ES2952106T3 - Oxisteroles y procedimientos de utilización de los mismos - Google Patents

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Francesco G Salituro
Albert J Robichaud
Botella Gabriel Martinez
Boyd L Harrison
Andrew Griffin
Daniel La
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Abstract

Los compuestos se proporcionan según la Fórmula (I): y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus composiciones farmacéuticas; en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento. Se contempla que los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de una variedad de afecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Oxisteroles y procedimientos de utilización de los mismos
Antecedentes de la invención
Los receptores NMDA son complejos heteroméricos formados por subunidades NR1, NR2 y/o NR3 y poseen sitios de reconocimiento distintos para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para glicina, y agonistas y moduladores del glutamato. Los receptores NMDA se expresan en los tejidos periféricos y en el SNC, donde intervienen en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad en otras. Estos receptores son canales iónicos activados por ligando que admiten Ca2+ tras la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitatoria y el funcionamiento normal del SNC. Los moduladores positivos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con usos clínicos potenciales como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica es reducida o defectuosa (véase, por ejemplo , Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Por el contrario, los moduladores negativos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con usos clínicos potenciales en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está patológicamente aumentada (por ejemplo, la depresión resistente al tratamiento).
Los oxisteroles son análogos del colesterol que modulan la función del receptor NMDA. Se necesitan nuevos oxiesteroles que modulen el receptor NMDA para la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas con la expresión y la función del NMDA. Los compuestos, composiciones y procedimientos aquí descritos están dirigidos a este fin. Cualquier referencia en esta especificación a un procedimiento de tratamiento debe interpretarse como una referencia a los compuestos o composiciones para su uso en el tratamiento mencionado.
Sumario de la invención
Aquí se proporcionan oxisteroles sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluidos, entre otros, los trastornos mediados por NMDA. Además, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y procedimientos para su uso y tratamiento. La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, proporcionado en el presente documento y actualmente reivindicado es un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000003_0001
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento y se reivindica en la actualidad una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0002
En el presente documento se divulgan compuestos según la fórmula (I-59) (no reivindicados actualmente a menos que se hayan mencionado anteriormente):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo , alquilo Ci-C6), carbociclilo o heterociclilo, o R 2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo; R6 está ausente o es hidrógeno; y ..............representa un enlace simple o doble, donde cuando uno d e ...........es un enlace doble, el otro — — es un enlace simple; cuando ambos............. son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno d e ----- -- - es un enlace doble, R6 está ausente; siempre que se excluyan los siguientes compuestos:
Figure imgf000005_0003
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R2 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R2 es haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo C1-C6).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, carbociclilo o heterociclilo. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo C2-C6 (por ejemplo, isopropilo o terc-butilo) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C3-C6 (por ejemplo, isopropilo o terc-butilo).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), al menos uno de R2 y R3 es alquilo C3-C6 (p. ej., isopropilo o terc-butilo), carbociclilo o heterociclilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo o terc-butilo y R3 es metilo o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo sustituido o terc-butilo sustituido y R3 e R2 es isopropilo no sustituido o terc-butilo no sustituido y R3 es metilo no sustituido o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es terc-butilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es terc-butilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es terc-butilo no sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es metilo. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es metilo sustituido. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es metilo no sustituido. En algunos ejemplos, R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es metilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es metilo no sustituido y R3 es hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), el anillo de 3-8 miembros es heterogéneo u homogéneo. En algunos ejemplos adicionales, el anillo heterogéneo u homogéneo de 3-8 miembros está sustituido con alquilo, haloalquilo, un anillo de 3-6 miembros, alcoxi sustituido o no sustituido, u OH.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 miembros. En algunos ejemplos, R2 es alquilo C2-C6 (por ejemplo, isopropilo sustituido o no sustituido o tercbutilo sustituido o no sustituido) y R3 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es alquilo C2-C6 no sustituido (por ejemplo, isopropilo no sustituido o terc-butilo no sustituido) y R3 es alquilo C1-C6 no sustituido. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 6 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3 son hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (por ejemplo, ciclohexilo) o heterocíclico (por ejemplo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo) de 3-8 miembros. En algunos ejemplos, el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido (por ejemplo, anillo sustituido con 1 o 2 grupos halo o alquilo). En algunos ejemplos, R2 es ciclobutilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es tetrahidropiranilo y R3 es hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R2 es ciclobutilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es tetrahidropiranilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es ciclobutilo no sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es tetrahidropiranilo no sustituido y R3 es hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A59), (I-B59), o (I-C59):
Figure imgf000006_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-B59):
Figure imgf000007_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C59):
Figure imgf000007_0002
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), al menos uno de R2 y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , carbociclilo o heterociclilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros. En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D59):
Figure imgf000007_0003
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E59):
Figure imgf000007_0004
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D-i59) o (I-D-ii59):
Figure imgf000007_0005
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E-i59) o (I-E-ii59):
Figure imgf000008_0001
Se divulgan en el presente documento (no reivindicados actualmente) compuestos según la Fórmula (I-66):
Figure imgf000008_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es alquilo (por ejemplo, alquilo Ci -C6);R2 es aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heteroarilo;R3 es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, donde RC es hidrógeno o alquilo C1-C3 (por ejemplo, alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y ............. representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno d e ..............es un enlace doble, el o tro .............es un enlace simple; cuando ambos.......... son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno d e .............. es un enlace doble, R6 está ausente.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R1 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R1 esalquilo C1-C6 (por ejemplo, -CH3 , -CH2CH3, -CH2OCH3 o -CF3). En algunos ejemplos, R1 es -CH3 , -CF3, o -CH2CH3. En algunos ejemplos, R1 es -CH2ORA, donde RA esalquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C3).
Debe apreciarse que el alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o heteroarilo C1-C6 puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo con ciano, halógeno, OH o alcoxi.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R2 es arilo (p. ej., arilo sustituido o no sustituido, p. ej., fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo (p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, p. ej., piridilo sustituido o no sustituido), o aralquilo (p. ej., bencilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es fenilo (p. ej., fenilo sustituido o no sustituido), piridilo (p. ej., piridilo sustituido o no sustituido) o bencilo (p. ej., bencilo sustituido o no sustituido).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R3 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R3 es hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 no sustituido) o haloalquilo (por ejemplo, -CF3).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R2 es arilo (p. ej., arilo sustituido o no sustituido, p. ej., fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo (p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, p. ej., piridilo sustituido o no sustituido), aralquilo (por ejemplo, aralquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, bencilo sustituido o no sustituido) o heteroaralquilo y R3 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6 no sustituido, por ejemplo, haloalquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R2 es arilo(p. ej., arilo sustituido o no sustituido, p. ej., fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo (p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, p. ej., piridilo sustituido o no sustituido), aralquilo (p. ej., aralquilo sustituido o no sustituido, p. ej., bencilo sustituido o no sustituido) o heteroaralquilo y R3 es hidrógeno, -CH3o-CF3.
En algunos ejemplos de fórmula (I-66), R1 es alquilo (p. ej., alquilo C1-C6), R2 es arilo (p. ej., arilo sustituido o no sustituido, p. ej. , fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo (p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo , piridilo sustituido o no sustituido), aralquilo (por ejemplo , aralquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, bencilo sustituido o no sustituido) o heteroaralquilo, y R3 es hidrógeno, -CH3o-CF3. En algunos ejemplos, R1 es -Ch3 o -CH2CH3, R2 es fenilo no sustituido, piridilo no sustituido o bencilo no sustituido, y R3 es hidrógeno, -CH3o-CF3.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-66) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A66) (I-B66), o (I-C66):
Figure imgf000009_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-66) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A66):
Figure imgf000009_0002
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), el compuesto es:
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
Se divulgan en el presente documento (no reivindicados actualmente) compuestos según la Formula (I-61):
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo , alquilo C1-C6); cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, o R 2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, donde RC es hidrógeno o alquilo (por ejemplo , alquilo C1-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo; R6 está ausente o es hidrógeno; y — - - representa un grupo oxo, alquilo C1-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y ............ representa un enlace simple o doble, donde cuando uno de — es un enlace doble, el otro — — es un enlace simple; cuando ambos..........son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno d e ----- -- - es un enlace doble, R6 está ausente; siempre que se excluyan los siguientes compuestos:
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), R1 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es alquilo C2-C6 (por ejemplo, alquilo C3-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C3-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es metilo o etilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido o etilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es metilo sustituido o no sustituido o etilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es trifluorometilo. En algunos ejemplos, R1 es -CH2ORA, donde RA esalquiloC1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C3).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , (por ejemplo, alquilo C2-C6). En algunos ejemplos, R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo (por ejemplo, isopropilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es isopropilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R2 es haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo C1-C6).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo Ci-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos para un anillo de 3-8 miembros. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C2-C6). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, (por ejemplo, alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C3-C6 (por ejemplo, isopropilo). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C3-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, isopropilo sustituido o no sustituido).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), R2 y R3 son hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es alquilo C1-C6 y R3 es alquilo C2-C6 (por ejemplo, alquilo C3-C6). En algunos ejemplos, R2 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R3 es alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C3-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es etilo (por ejemplo, etilo sustituido o no sustituido) y R2 y R3 son metilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido y R2 y R3 son metilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es etilo, R2 es isopropilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido, R2 es isopropilo sustituido o no sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es etilo, R2 es isopropilo y R3 es metilo. En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido, R2 es isopropilo sustituido o no sustituido y R3 es metilo sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-61) es un compuesto de Fórmula (I-A61), (I-B61), o (I-C61):
Figure imgf000012_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-61) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C61):
Figure imgf000012_0002
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-61) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A61):
Figure imgf000012_0003
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-61) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C-Í61) o (I-C-ii61):
Figure imgf000013_0001
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), el compuesto es:
Figure imgf000013_0002
Se divulga en el presente documento (no reivindicado actualmente) un compuesto de Fórmula (I-62):
Figure imgf000013_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidrógeno o alquilo (p. ej. , alquilo C1-C6); cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo o heterociclilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo d mente hidrógeno, halo o -ORC, donde RC es hidrógeno o alquilo (p . ej., alquilo Ci-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y ............. representa un enlace simple o doble, donde cuando uno d e .......... es un enlace doble, el otro — — es un enlace simple; cuando ambos ------- son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno de - - es un enlace doble, R6 está ausente.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R1 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R1 es alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C3-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es metilo o etilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido o etilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es metilo sustituido o no sustituido o etilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es trifluorometilo. En algunos ejemplos, R1 es -CH2ORA, donde RA esalquiloC1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C3).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , (por ejemplo, alquilo C2-C6). En algunos ejemplos, R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es haloalquilo, (por ejemplo, haloalquiloC1-C6).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C2-C6). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2y R3 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R1 es etilo (por ejemplo, etilo sustituido o no sustituido) y R2 y R3 son metilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido y R2 y R3 son metilo sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-62) es un compuesto de Fórmula (I-A62), (I-B62), o (I-C62):
Figure imgf000014_0002
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-62) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C62):
Figure imgf000014_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-62) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A62):
Figure imgf000015_0001
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R1 es etilo (por ejemplo, etilo sustituido o no sustituido) y R2 y R3 son metilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido y R2 y R3 son metilo sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-62) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C-i62) o (I-C-ii62):
Figure imgf000015_0002
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), el compuesto es
Figure imgf000015_0003
Se divulgan en el presente documento (no reivindicados actualmente) compuestos según la Fórmula (I-60):
Figure imgf000015_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo , alquilo C1-C6), carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), o R4y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y .......... - representa un enlace simple o doble, donde cuando uno d e .......... es un enlace doble, el otro — — es un enlace simple; cuando ambos...........son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno de lo s ............... es un enlace doble, R6 está ausente.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R2 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R2 es alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es arilo o heteroarilo.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independienteme h l l il C C ( j l ifl il ) hid ógeno.
En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente arilo o heteroarilo. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropano. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es arilo o heteroarilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3 son metilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 y R3 son metilo sustituido. En algunos ejemplos, R2 y R3 son metilo no sustituido.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-60) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A60), (I-B60), o (I-C60):
Figure imgf000016_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-60) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-B60):
Figure imgf000016_0002
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), al menos uno de R2 y R3 es alquilo Ci-C6 , carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es metilo no sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), el compuesto es:
Figure imgf000016_0003
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Se divulga aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I-59, I-66, I-61, I-62, o I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en el presente documento (no reivindicado actualmente) un procedimiento para inducir sedación o anestesia que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
Se divulga en el presente documento un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno descrito en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-59, I-66, I-61, I-62 o I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En un aspecto, proporcionado en el presente documento y actualmente reivindicado es un procedimiento para tratar un trastorno descrito en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno metabólico.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno autoinmune.
En algunas realizaciones, el trastorno es artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y psoriasis en placas.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (G I), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer o colitis.
En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles.
En algunas realizaciones, el trastorno es Lupus neuropsiquiátrico, Depresión, TOC, Enfermedad de Huntington, ELA, Alzheimer, Demencia, Parkinson, EM, Insuficiencia hepática aguda, Encefalopatía glicínica, Acúfenos, Dolor neuropático, Migraña, Epilepsia genética, Convulsiones, Ataxia, Discinesia inducida por levodopa, X frágil, Síndrome de Rett, Trastornos del espectro autista, Tourette, Esquizofrenia y Lesión cerebral traumática.
Se divulga en el presente documento un procedimiento para tratar o prevenir una afección relacionada con el SNC que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-59, I-66, I-61, I-62 o I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En un aspecto, se proporciona en el presente documento y se reivindica actualmente un procedimiento para tratar una afección relacionada con el SNC que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno por estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia,comola demencia frontotemporal), un trastorno disociativo, un trastorno de la conducta alimentaria, un trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión,comola depresión posparto, el trastorno bipolar, el trastorno distímico y el suicidio), una esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), un trastorno del sueño (incluido el insomnio) o un trastorno de la conducta suicida, depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluido el insomnio), trastorno relacionado con sustancias, trastorno de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico; cefaleas, p. ej., migrañas), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis por receptores anti-NMDA), trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastorno del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), trastornos de la visión, pérdida de audición o tinnitus.
En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, lupus).
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles.
En algunas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). En algunas realizaciones, el trastorno es desmosterolosis. En algunas realizaciones, el trastorno es sitosterolemia. En algunas realizaciones, el trastorno es la xantomatosis cerebrotendinosa (CTX). En algunas realizaciones, el trastorno es la Deficiencia de Mevalonato Quinasa (MKD). En algunas realizaciones, el trastorno es una mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO). En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Niemann-Pick. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno del espectro autista (TEA). En algunas realizaciones, el trastorno está asociado a la fenilcetomuria.
Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de la Descripción Detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las moléculas funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5 a edición, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos aquí descritos pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en varias formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluida la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos aquí descritos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de varios isómeros.
El "exceso enantiomérico" ("e.e.") o el "% de exceso enantiomérico" ("%e.e.") de una composición, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un exceso de un enantiómero en relación con el otro enantiómero presente en la composición. Por ejemplo, una composición puede contener un 90% de un enantiómero, p. ej., el enantiómero S, y un 10% del otro enantiómero, es decir, el enantiómero R.
e.e. = (90-10)/100 = 80%.
Así, se dice que una composición que contiene 90% de un enantiómero y 10% del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico de 80%.
El "exceso diastereomérico" ("d.e.") o "% de exceso diastereomérico" ("%d.e.") de una composición, tal como se
utiliza en el presente documento, se refiere a un exceso de un diastereómero en relación con uno o más diasterómeros diferentes presentes en la composición. Por ejemplo, una composición puede contener un 90% de un diastereómero y un 10% de uno o más diastereómeros diferentes.
d.e. = (90-10)/100 = 80%.
Así, se dice que una composición que contiene 90% de un diastereómero y 10% de uno o más diastereómeros diferentes tiene un exceso diastereomérico de 80%.
En una realización alternativa, los compuestos descritos en el presente documento también pueden comprender una
o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno puede ser 2H (D o deuterio) o 3H (T o tritio); el carbono
puede ser, por ejemplo, 13C o 14C; el oxígeno puede ser, por ejemplo, 18O; el nitrógeno puede ser, por ejemplo, 15N, y similares. En otras realizaciones, un isótopo particular (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18O, o 15N) puede representar al menos el 1%, al menos el 5%, al menos el 10%, al menos el 15%, al menos el 20%, al menos el 25%, al menos el
30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el
99%, o al menos el 99.9% de la abundancia isotópica total de un elemento que ocupa un sitio específico del compuesto.
Cuando se enumera un rango de valores, se pretende abarcar cada valor y sub-rango dentro del rango. Por ejemplo,
"alquilo C1-6 " engloba los alquilos C1, C2, C3 , C4 , C5 , C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3 C4-6, C4-5, y C5-6.
Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contengan dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se
indique lo contrario. También debe entenderse que, cuando se describen en el presente documento, cualquiera de
las fracciones definidas a continuación puede sustituirse con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichas fracciones sustituidas dentro de su ámbito de aplicación, tal como se establece
a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término "sustituido" se define como se indica a continuación.
Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se
utilizan en el presente documento. Los artículos "un" y "uno, una" pueden utilizarse aquí para referirse a uno o a más
de uno (es dec ir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa
un análogo o más de un análogo.
"Alifático" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, tal como se define en el presente documento.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo cicloalquilo.
Los grupos cicloalquilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilometilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentilotilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctilotilo, y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo heterociclo.
Los grupos heterocicloalquilo típicos incluyen, entre otros, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo, tal como se define en el presente documento, y se refiere a un grupo
alquilo opcionalmente sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-1 0 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene
de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6", también denominado en el presente documento "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene
de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2").
En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un
grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Algunos ejemplos de grupos alquilo C1-6 son metilo
(C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butil (C4) b il (C4) b il (C4) i b il (C4) entilo
(C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (Ca). Otros ejemplos de grupos alquilo son el n-heptilo (C7), el n-octilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo alquilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas comunes de alquilo incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CHa)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquileno no sustituidos incluyen, entre otros, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Los grupos alquileno sustituidos ejemplares, p. ej,sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2 -), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), y similares. Cuando se proporciona un rango o número de carbonos para un grupo alquileno particular, se entiende que el rango o número se refiere al rango o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono -carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 dobles enlaces carbono -carbono), y opcionalmente uno o más triples enlaces carbono -carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 triples enlaces carbono -carbono) ("alquenilo C2-20 "). En ciertas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún enlace triple. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2 "). El uno o más dobles enlaces carbono -carbono pueden ser internos (como en el 2-butenilo) o terminales (como en el 1 -butenilo). Algunos ejemplos de grupos alquenilo C2-4 son etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Otros ejemplos de alquenilo son el heptenilo (C7), el octenilo (C8), el octatrienilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada grupo alquenilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes , por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono -carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 enlaces triples carbono -carbono), y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono -carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 enlaces dobles carbono -carbono) ("alquinilo C2-20"). En ciertas realizaciones, el alquinilo no contiene dobles enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 átomos de carbono ("alquilo C2"). El uno o más triples enlaces carbono -carbono pueden ser internos (como en el 2-butilo) o terminales (como en el 1 -butilo). Ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etileno (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butileno (C4), 2-butileno (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como pentilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Otros ejemplos de alquilo son el heptinilo (C7), el octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 sustituido.
El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que comprende además 1 o más (por ejemplo 1 2 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono parental y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula parental, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroakquilo C1-9 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-8 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo heteroalquilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
'"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos) 4n+2 (por ejemplo, con 6, 10 o 14 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) con 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en anillo ("arilo C6"; p . ej., fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en anillo ("arilo C10 "; por ejemplo, naftilo como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en anillo ("arilo C14"; p. ej., antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo arilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Entre los grupos arilo se incluyen el fenilo, el naftilo, el indenilo y el tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo arilo es independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 , ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes
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en los que uno de R56 y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R56 y R57 se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-C8 , haloalquilo C1-C8 , heterociclo de 4-10 miembros, alcanoilo, alcoxi C1-C8 , heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, N NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COOalquilo, COOarilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R56 y R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R60 y R61 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido .
"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de los carbonos de su anillo en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclo o heterociclo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclicos o bicíclicos de 5-10 miembros (por ejemplo, con 6 o 10 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) con átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). Grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej., indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es dec ir, en el anillo que contiene un heteroátomo (p. ej., 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (p. ej., 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo sustituido de 5-14 miembros.
Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
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donde cada Z se selecciona entre carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 , cicloalquilo C3-C10 , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 miembros.
"Carbocidilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C5-10"). Grupos carbocíclicos C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Los grupos carbociclilo C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 antes mencionados, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10 ),octahidro -1H-indenilo(C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o parcialmente insaturado. "Carbocíclico" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo carbociclilo es independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C3-8 "). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C3-6 "). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C5-10"). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 son el ciclopentilo (C5) y el ciclohexilo (C5). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 antes mencionados, así como el ciclopropilo (C3) y el ciclobutilo (C4). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 se incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C7) y el ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 sustituido.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos en el anillo de 1-4, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros con átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros") En algunas realizaciones un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miem e 1-4 en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo anular seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Grupos heterocíclicos de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrol-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinanilo. Los grupos heterocíclicos de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterocíclicos de 8 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterocíclicos de 5 miembros fusionados a un anillo arilo C6 (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros fusionados a un anillo arilo (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Por grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se entiende un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (p. ej. 2-piperidinil, 3-piperidinil y 4-piperidinil), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinil y 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil piperazinas como la N-metil piperazina. Algunos ejemplos concretos son la azetidina, la piperidona y la piperazona.
"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, como alquilo, p. ej ., heteroalquilo, cicloalquilo, p . ej., heterociclilo, arilo, p . ej. , heteroarilo, cicloalquenilo, p. ej., cicloheteroalquenilo, y similares que tengan de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, donde R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en el presente documento. "Alcanoil" es un grupo acilo en el que R20 es un grupo distinto de hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C-i-Ca, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(5-10 miembros heteroarilo), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -C(O)-(CH2)t(4-10 miembros heterociclilo), donde t es un número entero de 0 a 4. En ciertas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8 , sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10 , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 , arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
"alcoxi" se refiere al grupo -OR29 donde R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferiores, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi específicos tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En ciertas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C1 0 , ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C1 0 , heterociclilo de 4-10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquilo -S(O)-, arilo -S(O)-, alquilo -S(O)2-y arilo -S(O)2-. Los grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares incluyen, entre otros, -O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo deC3-C10) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4 y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares particulares son -OCF3, -OCH2CF3 , -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH, y -OCH2CH2NMe2.
"Amino" se refiere al radical-NH2.
"Grupo oxo" se refiere a -C(=O)-.
"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2 donde R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector amino, donde al menos uno de R38 no es un hidrógeno. En ciertas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8 , C3-C8 alquenilo, C3-C8 alquinilo, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros ocicloalquilo C3-C10; o grupos R alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; C3-C8 alquenilo, sustituido con halo o hidroxi; C3-C8 alquinilo, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(5-10 miembros heteroarilo), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), o -(CH2)t(4-10 miembros heterociclilo), siendo t un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi; o ambos grupos R38 están unidos para formar un grupo alquileno.
Grupos "amino sustituidos" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -NR39-alquilo C1-C8 , -NR39'(CH2)t(arilo C6-C10), -NR39'(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR39'(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -NR39'(CH2)t(heterociclilo de 4­ 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8 ; y todos los grupos alquilo presentes pueden estar sustituidos por halo, amino sustituido o no sustituido o hidroxi; y todos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, el término "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido, tal como se definen a continuación. El amino sustituido engloba los grupos amino monosustituido y amino disustituido.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En ciertas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con uno o más halógenos. Los grupos haloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo (-CF3), difluorometilo (-CHF2), fluorometilo (-CH2F), clorometilo (-CH2Cl), diclorometilo (-CHCh), tribromometilo (-CH2Br), y similares.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Tioketo" se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en el presente documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o grupo heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", precedido o no del término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o de nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permitido, por ejemplo , un sustituyente que al sustituirse da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación como por reordenación, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones para llegar a un compuesto estable. Para los fines de esta invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.
Los sustituyentes de átomo de carbono ejemplares incluyen, pero no se limitan a, halógeno, - CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2-N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, - CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, - CO2Raa, -OC(=O)Raa, -O CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2 -OC(=O)N(Rbb)2 -NRbbC(=O)Raa -NRbb CO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)O b)2, OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)s, -OSi(Raa)s -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)a, -OP(Rcc)2 , -OP(Rcc)a, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, haloalquilo
C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, C6-14 arilo y heteroarilo de 5­
14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd; o dos hidrógenos gemínicos en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2,=NNRbbC(=O)Raa,=NNRbbC(=O)ORaa,=NNRbbS(=O)2Raa,=NRbb, o=NORcc;
cada instancia de Raa se selecciona, independientemente, entre alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de
5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd;
cada instancia de Rbb se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2 , -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, - CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NPcc)N(Rcc)2-SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o
5 grupos Rdd ;
cada instancia de Rcc se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de
5-14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada instancia de Rdd se selecciona, independientemente, entre halógeno, -CN, -NO2, -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2 -N(Rff)2, -N(Rff)3+X‘, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, - CO OC(=O)Ree, -O CO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRff CO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, - OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)a, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2 , -OP(=O)(Ree)2 , -OP(=O)(ORee)2, alquilo
C1-6 , haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo
C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9g, o dos sustituyentes gemínicos Rdd pueden unirse para formar =O o =S;
cada instancia de Ree es, independientemente, seleccionada de alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 3-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9g;
cada instancia de Rff se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5­
10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de
5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R9g ; y
cada instancia de R9g es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2 , -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3+X -NH(alquilo C1-6)2+X -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(Oalquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), - NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6 , -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), - CO2H, - CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -O CO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2 , -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NH CO2(alquilo C1-6 ), - NHC(=O)N(alquilo C1-6)2 , -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6), -OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6 , -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2 , -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquiloC1-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2, -SO2alquilo C1-6 , -SO2Oalquilo C1-6 , -OSO2alquilo C1-6 , -SOalquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 -C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C1-6 , -P(=O)2(alquilo C1-6 ), -P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(Oalquilo C1-6)2 , alquilo C1-6, haloalquilo C alquenilo C alquinilo C carbociclilo C arilo
C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes gemínales R9g pueden unirse para formar =O o =S; donde X- es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl',Br,I'), NO3-, C O ^O H '^P O ^H S O ^ , SO4"2"iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10 -canfor sulfonato, naftaleno -2 -sulfonato, naftaleno -1-ácido sulfónico -5-sulfonato, etano -1-ácido sulfónico -2-sulfonato, y similares), e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuarternario. Sustituyentes de átomo de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, - CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2 , -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se han definido anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada en modo alguno por la enumeración ejemplar de sustituyentes anterior.
Otras definiciones
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico o con ácidos orgánicos como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo C1-4)4 . Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, en su caso, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Un "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un varón o una mujer de cualquier grupo de edad, p. ej. , un sujeto pediátrico(p. ej., lactante, niño, adolescente) o un sujeto adulto (p. ej., adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo , un mamífero como primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en el presente documento.
Enfermedad, trastorno y afección se utilizan indistintamente en el presente documento.
Tal como se utilizan aquí, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras un sujeto padece la enfermedad, trastorno o afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que ocurre antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección especificados ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar en función de factores como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad tratada, el modo de administración y la edad, salud y estado del sujeto.
Como se usa aquí, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas o las causas de una enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa aquí, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Descripción detallada de algunas realizaciones de la invención
Como se describe en general en el presente documento, la presente invención proporciona oxisteroles sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos mediados por NMDA.
Compuestos
En un aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0002
En otro aspecto, se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
o
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Se divulgan en el presente documento compuestos según la fórmula (I-59):
Figure imgf000035_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), carbociclilo o heterociclilo, o R 2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y .............. representa un enlace simple o doble, donde cuando uno d e ...........es un enlace doble, el otro — — es un enlace simple; cuando ambos............. son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno d e ----- -- - es un enlace doble, R6 está ausente; siempre que se excluyan los siguientes compuestos:
Figure imgf000035_0003
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R2 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R2 es haloalquilo (porejemplo,haloalquilo C1-C6).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, carbociclilo o heterociclilo. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo C2-C6 (por ejemplo, isopropilo o terc-butilo) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C3-C6 (por ejemplo, isopropilo o terc-butilo).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), al menos uno de R2 y R3 es alquilo C3-C6 (p. ej., isopropilo o terc-butilo), carbociclilo o heterociclilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo o terc-butilo y R3 es metilo o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo sustituido o terc-butilo sustituido y R3 es metilo no sustituido o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo no sustituido o terc-butilo no sustituido y R3 es metilo no sustituido o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es terc-butilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es terc-butilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es terc-butilo no sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es metilo. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es metilo sustituido. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es metilo no sustituido. En algunos ejemplos, R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es metilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es metilo no sustituido y R3 es hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo -F) En algunos ejemplos R4 y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 miembros. En algunos ejemplos, R2 es alquilo C2-C6 (por ejemplo, isopropilo sustituido o no sustituido o tercbutilo sustituido o no sustituido) y R3 es alquilo Ci-C6 (por ejemplo, alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es alquilo C2-C6 no sustituido (por ejemplo, isopropilo no sustituido o terc-butilo no sustituido) y R3 es alquilo C1-C6 no sustituido. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 6 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3 son hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico (por ejemplo, ciclohexilo) o heterocíclico (por ejemplo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo) de 3-8 miembros. En algunos ejemplos, el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido (por ejemplo, anillo sustituido con 1 o 2 grupos halo o alquilo). En algunos ejemplos, R2 es ciclobutilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es tetrahidropiranilo y R3 es hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-59), R2 es ciclobutilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es tetrahidropiranilo sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es ciclobutilo no sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es tetrahidropiranilo no sustituido y R3 es hidrógeno.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A59), (I-B59), o (I-C59):
Figure imgf000036_0003
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-B59):
Figure imgf000036_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C59):
Figure imgf000036_0002
En algunos ejemplos, al menos uno de R2 y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , carbociclilo o heterociclilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros. En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D59):
Figure imgf000037_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E59):
Figure imgf000037_0002
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D-i59) o (I-D-ii59):
Figure imgf000037_0003
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-59) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E-i59) o (I-E-ii59):
Figure imgf000037_0004
Se divulgan en el presente documento (no reivindicados actualmente) compuestos según la Fórmula (I-66):
Figure imgf000037_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: R1 es alquilo (por ejemplo alquilo C1-C6);R2 es aralquilo, heteroaralquilo, arilo o heteroarilo;R3 es iclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, donde RC es hidrógeno o alquilo C1-C3 (por ejemplo, alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y ............. representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno d e ..............es un enlace doble, el o tro .............es un enlace simple; cuando ambos.......... son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno d e .............. es un enlace doble, R6 está ausente.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R1 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R1 esalquilo C1-C6 (por ejemplo, -CH3 , -CH2CH3, -CH2OCH3 o -CF3). En algunos ejemplos, R1 es -CH3 , -CF3, o -CH2CH3. En algunos ejemplos, R1 es -CH2ORA, donde RA esalquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C3).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R2 es arilo (p. ej., arilo sustituido o no sustituido, p. e j., fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo (p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, p . ej., piridilo sustituido o no sustituido) o aralquilo (p. ej., bencilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es fenilo(p. ej., fenilo sustituido o no sustituido), piridilo (p. ej., piridilo sustituido o no sustituido) o bencilo (p. ej., bencilo sustituido o no sustituido).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R3 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R3 es hidrógeno, alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 no sustituido) o haloalquilo (por ejemplo, -CF3). En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R2 es arilo (p. ej., arilo sustituido o no sustituido, p. e j., fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo (p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, p . e j ., piridilo sustituido o no sustituido), aralquilo (por ejemplo, aralquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, bencilo sustituido o no sustituido) o heteroaralquilo y R3 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6 no sustituido, por ejemplo, haloalquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R2 es arilo (p. ej., arilo sustituido o no sustituido, p. e j ., fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo (p. ej., heteroarilo sustituido o no sustituido, p . ej., piridilo sustituido o no sustituido), aralquilo (p. ej., aralquilo sustituido o no sustituido, p . ej., bencilo sustituido o no sustituido) o heteroaralquilo y R3 es hidrógeno, -CH3 o-CF3.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), R1 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), R2 es arilo (por ejemplo, arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo , fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo , piridilo sustituido o no sustituido), aralquilo (por ejemplo, aralquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, bencilo sustituido o no sustituido) o heteroaralquilo, y R3 es hidrógeno, -CH3 o -CF3. En algunos ejemplos, R1 es -CH3 o -CH2CH3, R2 es fenilo no sustituido, piridilo no sustituido o bencilo no sustituido, y R3 es hidrógeno, -CH3o-CF3.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-66) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A66), (I-B66), o (I-C66):
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-66) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A66):
Figure imgf000039_0002
En algunos ejemplos de Fórmula (I-66), el compuesto es:
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
Se divulgan en el presente documento (no reivindicados actualmente) compuestos según la Fórmula (I-61):
Figure imgf000040_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo , alquilo C1-C6); cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, o R 2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, donde RC es hidrógeno o alquilo (por ejemplo , alquilo C1-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo; R6 está ausente o es hidrógeno; y — - - representa un grupo oxo, alquilo C1-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y ............ representa un enlace simple o doble, donde cuando uno de — es un enlace doble, el otro — — es un enlace simple; cuando ambos..........son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno d e ----- -- - es un enlace doble, R6 está ausente; siempre que se excluyan los siguientes compuestos:
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000041_0001
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), R1 es alquilo (por ejemplo, alquilo Ci-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es alquilo C2-C6 (por ejemplo, alquilo C3-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C3-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es metilo o etilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido o etilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es metilo sustituido o no sustituido o etilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es trifluorometilo. En algunos ejemplos, R1 es -CH2ORA, donde RA esalquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C3).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , (por ejemplo, alquilo C2-C6). En algunos ejemplos, R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopropilo (por ejemplo, isopropilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es isopropilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R2 es haloalquilo (por ejemplo,haloalquilo C1-C6).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos para un anillo de 3-8 miembros. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C2-C6). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, (por ejemplo, alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C3-C6 (por ejemplo, isopropilo). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C3-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, isopropilo sustituido o no sustituido).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), R2 y R3 son hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es alquilo C1-C6 y R3 es alquilo C2-C6 (por ejemplo, alquilo C3-C6). En algunos ejemplos, R2 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R3 es alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C3-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es etilo (por ejemplo, etilo sustituido o no sustituido) y R2 y R3 son metilo (por ejemplo metilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido y R2 y R3 son metilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es etilo, R2 es isopropilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido, R2 es isopropilo sustituido o no sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es etilo, R2 es isopropilo y R3 es metilo. En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido, R2 es isopropilo sustituido o no sustituido y R3 es metilo sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-61) es un compuesto de Fórmula (I-A61), (I-B61), o (I-C61):
Figure imgf000042_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-61) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C61):
Figure imgf000042_0002
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-61) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A61):
Figure imgf000042_0003
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-61) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C-i61) o (I-C-ii61):
Figure imgf000042_0004
En algunos ejemplos de Fórmula (I-61), el compuesto es:
Figure imgf000043_0001
Se divulga en el presente documento (no reivindicado actualmente) un compuesto de Fórmula (I-62):
Figure imgf000043_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es hidrógeno o alquilo (p. ej., alquilo Ci-C6); cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, carbociclilo o heterociclilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, donde RC es hidrógeno o alquilo (p. ej., alquilo C1-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y ............. representa un enlace simple o doble, donde cuando uno d e .......... es un enlace doble, el otro — — es un enlace simple; cuando ambos ------- son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno de - - es un enlace doble, R6 está ausente.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R1 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R1 es alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C3-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es metilo o etilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido o etilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es metilo sustituido o no sustituido o etilo sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R1 es trifluorometilo. En algunos ejemplos, R1 es -CH2ORA, donde RA esalquiloC1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C3).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , (por ejemplo, alquilo C2-C6). En algunos ejemplos, R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es haloalquilo, (
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C2-C6). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R1 es etilo (por ejemplo, etilo sustituido o no sustituido) y R2 y R3 son metilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido y R2 y R3 son metilo sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-62) es un compuesto de Fórmula (I-A62), (I-B62), o (I-C62):
Figure imgf000044_0003
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-62) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C62):
Figure imgf000044_0001
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-62) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A62):
Figure imgf000044_0002
En algunos ejemplos de Fórmula (I-62), R1 es etilo (por ejemplo, etilo sustituido o no sustituido) y R2 y R3 son metilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R1 es etilo sustituido o no sustituido y R2 y R3 son metilo sustituido o no sustituido.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-62) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C-i62) o (I-C-ii62):
Figure imgf000045_0001
En algunos ejemplos de Formula (I-62), el compuesto es
Figure imgf000045_0002
Se divulgan en el presente documento (no reivindicados actualmente) compuestos según la Fórmula (I-60):
Figure imgf000045_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo o -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;R6 está ausente o es hidrógeno; y — ----- representa un enlace simple o doble, donde cuando uno d e ............. es un enlace doble, el otro — -------es un enlace simple; cuando ambos...........son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno; y cuando uno de lo s ............... es un enlace doble, R6 está ausente.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R2 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es haloalquilo (por ejemplo,haloalquilo C1-C6). En algunos ejemplos, R2 es alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es arilo o heteroarilo.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo C1-C6 no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R2 y R3 es independientemente arilo o heteroarilo. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropano. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es trifluorometilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es arilo o heteroarilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3 son metilo (por ejemplo, metilo sustituido o no sustituido). En algunos ejemplos, R2 y R3 son metilo sustituido. En algunos ejemplos, R2 y R3 son metilo no sustituido.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R4 es -OH o halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R4 es hidrógeno y R5 es halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo (por ejemplo, -F). En algunos ejemplos, R4y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-60) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A60), (I-B60), o (I-C60):
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En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I-60) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-B60):
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En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), al menos uno de R2 y R3 es alquilo C1-C6 , carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es metilo no sustituido y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-60), el compuesto es:
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o
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En una realización alternativa, los compuestos descritos en el presente documento también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno puede ser 2H (D o deuterio) o 3H (T o tritio); el carbono puede ser, por ejemplo, 13C o 14C; el oxígeno puede ser, por ejemplo, 18O; el nitrógeno puede ser, por ejemplo, 15N, y similares. En otras realizaciones, un isótopo particular (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18O, o 15N) puede representar al menos el 1%, al menos el 5%, al menos el 10%, al menos el 15%, al menos el 20%, al menos el 25%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 99%, o al menos el 99.9% de la abundancia isotópica total de un elemento que ocupa un sitio específico del compuesto.
Composiciones farmacéuticas
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-59, I-66, I-61, I-62, o I-60. En un aspecto, se proporciona en el presente documento y se reivindica actualmente una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de
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Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos aquí proporcionados se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden al menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el portador es un portador parenteral, oral o tópico. También se divulga en el presente documento (no reivindicado actualmente) un compuesto de Fórmula I-59, I-66, I-61, I-62, o I-60 o una composición farmacéutica del mismo para su uso como fármaco o medicamento.
Generalmente, los compuestos aquí proporcionados se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto administrado será determinada normalmente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y otros factores similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por diversas vías, incluidas la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos aquí proporcionados se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, lociones o parches para administración transdérmica.
Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, lo más habitual es que las composiciones se presenten en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosificación unitaria incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o, preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) y el resto son diversos vehículos o portadores y auxiliares tecnológicos útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dosificación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente, como almidón o lactosa; un agente desintegrador, como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, como estearato de magnesio; un deslizante, como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante, como sacarosa o sacarina; o un saborizante, como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, siendo a menudo de aproximadamente 0,05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el(los) ingrediente(s) activo(s), generalmente en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15% en peso. Cuando se formulan en forma de pomada, los principios activos se combinan normalmente con una base parafínica o un ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en el arte y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el ámbito de aplicación del presente documento.
Los compuestos aquí proporcionados también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica puede llevarse a cabo utilizando un parche del tipo reservorio o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de transformación y similares, se exponen en Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares, se exponen en Parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.
También se divulgan en el presente documento formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en el presente documento. En un ejemplo, la formulación comprende agua. En otro ejemplo, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las a-, p- y y- que constan de 6, 7 y 8 unidades de glucosa a-1 ,4 enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o más sustituyentes en las fracciones de azúcar enlazadas, que incluyen, entre otros, sustituyentes metilados, hidroxialquilados, acilados y sulfoalquiléteres. En ciertos ejemplos, la ciclodextrina es un éter sulfoalquilo p-ciclodextrina, e.g., por ejemplo, éter sulfobutilo p-ciclodextrina, también conocido comoCaptiso®. Véase, por ejemplo EE.UU. 5.376.645. En ciertos ejemplos, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En un ejemplo más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (10-50% en agua).
También se divulga aquí la sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I-59, I-66, I-61, I-62, o I-60. En el presente documento se reivindica la sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado de
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.El ácido que puede utilizarse para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es el que forma una sal de adición ácida no tóxica, es decir, una sal que contenga aniones farmacológicamente aceptables, como el clorhidrato, el hidroyoduro, el hidrobromuro, el nitrato, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el acetato, el lactato, el citrato, el tartrato, el succinato, el maleato, el fumarato, el benzoato, el para-toluenosulfonato y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con esta invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación ejemplar 1 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación ejemplar 2 - Cápsulas: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción aproximada de 1:1 en peso. La mezcla se envasa en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación ejemplar 3 - Líquido: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (125 mg) puede mezclarse con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg), y la mezcla resultante puede mezclarse, pasarse a través de un tamiz estadounidense de malla n.° 10 y, a continuación, mezclarse con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato sódico (10 mg), el sabor y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. A continuación, puede añadirse agua suficiente para obtener un volumen total de 5 ml.
Formulación ejemplar 4 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una comprimidora.
Formulación ejemplar 5 - Inyección: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable salino estéril tamponado a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación ejemplar 6 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación ejemplar 7 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación ejemplar 8 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 9 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación ejemplar 10 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Los niveles de dosis de inyección oscilan entre aproximadamente 0,1 mg/kg/hora y al menos 10 mg/kg/hora, todos durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También puede administrarse un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para alcanzar niveles estables adecuados. No se espera que la dosis máxima total exceda de unos 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, el régimen de tratamiento suele extenderse durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por comodidad y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de una a cinco y especialmente de dos a cuatro y normalmente tres dosis orales al día son regímenes representativos. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto aquí proporcionado, con dosis preferidas que proporcionan cada una de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles sanguíneos similares o inferiores a los que se consiguen utilizando dosis inyectables.
Cuando se utilizan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos aquí proporcionados se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la afección, normalmente por consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los sujetos con riesgo de padecer una enfermedad concreta suelen ser los que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o los que han sido identificados mediante pruebas o cribados genéticos como especialmente susceptibles de padecerla.
Procedimientos de tratamiento y uso
Los compuestos aquí descritos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como se describen aquí, están generalmente diseñados para modular la función NMDA, y por lo tanto para actuar como oxiesteroles para el tratamiento y prevención de, por ejemplo , afecciones relacionadas con el SNC en un sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como se describen en el presente documento, están generalmente diseñados para penetrar la barrera hematoencefálica (por ejemplo, diseñados para ser transportados a través de la barrera hematoencefálica). La modulación, tal como se utiliza aquí, se refiere, por ejemplo, a la inhibición o potenciación de la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto aquí descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, actúa como modulador alostérico negativo (NAM) del NMDA, e inhibe la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto aquí descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, actúa como modulador alostérico positivo (pA m ) del NMDA, y potencia la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto aquí descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bloquea o reduce la potenciación o inhibición de la función del receptor NMDA por un sustrato natural. Dichos compuestos no actúan como moduladores alostéricos negativos (NAM) o moduladores alostéricos positivos (PAM) del NMDA. En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es la diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer o colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
Las afecciones ejemplares relacionadas con la modulación NMDA incluyen, entre otras, trastornos gastrointestinales (GI), p. ej., estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis y afecciones del SNC, por ejemplo , como se describe en el presente documento.
Las afecciones ejemplares (p. ej., Afecciones del SNC) relacionadas con la modulación NMDA incluyen, entre otras, trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada) trastornos cognitivos (como la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia corticobasal, la parálisis supranucelar progresiva, la demencia frontal-temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia de la enfermedad de Parkinson y la demencia de los cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo (como la depresión, por ejemplo), trastornos de la conducta (como el trastorno depresivo, el trastorno por estrés postraumático, la fobia social o el trastorno de ansiedad generalizada).por ejemplo depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (p. ej., Shank3)), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el complejo de esclerosis tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), ictus, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos anti-receptor NMDA (incluida la encefalitis anti-receptor NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C ytinnitus.
En ciertas realizaciones, el compuesto aquí descrito, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivocompulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia corticobasal, la parálisis supranucelar progresiva, la demencia frontal-temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, por ejemplo), trastornos de la conducta (por ejemplo, el trastorno por estrés postraumático, la fobia social y el trastorno de ansiedad generalizada).g.,depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (p. ej., Shank3)), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el complejo de esclerosis tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), ictus, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos anti-receptor NMDA (incluida la encefalitis anti-receptor NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C ytinnitus.
En ciertas realizaciones, el compuesto aquí descrito, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivocompulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia cortico -basal, la parálisis supranucelar progresiva, la demencia fronto -temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia de la enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, por ejemplo, la depresión, el trastorno por estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada, etc.).g.,depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)) o psicosis posparto.
En ciertas realizaciones, el compuesto aquí descrito, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o prevención de trastornos del neurodesarrollo (incluyendo síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, El síndrome de Smith-Lemli-Opitz, el dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), los trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), el ictus, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral isquemia cerebral lesión cerebral traumática trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Hunti cit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos anti-receptor NMDA (incluida la encefalitis anti-receptor NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C o tinnitus.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento que actúa como un PAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC) incluyendo esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluyendo trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluyendo insomnio), trastornos del espectro autista (incluyendo aquellos que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)), la esclerosis múltiple, los trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), el trastorno por déficit de atención, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, las encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), la psicosis posparto y los síndromes asociados a títulos elevados o anticuerpos anti-receptor NMDA (incluida la encefalitis anti-receptor NMDA).
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento que actúa como un NAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC) incluyendo trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión (por ejemplo, depresión posparto, trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), dolor (incluido el dolor agudo y crónico), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa), ictus, traumatismo craneoencefálico, trastornos de adaptación, lupus neuropsiquiátrico y tinnitus.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento que actúa como un PAM o un NAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, Afecciones relacionadas con el SNC) incluyendo trastornos cognitivos (incluyendo enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia incluyendo demencia cortico -basal- parálisis supranucelar progresiva, demencia frontal-temoral, afasia primaria progresiva, demencia por enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de Lewy), trastornos de la síntesis de esteroles y trastornos de la alimentación.
También se divulga en el presente documento (no reivindicado actualmente) un procedimiento para tratar o prevenir la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una afección asociada con la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I-59, I-66, I-61, I-62 o I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulga aquí una combinación de un compuesto descrito aquí, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos aquí proporcionados pueden administrarse como único agente activo o en combinación con otros agentes. La administración en combinación puede llevarse a cabo mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alterna.
Trastornos del movimiento
También se describen aquí procedimientos para tratar un trastorno del movimiento. Tal como se utiliza aquí, "trastornos del movimiento" se refiere a una variedad de enfermedades y trastornos que se asocian con trastornos hipercinéticos del movimiento y anomalías relacionadas en el control muscular. Los trastornos del movimiento ejemplares incluyen, entre otros, la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo (definidos particularmente por la bradicinesia), la distonía, la corea y la enfermedad de Huntington, la ataxia, el temblor (por ejemplo, el temblor esencial), la mioclonía y el sobresalto, los tics y el síndrome de Tourette, el síndrome de las piernas inquietas, el síndrome de la persona rígida y los trastornos de la marcha.
El temblor es una contracción y relajación muscular involuntaria, a veces rítmica, que puede implicar oscilaciones o sacudidas de una o más partes del cuerpo (por ejemplo, manos, brazos, ojos, cara, cabeza, cuerdas vocales, tronco, piernas). El temblor incluye trastornos hereditarios, degenerativos e idiopáticos como la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial, respectivamente; enfermedades metabólicas (por ejemplo, tiroides -paratiroidismo -, enfermedad hepática e hipoglucemia); neuropatías periféricas (asociadas a Charcot-Marie-Tooth, Roussy -Levy, diabetes mellitus, síndrome de dolor regional complejo); toxinas (nicotina, mercurio, plomo, CO, manganeso, arsénico, tolueno); inducidas por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, litio, cocaína, alcohol, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteroides, valproato, amiodarona, hormonas tiroideas, vincristina); y trastornos psicógenos. El temblor clínico puede clasificarse en temblor fisiológico, temblor fisiológico aumentado, síndromes de temblor esencial (incluido el temblor esencial clásico, el temblor ortostático primario y el temblor específico de tarea y posición), temblor distónico, temblor parkinsoniano, temblor cerebeloso, temblor de Holmes (es decir, temblor rubral), temblor palatino, temblor neuropático, temblor tóxico o inducido por fármacos y temblor psicógeno. Otras formas de temblor son el temblor cerebeloso o temblor intencional, el temblor distónico, el temblor esencial, el temblor ortostático, el temblor parkinsoniano, el temblor fisiológico el temblor psicógeno o el temblor rubral
El temblor cerebeloso o temblor intencional es un temblor lento y amplio de las extremidades que se produce tras un movimiento intencionado. El temblor cerebeloso está causado por lesiones o daños en el cerebelo provocados, por ejemplo, por un tumor, un accidente cerebrovascular o una enfermedad(como la esclerosis múltiple, un trastorno degenerativo hereditario).
El temblor distónico se produce en individuos afectados por distonía, un trastorno del movimiento en el que las contracciones musculares involuntarias sostenidas causan movimientos de torsión y repetitivos y/o posturas o posiciones dolorosas y anormales. El temblor distónico puede afectar a cualquier músculo del cuerpo. Los temblores distónicos se producen de forma irregular y suelen aliviarse con reposo absoluto.
El temblor esencial o temblor esencial benigno es el tipo más común de temblor. El temblor esencial puede ser leve y no progresivo en algunas personas, y puede ser lentamente progresivo, comenzando en un lado del cuerpo pero afectando a ambos lados al cabo de 3 años. Lo más frecuente es que afecte a las manos, pero también puede afectar a la cabeza, la voz, la lengua, las piernas y el tronco. La frecuencia de los temblores puede disminuir a medida que la persona envejece, pero la gravedad puede aumentar. Las emociones exacerbadas, el estrés, la fiebre, el agotamiento físico o un nivel bajo de azúcar en sangre pueden desencadenar temblores y/o aumentar su gravedad. Los síntomas suelen evolucionar con el tiempo y pueden ser visibles y persistentes tras su aparición.
El temblor ortostático se caracteriza por contracciones musculares rítmicas rápidas (por ejemplo, superiores a 12 Hz) que se producen en las piernas y el tronco inmediatamente después de ponerse de pie. Se sienten calambres en los muslos y las piernas, y el paciente puede temblar incontrolablemente cuando se le pide que permanezca de pie en un mismo sitio. Puede producirse temblor ortostático en pacientes con temblor esencial.
El temblor parkinsoniano está causado por daños en las estructuras cerebrales que controlan el movimiento. El temblor parkinsoniano suele ser un precursor de la enfermedad de Parkinson y suele manifestarse como una acción de "pastillado" de las manos que también puede afectar a la barbilla, los labios, las piernas y el tronco. El temblor parkinsoniano suele aparecer a partir de los 60 años. El movimiento comienza en una extremidad o en un lado del cuerpo y puede progresar hasta incluir el otro lado.
El temblor fisiológico puede ocurrir en individuos normales y no tener importancia clínica. Puede observarse en todos los grupos musculares voluntarios. El temblor fisiológico puede estar causado por ciertas drogas, la abstinencia de alcohol o afecciones médicas como la hiperactividad del tiroides y la hipoglucemia. El temblor tiene clásicamente una frecuencia de unos 10 Hz.
El temblor psicógeno o temblor histérico puede producirse en reposo o durante el movimiento postural o cinético. El paciente con temblor psicógeno puede tener un trastorno de conversión u otra enfermedad psiquiátrica.
El temblor rubral se caracteriza por un temblor grueso y lento que puede estar presente en reposo, en postura y con intención. El temblor se asocia a afecciones que afectan al núcleo rojo del mesencéfalo, accidentes cerebrovasculares inusuales clásicos.
La enfermedad de Parkinson afecta a las células nerviosas del cerebro que producen dopamina. Los síntomas incluyen rigidez muscular, temblores y cambios en el habla y la marcha. El parkinsonismo se caracteriza por temblor, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. El parkinsonismo comparte los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero es un complejo sintomático más que una enfermedad neurodegenerativa progresiva.
La distonía es un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que provocan movimientos o posturas anormales, a menudo repetitivos. Los movimientos distónicos pueden tener patrones, torsiones y pueden ser temblorosos. La distonía suele iniciarse o empeorar con la acción voluntaria y se asocia a una activación muscular desbordante.
La corea es un trastorno neurológico caracterizado por movimientos involuntarios espasmódicos que suelen afectar a los hombros, las caderas y la cara.
La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que provoca el desgaste de las células nerviosas del cerebro. Los síntomas incluyen movimientos incontrolados, torpeza y problemas de equilibrio. La enfermedad de Huntington puede dificultar la marcha, el habla y la deglución.
La ataxia se refiere a la pérdida del control total de los movimientos corporales, y puede afectar a los dedos, las manos, los brazos, las piernas, el cuerpo, el habla y los movimientos oculares.
Lamioclonía y el sobresalto son una respuesta a un estímulo repentino e inesperado, que puede ser acústico, táctil, visual o vestibular.
Los tics son movimientos involuntarios que suelen aparecer repentinamente, son breves, repetitivos pero no rítmicos, suelen imitar el comportamiento normal y a menudo se producen en un contexto de actividad normal. Los tics pueden clasificarse como motores o vocales, los motores asociados a movimientos mientras que los vocales asociados a sonidos. Los tics pueden caracterizarse como simples o complejos. Por ejemplo, los tics motores simples afectan sólo a unos pocos músculos restring
El Síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiquiátrico hereditario con inicio en la infancia, caracterizado por múltiples tics motores y al menos un tic vocal.
El síndrome de las piernas inquietas es un trastorno neurológico sensoriomotor caracterizado por una necesidad imperiosa de mover las piernas en reposo.
El síndrome de la persona rígida es un trastorno progresivo del movimiento caracterizado por espasmos dolorosos involuntarios y rigidez de los músculos, que suele afectar a la parte baja de la espalda y las piernas. El resultado típico es una marcha de piernas rígidas con hiperlordosis lumbar exagerada. Suele observarse una anomalía característica en los registros EMG con actividad continua de las unidades motoras de los músculos axiales paraespinales. Entre las variantes se incluye el "síndrome del miembro rígido", que produce rigidez focal y suele afectar a la parte distal de las piernas y los pies.
Los trastornos de la marcha se refieren a una anomalía en la forma o estilo de caminar, que resulta de cambios neuromusculares, artríticos u otros cambios corporales. La marcha se clasifica según el sistema responsable de la locomoción anormal, e incluye la marcha hemipléjica, la marcha diplejica, la marcha neuropática, la marcha miopática, la marcha parkinsoniana, la marcha coreiforme, la marcha atáxica y la marcha sensorial.
Trastornos del estado de ánimo
También se proporcionan aquí procedimientos para tratar un trastorno del estado de ánimo, por ejemplo depresión clínica, depresión postnatal o depresión postparto, depresión perinatal, depresión atípica, depresión melancólica, depresión mayor psicótica, depresión catiónica, trastorno afectivo estacional, distimia, depresión doble, trastorno depresivo de la personalidad, depresión breve recurrente, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar o trastorno maníaco depresivo, depresión causada por afecciones médicas crónicas, depresión resistente al tratamiento, depresión refractaria, suicidalidad, ideación suicida o conducta suicida.
La depresión clínica también se conoce como depresión mayor, trastorno depresivo mayor (TDM), depresión grave, depresión unipolar, trastorno unipolar y depresión recurrente, y se refiere a un trastorno mental caracterizado por un estado de ánimo bajo generalizado y persistente que se acompaña de baja autoestima y pérdida de interés o placer en actividades normalmente agradables. Algunas personas con depresión clínica tienen problemas para dormir, pierden peso y, en general, se sienten agitadas e irritables. La depresión clínica afecta a la forma de sentir, pensar y comportarse de una persona y puede provocar diversos problemas emocionales y físicos. Las personas con depresión clínica pueden tener problemas para realizar las actividades cotidianas y hacer que la persona sienta que no merece la pena vivir.
La depresión postnatal (DPN) también se conoce como depresión posparto (DPP), y se refiere a un tipo de depresión clínica que afecta a las mujeres después del parto. Los síntomas pueden incluir tristeza, fatiga, cambios en los hábitos de sueño y alimentación, disminución del deseo sexual, episodios de llanto, ansiedad e irritabilidad. En algunas realizaciones, la DPN es una depresión resistente al tratamiento (por ejemplo, una depresión resistente al tratamiento como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, la DPN es una depresión refractaria (por ejemplo, una depresión refractaria como la descrita en el presente documento).
En algunas realizaciones, un sujeto con DPN también experimentó depresión, o un síntoma de depresión durante el embarazo. Esta depresión se denomina en lo sucesivo) depresión perinatal. En una realización, un sujeto que experimenta depresión perinatal tiene un mayor riesgo de experimentar DPN.
La depresión atípica (AD) se caracteriza por reactividad del estado de ánimo (por ejemplo, anhedonia paradójica) y positividad, aumento de peso significativo o aumento del apetito. Los pacientes que padecen AD también pueden presentar sueño excesivo o somnolencia (hipersomnia), sensación de pesadez en las extremidades y un deterioro social significativo como consecuencia de la hipersensibilidad al rechazo interpersonal percibido.
La depresión melancólica se caracteriza por la pérdida de placer (anhedonia) en la mayoría o en todas las actividades, falta de reacción ante estímulos placenteros, estado de ánimo depresivo más pronunciado que el de duelo o pérdida, pérdida excesiva de peso o culpabilidad excesiva.
La depresión mayor psicótica (DMP) o depresión psicótica se refiere a un episodio depresivo mayor, en particular de naturaleza melancólica, en el que el individuo experimenta síntomas psicóticos como delirios y alucinaciones.
La depresión catatónica se refiere a la depresión mayor que implica alteraciones del comportamiento motor y otros síntomas. Un individuo puede volverse mudo y estuporoso, y se queda inmóvil o muestra movimientos sin propósito o extraños.
El trastorno afectivo estacional (TAE) se refiere a un tipo de depresión estacional en la que un individuo presenta patrones estacionales de episodios depresivos que aparecen en otoño o invierno.
La distimia se refiere a una afección relacionada con la depresión unipolar, en la que son evidentes los mismos problemas físicos y cognitivos. No son tan graves y suelen durar más tiempo (por ejemplo, al menos 2 años).
La depresión doble se refiere a un estado de ánimo bastante deprimido (distimia) que dura al menos 2 años y está salpicado por periodos de depresión mayor.
El Trastorno Depresivo de la Personalidad (DPD) se refiere a un trastorno de la personalidad con rasgos depresivos.
La Depresión Breve Recurrente (DBR) se refiere a una condición en la que los individuos tienen episodios depresivos aproximadamente una vez al mes, cada episodio dura 2 semanas o menos y típicamente menos de 2-3 días.
El trastorno depresivo menor o depresión menor se refiere a una depresión en la que al menos 2 síntomas están presentes durante 2 semanas.
El trastorno bipolar o trastorno maníaco depresivo provoca cambios de humor extremos que incluyen subidas emocionales (manía o hipomanía) y bajadas (depresión). Durante los periodos de manía, el individuo puede sentirse o actuar anormalmente feliz, enérgico o irritable. A menudo toman decisiones poco meditadas y sin tener en cuenta las consecuencias. La necesidad de dormir suele reducirse. Durante los periodos de depresión puede haber llanto, poco contacto visual con los demás y una visión negativa de la vida. El riesgo de suicidio entre quienes padecen el trastorno es elevado, superior al 6% a lo largo de 20 años, mientras que las autolesiones se producen en un 30-40%. Otros problemas de salud mental, como el trastorno de ansiedad y el trastorno por consumo de sustancias, suelen asociarse al trastorno bipolar.
Depresión causada por condiciones médicas cr ónicas se refiere a la depresión causada por condiciones médicas crónicas como cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico.
La depresión resistente al tratamiento se refiere a una condición en la que los individuos han sido tratados por depresión, pero los síntomas no mejoran. Por ejemplo, los antidepresivos o el asesoramiento psicológico (psicoterapia) no alivian los síntomas de la depresión en personas con depresión resistente al tratamiento. En algunos casos, las personas con depresión resistente al tratamiento mejoran los síntomas, pero reaparecen. La depresión refractaria se produce en pacientes que sufren depresión y son resistentes a los tratamientos farmacológicos estándar, incluidos los antidepresivos tricíclicos, IMAO, ISRS e inhibidores dobles y triples de la captación y/o ansiolíticos, así como a los tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, psicoterapia, terapia electroconvulsiva, estimulación del nervio vago y/o estimulación magnética transcraneal).
Suicidalidad, ideación suicida, comportamiento suicida se refiere a la tendencia de un individuo a cometer suicidio. La ideación suicida se refiere a pensamientos sobre el suicidio o a una preocupación inusual por el suicidio. La gama de ideación suicida varía enormemente, desde, por ejemplo, pensamientos fugaces hasta pensamientos extensos, planificación detallada, juegos de rol, intentos incompletos. Los síntomas incluyen hablar de suicidio, conseguir los medios para suicidarse, apartarse del contacto social, estar preocupado por la muerte, sentirse atrapado o desesperanzado por una situación, aumentar el consumo de alcohol o drogas, hacer cosas arriesgadas o autodestructivas, despedirse de la gente como si no se les fuera a volver a ver.
Los síntomas de la depresión incluyen sentimientos persistentes de ansiedad o tristeza, sentimientos de impotencia, desesperanza, pesimismo, inutilidad, baja energía, inquietud, dificultad para dormir, insomnio, irritabilidad, fatiga, dificultades motoras, pérdida de interés en actividades placenteras o aficiones, pérdida de concentración, pérdida de energía, baja autoestima, ausencia de pensamientos o planes positivos, sueño excesivo, comer en exceso, pérdida de apetito, insomnio, autolesiones, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. La presencia, gravedad, frecuencia y duración de los síntomas pueden variar en cada caso. Los síntomas de la depresión y el alivio de la misma pueden ser determinados por un médico o psicólogo (por ejemplo, mediante un examen del estado mental).
Trastornos de ansiedad
Aquí se proporcionan procedimientos para tratar trastornos de ansiedad. El trastorno de ansiedad es un término general que abarca varias formas diferentes de miedo y ansiedad anormales y patológicos. Los criterios diagnósticos psiquiátricos actuales reconocen una amplia variedad de trastornos de ansiedad.
El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad duradera que no se centra en ningún objeto o situación. Quienes padecen ansiedad generalizada experimentan miedo y preocupación persistentes e inespecíficos y se preocupan en exceso por los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad que afecta con más frecuencia a los adultos mayores.
En el trastorno de pánico, una persona sufre ataques breves de terror y aprensión intensos, a menudo marcados por temblores, sacudidas, confusión, mareos, náuseas, dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por la APA como miedo o malestar que surge bruscamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y ser desencadenados por el estrés, el miedo o incluso el ejercicio; aunque la causa concreta no siempre es evidente. Además de ataques de pánico inesperados y recurrentes, el diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: preocupación por las posibles implicaciones de los ataques, miedo p en el comportamiento relacionados con los ataques. En consecuencia, las personas que padecen trastorno de pánico experimentan síntomas incluso fuera de episodios de pánico específicos. A menudo, las personas que padecen pánico notan cambios normales en los latidos del corazón, lo que les lleva a pensar que algo va mal en su corazón o que están a punto de sufrir otro ataque de pánico. En algunos casos, durante los ataques de pánico se produce una mayor conciencia (hipervigilancia) del funcionamiento corporal, en la que cualquier cambio fisiológico percibido se interpreta como una posible enfermedad potencialmente mortal (es decir, hipocondriasis extrema).
El trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad caracterizado principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiosos, persistentes e intrusivos) y compulsiones (impulsos de realizar actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento del TOC puede compararse a las supersticiones en la medida en que implica la creencia en una relación causal cuando, en realidad, no existe. A menudo, el proceso es totalmente ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar siguiendo un determinado patrón puede emplearse para aliviar la obsesión de un daño inminente. Y en muchos casos, la compulsión es totalmente inexplicable, simplemente un impulso de completar un ritual desencadenado por el nerviosismo. En una minoría de casos, los enfermos de TOC pueden experimentar sólo obsesiones, sin compulsiones manifiestas; un número mucho menor de enfermos experimenta sólo compulsiones.
La categoría más amplia de trastornos de ansiedad es la de las fobias, que incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad se desencadenan por un estímulo o situación específicos. Los afectados suelen anticipar las consecuencias aterradoras del encuentro con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal hasta un lugar o un fluido corporal.
El trastorno de estrés postraumático o TEPT es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede ser consecuencia de una situación extrema, como un combate, una violación, una situación con rehenes o incluso un accidente grave. También puede ser el resultado de una exposición prolongada (crónica) a un factor estresante grave, por ejemplo, los soldados que soportan batallas individuales pero no pueden hacer frente a un combate continuo. Entre los síntomas más comunes se encuentran las escenas retrospectivas, los comportamientos evasivos y la depresión.
Epilepsia
La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas a lo largo del tiempo. Los tipos de epilepsia pueden incluir, entre otros, epilepsia generalizada, por ejemplo, epilepsia de ausencia infantil, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia con crisis gran-mal al despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por ejemplo, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia del lóbulo frontal, epilepsia focal benigna de la infancia.
Epileptogénesis
La epileptogénesis es un proceso gradual por el cual un cerebro normal desarrolla epilepsia (una enfermedad crónica en la que se producen convulsiones). La epileptogénesis es el resultado del daño neuronal precipitado por la agresión inicial (por ejemplo, el estado epiléptico).
Estado epiléptico (SE)
El estado epiléptico (SE) puede incluir, por ejemplo , estado epiléptico convulsivo, por ejemplo , estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis de estado epiléptico convulsivo, y puede incluir estado epiléptico precoz, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario. El estado epiléptico precoz se trata con una terapia de primera línea. El estado epiléptico establecido se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, y se administra una terapia de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea y otra de segunda línea, y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico superrefractario se caracteriza por crisis epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, una terapia de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.
El estado epiléptico no convulsivo puede incluir, por ejemplo , estado epiléptico no convulsivo focal, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, estado epiléptico no convulsivo parcial simple, estado epiléptico no convulsivo sutil; estado epiléptico no convulsivo generalizado, por ejemplo, estado epiléptico ausente no convulsivo de aparición tardía, estado epiléptico ausente no convulsivo atípico o estado epiléptico ausente no convulsivo típico.
Convulsión
Una crisis epiléptica son los hallazgos físicos o cambios de comportamiento que se producen tras un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término "ataque" suele utilizarse indistintamente con "convulsión" Las convulsiones se producen cuando el cuerpo de una persona tiembla de forma rápida e incontrolada. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y relajan repetidamente.
Basándose en el tipo de comportamiento y actividad cerebral, las convulsiones se dividen en dos grandes categorías: generalizadas y parciales (también llamadas locales o focales). La clasificación del tipo de crisis ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente padece o no epilepsia.
Las crisis generalizadas son producidas por impulsos eléctricos de todo el cerebro, mientras que las crisis parciales son producidas (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos en una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera los ataques se denomina a veces foco.
Existen seis tipos de convulsiones generalizadas. La más común y dramática, y por tanto la más conocida, es la convulsión generalizada, también llamada crisis gran-mal. En este tipo de crisis, el paciente pierde el conocimiento y suele desplomarse. La pérdida de conciencia va seguida de una rigidez corporal generalizada (denominada fase "tónica" de la crisis) durante 30 a 60 segundos, seguida de sacudidas violentas (fase "clónica") durante 30 a 60 segundos, tras lo cual el paciente entra en un sueño profundo (fase "postictal" o postconvulsiva). Durante las crisis gran-mal, pueden producirse lesiones y accidentes, como mordeduras de lengua e incontinencia urinaria.
Las crisis de ausencia provocan una breve pérdida de conciencia (sólo unos segundos) con pocos o ningún síntoma. El paciente, a menudo un niño, suele interrumpir una actividad y se queda con la mirada perdida. Estas crisis comienzan y terminan bruscamente y pueden producirse varias veces al día. Los pacientes no suelen ser conscientes de que están sufriendo un ataque, salvo que pueden ser conscientes de "perder el tiempo"
Las crisis mioclónicas consisten en sacudidas esporádicas, normalmente en ambos lados del cuerpo. Aveces, los pacientes describen las sacudidas como breves descargas eléctricas. Cuando son violentas, estas crisis pueden provocar la caída o el lanzamiento involuntario de objetos.
Las crisis clónicas son sacudidas repetitivas y rítmicas que afectan a ambos lados del cuerpo al mismo tiempo.
Las crisis tónicas se caracterizan por la rigidez de los músculos.
Las crisis atónicas consisten en una pérdida súbita y general del tono muscular, sobre todo en brazos y piernas, que a menudo provoca una caída.
Las crisis descritas en el presente documento pueden incluir crisis epilépticas; crisis agudas repetitivas; crisis en racimo; crisis continuas; crisis que no remiten; crisis prolongadas; crisis recurrentes; crisis de estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo refractario, estado epiléptico no convulsivo; crisis refractarias; crisis mioclónicas; crisis tónicas; crisis tónico -clónicas; crisis parciales simples; crisis parciales complejas; crisis secundariamente generalizadas; crisis de ausencia atípicas; crisis de ausencia; crisis atónicas; crisis rolándicas benignas; crisis febriles; crisis emocionales; crisis focales; crisis gelásticas; crisis de comienzo generalizado; espasmos infantiles; crisis jacksonianas; crisis mioclónicas bilaterales masivas; crisis multifocales; crisis de comienzo neonatal; crisis nocturnas; crisis del lóbulo occipital; crisis postraumáticas; crisis sutiles; crisis de Sylvan; crisis de reflejo visual; o crisis de abstinencia. En algunas realizaciones, la convulsión es una convulsión generalizada asociada con el Síndrome de Dravet, el Síndrome de Lennox-Gastaut, el Complejo de Esclerosis Tuberosa, el Síndrome de Rett o la Epilepsia Pediátrica Femenina PCDH19.
Abreviaturas
PCC: clorocromato de piridinio; t-BuOK : terc-butóxido de potasio; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Pd(t-Bu3P)2 : bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0); AcCl: cloruro de acetilo; i-PrMgCl: Cloruro de isopropilmagnesio; TBSCl: tercbutil(cloro)dimetilsilano; (i-PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titanio; BHT: 2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido; Me: metilo; i-Pr: iso -propilo; t-Bu: terc-butilo; Ph: fenilo; Et: etilo; Bz: benzoilo; BzCl: cloruro de benzoilo; CsF: fluoruro de cesio; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMP: Peryodinano de Dess-Martin periodinano; EtMgBr: bromuro de etilmagnesio; EtOAc: acetato de etilo; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: tbutoxicarbonilo. Py: piridina; TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio; THF: tetrahidrofurano; TBS: t-butildimetilsililo; TMS: trimetilsililo; TMSCF3 : (Trifluorometil)trimetilsilano; Ts: p-toluenosulfonilo; Bu: butilo; Ti(OiPr)4: tetraisopropoxititanio; LAH: Hidruro de litio y aluminio; LDA: diisopropilamida de litio; LOH.H2O: hidratos de hidróxido de litio; MAD: bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido) de metilaluminio; MeCN: acetonitrilo; NBS: N-bromosuccinimida; Na2SO4 : sulfato sódico; Na2S2O3 : tiosulfato sódico; PE: éter de petróleo; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; Boc: tbutoxicarbonilo; MTBE: metil terc-butil éter; DMSO: dimetilsulfóxido; DMF: N, N-dimetilformamida; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; MePPt^Br : bromo(metil)trifenilfosforano; MeMgBr: Bromuro de metilmagnesio; MeLi: metilitio; NaHCO3 : bicarbonato sódico.
Ejemplos
Para que la invención aquí descrita pueda comprenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse en modo alguno como una limitación de su alcance. Donde se indica (*), los ejemplos no se reivindican y se presentan únicamente a título ilustrativo.
A menos que se indique lo contrario, la estereoquímica asignada aquí (por ejemplo, la asignación de "R" o "S" a la posición C24 del esteroide) puede ser asignada tentativamente (por ejemplo, aleatoriamente). Por ejemplo, una posición C24 puede dibujarse en la configuración "R" cuando la configuración absoluta es "S" Una posición C24 también puede dibujarse en la configuración "S" cuando la configuración absoluta es "R"
La configuración absoluta de un centro asimétrico puede determinarse utilizando procedimientos conocidos por un experto en la materia. En algunas realizaciones, la configuración absoluta de un centro asimétrico en un compuesto puede dilucidarse a partir de la estructura monocristalina de rayos X del compuesto. En algunas realizaciones, la configuración absoluta de un centro asimétrico dilucidado por la estructura cristalina de rayos X de un compuesto puede utilizarse para inferir la configuración absoluta de un centro asimétrico correspondiente en otro compuesto obtenido a partir de las mismas o similares metodologías sintéticas. En algunas realizaciones, la configuración absoluta de un centro asimétrico dilucidado por la estructura cristalina de rayos X de un compuesto puede utilizarse para inferir la configuración absoluta de un centro asimétrico correspondiente en otro compuesto acoplado con una técnica espectroscópica, por ejemplo, espectroscopia de RMN, por ejemplo, espectroscopia de RMN de 1Ho espectroscopia de RMN de 19F.
Materiales y procedimientos
Los compuestos aquí proporcionados pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se indican condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante optimización rutinaria.
Además, como será evidente para los expertos en la materia, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, así como su introducción y supresión, se describen en T W. Greene y P G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991y las referencias allí citadas.
Los compuestos aquí proporcionados pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos estándar conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero no se limitan a) recristalización, cromatografía en columna, HPLC o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). A continuación se presentan esquemas con detalles sobre la preparación de los oxisteroles representativos que se han enumerado en el presente documento. Los compuestos aquí proporcionados pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o comercialmente disponibles por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros aquí proporcionados incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
La 1H-RMN descrita en el presente documento (por ejemplo, para la región entre 8 (ppm) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 ppm) se entenderá como una interpretación ejemplar del espectro de RMN (por ejemplo, integraciones de pico ejemplares) de un compuesto. Procedimiento general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 μm C18, 19*250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua (NH4HCO3) (30 Lde agua, 24 g de NH4HCO3 , 30 ml de NH3.H2O). Caudal: 25 ml/min.
Procedimiento general ejemplar para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (10 mM NH4HCO3), B: acetonitrilo Gradiente: 5%-95% B en 1,6 o 2 min Caudal: 1.8 o 2 ml/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 μm a 45 C.
Procedimiento general ejemplar para SFC: Columna: CHIRALPAK® AD CSP (250 mm * 30 mm, 10 μm), Gradiente: 45% B, A= NH3H2O, B= MeOH, caudal: 60 ml/min. Por ejemplo, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML indicaría: "Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5ml/min Temp. columna 35°C".
EJEMPLO 1: Potenciación NMDA
Potenciación NMDA
Pinza de parche de células completas de mamíferos (Ionworks Barracuda (IWB))
Se utilizó la técnica de pinza de parche de células enteras para investigar los efectos de los compuestos sobre los receptores de glutamato GlunN1/GluN2A expresados en células de mamífero
Las células HEK293 se transformaron con ADN de adenovirus 5 y se transfectaron con ADNc que codifica los genes GRIN1/GRIN2A humanos. Se seleccionaron transfectantes estables utilizando genes de resistencia a G418 y Zeocin incorporados al plásmido de expresión y se mantuvo la presión de selección con G418 y Zeocin en el medio. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado/mezcla de nutrientes de Dulbecco (D-MEM/F-12) suplementado con 10% de suero bovino fetal, 100|jg/ml de penicilina G sódica, 100 jg/m l de sulfato de estreptomicina, 100|jg/ml de Zeocin, 5jg/m l de blasticidina y 500jg/ml de G418.
Los efectos del artículo de prueba se evaluaron en un formato de concentración-respuesta de 8 puntos (4 pocillos replicados/concentración). Todas las soluciones de prueba y de control contenían 0,3% de d Ms O y 0,01% de Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Las formulaciones de los artículos de ensayo se cargaron en una placa de compuestos de 384 pocillos utilizando un sistema automatizado de manipulación de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Las mediciones se realizaron con la plataforma Ion Works Barracuda siguiendo este procedimiento:
Procedimientos electrofisiológicos:
Solución intracelular (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCh, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Ajustar a pH 7,2 con CsOH.
Solución extracelular, HB-PS (composición en mM): NaCl, 137; KCl, 1,0; CaCh, 5; HEPES, 10; Glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH (refrigerado hasta su uso).
Potencial de retención: -70 mV, potencial durante la aplicación del agonista/PAM: -40 mV.
Procedimiento de grabación:
Se carga tampón extracelular en los pocillos de la placa PPC (11 j l por pocillo). La suspensión celular se pipeteará en los pocillos (9 j l por pocillo) del electrodo planar PPC.
La configuración de registro de células enteras se establece mediante perforación de parche con corrientes de membrana registradas por amplificadores de pinza de parche incorporados.
Se realizan dos grabaciones (exploraciones). En primer lugar, durante la preaplicación del artículo de prueba solo (duración de la preaplicación - 5 min) y, en segundo lugar, durante la coaplicación de los artículos de prueba y el agonista (EC20 L-glutamato y 30 jM glicina) para detectar los efectos moduladores positivos del artículo de prueba.
Administración del artículo de prueba: La primera preaplicación consiste en la adición de 20 jL de solución concentrada 2X del artículo en estudio y, la segunda, de 20 jL de solución concentrada 1X del artículo en estudio y agonista a 10 jL /s (tiempo total de aplicación de 2 segundos).
EJEMPLO 2: NAM y PAM
Pinza de parche de células completas de mamíferos (lonworks Barracuda (IWB))
Se utilizó la técnica de pinza de parche de células enteras para investigar los efectos de la actividad moduladora alostérica positiva de los compuestos de prueba sobre los receptores de glutamato GlunN1/GluN2A y GluN2B expresados en células de mamífero.
