JP2000505471A - フィブリノーゲン受容体拮抗物質 - Google Patents

フィブリノーゲン受容体拮抗物質

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Abstract

(57)【要約】 例えば式（IV）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 フィブリノーゲン受容体拮抗物質発明の背景 本発明は一般的には、細胞接着を調節すること及びフィブリノーゲンその他の タンパク質が血小板に結合するのを抑制すること、並びにｇｐ IIｂ／IIIａフ ィブリノーゲン受容体部位に特異的に血小板凝集を抑制することに係わる。フィ ブリノーゲンは血漿中に存在する糖タンパク質で、血小板凝集及びフィブリン形 成に関与する。血小板はあらゆる哺乳動物の血中に見出される細胞様無核（ａｎ ｕｃｌｅａｔｅｄ）断片であり、やはり血液凝固に関与する。フィブリノーゲン とIIｂ／IIIａ受容体部位との相互作用は正常な血小板機能に不可欠であること が知られている。 血管が損傷または他の原因因子によって傷害されると、破壊された内皮下層（ ｓｕｂｅｎｄｏｔｈｅｔｈｉａｌ）表面に血小板が粘着する。粘着した血小板は 続いて生物活性成分を放出し、凝集する。凝集は、トロンビン、エピネフリンま たはＡＤ Ｐといった作動物質が特異的な血小板膜受容体に結合することによって開始され る。作動物質による剌激の結果、血小板表面に潜在するフィブリノーゲン受容体 が露出し、フィブリノーケンが糖タンパク質IIｂ／IIIａ受容体複合体に結合す る。 天然産物及び合成ペプチドを用いて粘着及び血小板凝集の機構を確認する試み が幾つも為されてきた。例えば、Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ及びＰｉｅｒｓｃｈｂａｃ ｈｅｒはＳｃｉｅｎｃｅ２３８，ｐｐ．４９１−４９７，１９８７に、細胞外マ トリックス中及び血中に存在するフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオ ポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン及びフォン・ビ ルブラント因子などの接着性タンパク質について述べている。これらのタンパク 質はその糖タンパク質IIｂ／IIIａ認識部位として、トリペプチドのアルギニン −グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）を有する。アルギニン−グリシン−アス パラギン酸から成るトリペプチドは、構造的に関連する受容体即ちインテグリン のフアミリーに属する少なくとも一つの受容体によって認識され、インテグリン は膜を挟んで位置する（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ）二つのサブユニ ットを有するヘテロダイマータンパク質である。 上記執筆者は、個々のタンパク質のトリペプチド配列のコンホーメーションが特 異的認識にとって決定的であり得ると述べている。 ＣｈｅｒｅｓｈはＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４，ｐ ｐ．６４７１−６４７５，１９８７に、ヒト内皮細胞において発現されるＡｒｇ −Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向接着性受容体について述べており、この受容体は血小板の IIｂ／IIIａ複合体に構造的に類似するが、抗原的及び機能的には区別される。 この受容体は内皮細胞の、フィブリノーゲン、フォン・ビルブラント因子及びビ トロネクチンへの付着（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）に直接関与する。 ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅΓ及びＲｏｕｓｌａｈｔｉはＪ．ｏｆ Ｂｉｏｌ ．Ｃｈｅｍ．２６２（３６），ｐｐ．１７２９４−１７２９８，１９８７におい て、受容体の認識及び結合のためにはＡｒ−ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列のみで十分 なシグナルであり、従ってこのトリペプチド配列のコンホーメーションは限定的 （ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ）であるとの仮説を立てた。様々な合成ペプチド が作製され、執筆者はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの、該配列に対するエナンチオマ ー置換また は付加によって影響される立体化学的コンホーメーションが受容体−リガンド相 互作用に有意の影響を及ぼすと結論している。執筆者はまた、非末端残基のＰｅ ｎとＣｙｓとの問にジスルフィド架橋を形成することによってデカペプチドを環 状化（ｃｙｃｌｉｚｅ）すると該ペプチドの、フィブロネクチンへの付着の抑制 における有効性が甚だしく低下することも示している。 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１，ｐｐ．５９８５−５ ９８８，１９８４では同じ執筆者がフィブロネクチンの細胞認識部位の、付着促 進活性を保持するテトラペプチド変異体について述べている。テトラペプチド認 識部位を有するペプチドは米国特許第４，５８９，８８１号及び同第４，６１４ ，５１７号に開示されている。フィブロネクチンの細胞結台ドメインに存在する 幾つかの大型ポリペプチドフラグメントは細胞付着活性を有する。例えば米国特 許第４，５１７，６８６号、同第４，６６１，１１１号及び同第４，５７８，０ ７９号を参照されたい。 Ｒｕｇｇｅｒｉ等，Ｐｒ−ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３ ，ｐｐ．５７０８−５７１２，１９８６ではＲＧＤとＲＧＤのアスパラギン酸残 基に結合（ａｔ ｔａｃｈ）したバリンとを含む、１６残基の長さに設計された一連の合成ペプチ ドが探求されており、これらの合成ペプチドはフィブリノーゲンが血小板に結合 するのを抑制する。Ｋｏｃｚｅｗｉａｋ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３，ｐｐ．１７ ６７−１７７４，１９８４；Ｇｉｎｓｂｅｒｇ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２ ６０（７），ｐｐ．３９３１−３９３６，１９８５；及びＨａｖｅｒｓｔｉｃｋ 等，Ｂｌｏｏｄ ６６（４），ｐｐ．９４６−９５２，１９８５も参照されたい 。ヨーロッパ特許出願第２７５，７４８号及び同第２９８，８２０号には他の抑 制因子が開示されている。 幾つかの低分子量ポリペプチド因子が蛇毒から単離された。これらの因子は明 らかに、ｇｐ IIｂ／IIIａ複合体に対して高い親和性を有する。例えば、Ｈｕ ａｎｇ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，ｐｐ．１６１５７−１６１６３， １９８７；Ｈｕａｎｇ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８，ｐｐ．６６１−６ ６６，１９８９には、ＲＧＤサブユニットを有する７２アミノ酸ポリペプチドで ある蛇毒トリグラミン（ｖｅｎｏｍ ｔｒｉｇｒａｍｉｎ）の一次構造が記載さ れている。エキスタチン（ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ）もｇｐ IIｂ／ IIIａ複合体への高い親和性を有する化合物の一つである。このポリペプチドは ４９個のアミノ酸から成り、ＲＧＤサブユニット及び様々なジスルフィド架橋を 有する。Ｇａｎ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３，ｐｐ．１９８２７−１９ ８３２，１９８８参照。また、Ｄｅｎｎｉｓ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７，ｐｐ．２４７１−２４７５，１９８９も参照されたい 。しかし、これらの蛇毒因子はビトロネクチン受容体及びフィブロネクチン受容 体を含めた、接着性タンパタ質受容体ファミリーに属する他の受容体にも高い親 和性を有するので、ｇｐ IIｂ／IIIａ複合体に対して選択的ではない。 フィブロネクチン及びビトロネクチンの細胞付着促進作用を倍加または抑制し 得る幾つかのポリペプチド中にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐが存在 することは知られているが、このトリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの活性は 低い。目下のところ、前記配列に結合（ｃｏｕｐｌｅ）した他のアミノ酸が結合 特異性にどのように影響するかについての理解は進んでいない。米国特許第５， ０２３，２３３号に、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有し、有用な血小板凝集抑 制因子である小型環 状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許第５，０３７，８０８号には、フ ィブリノーゲン及び／または細胞外マトリックスタンパク質と血小板ｇｐ IIｂ ／IIIａ受容体との相互作用に拮抗することによって作用すると考えられるイン ドリル血小板凝集抑制因子の使用が開示されている。米国特許第５，０３７，８ ０８号にはＡｓｐ残基を保持するグアニジノペプチド模擬化合物が開示されてお り、この化合物は血小板凝集を抑制する。国際特許出願公開第９０／１４１０３ 号には抗体と、ＡΓｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有するポリペプチドと の複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）の使用が開示されている。 国際特許出願公開第９１／１１４５８号には、両端にプロリン残基が結合した ＲＧＤを有する大型環状ペプチドの使用が開示されており、このペプチドは血小 板凝集抑制因子である。国際特許出願公開第９１／０１３３１号には、環中にト リペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ及びチオエーテル連結部を有する合成環 状ペンタペプチドである小型環状血小板凝集抑制因子が開示されている。米国特 許第５，０５１，４０５号にも、哺乳動物の血液における血小板凝集及び血栓形 成を抑制するＮ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アス パルチル−Ｌ−バリンなどのペプチド及び擬似ペプチド（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔ ｉｄｅｓ）の使用が開示されている。ヨーロッパ特許第４４５ ７９６号には、 内部ピペラジニルまたはピペリジニル誘導体を含み得る線状化合物が開示されて いる。ヨーロッパ特許第４３７ ３６７号には線状ポリペプチドフィブリノーケ ン受容体拮抗物質が開示されている。米国特許第５，２５６，８１２号には、式 Ｒ1−Ａ−（Ｗ）a−Ｘ−（ＣＨ2）b−（Ｙ）c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ〔式中Ｒ1はグ アニジノ（ｇｕａｎｄｉｄｉｎｏ）またはアミジノ部分であり、Ａ及びＢは特定 の一置換アリールまたは複素環部分の中から選択される〕の化合物が開示されて いる。 フィブリノーゲンの血小板への結合を抑制することによって血小板凝集を抑制 すると考えられる化合物やペプチド類似体は多数知られているが、本発明は、有 意の結合活性を有し、従ってここに述べた理由から有用である新規なフィブリノ ーゲン受容体拮抗物質を提供する。幾つかのきわめて重篤な疾患及び障害は、血 管内に血栓及び塞栓を生じさせる高血栓性（ｈｙｐｅｒｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ） 合併症を伴う。心筋梗塞、卒中、静脈炎、及び他の幾つかの重篤な状態のために 、新規で有効な フィブリノーケン受容体拮抗物質が必要とされている。発明の概要 本発明は、フィブリノーケン受容体拮抗物質として活性である新規な化合物の 提供を目的の一つとする。本発明のフィブリノーゲン受容体拮抗物質は一般式 Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｚ−Ｂ Ｉ を有し、例えば式 〔式中可変基は後段に詳細に規定するとおりである〕の化合物を包含する。 本発明の化合物は、フィブリノーゲンの血小板への結合の抑制、及び血小板凝 集の抑制に有用である。従って本発明は、本発明の化合物を用いて哺乳動物、好 ましくはヒトにおいてフィブリノーゲンの血小板への結合を抑制し、血小板凝集 を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を治療し、または血栓もしくは塞栓形成を 予防する方法の提供も目的とする。本発明の化合物を血 栓溶解薬、抗凝血薬及び／または抗血小板薬などの、他の活性薬物と併用する組 み合わせ療法も開示する。上述の方法において有用である医薬組成物を提供する ことも本発明の目的である。本発明の他の目的は、本明細書の開示から明らかと なろう。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｚ−Ｂ Ｉ 〔式中 Ｘは複素環であり、 複素環は (1)炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ− の中から選択された１個、２個または３個のヘテロ原子と から成り、その際１個の炭素原子はＲ1a及び−ＮＨＲ1の 中から選択された基で置換され得る５または６員飽和、部 分不飽和もしくは芳香族環、 (2)飽和しているか、または全く、もしくは部分的にしか飽 和していない８〜１０員二環式環系であって、炭素原子と、 −Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選択 された１個、２個または３個のヘテロ原子とから成り、そ の際１個の炭素原子はＲ1a及び−ＮＨＲ1の中から選択さ れた基で置換され得る環系、 (3)飽和しているか、または全く、もしくは部分的にしか飽 和していない１３〜１４員三環式環系であって、炭素原子 と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から 選択された１個、２個または３個のヘテロ原子とから成り、 その際１個の炭素原子はＲ1a及び−ＮＨＲ1の中から選択 された基で置換され得る環系 の中から選択され、 ＡはＸとＹとの結合部分であるか、または (1)Ｒ1aで置換されたフェニル、 (2)−Ｎ（Ｒ1）−、及び の中から選択され、 Ｙは (1)−Ｃ1 〜8アルキル−、 (2)−Ｃ4 〜10シクロアルキル−、 (3)−Ｃ0 〜8アルキル−ＮＲ1−ＣＯ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (4)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＯＮＲ1−Ｃ0 〜8アルキル−、 (5)−Ｃ0 〜8アルキル−Ｏ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (6)−Ｃ0 〜8アルキル−ＳＯp−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)−（ＣＨ2）0 〜8−アリール−（ＣＨ2）0 〜8−、 (8)−（ＣＨ2）0 〜6−アリール−ＳＯp−、 (9)−（ＣＨ2）0 〜8−アリール−ＣＯ−（ＣＨ2）0 〜8−、 (10)−（ＣＨ2）0 〜6−アリール−ＳＯp−（ＣＨ2）0 〜6−、 (11)−（ＣＨ2）0 〜6−ＮＲ1−（ＣＨ2）0 〜6−、 (12)−（ＣＨ2）0 〜6−アリール−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2） 0 〜6−、 (13)−（ＣＨ2）0 〜8−アリール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）0 〜8 −、 (14)−Ｃ0 〜8アルキル−ＳＯp−ＮＲ1−Ｃ0 〜8アルキル−、 (15)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＯ−Ｃ0 〜8アルキル−、及び (16)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ0 〜8アルキル− の中から選択され、 ｐは０、１及び２の中から選択された整数であり、 Ｚはアリール及び複素環の中から選択され、 アリールは置換されていないかまたはＲ2で一置換、二置換もしくは三置換され た５または６員芳香環系であり、 Ｂは （式中ｍは０及び１の中から選択された整数である）であり、 Ｒ1及びＲ3は各個に (1)水素、 (2) Ｃ1 〜10アルキル−、 (3) Ｃ3 〜8シクロアルキル−、 (4)アリール−Ｃ0 〜8アルキル−、 (5)アミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (6)Ｃ1 〜6アルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (8)Ｃ1 〜3アシルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (9)Ｃ1 〜4アルコキシ−Ｃ0 〜6アルキル−、 (10)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、 (11)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｃ1 〜3アルキル、 (12)−Ｏ−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、及び (13)ヒドロキシ−Ｃ0 〜6アルキル− の中から独立に選択され、 Ｒ1aは各個に (1)水素、 (2)ハロゲン、 (3)Ｃ1 〜10アルキル−、 (4)Ｃ3 〜8シクロアルキル−、 (5)アリール−Ｃ0 〜8アルキル−、 (6)アミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)Ｃ1 〜6アルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (8)Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (9)Ｃ1 〜3アシルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (10)Ｃ1 〜4アルコキシ−Ｃ0 〜6アルキル−、 (11)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、 (12)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｃ1 〜3アルキル、 (13)−Ｏ−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、 (14)ヒドロキシ−Ｃ0 〜6アルキル−、及び (15)オキソ（＝Ｏ） の中から独立に選択され、 Ｒ2は各個に (1)水素、 (2)ハロゲン、 (3)Ｃ1 〜10アルキル−、 (4)Ｃ3 〜8シクロアルキル−、 (5)アリール−Ｃ0 〜8アルキル−、 (6)アミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)Ｃ1 〜6アルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (8)Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (9)Ｃ1 〜3アシルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (10)Ｃ1 〜4アルコキシ−Ｃ0 〜6アルキル−、 (11)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、 (12)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｃ1 〜3アルキル、 (13)−Ｏ−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、及び (14)ヒドロキシ−Ｃ0 〜6アルキル− の中から独立に選択され、 Ｒ4は (1)−（ＣＨ2）p−Ｄ−Ｒ6（式中ｐは先に規定したとおり である）、 の中から選択され、または (4)Ｚが非置換または置換フェニルであり、かつｍが０であ る場合Ｒ4は該基が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を構成し得、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、 (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ−、及び (6)アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸であって、 そのカルボン酸部分が遊離酸として存在するか、またはＣ 1 〜6アルキルによってエステル化されたアミノ酸 の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、及び (8)−ＣＦ3 の中から選択される〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩、エステル、溶 媒和物及び立体異性体を提供する。 