034933 (Imperial Innovations).
[0115] En una forma de realización, los compuestos de la invención se pueden combinar con inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) como los descritos en la patente de EE. UU. 8.575.353 y equivalentes de los mismos. Los ejemplos adicionales de inhibidores de HDAC incluyen, entre otros, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat. Otros ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a tinostamustina, remetinostat, entinostat.
[0116] En una forma de realización, los compuestos de la invención se pueden combinar con un inhibidor de la quinasa 1 progenitora hematopoyética (HPK1). Los ejemplos de inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) incluyen, entre otros, los descritos en los documentos WO18183956, WO18183964, WO18167147 y WO16090300.
[0117] Agentes antihormonales: También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" agentes antihormonales tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), inhibidores de la enzima aromatasa, antiandrógenos y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores.
[0118] Los ejemplos de antiestrógenos y SERM incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluido NOLVADEX™), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON®).
[0119] Los inhibidores de la enzima aromatasa regulan la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales. Los ejemplos incluyen 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGACE®), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (RIVISOR®), letrozol (FEMARA®) y anastrozol (ARIMIDEX®).
[0120] Los ejemplos de antiandrógenos incluyen apalutamida, abiraterona, enzalutamida, flutamida, galeterona, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, goserelina, ODM-201, APC-100, ODM-204.
[0121] Los ejemplos de antagonistas del receptor de progesterona incluyen onapristone.
[0122] Agentes antiangiogénicos: los agentes antiangiogénicos incluyen, entre otros, ácido retinoide y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, regorafenib, necuparanib, suramina, escualamina, inhibidor tisular de metaloproteinasa-1, inhibidor tisular de metaloproteinasa-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inhibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de cangrejo reina conchas), complejo de peptidoglicano polisacárido sulfatado (sppg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluidos los análogos de prolina como el ácido l-azetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-deshidroprolina, tiaprolina, a,a'-dipiridilo, beta-aminopropionitrilo fumarato, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, suero de 2 macroglobulinas, inhibidor de metaloproteinasa-3 de pollo (ChIMP-3), quimostatina, beta-ciclodextrina tetradecasulfato, eponemicina, fumagilina, tiomalato de oro y sodio, d-penicilamina, beta-1-anticollagenasa-suero, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida, esteroide angiostático, carboxi aminoimidazol, inhibidores de metaloproteinasas como BB-94, inhibidores de S100A9 como tasquinimod. Otros agentes de antiangiogénesis incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfaFGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGHSF y Ang-1/Ang-2.
[0123] Agentes antifibróticos: Los agentes antifibróticos incluyen, pero no se limitan a compuestos tales como betaaminoproprionitrilo (BAPN), así como los compuestos descritos en US 4965288 relacionados con inhibidores de lisil oxidasa y su uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la deposición anormal de colágeno y el documento US 4997854 relacionado con compuestos que inhiben la LOX para el tratamiento de diversos estados fibróticos patológicos, que se incorporan aquí como referencia. Otros inhibidores ejemplares se describen en los documentos US 4943593 relacionados con compuestos tales como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro- o bromo-alilamina, US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608 relacionados con 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina y US 2004­ 0248871, que se incorporan aquí como referencia.
[0124] Los ejemplos de agentes antifibróticos también incluyen las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse al carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, como los siguientes aminas primarias: emilenamina, hidracina, fenilhidracina y sus derivados; derivados de semicarbazida y urea; aminonitrilos tales como BAPN o 2-nitroetilamina; haloaminas insaturadas o saturadas tales como 2-bromoetilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina y p-halobencilaminas; y selenohomocisteína lactona.
[0125] Otros agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre que penetran o no en las células. Los compuestos ejemplares incluyen inhibidores indirectos que bloquean los derivados de aldehído que se originan a partir de la desaminación oxidativa de los residuos de lisil e hidroxilisil por parte de las lisil oxidasas. Los ejemplos incluyen las tiolaminas, en particular la D-penicilamina y sus análogos, como el ácido 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoico, el ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sulfato de sodio-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano, 2-sulfanato de acetamidoetilo-2-acetamidoetanotiol y trihidrato de 4-mercaptobutanosulfinato de sodio.
[0126] Agentes inmunoterapéuticos: los agentes inmunoterapéuticos incluyen y no se limitan a anticuerpos terapéuticos adecuados para tratar pacientes. Algunos ejemplos de anticuerpos terapéuticos incluyen abagovomab, ABP-980, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, CC49, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, dacetuzumab, dalotuzumab, daratumumab, detumomab, dinutuximab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, ecromeximab, elotuzumab, emibetuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab (YERVOY®, MDX-010, BMS-734016 y MDX-101), iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, mogamulizumab, moxetumomab, naptumomab, narnatumab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, OBI-833, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, pasudotox, patritum ab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, ramucirumab (Cyramza®), rilotumumab, rituximab, robatumumab, samalizumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, solitomab, simtuzumab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab y 3F8. Rituximab se puede usar para tratar cánceres de células B indolentes, incluidos el linfoma de la zona marginal, la MW, la LLC y el linfoma de linfocitos pequeños. Una combinación de Rituximab y agentes de quimioterapia es especialmente eficaz.
[0127] Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden además marcarse o combinarse con una partícula de radioisótopo tal como indio-111, itrio-90 (90Y-clivatuzumab) o yodo-131.
[0128] Terapia génica y terapia celular del cáncer. Terapia génica y terapia celular del cáncer que incluye la inserción de un gen normal en células cancerosas para reemplazar un gen mutado o alterado; modificación genética para silenciar un gen mutado; enfoques genéticos para matar directamente las células cancerosas; incluida la infusión de células inmunitarias diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células cancerosas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente (células T o células asesinas naturales) para eliminar las células cancerosas, o encontrar y eliminar las células cancerígenas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra el cáncer.
[0129] Editores de genes: el sistema de edición del genoma se selecciona del grupo que consiste en un sistema CRISpR/Cas9, un sistema de nucleasas con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas de localización y un sistema de meganucleasas.
[0130] Terapia con células CAR-Ty terapia con células TCR-T: una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que CAR comprende un dominio de unión a antígeno tumoral. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a péptidos derivados de tumores presentes en la superficie de las células tumorales. Las células pueden ser autólogas o alogénicas.
[0131] En algunas formas de realización, CAR comprende un dominio de unión a antígeno, un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular. En algunas formas de realización, el dominio intracelular comprende un dominio de señalización primario, un dominio coestimulador, o un dominio de señalización primario y un dominio coestimulador. En algunas formas de realización, el dominio de señalización primario comprende un dominio de señalización funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD3 zeta, CD3 gamma, CD3 delta, CD3 epsilon, FcR común gamma (FCERIG), FcR beta (Fc Epsilon Rlb), CD79a, CD79b, Fcgamma RIIa, DAP10 y DAP12.
[0132] En algunas formas de realización, el dominio coestimulador comprende un dominio funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, linfocitos asociados a la función antígeno-1 (LFA-I), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, un ligando que se une específicamente con CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gamma, IL7R alfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD 1 Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CD 1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 y NKG2D.
[0133] En algunas formas de realización, el dominio transmembrana comprende un dominio transmembrana de una proteína seleccionada del grupo que consiste en la cadena alfa, beta o zeta del receptor de células T, CD28, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD1 la, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137)), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R beta, IL2R gamma, IL7R u, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA6, CD49f, ITGAD, CD1 Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 Ib, ITGAX, CD1 le, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D y NKG2C.
[0134] En algunas formas de realización, el dominio de unión a antígeno se une a un antígeno tumoral. En algunas formas de realización, el antígeno tumoral se selecciona del grupo que consiste en CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (también denominado CD2 subconjunto 1, CRACC, SLAMF7, CD319 y 19A24); molécula 1 similar a lectina de tipo C (LLC-1 o CLECLI); CD33; variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRvlll); gangliósido G2 (Gd2); gangliósido GD3 (aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); maduración de células B de miembros de la familia de receptores de TNF (BCMA); antígeno Tn ((Tn Ag) o (GaINAcu-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico de próstata (PSMA); Receptor huérfano tipo tirosina quinasa 1 (RORI); tipo Fms, tirosina quinasa 3 (FLT3); glicoproteína 72 asociada a tumores (TAG72); CD38; CD44v6; antígeno carcinoembrionario (CEA); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); subunidad alfa-2 del receptor de interleucina-13 (IL-13Ra2 o CD213A2); mesotelina; receptor de interleucina 11 alfa (IL-11Ra); antígeno de células madre prostáticas (PSCA); Proteasa Serina 21 (Testisina o PRSS21); receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2); antígeno de Lewis(Y); CD24; receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-beta); antígeno embrionario específico de etapa-4 (SSEA-4); CD20; delta como 3 (DLL3); receptor de folato alfa; Receptor tirosina-proteína quinasa, ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1, asociada a la superficie celular (MUC1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); molécula de adhesión de células neurales (NCAM); próstata; fosfatasa ácida prostática (PAP); factor de elongación 2 mutado (ELF2M); efrina B2; proteína de activación de fibroblastos alfa (fAp ); receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (receptor de IGF-I), anhidrasa carbónica IX (CAIX); subunidad del proteasoma (prosoma, macropaina), tipo beta, 9 (LMP2); glicoproteína 100 (gp100); proteína de fusión de oncogén que consiste en la región de agrupamiento de puntos de ruptura (BCR) y el homólogo 1 del oncogén viral de leucemia murina de Abelson (Abl) (bcrabl); tirosinasa; receptor de efrina tipo A 2 (EphA2); Fucosil GM1; molécula de adhesión de sialil Lewis (sLe); gangliósido GM3 (aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminasa 5 (TGS5); antígeno asociado a melanoma de alto peso molecular (HMWMAA); gangliósido o-acetilGD2 (OAcGD2); receptor de folato beta; marcador endotelial tumoral 1 (TEM1/CD248); relacionado con el marcador endotelial tumoral 7 (TEM7R); seis antígeno epitelial transmembrana de la próstata I (STEAP1); claudin 6 (CLDN6); receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSHR); receptor acoplado a proteína G clase C grupo 5, miembro D (GPRCSD); marco de lectura abierto 61 del cromosoma X (CXORF61); CD97; CD179a; quinasa de linfoma anaplásico (ALK); ácido polisiálico; específico de placenta 1 (PLAC1); porción de hexasacárido de glicoceramida globoH (GloboH); antígeno de diferenciación de glándula mamaria (NY-BR-1); uroplaquina 2 (UPK2); receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor acoplado a proteína G 20 (GPR20); complejo de antígeno de linfocitos 6, locus K 9 (LY6K); receptor olfativo 51E2 (ORS IE2); Proteína de Marco de Lectura Alternativa TCR Gamma (TARP); proteína del tumor de Wilms (WT1); antígeno de cáncer/testículo 1 (NY-ESO-1); antígeno de cáncer/testículo 2 (LAGE-la); antígeno asociado a melanoma 1 (MAGE-A1); gen 6 variante de translocación de ETS, ubicado en el cromosoma 12p (ETV6-LMA); proteína de esperma 17 (SPA17); familia de antígenos X, miembro 1A (XAGE1); receptor de superficie celular de unión a angiopoyetina 2 (Tie 2); antígeno de testículo de cáncer de melanoma - 1 (MADCT - 1); antígeno de testículo de cáncer de melanoma 2 (MAD-CT-2); antígeno 1 relacionado con Fos; proteína tumoral p53, (p53); p53 mutante; prosteina; sobrevivir; telomerasa; antígeno de tumor de carcinoma de próstata-1 (PCTA-1 o Galectina 8), antígeno de melanoma reconocido por las células T 1 (MelanA o MARTI); mutante de sarcoma de rata (Ras); transcriptasa inversa de telomerasa humana (hTERT); puntos de ruptura de translocación de sarcoma; inhibidor de melanoma de la apoptosis (ML-IAP); ERG (gen de fusión ETS de proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2)); N-acetil glucosaminil-transferasa V (NA17); proteína de caja emparejada Pax-3 (PAX3); receptor de andrógenos; ciclina B1; homólogo derivado del neuroblastoma del oncogén viral de la mielocitomatosis aviar v-myc (MYCN); Miembro C de la familia de homólogos de Ras (RhoC); proteína 2 relacionada con tirosinasa (TRP-2); Citocromo P450 1B1 (CYP IBI); Factor de unión CCCTC (Zinc Finger Protein) similar a (BORIS o hermano del regulador de sitios impresos), antígeno de carcinoma de células escamosas reconocido por células T 3 (SART3); proteína de caja emparejada Pax-5 (PAX5); proteína de unión a proacrosina sp32 (OY-TES I); proteína tirosina quinasa específica de linfocitos (LCK); una proteína de anclaje de cinasa 4 (AKAP-4); sarcoma sinovial, punto de ruptura X 2 (SSX2); Receptor para Productos Finales de Glicación Avanzada (RAGE-I); renal ubicuo 1 (RUI); ubicuo renal 2 (Ru2); leguminosas; virus del papiloma humano E6 (HPV E6); virus del papiloma humano E7 (HPV E7); carboxil esterasa intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; receptor 1 similar a inmunoglobulina asociado a leucocitos (LAIRI); fragmento Fc del receptor de IgA (FCAR o CD89); miembro 2 de la subfamilia A del receptor de tipo inmunoglobulina leucocitaria (LILRA2); miembro f de la familia similar a una molécula CD300 (CD300LF); miembro A de la familia 12 de dominios de lectina de tipo C (CLEC12A); antígeno 2 de células estromales de médula ósea (BST2); módulo similar a EGF que contiene receptor de hormona similar a mucina 2 (EMR2); antígeno de linfocitos 75 (LY75); Glipicano-3 (GPC3); similar al receptor Fc 5 (FCRL5); y el polipéptido 1 de tipo inmunoglobulina lambda (IGLL1).
[0135] En algunas formas de realización, el antígeno tumoral se selecciona de CD150, 5T4, ActRIIA, B7, BMCA, CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CDS, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B fibronectina, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, GD2, GD3, HER1-HER2 en combinación, HER2- HER3 en combinación, HERV-K, glicoproteína gp120 de la envoltura del VIH-1, glicoproteína gp41 de la envoltura del VIH-1, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11Ralfa, IL-13R-alfa2, IL-2, IL-22R-alfa, IL-6, IL-6R, la, li, L1-CAM, molécula de adhesión celular L1, Lewis Y, LICAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, ligandos NKG2C, ligandos NKG2D, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-R1 (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, un receptor acoplado a proteína G, alfafetoproteína (AFP), un factor de angiogénesis, una molécula de unión afín exógena (ExoCBM), producto oncogénico, receptor antifolato, c-Met, antígeno carcinoembrionario (CEA), ciclina (D 1), EfrinaB2, antígeno tumoral epitelial, receptor de estrógeno, receptor e de aceticolina fetal, proteína de unión a folato, gp100, antígeno de superficie de hepatitis B, cadena kappa, cadena ligera kappa, kdr, cadena lambda, livin, antígeno asociado a melanoma, mesotelina, homólogo del doble minuto 2 de ratón (MDM2), mucina 16 (MUC16), p53 mutado, ras mutado, antígenos de necrosis, antígeno oncofetal, ROR2, receptor de progesterona, antígeno prostético específico, tEGFR, tenascina, P2-Microgiobuiin y Fc Receptor tipo 5 (FcRLS).
[0136] Los ejemplos no limitativos de terapias celulares incluyen Algenpantucel-L, Sipuleucel-T, (BPX-501) rivogenlecleucel US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, células asesinas naturales alogénicas activadas CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 células madre hematopoyéticas, Imilecleucel-T, baltaleucel-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, terapia con células madre de la médula ósea tratada con FT-1050, células CD4CARNK-92, CryoStim, AlloStim, células huCART-meso transducidas con lentivirus, células CART-22, células CAR T EGFRt/19-28z/4-1BBL, linfocitos T 4H11-28z/fIL-12/EFGRt autólogos, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502,CMD-601,CMD-602 y CSG-005.
[0137] Los agentes adicionales incluyen aquellos en los que el antígeno dirigido al tumor es:
alfa-fetoproteína, como ET-1402 y AFP-TCR;
receptor 1 de la toxina del ántrax, como la terapia de células T CAR anti-TEM8;
Antígenos de maduración de células B (BCMA), como bb-2121, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET- 140, P-BCMA-101 y AUTO-2 (ABRIL-CAR);
anticuerpos anti-LLC-1, como KITE-796;
homólogo 6 de B7, tal como CAR-NKp30 y CAR-B7H6;
Antígeno de linfocitos B CD19, como TBI-1501, CTL-119 huCART-19 células T, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), axicabtagen ciloleucel (KTE-C19), US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T tisagenlecleucel-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, CD19CARCD28-CD3zeta-EGFRt que expresan células T, CD19/4-1BBL terapia de células T CAR blindadas, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, células T CD19CAR-28-zeta, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01 e IM19 CAR-T;
antígeno CD20 de linfocitos B, tal como ATTCK-20;
adhesión de células de linfocitos B, como UCART-22 y JCAR-018 (WO2016090190);
NY-ESO-1, tal como GSK-3377794 y TBI-1301;
anhidrasa carbónica, como DC-Ad-GMCAIX;
gen suicida de caspasa 9, como CaspaCIDe DLI y BPX-501;
CCRS, como SB-728;
CDw123, como MB-102 y UCART-123;
CD20m tal como CBM-C20.1;
CD4, como ICG-122;
CD30, como CART30 (CBM-C30.1;
CD33, como CIK-CAR.CD33;
CD38, como T-007, UCART-38;
ligando CD40, como BPX-201;
moduladores de la proteína 4 de CEACAM, como MG7-CART;
Claudin 6, como CSG-002;
EBV dirigido, como CMD-003;
EGFR, como linfocitos T autólogos 4H11-28z/fIL-12/EFGRt;
Endonucleasa, como PGN-514, PGN-201;
Linfocitos T específicos del virus de Epstein-Barr, como TT-10;
Erbb2, como CST-102, CIDeCAR;
Gangliósido (GD2), como 4SCAR-GD2;
Glutamato carboxipeptidasa II, como CIK-CAR.PSMA, CART -PSMA-TGF á RDN y P-PSMA-101;
Glypican-3(GPC3), como TT-16 y GLYCAR;
Hemoglobina, como PGN-236;
Receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, como anti-cMet RNA CAR T;
proteína E7 del virus del papiloma humano, como KITE-439;
receptor III de inmunoglobulina gamma Fc, como ACTR087;
IL-12, como DC-RTS-IL-12;
agonista de IL-12/mucina 16, como JCAR-020 IL-13 alfa 2, como MB-101, IL-2, como CST-101;
K-Ras GTPasa, tal como terapia celular anti-KRAS G12V mTCR;
molécula de adhesión de células neurales L1 L1CAM (CD171), tal como JCAR-023;
proteína de membrana latente 1/proteína de membrana latente 2, tales como células dendríticas autólogas transducidas con Ad5f35-LMPd1-2;
antígeno 10 asociado a melanoma, tal como MAGE-A10C796T MAGE-A 10 TCR;
antígeno asociado a melanoma 3/antígeno asociado a melanoma 6 (MAGE A3/A6) tal como KITE-718; mesotelina, como CSG-MESO y TC-210;
NKG2D, tal como NKR-2;
receptor de tirosina quinasa Ntrkrl, tal como JCAR-024;
receptores de células T, como BPX-701 e IMCgp100;
linfocitos T, como TT-12;
linfocitos infiltrantes de tumores, tales como LN-144 y LN-145;
proteína del tumor de Wilms, como JTCR-016 y WT1-CTL;
Sujetos
[0138] Cualquiera de los métodos de tratamiento proporcionados puede usarse para tratar a un sujeto (p. ej., un ser humano) al que se le ha diagnosticado o se sospecha que tiene cáncer. Como se usa en el presente documento, un sujeto se refiere a un mamífero, incluido, por ejemplo, un ser humano.
[0139] En algunas formas de realización, el sujeto puede ser un ser humano que presenta uno o más síntomas asociados con el cáncer o la enfermedad hiperproliferativa. En algunas formas de realización, el sujeto puede ser un ser humano que presenta uno o más síntomas asociados con el cáncer. En algunas formas de realización, el sujeto se encuentra en una etapa temprana de cáncer. En otras formas de realización, el sujeto se encuentra en una etapa avanzada de cáncer.
[0140] En cierto, el sujeto puede ser un ser humano que está en riesgo, o predispuesto genéticamente o de otro modo (por ejemplo, factor de riesgo) a desarrollar cáncer o enfermedad hiperproliferativa que ha sido o no diagnosticada. Como se usa aquí, un sujeto "en riesgo" es un sujeto que está en riesgo de desarrollar cáncer. El sujeto puede o no tener una enfermedad detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. Un sujeto en riesgo puede tener uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de cáncer, que se describen en el presente documento. Un sujeto que tenga uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar cáncer que un individuo sin estos factores de riesgo. Estos factores de riesgo pueden incluir, por ejemplo, edad, sexo, raza, dieta, antecedentes de enfermedades previas, presencia de enfermedades precursoras, consideraciones genéticas (p. ej., hereditarias) y exposición ambiental. En algunas formas de realización, los sujetos en riesgo de cáncer incluyen, por ejemplo, aquellos que tienen familiares que han experimentado la enfermedad y aquellos cuyo riesgo está determinado por el análisis de marcadores genéticos o bioquímicos.