Se transformaron células HEK293 con ADN de adenovirus 5 y se transfectaron con ADNc que codifica los genes GRIN1/GRIN2A humanos. Se seleccionaron transfectantes estables utilizando genes de resistencia a G418 y Zeocin incorporados al plásmido de expresión y se mantuvo la presión de selección con G418 y Zeocin en el medio. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado/mezcla de nutrientes de Dulbecco (D-MEM/F-12) suplementado con 10% de suero bovino fetal, 100jg/ml de penicilina G sódica, 100 jg/m l de sulfato de estreptomicina, 100jg/ml de Zeocin, 5jg/m l de blasticidina y 500jg/ml de G418.
Los efectos del artículo de prueba se evaluaron en un formato de concentración-respuesta de 8 puntos (4 pocillos replicados/concentración). Todas las soluciones de prueba y de control contenían 0,3% de DMSO y 0,01% de Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Las formulaciones de los artículos de ensayo se cargaron en una placa de compuestos de 384 pocillos utilizando un sistema automatizado de manipulación de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Las mediciones se realizaron con la plataforma Ion Works Barracuda siguiendo este procedimiento:
Procedimientos electrofisiológicos:
a) Solución intracelular (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCh, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Ajustar a pH 7,2 con CsOH.
b) Solución extracelular, HB-PS (composición en mM): NaCl, 137; KCl, 1,0; CaCh, 5; HEPES, 10; Glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH (refrigerado hasta su uso).
c) Potencial de retención: -70 mV, potencial durante la aplicación del agonista/PAM: -40 mV. Procedimiento de grabación:
a) Se cargará tampón extracelular en los pocillos de la placa PPC (11 j l por pocillo). La suspensión celular se pipeteará en los pocillos (9 j l por pocillo) del electrodo planar PPC.
b) La configuración de registro de células completas se establecerá mediante perforación de parche con corrientes de membrana registradas por amplificadores de pinza de parche incorporados.
c) Se realizarán dos grabaciones (exploraciones). En primer lugar, durante la preaplicación del artículo de prueba solo (duración de la preaplicación - 5 min) y, en segundo lugar, durante la coaplicación de los artículos de prueba y el agonista (EC20 L-glutamato y 30 jM glicina) para detectar los efectos moduladores positivos del artículo de prueba.
Administración del artículo de prueba: La primera preaplicación consistirá en la adición de 20 jL de solución concentrada 2X del artículo en estudio y, la segunda, de 20 jL de solución concentrada 1X del artículo en estudio y agonista a 10 jL /s (tiempo total de aplicación de 2 segundos).
Efecto potenciador de los moduladores alostéricos positivos (PAM) en el canal
El efecto potenciador de los moduladores alostéricos positivos (PAM) en el canal se calculará como
Figure imgf000062_0001
donde IPAM será la corriente provocada por L-glutamato EC10-30 en presencia de varias concentraciones de artículos de prueba y IEC20 será la corriente media provocada con L-glutamato EC20. Los datos de concentración-respuesta de PAM se ajustarán a una ecuación de la forma:
% de activación = % de L-glutamato E C 20 + { (% M A X -% de L-glutamato E C 2 0 ) / [ 1 + ([Prueba]) /
E C J 0 ) N ] } ,
donde [Prueba] será la concentración de PAM (artículo de prueba), EC50 será la concentración de PAM que produce la activación medio-máxima, N será el coeficiente de Hill, % L-glutamato EC20 será el porcentaje de la corriente elicitada con L-glutamato EC20, % MAX es el porcentaje de la corriente activada con la dosis más alta de PAM co­ admitida con L-glutamato EC20 y % Activación será el porcentaje de la corriente elicitada con L-glutamato EC10-30 en cada concentración de PAM.
La amplitud máxima de las corrientes evocadas son medidas y definidas como Amplitud de Corriente Pico (ACP). Sistema de pinza de parche automatizado (QPatch HTX):
En este estudio, se utilizarán células HEK 293 transfectadas de forma estable con canales activados por glutamato del subtipo GRIN1/2A junto con concentraciones submáximas de NMDA (300 jM NMDA, coaplicación con 8 jM Glicina) para investigar la modulación alostérica negativa de los compuestos de prueba.
Cultivo celular
En general, las células se pasarán a una confluencia de aproximadamente 80% a-90%. Para las mediciones electrofisiológicas, las células se cosecharán con una confluencia de entre el 80% y el 90% en frascos de cultivo estériles que contengan medio de cultivo completo. Las células se transferirán como suspensión en PBS al sistema QPatch 16X o QPatch HTX a la centrífuga / lavadora directamente.
Condiciones estándar de laboratorio: Las células se incubarán a 37°C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO2 (humedad relativa en torno al 95%).
Medio de cultivo: Las células se mantendrán y pasarán continuamente en frascos de cultivo estériles que contengan una mezcla 1:1 de medio eagle modificado de Dulbecco y mezcla de nutrientes F-12 (D-MEM/F-12 1x, líquido, con L-Glutamina) suplementada con 10% de suero bovino fetal, 1% de solución de Penicilina/Estreptomicina y 50 jM de bloqueador AP-5.
Antibióticos: El medio completo indicado anteriormente se complementa con 100 jg/m l de higromicina, 15 jg/m l de blasticidina y 1 jg/m l de puromicina.
Inducción de la expresión: se añaden 2,5 jg/m l de tetraciclina 24 h antes del inicio de los experimentos.
Formulación de la dosis
Los niveles de dosis son en términos de compuestos de prueba, tal como se suministran. Se añadirá vehículo para alcanzar una concentración madre de 10 mM (almacenamiento entre -10°C y -30°C). Se preparará otra solución madre de 1,0 mM en DMSO. Los detalles del uso de la solución madre (descongelación, formulaciones de dosis) se documentarán en los datos brutos. El periodo de utilización de la solución madre se detallará en el informe.
Concentraciones de compuestos de ensayo
Los niveles de dosis son en términos de compuestos de prueba, tal como se suministran. Se añadirá vehículo para alcanzar una concentración madre de 10 mM (almacenamiento entre -10°C y -30°C). Se preparará otra solución madre de 1,0 mM en DMSO. Los detalles del uso de la solución madre (descongelación, formulaciones de dosis) se documentarán en los datos brutos. El periodo de utilización de la solución madre se detallará en el informe.
Se probará una concentración de prueba de 1,0 μM.
Todas las soluciones de prueba se prepararán diluyendo las soluciones madre con solución de baño libre de Mg solamente o solución de baño libre de Mg conteniendo NMDA (300 μM) y glicina (8.0 μM) poco antes de los experimentos electrofisiológicos y se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C) cuando estén en uso. Se utilizará DMSO al 0,1% como vehículo.
Frecuencia de preparación: Para cada concentración de ensayo, se prepararán cada día soluciones frescas de los compuestos de ensayo.
Estabilidad de la formulación de la dosis: Todos los tiempos de preparación se documentarán en los datos brutos. Cualquier observación relativa a la inestabilidad de los compuestos de ensayo se mencionará en los datos brutos. Almacenamiento de la formulación de la dosis: El día de la experimentación, las formulaciones de dosis se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C) cuando se utilicen.
Soluciones de baño
Para la preparación de los experimentos y para la formación del giga-ohm-sello, se utilizará la siguiente solución de baño estándar:
Cloruro de sodio: 137 mM; Cloruro de potasio: 4 mM; Cloruro cálcico: 1.8 mM;
Cloruro de magnesio: 1 mM; HEPES: 10 mM; D-Glucosa: 10 mM; Cremophor: 0.02%; pH (NaOH): 7.4 La solución de baño 1x se preparará diluyendo la solución de baño 10x sin Glucosa y la solución de Glucosa 100x con agua al menos cada 7 días. Ambas soluciones madre se han preparado antes del inicio experimental del presente estudio y se han almacenado entre 1°C y 9°C (solución de baño 10x) o entre -10°C y -30° (solución de glucosa 100x). Los números de lote de las soluciones de baño utilizadas en los experimentos se documentarán en los datos brutos. Cuando se utilice, la solución de baño 1x se mantendrá a temperatura ambiente (19°C a 30°C). Cuando no se utilice, la solución de baño 1x se almacenará entre 1 °C y 9 °C.
Una vez formado el giga-sello se utilizará la siguiente solución de baño libre de Mg :
Cloruro de sodio: 137 mM; Cloruro de potasio: 4 mM; Cloruro cálcico; 2,8 mM; HEPES: 10 mM; D-Glucosa: 10 mM; Cremophor: 0.02%; pH (NaOH): 7.4
Esta solución de baño sin Mg se preparará como solución 1x y se almacenará entre 1°C y 9°C. Se preparará fresca al menos cada 10 días.
Solución intracelular
La solución intracelular 1x será descongelada cada día de una solución intracelular 1x congelada, que ha sido preparada antes del inicio experimental del presente estudio, alicuotada y almacenada a -10°C a -30°C. Cuando se utilice, la solución intracelular 1x se mantendrá a temperatura ambiente (19°C a 30°C). La solución intracelular 1x restante se conservará en el frigorífico (de 1°C a 9°C). La solución intracelular 1x incluirá los componentes que se indican a continuación:
Cloruro de potasio: 130 mM; Cloruro de magnesio: 1 mM; Mg-ATP: 5 mM; HEPES: 10 mM; EGTA: 5 mM; pH (KOH): 7.2
Tratamiento celular
Para este estudio, las células serán continuamente perfundidas con NMDNGlicina, Compuesto de Prueba o Compuesto de Prueba/NMDNGlicina.
En todos los casos, se realizarán pasos de prelavado de al menos 30 segundos con un compuesto de prueba entre las aplicaciones. Para más detalles, véase la Tabla A
Cada tipo de experimento se analizará en al menos n=3 células aisladas. Las soluciones madre de NMDAy Glicina se prepararán antes del inicio experimental del presente estudio y se almacenarán congeladas (-10°C a -30°C) hasta el día de la experimentación. Poco antes de los experimentos electrofisiológicos, se descongelarán y diluirán las soluciones madre congeladas.
Control: El efecto del vehículo (0,1% DMSO) y del ácido D-(-)-2-amino-5-fosfonopentanoico (AP-5) (100 j M) se medirá en tres células cada dos semanas, con el fin de asegurar el éxito de la expresión de los receptores NMDA.
La solución madre 50 mM de AP-5 ha sido preparada antes del inicio experimental del presente estudio, alicuotada y almacenada congelada (-10°C a -30°C) hasta el día de la experimentación. Poco antes de los experimentos electrofisiológicos, se descongelará la solución madre congelada y se diluirá en solución de baño sin Mg que contenga NMDA (300 j M) y glicina (8,0 j M), para obtener una concentración final de perfusión de 100 j M.
Procedimiento experimental
Las células se transfieren como suspensión en medio libre de suero al sistema QPatch HTX y se mantienen en el tanque de almacenamiento de células / agitador durante los experimentos. Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución intracelular, se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C).
Durante el proceso de sellado se utilizará la solución de baño estándar descrita anteriormente. Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución de pipeta, se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C). Tras la formación de un sello de Gigaohm entre los electrodos de parche y las células HEK293 transfectadas, se perfundirá únicamente solución de baño sin Mg y se romperá la membrana celular para garantizar el acceso eléctrico al interior de la célula (configuración de parche de célula completa). Se medirán las corrientes entrantes tras la aplicación de 300 j M de NMDA (y 8,0 j M de glicina) a las células sujetas con parches durante 5 segundos. Durante todo el experimento, las células estarán sujetas con pinzas de voltaje a un potencial de mantenimiento de -80 mV
Para el análisis de los compuestos de prueba, los receptores NMDA serán estimulados por 300 j M NMDA y 8.0 j M Glicina y las combinaciones de compuestos de prueba descritas a continuación. Se realizarán pasos de prelavado de treinta segundos con un compuesto de prueba entre las aplicaciones.
Tabla A: Protocolo de aplicación; dependencia del uso de los compuestos de ensayo
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EJEMPLO 3. Síntesis del compuesto 1.
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Paso 1. A una mezcla de MePPh3Br(1,28 kg, 3,6 mol) en THF (4,5 L) se añadió t-BuOK (404 g, 3,6 mol) a 15°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se añadió pregnenolona (950 g, 2,9 mol) en porciones por debajo de 65°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla combinada se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (1 L) a 15°C. Se separó la capa de THF. Se separó la capa de THF. El acuoso se extrajo con EtOAc (2 * 2 L). La fase orgánica combinada se concentró al vacío para dar un sólido. El sólido se purificó adicionalmente por trituración conMeOH/H2O(1:1, 15 L) fl j d A1 (940 99%) ólid
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 5,40-5,32 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2.08-1,94 (m, 2H), 1,92-1,62 (m, 9H), 1,61-1,39 (m, 6 H), 1,29-1,03 (m, 4H).08-1,94 (m, 2H), 1,92-1,62 (m, 9H), 1,61­ 1,39 (m, 6 H), 1,29-1,03 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 0,99-0,91 (m, 1H), 0,59 (s, 3H).
Paso 2. A una disolución de A-1 (800 g, 2,54 mol) en DCM ( 8 L) se añadió DMP (2,14 kg, 5,08 mol) en porciones a 35°C. La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró. La torta filtrada se lavó con DCM (3 *1 L). La fase orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 saturado/saturado NaHCO3 acuoso (3:1, 2 ^ 1,5 L), salmuera (1,5 L), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar A-2 (794 g, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Paso 3. A una disolución de TBAF (3,04 ml, 1 M en THF, 3,04 mmol, Aldrich) en THF (100 ml) se añadió TMSCF3 (25,8 g, 182 mmol) seguido de una disolución de A-2 (19 g, 60,8 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. A la mezcla se añadió TBAF (200 ml, 1 M en THF, 200 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante otros 30 min. A la mezcla se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió PE/EtOAc (400 ml, 1:1), se separó la capa orgánica, que se combinó con otros dos lotes (2 * 10 g de A-2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite. El residuo se disolvió en DCM (150 ml) y se diluyó con PE (750 ml). La solución se vertió en una columna de gel de sílice (500 g, malla 100~200) y se eluyó con PE:DCM:EtOAc = 5:1:0,05 a 5:1:0,1 para dar A-4 (12 g, 17% de rendimiento) como un aceite y A-3 impuro . El A-3 impuro se recristalizó de MeCN (250 ml) para dar A-3 purificado (6,5 g) como sólido. El A-3 recuperado del filtrado de MeCN se sometió a cromatografía en gel de sílice (PE:DCM:EtOAc = 50:1:1 a 20:1:1) para dar un producto crudo que se recristalizó de MeCN (20 ml) para dar A-3 purificado (1 g, 16% de rendimiento total) como sólido.
Nota: A-3 y A-4 se identificaron a partir de 3J h ,C F3 (FDCS). (J. Org. Chem 2015, 80, 1754.).
A-3: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,43-5,33 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H); 2,49 (s, 2H); 2,11-1,97 (m, 4H), 1,95­ 1,32 (m, 14H), 1,30-0,98 (m, 7H), 0,59 (s, 3H).
A-4: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,54-5,41 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,72 (s, 1H); 2,78-2,65 (m, 1H); 2,18-1,97 (m, 3H), 1,95-1,35 (m, 16H), 1,32-0,98 (m, 7H), 0,59 (s, 3H).
Paso 4. A una solución de A-3 (8 g, 20,9 mmol) en THF (80 ml) se añadió el dímero de 9-BBN (5,85 g, 24 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C. A la mezcla se le añadió EtOH (12 ml), NaOH (41,8 ml, 5 M, ac.) y H2O (20,9 ml, 10 M, ac.) gota a gota. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h y después se enfrió. A la mezcla se añadió Na2SO3(100 ml, 25%, ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se separó, se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 5:1) para dar A-5 (7,1 g, 85%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,42-5,32 (m, 1H), 3,64 (dd, J =3,2, 10,4 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 6,8, 10.4 Hz, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,32-1,92 (m, 4H), 1,92-1,70 (m, 4H), 1,70-1,29 (m, 8H), 1,29-0,91 (m, 11H), 0,71 (s, 3H).
Paso 5. A una solución de A-5 (7,1 g, 17,7 mmol) en DCM (30 ml) y piridina (21 ml) se añadió TsCl (6,74 g, 35,4 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y la mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió agua (100 ml) y EtOAc (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con HCl (100 ml, 0,1 M), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar A-6 (9,8 g, 100%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,48-5,29 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H, 2,45 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 5,0 Hz, 1H).77 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 5H), 1,82-1,35 (m, 9H), 1,30-0,82 (m, 12H), 0,64 (s, 3H).
Paso 6. A una solución de A-6 (1,05 g, 1,89 mmol) en DMF (5 ml) se añadió KI (1,25 g, 7,56 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla se añadió PhSO2Na (0,93 g, 5,67 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y DCM (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío y se trituró en forma de PE/DCM (10 ml, 5:1) para dar A-7 (600 mg, 61%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,98-7,87 (m, 2H), 7,70-7,52 (m, 3H), 5,39-5,31 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 14,0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9,6-14,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,20-1,88 (m, 5H), 1,88-1,68 (m, 5H).85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,20-1,88 (m, 5H), 1,88-1,68 (m, 4H), 1,60-1,33 (m, 5H), 1,30-0,82 (m, 12H), 0,66 (s, 3H).
Paso 7. A una disolución de i-Pr2NH (576 mg, 5,70 mmol) en THF (10 ml) se añadió n-BuLi (1,9 ml, 2,5 M en hexano, 4,75 mmol) a -70°C. La mezcla se calentó hasta 0°C. Se añadió a -70°C una solución de A-7 (1 g, 1,9 mmol) en THF (8 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h. Se añadió a la mezcla una disolución de 2-isopropiloxirano (245 mg, 2.85 mmol) en THF (2 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C. Se añadió una disolución de A-7 (1 g, 1,9 mmol) en THF (8 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h, se calentó a 10°C y se agitó a 10°C durante 16 horas. A la mezcla se añadió NH4Cl (5 ml, sat. ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar A-8 (12 d d ) f d i
Paso 8. A u n a d i s o l u c i ó n d e A-8 ( 1 , 2 g , 1 , 9 6 m m o l ) e n M e O H ( 6 0 m l ) s e a ñ a d i ó N i B r 2 ( 5 m g , 0 , 0 2 3 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 3 , 79 g , 156 m m o l ) s e a ñ a d i ó e n p o r c i o n e s e n 30 m i n a 60 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 10 m i n . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n H C l ( 160 m l , 2 M ) y s e e x t r a j o c o n P E / E t O A c ( 2 * 200 m l , 1 : 1 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 1 0 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó e n v a c í o y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( m a l l a 100 - 200 , P E : E t O A c = 50 : 1 a 10 : 1 ) d o s v e c e s p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( m a l l a 200 - 300 , P E : D C M : a c e t o n a = 1 : 1 : 0.01 ) d o s v e c e s , s e r e c r i s t a l i z ó d e M e C N / a g u a ( 3 : 1 , 5 m l ) p a r a d a r el Compuesto 1 ( 5 0 m g , 5 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000067_0001
EJEMPLO 4. Síntesis de los compuestos 1-Ay 1-B.
Figure imgf000067_0002
Paso 1. A u n a d i s o l u c i ó n del Compuesto 1 ( 1 0 0 m g , 0 , 2 1 2 m m o l ) e n p i r i d i n a ( 3 m l ) s e a ñ a d i ó c l o r u r o d e b e n z o i l o ( 59 , 7 m g , 0 , 425 m m o l ) a 25 ° C . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n a g u a ( 10 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 1 0 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r e l p r o d u c t o c r u d o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 1 0 / 1 ) p a r a d a r e l p r o d u c t o d e s e a d o A-9 ( 1 5 0 m g , b r u t o ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000067_0003
G r a d i e n t e : d e 5 % a 40 % d e B e n 4.5 m i n y m a n t e n e r 40 % , p o r 2 .5 m i n , l u e g o 5 % d e B p o r 1 m i n . C a u d a l : 2.8 m l / m i n T e m p e r a t u r a d e c o l u m n a : 40 ° C ) ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000068_0001
Paso 2a. A u n a s o l u c i ó n d e A-10-A ( 2 1 5 m g , 0 , 3 7 4 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) y M e O H ( 2 m l ) s e a ñ a d i ó N a O H ( 4 0 0 m g , 10 m m o l ) y H 2 O ( 2 m l ) a 25 ° C . L a s o l u c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 48 h o r a s . L a s o l u c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 48 h o r a s . L a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 1 0 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r e l p r o d u c t o c r u d o , q u e s e t r i t u r ó c o n M e C N ( 2 * 5 m l ) p a r a d a r e l p r o d u c t o d e s e a d o , el compuesto 1-A ( 1 4 8 m g , 8 4 % ) , c o m o s ó l i d o .
Compuesto 1
4 H ) , 1.89 - 1 , 61 LCMS R t = 1 e n c o n t r a d o 45
Figure imgf000068_0002
Paso 2b. A u n a s o l u c i ó n d e A-10-B ( 2 0 0 m g , 0 , 3 4 8 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) y M e O H ( 2 m l ) s e a ñ a d i ó N a O H ( 4 0 0 m g , 10 m m o l ) y H 2 O ( 2 m l ) a 25 ° C . L a s o l u c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 48 h o r a s . L a s o l u c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 48 h o r a s . L a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 1 0 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r e l p r o d u c t o c r u d o , q u e s e t r i t u r ó c o n M e C N ( 2 * 5 m l ) p a r a d a r e l p r o d u c t o d e s e a d o , el compuesto 1-B ( 1 3 9 m g , 8 5 % ) c o m o s ó l i d o .
Compuesto 1-B: 1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 5 . 3 8 - 5 . 3 6 ( m , 1 H ) , 3 . 3 3 - 3 . 3 1 ( m , 1 H ) , 2 . 4 9 - 2 . 4 8 ( m , 2 H ) , 2 . 1 2 - 1 . 9 2 ( m , 5 H ) , 1 .89 - 1.40 ( m , 12 H ) , 1.29 - 1.11 ( m , 5 H ) , 1 .09 - 0.98 ( m , 6 H ) , 0 .95 - 0 .89 ( m , 10 H ) , 0 .69 ( s , 3 H )
Figure imgf000068_0003
Síntesis del compuesto 1-A - estereoquímica absoluta
Figure imgf000068_0004
L o s p r o c e d i m i e n t o s e x p e r i m e n t a l e s d e l i n t e r m e d i o ST-200-CF3_4A o A-7 p u e d e n e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 3.
Síntesis de ST-200-096-004 1
Figure imgf000069_0001
A una solución de ST-200-096-004_1 (450 mg, 0,736 mmol) en metanol (30 ml) se añadió polvo de Mg (883 mg, 36,8 mmol) bajo N2 a 65°C. La mezcla de reacción se inactivó con HCl (50 ml) gota a gota hasta que la solución se volvió transparente. La mezcla de reacción se inactivó con HCl (50 ml) gota a gota hasta que la solución se volvió transparente. La solución de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCo3sat. (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-12% de EtOAc en PE) para dar ST-200-096-004_2 (150 mg, 43%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,40-5,34 (m, 1H), 3,37-3,25 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,09-1,91 (m, 4H), 1.90-1,70 (m, 3H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,54-1,35 (m, 6H), 1,34-0,97 (m, 12H), 0,96-0,86 (m, 9H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis de ST-200-096-004 3
Figure imgf000069_0002
A una solución deST-200-096-004_2 (150 mg, 0,318 mmol) en piridina (3 ml) se añadió BzCl (134 mg, 0,954 mmol) a 0°C y la reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 4/1) para dar ST-200-096-004_3 (120 mg, 66%) como sólido.
La ST-200-096-004_3 (120 mg, 0,208 mmol) se separó por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um)), gradiente: 25-25% B (0,1% NH3H2OIPA)) para dar ST-200-096-004_4 (100 mg, 84%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,05 (d, J= 8Hz, 2H), 7,55 (t, J= 8Hz, 1H), 7,44 (t, J= 8Hz, 2H), 5,38-5,34 (m, 1H), 4,98­ 4.91 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,09-1,89 (m, 4H), 1,86-1,67 (m, 4H), 1,53-1,34 (m, 10H), 1,17-1,00 (m, 7H), 0,99-0,91 (m, 12H), 0,64 (s, 3H).
SFC Rt = 3.473 min en cromatografía de 10 min, AD_ IPA(DEA) _5_40_2, 8ML_8MIN, 100% de.
Síntesis del compuesto 1-A
Figure imgf000069_0003
A una solución de ST-200-096-004_4 (100 mg, 0,173 mmol) en THF(2 ml) y MeOH (1 ml) y agua(1 ml) se añadió KOH(48,5 mg, 0,865 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). La capa orgánica com 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (PE/EtOAc=5/1 a 3/1) para dar el Compuesto 1-A (48 mg, 59%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 5,40-5,35 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 4H), 1,89-1,59 (m, 6 H), 1,54-1,22 (m, 10H), 1,20-0,97(m, 9H), 0,95-0,89 (m, 9H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,265 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 28H44F3O [M-H2O+H] = 453, encontrado 453.
EJEMPLO 5. Síntesis de los compuestos 2, 2-A y 2-B.
Figure imgf000070_0001
Paso 1. A una solución de pregnenolona (50 g, 157 mmol) en THF (750 ml) y MeOH (500 ml) se añadió Pd/C (20 g, 10%, seco). La mezcla se agitó con H2 (25 psi) a 25°C durante 72 horas. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar B-1 (47 g, 94%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 3,69-3,51 (m, 1H), 2,51 (t, J = 8 , 8 Hz, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1.88-1,77 (m, 1H), 1,77-1,53 (m, 6 H), 1,48-1,08 (m, 11H), 1,05-0,85 (m, 2H), 0,80 (s, 3H), 0,73-0,63 (m, 1H), 0,60 (s, 3H).
Paso 2. A una suspensión de MePPhsBr (78,5 g, 220 mmol) en THF (250 ml) se añadió t-BuOK (24,6 g, 220 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla se añadió B-1 (47 g, 147 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla se añadió agua (100 ml) y EA (500 ml). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío para dar un producto crudo, que se trituró con MeOH/agua (1000 ml, 1:1) a 50°C. La mezcla se filtró una vez enfriada y el sólido se lavó con MeOH/agua (2 * 500 ml, 1:1), se secó al vacío para dar B-2 (45 g, 97%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 4,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,69-3,51 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1.88-1,62 (m, 10H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,48-0,85 (m, 13H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 1H), 0,56 (s, 3H).
Paso 3. A una solución de B-2 (45 g, 142 mmol) en DCM (500 ml) se añadió gel de sílice (90 g) y PCC (45,7 g, 213 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 3 h. A la mezcla se añadió PE (500 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el sólido se lavó con PE/DCM (1:1,2 L). El filtrado combinado se concentró para dar B-3 (44 g, 98%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,48-2,20 (m, 3H), 2,12-1,98 (m, 3H), 1,90-1,49 (m, 10H), 1,47-1,08 (m, 8 H), 1,01 (s, 3H), 0,99-0,71 (m, 2H), 0,58 (s, 3H).
Paso 4. A una solución de B-3 (20 g, 63,5 mmol) en THF (300 ml) se añadió CsF (19,2 g, 127 mmol). A la mezcla se añadió TMSCF3 (18,0 g, 127 mmol) gota a gota a cla se añadió TBAF (127 ml, 1 M en THF, 127 mmol) a 10°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 3 horas. La mezcla se agitó a 20°C durante 3 h. A la mezcla se añadió agua (200 ml). La mezcla se concentró al vacío para eliminar el THF. Al residuo se le añadió EtOAc (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío, se trituró de PE:DCM (500 ml, 20:1), se recristalizó de MeCN (200 ml) para dar B-4 (7,1 g) como sólido. El filtrado de trituración y recristalización se combinó, se concentró al vacío, se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1 a 10:1) dos veces para dar B-4 impuro que se recristalizó de MeCN (200 ml) para dar B-4 (7,6 g, rendimiento total 60%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 4,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,11-1,98 (m, 3H), 1,88-1,47 (m, 13H), 1,45-1,05 (m, 9H), 1,00-0,89 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,78-0,68 (m, 1H), 0,56 (s, 3H).
Paso 5. A una solución de B-4 (14,7 g, 38,2 mmol) en THF (150 ml) se añadió el dímero 9-BBN (10,7 g, 43,9 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C. A la mezcla se le añadió EtOH (21,8 ml), NaOH (76,3 ml, 5 M, ac.) y H2O (38,1 ml, 10 M, ac.) gota a gota. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla se añadió Na2SO3 ( 2 0 0 ml, 25%, ac.) una vez enfriada. La mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío y se trituró con agua (400 ml) para dar B-5 (15 g, 98%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 3,68-3,58 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,11-1,91 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,70-1.45 (m, 8 H), 1,42-1,06 (m, 11H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00-0,88 (m, 2H), 0,85 (s, 3H), 0,75-0,68 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
Paso6. A una solución de B-5 (15 g, 17,7 mmol) en DCM (60 ml) y piridina (42 ml) se añadió TsCl (14,1 g, 74,4 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. A la mezcla se le añadió agua (2 ml) y se agitó a 15°C durante 16 horas. A la mezcla se le añadió agua (100 ml). La mezcla se extrajo con PE/EtOAc (2:1, 300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con HCl (200 ml, 1 M), agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar B-6 (23 g, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 6 ,8 , 9.2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,71-1,30 (m, 11H), 1,30-0,88 (m, 13H), 0,83 (s, 3H), 0,72-0,62 (m, 1H), 0,61 (s, 3H).
Paso 7. A una solución de B-6 (23 g, 41,3 mmol) en DMF (100 ml) se añadió KI (27,3 g, 165 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla se añadió PhSO2Na (20,1 g, 123 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas. A la mezcla se añadió DCM (200 ml), agua (400 ml) y PE (2:1, 400 ml) con agitación. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a 150 ml en vacío y se formó un sólido. La mezcla se filtró, se lavó con PE (100 ml), se secó al vacío para dar B-7 (12 g, 55%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,95-7,88 (m, 2H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 3,13 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 9.2, 14,0 Hz, 1H), 2,20-1,89 (m, 4H), 1,88-1,44 (m, 8 H), 1,43-0,88 (m, 15H), 0,83 (s, 3H), 0,72-0,65 (m, 1H), 0,63 (s, 3H).
Paso 8. A una disolución de i-Pr2NH (573 mg, 5,67 mmol) en THF (10 ml) se añadió BuLi (1,88 ml, 2,5 M en hexano, 4,72 mmol) a -70°C. La mezcla se calentó hasta 0°C. Se añadió a -70°C una solución de B-7 (1 g, 1,89 mmol) en THF ( 8 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h. Se añadió a la mezcla una disolución de 2-isopropiloxirano (243 mg, 2,83 mmol) en THF (2 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C. Se añadió una disolución de B-7 (1 g, 1,89 mmol) en THF ( 8 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h, a 10°C durante 16 h y a 50°C durante 2 h. A la mezcla se añadió NH4Cl (5 ml, sat. ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc=12:1 a 8:1) para dar B-8 (0,5 g, 43%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,95-7,85 (m, 2H), 7,70-7,52 (m, 3H), 3,63-3,46 (m, 1H), 3,44-3.31 (m, 1H), 2,18-1,61 (m, 8 H), 1,55-1,11 (m, 13H), 1,11-0,78 (m, 18H), 0,72-0,60 (m, 2H), 0,50-0,40 (m, 3H).
Paso 9. A una solución de B-8 (0,5 g, 0,815 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió NiBr2 (2 mg, 0,009 mmol). Después se añadió polvo de magnesio (2,22 g, 91,4 mmol) en porciones en 30 min a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Se vertió en ácido cítrico (200 ml, 10%q.) y se extrajo con PE/EtOAc (2 * 200 ml, 1:1). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se vertió en ácido cítrico (200 ml, 10% ac.) y se extrajo con PE/EtOAc (2 * 200 ml, 1:1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío, se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1 a 10:1) para dar el Compuesto 2 (290 mg, 67%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 3,37-3,28 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1.71-1,58 (m, 5H), 1,50-1,00 (m, 19H), 0,96-0,88 (m, 10H), 0,85 (s, 3H), 0,72-0,67 (m, 1H), 0,67-0,64 (m, 3H). LCMS Rt = 1,340 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, Sin señal MS. HRMS ESI calc. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455.3495, encontrado 455.3489.
Paso 10. El compuesto2 (264 mg) se separó mediante columna de gel de sílice dos veces (300-400 mesh, 30*250mm, PE:EtOAc=30:1 a 15:1) para dar el compuesto 2-A (56 mg 21%) y el compuesto 2-B (101 mg 38%) ambos como sólidos.
La relación diastereomérica de 2-A y 2-B se evaluó mediante la conversión del alcohol en un éster de benzoato: A una solución del compuesto 2-B (8 mg, 0,017 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió piridina (132 mg, 1,68 mmol) y BzCl (23,7 mg, 0,169 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 20 minutos. A la mezcla se añadió PE (5 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 (2 ml, sat. ac.), HCl (2 ml, 1M, ac.), NaHCO3 (2 ml, sat. ac.), se purificó por prep-TLC (PE:DCM=1:1) para dar 2-B-Bz para análisis SFC (98,7% de ("Column: Chiralpak AD-3 150x4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:iso -propanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5ml/min Temp. columna 35oC")).
A una solución del compuesto 2-A (3 mg, 0,006 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió piridina (50 mg, 0,633 mmol) y BzCl (8,9 mg, 0,063 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 20 minutos. A la mezcla se añadió PE (5 ml). La mezcla se lavó con NaHcO3 (2 ml, sat. ac.), HCl (2 ml, 1M, ac.), NaHCO3 (2 ml, sat. ac.), se purificó por prep-TLC (PE:DCM=1:1) para dar 2-A-Bz para análisis SFC (95,0% d.e. (Columna: Chiralpak AD-3 150x4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:iso -propanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5ml/min Temp. columna 35 °C)).
Compuesto 2-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,37-3,28 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1.71-1,58 (m, 5H), 1,50-1,00 (m, 19H), 0,96-0,88 (m, 10H), 0,85 (s, 3H), 0,72-0,67 (m, 1H), 0,65 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,329 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, Ms ESI calc. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
Compuesto 2-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,37-3,28 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,71-1.58 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 10H), 1,30-1,00 (m, 10H), 0,96-0,88 (m, 10H), 0,85 (s, 3H), 0,72-0,67 (m, 1H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,333 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calc. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
Síntesis del compuesto 2-A - estereoquímica absoluta
Figure imgf000072_0001
Los procedimientos experimentales de la ST-200-CF3_6C intermedia pueden encontrarse en el Ejemplo 5.
Síntesis de ST-200-096-001 1
Figure imgf000072_0002
ATHF (1 ml) se añadió n-BuLi (0,948 ml, 2,5 M en hexano, 2,37 mmol), seguido de la adición de una solución de ST-200-CF3_6C (500 mg, 0,949 mmol) en THF (4 ml) a -70°C. Después de agitar a - 70°C durante 30 min, se añadió (2R)-2-(propan-2-il)oxirano (122 mg, 1,42 mmol) a -70°C. La mezcla se calentó gradualmente hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con NH Cl t d (15 l) t j EtOA ( 3 10 l). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar ST-200-096-001_1 (560 mg, crudo) como un aceite, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-096-001 2
Figure imgf000073_0001
A una disolución de ST-200-096-001_1 (560 mg, 0,913 mmol) en metanol (30 ml) se añadió polvo de Mg (1,09 g, 45,6 mmol) bajo N2 a 65°C. La mezcla de reacción se inactivó con HCl (60 ml) gota a gota hasta que la disolución se volvió transparente. La mezcla de reacción se inactivó con HCl (60 ml) gota a gota hasta que la solución se volvió transparente. La solución de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCo3sat. (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-12% de EtOAc en PE) para dar ST-200-096-001_2 (150 mg, 46%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,35-3,26 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 4H), 1.52-1,35 (m, 6H), 1,32-1,20 (m, 7H), 1,17-0,98 (m, 6H), 0,95-0,87 (m, 10H), 0,86-0,80 (m, 4H), 0,72-0,61 (m, 4H).
Síntesis de ST-200-096-001 3
Figure imgf000073_0002
A una solución deST-200-096-001_2 (200 mg, 0,423 mmol) en piridina (3 ml) se añadió BzCl (177 mg, 1,26 mmol) a 0°C y la reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 4 0 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 x 50 ml), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 4/1) para dar ST-200-096-001_3 (150 mg, 62%) en forma de aceite.
La ST-200-096-001_3 (150 mg, 0,26 mmol) se separó por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um)), gradiente: 30-30% B (A = 0,1% NH3H2OIPA)) para dar ST-200-096-001_3 (120 mg, 81%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,05 (d, J = 8Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8Hz, 2H), 4,98-4,91 (m, 1H), 2,09-1.89 (m, 4H), 1,86-1,61 (m, 6H), 1,53-1,34 (m, 8H), 1,27-1,03 (m, 8H), 0,99-0,95 (m, 8H), 0,92-0,83 (m, 7H), 0,71-0,61 (m, 4H).
SFC Rt = 4.117 min en cromatografía de 10 min, AD_3_IPA_EtOH_5_40_25ML, 99% de.
Síntesis del compuesto 2-A
Figure imgf000074_0001
A u n a s o l u c i ó n d e ST-200-096-001_3 ( 1 2 0 m g , 0 , 2 0 8 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) y M e O H (1 m l ) y a g u a (1 m l ) s e a ñ a d i ó K O H ( 57 , 7 m g , 1 , 03 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s , s e v e r t i ó e n a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 4 0 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( P E / E t O A c = 5 / 1 a 3 / 1 ) p a r a d a r el Compuesto 2-A ( 82 m g , 83 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 6 3 , 3 4 - 3 , 2 8 ( m , 1 H ) , 2 , 1 0 - 1 , 9 2 ( m , 3 H ) , 1 , 8 8 - 1 , 7 5 ( m , 2 H ) , 1 , 7 1 - 1 , 6 0 ( m , 5 H ) , 1 . 5 4 - 1 , 3 4 ( m , 7 H ) , 1 , 32 - 0 , 98 ( m , 12 H ) , 0 , 93 - 0 , 87 ( m , 10 H ) , 0 , 85 ( s , 3 H ) , 0 , 74 - 0 , 68 ( m , 1 H ) , 0 , 65 ( s , 3 H ) .
MS E S I c a l c d . P a r a C 2 s H 47 F 3 O 2 N a [ M N a+] = 4 9 5 , e n c o n t r a d o 4 95 .
EJEMPLO 6. Síntesis del compuesto 3.
Figure imgf000074_0002
Paso 1. A u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 5 6 8 p L , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 4 2 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) a - 6 5 ° C b a j o N 2 s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e B-7 ( 3 0 0 m g , 0 , 5 6 9 5 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 3 0 m i n u t o s a - 65 ° C . s e a ñ a d i ó 2 - ( t e r c - b u t i l ) o x i r a n o ( 68 , 4 m g , 0 , 6834 m m o l ) g o t a a g o t a a - 65 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n u t o s y d e s p u é s s e c a l e n t ó g r a d u a l m e n t e h a s t a 25 ° C y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) , s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 x 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 3 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r C-1 ( 3 8 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e .