本発明はその一具体例において、特定の式II 〔式中 ＸとＡとが一緒になったＸ−Ａ−は の中から選択された基であり、 ｎは２、３、４及び５の中から選択された整数であり、 Ｑは−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｓ−及び−Ｏ−の中から選択され、 Ｙは (1)−Ｃ0 〜8アルキル−ＮＲ1−ＣＯ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (2)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＯＮＲ1−Ｃ0 〜8アルキル−、 (3)−Ｃ0 〜8アルキル−Ｏ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (4)−Ｃ0 〜8アルキル−ＳＯp−Ｃ0 〜8アルキル−、 (5)−（ＣＨ2）0 〜6−ＮＲ1−（ＣＨ2）0 〜6−、 (6)−Ｃ0 〜8アルキル−ＳＯp−ＮＲ1−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＯ−Ｃ0 〜8アルキル−、及び (8)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ0 〜8アルキル− の中から選択され、 ｐは０、１及び２の中から選択された整数であり、 Ｚは (1)アリール、及び (2)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素 環であって、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1） −及び−Ｓ−の中から選択された１個、２個または３個の ヘテロ原子とから成り、ベンゼン環と縮合して二環式構造、 例えば を構成し得る複素環 の中から選択され、 アリールは置換されていないかまたはＲ2で一置換、二置換も しくは三置換された５または６員芳香族炭素環であり、 Ｒ1は各個に−Ｈ、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜8シクロアルキル−、アリール−Ｃ0 〜8 アルキル−及びヒドロキシ−Ｃ0 〜6アルキル−の中から独立に選択され、 Ｒ1aは各個に−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜8シクロアルキル−、 アリール−Ｃ0 〜8アルキル−及びアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−の中から独立に選択 され、 Ｒ2は各個に−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜8シクロアルキル−、ア リール−Ｃ0 〜8アルキル−及びＣ1 〜4アルコキシ−Ｃ0 〜8アルキル−の中から独 立に選択され、 Ｒ3は各個に−Ｈ、−Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜8シクロアルキル−及びアリール− Ｃ0 〜8アルキル−の中から独立に選択され、Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、及び (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ− の中から選択され、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、 (8)−ＣＦ3、 の中から選択され、または (11) Ｚが非置換または置換フェニルである場合Ｄ−Ｒ6は該 部分が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を構成し 得、 複素環は、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選 択された１個または２個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはＲ1a で一置換もしくは二置換された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香族 環の中 から選択され、 その他の可変部分は先に式Ｉに関して規定したとおりである〕 を有する式Ｉの化合物とその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体を提 供する。 本発明はその第二の具体例において、ｘとＡとが一緒になったＸ−Ａ−が の中から選択された基であり、その他の可変部分は先に式IIに関して規定したと おりである式IIの化合物とその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体を 提供する。 本発明はその第三の具体例において、ＸとＡとが一緒になったＸ−Ａ−が 並びにその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体の中から選択された基 であり、 Ｑは−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−の中から選択され、 Ｙは (1)−ＮＲ1−ＣＯ−、 (2)−ＣＯＮＲ1−、 (3)−Ｏ−、 (4)−ＳＯp−、 (5)−ＮＲ1−、 (6)−ＳＯp−ＮＲ1−、 (7)−ＣＯ−、及び (8)−ＣＨ（ＯＨ）− の中から選択され、 ｐは０、１及び２の中から選択された整数であり、 Ｚは (1)フェニル、 (2)Ｒ2で一置換、二置換または三置換されたフェニル、 (3)チエニル、 の中から選択され、 Ｒ1は各個に−Ｈ及びＣ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ1aは各個に−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ2は各個に−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ3は各個に−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、及び (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ− の中から選択され、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、 (8)−ＣＦ3、 の中から選択され、または (11) Ｚが非置換または置換フェニルである場合Ｄ−Ｒ6は該 部分が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を構成し 得、 複素環は、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選 択された１個または２個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはＲ1a で一置換もしくは二置換された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香族 環の中から選択され、 その他の可変部分は先に式IIに関して規定したとおりである式IIの化合物とその 医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体を提供する。 本発明はその第四の具体例において、特定の式III 〔式中 Ｙは (1)−ＮＲ1−ＣＯ−、 (2)−ＣＯＮＲ1−、 (3)−Ｏ−、 (4)−ＳＯp−、 (5)−ＮＲ1−、 (6)−ＳＯp−ＮＲ1−、 (7)−ＣＯ−、及び (8)−ＣＨ（ＯＨ）− の中から選択され、 ｐは０、１及び２の中から選択された整数であり、 Ｚは (1)フェニル、 (2)Ｒ2で一置換、二置換または三置換されたフェニル、 (3)チエニル、 の中から選択され、 Ｒ1は各個に−Ｈ及びＣ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ1aは各個に−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ2は各個に−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ3は各個に−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、及び (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ− の中から選択され、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、 (8)−ＣＦ3、 の中から選択され、または (11) Ｚが非置換または置換フェニルである場合Ｄ−Ｒ6は該 部分が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を構成し 得、 複素環は、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選 択された１個または２個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはＲ1a で一置換もしくは二置換された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香族 環の中から選択され、 その他の可変部分は式IIに関して規定したとおりである〕を有する式IIの化合物 とその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立 体異性体を提供する。 本発明はその第五の具体例において、特定の式IV 〔式中 Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ1は各個に−Ｈ及びＣ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ1aは各個に−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ2は各個に−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ3は各個に−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、及び (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ− の中から選択され、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シタロアルキル、 (8)−ＣＦ3、の中から選択され、または (11) Ｚが非置換または置換フェニルである場合Ｄ−Ｒ6は該 部分が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を構成し 得、 複素環は、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選 択された１個または２個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはＲ1a で一置換もしくは二置換された５または６貨飽和、部分不飽和もしくは芳香族 環の中から選択され、 その他の可変部分は式IIIに関して規定したとおりである〕を有する式IIIの化合 物とその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体を提供する。 本発明はその第六の具体例において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−ＮＨ−Ｃ （Ｏ）−の中から選択され、Ｒ6は(1)非置換、一置換及び二置換フェニル、(2) メチル、(3)アリール部分が置換されていなくても、一置換または二置換されて いてもよいベンジル、並びに(4)チエニルの中から選択され、その他の可変部分 は式IVに関して規定したとおりである式IVの化合物を提供する。 本発明の化合物の上記６種の具体例によって構成される化合物群の一つは、先 に一般的に定義した式Ｉ、II、III及びIVの化合物であってＹが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ Ｈ−であるものを包含する。 この化合物群の化合物の非限定的な例に、表Ｉに定義した式Ｖ の化合物が有る。式Ｖ中、フェニル環の炭素原子に任意に番号を振り、それによ って必要であれば置換基の部位を明確に同定できるようにした。 本発明の化合物の具体例によって構成される第二の化合物群は、Ｙが−ＮＨ− Ｃ（Ｏ）−である式Ｉ、II、III及びIVの化合物を包含する。この化合物群の化 合物の非限定的な例に、表IIに定義した式VIの化合物が有る。 本発明の範囲内に有る化合物の非限定的な例には、下記表IIIに定義した式VII の化合物も含まれる。 いずれかの置換基（例えばＲ1、Ｒ2等）が任意の構成要素中に２個以上存在す る場合、当該置換基の規定は各個に独立とする。また、置換基及び／または可変 部分の組み合わせは安定な化合物をもたらすもののみが採用可能である。 本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル （Ｅｔ）、プロピル（Ｐ ｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びこれらの 異性体、即ちイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル （ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソヘキシル等を包含 するものとする。「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する環 化アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シタロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル及びシクロヘプチルを包含するものとする。「アルコキシ」もしくは「 アルキルオキシ」という語は、示した数の炭素原子を有し、それらの炭素原子が 酸素橋を介して結合しているアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピル オキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブ トキシ等を意味する。 本明細書中に述べた適当な基の炭素原子数に関し、「特定数」の範囲には０が 含まれる場合も有る（例えばＣ0 〜6またはＣ0 〜8）。特定数の一つとしての０は 、炭素基の替わりに結合が存在することを意味する。 「ハロ」もしくは「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ ードを包含するものとする。「オキシ」という語は酸素（Ｏ）原子を意味する。 「アリール」という語は先に式Ｉに関する定義で定義してある。非置換、一置 換、二置換及び三置換フェニル（Ｐｈ）が好ましい。 「ヘテロアリール」という語は先に式Ｉに関する定義で定義してある。「ヘテ ロアリール」という語は、式Ｉに関して定義した５または６員ヘテロアリール環 であって、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合したものを包含する。 ヘテロアリール基の例には、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、オ キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル 、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル 等が含まれる。ヘテロアリール環は該環中の、安定な構造の創出を実現する任意 のヘテロ原子または炭素原子において式Ｉの構造内に結合し得る。好ましいヘテ ロアリール基にピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、インドリル、 べンゾフラニル及びべンゾチエニルが含まれる。 本明細書中に用いた「Ｃ0 〜6アルキルアリール」という語は、先に定義したア リール基に結合した、先に定義したアルキル基 を包含する。記号「Ｃ0 〜6」はアルキルアリール単位のアルキル部分に関するも のである。Ｃ0 〜6アルキルアリールの例には、フェニル−、ベンジル−、フルオ ロベンジル−、クロロベンジル−、フェニルエチル−、フェニルプロピル−、フ ルオロフェニルエチル−及びクロロフェニルエチル−が含まれる。 本明細書中に用いた「Ｃ0 〜6アルキル複素環」という語は、先に定義した複素 環基に結合した、先に定義したアルキル基を包含する。記号「Ｃ0 〜6」はアルキ ル複素環単位のアルキル部分に関するものである。Ｃ0 〜6アルキル複素環の例に は、チエニル−、チエニルメチル−、チエニルエチル−及びチエニルプロピル− が含まれる。 本発明の化合物に適したアミノ酸には天然Ｌ−またはＤ−アミノ酸、例えばＬ −アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−シ ステイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン 、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニ ルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン 、Ｌ−チロシン及びＬ−バリンを含めたタンパク質アミノ酸などの、ヒトに存在 する天然Ｌ−アミノ 酸、並びにＤ−バリン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−グルタメート、Ｄ−オルニチン 、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−システイン及びＤ−アスパルテー トを含めた、例えば細菌及び真菌が産生する抗生物質中に見出されるような非タ ンパク質アミノ酸の天然Ｄ−アミノ酸が含まれる（Ｚｕｂａｙ，“ＢＩＯＣＨＥ ＭＩＳＴＲＹ，”ｐｐ．８６７−８７０，Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕ ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＭＡ，１９８ ３；及びＳｔｒｙｅｒ，“ＢＩＯＣＨＥＭＴＳＴＲＹ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏ ｎ，ｐｐ．１６−２１，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎ ｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８参照）。 「医薬に許容可能な塩」という語は、通常遊離塩基を適当な有機または無機酸 と反応させて製造する、本発明の化合物の無毒塩を意味するものとする。代表的 な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、 重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、 塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、 エストラート、エシラート、フマル 酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル 酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシナート、 ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシ ナプトアート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオン酸 塩、乳酸塩、ラクトビオナート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、 リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチ ル、硫酸メチル、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート、硝酸塩、オレイン 酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン 酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、 琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシ ラート、トリエトヨージド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、バリン酸塩が含まれ る。 上述の化合物のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血流中に吸 収されると薬物形態を放出するように同化または分解し、それによって薬物がよ り優れた治療効力を発揮することを可能にする化合物誘導体である。 本発明の化合物はキラルであり、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジ アステレオマーまたはエナンチオマーとして生成し得、これらの異性体形態は総 て本発明の範囲内に含まれる。更に、本発明の化合物の結晶形態のうちの幾つか は多形相として存在し得、それらはそのままで本発明に含まれるものとする。加 えて、幾つかの本発明の化合物は水または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成し得 る。そのような溶媒和物及び水和物、並びに無水組成物も本発明の範囲内である 。 「治療有効量」という語は薬物または医薬の、研究者、獣医帥、医帥または他 の臨床家が目差している治療中の疾患の症状軽減を含めた組織、系、動物または ヒトの生物学的または医学的応答を惹起する量を意味するものとする。「哺乳動 物」という語はヒトを包含する。 「抗凝血薬」という語はヘパリン及びワルファリンを包含するものとする。「 血栓溶解薬」という語は、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチ ベーターなどの物質を包含するものとする。「抗血小板凝集薬」という語は、ア スピリン及びジピリダモールなどの物質を包含するものとする。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらはいずれも徐 放製剤及び時限放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ 剤、懸濁液剤、シロップ剤及び乳濁液剤などの経口形態で投与し得る。また、本 発明の化合物を静脈内（ボーラスまたは注入剤として）、腹腔内、皮下または筋 肉内投与することも同様に可能であり、その際いずれの経路からの投与でも医薬 分野の当業者に良く知られた形態が用いられる。