[0141] Además, el sujeto puede ser un ser humano que se somete a una o más terapias estándar, como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas. Por consiguiente, se pueden administrar uno o más inhibidores de quinasa antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o combinación de las mismas.
[0142] En ciertas formas de realización, el sujeto puede ser un ser humano que (i) es sustancialmente refractario a al menos un tratamiento de quimioterapia, o (ii) está en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o ambos (i) y (ii). En algunas formas de realización, el sujeto es refractario a al menos dos, al menos tres o al menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluidas las quimioterapias estándar o experimentales).
[0143] Como se usa en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para modular una vía específica y, por lo tanto, tratar a un sujeto (tal como un ser humano) que sufre una indicación, o para aliviar los síntomas existentes de la indicación. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en el presente documento. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de JAK, como el Compuesto A o ruxolitinib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, como el Compuesto B, el Compuesto C, el Compuesto D o el Compuesto E y farmacéuticamente sal aceptable del mismo, puede (i) reducir el número de células enfermas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, ralentizar hasta cierto punto, y preferiblemente detener la infiltración de células enfermas en los órganos periféricos; (iv) inhibir (p. ej., retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia de un tumor; y/o (vii) aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer o la enfermedad mieloproliferativa. En otras formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B o Compuesto C y una cantidad terapéuticamente eficaz de obinutuzumab pueden (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, ralentizar hasta cierto punto y preferiblemente detener la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; (iv) inhibir (p. ej., retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia de un tumor; y/o (vii) aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En varias formas de realización, la cantidad es suficiente para mejorar, paliar, disminuir y/o retrasar uno o más síntomas de cáncer.
[0144] En algunas formas de realización, el cáncer es linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma no Hodgkin indolente (LNHi), LNHi refractario, mieloma múltiple (MM), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia linfocítica (LLA), LLA de células B, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma de linfocitos pequeños (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), macroglobulinemia de Waldestrom (MW), linfoma de células T, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) o linfoma de la zona marginal (LZM). En una forma de realización, el cáncer es una enfermedad residual mínima (ERM). En una forma de realización adicional, el cáncer se selecciona de linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) y LNHi refractario. En cierta forma de realización, el cáncer es un linfoma no hodgkiniano indolente (LNHi). En alguna forma de realización, el cáncer es LNHi refractario. En una forma de realización, el cáncer es leucemia linfocítica crónica (LLC). En otra forma de realización, el cáncer es un linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).
[0145] En ciertas formas de realización, el cáncer es un tumor sólido que se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas; cáncer de vejiga; cáncer colonrectal; cáncer de mama, incluido el cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata dependiente de andrógenos e independiente de andrógenos; riñón o cáncer renal, incluyendo, por ejemplo, carcinoma metastásico de células renales; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón, incluyendo, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), carcinoma bronquioloalveolar (CBA) y adenocarcinoma de pulmón; cáncer de ovario, incluyendo, por ejemplo, cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer de cuello uterino; cáncer gástrico; cáncer de esófago; cáncer de cabeza y cuello, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; melanoma; cáncer neuroendocrino, incluyendo tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores cerebrales, incluidos, por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto y astrocitoma anaplásico adulto; cáncer de hueso; y sarcoma de tejidos blandos, carcinoma hepático, cáncer de recto, carcinoma de pene, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma de glándulas salivales, carcinoma de endometrio o de útero, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de hígado, cáncer gástrico o de estómago, incluido el cáncer gastrointestinal, cáncer de peritoneo, carcinoma escamoso de pulmón, cáncer gastroesofágico, cáncer del tracto biliar, cáncer de vesícula biliar, cáncer colorrectal/apendicular, cáncer de células escamosas (p. ej., cáncer epitelial de células escamosas).
[0146] Cualquiera de los métodos de tratamiento proporcionados puede usarse para tratar el cáncer en varias etapas. A modo de ejemplo, el estadio del cáncer incluye, entre otros, temprano, avanzado, localmente avanzado, en remisión, refractario, recurrente después de la remisión y progresivo.
[0147] Terapia de combinación de linfoma o leucemia: algunos agentes de quimioterapia son adecuados para tratar el linfoma o la leucemia. Estos agentes incluyen aldesleucina, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, antineoplastón A10, antineoplastón AS2-1, globulina antitimocito, trióxido de arsénico, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, beta aletina, BMS-345541, bortezomib (VELCADE®), bortezomib (VELCADE®, PS-341), briostatina 1, bulsulfán, campath-1H, carboplatino, carfilzomib (Kyprolis®), carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, clorambucilo, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), cisplatino, cladribina, clofarabina, curcumina, CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cis platino, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido), enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), FCM (fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab), fenretinida, filgrastim, flavopiridol, fludarabina, FR (fludarabina y rituximab), geldanamicina (17-AAG), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato y citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, interferón alfa-2b, ixabepilona, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), oxaliplatino, paclitaxel, palbociclib (PD0332991), pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada, perifosina, prednisolona, prednisona, ligando flt3 recombinante, recombinante trombopoyetina humana, interferón alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximab, R-CHOP (rituximab y CHOP), R-CVP (rituximab y CVP), R-FCM (rituximab y FCM), R-ICE (rituximab y ICE), y R-MCP (rituximab y MCP), R-roscovitina (seliciclib, CYC202), sargramostim, citrato de sildenafilo, simvastatina, sirolimus, styryl sulfones, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CCl-779), talidomida, terapéutico linfocitos alogénicos, tiotepa, tipifarnib, vincristina, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, SAHA (ácido suberanilohidroxámico o suberoil, anilida y ácido hidroxámico), vemurafenib (Zelboraf®), venetoclax (ABT-199).
[0148] Un enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como indio-111, itrio-90 y yodo-131. Los ejemplos de terapias combinadas incluyen, entre otros, yodo-131 tositumomab (BEXXAR®), itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®) y BEXXAR® con CHOP.
[0149] Las terapias mencionadas anteriormente pueden complementarse o combinarse con trasplante o tratamiento de células madre. Los procedimientos terapéuticos incluyen el trasplante de células madre de sangre periférica, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el trasplante autólogo de médula ósea, la terapia con anticuerpos, la terapia biológica, la terapia con inhibidores de enzimas, la irradiación corporal total, la infusión de células madre, la ablación de la médula ósea con apoyo de células madre, la terapia in vitro. trasplante de células madre de sangre periférica tratado, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica inmunoenzimática, terapia de rayos gamma de cobalto-60 de bajo LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas.
[0150] Terapia de combinación de linfomas no Hodgkin : el tratamiento de los linfomas no Hodgkin (LNH), especialmente los de origen de células B, incluye el uso de anticuerpos monoclonales, enfoques de quimioterapia estándar (p. ej., CHOP, CVP, FCM, MCP y similares), radioinmunoterapia y combinaciones de las mismas, especialmente integración de una terapia de anticuerpos con quimioterapia.
[0151] Los ejemplos de anticuerpos monoclonales no conjugados para el tratamiento de cánceres de células B/LNH incluyen rituximab, alemtuzumab, anticuerpos anti-CD20 humanos o humanizados, lumiliximab, ligando inductor de apoptosis relacionado con anti-TNF (antiTRAIL), bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40 y anti-CD74.
[0152] Los ejemplos de agentes de anticuerpos experimentales utilizados en el tratamiento de cánceres de células B/LNH incluyen ofatumumab, ha20, PRO131921, alemtuzumab, galiximab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiliximab, apolizumab, milatuzumab y bevacizumab.
[0153] Los ejemplos de regímenes estándar de quimioterapia para LNH/cánceres de células B incluyen CHOP, FCM, CVP, MCP, RCHOP, R-FCM, R-CVP y R-MCP.
[0154] Los ejemplos de radioinmunoterapia para LNH/cánceres de células B incluyen itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®) y yodo-131 tositumomab (BEXXAR®).
[0155] Terapia combinada de linfoma de células del manto: Los tratamientos terapéuticos para el linfoma de células del manto (LCM) incluyen quimioterapias combinadas tales como CHOP, hiperCVAD y FCM. Estos regímenes también se pueden complementar con el anticuerpo monoclonal rituximab para formar terapias combinadas R-CHOP, hiperCVAD-R y R-FCM. Cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente puede combinarse con trasplante de células madre o ICE para tratar Lc M.
[0156] Un enfoque alternativo para tratar el LCM es la inmunoterapia. Una inmunoterapia usa anticuerpos monoclonales como rituximab. Otro usa vacunas contra el cáncer, como GTOP-99, que se basan en la composición genética del tumor de un paciente individual.
[0157] Un enfoque modificado para tratar el LCM es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como yodo-131 tositumomab (BEXXAR®) e itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®). En otro ejemplo, BEXXAR® se usa en un tratamiento secuencial con CHOP.
[0158] Otros enfoques para tratar el LCM incluyen el trasplante autólogo de células madre junto con quimioterapia de dosis alta, la administración de inhibidores del proteosoma como bortezomib (VELCADE® o PS-341) o la administración de agentes antiangiogénicos como la talidomida, especialmente en combinación con rituximab.
[0159] Otro enfoque de tratamiento es la administración de fármacos que conducen a la degradación de la proteína Bcl-2 y aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, como oblimersen, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.
[0160] Un enfoque de tratamiento adicional incluye la administración de inhibidores de mTOR, que pueden conducir a la inhibición del crecimiento celular e incluso a la muerte celular. Ejemplos no limitantes son sirolimus, temsirolimus (TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (bimiralisib), voxtalisib, GSK-2126458 y temsirolimus en combinación con RITUXAN®, VELCADE®, u otros agentes quimioterapéuticos.
[0161] Se han descrito otras terapias recientes para LCM. Dichos ejemplos incluyen flavopiridol, palbociclib (PD0332991), R-roscovitina (selicicilib, CYC202), styryl sulfones, obatoclax (GX15-070), TRAIL, anticuerpos contra los receptores de muerte DR4 y DR5 anti-TRAIL, temsirolimus (TORISEL®, CCl-779), everolimus (RAD001), BMS-345541, curcumina, SAHA, talidomida, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013) y geldanamicina (17-AAG).
[0162] Terapia combinada de macroglobulinemia de Waldenstrom : Los agentes terapéuticos utilizados para tratar la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) incluyen aldesleucina, alemtuzumab, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, antineoplastón A10, antineoplastón AS2-1, globulina antitimocito, trióxido de arsénico, tumor humano autólogo. derivado de HSPPC-96, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, beta aletina, bortezomib (VELCADE®), briostatina 1, busulfán, campath-1H, carboplatino, carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, cisplatino, clofarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE, enzastaurina, epoetina alfa, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-anti-CD22), etopósido, everolimus, fenretinida, filgrastim, fludarabina, ifosfamida, indio-111 anticuerpo monoclonal MN-14, yodo-131 tositumomab, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, células asesinas activadas por linfoquinas, melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, anticuerpo monoclonal CD19 (tal como tisagenlecleucel-T, CART-19, CTL-019), anticuerpo monoclonal CD20, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen, acetato de octreótido, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, pegfil 38 grastim, PEGylated clorhidrato de doxorrubicina liposomal, pentostatina, perifosina, prednisona, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, interferón alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafilo (VIAGRA®), simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tanespimicina, talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, tositumomab, veltuzumab, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, vorinostat, vacuna peptídica WT1 126-134, vacuna peptídica análoga WT-1, itrio-90 ibritumomab tiuxetan, itrio-90 epratuzumab humanizado, y cualquier combinación de los mismos.
[0163] Los ejemplos de procedimientos terapéuticos utilizados para tratar la MW incluyen el trasplante de células madre de sangre periférica, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el trasplante autólogo de médula ósea, la terapia con anticuerpos, la terapia biológica, la terapia con inhibidores de enzimas, la irradiación corporal total, la infusión de células madre, la médula ósea ablación con apoyo de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratada in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnicas de inmunoenzimas, terapia de rayos gamma de cobalto-60 de bajo LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativo.
[0164] Terapia de combinación de linfoma difuso de células B grandes: Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, anticuerpos monoclonales anti-CD20, etopósido, bleomicina, muchos de los agentes enumerados para MW, y cualquier combinación de los mismos, como ICE y R-ICE.
[0165] Terapia combinada de leucemia linfocítica crónica: los ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC) incluyen clorambucilo, ciclofosfamida, fludarabina, pentostatina, cladribina, doxorrubicina, vincristina, prednisona, prednisolona, alemtuzumab, muchos de los agentes enumerados para MW y quimioterapia combinada y quimioinmunoterapia, incluidos los siguientes regímenes combinados comunes: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR y FR.
[0166] Terapia de combinación de mielofibrosis: los agentes inhibidores de mielofibrosis incluyen, pero no se limitan a inhibidores de hedgehog, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) e inhibidores de tirosina quinasa. Ejemplos no limitantes de inhibidores de hedgehog son saridegib y vismodegib. Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a pracinostat y panobinostat. Ejemplos no limitantes de inhibidores de tirosina quinasa son lestaurtinib, bosutinib, imatinib, gilteritinib, radotinib y cabozantinib.
[0167] Terapia de combinación de trastornos hiperproliferativos: gemcitabina, nab-paclitaxel y gemcitabina/nab-paclitaxel pueden usarse con un inhibidor de JAK y/o un inhibidor de PI3K5 para tratar trastornos hiperproliferativos.
[0168] Terapia de combinación de cáncer de vejiga: Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer de vejiga incluyen atezolizumab, carboplatino, cisplatino, docetaxel, doxorrubicina, fluorouracilo (5-FU), gemcitabina, idosfamida, interferón alfa-2b, metotrexato, mitomicina, nab-paclitaxel, paclitaxel, pemetrexed, tiotepa, vinblastina y cualquier combinación de los mismos.
[0169] Terapia de combinación de cáncer de mama: Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen paclitaxel unido a albúmina, anastrozol, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, everolimus, exemestano, fluorouracilo, fulvestrant, gemcitabina, ixabepilona, lapatinib, letrozol, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, doxorrubicina liposomal pegilada, pertuzumab, tamoxifeno, toremifeno, trastuzumab, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[0170] Terapia de combinación de cáncer de mama triple negativo: Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer de mama triple negativo incluyen ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, fluorouracilo, paclitaxel y combinaciones de los mismos.
[0171] Terapia de combinación de cáncer colorrectal: Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer colorrectal incluyen bevacizumab, capecitabina, cetuximab, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, panitumumab, zivaflibercept y cualquier combinación de los mismos.
[0172] Terapia de combinación de cáncer de próstata resistente a la castración: Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración incluyen abiraterona, cabazitaxel, docetaxel, enzalutamida, prednisona, sipuleucel-T y cualquier combinación de los mismos.
[0173] Terapia combinada de cáncer de unión esofágica y esofagogástrica: Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de unión esofágica y esofagogástrica incluyen capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, epirrubicina, fluoropirimidina, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab y cualquier combinación del mismo.
[0174] Terapia de combinación de cáncer gástrico: Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer gástrico incluyen capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, epirrubicina, fluoropirimidina, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, mitomicina, oxaliplatino, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab y cualquier combinación de los mismos.
[0175] Terapia combinada de cáncer de cabeza y cuello: Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de cabeza y cuello incluyen afatinib, bleomicina, capecitabina, carboplatino, cetuximab, cisplatino, docetaxel, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, vinorelbina, y cualquier combinación de los mismos.
[0176] Terapia de combinación de cáncer hepatobiliar : Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer hepatobiliar incluyen capecitabina, cisplatino, fluoropirimidina, 5-fluorourcilo, gemecitabina, oxaliplatino, sorafenib y cualquier combinación de los mismos.
[0177] Terapia de combinación de carcinoma hepatocelular : Los agentes terapéuticos usados para tratar el carcinoma hepatocelular incluyen capecitabina, doxorrubicina, gemcitabina, sorafenib y cualquier combinación de los mismos.
[0178] Terapia de combinación de cáncer de pulmón de células no pequeñas: Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) incluyen afatinib, paclitaxel unido a albúmina, alectinib, bevacizumab, bevacizumab, cabozantinib, carboplatino, cisplatino, crizotinib, dabrafenib, docetaxel, erlotinib, etopósido, gemcitabina, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, pemetrexed, ramucirumab, trametinib, trastuzumab, vandetanib, vemurafenib, vinblastina, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[0179] Terapia de combinación de cáncer de pulmón de células pequeñas: Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) incluyen bendamustima, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, gemcitabina, ipillimumab, irinotecán, nivolumab, paclitaxel, temozolomida, topotecán, vincristina, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[0180] Terapia de combinación de melanoma : Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer de melanoma incluyen paclitaxel unido a albúmina, carboplatino, cisplatino, cobiemtinib, dabrafenib, dacrabazina, IL-2, imatinib, interferón alfa-2b, ipilimumab, nitrosourea, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, pilimumab, temozolomida, trametinib, vemurafenib, vinblastina y cualquier combinación de los mismos.
[0181] Terapia de combinación de cáncer de ovario: Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de ovario incluyen 5-fluorouracilo, paclitaxel unido a albúmina, altretamina, anastrozol, bevacizumab, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, exemestano, gemcibabina, ifosfamida, irinotecán, letrozol, acetato de leuprolida, doxorrubicina liposomal, acetato de megestrol, melfalán, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pazopanib, pemetrexed, tamoxifeno, topotecán, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[0182] Terapia de combinación de cáncer de páncreas: Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de páncreas incluyen 5-fluorourcilo, paclitaxel unido a albúmina, capecitabina, cisplatino, docetaxel, erlotinib, fluoropirimidina, gemcitabina, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel y cualquier combinación de los mismos.
[0183] Terapia de combinación de carcinoma de células renales: Los agentes terapéuticos usados para tratar el carcinoma de células renales incluyen axitinib, bevacizumab, cabozantinib, erlotinib, everolimus, levantinib, nivolumab, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus y cualquier combinación de los mismos.
[0184] En una forma de realización, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un tratamiento estándar en el tratamiento del cáncer respectivo. Un experto en la técnica conoce el estándar de atención en una fecha dada en el campo particular de la terapia del cáncer o con respecto a un cáncer dado.
[0185] Ciertas formas de realización de la presente solicitud incluyen o usan uno o más agentes terapéuticos adicionales. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente útil para el tratamiento de cáncer, inflamación, enfermedad autoinmune y/o condiciones relacionadas. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico un agente anticanceroso, un agente antiproliferación o cualquier combinación de los mismos. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse o combinarse con un agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un agente terapéutico anticuerpo, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico o un agente anticancerígeno, un agente antiproliferación o cualquier combinación de los mismos.
[0186] En una forma de realización, uno o más compuestos de la invención, opcionalmente en combinación con un agente anticancerígeno adicional descrito en el presente documento, pueden usarse o combinarse con un agente antineoplásico o un agente anticancerígeno, un agente antifibrótico, un agente anti-antiinflamatorio, o un agente inmunomodulador.
[0187] En una forma de realización, se proporcionan kits que comprenden una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, o un compuesto de la invención y al menos un agente anticancerígeno adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, el kit comprende instrucciones para su uso en el tratamiento del cáncer o de afecciones inflamatorias. En una forma de realización, las instrucciones del kit están dirigidas al uso de la composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer seleccionado de cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario., cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de colon.
[0188] Un método para tratar a un sujeto que se somete a una o más terapias estándar, como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas, comprende administrar o coadministrar un compuesto de la invención a dicho sujeto. Por consiguiente, uno o más compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o combinación de los mismos.
[0189] En una forma de realización, el sujeto puede ser un ser humano que es (i) sustancialmente refractario a al menos un tratamiento de quimioterapia, o (ii) en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o ambos (i) y (ii). En algunas formas de realización, el sujeto es refractario a al menos dos, al menos tres o al menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluidas las quimioterapias estándar o experimentales).
[0190] En una forma de realización, el sujeto es refractario a al menos uno, al menos dos, al menos tres o al menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapia estándar o experimental) seleccionados de fludarabina, rituximab, obinutuzumab, agentes alquilantes, alemtuzumab y otros tratamientos de quimioterapia como CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona); R-CHOP (rituximab-CHOP); hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina); R-hiperCVAD (rituximab-hiperCVAD); FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); R-FCM (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomib y rituximab; temsirolimus y rituximab; temsirolimus y Velcade®; yodo-131 tositumomab (Bexxar®) y CHOP; CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximab-CVP); ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido); R-ICE (rituximab-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab); FR (fludarabina, rituximab); y DT PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, Adriamycin®, ciclofosfamida, etopósido).
[0191] A continuación se describen otros ejemplos de tratamientos de quimioterapia (que incluyen quimioterapias estándar o experimentales). Además, el tratamiento de ciertos linfomas se revisa en Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-C6ll Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; y Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Los patrones de incidencia de linfoma en los Estados Unidos se perfilan en Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276.