Paso 2. A u n a d i s o l u c i ó n d e C-1 ( 3 8 0 m g , 0 , 6 0 6 2 m m o l ) y N i C l 2 ( 7 , 8 1 m g , 0 , 0 6 0 6 2 m m o l ) e n m e t a n o l s e c o ( 2 0 m l ) s e a ñ a d i ó M g e n p o l v o ( 580 m g , 24 , 2 m m o l ) e n 4 p o r c i o n e s b a j o N 2 c o n a g i t a c i ó n a 50 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó y s e v e r t i ó e n a c e t a t o d e e t i l o ( 150 m l ) . L a m e z c l a s e l a v ó c o n H C l 1 M ( 3 x 200 m l ) , N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 200 m l ) , s a l m u e r a ( 200 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n s ó l i d o , q u e s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( P E : E t O A c = 8 : 1 ) p a r a d a r e l C o m p u e s t o 3 i m p u r o ( 3 1 0 m g ) c o m o s ó l i d o , q u e s e p u r i f i c ó p o r t r i t u r a c i ó n e n P E / D C M ( 1 5 m l / 1 m l ) p a r a d a r el Compuesto 3 ( 4 6 m g , 1 5 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 6 3 , 1 6 - 3 , 0 5 ( m , 1 H ) , 2 , 0 9 - 2 , 0 1 ( m , 1 H ) , 2 , 0 1 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 8 9 - 1 , 7 6 ( m , 2 H ) , 1 . 7 3 - 1 , 6 0 ( m , 3 H ) , 1 , 52 - 1 , 33 ( m , 8 H ) , 1 , 32 - 0 , 93 ( m , 12 H ) , 0 , 93 - 0 , 87 ( m , 12 H ) , 0 , 85 ( s , 4 H ) , 0 , 73 - 0 , 61 ( m , 4 H ) .
19F RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 6 7 8 , 6 6 .
Figure imgf000075_0001
Paso 1. A u n a d i s o l u c i ó n d e d i i s o p r o p i l a m i n a ( 0 , 2 m l ) e n T H F ( 0 , 2 m l ) s e a ñ a d i ó b u t i l - l i t i o ( 0 , 5 7 m l , 2 , 5 M e n n -h e x a n o ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e c a l e n t ó h a s t a 25 ° C y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a m e z c l a s e e n f r i ó a -7 0 ° C y s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e B-7 ( 2 5 0 m g , 1 6 , 5 m m o l ) e n T H F ( 3 m l ) . D e s p u é s d e a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h, ( S ) - 3 , 3 , 3 - t r i f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 2 - m e t i l p r o p i l 4 - m e t i l b e n c e n o s u l f o n a t o , v é a s e e l E j e m p l o 30. ( 169 m g , 0 , 57 m m o l ) s e a ñ a d i ó a - 70 ° C . L a m e z c l a s e c a l e n t ó h a s t a 25 ° C y s e a g i t ó a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n N H 4C l a c u o s o s a t u r a d o ( 5 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 8 m l ) , s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 2 * 20 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o D-1 ( 3 0 0 m g , c r u d o ) e n f o r m a d e a c e i t e , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
Paso2. A u n a d i s o l u c i ó n d e D-1 ( 3 0 0 m g , c r u d o ) e n M e O H ( 1 5 m l ) s e a ñ a d i ó p o l v o d e M g ( 5 4 9 m g , 2 2 , 9 m m o l ) y N i C h ( 5 m g ) a 60 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 1 h . E t O A c ( 20 m l ) y a c . S e a ñ a d i ó H C l ( 30 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 3 0 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a ( 3 * 5 0 m l ) , s a t . N a H C O 3 ( 2 * 50 m l ) , s a l m u e r a ( 2 * 50 m l ) p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 30 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r el compuesto 4 ( 1 0 0 m g , i m p u r o ) , q u e s e t r i t u r ó c o n C H 3C N ( 5 m l ) a 2 5 ° C p a r a d a r el compuesto 4 ( 5 0 m g , 5 0 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 2 , 1 0 - 1 , 9 0 ( m , 3 H ) , 1 , 8 5 - 1 , 7 5 ( m , 3 H ) , 1 , 7 0 - 1 , 6 0 ( m , 5 H ) , 1 , 5 0 - 1 , 3 0 ( m , 6 H ) , 1 , 2 5 - 1 , 0 0 ( m , 14 H ) , 0 , 90 - 0 , 80 ( m , 7 H ) , 0 , 70 - 0 , 55 ( m , 4 H ) .
Figure imgf000075_0002
EJEMPLO 8. Síntesis del compuesto E-1.
Figure imgf000076_0001
Paso 1. A una disolución de S, S-cat (2 g, 3,65 mmol) en DCM anhidro (30 ml) se añadió una disolución de acetato de cobalto(II) (775 mg, 4,38 mmol) en MeOH (30 ml) bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla se agitó durante 30 min a 20°C y a 0°C durante 1 h. El sólido precipitado se filtró, se lavó con MeOH frío (2 * 30 ml) y se secó al vacío para dar Co. La mezcla se agitó durante 30 min a 20°C y a 0°C durante 1 h. El sólido precipitado se filtró, se lavó con MeOH frío (2 * 30 ml) y se secó al vacío para dar Co -S, S-cat (1,6 g, 73%) como sólido.
Paso 2. Auna solución de Co -S, S-cat (1,07 g, 1,78 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió AcOH (1,12 g, 18,7 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío para dar un sólido. El residuo de catalizador resultante se disolvió en E-0 puro (100 g, 892 mmol) a 20°C, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua (8,82 g, 490 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a 20°C y se agitó durante 48 horas. E-1 (44 g) se aisló por destilación de la mezcla de reacción.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 63,96 (s, 1H), 3,11-2,98 (m, 2H).
El e.e. de E-1 se determinó abriendo el epóxido con bencilamina. Se añadió E-1 (200 mg, 1,78 mmol) a bencilamina seca (190 mg, 1,78 mmol), y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. Se precipitó un sólido, que se trituró con éter de petróleo para obtener el producto (260 mg, 67%) como sólido. El e.e. de este producto se determinó al 100% por HPLC quiral (Column: CD-PH 250*4,6mm I.D., 5um; Fase móvil: del 10% al 80% de B en A(A:Agua con 0,069% TFA B:Acetonitrilo); Caudal: 0.8ml/min; Temperatura de columna : 30 °C).
EJEMPLO 9. Síntesis del compuesto 5.
Figure imgf000076_0002
Paso 1. A una disolución de n-BuLi (0,704 ml, 2,5 M en hexano, 1,76 mmol) en THF (0,5 ml) a -65°C bajo N2 se añadió gota a gota una suspensión de B-7 (310 mg, 0,588 mmol) en THF (2,5 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos a -65°C. Se añadió gota a gota una soluc agitó d u r a n t e o t r o s 30 m i n u t o s a - 65 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n u t o s y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 25 ° C g r a d u a l m e n t e y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) , s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r E-2 ( 3 0 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e .
Figure imgf000077_0001
( P E : T H F = 1 2 : 1 ) p a r a d a r e l p r o d u c t o . E l r e s i d u o s e r e c r i s t a l i z ó d e M e C N ( 1 0 m l ) p a r a o b t e n e r e l Compuesto 5 ( 41 m g , 18 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 3 , 7 5 - 3 , 6 5 ( m , 1 H ) , 2 , 1 0 - 1 , 9 5 ( m , 3 H ) , 1 , 9 0 - 1 , 7 5 ( m , 2 H ) , 1 , 7 3 - 1 , 6 6 ( m , 5 H ) , 1 , 5 6 - 1 , 3 0 ( m , 14 H ) , 1 , 29 - 1 , 01 ( m , 5 H ) , 1 , 00 - 0 , 85 ( m , 3 H ) , 0 , 84 ( s , 3 H ) , 0 , 67 - 0 , 60 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 2 2 6 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B .
EJEMPLO 10. Síntesis del compuesto 6.
Figure imgf000077_0002
Paso 1. A u n a d i s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 0 , 5 6 8 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 4 2 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) a - 6 5 ° C b a j o N 2 s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e B-7 ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 4 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) . T r a s a g i t a r a - 6 5 ° C d u r a n t e 3 0 m i n u t o s , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a a - 65 ° C u n a s o l u c i ó n d e ( 2 S ) - 2 - m e t i l o x i r a n o ( 32 , 9 m g , 0 , 568 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n u t o s y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 25 ° C g r a d u a l m e n t e y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r F-1 ( 2 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e .
Figure imgf000077_0003
g e l d e s í l i c e ( P E / T H F = 1 2 / 1 ) p a r a d a r e l Compuesto 6 i m p u r o ( 1 0 0 m g , q u e c o n t e n í a u n 1 2 % d e 2 2 , 2 3 - o l e f i n a p o r R M N ) c o m o s ó l i d o . A u n a s o l u c i ó n d e l Compuesto 6 i m p u r o ( 1 0 0 m g , 0 , 2 2 4 m m o l ) e n E t O A c ( 1 0 m l ) s e a ñ a d i ó P d / C ( 26 , 5 m g , 0 , 224 m m o l ) b a j o N 2 p a r a e l i m i n a r l a o l e f i n a n o d e s e a d a . L a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó a l v a c í o y s e p u r g ó c o n H 2 v a r i a s v e c e s . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 2 h a 25 ° C b a j o H 2. L a m e z c l a s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r e l r e s i d u o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r i t l i i ó d M C N ( 1 0 l ) d el Compuesto 6 ( 3 5 m g , 19 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 3,75-3,65 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 4H), 1,56-1,30 (m, 8 H), 1,29-1,01 (m, 14H), 1,00-0,85 (m, 4H), 0,84 (s, 3H), 0,67-0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1.222 min en 2.0 min cromatografía, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C28H42F3O [M+H-H2O]' 427, encontrado 427.
EJEMPLO 11. Síntesis de los compuestos 7, 7-Ay 7-B.
Figure imgf000078_0001
Paso 1. A una solución del compuesto G-1 (5,0 g, 12,8 mmol) en EtOAc (150 ml) se añadió Pd/C (1,0 g), después la mezcla se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a 50°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo = 15:1) para obtener el producto puro G-2 (3,7 g, 74 %).1 1H RMN: (400 MHz, CDCla) 8 3,66 (s, 3H), 3,53-3,62 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,97-1,62 (m, 6 H), 1.60-1,20 (m, 13H), 1,18-0,93 (m, 6 H), 0,92 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,90-0,82 (m, 1H), 0,79 (s, 3H), 0,64-0,59 (m, 4H).
Paso 2. A una solución de G-2 (10 g, 25,6 mmol) en DCM (200 ml) se añadió DMP (19,5 g, 46 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 30 min. Se añadió agua (80 ml) seguida de NaHCO3(20 g) y se filtró la mezcla. El filtrado se extrajo con DCM (100 ml), se lavó con Na2sO 3 (2 * 300 ml) y salmuera (2 * 300 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo G-3 (9 g) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 3,66 (s, 3H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,88-1,62 (m, 6H), 1,52-0,98 (m, 16H), 0,97-0,87 (m, 4H), 0,84 (s, 3H), 0,73-0,63 (m, 4H).
Paso 3. A una mezcla de G-3 (7 g, 18,0 mmol) y CsF (5,46 g, 36,0 mmol) en THF (70 ml) se añadió gota a gota TMSCF3(5,11 g, 36,0 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó y se mantuvo por debajo de 10°C durante 10 min. Se añadió TBAF (45,0 ml, 1 M en Th F, 45,0 mmol) a 10°C y la mezcla se agitó y se mantuvo por debajo de 10°C durante 10 min. Después, la mezcla se trató con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc= 5/1) para obtener G-4 (5,55 g, 67%), 4H), 0,84 (s, 3H), 0,73-0,63 (m, 4H).
Paso 4. A una suspensión de LiAlH4 (1,03 g, 27,4 mmol) en THF (80 ml) se añadió una disolución de G-4 (6,3 g, 13,7 mmol) en THF (20 ml) bajo N2 gota a gota a 0°C. La reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua/THF (1/10, 40 ml) y a continuación se añadió HCl 2 M (100 ml) a 0°C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua/THF (1/10, 40 ml) y a continuación se añadió HCl 2 M (100 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOF (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para obtener G-5 (5 g, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 3,61 (s, 2H), 2,11-1,92 (m, 4H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 5H), 1,52-0,98 (m, 17H), 0,96-0,87 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,73-0,64 (m, 4H).
Paso 5. A una disolución de G-5 (3 g, 6,96 mmol) en DCM (30 ml) se añadió DMP (5,89 g, 13,9 mmol) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 20 min y se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) a 20°C. La mezcla se filtró. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con Na2SO3 acuoso saturado (3 * 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío, el residuo se trituró con CH3CN (5 ml) a 20°C para dar G-6 (1,3 g, 44%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 9,78-9,75 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 2,51-2,20 (m, 2H), 2,11-1,74 (m, 6H), 1,74-0,97 (m, 19H), 0,96-0,87 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,73-0,67 (m, 1H), 0,65 (s, 3H).
Paso6. A una suspensión de Mg (2 g, 82,2 mmol) e I2 (10 mg) en THF (2 ml) se añadió una solución de bromociclobutano (5 g, 37,0 mmol) en THF (8 ml) a 60°C gota a gota. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con THF (10 ml) y se utilizó directamente. El reactivo de Grignard se añadió a una solución de G-6 (0,6 g, 1,40 mmol) en THF (5 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y se inactivó con NH4Cl (10 ml sat.). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y se inactivó con NH4Cl (10 ml, sat. al cuadrado). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío, se purificó por gel de sílice (PE/EtOAc=20/1 a 5/1) para dar un producto crudo, que se recristalizó deMeCN/H2O (5/2, 15 ml) para dar el Compuesto 7 (250 mg, 37%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,49-3,38 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 5H), 1,90-1,60 (m, 9H), 1,57-1,18 (m, 14H), 1,17-0,96 (m, 6H), 0,96-0,86 (m, 4H), 0,84 (s, 3H), 0,73-0,62 (m, 4H).
HPLC Rt = 6,10 min en cromatografía de 8,0 min, 50-100 AB.
MS ESI calc. para C29H46F3O [M+H-H2O]+ 467, encontrado 467.
Paso 7. A una solución del compuesto 7 (200 mg, 0,412 mmol) en DCM (5 ml) se añadió piridina (650 mg, 8,23 mmol) y BzCl (347 mg, 2,47 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla se trató con H2O (5 ml) y se lavó con HCl(10ml, 1 M, ac.), NaHCO3(10ml, sat. ac.), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío para dar un producto crudo, que se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EtOAc=10/1) para dar 300 mg de producto impuro. El producto impuro se separó por SFC (columna: Chiralpak AD-3 50*4,6mm I.D., 3um); Condition: Base-IPA; Gradiente: 5-40% B; caudal: 4 ml/min) para dar G-6-A (75 mg, 31%,tR = 5,282 min, 100% e.d. ("Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:iso -propanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5ml/min Temp. columna 35°C")) y G-6-B (88 mg, 36%,tR = 4,827 min, 100% e.d. ("Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:iso -propanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5ml/min Temp. columna 35 °C")).
Paso 8a. A una solución de G-7-A (75 mg, 0,127 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml) se añadió una suspensión de LiOH.H2O(399 mg, 9,52 mmol) en agua (1 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 24 h. Tras eliminar el disolvente orgánico al vacío, la mezcla se trató con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 5 ml) Las capas orgánicas se l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 2 x 1 5 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e t r i t u r ó c o n C H 3 C N ( 2 m l ) a 2 5 ° C p a r a d a r el Compuesto 7-A ( 4 3 m g , 7 0 % ) c o m o s ó l i d o .
1HRMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3) 5 3 , 4 9 - 3 , 4 1 ( m , 1 H ) , 2 , 3 7 - 2 , 2 6 ( m , 1 H ) , 2 , 1 0 - 1 , 7 5 ( m , 1 0 H ) , 1 , 7 5 - 1 , 6 0 ( m , 4 H ) , 1 , 5 2 - 1 , 1 5 ( m , 16 H ) , 1 , 15 - 0 , 93 ( m , 4 H ) , 0 , 92 - 0 , 82 ( m , 7 H ) , 0 , 73 - 0 , 62 ( m , 4 H ) .
HPLC R t = 6 , 7 8 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 8 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B .
MS E S I c a l c . p a r a C 29 H 46 F 3O [ M H - H 2O ] 4 6 7 , e n c o n t r a d o 4 6 7 .
Paso 8b. A u n a s o l u c i ó n de G-7-B ( 8 8 m g , 0 , 1 4 9 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) y M e O H (1 m l ) s e a ñ a d i ó u n a s u s p e n s i ó n d e L i O H . H 2 O ( 406 m g , 9 , 68 m m o l ) e n a g u a ( 1 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 24 h . T r a s e l i m i n a r e l d i s o l v e n t e o r g á n i c o a l v a c í o , l a m e z c l a s e t r a t ó c o n H 2 O ( 5 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 5 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 2 x 1 5 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e t r i t u r ó c o n C H 3 C N ( 2 m l ) a 2 5 ° C p a r a d a r el Compuesto 7-B ( 5 2 m g , 7 2 % ) c o m o s ó l i d o .
1HRMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3) 5 3 , 4 8 - 3 , 3 7 ( m , 1 H ) , 2 , 3 9 - 2 , 2 6 ( m , 1 H ) , 2 , 1 0 - 1 , 7 4 ( m , 1 0 H ) , 1 , 7 2 - 1 , 6 1 ( m , 4 H ) , 1 , 5 3 - 1 , 1 9 ( m , 13 H ) , 1 , 19 - 0 , 94 ( m , 7 H ) , 0 , 94 - 0 , 80 ( m , 7 H ) , 0 , 73 - 0 , 62 ( m , 4 H ) .
HPLC R t = 6 . 7 8 m i n e n 8 . 0 m i n c r o m a t o g r a f í a , 3 0 - 9 0 A B
MS E S I c a l c d . p a r a C 29 H 46 F 3O [ M H - H 2 O ] 4 6 7 . 3 4 9 5 , e n c o n t r a d o 4 6 7 . 3 .
EJEMPLO 12. Síntesis del compuesto H-1
Figure imgf000080_0001
Paso 1. A u n a d i s o l u c i ó n d e T H F ( 5 m l ) y B u L i ( 3 , 7 8 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 9 , 4 7 m m o l ) s e a ñ a d i ó u n a d i s o l u c i ó n d e B-7 ( 2 g , 3 , 7 9 m m o l ) e n T H F ( 1 5 m l ) a - 7 0 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e H-1 ( 1 , 68 g , 5 , 68 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h m á s . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 25 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h y s e i n a c t i v ó a ñ a d i e n d o N H 4 C l ( 50 m l , s a t . a c u o s o ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o m b i - f l a s h ( 0 - 1 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r H-2 ( 2 5 0 m g , 1 0 % ) c o m o s ó l i d o y 1 , 8 g d e m a t e r i a l d e p a r t i d a q u e s e r e c i c l ó .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 8 , 0 0 - 7 , 9 2 ( m , 2 H ) , 7 , 7 3 - 7 , 6 5 ( m , 1 H ) , 7 , 6 3 - 7 , 5 2 ( m , 2 H ) , 3 , 6 2 - 3 , 5 5 ( m , 1 H ) , 2 , 3 7 - 2 , 2 8 ( m , 1 H ) , 2 , 15 - 1 , 94 ( m , 4 H ) , 1 .94 - 1 , 85 ( m , 6 H ) , 1 , 85 - 1 , 55 ( m , 5 H ) , 1 , 55 - 1 , 43 ( m , 6 H ) , 1 , 43 - 1 , 10 ( m , 10 H ) , 1 , 10 - 0 , 90 ( m , 3 H ) , 0 , 90 - 0 , 70 ( m , 6 H ) , 0 , 70 - 0 , 57 ( m , 1 H ) , 0 , 55 ( s , 3 H ) .
Paso 2. A u n a d i s o l u c i ó n d e H-2 ( 2 5 0 m g , 0 , 3 7 m m o l ) e n M e O H ( 1 5 m l ) s e a ñ a d i ó p o l v o d e M g ( 3 5 5 m g , 1 4 , 8 m m o l ) a 55 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 1 N ) h a s t a q u e l a r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 * 30 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 1 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r el Compuesto 8 ( 5 5 m g , 28 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 2 , 2 0 - 1 , 7 3 ( m , 9 H ) , 1 , 7 3 - 1 , 5 8 ( m , 7 H ) , 1 , 5 8 - 0 , 8 5 ( m , 11 H ) , 0 , 8 5 - 1 , 0 0 ( m , 8 H ) , 1 , 0 0 - 0 , 8 6 ( m , 5 H ) , 0 , 85 ( s , 3 H ) , 0 , 72 - 0 , 62 ( m , 4 H ) .
Figure imgf000081_0001
A u n a s u s p e n s i ó n d e M g ( 1 , 37 g , 56 , 5 m m o l ) e I2 ( 10 m g ) e n T H F ( 2 m l ) s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e 4 - c l o r o t e t r a h i d r o -2 H - p i r a n o ( 2 , 72 g , 22 , 6 m m o l ) e n T H F ( 8 m l ) a 60 ° C g o t a a g o t a . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n T H F ( 1 0 m l ) y s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e . E l r e a c t i v o d e G r i g n a r d s e a ñ a d i ó a u n a s o l u c i ó n d e G-6 ( 0 , 5 5 g , 1 , 28 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h y s e t r a t ó c o n N H 4 C l ( 10 m l s a t . ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h y s e t r a t ó c o n N H 4 C l ( 10 m l , s a t . a l c u a d r a d o ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 2 0 / 1 a 5 / 1 ) p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o , q u e s e r e c r i s t a l i z ó d e C ^ C N ( 1 0 m l ) p a r a d a r el Compuesto 9 ( 180 m g , 27 % ) c o m o s ó l i d o .1
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 4 , 0 5 - 3 , 9 7 ( m , 2 H ) , 3 , 4 1 - 3 , 2 5 ( m , 3 H ) , 2 , 1 0 - 1 , 9 1 ( m , 3 H ) , 1 , 8 8 - 1 . 5 7 ( m , 7 H ) , 1 , 5 5 - 1 , 3 3 ( m , 11 H ) , 1 , 33 - 0 , 96 ( m , 12 H ) , 0 , 96 - 0 , 86 ( m , 4 H ) , 0 , 85 ( s , 3 H ) , 0 , 72 - 0 , 63 ( m , 4 H ) .
HPLC R t = 4 , 7 3 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 8 , 0 m i n , 5 0 - 1 0 0 A B .
MS E S I c a l c . p a r a C a o H 48 F a O 2 [ M H - H 2 O ] 4 9 7 , e n c o n t r a d o 4 97 .
EJEMPLO 15. Síntesis del compuesto J-1.
Figure imgf000082_0001
A una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (30,6 g, 150 mmol) en THF (100 ml) se añadió NaH (5,98 g, 60% en aceite miniral, 150 mmol) en porciones a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota dihidrofurano -3(2H)-ona (10 g, 116 mmol) en DMSO (100 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua helada (500 ml) en porciones, se extrajo con DCM (2 * 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a 30°C. El residuo se purificó mediante Combi-flash (EtOAc en PE, 0%-40%) para obtener J-1 (1,5 g, 13%) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 54,11-3,90 (m, 3H), 3,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,00-1,88(m, 1H).
EJEMPLO 16. Síntesis del compuesto 10.
Figure imgf000082_0002
Paso 1. A una disolución de n-BuLi (0,95 ml, 2,38 mmol, 2,5 M) en THF (2 ml) bajo N2 a -70°C se añadió una suspensión de A-7 (ver Ejemplo 3) (500 mg, 0,95 mmol) en THF (5 ml) gota a gota para dar una suspensión. Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió una solución de J-1 (238 mg, 2,38 mmol) en THF (3 ml). Acontinuación, la reacción se agitó a -70°C durante 10 min y a 20°C durante 16 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo J-2 (500 mg) como sólido, que se utilizó directamente en el paso siguiente.
LCMS Rt = 0,925 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95 AB, MS ESI calcd. para C34H47F3O5SNa [M+Na]+ 647, encontrado 647.
Paso 2. A una disolución de J-2 (300 mg, 0,48 mmol) en 20 ml de metanol seco bajo N2 se añadieron virutas de magnesio (466 mg, 19,2 mmol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, etanol seco y MTBE) y NiCh (12,4 mg, 0,96 mmol) con agitación a 55°C para iniciar la generación continua de hidrógeno. Tras la adición de otras dos tandas de 466 mg de virutas de magnesio, se consumió la mayor parte del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2M (100 ml) que se añadió gota a gota a 10°C hasta que se disolvió el sólido. Tras la extracción con DCM (3 * 80 ml), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%-50% de EtOAc en PE) para obtener el Compuesto 10 (46 mg, 20%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 55,43-5,32 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,11-1,87 (m, 6H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,54-1,38 (m, 7H).53-2,45 (m, 2H), 2,11-1,87 (m, 6H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,54-1,38(m, 7H), 1,33-1,12(m, 6H), 1,08-0,92(m, 9H), 0,79-0,61 (m, 4H).
Figure imgf000083_0001
Paso 1. A u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 4 5 2 j L , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 1 3 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) a - 6 5 ° C b a j o N 2 s e a ñ a d i ó u n a s u s p e n s i ó n d e B-7 ( 2 0 0 m g , 0 , 3 7 9 7 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) g o t a a g o t a y s e a g i t ó d u r a n t e 3 0 m i n u t o s a - 6 5 ° C . A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó d i i s o p r o p i l a m i n a ( 114 m g , 1 , 13 m m o l ) a - 65 ° C , s e g u i d a d e l a a d i c i ó n d e 1 , 6 -d i o x a s p i r o [ 2.5 ] o c t a n o ( 65 , 0 m g , 0 , 5695 m m o l ) g o t a a g o t a a - 65 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó o t r o s 30 m i n u t o s a - 65 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n u t o s y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 25 ° C g r a d u a l m e n t e y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) , s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r K-1 ( 3 8 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e .
Paso 2. A u n a d i s o l u c i ó n de K-1 ( 0 , 3 4 8 g , 0 , 5 4 3 m m o l ) e n M e O H ( 2 0 m l ) s e a ñ a d i ó M g ( 0 , 5 2 0 g , 2 1 , 7 m m o l ) y N i C h ( 3 , 51 m g , 0 , 0271 m m o l ) a 60 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a 25 ° C . L a m e z c l a s e a ñ a d i ó e n H C l ( 20 m l , 1 M e n a g u a ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 20 m l ) , s e l a v ó c o n N a H C O 3 ( 2 * 40 m l ) y s a l m u e r a ( 2 * 40 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 1 0 / 1 a 2 / 1 ) p a r a d a r 6 6 m g d e Compuesto 11 i m p u r o c o m o s ó l i d o , q u e s e t r i t u r ó d e C H 3 C N ( 5 m l ) a 2 5 ° C p a r a d a r e l Compuesto 11 ( 3 0 m g , 1 1 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 3 , 8 4 - 3 , 6 4 ( m , 4 H ) , 2 , 1 1 - 1 , 9 0 ( m , 3 H ) , 1 , 8 7 - 1 , 6 1 ( m , 6 H ) , 1 , 5 1 - 1 , 2 0 ( m , 1 6 H ) , 1 , 1 8 - 0 , 9 6 ( m , 7 H ) , 0 , 94 - 0 , 80 ( m , 7 H ) , 0 , 74 - 0 , 61 ( m , 4 H ) .
Figure imgf000083_0002
*EJEMPLO 18: Síntesis del compuesto 1839
Figure imgf000084_0001
El experimento del intermedio ST-200-INT _2 , o A2, puede encontrarse en el Ejemplo 3.
Síntesis de ST-200-CF3 1A
Figure imgf000084_0002
Una solución deST-200-INT_2 (9,5 g, 30,4 mmol) y TMSCF3 (12,9 g, 91,2 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota en 30 min a 0°C a una suspensión de CsF (462 mg, 3,04 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a 10°C durante 16 horas. La TLC mostró que permanecía el material de partida. La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió TBAF (3 ml, 1 M en THF, 3 mmol, Aldrich) a la mezcla a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. Se añadió a la mezcla TBAF (91,2 ml, 1 M en THF, 91,2 mmol). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h más. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3 * 100 ml) y se concentró al vacío para dar un producto crudo, que se combinó con otro lote de 9.5 g de ST-200-INT_2, se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1 a 20:1) en cuatro partes para dar ST-200-CF3_1B (2,3 g, pureza 83%, rendimiento 8%) y ST-200-CF3_1A (6,2 g, pureza 32%, rendimiento 8%). 3.0 g de ST-200-CF3_1A impuro se utilizó en el paso directamente y otros 3,2 g se purificaron mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1 a 20:1) y se recristalizaron de MeCN (10 ml) para dar ST-200-CF3_1A (0,5 g, pureza 94%).
Nota: ST-200-CF3_1A y ST-200-CF3_1B se identificaron a partir de 3Jh ,c f 3 (FDCS). J . Org. Chem 2015, 80, 1754;
ST-200-CF3_1A:
1H RMN (400 MHz, CDCh¡) 55,43-5,33 (m, 1H), 4,85 (s, 1H); 4,71 (s, 1H); 2,49 (s, 2H); 2,11-1,97 (m, 4H), 1,95-1,32 (m, 14H), 1,30-0,98 (m, 7H), 0,59 (s, 3H).
ST-200-CF3_1B:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 5,54-5,41 (m, 1H), 4,86 (s, 1H); 4,72 (s, 1H); 2,78-2,65 (m, 1H); 2,18-1,97 (m, 3H), 1,95-1,35 (m, 16H), 1,32-0,98 (m, 7H), 0,59 (s, 3H).
Síntesis de ST-200-CF3_2A
Figure imgf000085_0001
Se añadió el dímero 9-BBN (2,19 g, 9,01 mmol) a una solución de ST-200-CF3_1A (3 g, impuro) en THF (35 ml). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h. A continuación, se añadieron gota a gota EtOH (4,5 ml), NaOH (15,6 ml, 5 M, acuoso) y H2O (7,83 ml, 10 M, acuoso) y la mezcla se enfrió a 0°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. Se añadió a la mezcla Na2SO3 (100 ml, 10%, acuoso) después de enfriarla. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. Se añadió Na2SO3(100 ml, 10%, acuoso) a la mezcla después de enfriarla. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 7:1) para dar ST-200-CF3_2A (1,2 g, pureza 79%, rendimiento 30%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,42-5,32 (m, 1H), 3,64 (dd, J =2,8, 10,4 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 6,8, 10.4 Hz, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,32-1,92 (m, 4H), 1,92-1,70 (m, 4H), 1,70-1,29 (m, 8H), 1,29-0,91 (m, 11H), 0,71 (s, 3H).
Síntesis de ST-200-CF3 3A
Figure imgf000085_0002
Se añadió TsCl (1,14 g, 5,98 mmol) a una solución de ST-200-CF3_2A (1,2 g, 2,99 mmol) en DCM (5 ml) y py (3,5 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. Se añadió PE (10 ml) a la mezcla. La mezcla se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:DCM:EtOAc = 5:1:0,3 a 5.): 1:0,4) para dar ST-200-CF3_3A (1,05 g, 64%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,40-5,33 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H, 2,45 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 5H).77 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 5H), 1,82-1,35 (m, 9H), 1,30-0,82 (m, 12H), 0,64 (s, 3H).
Síntesis de ST-200-CF3 4A
Figure imgf000085_0003
Se añadió KI (1,25 g, 7,56 mmol) a una solución de ST-200-CF3_3A (1,05 g, 1,89 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla se añadió PhSO2Na(0,93 g, 5,67 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. Se añadieron a la mezcla agua (10 ml) y DCM (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío y se trituró en PE/Dc M (10 ml, 5:1) para dar ST-200-Cf3_4A (600 mg, 61%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,98-7,87 (m, 2H), 7,70-7,52 (m, 3H), 5,39-5,31 (m, 1H), 3,14 (d, J=14,4 Hz, 1H), 2,85 (dd, J =9.6, 14,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,20-1,88 (m, 5H), 1,88-1,68 (m, 4H), 1,60-1,33 (m, 5H), 1,30-0,82 (m, 12H), 0,64 (s, 3H).
Síntesis de E-322 6 1
Figure imgf000086_0001
Se añadió diisopropilamina (3,76 mmol, 380 mg) a THF (2 ml) bajo N2 a -70°C, seguido de una adición de n-BuLi (3,42 mmol, 1,36 ml, 2,5M en hexano 3,0 eq). La reacción se dejó calentar hasta 15°C y después se volvió a enfriar hasta -70°C. Se añadió gota a gota una suspensión deST-200-CF3_4A (1,14 mmol, 600 mg) en THF (5 ml) para dar una suspensión. Tras agitar a - 70°C durante 30 min, se añadió una solución de 2,2-dimetiloxirano (2,28 mmol, 218 mg, 2,0 eq.) en THF (1 ml) durante 5 min (ligeramente exotérmica, manteniendo T interna ≤ -70°C). A continuación, la reacción se agitó a 15°C durante 12 horas. La reacción se inactivó con NH4Clsat. (30 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para dar ST-200-CF3_5A (600 mg, crudo) en forma de espuma.
Síntesis de 1839
Figure imgf000086_0002
Se añadió polvo de Mg (960 mg, 40 mmol) a una solución de E-322_6_1 (600 mg, 1 mmol) en MeOH (10 ml) a 55°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C bajo N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó a 60°C bajo N2 durante 2 horas. La mezcla se inactivó con HCl (100 ml, 2 M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con . NaHCO3 sat. (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró y se purificó por combi-flash (0-10% de EtOAc en PE) para dar 170 mg de producto impuro, que se purificó de nuevo por prep-HPLC(columna: DuraShell 150*25mm*5um), gradiente: 75-100% B (A= 0 ,05% HCl/H2O, B= MeCN), caudal: 3¿ ml/min) para dar 1839 (66 mg, 14%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 5,37-5,36 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,10-1,92 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1.56-1,35 (m, 7H), 1,34-1,22 (m, 3H), 1,21-1,07 (m, 10H), 1,06 (s, 3H), 1,05-0,98 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,277 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, encontrado 439.
*EJEMPLO 19: Síntesis de 1967
Figure imgf000086_0003
La síntesis de ST-200-CF3_6Co B7 puede encontrarse en el Ejemplo 5.
Síntesis de 200-DA-C24 8 2
Figure imgf000087_0001
Se añadió hidruro de sodio (18,0 g, 60% en aceite mineral, 452 mmol) en porciones a una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (92,2 g, 452 mmol) en THF (300 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió gota a gota a 0°C dihidrofurano -3(2H)-ona (30 g, 348 mmol) en DMSO (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua helada (500 ml) en porciones, se extrajo con DCM (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a 30°C para dar 200-DA-C24_8_2 (32 g, crudo) en forma de aceite. 3 g del residuo se purificó por columna (AhO3, PE) para obtener 200-DA-C24_8_2 (0,6 g) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,09-3,90 (m, 4H), 3,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,28 (td, J = 8,0, 13,6 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H).
Síntesis de ST-200-35-7 1
Figure imgf000087_0002
Se añadió gota a gota una suspensión deST-200-CF3_6C (500 mg, 0,9493 mmol) en THF (2,5 ml) a una solución de n-BuLi (1,13 ml, 2,5 M en hexano, 2,84 mmol) en THF (0,5 ml) a -65°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -65°C. Se añadió diisopropilamina (286 mg, 2,84 mmol) a -65°C. A continuación, se añadió gota a gota 200-DA-C24_8_2 (95,0 mg, 0,9493 mmol) a -65°C . La mezcla se agitó durante otros 30 minutos y luego se calentó gradualmente hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-35-7_1 (900 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de 1967
Figure imgf000087_0003
Se añadió Mg (686 mg, 28,6 mmol) a una solución de ST-200-35-7_1 crudo (900 mg) en MeOH (10 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h bajo N2. Se añadió HCl acuoso (10 ml, 4 M) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera ( l0 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 30/1 a 10/1) para dar 1967 impuro (460 mg) como sólido. El impuro 1967 (460 mg) se purificó por recristalización de MeCN (2 ml) para dar 1967 (175 mg) como sólido. El líquido madre se concentró al vacío para dar ST-200-35-7 impuro (220 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,10-4,00 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 3H), 1,85-1.75 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 5H), 1,55-1,40 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 7H), 1,20-1,00 (m, 5H), 1,00-0,88 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,75-0,68 (m, 1H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,148 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C30H4sF3NO3 Na [M+MeCN+Na]+ 550, encontrado 550.
EJEMPLO 20: Síntesis de 2080 y 2081
Figure imgf000088_0001
Esteroquímica confirmada por datos de rayos X.
El experimento del Intermedio DA-35-6 puede encontrarse en el Ejemplo 14.
Síntesis de DA-35-4 1A& DA-35-4 1B
Figure imgf000088_0002
A una solución de DA-35-6 (130 mg, 0,252 mmol) en DCM (5 ml) se añadieron Py (498 mg, 6,30 mmol) y BzCl (531 mg, 3,78 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 6 h y se inactivó añadiendoH2O (5 ml). La mezcla se lavó con HCl (10 ml, 1 M, ac.), NaHCO3 (10 ml, sat. ac.), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE: EtOAc =20:1 a 10:1) para dar DA-35-4_1 (170 mg, impuro). El dA-35-4_1 impuro (170 mg) se separó por SFC (columna: Chiralpak AD-3 50*4,6mm I.D., 3um); Condition: Base-IPA; Gradiente: 5-40% B; caudal: 4 ml/min) para dar DA-35-4_1A (56 mg, 36%, Rt = 4,889 min, 100% de) y DA-35-4_1B (80 mg, 51%, Rt = 5,283 min, 100% de).
DA-35-4_1A:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,04-4,94 (m, 1H), 4,06-3.94 (m, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,10-1,84 (m, 4H), 1,84-1,58 (m, 8H), 1,53-1,23 (m, 12H), 1,22-0,94 (m, 8H), 0,94-0,80 (m, 7H), 0,72-0,57 (m, 4H).
DA-35-4_1B:
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,05-4,96 (m, 1H), 4.03-3,93 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 2H), 2,10-1,59 (m, 12H), 1,53-1,23 (m, 12H).03-3,93 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 2H), 2,10-1,59 (m, 12H), 1,53-1,23 (m, 12H), 1,22-0,94 (m, 8 H), 0,93-0,81 (m, 7H), 0,72-0,60 (m, 4H).
Síntesis de 2080
Figure imgf000089_0001
Se añadió una solución de LÍOH.H2O (284 mg, 6,78 mmol) en agua (1 ml) a una solución de DA-35-4_1A (56 mg, 0,090 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y se trató con H2O (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con MeCN (2 ml) a 25°C para dar 2080 (12 mg, 26%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,05-3,95 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,75-1,25 (m, 17H), 1,24-0,90 (m, 16H), 0,89-0,75 (m, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,205 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C30H48F3O2 [M+H-H2O]-4 9 7 , encontrado 497.
Síntesis de 2081
Figure imgf000089_0002
Se añadió una suspensión de LiOH.H2O (405 mg, 9,67 mmol) en agua (1 ml) a una solución de DA-35-4_1B (80 mg, 0,129 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y se trató con H2O (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con MeCN (2 ml) a 25°C para dar 2081 (32 mg, 48%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 54,05-3,95 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 3H), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,89-1,60 (m, 8H), 1,59-1,35 (m, 10H), 1,34-0,95 (m, 11H), 0,94-0,75 (m, 7H), 0,65-0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,205 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C3oH48F3O2 [M+H-H2O]-497, encontrado 497.
EJEMPLO 21: Síntesis de 2184
Figure imgf000090_0001
La síntesis de ST-200-CF3_6Co B7cse encuentra en el Ejemplo 5.