有効だが有毒ではない量の所望 の本発明の化合物を抗凝集薬として用い得る。 本発明の化合物は、フィブリノーゲンが血小板膜糖タンパク質複合体のIIｂ／ IIIａ受容体に結合するのを抑制することによって血栓症を予防することが望ま しい患者に投与し得る。本発明の化合物は、動脈及び臓器の処置、及び／または 血小板と人工物表面との相互作用が血小板の凝集及び消耗を招く末梢動脈に関す る手術（動脈移植、頸動脈内膜切除）及び心血管手術において有用である。凝集 した血小板は血栓及び血栓塞栓を形成しかねない。上記手術を受ける患者に本発 明の化合物を投与することにより、血栓及び血栓塞栓の形成を予防し得る。 心血管手術では通常、血液に酸素を供給するべく体外循環が用いられる。体外 循環路の表面に血小板が粘着する。この粘着 は血小板膜上のｇｐ IIｂ／IIIａと、循環路表面に吸着したフィブリノーゲン との相互作用に依存する（Ｇｌｕｓｚｋｏ等，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２５２（Ｈ），ｐｐ．６１５−６２１，１９８７）。人工物表面から離れた血小 板の止血機能は低下している。本発明の化合物の投与によって上記粘着を防止し 得る。 本発明の化合物のその他の用途に、血栓溶解療法実施中及び実施後の血小板性 血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の子防、並びに血管形成または冠動脈バイパス処 置後の血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防が含まれる。本発明の化合 物を心筋梗塞の子防に用いることも可能である。 本発明の化合物を用いる薬物投与の方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、 性別及び容体； 治療するべき状態の重篤度； 投与経路； 患者の腎及び肝機 能； 並びに用いる特定の化合物またはその塩を含めた様々な要因に従って選択 する。通常の技術を有する医師または獣医師であれば、状態を予防し、克服し、 またはその進行を阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方し得る 。 本発明の化合物を、示した効果を得るべく経口投与する場合、 その用量は１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇ（約０．０１〜約 １００ｍｇ／ｋｇ／日）とし、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最 も好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日とする。典型的には、成人患者向け の経口投与量は例えば１ｍｇ、１０ｍｇまたは１００ｍｇとする。最も好ましい 静脈内投与量は定速注入で約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物 の１日分の用量を２回、３回または４回に分けて投与すると有利な場合も有る。 更に、好ましい本発明の化合物は適当な鼻腔内投与用賦形剤の局所使用を介して 鼻腔内投与したり、当業者に良く知られた形態の経皮投与用皮膚パッチを用いて 経皮経路から投与したりすることができる。経皮送達系の形態での投与は当然な がら、投与方式全体にわたって断続的ではなく連続的な投与である。 本発明の方法では、本明細書に詳述した本発明の化合物を活性成分とし得、典 型的には該化合物を、所期の投与形態即ち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤 、シロップ剤等に合わせて適宜選択した、通常の製剤実務で許容されている適当 な医薬用稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書ではまとめて「キャリヤ物質 」と呼称）と混合して投与する。即ち、治療有効量の 式Ｉの化合物を用いて、哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の 抑制、血小板凝集の抑制、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓もしく は塞栓形成の予防に有用な医薬を調製し得る。前記医薬には、例えば１〜１００ ｍｇ、より特定的には１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの式Ｉの化 合物を含有させ得る。 治療有効量の式Ｉの化合物を抗凝血薬や血栓溶解薬といった別の活性物質と一 緒に用いて、哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の抑制、血小 板凝集の抑制、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓もしくは塞栓形成 の予防に有用な医薬を調製することも可能である。用い得る他の活性物質の例に 、プラスミノーゲンアクチベーターもしくはストレプトキナーゼ、ヘパリン、ア スピリン、ワルファリン、チクロピジン及び／またはクロピドグレルが含まれる 。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合は活性薬物成分を、 ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸 マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビト ール等の無毒で医薬に許容可能な経口投与用不活性キャリヤと配合し得、 液剤形態で経口投与する場合には経口薬物成分を、エタノール、グリセロール、 水等の任意の無毒で医薬に許容可能な経口投与用不活性キャリヤと配合し得る。 そのうえ、所望または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤 も混合物に添加可能である。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースや β−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤（ｃｏｒｎ−ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ ）、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムといった天然 及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が 含まれる。上記のような投与形態に用いる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、 ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢 酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロ ース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が非限定的に含まれる。 本発明の化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、及び多重ラメ ラ小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与し得る。リポソームは、コレステ ロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質 から形成可能である。 本発明の化合物は、化合物分子と結合させる個別キャリヤとしてモノクローナ ル抗体を用いることによっても送達できる。本発明の化合物を標的指向性（ｔａ ｒｇｅｔａｂｌｅ）薬物キャリヤとしての可溶性ポリマーと結合させることも可 能である。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー 、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエ チル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエ チレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。更に、本発明の化合物は、薬物の制 御放出の達成に有用である一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリ コール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリε−カプロラクト ン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ ピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロッ クコポリマーとも結合させ得る。 様々な血管疾患の治療において本発明の化合物を適当な抗凝血薬またはプラス ミノーゲンアクチベーターやストレプトキナーゼなどの血栓溶解薬と同時投与す ることも可能である。本発明の化合物はヘパリン、アスピリン、ワルファリン、 チクロ ピジン及び／またはクロピドグレルとも配合できる。同時投与には、血栓症予防 または血栓溶解を有利に実現するべく複数の薬物を単一投与形態もしくは別個の 投与形態で実質的に同じ時点に一緒に投与するか、または各薬物を個々に相違す る時点に投与することが含まれる。 本発明の化合物は、以下の反応図式及び実施例またはこれらを改変したものに 従い、容易に入手可能な出発物質、試薬、及び通常の合成操作を用いて容易に製 造できる。本発明の化合物の製造において下記製造操作の条件及び手順を公知の ように変更し得ることは、当業者には容易に理解されよう。実施例は本発明の範 囲を限定するものとして提示されてはおらず、またそのようなものと解釈される べきでもない。更に、後出の実施例に述べた化合物が本発明と看做される唯一の 分類群（ｇｅｎｕｓ）を構成すると解釈するべきではなく、本発明の化合物また はその部分のいかなる組み合わせも前記のような分類群の一つを構成し得る。反 応図式中、可変部分の定義を特定したのは単に理解の一助としてであり、特に断 わらないかぎりこの特定によって説明する操作が限定されることはないものとす る。特に断わらないかぎり、温度は総て摂氏で示す。 本明細書中に用いた幾つかの略号の意味は次のとおりである。 「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムクロリドである。「ＤＥＡＤ」はアゾ ジカルボン酸ジエチルである。「ＰＰｈ3」はトリフェニルホスフィンである。 実施例に述べた化合物の多くをＦＡＢ質量分光分析法（ＦＡＢＭＳ）によって分 析し、ＭＳ値を記した。 以下の反応図式及び実施例中、様々な試薬記号は次のような意味を有する。 Ａｃ： アシル（ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−） ＢＯＣ（またはＢｏｃ）： ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＣ2Ｏ： 二炭酸ジ−ｔ−ブチル ＢＯＰ： ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジ メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリ ン酸塩 Ｂｎ： ベンジル ｎ−ＢｕＬｉ： ｎ−ブチルリチウム ｔ−ＢｕＬｉ： ｔ−ブチルリチウム ＣＢＺ： カルボベンジルオキシ ＣＨ2Ｃｌ2： 塩化メチレン ＣＨＣｌ3： クロロホルム Ｐｄ−Ｃ： パラジウム−活性炭触媒 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル ＥｔＯＨ： エタノール ＨＯＡｃ： 酢酸 ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド ＭｅＯＨ： メタノール ＮＭＭ： Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＰ： Ｎ−メチルピロリジン Ｏｘｏｎｅ： ペルオキシ一硫酸カリウム ＰＹＣＬＵ： クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメ チレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリ ン酸塩 ＲＴ： 室温 ＴＢＤＭＳまたはＴＭＳ： ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ： テトラヒドロフラン ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー反応式１ 反応式１（続き） 実施例１ 段階１： ４−［３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロピルオキシ］ ベンズアルデヒド（１−３） ３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロピルヨーダイド１−１（５． ０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）（調製法がＥＰ４７８３２８に記載）、４−ヒドロキ シベンズアルデヒド１−２（１．７３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９ ．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の溶液を、周囲温度で ２．０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、Ｈ2Ｏ、飽和Ｎ ａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮 した。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−３ を白色固形物として得た。 ＴＬＣ Ｒf ０．８０（シリカ、４０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン） 段階２： Ｎ−［（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロピルオキシ ）フェン−４−イルーメチル グリシンメチルエステル（１−５） ４Å分子篩（４ｇ）およびＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）の撹拌懸濁液に、ＮａＯＡ ｃ（１．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、化合物１−３（１．０ｇ、２．８９ｍｍ ｏｌ）、アミン１−４（３６３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＮａＣＮＢＨ3 （５４６ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物をセラ イトパッドで濾過した。濃ＨＣｌの滴下によって、得られる溶液のｐＨを約２に 調節して、過剰の水素化物を分解した。Ｋ2ＣＯ3の添加によって、ｐＨを約１２ に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８ ０％ＥｔＯＡｃ）によって、アミン１−５を無色油として得た。 ＴＬＣ Ｒf ０．３２（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 段階３： Ｎ−［（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロピルオキシ ）フェン−４−イルーメチル］−Ｎ’−フェニルスルホニルグリシンメチルエス テル（１−６） アミン１−５（９００ｍｇ、２．１５mmｏｌ）、ピリジン（３４７μｌ、４． ３０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）の撹拌溶液に、塩化フェニル スルホニル（３００μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて冷却浴を除 去した。１８時間後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、１０％ＫＨＳＯ4、ブ ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、エステル１−６を無色 油として得た。ＴＬＦ Ｒf ０．８２（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）段階４： Ｎ−［（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピルオキシ） フェン−４−イル−メチル］−Ｎ’−フェニルスルホニルグリシン（１−７） エステル１−６（９００ｍｇ、１．６１ｍｍｏ１）、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ ）、およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。次に、 反応混合物を１０％ＫＨＳＯ4を用いて酸性にし、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出し た。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、カルボン 酸１−７を白色固形物として得た。 ＴＬＣ Ｒf ０．４８（シリカ、９：０．５：０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ／ＡｃＯＨ） 段階５： Ｎ−［（３−（ピペリジン−４−イル）プロピルオキシ）フェン−４ −イル−メチル］−Ｎ’−フェニルスルホニルグリシン（１−８） 酸１−７（４００ｍｇ、０．７３３４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍｌ）、および ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）の溶液を、周囲温度で１．０時間撹拌した。溶液を濃縮し 、次に、トルエンで共沸した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０： １：１ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって、アミン１−８を白色固形物とし て得た。 ＴＬＣ Ｒf ０．４１（シリカ、２０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ ） 反応式２ 反応式２（続き） 実施例２ 段階１： ６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２−２） 臭化物２−１（２０．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）、Ｈ2ＳＯ4（２５．４ｍｌ） 、およびベンゼン（１３０ｍｌ）の溶液に、ＮａＮ3（８．８８ｇ、１３６．６ ｍｍｏｌ）を、周囲温度において３０分間で分割して加えた。１．０時間後、反 応をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）によって、臭化物２−２をオレンジ色固形物として得た 。 ＴＬＣ Ｒf ０．３１ 段階２： ６−ブロモ−Ｎ−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］ −３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２−４） 臭化物２−２（１．３３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、およびＤ Ｍc（３０ｍｌ）の攪拌溶液に、ＮａＮ（ＴＭＳ）2（１．０Ｍ／ＴＨＦ；６．４ ｍｌ）を、−１５℃において、１０分間で滴下した。１０分後、ヨー化物２−３ （２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の溶液を、反応混合物 に加え、続いて冷却浴を除去した。１．０時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、 次に、１０％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）によっ て、臭化物２−４を無色油として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０．２３（シリカ、５０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン） 段階３： ６−ホルミル−Ｎ−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２−５） 臭化物２−４（１．９０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３４２μｌ、４． ３４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の 攪拌溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ／ペンタン；７．６６ｍｌ、１３．０２ｍ ｍｏｌ）を、−７８℃において、５分間で滴下した。１．０時間後、ＡｃＯＨを 用いて反応を静めた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、１０％ＫＨＳＯ4、飽 和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、３０％→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によっ て、アルデヒド２−５を無色油として得た。 ＴＬＣ Ｒf ０．１３（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 段階４： Ｎ−（Ｎ−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル］−３，４ −ジヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル−メチル）グリシンメチルエステ ル（２−６） ４Å分子篩（３．