[0192] Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos que tratan el linfoma o la leucemia incluyen, entre otros, rituximab (tal como Rituxan), alemtuzumab (tal como Campath, MabCampath), anticuerpos anti-CD19, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos antiMN-14, anti-TRAIL, anticuerpos anti-TRAIL DR4 y DR5, anticuerpos anti-CD74, apolizumab, bevacizumab, CHIR-12.12, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-anti-CD22), galiximab, ha20, ibritumomab tiuxetan, lumiliximab, milatuzumab, ofatumumab, PRO131921, SGN-40, vacuna de péptido análogo WT-1, vacuna de péptido WT1 126-134, tositumomab, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo y veltuzumab. Los agentes de inmunoterapia adicionales incluyen el uso de vacunas contra el cáncer basadas en la composición genética del tumor de un paciente individual, como el ejemplo de la vacuna contra el linfoma es GTOP-99 (MyVax®).
[0193] Los ejemplos de agentes de quimioterapia para tratar el linfoma o la leucemia incluyen aldesleucina, alvocidib, antineoplastón AS2-1, antineoplastón A10, globulina antitimocitos, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, beta aletina, inhibidor de proteínas de la familia Bcl-2 ABT-263, BMS-345541, bortezomib (Velcade®), briostatina 1, busulfán, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (Leustarin), clorambucilo (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, d T PACE, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina (Adriamycin®, Adriblastine), clorhidrato de doxorrubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalán, mesna, flavopiridol, fludarabina (Fludara), geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, lenalidomida (Revlimid®, CC-5013), células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen (Genasense) Obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, PD0332991, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada, pegfilgrastim, pentstatina (Nipent), perifosina, Prednisolona, prednisona, R-roscovitina (Selicilib, CYC202), interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, Styryl sulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CCl-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, Velcade® (bortezomib o PS-341), vincristina (Oncovin), sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, vorinostat (SAHA), vorinostat y FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), R-CHOP (rituximab más Ch Op ), R-CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-Ic E (rituximab-ICE) y R-MCP (rituximab-MCP).
[0194] En algunas formas de realización, el cáncer es melanoma. Los agentes adecuados para usar en combinación con los compuestos descritos en este documento incluyen, sin limitación, dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto con otros fármacos de quimioterapia como carmustina (BCNU) y cisplatino; el "régimen de Dartmouth", que consta de DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combinación de cisplatino, vinblastina y DTIC, temozolomida o YERVOY™. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden combinarse con fármacos de inmunoterapia, incluidas citocinas como interferón alfa, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento del melanoma.
[0195] Los compuestos descritos aquí también se pueden usar en combinación con la terapia de vacunas en el tratamiento del melanoma. Las vacunas contra el melanoma son, en cierto modo, similares a las vacunas antivirus que se utilizan para prevenir enfermedades causadas por virus como la poliomielitis, el sarampión y las paperas. Se pueden inyectar células de melanoma debilitadas o partes de células de melanoma llamadas antígenos en un paciente para estimular el sistema inmunitario del cuerpo a fin de que destruya las células de melanoma.
[0196] Los melanomas que están confinados a los brazos o las piernas también se pueden tratar con una combinación de agentes que incluyen uno o más compuestos descritos en el presente documento, usando, por ejemplo, una técnica de perfusión de extremidad aislada hipertérmica. Este protocolo de tratamiento separa temporalmente la circulación de la extremidad afectada del resto del cuerpo e inyecta altas dosis de quimioterapia en la arteria que alimenta la extremidad, proporcionando así altas dosis al área del tumor sin exponer los órganos internos a estas dosis que, de lo contrario, podrían causar efectos secundarios graves. Por lo general, el líquido se calienta a 102° a 104°F. El melfalán es el medicamento que se usa con más frecuencia en este procedimiento de quimioterapia. Este puede administrarse con otro agente denominado factor de necrosis tumoral (TNF) y opcionalmente en combinación con un compuesto de la invención.
[0197] Los tratamientos terapéuticos pueden complementarse o combinarse con cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente con trasplante o tratamiento de células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que se combina un anticuerpo monoclonal con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1­ 131. Los ejemplos de terapias combinadas incluyen, entre otros, yodo-131 tositumomab (Bexxar®), itrio-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® con CHOP.
[0198] Otros procedimientos terapéuticos útiles en combinación con el tratamiento con un compuesto de la invención incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores de enzimas, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratada in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica inmunoenzimática, estudio farmacológico, terapia con rayos gamma de cobalto-60 de bajo LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia, y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativo.
[0199] En algunas formas de realización, la solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en combinación con una proteína de unión a MMP9 y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales, y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden una proteína de unión a MMP9, uno o más agentes terapéuticos adicionales y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto de la invención y el anticuerpo antiMMP9 AB0045.
[0200] En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto de la invención, el anticuerpo anti-MMP9 AB0045, al menos un agente terapéutico adicional que es un agente inmunomodulador y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden el anticuerpo anti-MMP9 AB0045, al menos un agente terapéutico adicional que es un agente antiinflamatorio y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto de la invención, el anticuerpo anti-MMP9 AB0045, al menos un agente terapéutico adicional que es un agente antineoplásico o un agente anticancerígeno y un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, los compuestos de MMP9 útiles para el tratamiento combinado con un compuesto de la invención incluyen, entre otros, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555) y los descritos en el documento WO 2012/027721 (Gilead Biologies).
[0201] En una forma de realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un agente inmunomodulador, por ejemplo, un inmunoestimulante o un inmunosupresor. En ciertas otras formas de realización, un agente de modulación inmunitaria es un agente capaz de alterar la función de los puntos de control inmunitarios, incluidos CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 y/o o vías PD-1. En otras formas de realización, el agente de modulación inmunitaria es un agente de modulación del punto de control inmunitario. Los ejemplos de agentes moduladores del punto de control inmunitario incluyen anticuerpo anti-CTLA-4 (p. ej., ipilimumab), anticuerpo anti-LAG-3, anticuerpo anti-B7-H3, anticuerpo anti-B7-H4, anticuerpo anti-Tim3, anticuerpo anti-BTLA, anticuerpo anti-KIR, anticuerpo anti-A2aR, anticuerpo anti CD200, anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-CD28, antiCD80 o anticuerpo CD86, anticuerpo anti-B7RP1, anticuerpo anti-B7-H3, anticuerpo anti-MEVH, anticuerpo anti-CD137 o -CD137L, anticuerpo anti-OX40 o -OX40L, anticuerpo anti-CD40 o -CD40L, anticuerpo anti-GAL9, anticuerpo anti-IL-10 y fármaco A2aR. Para determinados productos génicos de la ruta inmunitaria de este tipo, se contempla el uso de antagonistas o agonistas de dichos productos génicos, ya que son moduladores de molécula pequeña de dichos productos génicos. En una forma de realización, el agente inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En algunas formas de realización, los agentes inmunomoduladores incluyen aquellos agentes capaces de alterar la función de los mediadores en las rutas de señalización mediadas por citoquinas.
[0202] En algunas formas de realización, la una o más terapias adicionales o agentes anticancerígenos es terapia génica o terapia celular contra el cáncer. La terapia génica y la terapia celular del cáncer incluyen la inserción de un gen normal en células cancerosas para reemplazar un gen mutado o alterado; modificación genética para silenciar un gen mutado; enfoques genéticos para matar directamente las células cancerosas; incluida la infusión de células inmunitarias diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células cancerosas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente (células T o células asesinas naturales) para eliminar las células cancerosas, o encontrar y eliminar las células cancerígenas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra el cáncer. Los ejemplos no limitantes son Algenpantucel-L (2 líneas de células pancreáticas), Sipuleucel-T, SGT-53 nanoadministración liposomal (scL) del gen p53; terapia de células T, como CD19 CAR-T tisagenlecleucel-T (CTL019) WO2012079000, WO2017049166, axicabtagen ciloleucel (KTE-C19) US7741465, US6319494, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR-023, JTCR-016, JCAR-018 WO2016090190, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), BPX-501 US9089520, WO2016100236, AU-105, UCART-22, ACTR-08 7, P-BCMA-101; células asesinas naturales alogénicas activadas CNDO-109-AANK, FATE-NK100, células madre hematopoyéticas LFU-835.
[0203] En una forma de realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un inhibidor del punto de control inmunitario. Los tumores subvierten el sistema inmunitario aprovechando un mecanismo conocido como agotamiento de células T, que resulta de la exposición crónica a antígenos y se caracteriza por la regulación al alza de receptores inhibidores. Estos receptores inhibitorios sirven como puntos de control inmunitarios para prevenir reacciones inmunitarias descontroladas.
[0204] PD-1 y receptores co-inhibidores tales como antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4, atenuador de linfocitos B y T (BTLA; CD272), inmunoglobulina de células T y dominio-3 de mucina (Tim-3), gen de activación de linfocitos-3 (Lag-3; CD223) y otros a menudo se denominan reguladores de puntos de control Actúan como determinantes moleculares para influir en si la progresión del ciclo celular y otros procesos de señalización intracelular deben proceder en función de la información extracelular.
[0205] Además del reconocimiento de antígenos específicos a través del receptor de células T (TCR), la activación de las células T se regula a través de un equilibrio de señales positivas y negativas proporcionadas por receptores coestimuladores. Estas proteínas de superficie suelen ser miembros del receptor TNF o de las superfamilias B7. los anticuerpos dirigidos contra la activación de moléculas coestimuladoras y los anticuerpos bloqueadores contra moléculas coestimuladoras negativas pueden potenciar la estimulación de células T para promover la destrucción tumoral.
[0206] La Proteína 1 de Muerte Celular Programada es un miembro de la familia CD28 de receptores coestimuladores de células T que incluyen al miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas CD28, CTLA-4, coestimulador inducible (ICOS) y BTLA. PD-1 se expresa en gran medida en las células T y las células B activadas. La expresión de PD-1 también se puede detectar en subconjuntos de células T de memoria con niveles variables de expresión. Se han identificado dos ligandos específicos para PD-1: ligando 1 de muerte programada (PD-L1, también conocido como B7-H1 o CD274) y PD-L2 (también conocido como B7-DC o CD273). Se ha demostrado que PD-L1 y PD-L2 regulan a la baja la activación de las células T al unirse a PD-1 en sistemas humanos y de ratón (Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824). La interacción de PD-1 con sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, que se expresan en células presentadoras de antígenos (APC) y células dendríticas (DC), transmite estímulos reguladores negativos para modular a la baja el sistema inmunológico de las células T activadas. respuesta. El bloqueo de PD-1 suprime esta señal negativa y amplifica las respuestas de las células T. Numerosos estudios indican que el microambiente del cáncer manipula la vía de señalización de PD-L1/PD-1 y que la inducción de la expresión de PD-L1 se asocia con la inhibición de las respuestas inmunitarias contra el cáncer, lo que permite la progresión del cáncer y la metástasis. La vía de señalización de PD-L1/PD-1 es un mecanismo primario de evasión inmune del cáncer por varias razones. Esta vía está implicada en la regulación negativa de las respuestas inmunitarias de las células T efectoras activadas que se encuentran en la periferia. PD-L1 se regula al alza en los microambientes del cáncer, mientras que PD-1 también se regula al alza en las células T que se infiltran en el tumor activado, lo que posiblemente potencie un círculo vicioso de inhibición. Esta vía también está intrincadamente involucrada en la regulación inmunitaria tanto innata como adaptativa a través de la señalización bidireccional. Estos factores hacen que el complejo PD-1/PD-L1 sea un punto central a través del cual el cáncer puede manipular las respuestas inmunitarias y promover su propia progresión.
[0207] El primer inhibidor del punto de control inmunitario que se probó en un ensayo clínico fue ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), un mAb CTLA-4. CTLA-4 pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas de receptores, que también incluye PD-1, BTLA, TIM-3 y el supresor de inmunoglobulina de dominio V de la activación de células T (VISTA). Anti-CTLA-4 mAb es un poderoso inhibidor de puntos de control que elimina "el descanso" de las células tanto ingenuas como experimentadas con antígenos.
[0208] La terapia mejora la función antitumoral de las células T CD8+, aumenta la proporción de células T CD8+ a células T reguladoras Foxp3+ e inhibe la función supresora de las células T reguladoras. TIM-3 ha sido identificado como otro importante receptor inhibidor expresado por células T CD8+ agotadas. En modelos de cáncer en ratones, se ha demostrado que las células T c D8+ infiltrantes de tumores más disfuncionales en realidad coexpresan PD-1 y LAG-3. LAG-3 es otro receptor inhibitorio identificado recientemente que actúa para limitar la función de las células T efectoras y aumentar la actividad supresora de las células T reguladoras. Recientemente se ha revelado que PD-1 y LAG-3 se coexpresan ampliamente mediante células T infiltrantes de tumores en ratones, y que el bloqueo combinado de PD-1 y LAG-3 provoca potentes respuestas inmunitarias antitumorales sinérgicas en modelos de cáncer en ratones.
[0209] Por lo tanto, en una forma de realización, la presente descripción proporciona el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios de la invención descrita en este documento en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales. En una forma de realización, la presente descripción proporciona el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios de la invención descrita en este documento en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios adicionales y un anticuerpo anti-MMP9 o fragmento de unión a antígeno del mismo para tratar o prevenir el cáncer. En algunas formas de realización, los inhibidores del punto de control inmunitario pueden ser un anticuerpo anti-PD-1 y/o anti-PD-L1 o un inhibidor de la interacción anti-PD-1/PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 puede ser el anticuerpo B7-H1, el anticuerpo BMS 936559, el anticuerpo MPDL3280A (atezolizumab), el anticuerpo MEDI-4736, el anticuerpo MSB0010718C o combinaciones de los mismos. De acuerdo con otra forma de realización, el anticuerpo anti-PD-1 puede ser un anticuerpo de nivolumab, un anticuerpo de pembrolizumab, un anticuerpo de pidilizumab o combinaciones de los mismos.
[0210] Además, PD-1 también se puede dirigir con AMP-224, que es una proteína de fusión recombinante PD-L2-IgG. Los antagonistas adicionales de las vías inhibidoras en la respuesta inmunitaria incluyen IMP321, una proteína de fusión de LAG-3 Ig soluble y un agonista del MHC de clase II, que se utiliza para aumentar la respuesta inmunitaria a los tumores. Lirilumab es un antagonista del receptor KIR y BMS 986016 es un antagonista de LAG3. La vía TIM-3-Galectin-9 es otra vía de punto de control inhibitorio que también es un objetivo prometedor para la inhibición de puntos de control. RX518 se dirige y activa el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR), un miembro de la superfamilia de receptores TNF que se expresa en la superficie de múltiples tipos de células inmunitarias, incluidas las células T reguladoras, células T efectoras, células B, asesinas naturales (NK) y células dendríticas 43 activadas. Por lo tanto, en una forma de realización, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con IMP321, Lirilumab y/o BMS 986016.
[0211] Los anticuerpos anti-PD-1 que se pueden usar en las composiciones y métodos descritos en este documento incluyen pero no se limitan a: Nivolumab /MDX-1106/BMS-936558/ONO1152, un anticuerpo monoclonal IgG4 anti-PD-1 completamente humano; pidilizumab (MDV9300/CT-011), un anticuerpo monoclonal lgG1 humanizado; pembrolizumab (MK-3475/pembrolizumab/lambrolizumab), un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado; durvalumab (MEDI-4736) y atezolizumab. Los anticuerpos anti-PD-L1 que se pueden usar en las composiciones y los métodos descritos en este documento incluyen, entre otros: avelumab; BMS-936559, un anticuerpo IgG4 completamente humano; atezolizumab (MPDL3280A/RG-7446), un anticuerpo monoclonal humano; MEDI4736; MSB0010718C y MDX1105-01.
[0212] En una forma de realización, el compuesto de la invención se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab, pembrolizumab y/o pidilizumab a un paciente que lo necesite. En una forma de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 útil para el tratamiento combinado con un compuesto de la invención es BMS-936559, atezolizumab o avelumab. En una forma de realización, el agente de modulación inmunitaria inhibe una ruta de punto de control inmunitario. En otra forma de realización, la ruta del punto de control inmunitario se selecciona de CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 y PD-1. Los anticuerpos adicionales que se pueden usar en combinación con un compuesto de la invención en composiciones y métodos descritos en este documento incluyen los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 descritos en las patentes de EE. UU. números 8.008.449 y 7.943.743, respectivamente.
[0213] En una forma de realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un agente antiinflamatorio. En ciertas otras formas de realización, el agente antiinflamatorio es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Tal como se utilizan aquí, los términos “TNF alfa”, “TNF-a” y “TNFα” son intercambiables. El TNF-a es una citoquina proinflamatoria secretada principalmente por los macrófagos, pero también por una variedad de otros tipos de células, incluidas las células linfoides, los mastocitos, las células endoteliales, los miocitos cardíacos, el tejido adiposo, los fibroblastos y el tejido neuronal. TNF-a también se conoce como factor inducido por endotoxina en suero, caquectina y factor inductor de diferenciación. La familia del factor de necrosis tumoral (TNF) incluye TNF alfa, TNF beta, ligando CD40 (CD40L), ligando Fas (FasL), ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) y LIGHT (homólogo de linfotoxinas, exhibe expresión inducible y compite con la glicoproteína D del HSV para HVEM, un receptor expresado por los linfocitos T), algunas de las citocinas más importantes implicadas, entre otros procesos fisiológicos, en la inflamación sistemática, la lisis tumoral, la apoptosis y el inicio de la reacción de fase aguda.
[0214] Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con uno o más compuestos descritos en el presente documento, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en los manuales de referencia, por ejemplo, Physicians Desk Reference o en cantidades generalmente conocidas por un cuidador calificado, es decir, alguien con conocimientos ordinarios en la técnica. En los métodos de la presente descripción, tales otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración del compuesto o compuestos de la invención. Ciertos otros agentes terapéuticos pueden combinarse en una sola formulación o kit cuando sea posible. Por ejemplo, las formulaciones de tabletas, cápsulas o líquidos pueden combinarse con otras formulaciones de tabletas, cápsulas o líquidos en una formulación o régimen de dosis fija o combinada. Se pueden dar otras combinaciones por separado, al mismo tiempo o de otra manera.
Terapia combinada para el VHB
[0215] En ciertas formas de realización, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por el VHB en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una forma de realización, se proporciona un método para tratar una infección por VHB en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0216] En ciertas formas de realización, la presente descripción proporciona un método para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHB.
[0217] En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En formas de realización adicionales, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden ser seleccionados de diferentes clases de agentes terapéuticos.
Administración de terapia de combinación de VHB
[0218] En ciertas formas de realización, cuando un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0219] La coadministración de un compuesto descrito en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente estén presentes en el cuerpo del paciente.
[0220] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. El compuesto descrito en el presente documento puede administrarse en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento en segundos o minutos. En algunas formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento.
[0221] En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para la administración oral.
[0222] En ciertas formas de realización, un compuesto de la invención se formula como una tableta, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el virus de la hepatitis B (VHB). En ciertas formas de realización, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el virus de la hepatitis B (VHB).
[0223] En ciertas formas de realización, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación una vez al día.
[0224] Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse o combinarse con uno o más de un agente quimioterapéutico, un inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, una vacuna terapéutica, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica "similar a un anticuerpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), un conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC), modificadores de genes o editores de genes (tal como CRISPR Cas9, nucleasas con dedos de zinc, endonucleasas autodirigidas, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares como CAR-T (receptor de antígeno quimérico de células T) y TCR-T (un receptor de células T manipulado) o cualquier combinación de los mismos.
[0225] En las formas de realización anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VHB, otros fármacos para tratar el virus de la hepatitis B (VHB), inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm viral, modulador de la apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos T de banda, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimioquina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos contra HBcAg, compuestos dirigidos contra el antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), covalentemente cerrados inhibidores del ADN circular (ADNccc), inhibidores de la ciclofilina, citocinas, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la polimerasa del ADN, modulador de la endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, modificadores o editores de genes, inhibidores de HBsAg, secreción de HBsAg o inhibidores de ensamblaje, anticuerpos contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de la HBx, modulador de proteína de envoltura grande de hepatitis B, estimulador de proteína de envoltura grande de hepatitis B, modulador de proteína estructural de hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidores de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, agonista de inmunoglobulina, modulador de inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indolamina-2, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, agonista de interferón, ligando de interferón alfa 1, ligando de interferón alfa 2, modulador de ligando de interferón alfa 5, ligando de interferón alfa, modulador de ligando de interferón alfa, ligandos de receptor de interferón alfa, ligando de interferón beta, ligando de interferón, modulador de receptor de interferón, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM5, inhibidores de KDM1, células asesinas inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G de receptores de tipo lectina, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, activadores del receptor de linfotoxina beta, agentes de terapia génica de microARN (miARN), moduladores de Ax1, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas 2B4 naturales, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteína, moduladores de nucleoproteína, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEGinterferón lambda, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), proteínas del receptor A secuestrante recombinante (SRA), timosina alfa-1 recombinante, gen inducible por ácido retinoico 1, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de la ribonucleasa, inhibidor de la polimerasa de ARN y ADN, ARN de interferencia cortos (ARNip), ARN de horquilla sintética corta (ARNssh), inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, agonistas del estimulador del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de CD28 de glicoproteína de superficie de células T, modulador de CD8 de glicoproteína de superficie de células T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, gen TLR9 estimulador, moduladores del receptor tipo toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral, nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), y combinaciones de los mismos.