Síntesis de 200-TBU-E 2
Figure imgf000090_0002
200-TBU-E_1 (131 g, 998 mmol) se disolvió en 1690 ml de acido clorhídrico 5 N. La mezcla se enfrio a 0°C y se añadió gota a gota una disolución preenfriada de nitrito sódico (109 g, 1,59 mol) en 400 ml de agua, después la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 5°C. Después de 5 h, la mezcla se agitó a 25°C durante 12 h. Se añadió cuidadosamente carbonato sódico sólido (100 g) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se extrajo con éter isopropílico (500 ml*2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se aisló por destilación para obtener 200-TBU-E_2 (48 g, 32%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,12 (s, 1H), 1,13 (s, 9H).
Síntesis de 200-TBU-E_2
Figure imgf000090_0003
A una solución de 200-TBU-E_2 (48 g, 318 mmol) en THF (500 ml) a 0°C se añadió LiAlH4 (14,4 g, 381 mmol). La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 30 min. Se añadió agua/THF (100 ml, 1/1) y se ajustó el pH a 2-3 con HCl (1 mol/L). La mezcla se extrajo con EA(2 * 500 ml), se lavó con salmuera (2 * 200 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar 200-TBU-E_3 (36 g, bruto) como sólido. Este producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,92-3,86 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 1H), 1,04 (s, 9H).
Síntesis de 200-TBU-E 4
Figure imgf000090_0004
200-TBU-E 3
A una solución de hidróxido potásico (13,1 g, 234 mmol) en agua (13 ml) a 0°C se añadió200-TBU-E_3 (16 g, 117 mmol). El baño de hielo se sustituyó por un baño de agua a 20°C. A medida que avanzaba la reacción de cidación, se formó un precipitado de cloruro potásico. Después de 10 min, la temperatura del baño se elevó lentamente hasta 50°C. El producto se aisló por destilación para obtener 200-TBU-E_4 (6 g, 51,2%) como aceite. 100% ee después de protegerse con el grupo UV.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 52,73-2,71 (m, 1H), 2,64-2,63 (m, 1H), 2,62-2,59 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Procedimiento de comprobación de ee de epóxido quiral
Figure imgf000091_0001
Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 1,99 mmol, 0,8 ml) a una disolución de (metilsulfonil)benceno (342 mg, 2,19 mmol) en THF (5 ml) bajo N2 a -70°C. Después de agitar a -70°C durante 30 min, se añadió una disolución de 200-TBU-E 4 (100 mg, 0,998 mmol). Después de agitar a -70°C durante 30 min, se añadió una solución de 200-TBU-E 4 (100 mg, 0,998 mmol). A continuación, la reacción se agitó a 25oC durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml) y se extrajo con EA (2 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA= 5/1) para obtener 200-TBU-E_4A (80 mg, 31,3%) en forma de aceite. Se determinó que el % ee del producto era del 100% mediante HPLC quiral.
Síntesis de DA-31-2 1
Figure imgf000091_0002
Se añadió n-BuLi (0,416 ml, 2,5 M, 1,03 mmol) a una solución de diisopropilamina (110 mg, 1,09 mmol) en THF (1 ml) bajo N2 a -70°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se volvió a enfriar a -70°C. A la mezcla se añadió ST-200-CF3_6C (250 mg, 0,474 mmol) en THF (2 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora. se añadió (R)-2-(terc-butil)oxirano (56,8 mg, 0,568 mmol) en THF (1 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 15°C y se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 15°C y se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) a 0°C. La mezcla se extrajo con EtO2 (1 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para darDA-31-2_1 crudo (300 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,95-7,85 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,60-2.55 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 6H), 1,55-1,20 (m, 11H), 1,20-1,00 (m, 7H), 0,93 (s, 9H), 0,90-0,80 (m, 5H), 0,70-0,50 (m, 3H), 0,45 (s, 3H).
Síntesis de DA-31-2
Figure imgf000092_0001
Se añadió Mg (229 mg, 9,55 mmol) a una solución deDA-31-2_1 (300 mg, 0,478 mmol) en MeOH (5 ml). A continuación, la reacción se agitó a 60°C durante 2 h bajo N2. Se añadió HCl acuoso (10 ml, 4 M) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 30/1 a 10/1) para dar DA-31-2 impuro (100 mg, impuro) como sólido. Se añadió Pd(OH)2/C seco (50 mg) a una disolución de DA-31-2 (100 mg, impuro, 0,205 mol) en MeOH/THF = 1/1 (4 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h bajo H2 y 50 Psi. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con THF (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para dar un DA-31-2 crudo (85 mg) como sólido, que se purificó por recristalización de MeCN (2 ml) para dar DA-31-2 (60 mg, 71%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,20-3,05 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 7H), 1,55-1.40 (m, 5H), 1,40-1,10 (m, 14H), 1,10-1,00 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,89 (s, 3H), 0,75-0,66 (m, 1H), 0,65 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,356 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. para C29H48F3O [M-H2O+H]+ 469, encontrado 469.
*EJEMPLO 22: Síntesis de 2285
Figure imgf000092_0002
La síntesis deST-200-CF3_6C o B7 puede encontrarse en el Ejemplo 5.
Síntesis de ST-200-3CF3-A7R_1
Figure imgf000092_0003
Se añadió gota a gota una suspensión deST-200-CF3_6C (250 mg, 0,475 mmol) en THF (2,5 ml) a una solución de n-BuLi (568 ^L, 2,5 M en hexano, 1,42 mmol) en THF (0,5 ml) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se añadió gota a gota una disolución de 2-(metil)oxirano (41,3 mg, 0,712 mmol) a -78°C . La mezcla se agitó durante otros 30 min y se calentó gradualmente hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-3CF3-A7R_1(340 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de 2285
Figure imgf000093_0001
A una solución de ST-200-3CF3-A7R_1 (340 mg, 0,581 mmol) en metanol seco (30 ml) bajo N2 a 60°C se añadió polvo de Mg (556 mg, 23,2 mmol). La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (50 ml) añadido gota a gota a 10°C hasta que se disolvió el sólido. Tras la extracción con EtOAc (2 x 50 ml), la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea, eluyendo con PE/EtOAc=20/1 a 5/1, para dar 2285 (80 mg, impuro que contenía algunas 22-23 olefinas) como sólido, que se utilizó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Síntesis de ST-200-3CF3-A7R
Figure imgf000093_0002
Se añadió Pd(OH)2 (20%, 126 mg, 0,180 mmol) a una solución de 2285 (80 mg, 0,180 mmol) en MeOH/THF (10 ml/10 ml) bajo Ar. Tras desgasificar tres veces con N2 y H2, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 50°C bajo atmósfera de H2 (50 psi). Se obtuvo el producto deseado, el catalizador se eliminó por succión y el filtrado se concentró para dar 2285 (50 mg, impuro) como sólido, que se trituró con MeCN (3 ml) a 25°C para dar 2285 (36 mg, 45%) como sólido.
2285
1H RMN (400MHz , CDCl3) 53,74-3,72 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1.74-1,59 (m, 3H), 1,52-1,22 (m, 13H), 1,21-0,96 (m, 10H), 0,95-0,86 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,73-0,62 (m, 4H)
LCMS Rt = 1,199 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 26H42F3O [M+H-H2O]+ 427, encontrado 427.
*EJEMPL0 23: Síntesis de 2392
Figure imgf000094_0001
La experimentación del intermedio ST-200-CF3_4A o A7 puede encontrarse en el Ejemplo 3.
Síntesis de ST-200-3CF3-C14 1
Figure imgf000094_0002
Se añadió BuLi (0,476 ml, 2,5 M en hexano, 1,19 mmol) a THF (0,5 ml). Se añadió a -70°C una solución de ST-200-CF3_4A (250 mg, 0,476 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h. Se añadió 6,6-difluoro -1-oxaspiro[2.5]octano (210 mg, 1,42 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más. La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 16 h. Se añadió NH4Cl (50 ml, sat. ac.) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar ST-200-3CF3-C14_1 (300 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de 2392
Figure imgf000094_0003
Se calentó a 55°C una solución de ST-200-31-15_1 (300 mg, 0,445 mmol) en MeOH (20 ml). Se añadió polvo de Mg (427 mg, 17,8 mmol) en una porción a 55°C. La mezcla se sometió a reflujo a 65°C. La mezcla se sometió a reflujo a 65°C durante 1 h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 1N) hasta que la reacción se aclaró, y después se extrajo con DCM (2 * 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró y se purificó por columna instantánea (0-10% de EtOAc en PE) para dar producto impuro (110 mg), que se purificó de nuevo por SFC (columna: AD(250mm*30mm,5um), gradiente: 35-35% B (A= 0,1% NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 60 ml/min) para dar 2392 (72 mg, 30%) como sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,38-5,35 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,20-1,81 (m, 9H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,70-1.58 (m, 5H), 1,56-1,36 (m, 7H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,20-1,08 (m, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,04-0,92 (m, 6H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,248 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C3oH44F5O [M+H-H2O]+ 515, encontrado 515.
*EJEMPL0 24: Síntesis de 2499
Figure imgf000095_0001
La síntesis de DA-31-10_2 puede encontrarse en el Ejemplo 11.
Síntesis de 2499
Figure imgf000095_0002
A una suspensión de LÍAIH4 (1,03 g, 27,4 mmol) en THF (80 ml) se anadio una solución de DA-31-10_2 (6,3 g, 13,7 mmol) en THF (20 ml) bajo N2 gota a gota a 0°C. La reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua/THF (1/10, 40 ml). La reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua/THF (1/10, 40 ml). A la mezcla se anadió HCl 2 M (100 ml) a 0°C y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para obtener 2499 (5 g, crudo) como sólido. 100 mg de la DA-31-10_3 impura se trituraron con CH3CN (5 ml) a 25°C durante 3 horas para dar 2499 (52 mg, 52%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,70-3,50 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,50-1,20 (m, 14H), 1,15-0,80 (m, 12H), 0,70-0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,179 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 25H40F3O [M+H-H2O]+ 413, encontrado 413.
*EJEMPLO 25: Síntesis de 2500
Figure imgf000095_0003
La experimentación del intermedio ST-200-CF3_4A puede encontrarse en el Ejemplo 3.
Síntesis de ST-200-31-6 1
Figure imgf000095_0004
Se anadió n-BuLi (568 ^L, 2,5 M en hexano, 1,42 mmol) a una solución de diisopropilamina (143 mg, 1,42 mmol) en THF (0,5 ml) a -78°C bajo N2. Se anadió gota a gota una suspensión de ST-2o0-CF3_4A (250 mg, 0,476 mmol) en THF (2,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a - 78°C. Se anadió gota a gota una solución de 2-(tercbutil)oxirano (71,5 mg, 0,715 mmol) a -78°C . La m l ió d 30 i l ó d lmente hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-31-6_1 (350 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de 2500
Figure imgf000096_0001
Se calentó a 60°C una solución de ST-200-31-6_1 (350 mg, 0,6081 mmol) en MeOH (25 ml). Se añadió polvo de Mg (584 mg, 24,3 mmol) en cuatro porciones a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1h. La mezcla se inactivó con Hcl (50 ml, 2 M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S o4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de EtOAc en PE) para dar 112 mg de producto impuro como sólido, que se trituró con MeCN (3 ml) a 25°C para dar 70 mg como sólido. Los 70 mg de producto se disolvieron en THF (8 ml) y se trataron con Lindlar (100 mg) bajo N2. La mezcla se desgasificó al vacío y se purgó con H2(15 psi) varias veces. La mezcla se agitó durante 2 h a 25 °C bajo H2(15 psi). La mezcla se filtró y el filtro se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-20% EtOAc en PE) para obtener 2500 puro (20 mg) como sólido
1H RMN (CDCl3,400MHz) 5 5,40-5,30 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 1H), 2,50-2,45 (s, 2H), 2,05-2,00 (m, 4H), 1,96-1,33 (m, 13H), 1,33-1,20 (m, 7H), 1,20-0,80 (m, 16H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,404 min en cromatografía de 2 min, 30­ 90 AB, pureza 100%, MS eS i calcd. para C 2sH46F3O [M-H2O+H]+ 467, encontrado 467.
*EJEMPLO 26: Síntesis de 2602
Figure imgf000096_0002
La experimentación del intermedio ST-200-CF3_4A o A7 puede encontrarse en el Ejemplo 3.
Síntesis de ST-200-3CF3_C7S_1
Figure imgf000096_0003
Se añadió gota a gota una suspensión deST-200-CF3_4A (250 mg, 0,476 mmol) en THF (2,5 ml) a una solución de n-BuLi (0,568 ml, 2,5 M en hexano, 1,42 mmol) en THF (0,5 ml) a -65°C bajo N2. Se añadió a la mezcla diisopropilamina (143 mg, 1,42 mmol) y se agitó durante 30 minutos a -65°C. Se añadió gota a gota una solución de (S)-2-metiloxirano (33,1 mg, 0,571 mmol) a -65°C. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos y después se calentó a 25°C gradualmente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con e lavó c o n s a l m u e r a ( 3 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r ST-200-3CF3-C7S_1 ( 2 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z a d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e .
Síntesis de 2602
Figure imgf000097_0001
L a e x p e r i m e n t a c i ó n d e l i n t e r m e d i o ST-200-CF3_4A p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 3 . S T - 2 0 0 - 3 5 - 7 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 19. L a e s t e r e o q u í m i c a d e 2707 s e c o n f i r m ó p o r r a y o s X .
Síntesis de ST-200-35-8A8B
Figure imgf000097_0002
S e a ñ a d i ó B z C l ( 2 5 8 m g , 1 , 8 4 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e ST-200-35-7 ( 3 0 0 m g , 0 , 6 1 6 m m o l ) e n p i r i d i n a ( 5 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 h a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 h a 0 ° C . A la m e z c l a s e le a ñ a d i ó a g u a ( 10 m l ) a 0 ° C y s e e x t r a j o c o n D C M ( 3 x 1 0 m l ) . L a c a p a o r m l ) y salmuera. La mezcla se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE/EA= 5/1) para dar una mezcla. La mezcla se separó por SFC dos veces (Instrumento: MG-II; Procedimiento: Columna: AD(250mm*30mm,5um); Condición: 0.1% NH3H2O ETOH; Inicio B: 40%; Fin B: 40%; Caudal(ml/min): 60; Inyecciones: 90) para dar el pico 1 (Rt = 5,134 min) como ST-200-35-8B (44 mg, 12%) y el pico 2 (Rt = 5,766 min) ST-200-35-8A (38 mg, 10%) ambos como sólido.
ST-200-35-8B:
SFC Rt = 5.134 min en 10.0 min cromatografía, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de.
ST-200-35-8A:
Síntesis de 2706
Figure imgf000098_0001
Se añadieron MeOH (0,2 ml), agua (0,2 ml) y LiOH.H2O (31,2 mg, 0,744 mmol) a una solución de ST-200-35-8B (44 mg, 0,0744 mmol) en THF (0,4 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. Se añadieron EtOAc (5 ml) y agua (2 ml) a la mezcla. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró al vacío y se trituró con MeCN (1 ml) para dar 2706 (24 mg, 6 6 %) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,02 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2,10-1,79 (m, 7H), 1,75-1,59 (m, 5H), 1,55-0,99 (m, 18H), 0,98-0,88 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,75-0,60 (m, 4H). HPLC Rt = 3,97 min en cromatografía de 8,0 min, 50-100_AB_E, pureza 100%.
MS ESI calcd. para C28H44F3O2 [M+H-H2O]+ 469.3288, encontrado 469.3244.
Síntesis de 2707
Figure imgf000098_0002
Se añadieron MeOH (0,2 ml), agua (0,2 ml) y LD H.H2O (26,9 mg, 0,642 mmol) a una solución de ST-200-35-8A (38 mg, 0,0643 mmol) en THF (0,4 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. Se añadieron EtOAc (5 ml) y agua (2 ml) a la mezcla. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró, se concentró al vacío y se trituró con MeCN (1 ml) para dar 2707 (21 mg, 67%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCl s ) 54,02 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,10-1,59 (m, 13H), 1,55-0,99 (m, 17H), 0,98-0,88 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,75-0,62 (m, 4H).
HPLC Rt = 3,93 min en cromatografía de 8,0 min, 50-100_AB_E, pureza 100%.
MS ESI calcd. para C28 H44 F3O2 [M+H-H2 O] + 469.3288, encontrado 469.3244.
*EJEMPL0 28: Síntesis de E-2817
Figure imgf000099_0001
E n p r i m e r l u g a r , s e a ñ a d i ó n - B u L i ( 0 , 5 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 25 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a ñ a d i ó a - 70 ° C u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 4 6 m m o l ) e n T h F ( 3 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i ó ST-200-43-4_2 ( 1 3 3 m g , 0 , 9 4 9 2 m m o l ) a - 7 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h m á s . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h m á s . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 25 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó a ñ a d i e n d o N H 4 C l ( 50 m l , s a t . a c . ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r ST-200-3CF3-Al8_1( 3 9 0 m g , c r u d o ) u n s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de E-2817
Figure imgf000100_0001
S e c a l e n t ó a 6 0 ° C u n a s o l u c i ó n d e ST-200-3CF3-A18_1 ( 3 9 0 m g , 0 , 5 8 4 7 m m o l ) e n M e O H ( 2 5 m l ) . S e a ñ a d i ó p o l v o d e M g ( 500 m g , 20 , 8 m m o l ) e n c u a t r o p o r c i o n e s a 60 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 2 M ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 x 50 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 10 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 135 m g d e s ó l i d o . E l p r o d u c t o i m p u r o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 20 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r E-2817 ( 101 m g , 7 5 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( C D C l 3 , 4 0 0 M H z ) 5 2 , 0 8 - 2 , 0 3 ( m , 1 H ) , 1 , 9 8 - 1 , 8 8 ( m , 2 H ) , 1 , 7 8 - 1 , 7 3 ( m , 2 H ) , 1 , 7 3 - 1 , 6 0 ( m , 3 H ) , 1 .6 0 - 1 , 4 5 ( m , 12 H ) , 1 , 45 - 1 , 27 ( m , 7 H ) , 1 , 27 - 1 , 19 ( m , 9 H ) , 1 , 19 - 1 , 00 ( m , 6 H ) , 0 , 93 - 0 , 84 ( m , 9 H ) , 0 , 75 - 0 , 64 ( s , 4 H ) .
Figure imgf000100_0002
L a s í n t e s i s d e ST-200-CF3_6C p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 5 .
Síntesis de ST-200-3CF3-A8_1
Figure imgf000100_0003
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 5 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 568 ^ L , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 42 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) a - 78 ° C b a j o N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n a - 78 ° C . S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a d i s o l u c i ó n d e 2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) o x i r a n o ( 79 , 7 m g , 0 , 712 m m o l ) a - 78 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n y s e c a l e n t ó g r a d u a l m e n t e h a s t a 25 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i lo ( 3 x 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r ST-200-3CF3-A8_1 ( 3 4 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o . Síntesis de 2918
Figure imgf000101_0001
Se calentó a 60°C una solución de ST-200-3CF3-A8_1 (340 mg, 0,5322 mmol) en MeOH (25 ml). Se añadió polvo de Mg (508 mg, 21,2 mmol) en cuatro porciones a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 1N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de EtOAc en PE) para dar 63 mg de un sólido, que se trituró de DCM y hexano para dar 2918 (5 mg, 2%).
1H RMN (CDCl3,400MHz) 5 3,90-3,80 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 7H), 1,50-1,25 (m, 5H), 1,25-1,10 (m, 5H), 1,10-0,80 (m, 12H), 0,70-0,65 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,219 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 100%.
*EJEMPLO 30: Síntesis de 3035
Figure imgf000101_0002
La experimentación del intermedio ST-200-CF3_4A puede encontrarse en el Ejemplo 3.
La síntesis del tosilato:
Síntesis de tosilato:
Figure imgf000101_0003
A una suspensión de LiAlH4 (45,3 g, 1,26 mol) en THF (1 L) se añadió gota a gota una solución de 7330_3S (100 g, 632 mmol) en THF (500 ml) a 0°C y se elevó la temperatura interior a unos 50°C. Tras la adición, la mezcla se agitó a 70°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con HCl (1 L, 3 M ac.) hasta pH = 2 y se extrajo con MTBE (3 x 500 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró a presión reducida (≤40°C) para dar 7330_4S (92 g, crudo) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCl s ) 53,96-3,92 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,38 (s, 3H). A una solución de7330_4S (50 g, 346 mmol) en piridina (300 ml) se añadió cloruro de 4-metilbenceno -1-sulfonilo (98,9 g, 519 mmol) en porciones durante 5 minutos a 0°C. La solución de reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. La solución de reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2N (400 ml) hasta pH = 1-2 a 0°C. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 30°C y la mezcla se extrajo con MTBE (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na 2 S o 4 , se filtró, se concentró y se purificó por columna (0­ 10% de EtOAc en PE) para dar 7330_5S (93 g, 90%, 99,42% ee) como un aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCl s ) 57,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,13-4,03 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H),
LCMS Rt = 1,103 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB pureza 100% no se detectó MS
Síntesis de ST-200-3CF3-C11S 1
Figure imgf000102_0001
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e ST-200-CF3_4A ( 2 5 0 m g , 0 , 4 8 m m o l ) e n T H F ( 4 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e n -B u L i ( 0 , 48 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 19 m m o l ) e n T H F (1 m l ) a - 70 ° C b a j o N 2. T r a s a g i t a r d u r a n t e 30 m i n u t o s a - 70 ° C , s e a ñ a d i ó d i i s o p r o p i l a m i n a ( 120 m g , 1 , 19 m m o l ) g o t a a g o t a a - 70 ° C , s e g u i d a d e la a d i c i ó n d e ( S ) - 3 , 3 , 3 - t r i f l u o r o - 2 -h i d r o x i - 2 - m e t i l p r o p i l 4 - m e t i l b e n c e n o s u l f o n a t o ( 212 m g , 0 , 71 m m o l ) g o t a a g o t a a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n y s e c a l e n t ó g r a d u a l m e n t e h a s t a 25 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 24 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 5 m l ) , s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 1 0 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 3 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r ST-200-3CF3-C11S_1 ( 4 8 0 m g , c r u d o ) , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e .
Síntesis de 3035
Figure imgf000102_0002
S e a ñ a d i e r o n c o n a g i t a c i ó n p o l v o d e M g ( 7 0 5 m g , 2 9 , 4 m m o l ) y N i C l 2 (1 m g , 0 , 0 0 7 m m o l ) a u n a d i s o l u c i ó n d e ST-200-3CF3-C11S_1( 4 8 0 m g , 0 , 7 4 m m o l ) e n 5 0 m l d e M e O H a n h i d r o b a j o N 2 a 6 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n H C l 2 M ( 10 m l ) h a s t a q u e s e d i s o l v i ó e l s ó l i d o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n H C l 2 M ( 10 m l ) h a s t a q u e s e d i s o l v i ó e l s ó l i d o . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N a H c O 3 s a t . ( 50 m l ) , s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 s O 4 , s e f i l t r ó y c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 20 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó d e n u e v o p o r r e c r i s t a l i z a c i ó n d e M e C N ( 10 m l ) a 85 ° C p a r a d a r 3035 ( 53 m g , 21 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 4 1 - 5 , 3 4 ( m , 1 H ) , 2 , 5 3 - 2 , 4 6 ( s , 2 H ) , 2 , 0 8 - 1 , 9 2 ( m , 4 H ) , 1 , 9 1 - 1 , 5 8 ( m , 7 H ) , 1 .5 4 - 1 , 3 5 ( m , 7 H ) , 1 , 33 - 1 , 30 ( s , 3 H ) , 1 , 29 - 1 , 08 ( m , 5 H ) , 1 , 07 - 1 , 05 ( s , 3 H ) , 1 , 05 - 0 , 91 ( m , 5 ) , 0 , 73 - 0 , 63 ( s , 3 ) .
LCMS R t = 1 , 2 1 3 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ 2 M I N _ E , p u r e z a 9 9 % .
*EJEMPLO 31: Síntesis de 3149
Figure imgf000102_0003
L a e x p e r i m e n t a c i ó n d e l i n t e r m e d i o ST-200-CF3_4A
Síntesis de ST-200-3CF3 C8R 1
Figure imgf000103_0001
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e ST-200-CF3_4A ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 6 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 0 , 568 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 42 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) a - 65 ° C b a j o N 2. D e s p u é s d e a ñ a d i r d i i s o p r o p i l a m i n a ( 143 m g , 1 , 42 m m o l ) y a g i t a r d u r a n t e 30 m i n u t o s a - 65 ° C , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e ( R ) - 2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) o x i r a n o ( 63 , 9 m g , 0 , 571 m m o l ) a - 65 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n u t o s y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 25 ° C g r a d u a l m e n t e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 x 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 3 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r ST-200-3CF3-C8R_1 ( 250 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 3149
Figure imgf000103_0002
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 5 5 , 4 0 - 5 , 3 5 ( m , 1 H ) , 3 , 7 5 - 3 , 6 5 ( m , 1 H ) , 2 , 5 0 - 2 , 4 5 ( m , 2 H ) , 2 , 1 0 - 1 , 7 0 ( m , 1 1 H ) , 1 , 6 9 - 1 , 5 0 ( m , 10 H ) , 1 , 49 - 0 , 90 ( m , 10 H ) , 0 , 69 ( s , 3 H ) .
HPLC R t = 6 , 2 5 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 1 , 2 m i n , 3 0 - 9 0 A B , p u r e z a 9 8 % .
HRMS E S I c a l c d . p a r a C 26 H 39 F 6 O 2 [ M H ] -4 9 7 .2 8 4 9 , e n c o n t r a d o 4 9 7 .2 8 4 2 .
*EJEMPLO 32: Síntesis de 3266
Figure imgf000104_0001
L a e x p e r i m e n t a c i ó n d e l i n t e r m e d i o ST-200-CF3_4A p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 3 .
Síntesis de ST-200-3CF3-C7R 1
Figure imgf000104_0002
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e ST-200-CF3_4A ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 6 m m o l ) e n T H F ( 4 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e n -B u L i ( 568 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 42 m m o l ) e n T H F (1 m l ) a - 65 ° C b a j o N 2. D e s p u é s d e a g i t a r a - 65 ° C 30 m i n u t o s , s e a ñ a d i ó d i i s o p r o p i l a m i n a ( 143 m g , 1 , 42 m m o l ) a - 65 ° C . A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó ( R ) - 2 - m e t i l o x i r a n o ( 82 , 4 m g , 1 , 42 m m o l ) g o t a a g o t a a - 65 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n u t o s y l u e g o s e c a l e n t ó g r a d u a l m e n t e h a s t a 25 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c . s a t u r a d o ( 50 m l ) , s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 50 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 3266
Figure imgf000104_0003
M g e n p o l v o ( 4 1 0 m g , 17 . 1 m m o l ) s e a ñ a d i ó e n c u a t r o p o r c i o n e s a g i t a n d o a u n a d i s o l u c i ó n d e ST-200-3CF3_C7R_1 ( 250 m g , 0 , 428 m m o l ) y N i C l 2 ( 5 , 52 m g , 0 , 043 m m o l ) e n m e t a n o l s e c o ( 20 m l ) b a j o N 2 a 50 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 6 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a , la m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 1 N ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 30 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 15 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r u n p r o d u c t o i m p u r o ( 100 m g , 0 , 225 m m o l , i m p u r o , q u e c o n t e n í a u n 13 % d e 22 , 23 a l q u e n o ) . S e a ñ a d i ó c a t a l i z a d o r L i n d l a r ( 200 m g , 0 , 225 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e p r o d u c t o i m p u r o e n T H F ( 20 m l ) b a j o N 2. L a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó a l v a c í o y s e p u r g ó c o n H 2 v a r i a s v e c e s . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 2 h o r a s a 25 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e C e l i t e y s e l a v ó c o n T H F ( 3 x 1 0 m l ) . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n p r o d u c t o i m p u r o , q u e s e t r i t u r ó c o n n - h e x a n o ( 10 m l ) a 6 8 ° C d u r a n t e 2 h o r a s p a r a d a r u n p r o d u c t o i m p u r o c o m o s ó l i d o . E l p r o d u c t o i m p u r o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 0 a 5 / 1 ) p a r a d a r 3266 ( 4 8 m g , i m p u r o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e S F C ( C o l u m n a : A D ( 150 x 4 , 6 m m , 3 u m ) , G r a d i e n t e : 5 % - 40 % B ( A : C o 2 B : e t a n o l ) C a u d a l : 2.5 m l / m i n ) p a r a o b t e n e r 3266 ( 1 0 m g ) c o m o s ó l i d o .1
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 4 0 - 5 , 3 3 . ( m , 1 H ) , 3 , 7 8 - 3 , 6 5 ( m , 1 H ) , 2 , 5 2 - 2 , 4 5 ( m , 2 H ) , 2 , 0 8 - 1 , 6 5 ( m , 7 H ) , 1 , 5 8 - 1 , 3 2 ( m , 7 H ) , 1 , 32 - 1 , 23 ( m , 4 H ) , 1 , 23 - 0 , 75 ( m , 16 H ) , 0 , 68
Figure imgf000105_0002
L a e s t e r e o q u í m i c a s e a s i g n ó b a s á n d o s e e n la s í n t e s i s c o n e p ó x i d o q u i r a l , v é a s e e l E j e m p l o 35 p a r a la s í n t e s i s .
L a e x p e r i m e n t a c i ó n d e l i n t e r m e d i o ST-200-CF3_4A p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 3 .
Síntesis de ST-200-31-6 1
Figure imgf000105_0001
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n de ST-200-CF3-4A ( 5 0 0 m g , 0 , 9 5 m m o l ) e n T H F ( 4 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e n -B u L i ( 0 , 95 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 2 , 38 m m o l ) e n T H F (1 m l ) a - 70 ° C b a j o N 2. T r a s a g i t a r d u r a n t e 30 m i n u t o s a - 70 ° C , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e d i i s o p r o p i l a m i n a ( 240 m g , 2 , 38 m m o l ) a - 70 ° C , s e g u i d a d e la a d i c i ó n d e u n a s o l u c i ó n d e 2 - ( t e r c - b u t i l ) o x i r a n o ( 142 m g , 1 , 42 m m o l ) g o t a a g o t a a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e o t r o s 30 m i n y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 25 ° C g r a d u a l m e n t e . D e s p u é s d e a g i t a r a 25 ° C d u r a n t e 24 h o r a s , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 5 m l ) , s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 4 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r ST-200-31 -6_1 ( 6 5 0 m g , c r u d o ) , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e .
Síntesis de ST-200-31-6
Figure imgf000106_0001
A u n a d i s o l u c i ó n d e ST-200-31-6 ( 6 5 0 m g , 1 , 0 4 m m o l ) e n 1 0 0 m l d e M e O H a n h i d r o b a j o N 2 a 6 0 ° C s e a ñ a d i e r o n c o n a g i t a c i ó n p o l v o d e M g ( 998 m g , 41 , 6 m m o l ) y N i C h ( 5 m g , 0 , 05 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n H C l 2 M ( 50 m l ) h a s t a q u e s e d i s o l v i ó e l s ó l i d o . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 100 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N a H C O 3 s a t . ( 150 m l ) , s a l m u e r a ( 150 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 1 5 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r ST-200-31-6 i m p u r o c o m o s ó l i d o . S e a ñ a d i ó c a t a l i z a d o r L i n d l a r ( 2 0 0 m g ) a u n a s o l u c i ó n d e l ST-200-31-6 e n E t O A c ( 1 0 m l ) b a j o N 2 . L a s u s p e n s i ó n s e d e s g a s i f i c ó a l v a c í o y s e p u r g ó c o n H 2 d u r a n t e t r e s v e c e s . A c o n t i n u a c i ó n , la s o l u c i ó n s e h i d r o g e n ó b a j o 15 p s i d e h i d r ó g e n o a 25 ° C d u r a n t e 4 h . L a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e c e l i t a y s e l a v ó c o n E t O A c ( 3 x 1 0 m l ) . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r ST-200-31-6 ( 2 1 0 m g , 4 3 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 5 , 3 9 - 5 , 3 4 ( m , 1 H ) , 3 , 1 8 - 3 , 0 6 ( m , 1 H ) , 2 , 4 9 ( s , 2 H ) , 2 , 1 7 ( s , 1 H ) , 2 , 0 2 - 1 , 5 8 ( m , 7 H ) , 1 , 53 - 1 , 29 ( m , 9 H ) , 1 , 22 - 0 , 97 ( m , 10 H ) , 0 , 95 - 0 , 84 ( m , 13 H ) , 0 , 72 - 0 , 65 ( m , 3 H ) .
Síntesis de 3382
Figure imgf000106_0002
S F C _ E 1 R t = 4 , 337 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 10 m i n , A D _ 3 _ E t O H _ D E A _ 5 _ 40 _ 25 M L , p u r e z a : 100 % .
EJEMPLO 34: Síntesis de 3495 y 3496
Figure imgf000107_0001
L a e s t e r e o q u í m i c a d e 3496 s e d e t e r m i n ó m e d i a n t e d a t o s d e r a y o s X . L a e x p e r i m e n t a c i ó n d e la s u s t a n c i a i n t e r m e d i a S T - 200 - C F 3 _ 4 A p u e d e c o n s u l t a r s e e n e l E j e m p l o 3.
Síntesis de 200-DA-C24 8 2
Figure imgf000107_0002
S e a ñ a d i ó h i d r u r o s ó d i c o ( 5 , 98 g , 60 % e n a c e i t e m i n i r a l , 150 m m o l ) e n p o r c i o n e s a u n a m e z c l a d e y o d u r o d e t r i m e t i l s u l f o n i o ( 30 , 6 g , 150 m m o l ) e n T H F ( 100 m l ) a 0 ° C b a j o N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m i n . S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a a 0 ° C d i h i d r o f u r a n o - 3 ( 2 H ) - o n a ( 10 g , 116 m m o l ) e n D M S O ( 100 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n p o r c i o n e s e n a g u a h e l a d a ( 500 m l ) y s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 x 500 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 500 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a o b t e n e r 200-DA-C24_8_2 ( 4 g , c r u d o , 3 4 % ) c o m o u n a c e i t e a 1 8 ° C , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e .
Síntesis de ST-200-CF3 8
Figure imgf000108_0001
S e a ñ a d i ó b u t i l - l i t i o ( 2 , 71 m l , 2 , 5 M e n n - h e x a n o , 6 , 79 m m o l ) a u n a d i s o l u c i ó n d e d i i s o p r o p i l a m i n a ( 714 m g , 7 , 33 m m o l ) e n T H F ( 3 m l ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 0 ° C y s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a m e z c l a s e c a l e n t ó h a s t a 0 ° C y s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n u t o s . L a m e z c l a s e e n f r i ó a - 7 0 ° C y s e a ñ a d i ó 200-DA-C24_8_2 ( 3 0 0 m g , 2 , 9 9 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i ó a - 7 0 ° C ST-200-CF3_4A ( 1 , 4 2 g , 2 , 71 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó h a s t a 25 ° C y s e a g i t ó a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l s a t ( 10 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 1 0 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 2 x 10 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 5 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r ST-200-CF3_8 ( 2 8 0 m g , 1 7 % ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis del compuesto 10
Figure imgf000108_0002
10 ( 2 8 0 m g , 0 , 5 7 7 m m o l ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( c o l u m n a : A S ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 5 u m ) , g r a d i e n t e : 2 0 - 2 0 % B ( A = 0 ,1 % N H 3 /H 2 O , B = E t O H ) , c a u d a l : 6 0 m l / m i n ) p a r a d a r 3495 ( 2 0 m g , 7 % ) c o m o s ó l i d o y 3496 ( 3 2 m g , 1 1 % ) c o m o s ó l i d o .
3495
1H RMN C D C l 3 4 0 0 M H z 5 5 , 3 9 - 5 , 3 5 ( m , 1 H ) , 4 , 0 5 - 3 , 9 8 ( m , 1 H ) , 3 , 9 3 - 3 , 8 5 ( m , 1 H ) , 3 , 7 2 - 3 , 6 8 ( m , 2 H ) , 3 , 5 9 - 3 .5 1 ( m , 1 H ) , 2 , 49 ( s , 2 H ) , 2 , 05 - 1 , 72 ( m , 9 H ) , 1 , 55 - 1 , 40 ( m , 7 H ) , 1 , 72 - 1 , 40 ( m , 7 H ) , 1 , 40 - 0 , 90 ( m , 9 H ) , 0 , 69 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000109_0001
Se añadió catalizador Lindlar (100 mg) a una solución de muestra impura (100 mg, 0,21 mmol, 22,23-olefina incluida) en EtOAc (5 ml) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 durante tres veces. A continuación, la solución se hidrogenó bajo 15 psi de hidrógeno a 25°C durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con EtOAc (3 * 10 ml). El filtrado se concentró para dar un sólido. la 1 H RMNmostró que aún contenía un 12,5% de 22,23-olefina. El 3507 impuro se disolvió en THF/MeOH (3/3 ml) y se trató con Lindlar (100 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 durante tres veces. A continuación, la solución se hidrogenó bajo 15 psi de hidrógeno a 25°C durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con THF ( 3 * 10 ml). El filtrado se concentró y se trituró de PE (5 ml) para dar 3507 como sólido, que se trituró en n-hexano (5 ml) a 25°C para dar 3507 (40 mg, 40%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,42-5,34 (m, 1H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,09-1,94 (m, 4H), 1,89-1.57 (m, 6 H), 1,54-1,34 (m, 6 H), 1,32-1,08 (m, 5H), 1,07-0,97 (m, 7H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,298 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C29H46F3O [M+H-H2O]+ 467, encontrado 467.
SFC _E1 Rt = 3,887 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de. Síntesis que confirma la estereoquímica de 3507 y 3634
Figure imgf000110_0001
A una disolución de THF (0,5 ml) se añadió n-BuLi (0,8 ml, 2,5 M en hexano, 2 mmol), se añadió una disolución de DD (420 mg, 0,8 mmol) en THF (2 ml) a -70°C. Después de agitar a -70°C durante 1 h, se añadió a -70°C (R)-2-(terc-butil)oxirano(120 mg, 1,2 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más, se calentó a 25°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4 Cl sat. (10 ml) y se extrajo con EtOAc ( 2 * 5 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo (400 mg) se utilizó directamente para el siguiente paso.
A una mezcla de DDA (400 mg, bruto) en MeOH (30 ml) se añadió NiCh (8,29 mg, 0,64 mmol) a 25°C. A continuación, la mezcla se calentó a 60°C, y se añadió polvo de Mg (671 mg, 25,5 mmol) en tres baños. Después la mezcla se calentó a 60°C, se añadió polvo de Mg (671 mg, 25,5 mmol) en tres baños. La reacción se inactivó con HCl (1M, 10 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por flash-combi (0-30% de EtOAc en PE) para dar 3507 (110 mg, impuro) como sólido, que se purificó adicionalmente por SFC ((columna: AD(250mm*30mm,10um)), gradiente: 30-30% B (A= 0 ,1% NH3 / H2 OIPA, B= EtOH), caudal: 50 ml/min) para dar 3507 (100 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,40-5,34 (m, 1H), 3,14-3,02 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,90-1.69 (m, 4H), 1,69-1,51 (m, 6H), 1,51-1,27 (m, 7H), 1,22-0,98 (m, 8H), 0,98-0,92 (m, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,322 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C29 H46 F3O [M+H-H2O] + 467, encontrado 467.
SFC Rt = 3,804 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de.
A una solución de 3507 (70 mg) en THF (10 ml) se añadió Pd(OH)2 / C (20%, seco, 100 mg). La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 50°C durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por flash-combi (0-15% de EtOAc en PE) para dar 3634 (13 mg, 19%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,17-2,98 (m, 1H), 2,14-1,78 (m, 4H), 1,78-1,60 (m, 6H), 1,57-1,34 (m, 7H), 1,34-1,00 (m, 13H), 0,98 (s, 3H), 0,92 (m, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,349 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, sin señal MS. Ms ESI calc. para C29 H48 F3 O [M+H-H2O] + 469, encontrado 469.