６０ｇ）およびＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）の攪拌懸濁液に、Ｎ ａＯＡｃ（１．０６ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド２−５（１． ０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ア ミン１−４（３２６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、およびＮａＣＮＢＨ3（４９０ ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１．０時間後、反応混合物をセライトパッ ドで濾過した。１Ｎ ＨＣｌを滴下することによって、得られる溶液のｐＨを約 ２に調節した。１０分後、Ｋ2ＣＯ3の添加によってｐＨを約１２に調節した。混 合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。フラッシュクロマトグフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって 、アミン２−６を白色固形物として得た。 ＴＬＣ Ｒf ０．０９（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 段階５： Ｎ−（Ｎ−［Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル］−３，４− ジヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル−メチル）−Ｎ’−フェニルスルホ ニルグリシンメチルエステル（２−７ アミン２−６（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４８８μｌ、３． ５０ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ） の攪拌溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（２４３μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）を、 ０℃において一度に加え、続いて、冷却浴を除去した。４８時間後、不均質混合 物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4、 ブラィンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、５０％→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、エステル２ −７ を白色固形物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０．１６（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 段階６： Ｎ−（Ｎ−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル］−３，４ −ジヒドロイソキノリン−１−オン−６−イル−メチル）−Ｎ’−フェニルスル ホニルグリシン（２−８） エステル２−７（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（２．０ｍ ｌ）、およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）の溶液を、周囲温度で１．５時間攪拌した。次 に、反応混合物を１０％ ＫＨＳＯ4で酸性にし、続いてＥｔｏＡＣで抽出した。有機部分をブラインで洗 浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、酸２−８を白色固形物として得た。段階７： Ｎ−（Ｎ−［（ピペリジン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ イソキノリン−１−オン−６−イルーメチル −Ｎ’−フェニルスルホニルグリ シン（２−９ ＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）を０℃において、飽和するまでＨＣｌ（ｇ）で処理した 。酸２−８（３００ｍｇ、０．５１２４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ） の懸濁液を、一度に加えた。３０分後、溶液中にアルゴンを泡立たせた。溶媒を 真空除去して、アミン２−９を白色固形物として得た。 実施例２Ａ Ｎ−（Ｎ−［（ピペリジン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリ ン−１−オン−６−イル−メチル）−Ｎ’−フェニルスルホニルグリシンメチル エステルヒドロクロライド（２−１０） ＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）を０℃において、飽和するまでＨＣｌ（ｇ）で処理した 。エステル２−７（３００ｍｇ、０．５００４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ ｍｌ）の懸濁液を一度に加えた。３０分後、溶液中にアルゴンを泡立たせた。溶 媒を真空除去して、アミン２−１０を白色固形物として得た。 反応式３ 反応式３（続き） 実施例３Ａ 段階１： ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピ ペラジン−１−イル）アニリン（３−２） ジクロロメタン（１７５ｍｌ）中の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（３−１ ）（９．８ｇ、４７．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３ｍ ｌ、５２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（１１．３８ｇ、５２．１４ｍ ｍｏｌ）を、室温で滴下した。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。生成混 合物を真空下に濃縮し、残留物をヘキサン（１５０ｍｌ）でトリチュレートした 。濾過によって、黄色粉末を得た。 さらに精製することなく、黄色固形物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、 ０．８ｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下、５０ｐｓｉ の窒素ガス雰囲気下において、室温で１８時間振とうした。生成物溶液をセライ トパッドで濾過し、濾液を真空下に濃縮して、２をピンク色固形物として得た。 段階２： ４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン− １−イル）フェニルアミノカルボニル］ニトロベンゼン（３−４） ジクロロメタン（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（２００μｌ）中の４−ニトロ安息 香酸（４．０６ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（２．８ ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて１時間で滴下した。得られる 溶液を室温で０．５時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をベンゼンに溶解し、真 空濃縮して、残留塩化オキサリルを除去した。得られる塩化４−ニトロベンゾイ ル（３−３）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（３０ ｍｌ）およびピリジン（４．５ｍｌ）の混合物中のアニリン３−２（６．１２ｇ 、２２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３５ｍｇ）の冷溶液（０℃）に、３０ 分間で滴下した。得られるスラリーをジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、０ ℃で１時間攪拌した。生成混合物をジクロロメタン（６００ｍｌ）でさらに希釈 し、水 性抽出物が中性になるまで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、硫酸水素カリウム 飽和水溶液、水、次にブラインで連続して洗浄した。ジクロロメタン溶液を、シ リカゲルのカラムに直接装入し、カラムを酢酸エチルで溶離した。適切な画分の 採集および濃縮によって、アミド３−４を得た。 段階３： Ｎ−フェニルスルホニル−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニル］アニリン（３ −５ａ） エタノール（１１０ｍｌ）中の、ニトロベンゼン３−４（６．９ｇ、１６．１ ８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．９３ｇ）の懸濁液を、５０ｐｓｉの水素 ガス雰囲気下において、室温で一晩振とうした。得られる混合物を、セライトの プラグで濾過し、メタノール（５００ｍｌ）で繰り返し洗浄した。濾液を真空濃 縮した。残留物をトルエンで処理し、真空下に濃縮して、残留アルコールを除去 した。得られるアニリン（４．４９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ ５ｍｌ）中の塩化フェニルスルホニル（１．７５ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を用 いて、１００℃で２時間処理した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物をメ タノールに溶解し、シリカゲル上で濃縮した。得ら れる固形物を、シリカゲルのカラムに装入し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶 離した。適切な画分の採集および濃縮によって、スルホンアミド３−５ａを得た 。 段階４： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニ ル］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（３−６ａ） ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のスルホンアミド３−５ａ（２．０２ｇ、３．７６ｍｍ ｏｌ）の冷溶液（０℃）に、水素化ナトリウム（９６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ） を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。得られる溶液を再び０℃に冷却し 、メチルブロモアセテート（３８０μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一 晩攪拌した。生成混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機画 分を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグ ラフィーにかけ、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶離した。適切な画分の採集お よび濃縮によって、Ｎ−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニル］フェニル−Ｎ−フェニルス ルホニル グリシンメチルエステルを得た。 メタノール（１０ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）の混合物中のグリシンメ チルエステル（４３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶 液（２．８ｍｌ、１Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。得られる混合物を 室温で５時間攪拌した。生成混合物を濃縮し、１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチル （３×７０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解し、トリフル オロ酢酸（３ｍｌ）を用いて室温で２．５時間処理した。生成物溶液を真空濃縮 した。残留物を水に溶解し、一晩凍結乾燥して、スルホニルグリシン３−６ａを 白色軟質固形物として得た。 分析 Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．３０ＴＦＡ・０．２０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．２８；Ｈ、４．３２；Ｎ、８．６７ 実測値：Ｃ、５１．２９；Ｈ、４．３１；Ｎ、８．９０実施例３Ｂ 段階１： Ｎ−ベンジルスルホニル−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニル］アニリン（３ −５ｂ） ３−５ａに関して記載した手順に従うが、塩化フェニルスルホニルの代わりに 塩化ベンジルスルホニルを用いて、３−５ｂを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニ ル］フェニル｝−Ｎ−ベンジルスルホニルグリシン（３−６ｂ） ３−６ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−ベンジルスルホニル−４−［４ −（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル アミノカルボニル］アニリン（３−５ｂ）で開始して、３−６ｂを調製した。 分析 Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．４０ＴＦＡ・０．４４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．１６；Ｈ、４．５１；Ｎ、８．２９ 実測値：Ｃ、５１．１６；Ｈ、４．５１；Ｎ、８．５５実施例３Ｃ 段階１： Ｎ−メチルスルホニル−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニル］アニリン（３− ５ｃ） ３−５ａに関して記載した手順に従うが、塩化フェニルスルホニルの代わりに 、塩化メタンスルホニルを用いて、３−５ｃを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニ ル］フェニル｝−Ｎ−メチルスルホニルグリシン（３−６ｃ） ３−６ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−メチルスルホニル−４−［４− （ｔ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルア ミノカルボニル］アニリン（３−５ｃ）で開始して、３−６ｃを調製した。 分析 Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．４８ＴＦＡ・０．１４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４５．６７；Ｈ、４．３０；Ｎ、９．２８ 実測値：Ｃ、４５．６７；Ｈ、４．３０；Ｎ、９．４９実施例３Ｄ 段階１： Ｎ−４−ブロモフェニルスルホニル−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニル］ア ニリン（３−５ｄ） ３−５ａに関して記載した手順に従うが、塩化フェニルスルホニルの代わりに 、塩化４−ブロモフェニルスルホニルを用いて、３−５ｄを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニ ル］フェニル｝−Ｎ−４−ブロモフェニルスルホニルグリシン（３−６ｄ） ３−６ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ブロモ−フェニルスルホニ ル−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イ ル）フェニルアミノカルボニル］アニリン（３−５ｄ）で開始して、３−６ｄを 調製した。 分析 Ｃ25Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ5Ｓ・１．５８ＴＦＡ・０．３４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４４．５２；Ｈ、３．６２；Ｎ、７．３７ 実測値：Ｃ、４４．５１；Ｈ、３．６２；Ｎ、７．５０反応式４ 反応式４（続き） 式中、先駆物質（４−８、４−１０）、および対応する最終生成物（４−１１） は、下記のように規定されるＲおよびＲ1を有する。 化合物 Ｒ Ｒ1 ａ） Ｐｈ Ｈ ｂ） ２−チエニル Ｈ ｃ） ２−Ｆ−Ｐｈ Ｈ ｄ） ３−Ｆ−Ｐｈ Ｈ ｅ） ４−Ｆ−Ｐｈ Ｈ ｆ） Ｐｈ ＣＨ3 ｇ） ２−Ｆ−Ｐｈ Ｂｒ ｈ） ＣＦ3 Ｈ ｉ） （Ｒ）−樟脳 Ｈ ｊ） （Ｓ）−樟脳 Ｈ 実施例４Ａ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエ ステル（４−８ａ ピリジン（５０ｍｌ）中の４−ニトロアニリン（４−７）（１３．８ｇ、１０ ０ｍｍｏｌ）および塩化フェニルスルホニル（１４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の溶 液を、１００℃で２時間加熱した。得られる溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル に溶解した。有機抽出物を、２Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブライ ンで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留 物を、最少量の酢酸エチル中に慎重に溶解し、溶液が濁るまでヘキサンを加えた 。混合物を室温にゆっくり冷まし、次に０℃で冷却した。沈殿した黄色固形物を 濾過によって得た。さらに一晩真空乾燥して、Ｎ−フェニルスルホニル−４−ニ トロアニリンを得た。 ＤＭＦ（６５ｍｌ）中のＮ−フェニルスルホニル−４−ニトロアニリン（７． ３９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の冷溶液を、水素化ナトリウム（０．７６ｇ、３２ｍｍ ｏｌ）を分割して用いて１．５時間で処理した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル ブロモアセテート（４ｍｌ）の溶液を加え、得られる混合物を室温で一晩攪拌し た。生成混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機抽出物をブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を シリカゲルでカ ラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の０．５％メタノールで溶離し た。適切な画分の採集および濃縮によって、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フェ ニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）を明澄ガムとして得た。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジ ン−１−イル）フェニルカルボニル−アミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホ ニルグリシンエチルエステル（４−１０ａ） エタノール（１００ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物中の、４− ８ａ （８．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、４５ｐｓｉの窒素ガス雰囲気下 、５％Ｐｄ／Ｃ（０．８９ｇ）の存在下、室温で１．５時間水素添加した。得ら れる混合物を、セライトのプラグで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留 物をトルエンに再溶解し、真空濃縮して、対応するアニリンを得た。 ジクロロメタン（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）中の４−［４−（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸（４−９、式中Ｒ2 ＝Ｈ）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（０．４３ｍ ｌ、４．９ｍｍｏｌ）を用いて室温で１０分間で処理した。得られる溶液を室温 で１時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、濃縮して、残留塩 化オキサリルを除去した。得られる酸塩化物４−９を、ジクロロメタン（５ｍｌ ）に再溶解し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の前記アニリン（１．１ｇ）３． ３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃） に加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、１０ ％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄し た。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物 をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０％酢酸エチル で溶離した。