[0226] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar el virus de la hepatitis B (VHB) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de uno o más anti-VHC agentes, tales como un inhibidor de NS5A, un inhibidor de NS5B, un inhibidor de NS3, o una combinación de los mismos.
[0227] En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A. En algunas formas de realización, el inhibidor de NS5A es ledipasvir o velpatasvir. En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B. En algunas formas de realización, el inhibidor de NS5B es sofosbuvir o mericitabina. En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS3. En algunas formas de realización, el inhibidor de NS3 es voxilaprevir.
[0228] En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B. En algunas formas de realización, el inhibidor de NS5A es ledipasvir y el inhibidor de NS5B es sofosbuvir. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de un inhibidor de NS5A y un inhibidor de NS5B. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este documento en combinación con una cantidad efectiva de una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir.
[0229] En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto de la Tabla 1 en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B. En algunas formas de realización, el inhibidor de NS5A es ledipasvir y el inhibidor de NS5B es sofosbuvir. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad efectiva de un compuesto de la Tabla 1 en combinación con una cantidad efectiva de una combinación de dosis fija de un inhibidor de NS5A y un inhibidor de NS5B. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad efectiva de un compuesto de la Tabla 1 en combinación con una cantidad efectiva de una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir (p. ej., ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg). En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad efectiva de un compuesto de la Tabla 1 en combinación con una cantidad efectiva de Harvoni®. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad efectiva de un compuesto de la Tabla 1 en combinación con una cantidad efectiva de una combinación de dosis fija de velpatasvir y sofosbuvir (p. ej., velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg). En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad efectiva de un compuesto de la Tabla 1 en combinación con una cantidad efectiva de Epclusa®.
[0230] En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz del compuesto 139 en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B. En algunas formas de realización, el inhibidor de NS5A es ledipasvir y el inhibidor de NS5B es sofosbuvir. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz del compuesto 139 en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de un inhibidor de NS5A y un inhibidor de NS5B. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz del compuesto 139 en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de ledipasvir y sofosbuvir (p. ej., ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg). En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz del compuesto 139 en combinación con una cantidad eficaz de Harvoni®. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz del compuesto 139 en combinación con una cantidad eficaz de una combinación de dosis fija de velpatasvir y sofosbuvir (p. ej., velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg). En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad efectiva del compuesto 139 en combinación con una cantidad efectiva de Epclusa®.
[0231] En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5A y una cantidad eficaz de un inhibidor de NS5B y, opcionalmente, un inhibidor de NS3. En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad eficaz de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir (p. ej., sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg/voxilaprevir 100 mg). En algunas formas de realización, al paciente se le administra una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, el compuesto 139) en combinación con una cantidad efectiva de 46 Vosevi™.
[0232] En ciertas formas de realización, un compuesto de la invención se formula como una tableta, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el virus de la hepatitis B (VHB). En ciertas formas de realización, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el virus de la hepatitis B (VHB), como inhibidores de 3-dioxigenasa (IDO), modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos al HBcAg, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de proteínas centrales, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de la endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores VHB de la ARNasa, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de la HBx, modulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) inhibidores, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidores de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de indolamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, receptor de linfotoxina beta activadores, moduladores de Ax1, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteína, moduladores de nucleoproteína, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, ARN Inhibidor de la ADN polimerasa, inhibidor del gen SLC10A1, miméticos s Ma C, inhibidor de la tirosina quinasa Src, agonistas del estimulador del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD 1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de la timosina, timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de t LR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor tipo toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral y combinaciones de los mismos.
[0233] En ciertas formas de realización, un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de fármacos combinados contra el VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores moduladores del receptor tipo toll (TLR), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del VHB, oligonucleótido antisentido ARNm viral dirigido, ARN de interferencia cortos (ARNic) y moduladores de endonucleasa ddARNi, inhibidores de la ribonucelótida reductasa, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc), agonistas del receptor X del farnesoide, anticuerpos contra el VHB, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de la timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteína, estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la ruta de la indoleamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa recombinante 1, inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la arginasa y otros medicamentos contra el VHB.
Fármacos combinados contra el VHB
[0234] Los ejemplos de fármacos combinados para el tratamiento del VHB incluyen TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFN-alfa; ABX-203 adefovir y PEG-IFNalfa; e iNo -1800 (INO-9112 y RG7944).
Otros fármacos contra el VHB
[0235] Los ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del VHB incluyen alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, nucleósidos de beta-hidroxicitosina, AL-034, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrósido), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligótido, mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbama, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrósido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, UB-551 y ZH-2N, y los compuestos descritos en US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (Ro che) WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), 47 WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche) y US2015031687A (Roche).
Vacunas contra el VHB
[0236] Las vacunas contra el VHB incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas. Los ejemplos de vacunas profilácticas contra el VHB incluyen Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante contra el antígeno de superficie contra la hepatitis B, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB- Hib, ADN-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, vacuna pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa y vacuna DTaP-rHB-Hib.
[0237] Los ejemplos de vacunas terapéuticas contra el VHB incluyen complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abiHB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP -02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antigen, vacuna con adyuvante Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica basada en VLP recombinante (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y Lm HBV.
Inhibidores de la ADN polimerasa del VHB
[0238] Los ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del VHB incluyen adefovir (HEPSERA®), emtricitabina (EMTRIVA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, éster de octadeciloxietilo de tenofovir, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), maleato de entecavir, telbivudina (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV®), fosfacida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, aspartato de disoproxilo de tenofovir, orotato de disoproxilo de tenofovir y HS-10234.
Inmunomoduladores
[0239] Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su éster derivado micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649 e IR-103.
Moduladores del receptor tipo Toll (TLR)
[0240] Los moduladores TLR incluyen moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLRl0, TLR11, TLR12 y TLR13. Los ejemplos de moduladores de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688 y ND-1.1.
[0241] Los ejemplos de moduladores TLR7 incluyen GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M- 052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, RG-7854 y los compuestos descritos en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) y US20090047249 (Gilead Sciences).
[0242] Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, Vt X-763, VTX-1463 y los compuestos descritos en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics).
[0243] Los ejemplos de moduladores TLR9 incluyen BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod y CYT 48 003-QbG10.
Ligandos del receptor de interferón alfa
[0244] Los ejemplos de ligandos del receptor de interferón alfa incluyen interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón pegilado alfa-2a (Pe Ga SYS®), interferón pegilado alfa-1b, interferón alfa 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, RoferonA, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), interferón beta-1a (AVONEX®), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon -B PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), interferón alfa-2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión de interferón alfa 2a de albúmina sérica humana recombinante), rHSA-IFN alfa 2b, interferón alfa-(humano recombinante 1b, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b, SFR-9216 e Interapo (Interapa).
Inhibidores de hialuronidasa
[0245] Los ejemplos de inhibidores de hialuronidasa incluyen astodrímero.
Inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
[0246] Los ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP- 2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC'.
[0247] Los ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen BM601.
Inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4)
[0248] Los ejemplos de inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN-2041, AGEN-1884, ipilimumab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, tremelimumab y JHL-1155.
Inhibidores de ciclofilina
[0249] Los ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, s Tg -175 y los compuestos descritos en US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences) y US20130344029 (Gilead Sciences).
Inhibidores de la entrada viral del VHB
[0250] Ejemplos de inhibidores de la entrada viral del VHB incluyen Myrcludex B.
Oligonucleótido antisentido dirigido a ARNm viral dirigido
[0251] Ejemplos de oligonucleótido antisentido dirigido a ARNm viral dirigido incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004.
ARN de interferencia cortos (ARNpi) y ddRNAi.
[0252] Los ejemplos de ARNpi incluyen TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA y ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.
[0253] Los ejemplos de interferencia de ARN dirigida por ADN (ddRNAi) incluyen BB-HB-331.
Moduladores de endonucleasas
[0254] Los ejemplos de moduladores de endonucleasas incluyen PGN-514.
Inhibidores de la ribonucleótido reductasa
[0255] Los ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa incluyen Trimidox.
Inhibidores del antígeno E del VHB
[0256] Los ejemplos de inhibidores del antígeno E del VHB incluyen wogonina.
Inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc)
[0257] Los ejemplos de inhibidores de ADNccc incluyen BSBI-25 y CHR-101.
Agonista del receptor farnesoideX
[0258] Ejemplo de agonista del receptor farnesoidex tal como EYP-001.
Anticuerpos contra el VHB
[0259] Los ejemplos de anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN y terapia con anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por el virus de la hepatitis B)., Humabs BioMed). Los ejemplos de anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos monoclonales y los anticuerpos policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (hepatitis B hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina contra la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por VHB, productos sanguíneos Shanghai RAAS) y Fovepta (BT-088). Anticuerpos monoclonales completamente humanos como h BC-34.
Antagonistas de quimiocinas CCR2
[0260] Los ejemplos de antagonistas de quimiocinas CCR2 incluyen propagermanio.
Agonistas de timosina
[0261] Los ejemplos de agonistas de timosina incluyen Thymalfasin, timosina alfa 1 recombinante (Gene Science). Citocinas
[0262] Los ejemplos de citocinas incluyen IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24, y celmoleucina.
Moduladores de nucleoproteína
[0263] Los moduladores de nucleoproteína pueden ser inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB. Los ejemplos de moduladores de nucleoproteína incluyen AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731, ABI-H2158 y DVR-23.
[0264] Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos descritos en los documentos US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Jans sen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen) WO2014033167 (Janssen) WO2015/059212 (Janssen) WO2015118057 (Janssen) WO2015011281 (Janssen) WO2014184365 (Janssen) anssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO201 4184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche).
Estimuladores del gen 1 inducidles por ácido retinoico
[0265] Los ejemplos de estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI-7170, RGT-100.
Estimuladores de NOD2
[0266] Los ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen SB-9200.
Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
[0267] Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, Cl R-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301,TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib y CLR-1401.
Inhibidores de la vía de indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO)
[0268] Los ejemplos de inhibidores de IDO incluyen epacadostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 y los compuestos descritos en los documentos US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.) y WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).
Inhibidores de PD-1
[0269] Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 y mDX-400.
Inhibidores de PD-L1
[0270] Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR- 042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072 y BMS-936559.
[0271] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con compuestos como los descritos en los documentos WO2018026971, US20180044329 US20180044305, US20180044304, US20180044303, US20180044350, US20180057455, US20180057486 US20180045142, WO20180044963, WO2018044783, WO2018009505, WO20180044329, WO2017066227, WO2017087777, US20170145025, WO2017079669 WO2017070089 US2017107216, WO2017222976, US20170262253, WO2017205464, US20170320875, WO2017192961, WO2017112730, US20170174679 WO2017106634, WO2017202744, WO2017202275, WO2017202273, WO2017202274, WO2017202276, WO2017180769, WO2017118762, WO2016041511, WO2016039749, WO2016142835, WO2016142852, WO2016142886, WO2016142894 y WO2016142833
Timosina alfa-1 recombinante
[0272] Los ejemplos de timosina alfa-1 recombinante incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.
Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)
[0273] Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, espebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, κΒP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025 y los compuestos descritos en los documentos US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).
Inhibidores de KDM
[0274] Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos descritos en WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US2014 0371195 (Epiterapéuticos) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).
[0275] Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos descritos en US9186337B2 (Oryzon Genomics) y GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.
Inhibidores de la replicación del VHB
[0276] Los ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-VHB, RM-5038 y Xingantie.
Inhibidores de arginasa
[0277] Los ejemplos de inhibidores de arginasa incluyen CB-1158, C-201 y resminostat.
Terapia génica y terapia celular
[0278] Terapia génica y terapia celular que incluye la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunitarias diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células infectadas, o encontrar y eliminar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra la infección.
Editores de genes
[0279] El sistema de edición del genoma se selecciona del grupo que consiste en: un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas de localización y un sistema de meganucleasa; por ejemplo, eliminación de ADNccc a través de escisión dirigida y alteración de uno o más de los genes virales del virus de la hepatitis B (HBV). Alterar (por ejemplo, eliminar y/o eliminar) el gen PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P o SP se refiere a (1) reducir o eliminar PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P o la expresión del gen SP, (2) interfiriendo con Precore, Core, proteína X, proteína de superficie larga, proteína de superficie media, proteína S (también conocida como antígeno HBs y HBsAg), proteína polimerasa y/o función de proteína empalmada de hepatitis B (HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol y/o HBSP o (3) reducir o eliminar los niveles intracelulares, séricos y/o intraparenquimatosos de HBe, HBc, HBx, LHBs, m Hbs, SHBs, Pol y/ o proteínas HBSP. La desactivación de uno o más de los genes PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P y/o SP se realiza dirigiendo los genes dentro del ADNccc del VHB y/o el ADN del VHB integrado.
Terapia de células CAR-T
[0280] Una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que CAR comprende un dominio de unión al antígeno VHB. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas formas de realización, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas.
Terapia de células TCR-T
[0281] Células T que expresan receptores de células T específicos de VHB. Las células TCR-T están diseñadas para atacar los péptidos derivados del VHB que se presentan en la superficie de las células infectadas por virus.
Células T que expresan TCR específico del antígeno de superficie del VHB (HBsAg).
Terapia TCR-T dirigida al tratamiento de VHB, tal como LTCR-H2-1
Terapia de combinación de VHB
[0282] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en este documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en adefovir (HEP 52 SERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®). En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (Ty Ze KA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®). En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) se proporcionan agentes terapéuticos adicionales y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Terapia de combinación con inhibidor de polimerasa de ADN de VHB
[0283] En una forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de polimerasa de ADN de VHB. En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de la polimerasa del ADN del VHB y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa., IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra VHB, inhibidores de entrada viral de VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido dirigido a ARNm viral, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, sshARN, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y "similares a anticuerpos" proteínas terapéuticas (tal como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD 1, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor de linfotoxina beta, inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, activación de linfocitos inhibidores del gen 3, inhibidores de CD 160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de CD 137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G de receptores similares a lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, modificadores epigenéticos, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD 160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD 161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5, inhibidores de IDO, e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0284] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de la polimerasa de ADN del VHB, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de HBsAg inhibidores de secreción o ensamblaje, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tal como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, terapia génica de miARN sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0285] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el v Hb , anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tal como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0286] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa de ADN del VHB y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNpi, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5, 53 y nucleoproteína moduladores (inhibidores de la proteína central o de la cápside del VHB).
Terapia de combinación de fármacos contra el VHB
[0287] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido dirigido a ARNm viral, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasa, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, sshARN, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB que se dirigen a la superficie antígenos del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tal como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab y anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, timosina agonistas, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD 1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor de linfotoxina beta, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD 160, inhibidores de ipi4, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos T de banda, modificadores epigenéticos, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambd, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD 160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD 161, moduladores de Ax1, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5, e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.
[0288] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®) y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en peginterferón alfa-2b (Pe G iNTRON®), MULTIFERON®, interferón alfa 1b (HAPGEN®), interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón pegilado alfa-2a (PEGAs Ys®), interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), ribavirina, interferón beta-1a (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (inferon), Algeron, Roferon-A, Oligótido, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón alfa-2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), interferón alfa-2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.
[0289] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tal como DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
[0290] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consta de inhibidores de la entrada viral del VHB, NTCP 54, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0291] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®); uno, dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tal como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0292] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®); uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y "anticuerpos proteínas terapéuticas "similares a" (tal como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de RIG-I como receptores, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de Arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNic, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0293] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®); y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (tal como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab o anticuerpos tipo TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible de ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, estimuladores de inhibidores de entrada viral NOD2 VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARNpi, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).
[0294] En una forma de realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con compuestos como los descritos en la publicación de EE. UU. n.° 2010/0143301 (Gilead Sciences), la publicación de EE. UU. n.° 2011/0098248 (Gilead Sciences), publicación de EE. UU. n.° 2009/0047249 (Gilead Sciences), patente de EE. UU. n.° 8722054 (Gilead Sciences), publicación de EE. UU. n.° 2014/0045849 (Janssen), publicación de EE. UU. n. (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), publicación de EE. u U. n.° 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), publicación de EE. UU. n.° 2008/0234251 (Array Biopharma), publicación de EE. UU. No. 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de EE. UU. No. 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de EE. UU. No. 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de EE. UU. n.° 2012/0082658 Ventirx Pharma), publicación de EE. UU. n.° 2012/0219615 (Ventirx Pharma), publicación de EE. UU. n.° 2014/0066432 (Ventirx Pharma), publicación de EE. UU. n.° 2014/0088085 (Ventirx Pharma), publicación de EE. UU. n.), publicación de EE. UU. n.° 2013/0251673 (Novira Therapeutics), patente de EE. UU. n.° 8513184 (Gilead Sciences), publicación de EE. UU. n.° 2014/0030221 (Gilead Sciences), publicación de EE. UU. n. No. 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicación de EE. UU. No. 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicación de EE. UU.), WO2014131847 (Janssen) WO2014033176 (Janssen) WO2014033170 (Janssen) WO2014033167 (Janssen) WO2015/059212 (Janssen) WO2015118057 (Janssen) WO2015011281 (Janssen) anssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US2015 0197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), publicación de EE. UU. n.° 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), publicación de EE. Uu . n.° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), publicación de EE. UU. n.° US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics) y otros fármacos para tratar el virus de la hepatitis B (VHB) y combinaciones de los mismos.
[0295] En ciertas formas de realización, un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., cualquier compuesto de la invención) puede combinarse con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la invención (p. ej., de 10 mg a 1000 mg de compuesto).
[0296] En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 5-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 10 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 25 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto de la invención) puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg del compuesto) como si cada combinación de dosificaciones fuera listada de manera específica e individual.
[0297] En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 100 mg a 150 mg; 100 mg a 200 mg; 100 mg a 250 mg; 100 mg a 300 mg; 100 mg a 350 mg; 150 mg a 200 mg; 150 mg a 250 mg; 150 mg a 300 mg; 150 mg a 350 mg; 150 mg a 400 mg; 200 mg a 250 mg; 200 mg a 300 mg; 200 mg a 350 mg; 200 mg a 400 mg; 250 mg a 350 mg; 250 mg a 400 mg; 350 mg a 400 o 300 mg a 400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se combina con 150 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. Un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto de la invención) puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg del compuesto) como si cada combinación de dosificaciones fuera listada de manera específica e individual.
[0298] En una forma de realización, los kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) se proporcionan agentes terapéuticos adicionales.
[0299] Cualquier composición farmacéutica proporcionada en la presente descripción puede usarse en los kits, igual que si todas y cada una de las composiciones estuvieran enumeradas específica e individualmente para su uso en un kit.
Síntesis
[0300] Los compuestos de la descripción se pueden preparar utilizando métodos descritos en el presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos que serán evidentes dada la descripción del presente documento y métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos de síntesis convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas del presente documento. La síntesis de los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos.
Síntesis generales
[0301] Las formas de realización típicas de los compuestos de acuerdo con la presente descripción se pueden sintetizar utilizando los esquemas de reacción generales y/o los ejemplos que se describen a continuación. Será evidente, dada la descripción del presente documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida con otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. Siguen descripciones de síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo pueden variar los materiales de partida para proporcionar productos correspondientes. Los materiales de partida normalmente se obtienen de fuentes comerciales o se sintetizan utilizando métodos publicados para sintetizar compuestos que son formas de realización de la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto que se va a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos de este documento. Las etiquetas de grupo (p. ej., R1, Ra, Rb) utilizadas en los esquemas de reacción del presente documento son solo para fines ilustrativos y, a menos que se especifique lo contrario, no coinciden necesariamente en nombre o función con las etiquetas utilizadas en otros lugares para describir compuestos de la invención o aspectos o fragmentos de los mismos.
Parámetros de reacción sintéticos
[0302] Los compuestos de esta descripción se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.); también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o el solvente usado, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
[0303] Además, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T.W. Greene y G.M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley, Nueva York, y las referencias allí citadas.
[0304] Además, los compuestos de esta descripción pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta descripción, a menos que se indique lo contrario. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0305] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001) y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).
[0306] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo (incluidos, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (“THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
[0307] El término "qs" significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
[0308] Los compuestos que se proporcionan en el presente documento se pueden sintetizar de acuerdo con los esquemas generales que se proporcionan a continuación. En los Esquemas a continuación, debe apreciarse que cada uno de los compuestos que se muestran en ellos puede tener grupos protectores, según se requiera, presentes en cualquier paso. Los grupos protectores estándar están dentro del alcance de los expertos en la técnica.
[0309] El esquema 1 muestra ejemplos de rutas sintéticas para la síntesis de compuestos de fórmula (I). En el Esquema 1, Q, RE, RW, Z1, Z3, n, m, son como se definen aquí para los compuestos de la invención, cada R50es independientemente alquilo C1-6 o dos R50junto con el átomo al que están unidos forman un anillo, X es halo, y cada FG es independientemente un grupo funcional capaz de formar un enlace covalente con el compuesto 105.