‘ EJEMPLO 36: Síntesis de 3634
Figure imgf000111_0001
L o s p r o c e d i m i e n t o s e x p e r i m e n t a l e s d e la s u s t a n c i a i n t e r m e d i a 3507 s e e n c u e n t r a n e n e l E j e m p l o 3 .
Síntesis 3634
Figure imgf000111_0002
A u n a s o l u c i ó n d e 3507 ( 7 0 m g ) e n T H F ( 1 0 m l ) s e a ñ a d i ó P d ( O H ) 2 /C ( 2 0 % , s e c o , 1 00 m g ) . L a m e z c l a s e a g i t ó b a j o H 2 ( 50 p s i ) a 50 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r f l a s h - c o m b i ( 0 -1 5 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 3634 ( 1 3 m g , 1 9 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 3 , 1 7 - 2 , 9 8 ( m , 1 H ) , 2 , 1 4 - 1 , 7 8 ( m , 4 H ) , 1 , 7 8 - 1 , 6 0 ( m , 6 H ) , 1 , 5 7 - 1 , 3 4 ( m , 7 H ) , 1 , 3 4 - 1 , 0 0 ( m , 13 H ) , 0 , 98 ( s , 3 H ) , 0 , 92 ( m , 3 H ) , 0 , 89 ( s , 9 H ) , 0 , 65 ( s , 3 H ) .
LCMS R t = 1 , 3 4 9 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 _ A B _ E , p u r e z a 1 0 0 % , s in s e ñ a l M S .
MS E S I c a l c d . p a r a C 29 H 48 F 3O [ M H - H 2O ] 4 6 9 , e n c o n t r a d o 4 6 9 .
*EJEMPLO 37: Síntesis de 3788
Figure imgf000111_0003
E l e x p e r i m e n t o d e l i n t e r m e d i o ST-200-31-4 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 33 .
Síntesis de 3788
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0003
0 , 94 - 0 , 86 ( m , 12 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000112_0004
L a e s t e r e o q u í m i c a p a r a 3877 s e m u e s t r a a c o n t i n u a c i ó n ; a s i g n a d a p o r R M N .
Síntesis de ST-200-74-5 1
Figure imgf000112_0002
Síntesis de ST-200-74-5_3
Figure imgf000113_0001
S e a ñ a d i ó n - B u L i ( 0 , 9 4 8 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 2 , 3 7 m m o l ) a T H F ( 5 m l ) . S e a ñ a d i ó a - 7 0 ° C u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 5 0 0 m g , 0 , 9 4 9 m m o l ) e n T H F ( 1 5 m l ) . T r a s a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó 6 - m e t i l - 1 -o x a s p i r o [ 2.5 ] o c t a n o ( 358 m g , 2 , 84 m m o l ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h o r a m á s . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h o r a m á s , d e s p u é s s e c a l e n t ó a 15 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . T r a s e n f r i a r c o n N H 4 C l ( 50 m l ) , la m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o m b i - f l a s h ( 0 - 2 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r ST-200-74-5_3 ( 3 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 3877
Figure imgf000113_0002
S e c a l e n t ó a 6 5 ° C u n a s o l u c i ó n d e ST-200-74-5_3 ( 3 5 0 m g , 0 , 5 3 6 m m o l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) . S e a ñ a d i ó p o l v o d e M g ( 513 m g , 21 , 4 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n a 65 ° C . L a m e z c l a s e s o m e t i ó a r e f l u j o a 65 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 40 m l , 2 N ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 x 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 0 -1 2 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 3877 ( 1 2 m g , 4 % ) c o m o s ó l i d o .
3877:
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 2 , 1 1 - 1 , 9 0 ( m , 3 H ) , 1 , 8 9 - 1 , 7 4 ( m , 2 H ) , 1 , 7 3 - 1 , 5 8 ( m , 5 H ) , 1 , 5 3 - 1 , 4 3 ( m , 6 H ) , 1 , 4 2 - 1 , 1 9 ( m , 14 H ) , 1 , 18 - 0 , 96 ( m , 7 H ) , 0 , 96 - 0 , 80 ( m , 10 H ) , 0 , 74 - 0 , 60 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 7 2 8 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ 2 M I N _ E , p u r e z a 1 0 0 % .
Figure imgf000113_0003
Figure imgf000114_0001
*EJEMPL039: Síntesis de 3983
Figure imgf000115_0001
S e a ñ a d i ó n - B u L i ( 0 , 5 6 8 m l , 1 , 4 2 m m o l , 2 , 5 M e n h e x a n o ) a u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 3 0 0 m g , 0 , 5 6 9 m m o l ) e n T H F ( 3 m l ) a - 70 ° C b a j o N 2. T r a s e n f r i a r a - 70 ° C , s e a ñ a d i ó 1 - o x a s p i r o [ 2.6 ] n o n a n o ( 107 m g , 0 , 853 m m o l ) . L a r e a c c i ó n s e d e j ó c a l e n t a r h a s t a 25 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 12 h o r a s a 25 ° C . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 10 m l , s a t . a c . ) , a g u a ( 50 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 1 0 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 1 0 / 1 - 5 / 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o ST-200-74-6_3 ( 2 0 0 m g , i m p u r o ) e n f o r m a d e a c e i t e . L a m e z c l a c r u d a s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 3983
Figure imgf000116_0001
S e c a l e n t ó a 6 0 ° C u n a s o l u c i ó n d e ST-200-74-6_3 ( 2 0 0 m g , 3 0 6 u m o l ) e n M e O H ( 5 0 m l ) . S e a ñ a d i ó p o l v o d e M g ( 371 m g , 15 , 3 m m o l ) e n c u a t r o p o r c i o n e s a 60 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 60 ° C d u r a n t e 1 h , la m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H c l ( 50 m l , 2 M ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 50 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 40 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 3983 ( 1 5 m g , 1 2 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 2 , 1 2 - 2 , 0 0 ( s , 1 H ) , 1 , 9 9 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 8 9 - 1 , 7 7 ( m , 2 H ) , 1 , 7 4 - 1 .5 7 ( m , 1 0 H ) , 1 , 5 7 - 1 , 5 2 ( m , 6 H ) , 1 , 41 - 1 , 17 ( m , 13 H ) , 1 , 16 - 0 , 95 ( m , 7 H ) , 0 , 94 - 0 , 82 ( m , 6 H ) , 0 , 72 - 0 , 63 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 0 , 6 9 0 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 m i n , 3 0 - 9 0 A B , p u r e z a 1 0 0 % .
HRMS M S E S I c a l c d . p a r a C 31 H 50 F 3 O [ M H - H 2 O ] 4 9 5 , e n c o n t r a d o 4 9 5 .
*EJEMPLO 40: Síntesis de 4023
Figure imgf000116_0002
L a s í n t e s i s d e ST-200-CF3_6C p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 5 .
Síntesis de M-1-19 3
Figure imgf000116_0003
S e a ñ a d i ó n - B u L i ( 2 , 5 M , 1 , 42 m m o l , 0 , 568 m l ) a T H F ( 2 m l ) b a j o N 2 a - 70 ° C . A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e S T - 200 - C F 3 _ 6 C ( 300 m g , 0 , 569 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) p a r a o b t e n e r u n a s u s p e n s i ó n . A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 3 0 0 m g , 0 , 5 6 9 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) p a r a d a r u n a s u s p e n s i ó n . T r a s a g i t a r a - 70 ° C d u r a n t e 30 m i n , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e 1 - o x a s p i r o [ 2.5 ] o c t a n o ( 126 m g , 1 , 13 m m o l ) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a h e l a d a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r M-1-19_3 ( 2 8 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 4023
Figure imgf000117_0001
S e a ñ a d i e r o n M g ( 2 1 2 m g , 8 , 7 5 m m o l ) y N i C l 2 ( 1 1 , 3 m g , 0 , 0 8 8 m m o l ) a u n a d i s o l u c i ó n d e M-1-19_3 ( 2 8 0 m g , 0 , 4 3 8 m m o l ) e n 20 m l d e m e t a n o l s e c o a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l 2 M ( 50 m l ) a 10 ° C h a s t a q u e s e d i s o l v i ó e l s ó l i d o . L a m e z c l a s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l 2 m ( 50 m l ) a 10 ° C h a s t a q u e s e d i s o l v i ó e l s ó l i d o . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 50 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e l a v a r o n c o n N a H C O s a t . ( 50 m l ) , s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e e l u y e n d o c o n P E / E t O A c = 10 / 1 p a r a o b t e n e r 4023 ( 3 8 m g , 14 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000117_0003
V é a s e e l E j e m p l o 11 p a r a la s í n t e s i s d e S T - 200 - 74 - 1 _ 5 .
Síntesis de ST-200-74-1 6
Figure imgf000117_0002
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a c l o r u r o d e c i c l o h e x i l m a g n e s i o ( 2 , 5 5 m l , 5 ,1 m m o l , 2 M e n T H F ) a u n a d i s o l u c i ó n d e ST-200-74-1_5 ( 4 4 0 m g , 1 , 0 2 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 2 5 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 20 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e e l u y e n d o c o n ( P E / E t O A c = 5 / 1 ) p a r a o b t e n e r ST-200-74-1_6 ( 4 0 0 m g , 7 7 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000118_0002
S e a ñ a d i ó c l o r u r o d e b e n z o i l o ( 1 6 4 m g , 1 , 1 7 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e ST-200-74-1_6 ( 4 0 0 m g , 0 , 7 8 m m o l ) e n p i r i d i n a ( 4 m l ) a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a ( 50 m l ) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 2 * 50 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 20 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e e l u y e n d o c o n ( P E / E t O A c = 1 0 / 1 ) p a r a o b t e n e r ST-200-74-1_7 ( 3 1 5 m g , 65 % ) e n f o r m a d e a c e i t e .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 , 0 6 - 8 , 0 4 ( m , 2 H ) , 7 , 6 2 - 7 , 5 0 ( m , 1 H ) , 7 , 4 6 - 7 , 4 3 ( m , 2 H ) , 4 , 9 8 - 4 , 9 0 ( m , 1 H ) , 2 , 0 7 - 2 .0 4 ( m , 1 H ) , 1 , 95 - 1 , 92 ( m , 1 H ) , 1 , 82 - 1 , 55 ( m , 10 H ) , 1 , 54 - 1 , 30 ( m , 10 H ) , 1 , 28 - 1 , 05 ( m , 13 H ) , 0 , 99 - 0 , 93 ( m , 10 H ) , 0 , 67 ­ 0 , 61 ( m , 4 H ) .
Síntesis de ST-200-74-1_8A, 8B
Figure imgf000118_0001
ST-200-74-1_7 ( 3 1 5 m g ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( C o l u m n : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 5 u m ) , E s t a d o : 0.1 % N H 3 . H 2O , I P A , G r a d i e n t e : d e 4 0 % a 4 0 % , C a u d a l ( m l / m i n ) : 6 0 m l / m i n , 2 5 ° C ) p a r a o b t e n e r ST-200-74-1_8A ( 1 1 5 m g , 3 7 % ) y ST-200-74-1_8B ( 1 0 8 m g , 3 5 % ) c o m o s ó l i d o . ST-200-74-1_8A 1
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 , 0 6 - 8 , 0 3 ( m , 2 H ) , 7 , 5 8 - 7 , 5 3 ( m , 1 H ) , 7 , 4 6 - 7 , 4 3 ( m , 2 H ) , 4 , 9 8 - 4 , 9 0 ( m , 1 H ) , 2 , 0 7 - 2 , 0 2 ( m , 1 H ) , 1 .96 - 1 , 91 ( m , 2 H ) , 1 , 84 - 1 , 62 ( m , 12 H ) , 1 , 53 - 1 , 24 ( m , 11 H ) , 1 , 22 - 0 , 96 ( m , 12 H ) , 0 , 94 - 0 , 83 ( m , 7 H ) , 0 , 70 - 0 , 64 ( m , 1 H ) , 0 , 61 ( s , 3 H ) .
ST-200-74-1_8B
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 , 0 6 - 8 , 0 3 ( m , 2 H ) , 7 , 5 8 - 7 , 5 3 ( m , 1 H ) , 7 , 4 6 - 7 , 4 3 ( m , 2 H ) , 4 , 9 8 - 4 , 9 0 ( m , 1 H ) , 2 , 0 7 - 1 .9 1 ( m , 3 H ) , 1 , 84 - 1 , 69 ( m , 7 H ) , 1 , 67 - 1 , 48 ( m , 9 H ) , 1 , 43 - 1 , 32 ( m , 4 H ) , 1 , 30 - 1 , 02 ( m , 13 H ) , 1 , 01 - 0 , 84 ( m , 9 H ) , 0 , 7 - 0 , 62 ( m , 4 H ) .
Síntesis de 4156
Figure imgf000119_0001
S e a ñ a d i ó K O H ( 5 2 , 1 m g , 0 , 9 3 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e ST-200-74-1_8A ( 1 1 5 m g , 0 , 1 8 6 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) , M e O H (1 m l ) y a g u a (1 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 40 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 s O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( P E / E t O A c = 5 / 1 a 3 / 1 ) p a r a d a r 4156 ( 5 6 m g , 59 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 , 3 1 - 3 , 2 7 ( m , 1 H ) , 2 , 0 8 - 2 , 0 2 ( m , 1 H ) , 1 , 9 8 - 1 , 9 3 ( m , 2 H ) , 1 , 8 4 - 1 , 7 2 ( m , 5 H ) , 1 .7 0 - 1 , 6 0 ( m , 7 H ) , 1 , 51 - 1 , 46 ( m , 2 H ) , 1 , 42 - 1 , 36 ( m , 3 H ) , 1 , 34 - 1 , 11 ( m , 13 H ) , 1 , 06 - 0 , 85 ( m , 13 H ) , 0 , 72 - 0 , 65 ( m , 4 H ) .
M S M S E S I c a l c d . p a r a C 31 H 50 F 3 O [ M H - H 2 O ] 495 , e n c o n t r a d o 495.
Síntesis de 4155
Figure imgf000119_0002
S e a ñ a d i ó K O H ( 4 9 m g , 0 , 8 7 5 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e ST-200-74-1_8B ( 1 0 8 m g , 0 , 1 7 5 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) , M e O H (1 m l ) y a g u a (1 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 40 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( P E / E t O A c = 5 / 1 a 3 / 1 ) p a r a d a r 4155 ( 5 6 m g , 62 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 3 , 3 1 - 3 , 2 7 ( m , 1 H ) , 2 , 0 8 - 2 , 0 2 ( m , 1 H ) , 1 , 9 8 - 1 , 9 3 ( m , 2 H ) , 1 , 8 4 - 1 .7 2 ( m , 5 H ) , 1 , 7 0 - 1 , 6 0 ( m , 6 H ) , 1 , 51 - 1 , 34 ( m , 9 H ) , 1 , 31 - 0 , 97 ( m , 17 H ) , 0 , 95 - 0 , 85 ( m , 6 H ) , 0 , 72 - 0 , 65 ( m , 4 H ) .
MS E S I c a l c d . p a r a C 3 i H 5 i F 3 O 2 N a [ M N a ] 5 3 5 , e n c o n t r a d o 5 3 5 .
Síntesis que confirma la estereoquímica del 4155
Figure imgf000119_0003
A u n a s o l u c i ó n d e ST-200-096-008_5 ( 1 9 0 m g , 0 , 3 0 8 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) y M e O H ( 4 m l ) y a g u a (1 m l ) s e a ñ a d i ó N a O H ( 246 m g , 6 , 16 m m o l ) . T r a s a g i t a r a 50 ° C d u r a n t e 16 h o r a s , la m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( P E / E t O A c = 5 / 1 a 3 / 1 ) p a r a d a r ST-200-096-008 ( 126 m g , 80 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 3 , 3 5 - 3 , 2 5 ( m , 1 H ) , 2 , 1 0 - 2 , 0 1 ( m , 2 H ) , 2 , 0 0 - 1 , 9 1 ( m , 1 H ) , 1 , 7 8 - 1 , 7 2 ( m , 5 H ) , 1 , 7 1 - 1 .5 8 ( m , 5 H ) , 1 , 56 - 1 , 50 ( m , 5 H ) , 1 , 49 - 1 , 18 ( m , 13 H ) , 1 , 17 - 0 , 95 ( m , 8 H ) , 0 , 94 - 0 , 86 ( m , 4 H ) , 0 , 84 ( s , 3 H ) , 0 , 70 - 0 , 61 ( m , 4 H ) . LCMS R t = 1 , 3 8 9 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ 2 M I N _ E , p u r e z a 1 0 0 % .
Figure imgf000121_0002
L a e s t e r e o q u í m i c a p a r a 4 2 5 9 f u e c o n f i r m a d a p o r d a t o s d e r a y o s X . L a s í n t e s i s d e ST-200-CF3_6C p u e d e c o n s u l t a r s e e n e l E j e m p l o 5.
Síntesis de M-1-14 2
Figure imgf000121_0001
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 2 , 6 5 - 2 , 5 5 ( m , 2 H ) , 1 , 9 0 - 1 , 8 0 ( m , 3 H ) , 1 , 7 4 - 1 , 6 6 ( m , 1 H ) , 1 , 6 0 - 1 , 4 6 ( m , 1 H ) , 1 , 4 2 - 1 , 2 2 ( m , 2 H ) , 1 , 21 - 1 , 10 ( m , 3 H ) , 0 , 92 - 0 , 80 ( m , 6 H ) .
Síntesis de M-1-14 3
Figure imgf000122_0001
S e a ñ a d i ó n - B u L i ( 0 , 568 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 42 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) a - 70 ° C . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e S T -2 0 0 - C F 3 _ 6 C ( 3 0 0 m g , 0 , 5 6 9 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) g o t a a g o t a a - 7 0 ° C . S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 3 0 0 m g , 0 , 5 6 9 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) a - 7 0 ° C . T r a s a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó 6 - i s o p r o p i l -1 - o x a s p i r o [ 2 .5 ] o c t a n o ( 131 m g , 0 , 853 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h m á s . D e s p u é s la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 15 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 50 m l s a t . ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 3 0 m l ) . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 50 m l , s a t . a c . ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 30 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-1-14_3 ( 3 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 4259 y 4258
Figure imgf000122_0002
A u n a s o l u c i ó n d e M-1-14_3 ( 3 5 0 m g , 0 , 5 1 3 m m o l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) s e a ñ a d i ó N i C h ( 1 3 , 2 m g , 0 , 1 0 2 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 492 m g , 20 , 5 m m o l ) a 65 ° C e n u n a p o r c i ó n . T r a s a g i t a r a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s , s e a ñ a d i ó o t r o p o l v o d e M g ( 244 m g , 10 , 2 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e o t r o s 10 m i n u t o s . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 2 N ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N H 4 C l s a t . ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 0 - 1 5 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 4258 ( 2 4 m g , 8 , 6 % , 4 2 5 8 ) y 4259 ( 5 0 m g , 1 8 % , 4 2 5 9 ) c o m o s ó l i d o .
4258
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 2 , 1 0 - 2 , 0 1 ( m , 1 H ) , 2 , 0 0 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 8 9 - 1 , 5 6 ( m , 12 H ) , 1 , 5 1 - 1 .3 3 ( m , 8 H ) , 1 , 3 2 - 1 , 1 8 ( m , 6 H ) , 1 , 17 - 0 , 98 ( m , 9 H ) , 0 , 98 - 0 , 89 ( m , 4 H ) , 0 , 88 - 0 , 83 ( m , 9 H ) , 0 , 74 - 0 , 63 ( m , 4 H ) .
HPLC R t = 7 , 2 1 4 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 1 0 , 0 m i n , 5 0 - 1 0 0 A B _ E , p u r e z a 9 8 , 8 % .
MS 8 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c . p a r a C 3 3 H 54 F 3 O [ M H - H 2 O ] 5 2 3 , e n c o n t r a d o 5 2 3 .
4259
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3) 5 2 , 1 0 - 2 , 0 1 ( m , 1 H ) , 1 , 9 8 - 1 , 9 1 ( m , 2 H ) , 1 , 8 9 - 1 , 7 5 ( m , 2 H ) , 1 , 7 3 - 1 .5 6 9 ( m , 6 H ) , 1 , 5 5 - 1 , 3 3 ( m , 11 H ) , 1 , 32 - 1 , 14 ( m , 10 H ) , 1 , 13 - 0 , 92 ( m , 7 H ) , 0 , 91 - 0 , 83 ( m , 12 H ) , 0 , 73 - 0 , 62 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 8 1 6 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ E , p u r e z a 1 0 0 % .
MS 8 0 - 1 0 0 D B _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c d . p a r a C 33 H 54 F 30 [ M H - H 2 O ] 5 2 3 , e n c o n t r a d o 5 2 3 .
*EJEMPL0 43: Síntesis de 4360
Figure imgf000123_0001
A T H F ( 0 , 5 m l ) s e a ñ a d i ó n - B u L i ( 0 , 5 6 8 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 4 2 m m o l ) . S e a ñ a d i ó a - 7 0 ° C u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 3 0 0 m g , 0 , 5 6 9 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) . D e s p u é s d e a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó 6 - ( t e r c - b u t i l ) -1 - o x a s p i r o [ 2.5 ] o c t a n o ( 143 m g , 0 , 853 m m o l ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h m á s , d e s p u é s s e c a l e n t ó a 15 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n s a t u r a c i ó n d e a m o n í a c o . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l s a t . ( 50 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-1-13_3 ( 3 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 4360
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0004
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 5 2 , 1 0 - 2 , 0 2 ( m , 1 H ) , 1 , 9 9 - 1 , 9 1 ( m , 2 H ) , 1 , 8 7 - 1 , 7 7 ( m , 2 H ) , 1 , 7 2 - 1 , 5 6 ( m , 7 H ) , 1 .5 3 - 1 , 4 3 ( m , 4 H ) , 1 , 42 - 1 , 19 ( m , 13 H ) , 1 , 19 - 0 , 97 ( m , 7 H ) , 0 , 96 - 0 , 88 ( m , 5 H ) , 0 , 88 - 0 , 82 ( m , 12 H ) , 0 , 72 - 0 , 64 ( m , 4 H ) .
HPLC R t = 7 , 6 8 5 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 1 0 , 0 m i n , 5 0 - 1 0 0 A B _ E , p u r e z a 9 8 , 3 % .
MS 8 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c . p a r a C 34 H 56 F 3 O [ M H - H 2 O ] 5 3 7 , e n c o n t r a d o 5 3 7 .
*EJEMPLO 44: Síntesis de 4475 y 4476
Figure imgf000124_0002
L a e s t e r e o q u í m i c a p a r a 4476 f u e c o n f i r m a d a p o r d a t o s d e r a y o s X .
L a s í n t e s i s d e ST-200-CF3_6C p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 5 .
Síntesis de M-1-16 2
Figure imgf000124_0003
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5 2 , 6 7 - 2 , 5 3 ( m , 2 H ) , 1 , 9 4 - 1 , 7 0 ( m , 4 H ) , 1 , 6 4 - 1 , 0 0 ( m , 8 H ) , 0 , 9 7 - 0 , 8 3 ( m , 3 H ) .
Síntesis de M-1-16 3
Figure imgf000125_0001
n - B u L i ( 0 , 756 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 89 m m o l ) s e d i l u y o c o n T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a n a d i o g o t a a g o t a a - 70 ° C u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 4 0 0 m g , 0 , 7 5 9 m m o l ) e n T h F ( 2 , 5 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h . S e a n a d i ó 6 - m e t o x i - 1 - o x a s p i r o [ 2 .5 ] o c t a n o ( 158 m g , 1 , 13 m m o l ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h m á s . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 15 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h . A la m e z c l a s e a n a d i ó N H 4 C l ( 15 m l . ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 1 5 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-1-12_3 ( 3 5 0 m g , c r u d o ) e n f o r m a d e a c e i t e , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e . Síntesis de 4476 y 4475
Figure imgf000125_0002
A u n a s o l u c i ó n d e M-1-16_3 ( 3 5 0 m g , 0 , 5 2 4 m m o l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) s e a n a d i ó N i C l 2 ( 2 0 m g , 0 , 1 5 7 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 626 m g , 26 , 1 m m o l ) a 65 ° C e n u n a p o r c i ó n . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 30 m l , 2 N ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N H 4 C l s a t . ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 0 - 15 % d e E t o A c e n P E ) p a r a d a r 34 m g , 12 , 3 % , 4476 c o m o s ó l i d o y 57 m g , 21 % , 4475 c o m o s ó l i d o .
4476
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 2 , 1 1 - 2 , 0 2 ( m , 1 H ) , 2 , 0 1 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 9 0 - 1 , 7 6 ( m , 3 H ) , 1 , 7 5 - 1 , 6 0 ( m , 7 H ) , 1 , 5 9 - 1 .5 5 ( m , 2 H ) , 1 , 52 - 1 , 43 ( m , 3 H ) , 1 , 42 - 1 , 19 ( m , 13 H ) , 1 , 17 - 0 , 96 ( m , 9 H ) , 0 , 94 - 0 , 90 ( m , 3 H ) , 0 , 89 - 0 , 83 ( m , 6 H ) , 0 , 74 -0 , 62 ( m , 4 H ) .
Figure imgf000125_0003
4475
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 2 , 1 1 - 2 , 0 2 ( m , 1 H ) , 2 , 0 0 - 1 , 9 1 ( m , 2 H ) , 1 , 8 9 - 1 , 7 5 ( m , 2 H ) , 1 , 7 3 - 1 .5 2 ( m , 1 0 H ) , 1 , 5 1 - 1 , 3 3 ( m , 7 H ) , 1 , 32 - 1 , 18 ( m , 10 H ) , 1 , 17 - 0 , 96 ( m , 7 H ) , 0 , 95 - 0 , 81 ( m , 10 H ) , 0 , 73 - 0 , 62 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 6 7 9 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 m i n , 3 0 - 9 0 A B , p u r e z a 1 0 0 % , s in s e n a l M S .
M S : M S E S I c a l c d . p a r a C 32 H 52 F 3O [ M H - H 2 O ] 509 ,
* E J E M P L O 45 : S í n t e s i s d e 4555 y 4585
Figure imgf000126_0001
S e a n a d i ó n - B u L i ( 0 , 568 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 42 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a n a d i ó u n a s o l u c i ó n d e S T - 200 -20 C F 3 _ 6 C ( 300 m g , 0 , 569 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) a - 70 ° C . T r a s a g i t a r a - 70 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó 6 - m e t o x i - 1 -o x a s p i r o [ 2.5 ] o c t a n o ( 121 m g , 0 , 853 m m o l ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h m á s . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 15 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 50 m l , s a t . a c . ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M - 1 -12 _ 3 ( 350 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
25 S ín te s is de 4555
Figure imgf000127_0001
S e a ñ a d i e r o n N Í C Í 2 ( 1 3 , 4 m g , 0 , 1 0 4 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 50 1 m g , 2 0 , 9 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n a u n a s o l u c i ó n d e M-1-12_3 ( 3 5 0 m g , 0 , 5 2 3 m m o l ) e n M e O H ( 4 0 m l ) a 6 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 6 5 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . S e a ñ a d i ó o t r a p o r c i ó n d e p o l v o d e M g ( 250 m g , 10 , 4 m m o l ) . T r a s a g i t a r a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s , la m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 60 m l , 1 N ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c o m b i - f l a s h ( 0 - 1 5 % d e E t O A c e n M-12i m p u r o ( 1 0 0 m g ) c o m o s ó l i d o , q u e s e h i d r o g e n ó ( P d ( O H ) 2 s e c o ( 4 0 m g ) , M e O H ( 1 0 m l ) , 5 0 ° C , 5 0 s i d u r a n t e 4 8 h r s ) . L a s u s p e n s i ó n s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y p u r i f i c ó p o r c o m b i - f l a s h ( 0 - 3 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 4555 p u r o ( 6 m g , 15 % , 4555 ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 3 , 3 4 ( s , 3 H ) , 3 , 1 7 - 3 , 0 7 ( m , 1 H ) , 2 , 1 0 - 2 , 0 1 ( m , 1 H ) , 2 , 0 0 - 1 , 9 1 ( m , 2 H ) , 1 , 8 8 - 1 , 7 5 ( m , 4 H ) , 1 , 71 - 1 , 57 ( m , 6 H ) , 1 .52 - 1 , 43 ( m , 4 H ) , 1 , 42 - 1 , 32 ( m , 5 H ) , 1 , 31 - 1 , 18 ( m , 7 H ) , 1 , 17 - 1 , 06 ( m , 5 H ) , 1 , 05 - 0 , 96 ( m , 2 H ) , 0 , 9 5 - 0 , 8 7 ( m , 4 H ) , 0 , 8 4 ( s , 3 H ) , 0 , 7 3 - 0 , 6 3 ( m , 4 H ) . LCMS R t = 1 , 3 21 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 -90 A B _ E , p u r e z a 100 % .
MS 5 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c d . p a r a C s i H s i F s O s N a [ M N a ] 5 5 1 , e n c o n t r a d o 5 51 .
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000128_0001
A u n a s o l u c i ó n d e M-1-12_3 ( 5 0 0 m g , 0 , 7 4 7 m m o l ) e n M e O H ( 4 0 m l ) s e a ñ a d i ó N i C h ( 1 9 , 2 m g , 0 , 1 4 9 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 715 m g , 29 , 8 m m o l ) a 65 ° C e n u n a p o r c ió n . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . S e a ñ a d i ó o t r o p o l v o d e M g ( 355 m g , 14 , 9 m m o l ) e n u n a p o r c ió n . L a m e z c l a s e a g i t ó d e n u e v o a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s , s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 200 m l , 1 N ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 50 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o m b i - f l a s h ( 0 - 1 5 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r ST-200-096-012A ( 5 7 m g , 1 4 % , P i c o 1 ) y ST-200-096-012B ( 2 6 m g , 6 , 6 % , P i c o 2 ) c o m o s ó l i d o .
4555
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 3 , 3 4 ( s , 3 H ) , 3 , 1 7 - 3 , 0 7 ( m , 1 H ) , 2 , 0 9 - 1 , 9 1 ( m , 3 H ) , 1 , 8 8 - 1 , 7 6 ( m , 4 H ) , 1 , 7 0 - 1 .6 1 ( m , 5 H ) , 1 , 56 - 1 , 44 ( m , 6 H ) , 1 , 43 - 1 , 19 ( m , 11 H ) , 1 , 17 - 0 , 95 ( m , 7 H ) , 0 , 95 - 0 , 85 ( m , 4 H ) , 0 , 84 ( s , 3 H ) , 0 , 72 - 0 , 61 ( m , 4 H ) . LCMS R t = 1 , 2 6 9 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ E , p u r e z a 1 0 0 % .
MS 5 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c d . p a r a C s i H s i F s O s N a [ M N a ] 5 5 1 , e n c o n t r a d o 5 51 .
4585
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 3 , 3 9 - 3 , 3 4 ( m , 1 H ) , 3 , 3 1 ( s , 3 H ) , 2 , 1 1 - 2 , 0 2 ( m , 2 H ) , 1 , 9 8 - 1 , 9 1 ( m , 1 H ) , 1 , 8 7 - 1 , 7 5 ( m , 4 H ) , 1 .73 - 1 , 60 ( m , 6 H ) , 1 , 56 - 1 , 33 ( m , 10 H ) , 1 , 32 - 1 , 05 ( m , 10 H ) , 1 , 04 - 0 , 93 ( m , 3 H ) , 0 , 93 - 0 , 86 ( m , 4 H ) , 0 , 84 ( s , 3 H ) , 0 , 72 - 0 , 63 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 2 5 7 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ E , p u r e z a 1 0 0 % .
MS 5 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c d . p a r a C a 1 H 51 F a O a N a [ M N a ] 5 5 1 , e n c o n t r a d o 5 5 1 .
‘ EJEMPLO 46: Síntesis de 4656 y 4657
Figure imgf000129_0001
La síntesis de ST-200-CF3_6C puede encontrarse en el Ejemplo 5.
Síntesis de M-1-15 6B
Figure imgf000129_0002
M-1-15 6A M-1-15 6B
A una disolución de doro(metoximetil)trifenilfosforano (21,9 g, 64 mmol) en THF (100 ml) a 0°C se añadió terc-butillitio (44,3 ml, 12,9 mmol, 1,3 M en n-hexano). Después de agitar durante 1 hora a 0°C, se añadió M-1-15_6A (5 g, 32,0 mmol) en THF (30 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna con PE/EA = 20/1-3/1 para dar M-1-15_6B (5,55 g, 94%) en forma de aceite.
1H RMN (400MHz, CDCls) 55,78 (s, 1H), 3,97-3,91 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 2,31 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,1-2,06 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 4H).
Síntesis de M-1-15 6C
Figure imgf000129_0003
Se añadió Pd/C (1 g) bajo N2 a 10°C a una solución de M-1-15_6B (5,55 g, 30,1 mmol) en metanol (60 ml). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 25°C durante 16 horas para dar una suspensión. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite ( 2 cm) y la torta de filtración se lavó con metanol (3 x 20 ml). El filtrado se concentró para dar M-1-15_6C (4,95 g, 8 8 %) en forma de aceite.1
1H RMN (400MHz, CDCl s ) 5 = 3,97-3,88 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (d, J=6,5 Hz, 2H), 1,75 (brd, J=9,3 Hz, 4H), 1,68­ 1,47 (m, 3H), 1,31-1,17 (m, 2H).
Síntesis de M-1-15 6
Figure imgf000130_0001
S e a ñ a d i ó H C l ( 1 3 , 0 m l , 5 M ) a u n a s o l u c i ó n d e M-1-15_6C ( 2 g , 1 0 , 7 m m o l ) e n T H F ( 2 0 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 10 ° C d u r a n t e 48 h o r a s y d e s p u é s a 25 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e b a s i f i c ó a p H ~ 10 c o n N a O H ( 2 M ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 20 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 20 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r M-1-15_6 ( 1 , 2 5 g , 8 2 % ) c o m o l í q u i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 3 , 3 5 ( s , 3 H ) , 3 , 3 0 - 3 , 2 5 ( m , 2 H ) , 2 , 4 4 - 2 , 2 8 ( m , 4 H ) , 2 , 1 5 - 2 , 0 6 ( m , 2 H ) , 2 , 0 5 - 1 , 9 5 ( m , 1 H ) , 1 , 50 - 1 , 37 ( m , 2 H ) .
Síntesis de M-1-15 7
Figure imgf000130_0002
S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 0 , 472 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 18 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a ñ a d i ó a la m e z c l a u n a d i s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 4 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) a - 7 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . S e a ñ a d i ó M-1-15_7 ( 111 m g , 0 , 711 m m o l ) a - 7 0 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a m á s , la m e z c l a s e c a l e n t ó a 15 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 50 m l , s a t . a q ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 3 0 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-1-15_8 ( 2 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de M-1-15Ay M-1-15B
Figure imgf000131_0001
S e a ñ a d i e r o n N i C l 2 ( 9 , 4 8 m g , 0 , 0 7 3 2 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 3 5 0 m g , 1 4 , 6 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n a u n a s o l u c i ó n d e M-1-15_8 ( 3 5 0 m g , 0 , 5 1 3 m m o l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) a 6 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 6 5 ° C d u r a n t e 1 0 m i n u t o s . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . D e s p u é s s e a ñ a d i ó o t r a p o r c i ó n d e p o l v o d e M g ( 175 m g , 7 , 32 m m o l ) a 65 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 65 ° C d u r a n t e o t r o s 10 m i n u t o s , la m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 2 N ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N H 4 C l s a t . ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 0 - 15 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r M-1-15A ( 2 2 m g , 1 1 % , 4656,) y M-1-15B ( 5 4 m g , 2 7 % , 4657) c o m o s ó l i d o .
NMA-1-15A (4656)
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 6 3 , 2 7 ( s , 3 H ) , 3 , 2 4 - 3 , 1 9 ( m , 2 H ) , 2 , 1 0 - 2 , 0 2 ( m , 1 H ) , 1 , 9 9 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 8 8 - 1 , 7 7 ( m , 2 H ) , 1 .76 - 1 , 55 ( m , 10 H ) , 1 , 52 - 1 , 34 ( m , 8 H ) , 1 , 32 - 1 , 21 ( m , 5 H ) , 1 , 19 - 0 , 98 ( m , 9 H ) , 0 , 96 - 0 , 87 ( m , 4 H ) , 0 , 84 ( s , 3 H ) , 0 , 72 - 0 , 62 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 3 2 7 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ E , p u r e z a 1 0 0 % .
MS 5 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c . p a r a C 32 H 52 F 3 O 2 [ M H - H 2 O ] 5 2 5 , e n c o n t r a d o 5 25 .
NMA-1-15B (4657)
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h) 6 3 , 3 3 ( s , 3 H ) , 3 , 2 3 - 3 , 1 9 ( m , 2 H ) , 2 , 1 0 - 2 , 0 1 ( m , 1 H ) , 1 , 9 9 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 8 8 - 1 , 7 7 ( m , 2 H ) , 1 , 73 - 1 .55 ( m , 8 H ) , 1 , 53 - 1 , 43 ( m , 5 H ) , 1 , 41 - 1 , 20 ( m , 12 H ) , 1 , 19 - 1 , 07 ( m , 4 H ) , 1 , 06 - 0 , 96 ( m , 3 H ) , 0 , 96 - 0 , 86 ( m , 4 H ) , 0 , 84 ( s , 3 H ) , 0 , 72 - 0 , 62 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 3 7 7 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ E , p u r e z a 1 0 0 % .
MS 5 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c . p a r a C 32 H 52 F 3 O 2 [ M H - H 2 O ] 5 2 5 , e n c o n t r a d o 5 25 .