適切な画分の採集および濃縮によって、４−１０ａをガムとして得 た。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（４−１１ａ） メタノール（２．５ｍｌ）中のグリシンエチルエステル４−１０ａ（２６０ｍ ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍｌ、１ Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で２時間撹拌した。生成 混合物を濃縮し、酸性にし、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物 を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（３ ０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、無水塩化水素ガスの定常流を用いて１０分間 処理した。得られる溶液を水に溶解し、一晩凍結乾燥して、グリシン４−１１ａ を白色軟質固形物として得た。分析 Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．１５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５１．３４；Ｈ、５．００；Ｎ、９．３５ 実測値：Ｃ、５１．３４；Ｈ、４．９６；Ｎ、９．３０ 実施例４Ｂ 実施例４Ａの段階１−３に記載の手順に従うが、下記に記載の適切な試薬を代 用して、下記化合物を製造した： （１） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−チエニルスルホニルグリシン（４−１１ｂ） 段階１において塩化フェニルスルホニルの代わりに塩化２−チオフェンスルホ ニルを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．４０ＴＦＡ・０．１５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４６．７４；Ｈ、３．９１；Ｎ、８．４５ 実測値：Ｃ、４６．７３；Ｈ、３．９２；Ｎ、８．７２ （２） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フニルカルボニルアミノ］ フェニル −Ｎ−２−フルオロフェニルスルホニルグリシン（４−１１ｃ） 段階１において塩化フェニルスルホニルの代わりに塩化２−フルオロフェニル スルホニルを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ25Ｈ25ＦＮ4Ｏ5Ｓ・１．６０ＴＦＡ 計算値：Ｃ、４８．７４；Ｈ、３．８６；Ｎ、８．０６ 実測値：Ｃ、４８．３７；Ｈ、３．９２；Ｎ、８．４６ （３） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−３−フルオロフェニルスルホニルグリシン（４−１１ｄ） 段階１において塩化フェニルスルホニルの代わりに塩化３−フルオロフェニル スルホニルを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ25Ｈ25ＦＮ4Ｏ5Ｓ・１．３０ＴＦＡ・０．３５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４９．６９；Ｈ、４．０８；Ｎ、８．４０ 実測値：Ｃ、４９．６８；Ｈ、４．０４；Ｎ、８．４４ （４） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−４−フルオロフェニルスルホニルグリシン（４−１１ｅ） 段階１において塩化フェニルスルホニルの代わりに塩化４−フルオロフェニル スルホニルを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ25Ｈ25ＦＮ4Ｏ5Ｓ・１．３５ＴＦＡ・０．３５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４９．４５；Ｈ、４．０５；Ｎ、８．３３ 実測値：Ｃ、４９．４５；Ｈ、４．００；Ｎ、８．４０ （５） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（４−１１ｆ） 段階１において４−ニトロアニリンの代わりに３−メチル−４−ニトロアニリ ンを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．４０ＴＦＡ・０．４２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．１９；Ｈ、４．５１；Ｎ、８．２９ 実測値：Ｃ、５１．１７；Ｈ、４．５１；Ｎ、８．５３ （６） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］−３−ブロモフェニル｝−Ｎ−２−フルオロフェニルスルホニルグリシン（４ −１１ｇ） 段階１において、４−ニトロアニリンおよび塩化フェニルスルホニルの代わり に、それぞれ３−ブロモ−４−ニトロアニリンおよび塩化２−フルオロフェニル スルホニルを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ25Ｈ24ＢｒＦＮ4Ｏ5Ｓ・１．５０ＴＦＡ・０．３５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４３．７５；Ｈ、３．４４；Ｎ、７．２９ 実測値：Ｃ、４３．７６；Ｈ、３．４１；Ｎ、７．５３ （７） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルグリシン（４−１１ｈ） 段階１において、塩化フェニルスルホニルおよびエチルブロモアセテートの代 わりに、それぞれ無水トリフルオロメタンスルホン酸およびｔｅｒｔ−ブチルブ ロモアセテートを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．２５ＴＦＡ・０．３５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４２．５４；Ｈ、３．６４；Ｎ、８．８２ 実測値：Ｃ、４２．５５；Ｈ、３．６０；Ｎ、９．０５ （８） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−（１Ｒ）−１０−カンフルスルホニルスルホニルグリシン（ ４−１１ｉ） 段階１において、塩化フェニルスルホニルの代わりに、塩化（ＩＲ）−（−） −１０−カンフルスルホニルを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ6Ｓ・１．５０ＴＦＡ・０．１５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．７７；Ｈ、５．１３；Ｎ、７．５５ 実測値：Ｃ、５１．７４；Ｈ、５．１３；Ｎ、７．６３（９） Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−（１Ｓ）−１０−カンフルスルホニルスルホニルグリシン（ ４−１１ｊ） 段階１において、塩化フェニルスルホニルの代わりに、塩化（１Ｓ）−（−） −１０−カンフルスルホニルを用いて、この生成物を調製した。 分析 Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ6Ｓ・１．５０ＴＦＡ・０．１０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、５．１２；Ｎ、７．５６ 実測値：Ｃ、５１．８４；Ｈ、５．１４；Ｎ、７．７２反応式５ 反応式５（続き） 式中、先駆物質（５−１３、５−１４、および４−９）ならびに対応する最終生 成物（５−１５）は、下記に規定するＲ1、Ｒ2、およびＲ3を有する： 実施例５Ａ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチルエステル（ ５−１３ａ 無水ＴＨＦ（２４０ｍｌ）および塩化ベンゾイル（９．１ｍｌ、７８ｍｍｏｌ ）中の、４−ニトロアニリン（４−７）（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）および無 水炭酸カリウム（２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した 。得られる溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、０℃に冷却した。 沈殿した黄色固形物を濾過し、水（２００ｍｌ）およびヘキサン（２００ｍｌ） で連続して洗浄した。さらに一晩真空乾燥して、必要とする４−ニトロ−Ｎ−ベ ンゾイルアニリンを得た。 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の前記ニトロアニリン（４．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ） の冷溶液（０℃）を、水素化ナトリウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を分割し て用いて処理した。混合物を０℃ で０．５時間攪拌した後、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のエチルブロモアセテート（２ ．６ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られる混合物を５０℃で一晩 攪拌し、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機抽出 物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、 ニトロフェニルグリシンエステル５−１３ａを得た。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンゾイルグリ シンエチルエステル（５−１４ａ ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−ベン ゾイルグリシンエチルエステル（５−１３ａ）を用いて、５−１４ａを調製した 。段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−ベンゾイルグリシン（５−１５ａ ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］ フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−１０ａ）の 代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジ ン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンゾイルグリシ ンエチルエステル（５−１４ａ）を用いて、５−１５ａを調製した。 分析 Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ4・１．３５ＴＦＡ・０．３０Ｈ2Ｏ 計算値：５５．７９；Ｈ、４．５６；Ｎ、９．０７ 実測値：５５．７６；Ｈ、４．５７；Ｎ、９．２９ 実施例５Ｂ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−２−フルオロベンゾイルグリシンエチ ルエステル（５−１３ｂ ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化べンゾイルの代わりに塩化２ −フルオロベンゾイルを用いて、５−１３ｂを調製した。段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−２−フルオロベ ンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｂ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−２−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１３ ｂ ）を用いて、５−１４ｂを調製した。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−２−フルオロベンゾイルグリシン（５−１５ｂ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４ −（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル カルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステ ル（４−１０ａ）の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝− Ｎ−２−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｂ）を用いて、５−１５ｂ を調製した。 分析 Ｃ26Ｈ25ＦＮ4Ｏ4・１．３５ＴＦＡ・０．１５Ｈ2Ｏ 計算値：５４．４５；Ｈ、４．２４；Ｎ、８．８５ 実測値：５４．４５；Ｈ、４．２６；Ｎ、８．７８ 実施例５Ｃ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−３−フルオロベンゾイルグリシンエチ ルエステル（５−１３ｃ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイル の代わりに塩化３−フルオロベンゾイルを用いて、５−１３ｃを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−３−フルオロ ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｃ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−３−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１３ ｃ ）を用いて、５−１４ｃを調製した。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−３−フルオロベンゾイルグリシン（５−１５ｃ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−１０ａ） の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−３−フルオロ ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｃ）を用いて、５−１５ｃを調製 した。 分析 Ｃ26Ｈ25ＦＮ4Ｏ4・１．７０ＴＦＡ・０．３５Ｈ2Ｏ 計算値：５２．１９；Ｈ、４．０８；Ｎ、８．２８ 実測値：５２．１９；Ｈ、４．０８；Ｎ、８．４２ 実施例５Ｄ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−４−フルオロベンゾイルグリシンエチ ルエステル（５−１３ｄ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに塩化４ −フルオロベンゾイルを用いて、５−１３ｄを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−４−フルオロベ ンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｄ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−４−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１３ ｄ ）を用いて、５−１４ｄを調製した。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−４−フルオロベンゾイルグリシン（５−１５ｄ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４ −（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルーピペラジン−１−イル）フェニル カルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステ ル（４−１０ａ）の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝− Ｎ−４−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｄ）を用いて、５−１５ｄ を調製した。 分析 Ｃ26Ｈ25ＦＮ4Ｏ4・１．４０ＴＦＡ・０．３０Ｈ2Ｏ 計算値：５３．９２；Ｈ、４．２４；Ｎ、８．７３ 実測値：５３．９０；Ｈ、４．２３；Ｎ、８．８３ 実施例５Ｅ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−ピコリノイルグリシンエチルエステル （５−１３ｄ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化べンゾイル の代わりに、ピコリノイルクロライドハイドロクロライドを用いて、５−１３ｄ を調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ピコリノイルグ リシンエチルエステル（５−１４ｅ ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−ピコリノイルグリシンエチルエステル（５−１３ｄ）を用い て、５−１４ｅを調製した。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−ピコリノイルグリシン（５−１５ｅ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−１０ａ） の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ピコリノイル グリシンエチルエステル（５−１４ｅ）を用いて、５−１５ｅを調製した。 分析 Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ4・２．１０ＴＦＡ・０．２０Ｈ2Ｏ 計算値：４９．９２；Ｈ、３．９５；Ｎ、９．９７ 実測値：４９．８８；Ｈ、３．９５；Ｎ、１０．０４ 実施例５Ｆ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−ニコチノイルグリシンエチルエステル （５−１３ｆ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに、ニコ チノイルクロライドヒドロクロライドを用いて、５−１３ｆを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ニコチノイルグ リシンエチルエステル（５−１４ｆ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−ピコリノイルグリシンエチルエステル（５−１３ｆ）を用い て、５−１４ｆを調製した。段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−ニコチノイルグリシン（５−１５ｆ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４ −（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル カルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステ ル（４−１０ａ）の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝− Ｎ−ニコチノイルグリシンエチルエステル（５−１４ｆ）を用いて、５−１５ｆ を調製した。 分析 Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ4・２．２０ＴＦＡ・０．３５Ｈ2Ｏ 計算値：４９．２７；Ｈ、３．９２；Ｎ、９．７７ 実測値：４９．２５；Ｈ、３．９２；Ｎ、１０．１２ 実施例５Ｇ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−イソニコチノイルグリシンエチルエス テル（５−１３ｇ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイル の代わりに、イソニコチノイルクロライドヒドロクロライドを用いて、５−１３ ｇ を調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルホニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−イソニコチノイ ルグリシンエチルエステル（５−１４ｇ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−イソニコチノイルグリシンエチルエステル（５−１３ｇ）を 用いて、５−１４ｇを調製した。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−イソニコチノイルグリシン（５−１５ｇ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−１０ａ） の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−イソニコチノ イルグリシンエチルエステル（５−１４ｇ）を用いて、５−１５ｇを調製した。 分析 Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ4・２．３５ＴＦＡ・０．６５Ｈ2Ｏ 計算値：４８．２６；Ｈ、３．９１；Ｎ、９．４７ 実測値：４８．２５；Ｈ、３．９０；Ｎ、９．５７実施例５Ｈ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（５ −１３ｈ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに、塩化 アセチルを用いて、５−１３ｈを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−アセチルグリシ ンエチルエステル（５−１４ｈ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（５−１３ｈ）を用いて、５−１４ｈ を調製した。