Esquema 1
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[0310] En el Esquema 1, el compuesto 100 se acopla con el compuesto 101 en condiciones estándar de acoplamiento catalizado por metal (p. ej., utilizando un catalizador de paladio(0)) en un disolvente adecuado (p. ej., DMF) en atmósfera inerte para proporcionar el compuesto 102. A continuación, los compuestos de fórmula (I) se acoplan proporcionada poniendo en contacto el compuesto 102 con el compuesto 106 apropiadamente sustituido en condiciones estándar de acoplamiento catalizado por metal. Alternativamente, el compuesto 102 se pone en contacto con el compuesto 103 en condiciones estándar de acoplamiento catalizado por metal para proporcionar el compuesto 104. El compuesto 104 se hace reaccionar luego con el compuesto 105 en condiciones adecuadas para proporcionar los compuestos de fórmula (I). Las condiciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a aminación reductora (FG es un aldehído y el compuesto 105 comprende una amina primaria o secundaria).
[0313] Los compuestos simétricos que se proporcionan en el presente documento, como los de fórmula (Id), se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 2 a continuación. En el Esquema 2, Q, RE, RW, Z1, Z2, n, m, son como se definen aquí para los compuestos de la invención, cada R50 es independientemente alquilo C1-6 o dos R50 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo, X es halo y FG es un grupo funcional capaz de formar un enlace covalente con el compuesto 105.
Esquema 2
Figure imgf000057_0001
[0312] En el Esquema 2, los compuestos simétricos de la Fórmula (Id) se puede proporcionar acoplando el compuesto 100 con al menos un exceso de dos veces del compuesto 101 adecuadamente sustituido en condiciones estándar de acoplamiento catalizado por metal (p. ej., utilizando un catalizador de paladio(0)) en un disolvente adecuado (p. ej., DMF) en atmósfera inerte. Alternativamente, el compuesto 100 se pone en contacto con el compuesto 200 en condiciones estándar de acoplamiento catalizado por metal para proporcionar el compuesto 201. El compuesto 201 luego se hace reaccionar con el compuesto 105 en condiciones adecuadas para proporcionar los compuestos de fórmula (Id). Las condiciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a aminación reductora (FG es un aldehído y el compuesto 105 comprende una amina primaria o secundaria).
[0313] Los compuestos adecuadamente sustituidos 100, 101, 103, 106 y 105 para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento pueden adquirirse de fuentes comerciales o sintetizarse mediante métodos conocidos. La resolución de los isómeros de Fórmula (I) se puede realizar según sea necesario usando condiciones estándar de separación/resolución quiral (p. ej., cromatografía, cristalización, etc.).
Ejemplos
[0314] Los compuestos se nombraron usando la convención de nomenclatura IUPAC o usando ChemBioDraw Ultra Versión 14.0. Las estructuras se dibujan ChemBioDraw.
[0315] Cuando la producción de materiales de partida no se describe en particular, los compuestos son conocidos o pueden prepararse de manera análoga a los métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos. Un experto en la técnica apreciará que las metodologías sintéticas descritas en este documento son solo representativas de los métodos para la preparación de los compuestos descritos en este documento, y que se pueden usar otros métodos conocidos y variantes de los métodos descritos en este documento. Los métodos o características descritos en varios ejemplos pueden combinarse o adaptarse de varias formas para proporcionar formas adicionales de preparar los compuestos descritos en el presente documento.
Procedimientos ejemplares para productos intermedios seleccionados:
Productos intermedios de lactama:
[0316]
Figure imgf000058_0001
[0317] Al alcohol apropiado (anterior), como se puede obtener como en Solicitud Int. PCT WO 2015/150995, se añadió trietilamina (2,0 equiv.) y diclorometano (0,1 M) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de mesilo (1,1 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora antes de apagarla con agua. La capa orgánica se separó y se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. El mesilato se disolvió en dimetilformamida (0,5 M) a temperatura ambiente y se añadió azida sódica (5,0 equiv.). La mezcla se calentó a 85 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Luego, la capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La azida se usó sin más purificación. A un vial de 40 mL secado en horno se añadió la azida en acetato de etilo a temperatura ambiente. El recipiente se purgó con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbón (10% en moles). A continuación, el recipiente se purgó con hidrógeno. Después de agitar durante 4 horas, los contenidos se filtraron a través de celite y se concentraron. La amina bruta se disolvió en éter y se precipitó mediante la adición de 1,0 equiv. de HCl en dioxano. La sal de HCl sólida se aisló por filtración.
Intermedio de pirazina:
[0318]
Figure imgf000058_0002
[0319] Se añadió una solución al 30 % p/p de NaOMe en MeOH (168 mL, 896 mmol) a una suspensión agitada de 3,5-dibromopirazin-2-amina (200 g, 791 mmol) en MeOH seco (900 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a 1/3 del volumen. A continuación, la mezcla resultante se repartió entre diclorometano (DCM) y solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. Las porciones acuosas combinadas se extrajeron con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar 5-bromo-3-metoxipirazin-2-amina. 1H RMN: (400 MHz, C DCL) 87,64 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
[0320] Una mezcla de 5-bromo-3-metoxipirazin-2-amina (20 g, 98 mmol), HI acuoso al 55 % (55 %, 200 mL, 1462 mmol) 60 y acetonitrilo (200 mL) en agua (300 mL) se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (120 g, 1740 mmol) en H2O (200 mL). La mezcla de reacción se calentó a 23 °C y luego se agitó durante 20 ha 50 °C. Después de enfriar, la solución se vertió en NaOH acuoso al 20 % y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con metabisulfito de sodio acuoso saturado (200 mL) y salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl/hexanos = 1:1) para dar el producto deseado 5-bromo-2-yodo-3-metoxipirazina. 1H RMN: (400 MHz, DMSO) 88,07 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).
[0321] Se añadió solución de complejo de cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio (1,3 M en tetrahidrofurano, 59,22 ml, 75,6 mmol) mediante una jeringa durante 5 min a una solución agitada de 5-bromo-2-yodo-3-metoxipirazina (21 g, 66,69 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (147 mL) en atmósfera de nitrógeno seco a -40 °C. Después de 25 min, se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (15,54 mL, 200,34 mmol) mediante una jeringa durante 2 min y la mezcla resultante se dejó calentar a -18 °C durante 25 min. Se añadió lentamente solución acuosa de ácido cítrico (5 % p/v, 200 ml) y la mezcla heterogénea resultante se agitó vigorosamente y se calentó a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió acetato de etilo (450 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 300 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 10 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 8 10,21 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,14 (s, 3H). 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano):
[0322]
Figure imgf000059_0001
[0323] Una mezcla de 3-bromo-2-clorofenol (73,5 g, 0,355 mol, 1,0 eq), BzPinz (98 g, 0,391 mol, 1,1 eq), KOAc (96,7 g, 0,987 mol, 2,78 eq) y Pd(dppf)Ch-DCM (25,97 g, 35,5 mmol, 0,1 eq) se suspendieron en dioxano (1,2 L) y se agitaron a 80 °C durante 15 h bajo presión positiva de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con dioxano (500 ml). Los filtrados se combinaron.
[0324] 3-bromo-2-clorofenol (73,5 g, 0,355 mol, 1,0 eq), K2CO3(122 g, 0,888 mol, 2,5 eq) y Pd(dppf)Ch-DCM (8,8 g, 10,65 mmol, 0,03 eq) se añadieron al filtrado preparado anteriormente. La reacción se agitó a 80 °C durante 8 h bajo presión positiva de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con dioxano (500 ml). El filtrado se combinó y se concentró. El residuo se disolvió con acetato de etilo (2 L). La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 5:1) para dar 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diol.
[0325] A una solución de 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diol (63,8 g, 0,251 mol, 1,0 eq) y DIPEA (121,5 g, 0,944 mol, 3,76 eq) en DCM (2 L) a 0 °C se añadió gota a gota lentamente Tf2O (166 g, 0,590 mol, 2,35 eq). Luego, la reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h. El pH de la solución de reacción era superior a 7. Se añadió agua (2 L). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con PE/DCM/EtOAc (1:1:0 - 1:1:0.2) para dar 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil bis(trifluorometanosulfonato).
[0326] Una mezcla de bis(trifluorometanosulfonato) de 2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diilo (150 g, 0,289 mol, 1,0 eq), BinzPinz (180 g, 0,722 mol, 2,5 eq) KOAc (113 g, 1,156 mol, 4,0 eq) y Pd(dppf)Ch-DCM (31,72 g, 0,0434 mol, 0,15 eq) en dioxano (1,5 L) se agitó a 80 °C durante 15 h bajo presión positiva de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió DCM (1,5 L) y la mezcla se agitó durante 15 min a ta. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (500 ml). Los filtrados se combinaron y concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 10:1 - 5:1) para dar 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,63 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 4H), 1,34 (s, 24H).
6-doro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxipiridma
[0327]
Figure imgf000060_0001
[0328] A una solución de aldehido (3,5 g, 20,4 mmol) en 60 mL de DCM a 0° se añadió etilendiamina (1,50 ml, 22,44 mmol) gota a gota. La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se añadió N-bromosuccinimida (3,99 g, 22,44 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas con calentamiento gradual a temperatura ambiente. La reacción se recogió en DCM y se agitó vigorosamente con solución sat. tiosulfato de sodio y carbonato de sodio saturado durante 15 min. La parte orgánica posterior se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró para proporcionar 6-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxipiridina.
Procedimientos generales de aminación reductora:
Procedimiento A -Aminación reductora con DMHTEA; NaBH(OAc)3
[0329] Se suspendió aldehído (1 equiv) en DMF (0,025 M) y a esto se le añadió ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (6 equiv) seguido de trietilamina (6 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A esto se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6 equivalentes) y la reacción se agitó durante 4 horas más. En este punto, se añadió gota a gota lentamente TFA a la reacción hasta que la solución se volvió transparente. La reacción se diluyó con 2 ml de agua, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto final tras la liofilización como la sal bis-TFA.
Procedimiento B - Aminación reductora con DMHNaOH acuoso; NaBH(OAc)3
[0330] Se añadió una solución de aldehído (1 equivalente) en DMF (0,014 M) a una solución del ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico en 1N NaOH (10 equivalentes). Después de 2 horas, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10 equiv). Después de 30 min, la reacción se completó y se añadió TFA. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con MeOH. La fase orgánica se eliminó a presión reducida y el crudo se sometió a purificación por HPLC de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto final tras la liofilización como la sal bis-TFA.
Procedimiento C - Aminación reductora con DMHAcOH; NaCNBH3 NaBH(OAc)3
[0331] A una mezcla agitada de aldehído (1 equiv) y ácido (S)-3-aminobutanoico (15 equiv) en una mezcla 6:1 de DMHAcOH (0,02 M) a temperatura ambiente se añadió secuencialmente cianoborohidruro de sodio (9 equiv) y triacetoxiborohidruro de sodio (9 equiv). Después de 15 min, se añadió ácido trifluoroacético hasta que la solución se volvió transparente. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto final tras la liofilización como la sal bis-TFA.
Procedimiento D - Aminación reductora con DMSO/AcOH; NaBH(OAc)3
[0332] A una mezcla agitada de aldehído (1 equiv) y ácido (1R,2R)-2-aminociclopentano-1-carboxílico (15 equiv) en una mezcla 5:1 de DMSO/AcOH (0,008 M) a temperatura ambiente se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9 equiv). Después de 1 h, se añadió TFA hasta que la solución se volvió transparente. La mezcla homogénea resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto final tras la liofilización como la sal bis-TFA.
Procedimiento E - Aminación reductora con MeOH/AcOH; borano de 2-metilpiridina
[0333] El aldehído A (1 equiv) se suspendió en una mezcla 10:1 de MeOH/AcOH (0,01 M) y se le añadió ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutírico (3 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 hora. A esta solución se añadió 2-metilpiridina borano (3 equivalentes) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 horas más. En este punto, se añadió gota a gota TFA a la mezcla de reacción hasta que la solución se volvió transparente. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto final tras la liofilización como la sal bis-TFA.
Procedimiento F - Aminación reductora con DMHMeOH/AcOH; borano de 2-metilpiridina
[0334] Se suspendió aldehído (1 equivalente) en una mezcla 6:3:1 de DMHMeOH/AcOH (0,01 M) y se le añadió ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutírico (10 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 hora. A esta solución se le añadió 2-metilpiridina borano (10 equiv) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 horas más. En este punto, se añadió gota a gota TFA a la mezcla de reacción hasta que la solución se volvió transparente. La reacción se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto final tras la liofilización como la sal bis-TFA.
Procedimiento G - Aminación reductora con DCM/EtOH/KOH; Na(OAc)3BH
[0335] Al aldehído en DCM (0,05 M) se le añadió una solución 0,1 M previamente sonicada de KOH (10 equiv) y ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (10 equiv) en EtOH. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de agregar Na(OAc)3BH (10 equiv) y AcOH (10 equiv). La reacción turbia se sonicó durante 1 min y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con la adición de HCl 1 M hasta que la solución se aclaró. La solución se concentró al vacío, se diluyó con una mezcla de MeCN/H2O/DMF (1:1:1) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto final tras la liofilización como la sal bis-TFA.
Procedimiento H - Aminación reductora con DCM/DMHDIPEA; Na(OAc)3BH
[0336] El dialdehído 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxicnicotinaldehído) (50 mg, 1 equiv) se tomó en un vial y se disolvió en DCM (1,5 ml). El ácido (2S,4R)-4-hidroxipiperidina-2-carboxílico (125 mg, 10 equiv.) se disolvió en una mezcla de DMF (3 ml) y DIPEA (0,15 ml, 10 equiv.) en otro vial. Estas dos soluciones se mezclaron y sonicaron durante 5 min y se dejaron en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla bien agitada se le añadió Na(OAc)3BH de una vez y se sometió a ultrasonidos durante 5 min para disolver todo y se dejó agitar durante la noche. La solución se concentró a presión reducida. El producto bruto se diluyó con una mezcla de MeCN/H2O/ (2:1, con TFA al 0,1 %), los sólidos se eliminaron por filtración y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto final como la sal bis-TFA.
Procedimiento 1:
[0337]
Figure imgf000061_0001
[0338] Un vial de reacción de 40 ml, equipado con una barra agitadora, se cargó con ácido aril-borónico (16 mmol), bromuro de arilo (16 mmol), Pd(dppf) (0,8 mmol) y carbonato de potasio (32 mmol). A continuación, se añadieron con una jeringa DriSolv 1,4-dioxano (27 ml) y agua destilada (3 ml), y la mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 5 min mientras se mezclaba. Luego, el vial de reacción se selló con una tapa con septo y la reacción se calentó a 85 °C usando un bloque de calentamiento, la reacción se controló mediante CL/e M. Tras el consumo completo del material de partida, se añadió NaCl saturado en agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron, los volátiles se eliminaron y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. El producto deseado eluyó a ~ 27 % de EtOAc/Hexanos.
[0339] Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra agitadora se cargó con alcohol arílico (10,37 mmol), N,N-diisopropiletilamina (41 mmol), diclorometano (100 ml), se colocó en una atmósfera de argón y se enfrió a 0 °C con un baño de agua helada. Mientras se mezclaba, se añadió gota a gota con una jeringa anhídrido tríflico (26 mmol) y se dejó mezclar durante 1 h. A continuación, la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron, los volátiles se eliminaron y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. El producto deseado eluyó a ~ 14 % de EtOAc/Hexanos.
[0340] Un vial con tapón de rosca de 40 mL, equipado con una barra agitadora, se cargó con triflato de arilo (6,87 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,17 mmol), acetato de potasio (27,46 mmol) y Pd(dppf) (1,03 mmol). A continuación, se añadió con una jeringa DriSolv 1,4-dioxano (27 ml) y la mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 5 min mientras se mezclaba. Luego se selló el vial y la mezcla se calentó a 85 °C durante 5 h. La reacción se inactivó con NaCl saturado en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron, los volátiles se eliminaron y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
[0341] Un vial de reacción de 40 mL, equipado con una barra de agitación, se cargó con bromuro de arilo (0,97 mmol), aril-Bpin (0,46 mmol), Pd(PPh3)4 (23 μmol) y carbonato de potasio (1 mmol). A continuación, se añadieron con una jeringa DriSolv 1,4-dioxano (3,6 ml) y agua destilada (0,9 ml), la mezcla se desgasificó burbujeando argón durante 5 min mientras se mezclaba. A continuación, el vial de reacción se selló con una tapa con septo y la reacción se calentó a 85 °C usando un bloque de calentamiento, luego se controló la reacción mediante CL/EM. Tras el consumo completo del material de partida, la reacción se inactivó con una solución saturada de NaCl en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Recolectamos las capas orgánicas, eliminamos los volátiles y aislamos el producto rompiéndolos con éter dietílico.
[0342] Se cargó un vial de reacción de 20 mL, equipado con una barra agitadora, con dialdehído (0,14 mmol), sal de amina (0,5 mmol), trimetilamina (0,57 mmol) y dimetilformamida (1,4 mL) y se repartió para mezclar durante 0,5 h. Luego se añadió triacetoxi-borohidruro de sodio (0,57 mmol) y la reacción se dejó mezclar durante la noche. Al día siguiente, la reacción se inactivó con ácido trifluoroacético (0,65 mmol), se filtró, se diluyó con una solución 1:4 de DMHagua y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 -7,44 (m, 4H), 4,82 -4,03 (m, 16H), 2,58 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 2,46 (d, J = 8,0 Hz, 4H). ES/MS m/z: 699.200 M+1.
Procedimiento 2: (S)-5-((((5-(3'-(5-(((1-acetilazetidin-3-il)amino)metil)-6 -metoxipirazin-2-il)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona
[0343]
Figure imgf000063_0001
[0344] Una solución de (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (3,29 g, 2,8 mmol) y 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (5,0 g, 2,3 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se agitó durante 90 minutos. Se añadieron triacetoxiborohidmro de sodio (5,59 g, 3,1 mmol), ácido acético (1,78 ml, 3,1 mmol) y dimetilformamida (10 ml). Después de 16 horas, se añadieron dicabonato de di-terc-butilo (7,54 g, 3,5 mmol) y trimetilamina (8,42 ml, 6,0 mmol). Después de 2 horas, la reacción se repartió con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-20 % de metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida proporcionando (S)-((5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo.
[0345] Una mezcla de 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (2,29 g, 4,8 mmol), (S)-((5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (2,00 g, 4,8 mmol), 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (1,05 g, 4,8 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,1 g, 0,96 mmol), carbonato de potasio (2,00 g, 14,4 mmol) en dimetilformamida (40 ml) y agua (6 ml) se desgasificó con argón durante 10 minutos. La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se dividió en porciones con agua (50 ml) y acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-20 % de metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando terc-butil (S)-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato.
[0346] Una solución de terc-butilo (S)-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato (10 mg, 0,014 mmol), 1-(3-aminoazetidin-1-il)etano- Se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos clorhidrato de 1-ona (6,6 mg, 0,058 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (12,6 ml, 0,072 mmol) en diclorometano (1 ml) y etanol (1 ml). Se añadieron tiracetoxiborohidruro de sodio (30,6 mg, 0,144 mmol) y ácido acético (1 gota). Después de 30 minutos, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano (2 ml) y se añadieron ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 15 minutos, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (1 ml), agua (0,75 ml). La solución se sometió a HPLC preparativa (eluyente ácido trifluoroacético al 0,1% en agua/ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo con un gradiente de 20-100%). Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-5-((((5-(3'-(5-(((1-acetilazetidin-3-il)amino)metil)-6-metoxipirazina-2-il)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona.
Procedimiento 3: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diN)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodMl))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona)
[0347]
Figure imgf000064_0001
[0348] Una mezcla vigorosamente agitada de 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (3,50 g, 7,37 mmol), 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (3,52 g, 16,2 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (596 mg, 0,516 mmol), carbonato de potasio (5,09 g, 36,8 mmol), agua (5,0 ml) y 1,4-dioxano (24 ml) se calentó a 100 °C. Después de 40 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (125 mL) y la capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 50 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(3-metoxipirazina-2-carbaldehído) contaminado con pinacol. Se añadió diclorometano (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (2,52 g, 22,1 mmol). Después de 15 min, se añadió ácido acético (1,05 ml, 18,4 mmol) mediante una jeringa. Después de 1 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7,81 g, 36,9 mmol). Después de 75 min, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 63 ml) y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente. Después de 10 min, se añadió solución acuosa saturada de carbonato de sodio (40 mL). Después de 5 min, se añadieron secuencialmente agua (80 ml) y diclorometano (40 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 125 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron a través de celite y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 20 % de metanol en diclorometano) para dar (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona). Se añadieron secuencialmente acetonitrilo (15 ml) y metanol (15 ml) para disolver el gel. Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. Después de 1 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se liofilizó en una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1 v:v, 30 mL) para dar (SS,S'S)-5,5'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona) bis (2,2,2-trifluoroacetato). Una porción de este material (2,1 g) se disolvió en acetonitrilo al 10 % en agua (15 ml) y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo/agua) para dar (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona) bis(2,2,2-trifluoroacetato).
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 8,53 (s, 2H), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 4,58 - 4,47 (m, 4H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 4,12 (s, 6H), 3,42 - 3,27 (m, 4H), 2,54 - 2,25 (m, 6H)), 2,08 - 1,83 (m, 2H); LRMS (ESI-TOF) Calculado para C34H36Cl2NsO4 [M+H]+: 691,2; encontrado 691,3.