*EJEMPL0 47: Síntesis de 4799
Figure imgf000132_0001
S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 0 , 476 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 19 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e S T - 2 oo- C F 3 _ 4 A ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 6 m m o l ) e n T h F ( 2 , 5 m l ) a - 7 0 ° C . T r a s a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a , s e a ñ a d i ó ST-200-43-4_2 ( 1 0 0 m g , 0 , 7 1 4 m m o l ) a l a m e z c l a a - 7 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a m á s . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 15 ° C , s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s , s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 50 m l , s a t . a q ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-2-4_1 ( 2 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 4799
Figure imgf000132_0002
S e a ñ a d i e r o n N i C l 2 ( 9 , 71 m g , 0 , 0 7 5 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 3 6 0 m g , 1 5 , 0 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n a u n a s o l u c i ó n d e M-2-4_1 ( 2 5 0 m g , 0 , 3 7 5 m m o l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) a 6 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 6 5 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . D e s p u é s s e a ñ a d i ó o t r a p o r c i ó n d e p o l v o d e M g ( 180 m g , 7 , 5 m m o l ) a 65 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 65 ° C d u r a n t e o t r o s 10 m i n u t o s , la m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 2 N ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N H 4 C s a t . ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 0 - 15 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 4799 ( 5 6 m g , 2 8 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 4 0 - 5 , 3 3 ( m , 1 H ) , 2 , 4 8 ( s , 2 H ) , 2 , 0 8 - 1 , 9 2 ( m , 4 H ) , 1 , 9 1 - 1 , 6 9 ( m , 3 H ) , 1 , 6 2 - 1 , 5 6 ( m , 2 H ) , 1 , 53 - 1 .45 ( m , 9 H ) , 1 , 44 - 1 , 35 ( m , 4 H ) , 1 , 34 - 1 , 23 ( m , 2 H ) , 1 , 22 - 1 , 04 ( m , 10 H ) , 1 , 04 - 0 , 97 ( m , 2 H ) , 0 , 96 - 0 , 90 ( m , 6 H ) , 0 , 87 ( s , 3 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000132_0003
*EJEMPL0 48: Síntesis de 4805
Figure imgf000133_0001
S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 0 , 472 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 18 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 4 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) a - 7 0 ° C . T r a s a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó M-1-20_2 ( 9 8 , 2 m g , 0 , 7 11 m m o l ) a - 7 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h m á s , s e c a l e n t ó a 1 5 ° C d u r a n t e 16 h o r a s , s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 50 m l , s a t . a q ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-1-2o_3 ( 2 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 4805
Figure imgf000134_0001
S e a ñ a d i e r o n N i C l 2 ( 9 , 7 1 m g , 0 , 0 7 5 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 3 6 0 m g , 1 5 , 0 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n a u n a s o l u c i ó n d e M-1-20_3 ( 2 5 0 m g , 0 , 3 7 5 m m o l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) a 6 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 6 5 ° C d u r a n t e 1 0 m i n u t o s . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . D e s p u é s s e a ñ a d i ó o t r a p o r c i ó n d e p o l v o d e M g ( 180 m g , 7 , 5 m m o l ) a 65 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 65 ° C d u r a n t e o t r o s 10 m i n u t o s , la m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 2 N ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N H 4 C s a t . ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 0 - 15 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 4805 ( 1 5 0 m g , 7 6 % ) c o m o s ó l i d o .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C l s ) 5 2 , 11 - 1 , 94 ( m , 3 H ) , 1 , 89 - 1 , 60 ( m , 9 H ) , 1 , 54 - 1 , 35 ( m , 9 H ) , 1 , 34 - 1 , 19 ( m , 6 H ) , 1 , 18 - 1 , 06 ( m , 5 H ) , 1 , 05 - 0 , 88 ( m , 8 H ) , 0 , 85 ( s , 3 H ) , 0 , 74 - 0 , 62 ( m , 4 H ) , 0 , 33 - 0 , 15 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 4 1 4 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B _ E , p u r e z a 1 0 0 % .
MS 8 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c . p a r a C 32 H 5 i F 3 O 2 N a [ M N a ] 5 4 7 , e n c o n t r a d o 5 4 7 .
*EJEMPL0 49: Síntesis de 4906
Figure imgf000134_0002
Síntesis de M-1-17 1
Figure imgf000134_0003
S e a ñ a d i ó u n a d i s o l u c i ó n d e n - b u t i l - l i t i o ( 64 m l , 160 m m o l , 2 , 5 M e n h e x a n o ) a u n a d i s o l u c i ó n d e d i i s o p r o p i l a m i n a ( 17 , 6 g , 174 m m o l ) e n T H F ( 30 m l ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 0 ° C y s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a m e z c l a s e c a l e n t ó h a s t a 0 ° C y s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n u t o s . L a m e z c l a s e e n f r i ó a - 7 0 ° C y s e a ñ a d i ó M-1-15_2 ( 20 g , 69 , 8 m m o l ) e n T H F ( 20 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i ó y o d u r o d e e t i lo ( 43 , 5 g , 279 m m o l ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 15 ° C y s e a g i t ó a 15 ° C d u r a n t e 5 h o r a s . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l s a t ( 30 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 2 x 20 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r M-1-17_1 ( 2 1 , c r u d o ) e n f o r m a d e a c e i t e .
Síntesis de M-1-17 2
Figure imgf000135_0001
Se añadió LÍAIH4 (5,05 g, 133 mmol) en cinco porciones a una solución de M-1-17_1 (21 g, 66,7 mmol) en THF (100 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 4 horas. A la mezcla se añadió agua (20 ml) a 0°C. Se añadió HCl (100 ml, 1 mol/L). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-20% de EtOAc en PE) para dar M-1-17_2 (16,5 g, 91%) en forma de aceite. 1 H RMN (400 MHz, CDCls) 53,70-3,55 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 5H), 1,55-1,10 (m, 9H), 0,95-0,88 (m, 9H), 0,041 (s, 6 H).
Síntesis de M-1-17 3
Figure imgf000135_0002
A una solución de M-1-17_2 (16,5 g, 60,5 mmol) en DCM (100 ml) a 15°C se añadieron 1-metil-1H-imidazol (7,44 g, 90,7 mmol) y TEA (12,2 g, 121 mmol). Se añadió TsCl (23,0 g, 121 mmol) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar M-1-17_3 (24 g, crudo) en forma de aceite.
Síntesis de M-1-17 4
Figure imgf000135_0003
Se añadió LiAlH4 (5,32 g, 140 mmol) en cinco porciones a una solución de M-1-17_3 (24 g, 56,2 mmol) en THF (100 ml) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 4 horas. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla a 0°C. Se añadió HCl (100 ml, 1 mol/L). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 30 ml), se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar M-1-17_4 (13 g, crudo) en forma de aceite.
1HRMN (400 MHz, CDCl s ) 53,60-3,50 (m, 1H), 1,95-1,70 (m, 3H), 1,70-1,01 (m, 12H), 1,01-0,68 (m, 10H), 0,043 (s, 6 H).
Síntesis de M-1-17 5
Figure imgf000135_0004
p-TsOH(7,23 g, 38,9 mmol) se añadió a una solución M-1-17_4 (10 g, 38,9 mmol) en acetona (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 h. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 (20 ml, 10%) y salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4 El disolvente se eliminó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 2 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r M-1-17_5 ( 6 g , c r u d o ) c o m o u n a c e i t e .
Figure imgf000136_0001
S e a ñ a d i ó D M P ( 1 7 , 8 g , 4 2 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e M-1-17_5 ( 3 g , 21 m m o l ) e n D C M ( 2 0 m l ) . A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó l o ( 7 , 55 m g , 0 , 42 m m o l ) a la s o l u c i ó n . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 15 ° C d u r a n t e 30 m i n . S e a ñ a d i e r o n a la m e z c l a d e r e a c c i ó n u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 ( 1 0 m l ) y u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a 2 S 2 O 3 ( 1 0 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 ( 2 * 2 0 m l ) y s a l m u e r a ( 2 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 1 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r M-1-17_6 ( 2 , 5 g , 8 5 % ) e n f o r m a d e a c e i t e .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 2 , 4 0 - 2 , 2 8 ( m , 4 H ) , 1 , 7 2 - 1 , 6 0 ( m , 4 H ) , 1 , 4 9 - 1 , 4 0 ( m , 2 H ) , 1 , 0 2 ( s , 3 H ) , 0 , 9 2 - 0 , 8 5 ( m , 3 H ) .
Síntesis de M-1-17 7
Figure imgf000136_0002
S e a ñ a d i ó M-1-17_6 (1 g , 7 , 1 3 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e y o d u r o d e t r i m e t i l s u l f o x o n i o ( 3 , 1 2 g , 1 4 , 2 m m o l ) y t -B u O K ( 1 , 75 g , 15 , 6 m m o l ) e n T H F ( 10 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 10 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 10 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 15 m l ) . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 2 0 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r M-1-17_7 ( 3 6 0 m g , c r u d o ) e n f o r m a d e a c e i t e .
Síntesis de M-1-17 8
Figure imgf000136_0003
S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 0 , 568 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 42 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 3 0 0 m g , 0 , 4 7 4 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) a - 7 0 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó M-1-17_7 ( 1 3 1 m g , 0 , 8 5 3 m m o l ) a - 7 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h m á s , s e c a l e n t ó a 1 5 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 10 m l , s a t . a q ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-1-15_8 ( 3 8 7 m g , c r u d o ) c o m o u n a c e i t e , q u e s e u t i l i z ó p a r a e l s i g u i e n t
Síntesis de 4906
Figure imgf000137_0001
S e a ñ a d i e r o n N i C l 2 ( 1 4 , 6 m g , 0 , 1 1 3 m o m l ) y p o l v o d e M g ( 5 5 0 m g , 2 2 , 9 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n a u n a d i s o l u c i ó n d e M-1 -17_8 ( 3 8 7 m g , 5 6 8 ^ m o l ) e n M e O H ( 4 0 m l ) a 6 5 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 6 5 ° C d u r a n t e 1 0 m i n u t o s , s e a ñ a d i ó o t r a t a n d a d e p o l v o d e M g ( 266 m g , 11 ,1 m m o l ) e n u n a p o r c ió n a 65 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e o t r o s 10 m i n u t o s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a
20 ° C y s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 30 m l , 2 M ) . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 70 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 70 m l ) , s a l m u e r a ( 70 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 s O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r e l c r u d o . E l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a c o n P E / E t O A c = 0 / 1 - 5 / 1 . S e e l i m i n ó e l d i s o l v e n t e p a r a d a r 4906 ( 5 6 m g , 1 8 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 2 , 1 2 - 2 , 0 0 ( m , 1 H ) , 2 , 0 0 - 1 , 9 3 ( m , 1 H ) , 1 , 9 0 - 1 , 8 0 ( m , 1 H ) , 1 , 7 8 - 1 , 6 0 ( m , 2 H ) , 1 , 5 9 - 1 , 5 0 ( m , 7 H ) , 1 .49 - 1 , 33 ( m , 12 H ) , 1 , 32 - 1 , 15 ( m , 9 H ) , 1 , 14 - 1 , 0 ( m , 7 H ) , 0 , 99 - 0 , 90 ( m , 3 H ) , 0 , 89 - 0 , 80 ( m , 8 H ) , 0 , 75 - 0 , 70 ( m , 1 H ) , 0 , 70 - 0 , 60 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000137_0002
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 5 4 , 4 7 - 4 , 4 2 ( m , 4 H ) , 2 , 6 1 ( s , 2 H ) , 2 , 0 6 - 1 , 9 0 ( m , 4 H ) , 1 , 6 8 - 1 , 5 8 ( m , 2 H ) , 1 , 5 1 - 1 , 4 1 ( m , 2 H ) .
Síntesis de M-1-21 3
Figure imgf000138_0001
S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 0 , 472 m l , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 18 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 2 5 0 m g , 0 , 4 7 4 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) a - 7 0 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó M-1-21_2 ( 1 0 9 m g , 0 , 71 1 m m o l ) a - 7 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h m á s y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 15 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 50 m l , s a t . a q ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-1-21_3 ( 2 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de 5009
Figure imgf000138_0002
S e a ñ a d i e r o n N i C l 2 ( 9 , 4 9 m g , 0 , 0 7 3 3 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 3 5 0 m g , 1 4 , 6 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n a u n a s o l u c i ó n d e M-1 -21_3 ( 2 5 0 m g , 0 , 3 6 7 m m o l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) a 6 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 6 5 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . A c o n t i n u a c i ó n s e a ñ a d i ó o t r o p o l v o d e M g ( 178 m g , 7 , 34 m m o l ) a 65 ° C e n u n a p o r c i ó n . D e s p u é s d e a g i t a r a 65 ° C d u r a n t e o t r o s 10 m i n u t o s , la m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 2 N ) h a s t a q u e la r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N H 4 C l s a t . ( 50 m l ) , N a H C O 3 ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 0 - 15 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 5009 i m p u r o ( 2 0 0 m g , ) , q u e s e p u r i f i c ó d e n u e v o p o r c o m b i - f l a s h ( 0 - 1 0 % d e A c e t o n a e n D C M ) y l u e g o s e r e c r i s t a l i z ó p a r a d a r 120 m g d e p r o d u c t o t o d a v í a i m p u r o . S e a ñ a d i e r o n D M A P ( 13 , 4 m g , 0 , 11 m m o l ) y B z C l ( 77 , 3 m g , 0 , 550 m m o l ) a u n a d i s o l u c i ó n d e 5009 i m p u r o ( 6 0 m g , 0 , 1 1 0 m m o l ) e n P y ( 5 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 2 0 ° C d u r a n t e 2 h . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 30 m l ) y s e e x t r a j o c o n M T B E ( 2 * 1 5 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 40 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r p r e p - T L C ( P E : E t O A c = 5 : 1 ) p a r a d a r e l p r o d u c t o d e s e a d o ( 40 m g , 56 % ) c o m o s ó l i d o . A u n a s o l u c i ó n d e lo a n t e r i o r ( 40 m g , 0 , 062 m m o l ) e n M e O H ( 3 m l ) , T H F (1 m l ) y H 2 O (1 m l ) s e a ñ a d i ó N a O H ( 49 , 5 m g , 1 , 24 m m o l ) . T r a s a g i t a r a 50 ° C d u r a n t e 1 h , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n a g u a ( 5 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 3 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o m b i - f l a s h ( 0 - 30 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 5009 ( 1 7 m g , 5 0 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 5 3 , 7 3 ( s , 2 H ) , 3 , 31 ( s , 2 H ) , 2 , 1 0 - 1 , 9 0 ( m , 3 H ) , 1 , 8 8 - 1 , 7 2 ( m , 4 H ) , 1 , 7 1 - 1 , 5 8 ( m , 5 H ) , 1 .56 - 1 , 41 ( m , 7 H ) , 1 , 40 - 1 , 31 ( m , 5 H ) , 1 , 30 - 1 , 15 ( m , 7 H ) , 1 , 14 - 0 , 93 ( m , 5 H ) , 0 , 92 - 0 , 86 ( m , 4 H ) , 0 , 85 ( s , 3 H ) , 0 , 70 - 0 , 60 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 2 8 2 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3
MS 5 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c d . p a r a C 32 H 5o F 3O 2 [ M H - H 2 O ] 5 2 3 , e n c o n t r a d o 5 2 3 .
*EJEMPL0 51: Síntesis de 5131
Figure imgf000139_0001
L a s í n t e s i s d e ST-200-CF3_6C p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 5 .
Síntesis de M-1-22 2
Figure imgf000139_0002
U n a s o l u c i ó n d e F S O 2 C F 2 C O O H ( 18 , 3 g , 103 m m o l ) e n C H 3C N ( 30 m l ) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a d u r a n t e 1 h o r a a u n a m e z c l a d e M-1-22_1 ( 1 0 g , 8 6 m m o l ) y N a 2 S O 4 ( 6 , 1 g , 4 3 m m o l ) e n C H 3 C N ( 1 2 0 m l ) a 4 0 - 4 5 ° C . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , la s o l u c i ó n s e v e r t i ó e n a g u a ( 200 m l ) . T r a s la a d i c i ó n , la s o l u c i ó n s e v e r t i ó e n a g u a ( 200 m l ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n D C M ( 3 x 100 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 x 200 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 100 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r M-1-22_2 ( 6 g , c r u d o ) c o m o u n a c e i t e .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 6 , 4 2 - 6 , 0 2 ( m , 1 H ) , 4 , 3 0 - 4 , 1 0 ( m , 1 H ) , 3 , 8 0 - 3 , 6 0 ( m , 1 H ) , 2 , 2 0 - 1 , 3 0 ( m , 8 H ) .
Síntesis de M-1-22 3
Figure imgf000139_0003
A u n a s u s p e n s i ó n d e M-1-22_2 ( 6 g , 36 , 1 m m o l ) e n D C M ( 1 0 0 m l ) a 2 0 ° C s e a ñ a d i e r o n g e l d e s í l i c e ( 5 g ) y P C C ( 15 , 5 g , 72 , 2 m m o l ) . D e s p u é s d e a g i t a r a 20 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , la m e z c l a s e f i l t r ó y la t o r t a d e f i l t r a c i ó n s e l a v ó c o n D C M ( 100 m l ) . E l f i l t r a d o c o m b i n a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 100 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r e l p r o d u c t o c r u d o M-1-22_3 ( 3 , 5 g , 5 9 % ) e n f o r m a d e a c e i t e .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 6 , 5 2 - 6 , 1 0 ( m , 1 H ) , 4 , 6 5 - 4 , 5 5 ( m , 1 H ) , 2 , 7 0 - 2 , 5 5 ( m , 2 H ) , 2 , 4 0 - 2 , 2 5 ( m , 2 H ) , 2 , 2 3 - 2 , 1 1 ( m , 2 H ) , 2 , 10 - 1 , 98 ( m , 2 H ) .
Síntesis de M-1-22 4
Figure imgf000140_0001
S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 378 ^ L , 2 , 5 M e n h e x a n o , 0 , 947 m m o l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ST-200-CF3_6C ( 2 0 0 m g , 0 , 3 7 9 m m o l ) e n t H f ( 2 m l ) a - 7 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i ó M -1 - 2 2 _ 4 ( 10 1 m g , 0 , 5 6 8 ^ m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d i ó M-1-22_4 ( 10 1 m g , 0 , 5 6 8 ^ m o l ) . T r a s a g i t a r a - 70 ° C d u r a n t e 1 h y a 15 ° C d u r a n t e 16 h o r a s , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l s a t . ( 10 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 5 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r M-1-22_5 ( 2 0 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó p a r a e l s i g u i e n t e p a s o d i r e c t a m e n t e .
Síntesis de 5131
Figure imgf000140_0002
S e a ñ a d i e r o n N i C l 2 ( 7 , 1 3 m g , 0 , 0 5 6 6 m m o l ) y p o l v o d e M g ( 2 7 0 m g , 11 , 3 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n a u n a s o l u c i ó n d e M-1-22_5 ( 2 0 0 m g , 0 , 2 8 3 m m o l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) a 6 5 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 6 5 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s , s e a ñ a d i ó o t r a t a n d a d e p o l v o d e M g ( 135 m g , 5 , 66 m m o l ) a 65 ° C e n u n a p o r c i ó n . D e s p u é s d e a g i t a r a 65 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s , s e a ñ a d i ó o t r a t a n d a d e p o l v o d e M g ( 135 m g , 5 , 66 m m o l ) a 65 ° C e n u n a p o r c i ó n . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e o t r o s 10 m i n u t o s , s e e n f r i ó a 20 ° C , s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 20 m l , 2 M ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 1 5 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 50 m l ) , s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r u n c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó p o r c o m b i - f l a s h ( 0 - 15 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 5131 ( 2 m g , 1 , 2 5 % , 5 1 3 1 ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 6 , 4 5 - 6 , 0 2 ( m , 1 H ) , 4 , 1 2 - 4 , 0 0 ( m , 1 H ) , 2 , 1 1 - 2 , 0 2 ( m , 1 H ) , 1 , 9 7 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 8 5 - 1 , 7 7 ( m , 6 H ) , 1 , 71 - 1 , 62 ( m , 5 H ) , 1 .51 - 1 , 43 ( m , 4 H ) , 1 , 41 - 1 , 34 ( m , 5 H ) , 1 , 33 - 1 , 25 ( m , 4 H ) , 1 , 24 - 1 , 19 ( m , 2 H ) , 1 , 16 - 0 , 99 ( m , 7 H ) , 0 , 93 - 0 , 87 ( m , 4 H ) , 0 , 84 ( s , 3 H ) , 0 , 68 - 0 , 63 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 5 , 8 2 6 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 1 0 , 0 m i n , 5 0 - 1 0 0 A B _ E , p u r e z a 9 6 , 3 % .
MS 5 0 - 1 0 0 _ 1 _ 4 m i n . m , M S E S I c a l c . p a r a C 3 i H 48 F 5 O 2 [ M H - H 2 O ] 5 4 7 , e n c o n t r a d o 5 4 7 .
*EJEMPL0 52: Síntesis de 5294
Figure imgf000141_0001
La síntesis deM-2-13 6:
Figure imgf000141_0002
A u n a s o l u c i ó n d e M-2-13_1 ( 5 0 g , 1 6 5 m m o l ) e n T H F ( 5 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó P d / C ( 5 g , 1 0 % ) y p i r i d i n a ( 2 , 5 m l ) . A c o n t i n u a c i ó n , l a s o l u c i ó n s e h i d r o g e n ó b a j o g l o b o d e H 2 a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e c e l i t a y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n C H 2 C h ( 500 m l ) , s e l a v ó c o n H C l a c u o s o ( 1 0 0 m l , 1 M ) , s a l m u e r a ( 3 0 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r M-2-13_2 ( 6 3 g , c r u d o ) c o m o a c e i t e .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 4 , 0 8 - 3 , 9 5 ( m , 1 H ) , 2 , 8 2 - 2 , 7 2 ( m , 1 H ) , 2 , 7 1 - 2 , 5 8 ( m , 2 H ) , 2 , 5 2 - 2 , 3 1 ( m , 1 H ) , 2 , 3 1 - 2 , 2 1 ( m , 1 H ) , 2 , 21 - 2 , 03 ( m , 4 H ) , 2 , 02 - 1 , 87 ( m , 2 H ) , 1 , 70 - 1 , 60 ( m , 3 H ) , 1 , 58 - 1 , 45 ( m , 3 H ) .21 - 2 , 03 ( m , 4 H ) , 2 , 02 - 1 , 87 ( m , 2 H ) , 1 , 70 - 1 , 60 ( m , 3 H ) , 1 , 58 - 1 , 45 ( m , 3 H ) , 1 , 43 - 1 , 22 ( m , 4 H ) , 1 , 14 ( s , 3 H ) , 0 , 88 ( s , 3 H ) .
A u n a s u s p e n s i ó n d e M-2-13_2 ( 4 3 g , 141 m m o l ) e n M e O H ( 2 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó á c i d o 4 - m e t i l b e n c e n o s u l f ó n i c o ( 2 , 4 2 g , 14 , 1 m m o l ) a 25 ° C b a j o N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n T E A ( 2 m l ) y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r M-2-13_3 ( 5 0 g , c r u d o ) c o m o a c e i t e , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e s in p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
A una suspensión de EtPPh 3 Br(158 g, 426 mmol) en THF (300 ml) se añadió t-BuOK (47,8 g, 426 mmol) a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos. A la mezcla se añadió M-2-13_3 (50 g, 142 mmol) en THF (300 ml) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla solución de NH4 Cl sat. (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo (200 g), que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. A una solución de 200 g de producto crudo en THF (500 ml) se añadió HCl (137,0 ml, 2 M en THF) a 25°C. La reacción se agitó a 25°C durante 1 h. La reacción se inactivó con solución de NaHCO3 sat. La reacción se agitó a 25°C durante 1 h. La reacción se inactivó con solución de NaHCO3 sat. (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo (220 g). El producto crudo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 10/1-6/1) para dar M-2-13_3A (43 g, impuro), que se trituró con (PE/EtOAc= 1/1) para dar M-2-13_3A (18 g, puro, 42%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,19-5,08 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 2,80-2,57 (m, 4H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 2H), 2,03-1.96 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 3H), 1,68-1,64 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 3H), 1,44-1,19 (m, 5H), 1,14 (s, 3H), 1,03-1,00 (m, 1H), 0,90 (s, 3H). A una disolución de M-2-13_3A (8,7 g, 27,4 mmol) en THF (100 ml) se añadió TBAF (2,05 ml, 2,05 mmol, 1M en t Hf ) yTMSCF 3 (7 , 7 9 g, 54,8 mmol) bajo N2 a 10°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. A la mezcla se añadió una disolución de TBAF (82,1 ml, 82,1 mmol, 1M en THF). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. A la mezcla se añadió solución de TBAF (82,1 ml, 82,1 mmol, 1M en THF). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h más. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 * 10 0 ml), se secó sobre Na2 SO4 , se filtró, se concentró al vacío para obtener producto crudo ( 1 0 g), que se combinó con el lote de 6.9 g de producto crudo (preparado a partir de 5,8 g de M-2-13_3A) y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 8/1 -3/1) para dar M-2-13_4 (1,1 g, 6 %) como aceite incoloro y M-2-13_4A (9,3 g, 53%) como sólido
M-2-13_4:
1H RMN (400MHz, CDCh) 8 5,17-5,08 (m, 1H), 4,01-3,89 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,00-1.88 (m, 3H), 1,87-1,73 (m, 3H), 1,69-1,59 (m, 6 H), 1,55-1,25 (m, 6 H), 1,23-1,13 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,95-0,89 (m, 1H), 0,87 (s, 3H).
M-2-13_4A:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,18-5,07 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 11,8 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 2,46-2,30 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1,99-1,73 (m, 5H), 1,70-1,61 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 8 H), 1,23-1,26 (m, 8H).02 (s, 1H), 1,99-1,73 (m, 5H), 1,70-1,61 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 8 H), 1,23-1,13 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,87 (s, 3H).
A una solución de M-2-13_4 (1,1 g, 2,84 mmol) en THF (30 ml) se añadió complejo de Boranotetrahidrofurano (11,3 ml, 11,3 mmol, 1 M en THF) a 25°C bajo N2. La solución se agitó a 25°C durante 1 h. Tras enfriar a 0°C, se añadió muy lentamente una solución de EtOH (30 ml) y NaOH (5,67 ml, 5M enH2O, 28,4 mmol). Después de la adición, se añadió lentamente H2O (2,84 ml, 28,4 mmol, 30% en agua) y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante 1 h. Se añadió agua (100 ml) a la solución y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante 1 h. Se añadió agua (100 ml) a la disolución y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución sat. de Na 2 S 2 O 3 (50 ml), se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar M-2-13_5 (1 g, crudo) como aceite incoloro, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
1H RMN (400MHz, CDCh) 8 3,95-3,78 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 2.04-2,01 (m, 1H), 2,00-1,84 (m, 3H), 1,77-1,62 (m, 5H), 1,50-1,27 (m, 10H), 1,21-1,14 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,98-0,93 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
A una solución de M-2-13_5 (1 g, 2,47 mmol) en DCM (30 ml) se añadió gel de sílice (3 g) y PCC (2,65 g, 12,3 mmol) a 25°C. La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 5/1) para dar M-2-13_6 (720 mg, 73%) como sólido. El sólido se trituró con MeCN (10 ml) para obtener M-2-13_6 (12 mg) como sólido y la capa orgánica se concentró al vacío para obtener M-2-13_6 (700 mg, 99%) como sólido que se utilizó directamente para el paso siguiente.
1H RMN (400MHz, CDCh) 8 2,75 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 2,63-2,43 (m, 3H), 2,33-2,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2.02-1,75 (m, 6 H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,53-1,22 (m, 7H), 1,21 (s, 3H), 0,58 (s, 3H).
LCMS Rt = 0,911 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 22 H32 F3O3 [M H] + 401, encontrado 401.
Síntesis de M-2-13 7
Figure imgf000143_0001
S e a ñ a d i ó t - B u O K ( 835 m g , 7 , 45 m m o l ) a u n a s u s p e n s i ó n d e M e P P h 3 B r ( 2 , 66 g , 7 , 45 m m o l ) e n T H F ( 30 m l ) a 25 ° C b a j o N 2 . T r a s a g i t a r a 5 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n , l a m e z c l a s e a ñ a d i ó a u n a s o l u c i ó n d e M-2-13_6 ( 6 0 0 m g , 1 , 4 9 m m o l ) e n T H F ( 30 m l ) a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n s o l u c i ó n d e N H 4 C l s a t . ( 100 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 100 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r M-2-l3_7 ( 4 g , c r u d o ) c o m o a c e i t e , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o m b i - f l a s h ( E t O A c e n P E , 1 0 % ) p a r a o b t e n e r M-2-13_7 ( 5 4 0 m g , 1 2 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 4 , 8 9 ( s , 1 H ) , 4 , 7 1 ( s , 1 H ) , 2 , 5 3 - 2 , 2 0 ( m , 6 H ) , 2 , 0 2 - 1 , 7 3 ( m , 7 H ) , 1 , 7 2 - 1 , 6 0 ( m , 5 H ) , 1 , 5 6 ­ 1 , 23 ( m , 7 H ) , 1 ,21 ( s , 3 H ) , 0 , 53 ( s , 3 H ) .
Síntesis de M-2-13 8
Figure imgf000143_0002
S e a ñ a d i ó e l d í m e r o 9 - B B N ( 9 8 8 m g , 4 , 0 5 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e M-2-13_7 ( 5 4 0 m g , 1 , 3 5 m m o l ) e n T H F ( 2 0 m l ) a 0 ° C b a j o N 2. L a s o l u c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . D e s p u é s d e e n f r i a r a 0 ° C , s e a ñ a d i e r o n m u y l e n t a m e n t e u n a s o l u c i ó n d e E t O H ( 10 m l ) y N a O H ( 2 , 70 m l , 5 M e n H 2 O , 13 , 5 m m o l ) . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , s e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e H 2 O ( 1 , 35 m l , 13 , 5 m m o l , 30 % e n a g u a ) y la t e m p e r a t u r a i n t e r n a s e m a n t u v o p o r d e b a j o d e 10 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 50 ° C b a j o N 2 d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e e n f r i ó a 30 ° C , s e d i l u y ó c o n a g u a ( 30 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 5 0 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 50 ° C b a j o N 2 d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e e n f r i ó a 30 ° C , s e d i l u y ó c o n a g u a ( 30 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 5 0 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N a 2 S 2O 3 s a t . ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r M-2-13_8 ( 2 g , c r u d o ) c o m o a c e i t e , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e s in p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
Síntesis de M-2-13 9
Figure imgf000143_0003
S e a ñ a d i ó T s C l ( 4 , 5 5 g , 2 3 , 9 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e M-2-13_8 ( 2 g , c r u d o ) e n D C M / T E A ( 1 6 m l / 2 , 3 m l ) a 2 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 40 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e a g i t ó a 40 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 x 30 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 2 x 50 m l ) , s e secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para obtener el producto crudo, que se purificó mediante columna combi-flash (EtOAc en PE, 12%-15%) para obtener M-2-13_9 (580 mg, 21%) en forma de aceite.
1H RMN (400MHz, CDCh) 57,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2.12-2,06 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 3H), 1,85-1,63 (m, 8 H), 1,53-1,29 (m, 6 H), 1,22 (s, 3H), 1,19-1,02 (m, 6 H), 0,99 (d, J= 6 , 8 Hz, 3H), 0,85 (s, 3H).
Síntesis de M-2-1310A
Figure imgf000144_0001
Se añadió KI (838 mg, 5,05 mmol) a una solución de M-2-13_9 (580 mg, 1,01 mmol) en DMF ( 6 ml) a 25°C bajo N2. Después de agitar a 50°C durante 2 horas bajo N2, la mezcla de reacción se trató con PhSO2Na (820 mg, 5,00 mmol) y se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se trató con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1-5/1) para obtener M-2-13_10A (460 mg, 85%) como sólido.
1H RMN (400MHz, CDCls) 57,93-7,88 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,87-2.80 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 3H), 1,83-1,64 (m, 6 H), 1,47-1,27 (m, 5H), 1,23-1,18 (m, 7H), 1,18-0,95 (m, 7H), 0,87 (s, 3H).
Síntesis de M-2-1310
Figure imgf000144_0002
A una solución de M-2-13_10A (480 mg, 0,884 mmol) en DCM (15 ml) a 25°C se añadieron gel de sílice (600 mg) y PCC (571 mg, 2,65 mmol). Después de agitar a 25°C durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó mediante columna combi-flash (EtOAc en PE, 15%) para obtener M-2-13_10 (280 mg, 59%) como sólido.
1H RMN (400MHz, CDCl s ) 5 7,93-7,88 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,78-1,65 (m, 5H).23-2,16 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,78-1,65 (m, 5H), 1,53-1,32 (m, 6 H), 1,27-1,24 (m, 4H), 1,19 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,62 (s, 3H).
Síntesis de M-2-13 11
Figure imgf000144_0003
Se añadieron DIPA (233 mg, 2,31 mmol) y n-BuLi (0,852 ml, 2,5 M en hexano, 2,13 mmol) a THF (0,5 ml) a -78°C bajo N2. La mezcla se calentó hasta 0°C. Tras volver a enfriar a -78°C, se añadió una disolución de M-2-13_10 (330 mg, 0,610 mmol) en THF (2,5 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h y se trató con 6,6-dimetil-1-oxaspiro[2.5]octano (128 mg, 0,915 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h más, se calentó hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (50 ml, sat. aq) y se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el producto crudo (380 mg) en forma de aceite, que se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis de 5294
Figure imgf000145_0001
A una disolución de M-002-013_11 (380 mg, 0,558 mmol) en 40 ml de metanol seco bajo N2 a 60°C se añadió polvo de Mg (1,07 g, 44,6 mmol). La mezcla de reacción se inactivó con HCl (50 ml, 1 M enH2O) gota a gota a 10°C hasta que se disolvió el sólido. Tras extraer con DCM (2 * 100 ml), la capa orgánica se lavó con DCM sat. NaHCO3 sat. (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea eluyendo con PE/EtOAc= 10/1-8/1 para dar 5294 (35 mg, impuro) como aceite. 5294 (35 mg, impuro) se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 10/1-8/1) para dar 5294 (20 mg, impuro) como un aceite.
5294 (20 mg, 0,037 mmol) se purificó por tercera vez mediante una columna de gel de sílice (DCM/acetona= 40/1) para dar 5294 (18 mg, impuro) en forma de aceite. El impuro 5294 (18 mg, impuro) se purificó por prep. HPLC (columna: Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um, gradiente: 90-100% B (A= 0 , 1 % T f A - A c N , B= acetonitrilo), caudal: 30 ml/min) para dar 5294 (1,9 mg, 11%) como sólido.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 52,59-2,43 (m, 2H), 2,37-2,16 (m, 2H), 2,05-1,84 (m, 3H), 1,76-1,65 (m, 3H), 1,51-1,38 (m, 14H), 1,26-1,20 (m, 14H), 0,93 (s, 3H), 0,91-0,86 (m, 7H), 0,63 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,284 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 32H50F3O2 [M+H-H2O]+ 523, encontrado 523.
EJEMPL053. Datos biológicos.
Los experimentos se realizaron como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados se muestran en la Tabla 2-59. (*) indica un compuesto no reivindicado.
Tabla 2-59.
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
*EJEMPL0 54: Síntesis del compuesto 154
Figure imgf000153_0001
Paso 1: A una solución de A154 (2 g, 5,01mmol) (véase WO2014/160480 para la síntesis) y Pd/C (200 mg, 10%) en THF (30 ml) se hidrogenó bajo 15 psi de hidrógeno a 25°C durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío para obtener A254 crudo (1,8 g) como sólido.
Paso 2: A una disolución de A254 (1,8 g, 4,47 mmol) en THF (25 ml) se añadió una disolución de LiAlH4 (339 mg, 8,94 mmol) en THF (5 ml) gota a gota por debajo de 15°C. La disolución se agitó a 15°C durante 2 h. La reacción se inactivó añadiendo NH4Cl acuoso saturado (20 ml) a 0°C. La solución se agitó a 15°C durante 2 h. La reacción se inactivó añadiendo NH4Cl acuoso saturado (20 ml) a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con EtF (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 30 ml) y se concentró al vacío para obtener A354 crudo (1,6 g) como sólido.
Paso 3: Se añadió PCC (2,27 g, 10,6 mmol) a 25°C a una mezcla de A354 (1,6 g, 4,27 mmol) en DCM (10 ml) y THF (10 ml). La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La solución se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (25 ml). El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc = 8/1 para dar A454 (0,9 g, 54%) como sólido.
Paso 4
Paso 4a: Generación de una solución de cloruro de 4-piridilmagnesio
A una suspensión de clorhidrato de 4-bromopiridina (1 g, 5,14 mmol) en THF (4 ml) se añadió cloruro de isopropilmagnesio (5,1 ml, 2 M en THF, 10,2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 hora. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La disolución de cloruro de 4-piridilmagnesio (aprox. 0,5 M en THF) se utilizó directamente. Paso 4b: A una disolución de A454 (100 mg, 0,268 mmol) en THF (1 ml) se añadió cloruro de 4-piridilmagnesio recién preparado (5,36 ml, aprox. 0,5 M en THF, 2,68 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. A la mezcla se añadió NH4Cl (2 ml, 10% ac.). La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. A la mezcla se añadió NH4Cl (2 ml, 10% alq.). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se separó, se purificó por prep-TLC (DCM:MeOH = 15:1), se recristalizó de MeCN (2 ml) y se secó al vacío para dar el Compuesto 154 (31 mg, 26%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,57 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 7,28-7,26 (m, 2H), 5,34-5,26 (m, 1H), 4,71-4,58 (m, 1H), 2,47­ 2.37 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 4H), 1,85-1,61 (m, 5H), 1,56-1,46 (m, 8 H), 1,39-1,04 (m, 9H), 1,04-0,85 (m, 9H), 0,70­ 0,62 (m, 3H).
LCMS Rt = 0,806 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB, MS ESI calc. para C30H46NO2 [M+H]+ 452, encontrado 452.
*EJEMPL0 55. Síntesis del compuesto 255.
Figure imgf000154_0001
A una solución de 3-bromopiridina (423 mg, 2,68 mmol) en THF (10 ml) bajo N2 se añadió i-PrMgCl (1,34 ml, 2,68 mmol, 2M) gota a gota a 15°C. La reacción se agitó a 15°C durante 30 minutos. La reacción se agitó a 15°C durante 30 min. Se añadió una solución de A455 (100 mg, 0,268 mmol). La reacción se agitó a 15°C durante 2 h. La reacción se inactivó con NH4Cl saturado (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de MeOH en DCM, 0%-10%) para obtener el producto crudo (50 mg), que se recristalizó de MeCN (15 ml) para obtener el Compuesto 255 ( 8 mg, 7% de rendimiento) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,60-8,55 (m, 1H), 8,55-8,51 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,01-1,65 (m, 9H), 1,56-1,33 (m, 9H), 1,56-1,33 (m, 9H).73-4,63 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,01-1,65 (m, 9H), 1,56-1,33 (m, 9H), 1,28-1,04 (m, 8 H), 1,03-0,86 (m, 9H), 0,66 (s, 3H).
*EJEMPL056. Síntesis de los compuestos 356 y 456.
Figure imgf000154_0002
Paso 1: A una disolución de A456 (300 mg, 0,8 mmol) en THF (5 ml) se añadió bromuro de fenilmagnesio (2,01 ml, 1 M en éter, 2,01 mmol) gota a gota a -60°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 356 (315 mg, crudo) como sólido. 115 mg del Compuesto 356 se purificaron por separación prep-HPLC (columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradiente: 95% B (agua (0,05%HCl)-ACN), caudal: 25 ml/min) para dar el Compuesto 356 (31 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7,34-7,28 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 5,31-5,30 (m, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 2.45-2,42 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 3H), 1,95-1,78 (m, 5H), 1,60-1,52 (m, 9H), 1,20-0,72 (m, 18H), 0,72-0,71 (m, 3H).
LCMS Rt = 1,248 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C31 H43 [M+H-2 H2 O] + 415, encontrado 415.
Paso 2: A una mezcla del compuesto 356 (200 mg, 0,44 mmol) en DCM (3 ml) se añadió PCC (190 mg, 0,89 mmol) a 25°C durante 1 h. La solución se filtró y la torta filtrada se lavó con DCM (2 * 10 ml) El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo con (PE/EtOAc = 10/1) para dar B156 (150 mg, 72%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,01-7,95 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 5,32-5,30 (m, 1H), 3.03-2,90 (m, 2H), 2,41-2,40 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 7H), 1,52-1,48 (m, 9H), 1,17-0,94 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).
Paso 3: A una disolución de B156 (80 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota MeLi (0,28 ml, 1,6 M en éter, 0,4 mmol) a -60°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante separación prep-HPLC (columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradiente: 65-95% B (agua (0,05%HCl)-ACN), caudal: 25 ml/min) para dar el compuesto 456 (24 mg, 29%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87,42-7,40 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 5,29-5.28 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 4H), 1,75-1,50 (m, 16H), 1,48-0,88 (m, 18H), 0,67-0,65 (m, 3H).