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−アセチルグリシン（５−１５ｈ ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−１０ａ） の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−アセチルグリ シンエチルエステル（５−１４ｈ） を用いて、５−１５ｈを調製した。 分析 Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ4・１．３０ＴＦＡ・０．５５Ｈ2Ｏ 計算値：５１．１１；Ｈ、４．８０；Ｎ、１０．１０ 実測値：５１．０９；Ｈ、４．７４；Ｎ、１０．２５ 実施例５Ｉ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−シタロプロパンカルボキシルグリシン エチルエステル（５−１３ｉ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに、塩化 シクロプロパンカルボニルを用いて、５−１３ｉを調製した。段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−シクロプロパン カルボキシルグリシンエチルエステル（５−１４ｉ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−シクロプロパンカルボキシルグリシンエチルエステル（５− １３ｉ ）を用いて、５−１４ｉを調製した。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−シクロプロパンカルボキシルグリシン（５−１５ｉ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４ −（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル カルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステ ル（４−１０ａ）の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝− Ｎ−シクロプロパンカルボキシルグリシンエチルエステル（５−１４ｉ）を用い て、５−１５ｉを調製した。 分析 Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ4・１．３８ＴＦＡ・０．６２Ｈ2Ｏ 計算値：５２．３５；Ｈ、４．８８；Ｎ、９．４８ 実測値：５２．３５；Ｈ、４．８６；Ｎ、９．６５ 実施例５Ｊ 段階１： Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−ベンジルオキシアセチルグリシンエチ ルエステル（５−１３ｊ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに、塩化 ベンジルオキシアセチルを用いて、５−１３ ｊ を調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンジルオキシ アセチルグリシンエチルエステル（５−１４ｊ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−ベンジルオキシアセチルグリシンエチルエステル（５−１３ ｊ ）を用いて、５−１４ｊを調製した。段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−ベンジルオキシアセチルグリシン（５−１５ｊ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−１０ａ） の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンジルオキ シアセチルグリシンエチルエステル（５−１４ｊ）を用いて、５−１５ｊを調製 した。 分析 Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ5・１．５６ＴＦＡ・０．３０Ｈ2Ｏ 計算値：５４．５０；ＨＮ４．７３；ＮＮ８．１７ 実測値：５４．４９；Ｈ、４．７３；Ｎ、８．５１ 実施例５Ｋ Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニ ル｝−Ｎ−ヒドロキシアセチルグリシン（５−１５ｋ Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルホニルアミノ］フェ ニル｝−Ｎ−ベンジルオキシアセチルグリシン（５−１５ｊ、１００ｍｇ）、チ ャーコール上の５％Ｐｄ（１００ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍｌ）、およびエタノール （１０ｍｌ）の混合物を、水素ガスのバルーン下に、室温で１８時間攪拌した。 得られる混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ−１８カラムでカラムクロマトグラフ ィーにかけて、５−１５ｋを得た。 分析 Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ5・１．４５ＴＦＡ・０．４０Ｈ2Ｏ 計算値：４９．０７；Ｈ、４．５２；Ｎ、９．５８ 実測値：４９．０８；Ｈ、４．４７；Ｎ、９．６８ 実施例５Ｌ 段階１： Ｎ−３−メチル−４−ニトロフェニル−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチ ルエステル（５−１３ｌ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、４−ニトロアニリンの代わりに、 ３−メチル−４−ニトロアニリンを用いて、５−１３ｌを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ビペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ−ベ ンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｌ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−３−メ チル−４−ニトロフェニル−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１３ ｌ ）を 用いて、５−１４ｌを調製した。 段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ−２−ベンゾイルグリシン（５−１５ｌ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−１０ａ） の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ− ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｌ）を用いて、５−１５ｌを調製 した。 分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１．５２ＴＦＡ・０．５４Ｈ2Ｏ 計算値：５５．０４；Ｈ、４．７０；Ｎ、８．５５ 実測値：５５．０３；Ｈ、４．７１；ＮＮ８．８４ 実施例５Ｍ 段階１： Ｎ−２−メチル−４−ニトロフェニル−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチ ルエステル（５−１３ｍ） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、４−ニトロアニリンの代わりに、 ２−メチル−４−ニトロアニリンを用いて、５−１３ｍを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ− ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｍ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−２−メ チル−４−ニトロフェニル−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１３ ｍ ）を用いて、５−１４ｍを調製した。段階３： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−２−ベンゾイルグリシン（５−１５ｍ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１ −イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリ シンエチルエステル（４−１０ａ）の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１ ４ｍ ）を用いて、５−１５ｍを調製した。 分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１．５６ＴＦＡ・０．５８Ｈ2Ｏ 計算値：５４．７４；Ｈ、４．６９；Ｎ、８．４８ 実測値：５４．７５；Ｈ、４．６９；Ｎ、８．７４ 実施例５Ｎ 段階１： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）−３−メチルフェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベ ンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｎ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１３ａ）を用い、 および、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル］安息香酸の代わりに、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピ ペラジン−１−イル］−３−メチル安息香酸を用いて、５−１４ｎを調製した。 段階２： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニルカ ルホニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンゾイルグリシン（５−１５ｎ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１ −イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリ シンエチルエステル（４−１０ａ）の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニルカ ルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１ ４ｎ ）を用いて、５−１５ｎを調製した。 分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１．４２ＴＦＡ・０．４４Ｈ2Ｏ 計算値：５５．７９；Ｈ、４．７５；Ｎ、８．７２ 実測値：５５．８０；Ｈ、４．７６；Ｎ、８．７８ 実施例５Ｏ 段階１： Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−１−イル）−２−メチルフェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベ ンゾイルグリシンエチルエステル（５−１４ｏ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、Ｎ−４−ニ トロフェニル−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１３ａ）を用い、 および、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル］安息香酸の代わりに、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピ ペラジン−１−イル］−２−メチル安息香酸を用いて、５−１４ｏを調製した。段階２： Ｎ−｛４−［４−（ピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルカ ルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンゾイルグリシン（５−１５ｏ） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１ −イル）フェニルカルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリ シンエチルエステル（４−１０ａ）の代わりに、Ｎ−｛４−［４−（４−ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルカ ルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンゾイルグリシンエチルエステル（５−１ ４ｏ ）を用いて、５−１５ｏを調製した。 分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１．５６ＴＦＡ・０．４６Ｈ2Ｏ 計算値：５４．９２；Ｈ、４．６６；Ｎ、８．５１ 実測値：５４．９３；Ｈ、４．６７；Ｎ、８．５８反応式６ 実施例６ 段階１： ９−Ｈ−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−７−ブロモ β−カルボリン（６−２） Ｒｉｎｅｈａｒｔらの方法（ＪＡＣＳ、１９８７、１０９、Ｐ３３７８−３３ ８７）によって調製される６−１（０．３６６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2（８ｍｌ）中の懸濁液を、トリエチルアミン（Ｏ．６１ｍｌ、４．４ｍｍ ｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３８ｇ、１．７ｍｍ ｏｌ）を用いて、室温で１時間処理した。溶液を濃縮し、残留物をクロマトグラ フィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、６−２を白色固形物として得 た。 Ｒf（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．２８ 段階２： ９−Ｈ−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−β−カルボ リンー７ーイル カルボン酸（６−３） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−２（０．２６ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液を ０℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．２９ｍｌ、０ ．８７ｍｍｏｌ）で処理して、淡黄色溶液を得た。１５分後、溶液を−７８℃に 冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、４．３５ｍｌ、７．３９ｍｍｏｌ ）で処理して、明黄色溶液を得た。１０分後、溶液中にＣＯ2ガスを１０分間激 しく泡立たせた。飽和ＮＨ4Ｃｌ、水、およびｐＨ１２に達するのに充分な６Ｎ ＮａＯＨを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を０．５ＮａＯ Ｈで逆抽出し、水性相を合わせ、ｐＨ７の酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｅｔ ＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、６−３を灰色がかった白 色の固形物として得た。 Ｒf（７５：２５：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．４８。 段階３： Ｎ−｛４−［（９−Ｂｏｃ−β−カルボリン−７−イル）カルボニル アミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（６−４） ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の６−３（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および Ｎ−４−アミノフェニル−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（０ ．０８６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルアミンおよびＰＹＣ ＬＵで処理して、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配におけるクロマトグ ラフィー後に６−４を白色固形物として得た。 Ｒf（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．１３。 段階４： Ｎ−｛４−［（９−Ｈ−β−カルボリン−７−イル）カルボニルアミ ノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（６−５） ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中の６−４（０．０８８ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の 溶液を、初めにＨＣｌガス、次にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏで処理して、１８：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨにおけるクロマトグラフィー後に６−５を白色固形 物として得た。 Ｒf（１８：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）０．４３。 反応式７ 反応式７（続き） 実施例７ 段階１： ４−（４−ピリジル）フェニルカルボキシレート（７−２） ２００ｍｌのＨ2Ｏ中の７−１（５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、Ｃｈａｍｂｒｏｎ ，Ｊ．Ｃ．；Ｓａｕｖａｇｅ，Ｊ．ＰＪ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７ ，８９５およびＣｏｍｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．；Ａｂｄｕｌｌａｈ，Ａ．Ｈ．，Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，４３１５ 方法Ｂに記載のように調製）の スラリーを、固形物が溶解するまで、１０％ＨＣｌで処理した。溶液を、固形Ｋ ＭｎＯ4（１１．２ｇ、８８８ｍｍｏｌ）を分 割して用いて処理し、ＫＭｎＯ4が溶解するまで攪拌し、１８時間で９０℃に加 熱した。追加のＫＭｎＯ4 ２ｇを加え、反応を２時間で９０℃に再び加熱した 。反応を約６０℃に冷却し、濾過し、固形物を温水で洗浄した。濾液を蒸発させ 、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ ／ＮＨ4ＯＨ）にかけて、７−２を灰色がかった白色の固形物として得た。 段階２： ４−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）フェニルカルボキシレート（ ７−３ ２０ｍｌの２０％ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の７−２（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ ）の溶液を、２５０ｍｇのＰｔＯ2で処理し、５０ｐｓｉで４時間水素添加した 。溶液をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、蒸発させ、ヘプタンで共沸して、過剰 ＨＯＡｃを除去した。中間体アミノ酸酢酸塩を白色固形物として得た。 Ｒf（１０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）０．３。 ３０％Ｈ2Ｏ／ジオキサン（１２ｍｌ）中のアミノ酸（０．５ｇ、１．９ｍｍ ｏｌ）のスラリーを、１Ｎ ＮａＯＨ（４．８ｍｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブ チルジカーボネート（０．５６４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を用いて室温で６時間 処理した。１０％ＫＨＳＯ4を用いて、反応をｐＨ５の酸性にし、ＥｔＯＡｃで 数回抽出した。 ＥｔＯＡｃ層を合わせ、蒸発させて、７−３を白色固形物として得た。 Ｒf（９７：３：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．３９。 段階３： エチル ２−（１−フェニルスルホンアミド−４−（４−（Ｎ−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）ビペリジン−４−イル）フェニルカルボキ シアミド）フェニル）アセテート（７−４） ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の、７−３（０．４５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およ びＮ−４−アミノフェニル−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル（ ０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．２８７ｍ ｌ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＰＹＣＬＵ（０．５９４ｇ，１．