Procedimiento 4: (1R,1'R,3R,3'R)-3,3'-(((((2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diMo)bis(3-(metilammo)pirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(cidobutan-1-ol)
[0349]
Figure imgf000065_0001
[0350] Una mezcla vigorosamente agitada de 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (750 mg, 1,58 mmol), 3,5-didoropirazina-2-carbaldehído (3,52 g, 16,2 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (92 mg, 0,13 mmol), carbonato de cesio (3,09 g, 9,47 mmol), agua (1,8 ml) y 1,4-dioxano (11 ml) se calentó a 100 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 70 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-cloropirazina-2-carbaldehído).
[0351] Una mezcla agitada de 5,5'-(2,2'-didoro-[1,1'-bifenN]-3,3'-diN)bis(3-doropirazina-2-carbaldehído) (55,0 mg, 0,019 mmol) y la solución de metilamina (2,0 M en tetrahidrofurano, 6,0 ml, 12 mmol) se calentó a 70 °C. Después de 60 min, se añadieron secuencialmente ácido acético (0,5 ml) y agua (2,0 ml). Después de 30 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (15 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (1,5 ml) y ácido acético (0,15 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregaron clorhidrato de (1r,3r)-3-(aminometil)ciclobutan-1-ol (41,8 mg, 0,304 mmol), W,W-diisopropiletilamina (79,4 j L, 0,456 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (64,4 mg, 0,304 mmol). secuencialmente, y la mezcla resultante se calentó a 57 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar (1r,1'r,3r,3'r)-3,3'-((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-(metilamino)pirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(cidobutan-1-ol).
Procedimiento 5: 1,1'-(((2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(pirazina-5,2-diM))bis(metileno))bis(azetidm-3-ol)
[0352]
Figure imgf000065_0002
[0353] Una mezcla vigorosamente agitada de 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (150 mg, 0,316 mmol), 5-cloropirazina-2-carbaldehído (135 mg, 0,947 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (26 mg, 0,022 mmol), carbonato de potasio (218 mg, 1,58 mmol), agua (5 ml) y 1,4- dioxano (24 ml) se calentó a 100 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 70 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1’-bifenil]-3,3’-diil)bis(pirazina-2-carbaldehído).
[0354] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (82,8 mg, 0,391 mmol) a una mezcla agitada de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(pirazina-2-carbaldehído) (17 mg, 0,039 mmol), clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (42,8 mg, 0,391 mmol), N,N-diisopropiletilamina (102 ml, 0,586 mmol), ácido acético (0,15 ml) y dimetilsulfóxido (1,5 ml) a 57 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 1,1'-(((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(pirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azetidin-3-ol).
Procedimiento 6: 1,1'-(((2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diN)bis(3-etilpirazina-5,2-diM))bis(metileno))bis(azetidm-3-ol)
[0355]
Figure imgf000066_0001
[0356] Una mezcla agitada de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-cloropirazina-2-carbaldehído) (84,2 mg, 0,167 mmol), tributil(vinil)estannano (390 μL, 1,336 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (39 mg, 0,033 mmol) en tolueno (2,0 ml) se calentó a 110 °C. Después de 37 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 35 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-vinilpirazina-2-carbaldehído).
[0357] Una mezcla de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-vinilpirazina-2-carbaldehído) (53,8 mg, 0,110 mmol) y paladio sobre carbono (10 % en peso, 23,5 mg, 0,022 mmol) en etanol (2,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno gaseoso a temperatura ambiente. Después de 90 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para dar 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-etilpirazina-2-carbaldehído).
[0358] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (43,1 mg, 0,204 mmol) a una mezcla agitada de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-etilpirazina-2-carbaldehído) (10 mg, 0,020 mmol), clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (22,3 mg, 0,204 mmol), N,N-diisopropiletilamina (53,2 μL, 0,305 mmol), ácido acético (0,15 ml) y dimetilsulfóxido (1,5 ml) a 57 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 1,1'-(((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-etilpirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azetidin-3-ol).
Procedimiento 7: 5,5'-(2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(2-((3-metoxiazetidm-1-N)metil)-3-(metiltio)pirazina)
[0359]
Figure imgf000067_0001
[0360] Se añadió metanotiolato de sodio (72,3 mg, 1,03 mmol) a una mezcla agitada de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1’-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-cloropirazina-2-carbaldehído) (104 mg, 0,206 mmol), en W,N-dimetilformamida (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 min, se añadieron éter dietílico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa de hidróxido de sodio (0,2 M, 30 ml) y agua (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3’-diil)bis(3-(metiltio)pirazina-2-carbaldehído).
[0361] 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3’-diil)bis(2-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)-3-(metiltio)pirazina) se sintetizó de manera similar al Procedimiento 6 utilizando 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3’-diil)bis(3-(metiltio)pirazina-2-carbaldehído) en lugar de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3’-diil)bis(3-etilpirazina-2-carbaldehído) y utilizando clorhidrato de 3-metoxiazetidina en lugar de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina.
Procedimiento 8: 5,5'-(2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(2-((3-metoxiazetidm-1-N)metil)-3-metilpirazina)
[0362]
Figure imgf000067_0002
[0363] Una mezcla vigorosamente agitada de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-cloropirazina-2-carbaldehído) (60 mg, 0,12 mmol), tetrametilestaño (165 μL, 1,19 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (8,7 mg, 0,012 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se calentó a 110 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se extrajo una alícuota de la mezcla de reacción (0,4 ml) con una jeringa y se añadió a una mezcla agitada de clorhidrato de 3-metoxiazetidina (26,7 mg, 0,216 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (56,4 μL, 0,324 mmol) en W,W-dimetilformamida (1,5 mL) y ácido acético (0,15 mL) a 57 °C. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45,7 mg, 0,217 mmol). Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3’-diil)bis(2-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)-3-metilpirazina).
Procedimiento 9: 1,1'-(((2,2'-dibromo-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azetidin-3-ol)
[0364]
Figure imgf000067_0003
[0365] Una mezcla agitada de 2-cloro-6-metoxipirazina (2,00 g, 13,8 mmol), hexabutilditina (8,74 ml, 17,3 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (304 mg, 0,415 mmol) en tolueno (22 ml) se calentó a 115 °C. Después de 18 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 2-metoxi-6-(tributilestannil)pirazina.
[0366] Se añadió una solución de diisopropilamida de litio (2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno, 2,4 ml, 4,8 mmol) durante 2 min mediante una jeringa a una solución agitada de 2-metoxi-6-(tributilestannil)pirazina (872 mg, 2,19 mmol)) en tetrahidrofurano (18 mL) a -78 °C. Después de 100 min, se añadió W,N-dimetilformamida (846 μl, 10,9 mmol) mediante una jeringa. Después de 45 min, se agregaron secuencialmente solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y agua (20 ml), y la mezcla bifásica resultante se calentó a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Se añadió éter dietílico (125 mL), y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y una mezcla de agua y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1:1 v:v, 100 mL), se secó sobre magnesio anhidro. sulfato, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 3-metoxi-5-(tributilestannil)pirazina-2-carbaldehído.
[0367] Se añadió yodo (79,1 mg, 0,312 mmol) a una solución agitada de 3-metoxi-5-(tributilestannil)pirazina-2-carbaldehído (133 mg, 0,312 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente en la oscuridad. Después de 15 h, se añadió tiosulfato de sodio (20 mg) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 20 % de metanol en diclorometano) para dar 5-yodo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído.
Figure imgf000068_0001
[0368] Se añadió una solución de n-butil litio (1,94 M en ciclohexano, 19,8 ml, 38,5 mmol) durante 2 min mediante una jeringa a una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (6,49 ml, 38,5 mmol) en tetrahidrofurano (64 ml) a 0 °C. Después de 10 min, la mezcla resultante se enfrió a -78 °C durante 15 min. Se añadió borato de triisopropilo (14,8 ml, 64,1 mmol) durante 2 min mediante una jeringa. Después de 8 min, se añadió una solución de 2,2'-dibromo-1,1'-bifenilo (2,00 g, 6,41 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78 °C durante 5 min a través de una cánula. Después de 3,5 h, se añadió borato de triisopropilo (7,40 ml, 32,1 mmol) durante 5 min mediante una jeringa y la mezcla resultante se dejó calentar a -45 °C durante 15,5 h. Se añadió solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 M, 100 mL) y la mezcla bifásica resultante se calentó a ta. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con solución acuosa de hidróxido de sodio (4 x 100 mL). Se añadió ácido clorhídrico concentrado a las capas acuosas básicas combinadas hasta que las capas combinadas tuvieron un pH de 1, y las capas acuosas combinadas resultantes se extrajeron con acetato de etilo (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas de esta extracción se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ácido (2,2'-dibromo-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)diborónico.
[0369] Una mezcla agitada de ácido (2,2'-dibromo-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)diborónico (40 mg, 0,100 mmol), 5-yodo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (52,9 mg, 0,200 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 0,010 mmol) y solución acuosa saturada de carbonato de sodio (400 μL) en 1,2-dimetoxietano (2,0 ml) se calentó a 100°C. °C Después de 2 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 35 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 5,5'-(2,2'-dibromo-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-2-carbaldehído).
Figure imgf000068_0002
[0370] 1,1'-(((2,2'-dibromo-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azetidin-3-ol) se sintetizó de manera similar al Procedimiento 6 usando 5,5'-(2,2'-dibromo-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis (3-metoxipirazina-2-carbaldehído) en lugar de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-dMl)bis(3-etilpirazina-2-carbaldehído).
Procedimiento 10: 2-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)-2,6-diazaespiro[3.4]octan-7-ona
[0371]
Figure imgf000069_0001
[0372] Una mezcla vigorosamente agitada de 5-(2,2-didoro-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)-[1,1'-bifenN]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (35 mg, 0,072 mmol), 6-doro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxipiridina (32 mg, 0,15 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (3 mg, 0,004 mmol) y solución acuosa saturada de carbonato de sodio (180 ml), en 1,4-dioxano (1,5 ml) se calentó a 105 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5-(2,2'-dicloro-3'-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído.
[0373] 2-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)-2,6-diazaspiro[3,4]octan-7-ona se sintetizó de manera similar al Procedimiento 6 utilizando 5-(2,2-dicloro-3-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído en lugar de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-etilpirazina-2-carbaldehído) y usar clorhidrato de 2,6-diazaspiro[3,4]octan-7-ona en lugar de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina.
Procedimiento 11: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-didoro-5-fluoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona)
[0374]
Figure imgf000070_0001
[0375] Una mezcla agitada de 1,3-dibromo-2-cloro-5-fluorobenceno (1,08 g, 3,75 mmol, ácido (3-bromo-2-clorofenil)borónico (0,420 g, 1,79 mmol, acuoso solución de carbonato de sodio (2,0 M, 5,35 ml, 10,71 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (103,15 mg, 0,089 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se calentó a 105 °C en un bloque de calentamiento Después de 60 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (30 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 10 % de acetato de etilo en hexano) para dar 3,3'-dibromo-2,2'-dicloro-5-fluoro-1,1'-bifenilo.
[0376] Una mezcla agitada de 3,3'-dibromo-2,2'-dicloro-5-fluoro-1,1'-bifenilo (0,443 g, 1,11 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,705 g, 2,78 mmol), acetato de potasio (0,545 g, 5,55 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,041 g, 0,056 mmol) en dioxano (4 ml) se calentó a 100 °C en un bloque de calentamiento. Después de 90 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite, se enjuagó con EtOAc (10 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar 2,2'-(2,2'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano).
[0377] Una mezcla agitada de 2,2'-(2,2'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (53 mg, 0,107 mmol), 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (49 mg, 0,226 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (2,0 M, 323 |jL, 0,645 mmol), y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (4 mg, 0,005 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se calentó a 105 °C en un bloque de calentamiento. Después de 60 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5,5'-(2,2'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-2-carbaldehído).
[0378] Se añadió N,N-diisopropiletilamina (76 j L, 0,430 mmol) mediante una jeringa a una mezcla agitada de 5,5'-(2,2'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-2-carbaldehído). (15 mg, 0,029 mmol) y clorhidrato de (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (44 mg, 0,290 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (62 mg, 0,290 mmol) como un sólido y la mezcla resultante se calentó a 60 °C en un bloque de calefacción. Después de 30 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar (5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona).
Procedimiento 12: 2-((5-(2,2'-didoro-3"-metoxi-4"-((7-oxo-2,6-diazaespiro[3,4]octan-2-N)metil)-[1,1':3',1"-tertenM]- 3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-ona
[0379]
Figure imgf000071_0001
[0380] Se sintetizo 2-((5-(2,2-dicloro-3"-metoxi-4"-((7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octan-2-il)metilH1,1.3',1-tertenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)-2,6-diazaespiro[3,4]octan-7-ona de manera similar a la 2-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)-2,6-diazaspiro[3,4]octan-7-ona (Procedimiento 10) utilizando 4-bromo-2-metoxibenzaldehído en lugar de 6-doro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxipiridina.
Procedimiento 13: (S)-2',2"-dicloro-3"-(6-metoxi-5-((((5-oxopirrolidm-2-il)metil)ammo)metil)pirazin-2-il)-4-((6-oxo-2,5-diazaespiro[3.4]octan-2-il)metil)-[1,1':3', 1-terteml]-3-carbomtrilo
[0381]
Figure imgf000071_0002
[0382] 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5),5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (302 mg, 0,64 mmol) y terc-butil (S)-((5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato (220 mg, 0,53 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (2 ml) y H 2 O (0,3 ml), se añadió carbonato de potasio (95 mg, 0,69 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (61 mg, 0,05 milimoles). La mezcla se calentó a 85 °C. Después de 90 min, CLEM mostró una conversión casi completa. La mezcla se filtró a través de una capa corta de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando hexanos/EtOAc como eluyente para producir terc-butil (S)-((5-(2,2'-dicloro-3'-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato.
[0383] (S)-((5-(2,2'-dicloro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato (100 mg, 0,15 mmol) y 5-bromo-2-formilbenzonitrilo (53 mg, 0,25 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (5 mL) y H 2 O (0,5 mL), se añadió carbonato de potasio (22,3 mg, 0,16 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (34,3 mg, 0,03 milimoles). La mezcla se calentó a 85 °C. Después de 20 min, CLEM mostró una conversión casi completa. La mezcla se filtró a través de una capa corta de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos/EtOAc como eluyente para producir terc-butil (S)-((5-(2, 2'-dicloro-3"-ciano-4"-formil-
[1,1':3',1"-terfenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il) metil) ((5-oxopirrolidin-2-il) metil)carbamato.
[0384] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con procedimiento general de aminación reductora G.
Procedimiento 14: (S)-5-((((5-(2, 2'-didoro-3'-(5-((3-(hidroximetil)-3-metilazetidm-1-N)metil)-6-metoxipiridm-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona
[0385]
Figure imgf000072_0001
[0386] 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (3,32 g, 7,00 mmol) y 6-cloro-2-metoxicnicotinaldehído (1 g, 5,83 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (18 mL) y H 2 O (2,4 mL), se añadió carbonato de potasio (1,05 g, 7,58 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,67 g, 0,58 mmol). La mezcla se calentó a 84 °C. Después de 90 min, la CLEM mostró una conversión casi completa. La mezcla se filtró a través de una capa corta de celite, se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc como eluyente para producir 6-(2, 2'-dicloro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxicinotinaldehído.
[0387] 6-(2, 2'-dicloro-3'-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborlan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxicnicotinaldehído (423 mg, 0,87 mmol) y terc-butilo (S)-((5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metilo)carbamato (330 mg, 0,79 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (3 mL) y H 2 O (0,6 mL), se añadió carbonato de potasio (132 mg, 0,95 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (92 mg, 0,08 milimoles). La mezcla se calentó a 84 °C. Después de 90 minutos, la CLEM mostró una conversión casi completa. La mezcla se filtró a través de una capa corta de celite, se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc como eluyente para proporcionar terc-butil (S)-((5-(2, 2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de aminación reductora general G seguido de desprotección Boc estándar con TFA.
Procedimiento 15: (S)-5-((((5-(3'-(5-((R)-1-ammoetil)-6-metoxipirazin-2-il)-2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona
[0389]
Figure imgf000073_0001
[0390] A un vial de 40 ml secado al horno se le añadió 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído, diclorometano (0,5 M) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 equiv.) a temperatura ambiente. Luego se añadió al vial tetraetóxido de titanio (2,0 equiv.). La mezcla se agitó durante la noche antes de diluirla con solución de bicarbonato de sodio. El contenido del vial se filtró a través de celite y el filtrado se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo para producir (R,E)-N-((5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0391] A un vial de 40 ml secado al horno se le añadió (R,E)-N-((5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida y diclorometano (0,1 M) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota yoduro de metilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 1,6 equiv.). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se inactivó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo para producir (R)-N-((R)-1-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((S)-1-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0392] A un vial de 40 ml secado al horno se le añadió (R)-N-((R)-1-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, 5-(2,2'-dicloro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (1,0 equiv.), carbonato de potasio (2,0 equiv.), Pd(dppf)Ch (10 mol %), dimetilformamida (0,2 M) y agua (10 vol %). El contenido del vial se burbujeó con nitrógeno durante 30 segundos y luego se calentó a 90 °C durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó una vez con agua y una vez con salmuera antes de secarlo sobre sulfato de magnesio, filtrarlo y concentrarlo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con un gradiente de metanol/diclorometano para producir (R)-N-((R)-1- (5-(2,2'-didoro-3'-(5-formil-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0393] Se hizo reaccionar (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (3 equiv.) con (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida después de la aminación reductora procedimiento C para producir (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0394] A un vial de 20 ml secado al horno se le añadió (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida, metanol y HCl 4 M en dioxano (2,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarla y purificarla por HPLC para producir (S)-5-((((5-(3'-(5-((R)-1-aminoetil)-6-metoxipirazin-2-il)-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona.
Procedimiento 16: (S)-5-((((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-((2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)metil)-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona
[0395]
Figure imgf000074_0001
[0396] Se hizo reaccionar terc-butil (S)-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato con (2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidina (3,0 equiv.) siguiendo el procedimiento de aminación reductora C para obtener el (S)-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-((2,5-dimetil-1Hpirrol-1-il)metil)-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metilo)carbamato.
[0397] A un vial de 40 ml secado al horno se le añadió terc-butil (S)-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-((2,5-dimetil-1H-pirrol-1 -il)metil)-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato, diclorometano (0,5 M) y ácido trifluoacético (10 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de concentrarla y purificarla por HPLC para proporcionar (S)-5-((((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-((2,5-dimetil- 1Hpirrol-1-il)metil)-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona.
Procedimiento 17: 2,2'-(((2-bromo-2'-doro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diN)bis(3-metoxipirazina-5,2-diN))bis (metileno))bis(2,6-diazaespiro[3,4]octan-7-ona)
[0398]
Figure imgf000075_0001
[0399] 2,2'-(((2-bromo-2'-doro-[1,1'-bifenilo]-3,3'-dNl)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(2,6-diazaespiro[3.4]octan-7-ona) se sintetizó de una manera similar a Procedimiento 18 utilizando ácido (2-clorofenil)borónico en lugar de ácido (2-fluorofenil)borónico.
Procedimiento 18: 2,2'-(((2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(2,6-diazaspiro[3,4]octan-7-ona)
[0400]
Figure imgf000075_0002
[0401] Una mezcla agitada de 1-bromo-2-yodobenceno (0,6 g, 4,29 mmol), ácido (2-fluorofenil)borónico (1,213 g, 4,29 mmol), carbonato de potasio (1,48 g, 10,72 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,149 g, 0,129 mmol)) en dimetoxietano (12,88 mL) y agua (1,72 mL) se calentó a 95 °C en un bloque calefactor. Después de 60 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (50 mL) y se la capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 10 % de acetato de etilo en hexano) para dar 2-bromo-2'-fluoro-1,1'-bifenilo.
[0402] Se añadió solución de N-butillitio (3,42 ml, 2,5 M en hexano, 8,56 mmol) mediante una jeringa a 2,2,6,6-tetrametilpiperidina agitada (1,44 ml, 8,56 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10,70 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 10 min y se enfrió a -78 °C. Se añadió borato de triisopropilo (3,29 ml, 14,27 mmol) y se agitó durante 8 min. Se añadió 2-bromo-2'-fluoro-1,1'-bifenilo mediante una jeringa y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 1 M (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL), se extrajo dos veces con NaOH 1 M (25 mL), NaOH 0,5 N, se acidificó con HCl concentrado a pH 1, se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)ácido diborónico.
[0403] Una mezcla agitada de ácido (2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)diborónico (0,263 g, 0,776 mmol, 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (0,506 g, 2,33 mmol, carbonato de potasio (1,48 g, 10,72 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (2,0 M, 3,16 mL, 6,21 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (0,031 g, 0,039 mmol) en dimetoxietano (4 ml) se calentó a 100 °C en un bloque de calentamiento. Después de 60 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente.Se añadió acetato de etilo (40 mL), y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar 5,5'-(2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-2-carbaldehído).