６５ｍｍｏ１） で処理し、室温で２４時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、１０ ％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、濾過し、蒸発させて、７−４を淡褐色油として得た。 Ｒf（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．１６。段階４： Ｎ−｛４−［４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）フェニルカル ボキシルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（７−５） １：１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ中の７−４（０．７ｇ、１．１２ｍｍ ｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０９７ｇ）、１．１２ｍｍｏｌ）で２ ４時間処理した。溶液をＥｔＯＡｃ および１０％ＫＨＳＯ4で希釈し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、 濾過し、蒸発させて、７−５を黄褐色固形物として得た。 Ｒf（９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．５５。 段階５： Ｎ−｛４−［４−ピペリジン−４−イル）フェニルカルボニルアミノ ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（７−６） ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の７−５（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、 −７８℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和し、０℃に温め、１時間攪拌し、次に、周 囲温度で濃縮して、１０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨにおけるクロマ トグラフィー後に、７−６を白色固形物として得た。 Ｒf（１０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）０．３４。 反応式８ 実施例８ 段階１： ４−（ピリジル）ピペリジン−４−イル−カルボン酸（８−１） エチルイソニペコテート（６．０ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリ ジンハイドロクロライド（５．９ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル モルホリン（９．３ｍｌ，８５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（５ ０ｍｌ）に溶解し、得られる溶液を１００℃で４８時間加熱した。溶液を真空濃 縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水およびブライン（２×１ ００ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。得られる残留物 をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、エ チル４−（ピリジル）ピペリジン−４−イル−カルボキシレートを結晶質固形物 として得た。 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の前記エステル（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液を 、１Ｎ ＬｉＯＨ（４７ｍｌ、４７．０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（５０ｍｌ）で 処理した。得られる溶液を濃縮し、水性残留物を０℃に冷却し、次にｐＨ約６に 調節し、得られる固形物８−１を濾過によって採集した。 段階２： Ｎ−｛４−［Ｎ−（４−ピリジル）−ピペリジニル−４−カルボニル アミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシンメチルエステル（８−２ ） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］安息香酸の代わりに、Ｎ−（４−ピ リジル）−ピペリジニル−４−カルボン酸（８−１）を用いて、８−２を調製し た。 段階３： Ｎ−｛４−［Ｎ−（４−ピリジル）−ピペリジニル−４−カルボニル アミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（８−３） ４−１１ａに関して記載した手順に従って、Ｎ−｛４−［Ｎ−（４−ピリジル ）−ピペリジニル−４−カルボニルアミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルスルホニ ルグリシンメチルエステル８−２を、加水分解した。ＨＰＬＣ精製によって、８ −３ を得た。 分析 Ｃ25Ｈ25Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．４０ＴＦＡ・０．８０Ｈ2Ｏ 計算値：５０．０２；Ｈ、４．２３；Ｎ、８．３９ 実測値：５０．００；Ｈ、４．２４；Ｎ、８．６５反応式９ 実施例９ 段階１： Ｎ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１− イル）ベンゾイル］−５−ニトロインドリン（９−２） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−アミノフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステルの代わりに、５−ニトロインドリン（９−１ ）を用いて、９−２を調製した。 段階２： Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１ −イル）ベンゾイル］−５−フェニルスルホニルアミノインドリン（９−３） ３−５ａに関して記載した手順に従うが、ニトロベンゼン３−４の代わりに、 Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベ ンゾイル］−５−ニトロインドリン（９−２）を用いて、９−３を調製した。触 媒水素添加を、ＴＨＦ中Ｐｔ／Ｃの存在下に行った。 段階３： Ｎ−｛Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジ ン−１−イル）ベンゾイル］−５−インドリニル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグ リシン（９−４） ３−６ａに関して記載した手順に従うが、スルホンアミンド３−５ａの代わり に、Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル ）ベンゾイル］−５−フェニルスルホニルアミノインドリン（９−３）を用いて 、９−４を調製した。 分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ・１．５０ＴＦＡ 計算値：５２．１０；Ｈ、４．３０；Ｎ、８．１０ 実測値：５２．１３；Ｈ、４．２６；Ｎ、８．２３反応式１０ 実施例１０ 段階１： ５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（１０−２） アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、５−ニトロ−チオフェン−２−カルボキシ アルデヒド（１０−１）（７．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ2ＰＯ4（１．８ ６ｇ、水２０ｍＬ中に溶解）、３０％Ｈ2Ｏ2（６ｍｌ）の冷混合物（０℃）に、 水（７０ｍｌ）中のＮａＣｌＯ2（８ｇ）の溶液を１時間で加えた。室温で５時 間攪拌した後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）および１Ｍ ＨＣ ｌ水溶液で処理した。得られる混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽 出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真 空濃縮して、酸１０−２を得た。 段階２： Ｎ−（５−ニトロ−チオフェン−２−カルボキシル−４−（４−ｔｅ ｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）アニリン（１０−３） ３−４に関して記載した手順に従うが、４−ニトロ安息香酸の代わりに、５− ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（１０−２）を用いて、１０−３を調製し た。 段階３： Ｎ−｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジ ン−イル）フェニルアミノカルボニル］チエン−５−イル｝−Ｎ−フェニルスル ホニルグリシンメチルエステル（１０−４） ３−５ａに関して記載した手順に従うが、３−４の代わりに、Ｎ−（５−ニト ロ−チオフェン−２−カルボキシル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニルピペラジン−１−イル）アニリン（１０−３）を用いた。メタノール中、 Ｐｔ2Ｓの存在下、水素ガスのバルーン下に３時間還元を行った。３−５ａに関 して記載したフェニルスルホニル化によって、１０−４を得た。 段階４： Ｎ−｛２−［４−（１−ピペランジン−イル）フェニルアミノカルボ ニル］チエン−５−イル｝−Ｎ−フェニルスルホニルグリシン（１０−５） ３−６ａに関して記載した手順に従うが、３−５ａの代わりに１０−４を用い て、１０−５を調製した。 分析 Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ2・１．７２ＴＦＡ・０．２８Ｈ2Ｏ 計算値：４５．２５；Ｈ、３．７７；Ｎ、７．９８ 実測値：４５．２５；Ｈ、３．７７；Ｎ、８．１３反応式１１ 実施例１１ 段階１： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン（１１ −２） ７８％硫酸（３００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オ ン(１．５０ｇ）の溶液に、６９％硝酸（０．８４ｍｌ）および７８％硫酸（６ ０ｍｌ）の混合物を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、氷水に注ぎ、 塩化メチレン（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（ ４×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルで濃縮し た。残留物をシリカゲルのカラムに装入し、クロロホルム中３％メタノールで溶 離した。適切な画分の採集および濃縮によって、ニトロキノリノン１１−２を得 た。 段階２： ６−ニトロ−１−カルボメトキシメチル−３、４−ジヒドロキノリン −２−（１Ｈ）−オン（１１−３） ５−１３ａに関して記載した手順に従うが、４−ニトロ−Ｎ−ベンゾイルアニ リンの代わりに、６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン （１１−２）を用いて、１１−３を調製した。 段階３： ６−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ］−１−カルボメトキシメチル−３，４− ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン（１１−４） ４−１０ａに関して記載した手順に従うが、Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ−フ ェニルスルホニルグリシンエチルエステル（４−８ａ）の代わりに、６−ニトロ −１−カルボメトキシメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン （１１−３）を用いて、１１−４を調製した。 段階４： ６−［４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ ］−１−カルボヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）− オン（１１−５） ４−１１ａに関して記載した手順に従うが、４−１０ａの代わりに、６−［４ −（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）フェニル カルボニルアミノ］−１−カルボメトキシメチル−３，４−ジヒドロキノリン− ２−（１Ｈ）−オン（１１−４）を用いて、１１−５を調製した。 分析 Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4・１．２２ＴＦＡ・０．８４Ｈ2Ｏ 計算値：５２．１７；Ｈ、４．８２；Ｎ、９．９６ 実測値：５２．１５；Ｈ、４．８２；Ｎ、１０．１３ 実施例１２ 錠剤製剤 表１の活性化合物ｐ）をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、および１００ ．０ｍｇ含有する錠剤を、下記のように調製する。 活性化合物を２５ｍｇ〜１００ｍｇ含有する用量の錠剤 量（ｍｇ） 活性化合物 25.0 50.0 100.0 微結晶質セルロース 37.25 100.0 200.0 改質食物コーンスターチ 37.25 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.75 1.5 全ての活性化合物、セルロース、および一部のコーンスターチを、混合し、顆 粒化して、１０％コーンスターチペーストにする。得られる顆粒を篩にかけ、乾 燥し、残りのコーンスターチ、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドする 。得られる顆粒を、１錠につき活性成分をそれそれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ 、および１００．０ｍｇ含有する錠剤に圧縮する。実施例１３ 静脈注射製剤 前記活性成分の静脈内投与形態を、下記のように調製する。 活性化合物 ０．５〜１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ クエン酸 １〜１５ｍｇ 塩酸ナトリウム １〜８ｍｇ 注射用水（ＵＳＰ） １Ｌに達するまでの充分な量 前記の量を使用して、注射用水中の、塩化ナトリウム、クエン酸、およびクエ ン酸ナトリウムの、前もって調製した溶液に、活性化合物を室温で溶解した（Ｕ ＳＰ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅ ｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，コピーライト １９９４によって発行されたＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐ ｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｆｏｒ １９９５のＰ１６３ ６を参照）。治療法 本発明の化合物は、ヒトまたは哺乳動物の血小板凝集または 癒着の阻害が所望される患者に、投与することができる。 本発明の化合部は血小板凝集の阻害に有用であり、従って、動脈および器官の 操作、及び／又は人工表面と血小板との相互作用が、血小板凝集および減失に導 く、末梢動脈の手術（動脈移植、頸動脈内膜切除）および心臓血管手術において 、有効性が見い出される。凝集血小板は、血栓および血栓塞栓を形成する場合が ある。本発明の化合物は、このような外科患者に投与して、血栓および血栓塞栓 の形成を防止することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/44 ６０３ 31/4465 31/445 ６０４ 31/4545 ６１５ 31/4725 31/47 ６０５ 31/495 31/495 31/496 ６０１ Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/34 211/34 213/81 213/81 213/82 213/82 215/38 215/38 295/12 295/12 Ａ 295/14 295/14 Ａ 333/34 333/34 333/40 333/40 401/04 401/04 401/06 401/06 471/04 １０３ 471/04 １０３Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ダツガン，マーク・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツシヤー，トルステン・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パーキンス，ジエイムズ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｚ−Ｂ Ｉ 〔式中 Ｘは複素環であり、 複素環は (1)炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選択された １個、２個または３個のヘテロ原子とから成り、その際１個の炭素原子はＲ1a及 び−ＮＨＲ1の中から選択された基で置換され得る５または６員飽和、部分不飽 和もしくは芳香族環、 (2)飽和しているか、または完全もしくは部分的に不飽和の８〜１０員二環式環 系であって、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1)−及び−Ｓ−の中から選 択された１個、２個または３個のヘテロ原子とから成り、その際１個の炭素原子 はＲ1a及び−ＮＨＲ1の中から選択された基で置換され得る環系、 (3)飽和しているか、または完全もしくは部分的に不飽和の １３〜１４員三環式環系であって、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1 ）−及び−Ｓ−の中から選択された１個、２個または３個のヘテロ原「とから 成り、その際１個の炭素原子はＲ1a及び−ＮＨＲ1の中から選択された基で置換 され得る環系 の中から選択され、 ＡはＸとＹとの間の結合であるか、または (1)Ｒ1aで置換されたフェニル、 (2)−Ｎ（Ｒ1）−、及び の中から選択され、 Ｙは (1)−Ｃ1 〜8アルキル−、 (2)−Ｃ4 〜10シクロアルキル−、 (3)−Ｃ0 〜8アルキル−ＮＲ1−ＣＯ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (4)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＯＮＲ1−Ｃ0 〜8アルキル−、 (5)−Ｃ0 〜8アルキル−Ｏ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (6)−Ｃ0 〜8アルキル−ＳＯp−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)−（ＣＨ2）0 〜8−アリール−（ＣＨ2）0 〜8−、 (8)−（ＣＨ2）0 〜6−アリール−ＳＯp−、 (9)−（ＣＨ2）0 〜8−アリール−ＣＯ−（ＣＨ2）0 〜8−、 (10)−（ＣＨ2）0 〜6−アリール−ＳＯp−（ＣＨ2）0 〜6−、 (11)−（ＣＨ2）0 〜6−ＮＲ1−（ＣＨ2）0 〜6−、 (12)−（ＣＨ2）0 〜6−アリール−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）0 〜6−、 (13)−（ＣＨ2）0 〜8−アリール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）0 〜8−、 (14)−Ｃ0 〜8アルキル−ＳＯp−ＮＲ1−Ｃ0 〜8アルキル−、 (15)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＯ−Ｃ0 〜8アルキル−、及び (16)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ0 〜8アルキル−の中から選択され、 ｐは０、１及び２の中から選択された整数であり、 Ｚはアリール及び複素環の中から選択され、 アリールは置換されていないかまたはＲ2で一置換、二置換もしくは三置換され た５または６員芳香環系であり、 Ｂは （式中ｍは０及び１の中から選択された整数である）であり、 Ｒ1及びＲ3はそれぞれ (1)水素、 (2)Ｃ1 〜10アルキル−、 (3)Ｃ3 〜8シクロアルキル−、 (4)アリール−Ｃ0 〜8アルキル−、 (5)アミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (6)Ｃ1 〜6アルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (8)Ｃ1 〜3アシルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (9)Ｃ1 〜4アルコキシ−Ｃ0 〜6アルキル−、 (10)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、 (11)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｃ1 〜3アルキル、 (12)−Ｏ−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、及び (13)ヒドロキシ−Ｃ0 〜6アルキル−の中から独立に選択され、 Ｒ1aはそれぞれ (1)水素、 (2)ハロゲン、 (3)Ｃ1 〜10アルキル−、 (4)Ｃ3 〜8シクロアルキル−、 (5)アリール−Ｃ0 〜8アルキル−、 (6)アミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)Ｃ1 〜6アルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (8)Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (9)Ｃ1 〜3アシルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (10)Ｃ1 〜4アルコキシ−Ｃ0 〜6アルキル−、 (11)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、 (12)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｃ1 〜3アルキル、 (13)−Ｏ−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、 (14)ヒドロキシ−Ｃ0 〜6アルキル-、及び (15)オキソ（＝Ｏ） の中から独立に選択され、 Ｒ2はそれぞれ (1)水素、 (2)ハロゲン、 (3)Ｃ1 〜10アルキル−、 (4)Ｃ3 〜8シクロアルキル−、 (5)アリール−Ｃ0 〜8アルキル−、 (6)アミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)Ｃ1 〜6アルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (8)Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (9)Ｃ1 〜3アシルアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (10) Ｃ1 〜4アルコキシ−Ｃ0 〜6アルキル−、 (11)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、 (12)−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｃ1 〜3アルキル、 (13)−Ｏ−Ｃ0 〜6アルキル−ＣＯ2Ｈ、及び (14)ヒドロキシ−Ｃ0 〜6アルキル−の中から独立に選択され、Ｒ4は (1)−（ＣＨ2）p−Ｄ−Ｒ6（式中ｐは先に規定したとおりである）、 の中から選択され、または (4)Ｚが非置換または置換フェニルであり、かつｍが０であ る場合Ｒ4は該基が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を形成し得、Ｄは−ＳＯ2− 及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、 (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ−、及び (6)アミド結合で結合したＬ−またはＤ−アミノ酸であって、 そのカルボン酸部分が遊離酸として存在するか、またはＣ 1 〜6アルキルによってエステル化されたアミノ酸 の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、及び (8)−ＣＦ3 の中から選択される〕の化合物、その医薬に許容可能な塩、エステル、溶媒和物 または立体異性体。 ２． 式II 〔式中 ＸとＡとが一緒になったＸ−Ａ−はの中から選択された基であり、 ｎは２、３、４及び５の中から選択された整数であり、 Ｑは−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｓ−及び−Ｏ−の中から選択され、 Ｙは (1)−Ｃ0 〜8アルキル−ＮＲ1−ＣＯ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (2)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＯＮＲ1−Ｃ0 〜8アルキル−、 (3)−Ｃ0 〜8アルキル−Ｏ−Ｃ0 〜8アルキル−、 (4)−Ｃ0 〜8アルキル−ＳＯp−Ｃ0 〜8アルキル−、 (5)−（ＣＨ2）0 〜6−ＮＲ1−（ＣＨ2）0 〜6−、 (6)−Ｃ0 〜8アルキル−ＳＯp−ＮＲ1−Ｃ0 〜8アルキル−、 (7)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＯ−Ｃ0 〜8アルキル−、及び (8)−Ｃ0 〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ0 〜8アルキル− の中から選択され、 ｐは０、１及び２の中から選択された整数であり、 Ｚは (1)アリール、及び (2)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素 環であって、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1） −及び−Ｓ−の中から選択された１個、２個または３個の ヘテロ原子とから成り、ベンゼン環と縮合して二環式構造、 例えば を構成し得る複素環 の中から選択され、 アリールは置換されていないかまたはＲ2で一置換、二置換も しくは三置換された５または６員芳香族炭素環であり、 Ｒ1はそれぞれ−Ｈ、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜8シクロアルキル−、アリール−Ｃ0 〜8 アルキル−及びヒドロキシ−Ｃ0 〜6アルキル−の中から独立に選択され、 Ｒ1aはそれぞれ−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜8シクロアルキル− 、アリール−Ｃ0 〜8アルキル−及びアミノ−Ｃ0 〜8アルキル−の中から独立に選 択され、 Ｒ2はそれぞれ−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜8シタロアルキル−、 アリール−Ｃ0 〜8アルキル−及びＣ1 〜4アルコキシ−Ｃ0 〜8アルキル−の中から 独立に選択され、 Ｒ3はそれぞれ−Ｈ、−Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜8シクロアルキル−及びアリール −Ｃ0 〜8アルキル−の中から独立に選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、及び (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ− の中から選択され、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、 (8)−ＣＦ3、の中から選択され、または (11)Ｚが非置換または置換フェニルである場合Ｄ−Ｒ6は該 部分が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を形成し 得、 複素環は、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選 択された１個または２個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはＲ1a で一置換もしくは二置換された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香族 環の中 から選択される〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物、その医薬 に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。 ３． ＸとＡとが一緒になったＸ−Ａ−がの中から選択された基であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４． Ｑが−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−の中から選択され、 Ｙは (1)−ＮＲ1−ＣＯ−、 (2)−ＣＯＮＲ1−、 (3)−Ｏ−、 (4)−ＳＯp−、 (5)−ＮＲ1−、 (6)−ＳＯp−ＮＲ1−、 (7)−ＣＯ−、及び (8)−ＣＨ（ＯＨ）− の中から選択され、 ｐは０、１及び２の中から選択された整数であり、 Ｚは (1)フェニル、 (2)Ｒ2で一置換、二置換または三置換されたフェニル、 (3)チエニル、の中から選択され、 Ｒ1はそれぞれ−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ1aはそれぞれ−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され 、 Ｒ2はそれぞれ−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中か ら独立に選択され、 Ｒ3はそれぞれ−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、及び (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ− の中から選択され、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、 (8)−ＣＦ3、 の中から選択され、または (11)Ｚが非置換または置換フェニルである場合Ｄ−Ｒ6は該 部分が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を形成し 得、 複素環は、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選 択された１個または２個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはＲ1a で一置換もしくは二置換された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香族 環の中から選択される ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５． 式III 〔式中 Ｙは (1)−ＮＲ1−ＣＯ−、 (2)−ＣＯＮＲ1−、 (3)−Ｏ−、 (4)−ＳＯp−、 (5)−ＮＲ1−、 (6)−ＳＯp−ＮＲ1−、 (7)−ＣＯ−、及び (8)−ＣＨ（ＯＨ）− の中から選択され、 ｐは０、１及び２の中から選択された整数であり、 Ｚは (1)フェニル、 (2)Ｒ2で一置換、二置換または三置換されたフェニル、 (3)チエニル、 の中から選択され、 Ｒ1はそれぞれ−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ1aはそれぞれ−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され 、 Ｒ2はそれぞれ−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ3はそれぞれ−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、及び (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ− の中から選択され、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、 (8)−ＣＦ3、 の中から選択され、または (11)Ｚが非置換または置換フェニルである場合Ｄ−Ｒ6は該 部分が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を形成し 得、 複素環は、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選 択された１個または２個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはＲ1a で一置換もしくは二置換された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香族 環の中 から選択される〕を有することを特徴とする請求項４に記載の化合物、その医薬 に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。 ６． 式IV 〔式中 Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ1はそれぞれ−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ1aはそれぞれ−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され 、 Ｒ2はそれぞれ−Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ3はそれぞれ−Ｈ及び−Ｃ1 〜10アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ5は (1)−ＯＨ、 (2)Ｃ1 〜8アルキルオキシ−、 (3)アリール−Ｃ0 〜6アルキルオキシ−、 (4)Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4アルキルオキ シ−、及び (5)アリール−Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜4ア ルキルオキシ− の中から選択され、 Ｄは−ＳＯ2−及び−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、 Ｒ6は (1)置換されていないかまたはＲ1aで一置換もしくは二置換 された−Ｃ1 〜6アルキル、 (2)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）アリール、 (3)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−（Ｃ0 〜6アルキル）複素環、 (4)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−NＲ1（Ｃ1 〜6アルキル）、 (5)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで一置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキルアリール）、 (6)アルキル基が置換されていないかまたはＲ1aで−置換も しくは二置換された−ＮＲ1（Ｃ0 〜6アルキル複素環）、 (7)−Ｃ3 〜6シクロアルキル、 (8)−ＣＦ3、 の中から選択され、または (11)Ｚが非置換または置換フェニルである場合Ｄ−Ｒ6は該 部分が結合する窒素原子と共に次の のような、Ｚ（フェニル）を有する二環式構造を形成し 得、 複素環は、炭素原子と、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1）−及び−Ｓ−の中から選 択された１個または２個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはＲ1a で一置換もしくは二置換換された５または６員飽和、部分不飽和もしくは芳香 族環の中から選択される〕を有することを特徴とする請求項５に記載の化合物、 その医薬に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。 ７． Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の中から選択され、Ｒ6 は(1)非置換、一置換及び二置換フェニル、(2)メチル、(3)アリール部分が置換 されていなくても、一置換または二置換されていてもよいベンジル、並びに(4) チエニルの中から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８． Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であることを特徴とする請求項１に記載の化合物 。 ９． 式Ｖ 〔式中Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ5、Ｄ及びＲ6は次のとおりである： を有することを特徴とする請求項８に記載の化合物。 １０． a）Ｒ1aがＨ、Ｒ2がＨ、Ｒ5がＯＨ、Ｄが−ＳＯ2− でかつＲ6がフェニルである式Ｖの化合物、及び ｂ）Ｒ1aがＨ、Ｒ2がＨ、Ｒ5がＯＨ、Ｄが−ＳＯ2−でかつＲ 6が２−チオフェンである式Ｖの化合物 の中から選択されることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１． Ｙが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であることを特徴とする請求項１に記載の化合 物。 １２． 式VI〔式中Ｚ、Ｒ5及びＲ6は次のとおりである： を有することを特徴とする請求項１１に記載の化合物。 １３． Ｚ、Ｒ5及びＲ6が である式VIの化合物の中から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化 合物。 １４． 式VII〔式中Ｘ−Ａ、Ｙ、Ｚ及びｎは次のとおりである： を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １５． 哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の抑制、血小板凝 集の抑制、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓もしくは塞栓形成の予 防への請求項１に記載の化合物の使用。 １６． 哺乳動物においてフィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制するた めの組成物であって、治療有効量の請求項１ に記載の化合物と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する組成物。 １７． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンがその受容体部位 において作用するのを遮断することにより抑制するための組成物であって、治療 有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する組 成物。 １８． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンがその受容体部位 において作用するのを遮断することにより抑制するための組成物であって、血栓 溶解薬と組み合わせられた治療有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬に許容 可能なキャリヤとを含有する組成物。 １９． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンがその受容体部位 において作用するのを遮断することにより抑制するための組成物であって、抗凝 血薬と組み合わせられた治療有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬に許容可 能なキャリヤとを含有する組成物。 ２０． 哺乳動物においてフィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制する方 法であって、哺乳動物を請求項１６に記載の組成物で処置することを含む方法。 ２１． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンがその受容体部位 において作用するのを遮断することにより抑制する方法であって、哺乳動物を詰 求項１７に記載の組成物で処置することを含む方法。 ２２． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンがその受容体部位 において作用するのを遮断することにより抑制する方法であって、哺乳動物を請 求項１８に記載の組成物で処置することを含む方法。 ２３． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンがその受容体部位 において作用するのを遮断することにより抑制する方法であって、哺乳動物を請 求項１９に記載の組成物で処置することを含む方法。 ２４． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンがその受容体部位 において作用するのを遮断することにより抑制するための組成物であって、医薬 に許容可能なキャリヤ、並びに血栓溶解薬、抗凝血薬及び抗血小板薬の中から選 択された２種以上の治療有効量の薬物と組み合わせられた治療有効量の請求項１ に記載の化合物を含有する組成物。 ２５． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲン がその受容体部位において作用するのを遮断することにより抑制する方法であっ て、哺乳動物を請求項２４に記載の組成物で処置することを含む方法。 ２６． 哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の抑制、血小板凝 集の抑制、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓もしくは塞栓形成の予 防に用いられることを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ２７． 哺乳動物においてフィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制するた めの組成物であって、治療有効量の請求項６に記載の化合物と、医薬に許容可能 なキャリヤとを含有する組成物。 ２８． 哺乳動物において血小板の凝集を、フイブリノーゲンがその受容体部位 において作用するのを遮断することにより抑制するための組成物であって、治療 有効量の請求項６に記載の化合物と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する組 成物。 ２９． 哺乳動物においてフィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制する方 法であって、哺乳動物を請求項２７に記載の組成物で処置することを含む方法。 ３０． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲン がその受容体部位において作用するのを遮断することにより抑制する方法であっ て、哺乳動物を請求項２８に記載の組成物で処置することを含む方法。
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