[0404] Se añadió W,W-diisopropiletilamina (79 ml, 0,453 mmol) mediante una jeringa a una mezcla agitada de 5,5'-(2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-2-carbaldehído). (15,8 mg, 0,030 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 2,6-diazaspiro[3,4]octan-7-ona (90 mg, 0,302 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,302 mmol) como un sólido y la mezcla resultante se calentó a 60 °C en un bloque de calefacción. Después de 30 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 2,2'-(((2 -bromo-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(2,6-diazaspiro[3.4] octano-7-ona).
Procedimiento 19: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-didoro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diN)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodMl))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona).
[0405]
Figure imgf000076_0001
[0406] (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dicloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona) se sintetizó de manera similar al Procedimiento 11 usando 2-(3-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de ácido (3-bromo-2-clorofenil)borónico.
Procedimiento 20: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(3-(metilammo)pirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(metilazanodiil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona).
[0407]
Figure imgf000076_0002
[0408] A un vial de 40 ml secado en horno se añadió (SS,S'S)-5,5'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3’-diil)bis(3-(metilamino)pirazina-5,2-diilo))bis(metileno))bis(azanediil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona), paraformaldehído (10 equiv.), sulfato de magnesio (2,0 equiv.), dimetilformamida (0,2 M) y ácido acético (10 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (10 equiv.). Después de 30 minutos, se añadió borohidruro de sodio (1,0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La mezcla se purificó por HPLC para producir (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-(metilamino)pirazina-5,2-diil))bis(metileno))bis(metilazanodiil))bis(metileno))bis(pirrolidin-2-ona).
Procedimiento 21: Ácido ((5-(2,2'-didoro-3'-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirroNdm-2-N)metil)ammo)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)(((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)sulfámico
[0409]
Figure imgf000077_0002
[0410] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (122 mg, 0,577 mmol) a una mezcla agitada de (S)-((5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipirazin-2-ilH1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)((5-oxopirrolidina-2-il)metil)carbamato (200 mg, 0,288 mmol), clorhidrato de (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (87 mg, 0,58 mmol), N,N-diisopropiletilamina (200 μl, 1,2 mmol) y ácido acético (33 ml, 0,58 mmol) en diclorometano (4,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 75 min, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. Después de 10 min, se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de carbonato de sodio (3,0 ml), agua (10 ml) y diclorometano (15 ml). La mezcla bifásica se agitó y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 15 % de metanol en diclorometano) para dar terc-butilo ((5-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil) ((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato.
[0411] Se añadió ácido clorosulfónico (9,6 ml, 0,060 mmol) mediante una jeringa a una mezcla agitada de terc-butilo ((5-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)(((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)carbamato (43 mg, 0,055 mmol) y trietilamina (27 ml, 0,19 mmol) en diclorometano (1,0 ml) a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 40 min, se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). Después de 30 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar ((5-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3- metoxipirazina ácido-2-il)metil)(((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)sulfámico.
Procedimiento 22: 2,2'-((2,2'-didoro-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(3-metoxipirazina-5,2-diM))bis(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidina)
[0412]
Figure imgf000077_0001
[0413] Dihidrocloruro de 2,2-difluoropropano-1,3-diamina (22,2 mg, 0,121 mmol) a una mezcla vigorosamente agitada de 5,5'-(2,2'-didoro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-2-carbaldehído) (10 mg, 0,020 mmol) y carbonato de potasio (33,5 mg, 0,242 mmol) en tetrahidrofurano (0,7 ml) y etanol (1,3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 80 °C. Después de 20 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente durante 5 min y se añadió N-bromosuccinimida (28,8 mg, 0,162 mmol). Después de 45 min, la mezcla resultante se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 2,2'-((2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-metoxipirazina-5,2-diil))bis(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidina).
Procedimiento 23: (S)-5-((((6-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo))amino)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona
[0414]
Figure imgf000078_0001
[0415] Una mezcla vigorosamente agitada de 6-(2,2'-dicloro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxicotinaldehído (1,00 g, 2,07 mmol), 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (672 mg, 3,10 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (81,3 mg, 0,103 mmol) y solución acuosa saturada de carbonato de sodio (5,16 ml) en 1,4-dioxano (15 ml) se calentó a 85 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 50 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído.
[0416] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,21 g, 5,71 mmol) a una mezcla vigorosamente agitada de 5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (565 mg, 1,14 mmol), (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (392 mg, 3,431 mmol) y acético ácido (65 ml, 1,1 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. Después de 60 min, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 10 ml) y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente. Después de 2 min, se añadieron secuencialmente solución acuosa saturada de carbonato de sodio (8 ml), agua (50 ml) y salmuera (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL), 82 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron a través de celite y se concentrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 20 % de metanol en diclorometano) para dar (S)-5-((((6-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona. Se añadieron secuencialmente acetonitrilo (15 ml) y metanol (15 ml) para disolver el gel. Se añadió ácido trifluoroacético (0,4 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. Después de 1 min, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se liofilizó en una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1 v:v, 30 mL) para dar (S)-5-((((6-(2,2'-dicloro-3'-(6- metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxipiridina-3-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona como su sal de bis(2,2,2-trifluoroacetato).
Procedimiento 24: 2-((5-(2,2'-didoro-3'-(6-(metilammo)-5-((6-oxo-2,5-diazaespiro[3,4]octan-2-N)metil)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona
[0417]
Figure imgf000079_0001
[0418] Una mezcla vigorosamente agitada de 5-(2,2'-dicloro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (526 mg, 1,08 mmol), 3,5-didoropirazina-2-carbaldehído (288 mg, 1,63 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (63 mg, 0,087 mmol) y carbonato de cesio (1,06 g, 3,25 mmol), en 1,4-dioxano (11 ml) y agua (1,8 ml) hasta 100 °C. Después de 60 min, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 70 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 3-cloro-5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipirazina-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazina-2-carbaldehído.
[0419] Una mezcla agitada de 3-cloro-5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-ilo)pirazina-2-carbaldehído (81,0 mg, 0,162 mmol) y solución de metilamina (2,0 M en tetrahidrofurano, 3,0 ml, 6,0 mmol) se calentó a 70 °C. Después de 60 min, se añadieron secuencialmente ácido acético (0,4 ml) y agua (1,0 ml), y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente. Después de 15 min, la mezcla bifásica se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (15 mL) y una mezcla de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera (1:1 v:v, 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a temperatura reducida. presión para dar 5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-(metilamino)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído.
[0420] 2-((5-(2,2'-Dicloro-3'-(6-(metilamino)-5-((6-oxo-2,5-diazaespiro[3,4]octan-2-il)metilo)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazin-2-il)metil)-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona se sintetizó en un de manera similar al Procedimiento 6 utilizando 5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-(metilamino)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído en lugar de 5,5'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(3-etilpirazina-2-carbaldehído) y usando clorhidrato de 2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona en lugar de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina.
Procedimiento 26: 5-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)piridin-2-il)-[1,1'-bifenilo]-3-il)-3-metoxi-2-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)pirazina
[0421]
Figure imgf000079_0002
[0422] Una mezcla agitada de 2,2'-(2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (1,24 g, 2,54 mmol, 5-bromo-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (0,500 g, 2,30 mmol, solución acuosa de carbonato de sodio (2,0 M, 4,61 ml, 9,22 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (133 mg, 0,115 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se calentó a 105 °C en un bloque de calentamiento. Después de 60 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Acetato de etilo (30 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (0 a 40 % acetato de etilo en hexano) para dar 5-(2,2'-dicloro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído.
[0423] Una mezcla agitada de 5-(2,2'-dicloro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (50 mg, 0,103 mmol), 5-cloro-3-metoxipiridin-2-carbaldehído (22,1 mg, 0,129 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (2,0 M, 206 ml, 0,412 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (4,1 mg, 0,005 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se calentó a 105 °C en un bloque de calefacción. Después de 60 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído.
[0424] Se añadió W,W-diisopropiletilamina (42 μl, 0,243 mmol) mediante una jeringa a una mezcla agitada de 5-(2,2'-dicloro-3'-(5-formil-6-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxipirazina-2-carbaldehído (8 mg, 0,016 mmol) y clorhidrato de 3-metoxiazetidina (20 mg, 0,162 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (34,3 mg, 0,162 mmol) como un sólido y la mezcla resultante se calentó a 60 °C en un bloque de calentamiento. Después de 30 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (0,1 % de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua) para dar 5-(2,2'-dicloro-3'-(6-metoxi-5-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-metoxi-2-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)pirazina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,53 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,72 (ddd, J = 12,2, 7,7, 1,7 Hz, 2H), 7,60 (q, J = 7,6 Hz, 3H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,12 (d, J = 1,4 Hz, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,40 (s, 4H).
[0425] Los siguientes compuestos de la invención se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento (e indicado en la Tabla 1 en Procedimiento) utilizando los materiales de partida apropiados y la química del grupo protector apropiado según sea necesario.
Tabla 1
Figure imgf000080_0001
(Continuación)
Figure imgf000081_0001
[0426] Los datos de RMN para los compuestos de la invención se muestran a continuación en la Tabla 2.
Figure imgf000081_0002
Ejemplo biológico 1: PD-1/PD-L1 y CTLA/CD80 Ensayo bioquímico de interacción proteína-proteína
[0427] Los compuestos se ensayaron en los ensayos de interacción bioquímica proteína-proteína para determinar si pueden bloquear específicamente la interacción entre los dominios extracelulares de PD-1/PD-L1 o CTLA/CD80. La unión de los pares de proteínas se mide utilizando una plataforma de ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada (ALPHA) basada en perlas. La unión de cada par de proteínas da como resultado la proximidad de las perlas donadoras y aceptoras, lo que conduce a un aumento de la señal ALPHA. La interrupción de la interacción proteínaproteína con un compuesto de prueba da como resultado una disminución de la señal ALPHA. Los ensayos se realizan en Hepes 25 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, EDTA 3,4 mM, Tween 20 al 0,005 % y BSA al 0,01 %. La concentración de proteína final en los ensayos fue de 0,3 nM (PD-L1 marcado con His), 2,5 nM (Fc-PD-1 biotinilado), 1 nM (CTLA4 marcado con His) y 1 nM (CD80 biotinilado). Después de un tiempo de reacción del ensayo de 60 minutos a 25 °C, se midió la unión con la adición de 20 mg/mL de perlas aceptoras del ensayo ALPHA (recubiertas con anti-His) y 20 μg/mL de perlas donantes del ensayo ALPHA (recubiertas con estreptavidina). Los valores de IC50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros. Los datos representativos se muestran a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000082_0002
[0428] Los datos anteriores muestran que los compuestos de la presente divulgación son generalmente efectivos para bloquear la interacción PD-1/PD-L1. Ensayo informador de NFAT de PD-1/PD-L1:
[0429] Los compuestos se probaron en un ensayo informador de cocultivo funcional en el que la actividad de NFAT mediada por TCR se inhibe mediante la unión de PD-1 con PD-L1. El bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 perjudica el embotamiento mediado por PD-1 de la señalización de TCR y aumenta significativamente la transcripción de luciferasa mediada por NFAT. Las células CHO que expresan anticuerpos anti-CD3 unidos a la superficie y PD-L1 (células presentadoras de antígenos artificiales, aAPC-PD-L1) se sembraron primero durante la noche. Las células Jurkat que sobreexpresan PD-1 y expresan una construcción de luciferasa bajo el control de NFAT se diluyen en medio de ensayo RPMI (RPMI 1640 con FBS al 2 %), se mezclan con compuestos y se siembran inmediatamente en la monocapa de aAPC-PDL1. A continuación, el cocultivo se incuba durante 6 horas a 37 °C. La actividad de luciferasa se evalúa agregando el reactivo ONE-Glo Tabla 2 y medir la luminiscencia con un lector de placas. Los valores de CE 50 se calculan a partir del ajuste de las curvas dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros (Tabla 4).
Ensayo bioquímico de interacción proteína-proteína de dimerización de PD-L1/PD-L1:
[0430] Los compuestos se ensayaron en ensayos bioquímicos de interacción proteína-proteína para determinar si pueden dimerizar específicamente los dominios extracelulares de PD-L1. La dimerización de las proteínas (PD-L1 etiquetada con His y PD-L1 etiquetada con FLAG) se mide utilizando una plataforma de ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada (ALPHA) basada en perlas. La dimerización de PD-L1 inducida por el compuesto da como resultado la proximidad de las perlas donadoras y aceptoras, lo que conduce a un aumento de la señal ALPHA. Los ensayos se realizan en Hepes 25 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, EDtA 3,4 mM, Tween 20 al 0,005 % y BSA al 0,01 %. La concentración de proteína final en los ensayos fue de 0,5 nM (PD-L1 marcado con His) y 0,5 nM (PD-L1 marcado con FLAG). Después de un tiempo de reacción del ensayo de 2 horas a 25 °C, se añadieron 20 μg/ml (concentración final del ensayo) de microesferas aceptoras del ensayo ALPHA (recubiertas con anti-His) y se incubaron durante 60 minutos a 25 °C. La unión se midió después de una incubación final de 60 minutos con 40 μg/ml (concentración final del ensayo) de perlas de donantes de ensayo ALPHA (recubiertas con anti-FLAG). Los valores de CA 50 se calcularon a partir del ajuste de las curvas dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros (Tabla 4).
Tabla 4
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Ejemplo biológico 2:
Actividad in vitro del compuesto 139 sobre células T específicas de VHB de PBMC de pacientes con CHB
[0431] Este ejemplo muestra el efecto del compuesto 139 sobre la función de células T específicas de VHB en células mononucleares de sangre periférica obtenidas de pacientes de hepatitis B crónica (CHB). Se ha informado que la inhibición de la interacción entre la muerte programada 1 (PD-1) con su ligando (PD-L1) con anticuerpos monoclonales específicos mejora la función antiviral de las células T específicas del VHB. Este estudio evaluó la capacidad de un inhibidor de PD-L1 descrito en este documento (es decir, el compuesto 139) para mejorar las funciones de las células T específicas del VHB en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) aisladas de pacientes con hepatitis B crónica (CHB). Las PBMC de pacientes con CHB se trataron durante 6 días con el compuesto 139 o DMSO en presencia de péptidos centrales del VHB, seguido de reestimulación durante 16 horas antes del análisis de las células T CD8+ y CD4+ mediante citometría de flujo. En comparación con los controles tratados con DMSO, el tratamiento con el compuesto 139 aumentó el porcentaje de células T CD8+ con interferón-Y (IFN-y)+ en 2,5 veces (p = 0,01) y las células T CD4+ de IFN-Y+ en 2,5 veces (p = 0,003). El compuesto 139 también aumentó significativamente la expresión de granzima B (GrB) en células T CD8+ específicas de VHB en 1,2 veces (p = 0,015) y en células T CD4+ en 1,8 veces (p = 0,045). Los aumentos en la producción de IFN-y y GrB en células T CD8+ después del tratamiento con el compuesto 139 fueron comparables a los inducidos por durvalumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-LI comercializado. Estos datos demuestran que el compuesto 139 mejora la función antiviral de las células T CD8+ y CD4+ específicas de VHB de pacientes con CHB in vitro en un grado comparable al de los anticuerpos monoclonales anti-PD-L1.
Materiales y métodos
Compuestos
[0432] El compuesto 139 se disolvió en DMSO al 100 % para preparar una solución madre 10 mM y se almacenó a -20 °C. El anti-PD-L1 Ab durvalumab se produjo y purificó en Gilead Sciences. En todos los ensayos, el compuesto 139 se evaluó a la dosis de 650 nM, que es una concentración dos veces mayor que el valor CE 90 determinado en un ensayo de activación policlonal en sangre humana. Se utilizó durvalumab (durva) en una concentración de 10 μg/ml según estudios informados anteriormente (Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225).
Sangre completa de donantes de CHB
[0433] Los donantes de CHB fueron obtenidos por C&M LabPro, LLC (San Francisco, CA), MT Group, Inc. (Van Nuys, CA) y BiolVT (Westbury, Nueva York). Se extrajo sangre completa de donantes de CHB en tubos K2 EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) y se envió durante la noche a Gilead Sciences, Inc. Las PBMC de las muestras de sangre se aislaron en Gilead Sciences utilizando el protocolo que se describe a continuación. La Tabla 5 resume la reactividad del antígeno VHB s (HBsAg) y el antígeno VHB e (HBeAg), así como los datos demográficos de los pacientes con CHB en este estudio.
Tabla 5. Datos demográficos de pacientes con CHB.
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Ensayos
Aislamiento de PBMC a partir de sangre completa
[0434] Se aislaron PBMC a partir de sangre completa utilizando un gradiente estándar de Ficoll® Paque. Brevemente, 25­ 30 ml de sangre se superpusieron suavemente sobre 15 ml de solución Ficoll® Paque Plus (GE Healthcare, Chicago, IL) en un tubo Falcon de 50 ml y se centrifugaron en un Allegra X-14R (Beckman Coulter, Indianapolis, IN) a 520g durante 20 minutos a 25 °C. La capa de células mononucleares se lavó dos veces con tampón de lavado de PBMC (medio RPMI 1640 - GlutaMAX-I (Life Technologies, Carlsbad, CA)) complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 % (FBS; Hyclone, Logan, UT). A continuación, las células se centrifugaron a 520 g durante 5 minutos y los glóbulos rojos (RBC) se lisaron durante 5 minutos a temperatura ambiente utilizando RBC Lysis Buffer (eBioscience, San Diego, CA). Después de un lavado final con tampón de lavado de PBMC, las células se resuspendieron en medio de cultivo celular que consistía en medio de cultivo RPMI 1640 complementado con HEPES 25 mM (Life Technologies), 100 U/mL de penicilina/estreptomicina (Sigma Aldrich, St Louis, MO), 1x aminoácidos no esenciales (Life Technologies, Carlsbad, CA), 10 % de FBS y 20 U/mL de interleucina-2 (IL-2) (Miltenyi Biotec, Sunnyvale, CA) antes de determinar el número de células y la viabilidad usando azul de tripán (VWR, Radnor, PA) exclusión. Las PBMC se usaron posteriormente para el ensayo de expansión de células T o se crioconservaron con DMSO al 10% en FBS antes de su uso posterior.
Ensayo de respuesta de recuperación y expansión de células T CD8+ y CD4+ de 7 días
[0435] Se sembraron PBMC a 2 - 4 x 105 células/pocillo en placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning, NY). Se añadió un conjunto de péptidos superpuestos (AA) de 15 aminoácidos y 11 aminoácidos que abarcaban toda la secuencia central del VHB a una concentración de 100-300 ng/ml en presencia de compuesto 139650 nM, o durvalumab 10 mg/ml, o el equivalente volumen de DMSO (Sigma Aldrich). Las PBMC se incubaron durante 7 días a 37 °C con CO 2 al 5 % en una incubadora humidificada. El medio de cultivo celular (tal como se describe anteriormente) se repuso con medio nuevo que contenía IL-2 (sin péptidos, compuesto 139 o durvalumab) después de 4 días. El día 6, las PBMC se volvieron a estimular mediante la adición de 100 - 300 ng/ml de péptidos del núcleo del VHB o DMSO. También se añadió el compuesto 139 o durvalumab durante la reestimulación. Para inhibir el transporte de proteínas, 1 μg/ml de brefeldina. Se añadió una solución (Sigma) a cada pocillo. Después de la incubación durante la noche, las células se procesaron para inmunotinción y citometría de flujo como se describe en este documento.
Inmunotinción y citometría de flujo
[0436] Después de la reestimulación durante la noche con el conjunto de péptidos y el compuesto 139 o durvalumab, las PBMC se sedimentaron mediante centrifugación el día 7 y se lavaron dos veces con PBS. Las células lavadas se resuspendieron en Live/Dead Aquamine Stain (Invitrogen) según las instrucciones del fabricante para determinar la viabilidad de las células mediante citometría de flujo. Las PBMC teñidas con Live/Dead Aqua se lavaron dos veces con tampón de tinción FACS (1 % de FBS en PBS) y luego se incubaron con 50 ml de reactivo de bloqueo de Fc (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de anticuerpos (50 ml/pocillo) descrita en la Tabla 6 a la solución de bloqueo para la tinción superficial y se incubaron las PBMC con los anticuerpos durante 40 minutos a 4 °C. Las PBMC se sedimentaron mediante centrifugación como se describe anteriormente y se lavaron dos veces con tampón FACS, seguido de fijación con tampón 13 FoxP3 Fix/Perm (eBioscience) durante 1 hora. Las células se lavaron dos veces con el reactivo de permeabilización incluido en el kit de tinción FoxP3 y se incubaron con anticuerpos para la tinción intracelular de IFN-y y GrB (Tabla 6) a 1,0 mg/mL. Después de 1 hora de incubación a 4 °C, las PBMc se centrifugaron y lavaron dos veces antes de volver a suspenderlas en tampón FACS. Las PBMC teñidas se analizaron mediante citometría de flujo utilizando un analizador de células BD LSRFortessa X-20 (Becton Dickinson). Se utilizaron BD Comp Beads (BD Biosciences) como controles de compensación. Las células T CD8+ y CD4+ se identificaron seleccionando la población de PBMC Aquamine-CD3+CD8+ y Aquamine-CD3+CD4+ vivas, respectivamente.
Tabla 6. Anticuerpos de citometría de flujo
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Análisis de datos
[0437] Los datos de citometría de flujo se analizaron utilizando el software de análisis de citometría de flujo FlowJo v10 (TreeStar, Ashland, OR). Los datos se exportaron y el análisis estadístico se realizó con GraphPad Prism v6 (GraphPad Software, La Jolla, CA). La significación estadística en relación con el control de DMSO se calculó mediante la prueba t pareada de dos colas.
Resultados
[0438] Para evaluar los efectos del compuesto 139 sobre la activación de células T específicas de VHB, se estimularon PBMC aisladas de 14 donantes de CHB con un conjunto de péptidos de 15 unidades que abarcan la secuencia central de VHB. Durante la estimulación con péptidos, las PBMC se trataron con el compuesto 139 (650 nM) o el vehículo de control (DMSO) durante 6 días. Después de 6 días de estimulación con péptidos y tratamiento con el compuesto 139, las PBMC se volvieron a estimular durante 16 horas con péptidos nuevos y el compuesto 139 o DMSO. Como sustitutos de la función efectora, se midieron los niveles intracelulares de IFN-y (citoquina antiviral) y GrB (un marcador de la función citotóxica) mediante citometría de flujo en poblaciones de células T CD3+CD8+ y CD3+CD4+.
[0439] En PBMC estimuladas con péptido central de VHB aisladas de 14 donantes de CHB, el compuesto 139 aumentó significativamente las frecuencias de células T IFN-Y+ (2,5 veces, p = 0,01) y GrB+ (1,2 veces, p = 0,015) CD8+, en comparación con las PBMC tratadas con DMSO (Figura 1A y Tabla 7). Con fines de control, también se probó durvalumab, un anticuerpo monoclonal a-PD-L1 comercializado, en PBMC aisladas de 9 de los 14 donantes de CHB. Encontramos que tanto el compuesto 139 como durvalumab indujeron un aumento comparable de células T CD8+ IFN-Y+ (2,5 veces frente a 2,7 veces, respectivamente, p = 0,21) y células T CD8+ GrB+ (1,2 veces frente a 1,1 veces, respectivamente), p = 0,53) (Figura 1B y Tabla 7). Estos datos concuerdan con un informe anterior en el que las células IFN-Y+ en las células T CD8+ y CD4+ aumentaron de 1,8 a 8,2 veces (p = 0,028) y de 2,2 a 4,3 veces (p = 0,01) respectivamente en 8 células sensibles. pacientes de un total de 24 pacientes después del tratamiento in vitro con un anticuerpo a-PD-L1 (Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2): 682-693, 93 e1-4).
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[0440] Además, el tratamiento de células T CD4+ con el compuesto 139 mejoró significativamente la frecuencia de células IFN-r+ específicas de VHB (2,5 veces, p = 0,003) y células GrB+ (1,8 veces, p = 0,045) sobre PBMC tratadas con DMSO (Figura 2A y Tabla 8). Las frecuencias de linfocitos T CD4+ IFN-Y+ entre el compuesto 139 y las PBMC tratadas con durvalumab no fueron estadísticamente significativas (2,5 % frente a 3,1 % respectivamente; p = 0,2018). El compuesto 139 y durvalumab también mejoraron la frecuencia de células T CD4+ GrB+ a niveles similares (4,7 % frente a 4,3 % respectivamente, p=0,07) (Figura 2B), en comparación con el tratamiento con DMSO (3,5 %) (Tabla 8).
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Conclusión
[0441] El compuesto 139 aumentó significativamente las frecuencias de células IFN-Y+ específicas de VHB en células T CD4+ (2,5 veces, p=0,01) y CD8+ (2,5 veces, p=0,003). El compuesto 139 también potenció la frecuencia de células GrB+ entre células T CD8+ específicas de VHB (1,2 veces, p=0,015) y células T CD4+ (1,8 veces, p=0,045). Además, la capacidad del compuesto 139 para mejorar las funciones antivirales de las células T CD8+ y CD4+ específicas del VHB in vitro fue comparable a la de durvalumab, un anticuerpo a-PD-L1 comercializado. Tomados en conjunto, estos datos indican que el compuesto 139 mejora las funciones antivirales/efectoras de las células T CD8+ y CD4+ específicas de VHB de pacientes con CHB in vitro.
Ejemplo biológico 3:
Evaluación farmacológica en modelo de tumor de ratón
[0442] Los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de PD-L1 de molécula pequeña que bloquean la interacción PD-1/PD-L1 a través de un mecanismo de acción que es distinto de los anticuerpos monoclonales clínicamente aprobados. El objetivo de este estudio fue evaluar la relación de la farmacocinética (PK), TO y la actividad antitumoral del compuesto 139 en un modelo de tumor colorrectal de ratón MC38 que expresa PD-L1 humano.
[0443] El compuesto 139 no se une a PD-L1 murino, lo que impide el uso de modelos de tumor murino singénico tradicional para evaluar la actividad del compuesto 139 in vivo. Sin embargo, el compuesto 139 bloquea la interacción entre el PD-1 de ratón y el PD-L1 humano según lo determinado por un ensayo de unión bioquímica. Por lo tanto, se utilizó un modelo de tumor colorrectal de ratón MC38 que expresa PD-L1 humano para evaluar la actividad del compuesto 139 in vivo. Se incluyó como control positivo un anticuerpo a-PD-L1 que no puede unirse a PD-L1 murino.
[0444] A 10, 25 y 50 mg/kg de compuesto 139 o 10 mg/kg de anticuerpo PD-L1, se observó una ocupación objetivo (TO) de PD-L1 > 90 % en las células tumorales durante al menos 24 horas. Este resultado se tradujo en una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) similar del 32 % al 38 % tanto para el compuesto 139 como para el anticuerpo PD-L1 en los grupos de dosis indicados. Paralelamente, se determinaron las concentraciones plasmáticas del compuesto 139 en los mismos puntos de tiempo utilizados para determinar la TO intratumoral. A 10 mg/kg, las concentraciones plasmáticas del compuesto 139 cayeron por debajo del valor CE 90 en sangre total para el compuesto 139 pero se retuvo > 90 % de TO, lo que indica que el compuesto 139 TO en el tumor se extendió más allá de la exposición al plasma. Además, no hubo ningún efecto relacionado con el tratamiento sobre el peso corporal, lo que indica que el compuesto 139 fue bien tolerado en todas las dosis durante todo el estudio.
Materiales y métodos
Artículos de prueba
[0445] El compuesto 139 se sintetizó en Gilead Sciences, Inc. (Foster City, CA). durvalumab; El anticuerpo a-PD-L1 y el anticuerpo de control de isotipo (IgG1 humana, hIgG1) se produjeron y purificaron en Gilead Sciences.
Formulación in vivo del compuesto 139
[0446] La formulación vehículo para el compuesto 139 era etanol al 10 %, PEG 300 al 40 % y agua DI al 50 % y se formuló en un solo lote durante todo el estudio. Las formulaciones del Compuesto 139 se prepararon semanalmente y se almacenaron en condiciones de refrigeración (4°C-8°C). Antes de la dosificación, la solución se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba. La solución se agitó constantemente durante todo el proceso de dosificación. El compuesto 139 se formuló como una solución de 2 mg/ml y 5 mg/ml en el vehículo. El polvo del Compuesto 139 se llevó a temperatura ambiente antes de su uso, se pesó y se añadió a un recipiente adecuado. Se dispensó el volumen apropiado de etanol en el recipiente. A continuación, se añadió al recipiente un volumen apropiado de PEG-300 mientras se agitaba. Una vez que el polvo se disolvió por completo, se añadió lentamente un volumen apropiado de agua mientras se agitaba. Se permitió que el polvo se disolviera por completo en la solución y se ajustó el pH a 3 utilizando 1N NaOH. La solución se filtró de forma estéril utilizando un filtro de jeringa de nailon antes de la administración.
Formulación in vivo del anticuerpo de control de isotipo de durvalumaband
[0447] El anticuerpo de control de isotipo (hIgG1) contiene la misma mutación en el dominio Fc que el anticuerpo durvalumab a-PD-L1. Las soluciones madre de anticuerpo de control de isotipo y durvalumab (histidina-HCl 20 mM, pH 5,8, sacarosa al 9 % y Tween-80 al 0,05 %) se diluyeron en PBS a 2 mg/ml. El volumen de dosificación fue de 5 ml/kg. Animales
[0448] Se adquirieron ratones hembra C57BL/6 de Shanghai Lingchang Bio-Technology. Los animales tenían entre 8 y 10 semanas cuando se inocularon los tumores. Los ratones se aclimataron durante 1 semana antes de la inoculación del tumor.
Modelo de tumor colorrectal MC38 que expresa PD-L1 humano
[0449] Para crear una línea de células tumorales MC38 que expresan PD-L1 humano (Crown Bioscience), se generaron células knockout de PD-L1 murinas utilizando el sistema CRISPR-Cas9 (Figura 3). A continuación, se generaron clones estables que expresaban PD-L1 humano (impulsado por un promotor de citomegalovirus) a partir de células inactivadas mediante transfección con lipofectamina (Thermo Fisher Scientific).
Cultivo celular
[0450] Se cultivaron células tumorales MC38 que expresan PD-L1 humana en medio DMEM (GE Healthcare) complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 % (ExCell Biology) y 50 μg/ml de higromicina B a 37 °C en un atmósfera de 5% COz en el aire.
Inoculación tumoral
[0451] Antes de la inoculación, las células tumorales MC38 que expresan PD-L1 humana se midieron mediante tinción con azul de tripano para evaluar la viabilidad. Para la inoculación se utilizaron células con una viabilidad superior al 90%. Cada ratón se inoculó por vía subcutánea (SC) en el flanco trasero derecho con las células tumorales (1 x 106 células suspendidas en 100 μL de PBS para cada ratón). Después de la inoculación, las células restantes se midieron nuevamente mediante tinción con azul de tripano para confirmar que la viabilidad no descendió por debajo del 90 %.
Aleatorización de grupos
[0452] Se inscribieron 108 ratones en el estudio. Todos los animales fueron asignados aleatoriamente a los grupos de estudio. El día 0 se definió como el momento en que el tamaño medio del tumor en la aleatorización fue de aproximadamente 50 mm3 y los ratones pesaron entre 17 y 20 gramos. La aleatorización se realizó con base en el método de aleatorización "Matched Distribution" utilizando el método multitarea (software StudyDirectorTM, versión 3.1.399.19). Observación de animales y medición de tumores
[0453] Después de la inoculación de células tumorales, se controló diariamente la morbilidad y mortalidad de los animales. Durante el control de rutina, se controló a los animales para detectar cualquier efecto del crecimiento del tumor, cambios en el comportamiento como la movilidad, el consumo de alimentos y agua, la ganancia/pérdida de peso corporal (los pesos corporales se midieron dos veces por semana) y cualquier anomalía grave. Se registraron la mortalidad y los signos clínicos observados para animales individuales. El peso corporal se midió dos veces por semana.
[0454] Los volúmenes de los tumores se midieron dos veces por semana en dos dimensiones usando un calibrador, y el volumen se expresó en mm3 usando la fórmula: V = (L x W x W) / 2, donde V es el volumen del tumor, L es la longitud del tumor (la dimensión más larga del tumor) y W es el ancho del tumor (la dimensión más larga del tumor perpendicular a L).
Terminación
[0455] Cualquier animal con un tamaño de tumor superior a 2500 mm3 (o grupo de ratones con un tamaño medio de tumor superior a 2000 mm3) fue sacrificado.
TO in vivo en células tumorales MC38 que expresan PD-L1 humana
Disociación tumoral
[0456] Se recogieron tumores de ratones, se lavaron en PBS y se extrajeron los tejidos adicionales (es decir, vasos sanguíneos, grasa y fascia). En cada pocillo de una placa estéril de 6 pocillos (Coming), se colocó el tumor en 3 mL de medio de disociación (Murine Tumor Disociation Kit, Miltenyi). Los tumores se mantuvieron en su lugar con pinzas y fórceps estériles y se cortaron con un bisturí hasta que se obtuvieron pequeños trozos de tumor de ~ 1 mm3. A continuación, las piezas tumorales se transfirieron a tubos GentleMACS C (Miltenyi) y se colocaron en hielo hasta la digestión. Una vez cortados todos los tumores, los tubos C se transfirieron a un disociador con calentadores GentleMACS Octo (Miltenyi). Se seleccionó el programa de disociación (37_c_m_TDK_1) para la digestión del tumor. Después de completar el programa, los tubos C se centrifugaron a 300 x g. Las muestras se volvieron a suspender y se añadieron a un filtro de células (Coming) colocado encima de un tubo de centrífuga de 50 mL (Coming). Las células se lavaron a través del filtro celular con 10 mL de tampón de lavado (FBS al 10 %, Gibco; EDTA 40 mM, Boston BioProducts; PBS sin calcio ni magnesio, GE Healthcare) para obtener suspensiones de células individuales. A continuación, los tubos se centrifugaron a 300 g durante 5 minutos. Se eliminaron los sobrenadantes y se contaron las células y se ajustaron a 1 x 106 por tubo en tampón de tinción (BD Biosciences).
Evaluación de TO en el tumor
[0457] Se resuspendieron 1 x 106 células del tumor en tubos de centrífuga de 15 mL (Corning) con 200 μL de tampón de tinción (BD Biosciences) y 1 ug/ml de bloque Fc de ratón (purificado de rata a-ratón). CD16/CD32, BD Biosciences). Los tubos se incubaron durante 15 minutos en la oscuridad a 4 °C. Se añadió cóctel de anticuerpos (Tabla 9) a cada tubo y se incubó adicionalmente durante 30 minutos en la oscuridad a 4°C. Se añadieron 2 mL de PBS enfriado con hielo y los tubos se centrifugaron a 300 x g durante 5 min. El paso de lavado se realizó dos veces. Después de descartar los sobrenadantes del último lavado, los sedimentos celulares se resuspendieron en 200 μL de solución de trabajo de fijación/permeabilización (Thermo Fisher Scientific) durante 10 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Los tubos se centrifugaron a 300 x g durante 5 minutos y se eliminaron los sobrenadantes. Las células se resuspendieron con 150 μL de tampón de tinción y los datos se adquirieron en LSRFortessa X-20 (BD Biosciences).
Tabla 9. Reactivos de citometría de flujo para determinar TO
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Análisis de concentración plasmática del compuesto 139
[0458] Paralelamente a la evaluación de TO en células tumorales en los puntos de tiempo predeterminados, se recogieron 100 μL de WB en tubos de lavanda K 2 EDTA (BD Biosciences), mezclados por inversión y sometidos a centrifugación. El plasma se transfirió a tubos de microcentrífuga etiquetados y se almacenó a -80 °C hasta su análisis.
[0459] A una alícuota de 10 μL de cada muestra de plasma con excepción de los blancos de matriz, se añadieron 60 μL de 100 ng/ml de carbutamida en acetonitrilo (ACN). Las muestras en blanco de la matriz recibieron 60 μL de acetonitrilo solamente. Las proteínas precipitadas se eliminaron por centrifugación y se transfirieron 50 μL de sobrenadante a una placa limpia de 96 pocillos profundos (Thermo Fisher Scientific). Se añadió una alícuota de 50 μL de agua a cada muestra. Se inyectó una alícuota de 5 μL en un sistema Sciex API-5500 CL/EM/MS.
Análisis de datos
Cálculo del compuesto 139 TO en el tumor
[0460] El TO del compuesto 139 o durvalumab, a-PD-L1, anticuerpo se calibró utilizando ratones portadores de tumores tratados con vehículo o anticuerpo de control de isotipo utilizando la siguiente ecuación:
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donde:
TO es la ocupación objetivo (es decir, % PD-L1 ocupado);
El MFI medio de la muestra es la intensidad de fluorescencia media promediada de los tumores tratados con el compuesto 139 o durvalumab, anticuerpo a-PD-L1 (n= 3); y
el MFI promedio del grupo de control es la intensidad de fluorescencia promedio promediada de tumores tratados con vehículo o anticuerpo de control de isotipo (n = 3).
Cálculo de la TGI del compuesto 139 en el modelo de tumor MC38 que expresa PD-L1 humano
[0461] La TGI del compuesto 139 o de los grupos de anticuerpos de durvalumab a-PD-L1 se calibró usando volúmenes tumorales obtenidos de grupos de anticuerpos de control de isotipo o vehículo el día 15 después de la dosificación utilizando la siguiente ecuación:
Figure imgf000089_0002
donde:
TGI es el % de inhibición del crecimiento tumoral;
El volumen tumoral medio del grupo de control es el volumen tumoral medio promediado de los grupos tratados con vehículo o anticuerpo de control de isotipo (n = 12); y
Volumen tumoral medio de muestra es el volumen tumoral medio promediado de los grupos tratados con el compuesto 139 o el anticuerpo durvalumab a-PD-L1 (n = 12).
Resultados
[0462] Este ejemplo demostró que el compuesto 139 puede bloquear la interacción entre el PD-1 de ratón y el PD-L1 humano en un ensayo de unión bioquímica funcional con una potencia de < 0,75 nM (Tabla 10). Por lo tanto, se utilizó un modelo de tumor colorrectal MC38 que expresa PD-L1 humano para demostrar la actividad del compuesto 139 in vivo.
Tabla 10. Actividad del compuesto 139 y durvalumab frente a la interacción PD-1 de ratón/PD-LI humana
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Relación entre PK, ocupación objetivo y actividad antitumoral
[0463] El objetivo de este estudio fue evaluar la relación entre PK y TO del compuesto 139, así como los cambios en el peso corporal y el volumen del tumor. Se implantaron células tumorales PD-L1 MC38 humanas (sSC) en el flanco derecho de ratones hembra C57BL/6. Una vez que los tumores alcanzaron un volumen medio de aproximadamente 50 mm3, los ratones se aleatorizaron y el tratamiento se administró como una inyección IP.
[0464] La concentración en plasma del compuesto 139 se determinó a las 1, 6 y 24 horas después de la dosificación en el día 6 cuando los tumores tenían un tamaño de ~250 mm3 (Tabla 12). Paralelamente, TO se midió en esos mismos puntos de tiempo y se evaluó mediante citometría de flujo, se midió como una reducción en PD-L1 MFI y se normalizó al control de vehículo o isotipo. A 10, 25 y 50 mg/kg, compuesto 139 o 10 mg/kg de durvalumab, se observó un anticuerpo a-PD-L1, superior al 90 % durante las 24 horas posteriores a la dosificación (Tabla 13). Para la dosis de 10 mg/kg (Figura 4A), cuando la concentración plasmática del compuesto 139 cayó por debajo del valor CE 90 de la sangre completa, se retuvo más del 90% de TO (Figura 4B).
[0465] Con más del 90 % de TO observado, se obtuvo una TGI comparable entre 31,8 % y 37,9 % a 10, 25 y 50 mg/kg del compuesto 139 (Tablas 13 y 14), que fue similar a la TGI de 37,3 % lograda con el anticuerpo a-PD-L1 dosificado a 10 mg/kg dos veces por semana (Figura 5). El compuesto 139 fue bien tolerado en todas las dosis durante todo el estudio sin efecto sobre los pesos corporales.
Tabla 11. Grupos experimentales PK y TO con el compuesto 139
Figure imgf000090_0001
Tabla 12. Parámetros PK del compuesto 139 el día 6 (media ± DE)a
Figure imgf000090_0002
Tabla 13. TO del compuesto 139 el día 6 (media ± DE)a
Figure imgf000090_0003
Tabla 14. Volúmenes tumorales (TV) y porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGI)
Figure imgf000091_0001
Conclusión
[0466] La actividad in vivo del compuesto 139 se evaluó en un examen colorrectal de ratón MC38 que expresa PD-L1 humano. modelo tumoral La administración intraperitoneal de 10 (QD), 25 (BID) y 50 mg/kg (QD) del compuesto 139 mostró una mayor del 90 % de TO en los tumores durante al menos 24 horas después de la dosificación y resultó en una actividad antitumoral comparable al anticuerpo PD-L1.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es:
Figure imgf000092_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto que es:
Figure imgf000092_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto que es:
Figure imgf000092_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto que es:
Figure imgf000092_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto que es:
Figure imgf000093_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además al menos un agente o terapia anticancerígena adicional seleccionado de rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab e ipilimumab, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además un agente anticancerígeno adicional que es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab o ipilimumab.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del cáncer.
10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago cáncer, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de colon.
11. El compuesto para el uso según la reivindicación 9, en el que el cáncer es leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), leucemia mieloide crónica (LMC), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (MW), linfoma de células T, linfoma de células B o linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).
12. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el tratamiento comprende además la administración de al menos un agente anticanceroso adicional o terapia seleccionada de nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, quimioterapia, radioterapia y terapia de resección.
13. El compuesto para el uso según la reivindicación 12, en el que el agente o terapia anticancerígeno adicional es nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab o ipilimumab.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la mejora de la función de las células T en pacientes con hepatitis B crónica (CHB).
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia.
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