LCMS Rt = 1,289 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calc. para C32 H45 [M+H-2 H2O] + 429, encontrado 429.
*EJEMPL0 57. Síntesis del compuesto C0
Figure imgf000155_0001
Paso 1: A una mezcla de MePPh3Br(1,28 kg, 3,6 mol) en THF (4,5 L) se añadió t-BuOK (404 g, 3,6 mol) a 15°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 min. Se añadió pregnenolona (950 g, 2,9 mol) en porciones por debajo de 65°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla combinada se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (1 L) a 15°C y se separó la capa de THF. La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 2 L). La fase orgánica combinada se concentró al vacío para dar un sólido. El sólido se purificó adicionalmente por trituración con MeOH/H2O(1:1, 15 L) a reflujo para dar C0-1 (940 g, 99%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 5,40-5,32 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2.08-1,94 (m, 2H), 1,92-1,62 (m, 9H), 1,61-1,39 (m, 6H), 1,29-1,03 (m, 4H).08-1,94 (m, 2H), 1,92-1,62 (m, 9H), 1,61­ 1,39 (m, 6H), 1,29-1,03 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 0,99-0,91 (m, 1H), 0,59 (s, 3H).
Paso 2: A una disolución de C0-1 (800 g, 2,54 mol) en DCM (8 L) se añadió DMP (2,14 kg, 5,08 mol) en porciones a 35°C. La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró. La torta filtrada se lavó con DCM (3 x1 L). La fase orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 saturado/saturado NaHCO3 acuoso (3:1, 2 x 1,5 L), salmuera (1,5 L), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar C0-2 (794 g, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Paso 3: A una solución de BHT (1,97 kg, 8,94 mol) en tolueno (1 L) se añadió AlMe3 (2,14 L, 2,0 M en tolueno, 4,28 mol) gota a gota por debajo de 25°C bajo atmósfera de N2 . La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 1 hora. C0-2 (794 g, 2,16 mol) en DCM (3 L) se añadió a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se añadió MeMgBr (862 ml, 3,0 M en éter dietílico, 2,59 mol) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 10 min. La mezcla se inactivó con ácido crítico saturado (3 L), se extrajo con EtOAc ( 2 x 2 L). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 L), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo, que se trituró con MeCN (3 L) a 25°C para dar C0-3 (340 g, 43%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,34-5,26 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1.83-1,63 (m, 8H), 1,58-1,33 (m, 6H), 1,27-1,13 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,10-1,05 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 1,00-0,92 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
Paso 4: A una mezcla de C0-3 (149 g, 453 mmol) y dímero de 9-BBN (127 g, 520 mmol) se añadió THF (1 L) a 15°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 15°C. Se añadió EtOH (208 g, 4,53 mol) a 15°C. Se añadió NaOH acuoso (906 ml, 5 M, 4,53 mol) gota a gota a 15°C. Se añadió gota a gota H2O (514 g, 30%, 4,53 mol) a 15°C. La mezcla obtenida se agitó a 60°C durante 1 hora. Se produjo un sólido. El sólido se lavó con etanol (200 ml) para dar un sólido, que se trituró con EtOH (2,3 L) a reflujo y agua (2,5 L) a 80°C sucesivamente para dar C0-4 (131 g, 84%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,35-5,24 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 3H), 1,60-1.38 (m, 9H), 1,37-1,26 (m, 1H), 1,26-1,12 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 1H), 1,05 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,70 (s, 3H).
Paso 5: A una disolución de C0-4 (131 g, 378 mmol) en CHCl3 (600 ml) y piridina (420 ml) se añadió TsCl (187 g, 982 mmol) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del CHCl3. Se añadió agua (3 L). Se produjo un sólido que se filtró. El sólido se lavó con agua ( 6 * 4 L) y se disolvió en DCM (3,5 L), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar C0-5 (177 g, 94%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,34-5,25 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2.50-2,35 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 3H), 1,81-1,61 (m, 4H), 1,58-1,33 (m, 8 H), 1,24-1,12 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,09-1,01 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,98-0,86 (m, 3H), 0,64 (s, 3H). Paso 6: A una solución de C0-5 (177 g, 353 mmol) en DMF (1,8 L) se añadió KI(281 g, 1694 mmol) a 15°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. A la mezcla de Dm F se añadió PhSO2Na (211 g, 1,06 mol). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. A la mezcla de DMF se añadió PhSO2Na (211 g, 1,06 mol). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C. La mezcla se vertió en agua (20 L) y se produjo algo de sólido. La mezcla se filtró. La torta filtrada se lavó con agua (3 * 2 L) y se disolvió en DCM (5 L). La solución se lavó con agua (2 * 1 L), salmuera (2 * 1 L), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío para dar un producto crudo como sólido, que se recristalizó a partir de tolueno (2,5 L) para dar C0 (121 g, 73%) como sólido. El filtrado de recristalización se concentró al vacío para dar un C0 crudo (20 g) como sólido.
1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,91 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 5,31-5,24 (m, 1H), 3,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=9,2, 14,0 Hz, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2.16-2,03 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 3H), 1,80­ 1,64 (m, 3H), 1,56-1,34 (m, 7H), 1,20 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,17-1,11 (m, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,08-1,01 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,98-0,87 (m, 2H), 0,65 (s, 3H).
*EJEMPL0 58. Síntesis de los compuestos C3-1 y C3-2.
Figure imgf000156_0001
Paso 1: A una solución de t-BuOK (3,22 g, 28,7 mmol) en DMSO (30 ml) se añadió yoduro de trimetilsulfonio (6,42 g, 31,5 mmol) a 20°C y se agitó durante 30 min bajo N2. Se añadió una disolución de C1 (5 g, 28,7 mmol) en d Ms O ( 8 ml) y se agitó durante 16 h a 20°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se reextractó con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 3/1) para dar C2 (1,9 g, 35%) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,55-7,52 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H).
Paso 2: A THF (2 ml) bajo N2 a -70°C se añadió n-BuLi (1,7 ml, 4,24 mmol). A continuación, se añadió gota a gota una suspensión de C0 (500 mg, 1,06 mmol) en THF (5 ml). Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió una solución de C2 (398 mg, 2,12 mmol) en THF (2 ml). A continuación, la reacción se agitó a -70°C durante 10 min y después se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto crudo que se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10 / 1 ) para dar C3-1 (320 %) ólid C (50 i ) C utilizó directamente para el siguiente paso. C3-2 se purificó mediante separación por HPLC (columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, gradiente: 82-95% B (A= 0,05%HCl-ACN, B= acetonitrilo), caudal: 25 ml/min) para dar el Compuesto C3-1 (25 mg, 5%) como sólido.
*EJEMPL0 59. Síntesis del compuesto 559.
Figure imgf000157_0001
A una solución de C3-1 (320 mg, 0,486 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió polvo de Mg (349 mg, 14,5 mmol) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. Después se añadió otra porción de polvo de Mg (349 mg, 14,5 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. Después se añadió otra porción de polvo de Mg (349 mg, 14,5 mmol). La reacción final se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con Hcí (100 ml, 1 M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 8/1) para dar el Compuesto 559 ( 2 0 mg, 6 %) como sólido.
1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,52-7,50 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 3H), 5,29-5,28 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,29-2.28 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 7H), 1,52-1,21 (m, 8 H), 1,19-0,94 (m, 14H), 0,93-0,91 (m, 5H), 0,63 (d, J= 10,8 Hz, 3H).
LCMS Rt = 1,465 min en cromatografía de 2 min, 10-80 AB, MS ESI calc. para C32 H44 F3O [M-H2O + H] + 501, encontrado 501.
*EJEMPL0 60. Síntesis de los compuestos 660, 6051 y 6052.
Figure imgf000157_0002
Paso 1: ATHF (2 ml) bajo N2 a -70°C se añadió n-BuLi (1,7 ml, 4,24 mmol). A continuación, se añadió gota a gota una suspensión de C0 (500 mg, 1,06 mmol) en THF (5 ml). Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió una solución de D1 (284 mg, 2,12 mmol) en THF (2 ml). A continuación, la reacción se agitó a -70°C durante 10 min y después se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto crudo que se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1) para dar D2 (60 mg, 9%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8 7,91-7,81 (m, 2H), 7,69-7,49 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,12-6,98 (m, 1H), 5,32 - 5,28 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,88-2,65 (m, 2H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,27-2,07 (m, 1H).88-2,65 (m, 2H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,27-2,07 (m, 1H), 2,04-1,61 (m, 9H), 1,53-1,30 (m, 9H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,93-0,60 (m, 4H), 0,43 (s, 2H).
Paso 2: Auna disolución de D2 (118 mg, 0,195 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió polvo de Mg (280 mg, 11,7 mmol) a 60°C. La reacción final se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con HCl (100 ml, 1M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 8/1) para dar el Compuesto 660 (32 mg, 35%) como sólido. 1 H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,32-7,30 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 3H), 5,31-5,29 (m, 1H), 3,77-3,75 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2.63-2,57 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,91-1,60 (m, 5H), 1,58-1,21 (m, 12H), 1,20-0,88 (m, 15H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,466 min en cromatografía de 2 min, 10-80 AB, MS ESI calc. para C32H47O [M-H2O+H]+ 447, encontrado 447.
Síntesis de 6010, 6051 y 6052
Figure imgf000158_0001
A una solución de DA-23-5_1 (400 mg, 1,03 mmol) en THF ( 6 ml) se añadió bromuro de bencilo y magnesio (10,3 ml, 10,3 mmol, 1M en THF) a -70°C bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La reacción se trató NH4 Cl sat . (10 ml), EtOAc (10 ml) y H2O (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc ( 3 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 * 30 ml), se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna instantánea (PE/EA = 100/1 a 12/1) para dar DA-23-5_2 (6010) (222 mg, 45%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl a ) 8 7,40-7,28 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 3H), 5,30-5,20 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,90-2,30 (m, 3H), 2,05-1,60 (m, 9H), 1,50-1,30 (m, 9H), 1,30-0,90 (m, 16H).90-2,30 (m, 3H), 2,05-1,60 (m, 9H), 1,50-1,30 (m, 9H), 1,30-0,90 (m, 16H), 0,90-0,80 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,356 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 33 H49O [M+H-H2 O] + 461, encontrado 461.
Síntesis de 6051 y 6052
Figure imgf000159_0001
DA-23-5_2 ( 1 8 0 m g ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( C o l u m n : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 1 0 u m ) , C o n d i c i ó n : 0.1 % N H 3 H 2 O E T O H , 4 0 % B ; F l o w R a t e ( m l / m i n ) : 6 0 ) p a r a d a r e l i m p u r o 6051 ( 7 5 m g , 4 2 % ) y e l i m p u r o 6052 ( 8 0 m g , 4 5 % ) . L a i m p u r a 6051(75 m g , 0 , 1 5 6 m m o l ) s e t r i t u r ó d e M e C N ( 5 m l ) a 2 5 ° C p a r a d a r 6051 ( 4 0 m g , 5 4 % ) c o m o s ó l i d o . E l i m p u r o 6052 ( 8 0 m g ) s e t r i t u r ó c o n M e C N ( 5 m l ) a 2 5 ° C p a r a d a r 6052 ( 4 8 m g , 6 0 % ) c o m o s ó l i d o .
6051
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 7 , 4 0 - 7 , 2 8 ( m , 2 H ) , 7 , 2 5 - 7 , 1 5 ( m , 3 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 0 ( m , 1 H ) , 3 , 8 0 - 3 , 7 0 ( m , 1 H ) , 2 .9 0 - 2 , 3 0 ( m , 3 H ) , 2 , 05 - 1 , 60 ( m , 9 H ) , 1 , 50 - 1 , 30 ( m , 9 H ) , 1 , 30 - 0 , 90 ( m , 16 H ) , 0 , 90 - 0 , 80 ( m , 3 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
L C M S R t = 1 , 444 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 m i n , 30 - 90 A B _ E , p u r e z a 100 % , M S E S I c a l c d .
p a r a C 33 H 4 g O [ M H - H 2O ] 461 , e n c o n t r a d o 461 .
6052
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 7 , 4 0 - 7 , 2 8 ( m , 2 H ) , 7 , 2 5 - 7 , 1 5 ( m , 3 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 0 ( m , 1 H ) , 3 , 8 0 - 3 , 7 0 ( m , 1 H ) , 2 .9 0 - 2 , 3 0 ( m , 3 H ) , 2 , 05 - 1 , 60 ( m , 9 H ) , 1 , 50 - 1 , 30 ( m , 9 H ) , 1 , 30 - 0 , 90 ( m , 16 H ) , 0 , 90 - 0 , 80 ( m , 3 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
L C M S R t = 1 , 446 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 m i n , 30 - 90 A B _ E , p u r e z a 100 % , M S E S I c a l c d .
p a r a C 33 H 4 g O [ M H - H 2O ] 461 , e n c o n t r a d o 461 .
*EJEMPL0 61. Síntesis de los compuestos 761, 861 y 961.
Figure imgf000160_0001
Paso 1: A una disolución de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (220 g, 1,0 mol) en tolueno (250 ml) se añadió AlMe3 (250 ml, 501 mmol, 2 M en tolueno) gota a gota por debajo de 25°C. La disolución se agitó a 25°C durante 1 h. Después se añadió una disolución de E1, la síntesis puede encontrarse en WO2017007840 (50 g, 167 mmol) en DCM (400 ml) se añadió gota a gota a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 1 h, se añadió gota a gota a -78°C EtMgBr (167 ml, 501 mmol, 3M en éter etílico). La solución resultante se agitó de -78°C a -50°C durante 3 h. La reacción se inactivó con ácido cítrico saturado (100 ml) a -78°C. Después de agitar a 25°C durante 30 h, se añadió EtMgBr (167 ml, 501 mmol, 3M en éter etílico). Después de agitar a 25°C durante 30 min, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con DCM (3 * 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró ai vacío. El producto crudo se combinó y purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 5/1) para dar 38 g del producto crudo como sólido, que se recristalizó de PE para dar E2 como sólido (13,5 g, 13%).
1H RMN (CDCb) 400MHz 55,33-5,26 (m, 1H), 5,23-5,10(m, 1H), 2,45-1,90 (m ,6 H), 1,78-0,70(m, 28H).
Paso 2: A una disolución de E2 (13 g, 39,5 mmol) y propiolato de metilo (8,29 g, 98,7 mmol) en DCM anhidro (100 ml) bajo N2 a 0°C se añadió cloruro de dietilaluminio (1 M en hexano, 158 ml, 158 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con DCM (3 * 300 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 5/1) para dar E3 (14 g, 8 6 %) como sólido.
1H RMN (CDCl3 ) 400MHz 56,93 (dd, J = 15,6Hz, 8,0Hz, 1H), 5,81 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2.40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 4H), 1,60-1,25 (m, 9H), 1,88 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,15-0,95(m, 6 H), 0,84 (t, J= 7,6Hz, 3H), 0,78 (s, 3H).
Paso 3: A una disolución de E3 (9 g, 21,8 mmol) en THF (100 ml) se añadió Pd/C (2 g, 10% húmedo) a 15°C. Después de desgasificar y rellenar con H2 tres veces, la mezcla de reacción se agitó durante 16 ha 15°C con globo de H2. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró in vacuo para dar E4 crudo (8,7 g, crudo) como sólido.
1H RMN (CDCl3 ) 400MHz 5 5,35-5,25 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,40-2,15 (m, 4H), 2,10-1,40 (m, 17H), 2,15-0,80 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).
Paso 4: A una disolución de E4 (5 g, 12,0 mmol) en THF (100 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (1,13 g, 30,0 mmol) a 0°C. A continuación, la reacción se agitó a 25°C durante 5 min. Acontinuación la reacción se inactivó con solución acuosa de NH4Cl (50 ml) y ácido cítrico acuoso (30 ml) hasta pH= 4-5. A continuación, la solución de reacción se extrajo con EtOAc ( 3 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron ai vacío para dar el producto crudo E5 (4 g, 80%) como sólido.1
1H RMN (CDCl3 ) 400MHz 5 5,35-5,25 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 18H), 1,80-0,80 (m, 19H), 0,68 (s, 3H).
Paso 5: A u n a s o l u c i ó n d e E5 ( 1 g , 2 , 5 7 m m o l ) e n D C M ( 1 5 m l ) y T H F ( 1 5 m l ) s e a ñ a d i ó P C C ( 1 , 1 0 g , 5 , 1 4 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( 0 - 1 5 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r E6 ( 7 0 0 m g , 7 0 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN (C D C l s ) 4 0 0 M H z 5 9 , 7 7 ( s , 1 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 6 ( m , 1 H ) , 2 , 4 6 - 2 , 3 5 ( m , 2 H ) , 2 , 0 4 - 1 , 5 7 ( m , 1 2 H ) , 1 , 5 0 - 0 , 8 3 ( m , 23 H ) , 0 , 68 ( m , 3 H ) .
Paso 6: A u n a s o l u c i ó n d e E6 ( 4 0 0 m g , 1 , 0 3 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) s e a ñ a d i ó c l o r u r o d e f e n i l m a g n e s i o ( 3 , 5 m l , 1 , 5 m m o l , 3 M e n é t e r ) a - 70 ° C b a j o N 2. A c o n t i n u a c i ó n , l a m e z c l a s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 20 m i n . L a r e a c c i ó n s e t r a t ó c o n N H 4 C l s a t u r a d o ( 4 m l ) , E t O A c ( 5 m l ) y H 2 O ( 3 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 6 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 2 x 1 5 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n , s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o y s e p u r i f i c a r o n m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( P E / E A = 30 / 1 a 1 0 / 1 ) p a r a d a r el compuesto 761 ( 3 0 0 m g , 6 2 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 7 , 4 0 - 7 , 3 0 ( m , 4 H ) , 7 , 3 0 - 7 , 2 0 ( m , 1 H ) , 5 , 3 2 - 5 , 2 6 ( m , 1 H ) , 4 , 6 4 - 4 , 5 2 ( m , 1 H ) , 2 . 3 8 - 2 , 3 4 ( m , 1 H ) , 2 , 06 - 1 , 88 ( m , 3 H ) , 1 , 86 - 1 , 15 ( m , 24 H ) , 1 , 12 - 1 , 00 ( m , 3 H ) , 1 , 00 - 0 , 78 ( m , 7 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000161_0001
A u n T H F a n h i d r o r e c i é n d e s t i l a d o (1 m l ) s e a ñ a d i ó n - B u L i ( 2 , 47 m l 6 , 18 m m o l , 2 , 5 M e n n - h e x a n o ) g o t a a g o t a a -70 ° C . A c o n t i n u a c i ó n s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e S T - 200 - 550 _ 15 (1 g 2 , 06 m m o l ) e n T H F a n h i d r o ( 10 m l ) . A c o n t i n u a c i ó n s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a d i s o l u c i ó n d e ST-200-550_15 ( 1 g , 2 , 0 6 m m o l ) e n T H F a n h i d r o ( 1 0 m l ) . D e s p u é s d e a g i t a r a - 70 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó ( 2 S ) - 2 - f e n i l o x i r a n o ( 371 m g , 3 , 09 m m o l ) a - 70 ° C y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e o t r a 1 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C ( t e m p e r a t u r a a m b i e n t e ) d u r a n t e 12 h . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l . a c . s a t u r a d o ( 100 m l ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 50 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 x 50 m l ) , s e c o n d u j o s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r ST-200-095-001_1 ( 1 , 1 g , c r u d o ) c o m o a c e i t e , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e .
Síntesis de ST-200-095-001
Figure imgf000162_0001
A u n a s o l u c i ó n d e ST-200-095-001_1 ( 1 , 1 g , c r u d o ) e n M e O H ( 1 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó p o l v o d e M g ( 2 , 1 7 g , 9 0 , 5 m m o l ) y N i C l 2 ( 40 m g ) a 25 ° C b a j o N 2. T r a s a g i t a r a 60 ° C d u r a n t e 1 h b a j o N 2 , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 300 m l , 1 m ) h a s t a q u e l a r e a c c i ó n s e a c l a r ó . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 100 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 x 100 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 8 / 1 a 5 / 1 ) p a r a o b t e n e r ST-200-095-001 ( 0 , 65 g , 77 % , i m p u r o ) c o m o s ó l i d o .
E l ST-200-095-001 ( 6 5 0 m g , 1 , 3 9 m m o l ) s e r e c r i s t a l i z ó d e M e C N ( 4 0 m l ) p a r a d a r ST-200-095-001 ( 5 8 0 m g , 6 9 % , i m p u r o ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000162_0002
Síntesis de DA-23-3_1 (alias DA-28-1).
Figure imgf000163_0001
A u n a s o l u c i ó n d e 001-4 ( 5 0 g , 1 2 8 m m o l ) e n D C M ( 8 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó D M P ( 1 0 8 g , 2 5 6 m m o l ) a 3 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 30 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 30 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . Y s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a H 2 O ( 2 , 3 g , 128 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 500 m l ) h a s t a q u e e l p H d e l a c a p a a c u o s a s e c o n v i r t i ó e n a p r o x i m a d a m e n t e 9. L a m e z c l a s e f i l t r ó . L a c a p a d e D C M s e s e p a r ó y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n D C M ( 100 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N a 2 S 2 O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 6 0 0 m l ) , s a l m u e r a ( 5 0 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r DA-28-1_1 ( 1 0 8 g , c r u d o ) c o m o a c e i t e . L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o e n p a r a l e l o d u r a n t e 2 v e c e s .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 5 , 3 0 - 5 , 2 6 ( m , 1 H ) , 3 , 6 7 ( s , 3 H ) , 3 , 3 0 - 3 , 2 2 ( m , 1 H ) , 2 , 8 5 - 2 , 7 9 ( m , 1 H ) , 2 , 5 0 - 2 , 1 5 ( m , 4 H ) , 2 , 08 - 1 .96 ( m , 3 H ) , 1 , 90 - 1 , 71 ( m , 2 H ) , 1 , 56 - 1 , 45 ( m , 6 H ) , 144 - 1 , 19 ( m , 3 H ) , 1 , 17 ( s , 3 H ) , 1 , 15 - 0 , 97 ( m , 5 H ) , 0 , 96 ­ 0 , 88 ( m , 3 H ) , 0 , 70 ( s , 3 H ) .
A u n a s o l u c i ó n de BHT ( 3 6 7 g , 1 , 6 7 m m o l ) e n t o l u e n o ( 1 0 0 0 m l ) b a j o n i t r ó g e n o a 0 ° C s e a ñ a d i ó t r i m e t i l a l u m i n i o ( 2 M e n t o l u e n o , 418 m l , 837 m m o l ) g o t a a g o t a . L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m i n y s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e c o m o s o l u c i ó n d e M A D ( 0 , 5 9 M e n t o l u e n o ) s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l . A l a s o l u c i ó n d e MAD ( 0 , 5 9 M e n t o l u e n o , 1 4 1 0 m l , 8 3 7 m m o l ) b a j o n i t r ó g e n o a - 7 8 ° C s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e DA-28-1_1 ( 1 0 8 g , 2 7 9 m m o l ) e n t o l u e n o ( 500 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e 30 m i n . S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a E t M g B r ( 3 M e n é t e r d i e t í l i c o , 278 m l , 837 m m o l , 3 M e n é t e r ) . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n á c i d o c í t r i c o a c u o s o e n f r i a d o c o n h i e l o ( 1000 m l ) , s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 500 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 500 m l ) , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o s ó d i c o a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 0 - 2 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r DA-28-1_2 ( 9 5 g , i m p u r o ) c o m o a c e i t e . L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o e n p a r a l e l o d u r a n t e 2 v e c e s .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 5 , 3 0 - 5 , 2 6 ( m , 1 H ) , 3 , 6 5 ( s , 3 H ) , 2 , 4 8 - 2 , 1 8 ( m , 4 H ) , 2 , 0 8 - 1 , 9 1 ( m , 2 H ) , 1 , 9 0 - 1 , 7 6 ( m , 4 H ) , 1 , 75 - 1 , 61 ( m , 4 H ) , 1 , 60 - 1.48 ( m , 5 H ) , 1 , 47 - 1 , 22 ( m , 5 H ) , 1 , 17 ( s , 1 H ) , 1 , 16 - 1 , 02 ( m , 3 H ) , 1 , 01 - 0 , 96 ( m , 2 H ) , 0 , 95 - 0 , 90 ( m , 1 H ) , 0 , 89 - 0 , 82 ( m , 4 H ) , 0 , 81 - 0 , 76 ( m , 2 H ) , 0 , 67 ( s , 3 H ) .
A u n a s o l u c i ó n d e DA-28-1_2 ( 6 0 g , 1 4 4 m m o l ) e n T H F ( 1 2 0 0 m l ) b a j o N 2 a 0 ° C s e a ñ a d i ó L i A l H 4 ( 8 , 1 9 g , 2 1 6 m m o l ) e n p o r c i o n e s . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 30 m i n . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n H C l 2 M ( 600 m l ) a 0 ° C h a s t a q u e e l p H d e l a f a s e a c u o s a f u e d e 2 a p r o x i m a d a m e n t e . L a m e z c l a s e f i l t r ó . E l s ó l i d o s e r e c o g i ó y l a c a p a a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 400 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n , D M S O s a t . ( 600 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r p r o d u c t o c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó c o n e l s ó l i d o p o r t r i t u r a c i ó n c o n M e C N ( 800 m l ) p a r a d a r DA-28-1_3 ( 4 5 g , 8 1 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 5 , 3 0 - 5 , 2 6 ( m , 1 H ) , 3 , 6 5 - 3 , 5 6 ( m , 2 H ) , 2 , 4 0 - 2 , 3 2 ( m , 1 H ) , 2 , 1 0 - 2 , 0 0 ( m , 1 H ) , 1 , 9 9 - 1 , 9 0 ( m , 2 H ) , 1 .89 - 1 , 58 ( m , 5 H ) , 1 , 56 - 1 , 31 ( m , 10 H ) , 1 , 30 - 1 , 19 ( m , 3 H ) , 1 , 18 - 1 , 03 ( m , 8 H ) , 1 , 02 - 0 , 88 ( m , 5 H ) , 0 , 87 - 0 , 78 ( m , 3 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
A u n a s o l u c i ó n de DA-28-1_3 ( 4 5 g , 1 15 m m o l ) e n D C M ( 8 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó D M P ( 9 7 , 5 g , 2 3 0 m m o l ) a 2 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 10 m i n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 10 m i n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 500 m l ) a 20 ° C . L a m e z c l a s e f i l t r ó . L a c a p a d e D C M s e s e p a r ó y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n D C M ( 200 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n N a 2 S 2 O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 3 * 500 m l ) , N a H C O 3 s a t . ( 500 m l ) , a g u a ( 500 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . C o m b i n a d o c o n o t r o l o t e d e 2 5 g de DA-28-1_3, e l p r o d u c t o c r u d o s e t r i t u r ó c o n M e C N ( 5 0 0 m l ) p a r a d a r DA-028-1 ( 4 8 g ) c o m o s ó l i d o . 5 0 0 m g d e DA-28-1 i m p u r o s e p u r i f i c a r o n m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 1 5 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r DA-28-1 ( 1 9 4 m g , 3 9 % ) c o m o s ó l i d o .1
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C t a ) 8 9 , 7 7 ( s , 1 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 7 ( m , 1 H ) , 2 , 5 0 - 2 , 3 2 ( m , 3 H ) , 2 , 0 5 - 1 , 9 4 ( m , 3 H ) , 1 , 9 3 - 1 , 6 7 ( m , 3 H ) , 1 .66 - 1 , 58 ( m , 3 H ) , 1 , 56 - 1 , 22 ( m , 10 H ) , 1 , 20 - 1 , 04 ( m , 4 H ) , 1 , 02 ( s , 3 H ) , 1 , 00 - 0 , 90 ( m , 5 H ) , 0 , 89 - 0 , 80 ( m , 3 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000164_0002
S e a ñ a d i ó p i r i d i n - 2 - i l i t i o ( 4 3 7 m g , 5 , 1 5 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e DA-23-3_1 ( 4 0 0 m g , 1 , 0 3 m m o l ) e n T H F ( 3 m l ) a -70 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h r . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l s a t . ( 20 m l ) , e x t r a í d o c o n E t O A c ( 3 x 15 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 30 m l x 3 ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 30 / 1 a 6 / 1 ) p a r a o b t e n e r dA-23-7_1 ( 2 0 0 m g , 4 2 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN C D C l s B r u k e r _ P _ 4 0 0 M H z 5 8 , 5 9 - 8 , 5 5 ( m , 1 H ) , 7 , 7 2 - 7 , 6 4 ( m , 1 H ) , 7 , 2 5 - 7 , 1 6 ( m , 2 H ) , 5 , 3 2 - 5 , 2 4 ( m , 1 H ) , 4 .75 - 4 , 62 ( m , 1 H ) , 4 , 10 - 4 , 00 ( m , 1 H ) , 2 , 40 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 07 - 1 , 30 ( m , 16 H ) , 1 , 30 - 0 , 80 ( m , 20 H ) , 0 , 65 ( s , 3 H ) .
Síntesis de 6347 y 6348
Figure imgf000164_0001
*EJEMPL0 64: Síntesis de 6457, 6458 y 6459
Figure imgf000165_0001
E s t e r e o q u í m i c a a s i g n a d a b a s a d a e n d a t o s d e R M N .
E l e x p e r i m e n t o d e l i n t e r m e d i o DA-23-3_1 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 63 .
Síntesis de DA-23-3_2 (6457)
Figure imgf000165_0002
S e a ñ a d i ó c l o r u r o d e i s o p r o p i l m a g n e s i o ( 20 , 6 m l , 41 , 2 m m o l , 2 M e n T H F ) a u n a s u s p e n s i ó n d e 3 - b r o m o p i r i d i n a ( 6 , 50 g , 41 , 2 m m o l ) e n T H F ( 10 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . D e s p u é s d e e n f r i a r a 0 ° C , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e D A - 23 - 3 _ 1 ( 800 m g , 2 , 06 m m o l ) e n T H F ( 10 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . D e s p u é s d e e n f r i a r a 0 ° C , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e DA-23-3_1 ( 8 0 0 m g , 2 , 0 6 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 2 5 ° C d u r a n t e 2 h . A l a m e z c l a s e a ñ a d i ó N H 4 C l ( 5 0 m l , 1 0 % a c . ) . C o m b i n a d a c o n o t r o l o t e d e 1 00 m g d e DA-23-3_1, l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 5 0 m l ) . S e s e p a r ó l a c a p a o r g á n i c a . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 100 % d e E t O A c e n P E ) p a r a o b t e n e r DA-23-3_2 i m p u r o ( 5 6 0 m g , 5 8 % ) c o m o s ó l i d o . L a DA-23-3_2 i m p u r a ( 5 6 0 m g , 1 , 2 0 m m o l ) s e t r i t u r ó d e M e C N ( 2 0 m l ) a 2 5 ° C p a r a d a r DA-23-3_2 ( 4 0 6 m g , 7 3 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 8 , 6 0 - 8 , 5 0 ( m , 2 H ) , 7 , 7 2 - 7 , 6 8 ( m , 1 H ) , 7 , 2 8 - 7 , 1 7 ( m , 1 H ) , 5 , 3 2 - 5 , 2 5 ( m , 1 H ) , 4 , 2 2 - 4 , 1 0 ( m , 1 H ) , 2 , 40 - 2 .30 ( m , 1 H ) , 2 , 10 - 1 , 92 ( m , 4 H ) , 1 , 92 - 1 , 68 ( m , 4 H ) , 1 , 68 - 1 , 53 ( m , 6 H ) , 1 , 53 - 1 , 35 ( m , 4 H ) , 1 , 35 - 1 , 01 ( m , 10 H ) , 1 , 01 - 0 , 80 ( m , 9 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000165_0003
DA-23-3_2 ( 3 7 8 m g , 0 , 811 m m o l ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( c o l u m n a : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 1 0 u m ) , g r a d i e n t e : 4 0 - 4 0 % B ( A = 0 , 1 % N H 3 H 2O l P A ) , c a u d a l : 6 0 m l / m i n ) p a r a d a r DA-23-9 ( 1 10 m g , 2 9 % ) c o m o s ó l i d o y Da -23-10 ( 1 2 0 m g , 3 1 , 8 % ) c o m o s ó l i d o .
6458
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 8 , 5 5 - 8 , 4 5 ( m , 2 H ) , 7 , 7 0 - 7 , 6 0 ( m , 1 H ) , 7 , 2 5 - 7 , 1 8 ( m , 1 H ) , 5 , 2 5 - 5 , 1 8 ( m , 1 H ) , 4 , 1 5 - 4 , 0 5 ( m , 1 H ) , 2 , 30 - 2 .20 ( m , 1 H ) , 2 , 10 - 1 , 85 ( m , 4 H ) , 1 , 90 - 1 , 62 ( m , 5 H ) , 1 , 52 - 1 , 28 ( m , 10 H ) , 1 , 28 - 0 , 95 ( m , 9 H ) , 0 , 95 - 0 , 80 ( m , 6 H ) , 0 , 80 - 0 , 75 ( m , 3 H ) , 0 , 59 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000166_0001
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 , 3 5 - 7 , 2 5 ( m , 5 H ) , 4 , 61 ( b r s 1 H ) 1 9 5 - 1 8 8 ( m 1 H ) 1 8 0 - 1 5 0 ( m 8 H ) 1 5 0 - 1 1 5 ( m , 13 H ) , 1 , 15 - 0 , 83 ( m , 15 H ) , 0 , 82 ( s , 3 H ) , 0 , 68 - 0 , 55 ( m ,
Figure imgf000167_0001
A u n a s o l u c i ó n d e DA-27-5 ( 4 0 0 m g , 0 , 8 2 1 7 m m o l ) e n T H F a n h i d r o ( 3 m l ) s e a ñ a d i ó n - B u L i ( 0 , 9 8 4 m l , 2 , 4 6 m m o l , 2 , 5 M e n n - h e x a n o ) g o t a a g o t a a - 70 ° C b a j o N 2. D e s p u é s d e a g i t a r a - 70 ° C d u r a n t e 30 m i n , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a a - 70 ° C u n a d i s o l u c i ó n d e ( 2 S ) - 2 - f e n i l o x i r a n o ( 147 m g , 1 , 23 m m o l ) e n T H F a n h i d r o ( 0 , 5 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h m á s y d e s p u é s s e a g i t ó a 25 ° C ( t e m p e r a t u r a a m b i e n t e ) d u r a n t e 12 h . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l . a c . s a t u r a d o ( 50 m l ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 5 0 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 x 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r ST-200-095-008_1 ( 0 , 5 g , c r u d o ) e n f o r m a d e a c e i t e . E l r e s i d u o b r u t o s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e e n e l s i g u i e n t e p a s o .
Figure imgf000168_0002
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 5 7 , 3 8 - 7 , 3 1 ( m , 4 H ) , 7 , 3 0 - 7 , 2 4 ( m , 2 H ) , 4 , 5 8 - 4 , 5 4 ( m , 1 H ) , 1 , 9 6 - 1 . 7 3 ( m , 4 H ) , 1 , 6 7 - 1 , 5 9 ( m , 4 H ) , 1 , 54 - 1 , 14 ( m , 15 H ) , 1 , 13 - 0 , 86 ( m , 13 H ) , 0 , 84 - 0 , 80 ( m , 3 H ) , 0 , 68 - 0 , 59 ( m , 4 H ) .
Figure imgf000168_0003
L a e s t e r e o q u í m i c a e n C 24 s e a s i g n a a l a z a r .
L a e x p e r i m e n t a c i ó n d e l i n t e r m e d i o E-2761 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 6 3 o e n e l E j e m p l o 60 .
Síntesis de DA-62-4 1
Figure imgf000168_0001
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a c l o r u r o d e i s o p r o p i l m a g n e s i o ( 2 M , 2 , 59 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e 1 - b r o m o - 4 - c i a n o b e n c e n o ( 940 m g , 5 , 1 9 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) a 0 ° C b a j o N 2 . T r a s a g i t a r a 0 ° C d u r a n t e 2 h , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e E-2761 ( 200 m g , 0 , 517 m m o l ) e n T H F ( 10 m l ) a 0 ° C b a j o N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 2 h y s e t r a t ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 * 200 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n a c e i t e , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 2 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r DA-62-4_1 ( 1 4 0 m g , 5 5 % ) c o m o s ó l i d o . Síntesis de 6680 y 6681
Figure imgf000169_0001
DA-62-4_1 ( 1 4 0 m g , 0 , 2 8 5 m m o l ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( C o l u m n : A D ( 1 5 0 x 4 , 6 m m , 3 u m ) , G r a d i e n t e : 5 % - 4 0 % B ( A : C O 2 B : e t a n o l ) C a u d a l : 2 . 5 m l / m i n ) p a r a o b t e n e r DA-62-4( 3 2 , 0 m g , 2 3 % ) c o m o s ó l i d o y DA-62-10 ( 3 3 , 0 m g , 2 4 % ) c o m o s ó l i d o . E l c e n t r o q u i r a l e n C 24 s e a s i g n ó a l a z a r .
6680:
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 7 , 6 8 - 7 , 6 0 ( m , 2 H ) , 7 , 5 0 - 7 , 4 0 ( m , 2 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 5 ( m , 1 H ) , 4 , 7 2 - 4 , 6 2 ( m , 1 H ) , 2 , 4 0 - 2 . 3 0 ( m , 1 H ) , 2 , 08 - 1 , 85 ( m , 4 H ) , 1 , 80 - 1 , 55 ( m , 6 H ) , 1 , 50 - 1 , 32 ( m , 8 H ) , 1 , 25 - 1 , 00 ( m , 10 H ) , 1 , 00 - 0 , 75 ( m , 9 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000169_0002
6681
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 7 , 6 8 - 7 , 6 0 ( m , 2 H ) , 7 , 5 0 - 7 , 4 0 ( m , 2 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 5 ( m , 1 H ) , 4 , 7 2 - 4 , 6 2 ( m , 1 H ) , 2 , 4 0 - 2 . 3 0 ( m , 1 H ) , 2 , 08 - 1 , 85 ( m , 4 H ) , 1 , 80 - 1 , 55 ( m , 6 H ) , 1 , 50 - 1 , 32 ( m , 8 H ) , 1 , 25 - 1 , 00 ( m , 10 H ) , 1 , 00 - 0 , 75 ( m , 9 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000169_0003
L a e s t e r e o q u í m i c a d e 6754 y 6755 s e h a a s i g n a d o b a s á n d o s e e n d a t o s d e R M N .
L a s í n t e s i s d e ST-200-3ET-B12_1 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 125 .
Síntesis de DA-23-3_3
Figure imgf000170_0001
A u n a s o l u c i ó n d e DA-23-3_3 ( 1 g , 2 , 5 5 m m o l ) e n D C M a n h i d r o ( 3 0 m l ) s e a ñ a d i ó g e l d e s í l i c e (1 g ) y P C C ( 1 , 0 9 g , 5 , 10 m m o l ) . T r a s a g i t a r a 20 ° C d u r a n t e 1 h o r a , s e f i l t r ó l a m e z c l a d e r e a c c i ó n y s e c o n c e n t r ó e l f i l t r a d o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( P E / E A = 5 0 / 1 a 1 0 / 1 ) p a r a d a r DA-23-3_4 ( 6 0 0 m g , 60 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN C D C l s 4 0 0 M H z 5 9 , 9 8 - 9 , 9 7 ( m , 1 H ) , 2 , 5 0 - 2 , 2 0 ( m , 2 H ) , 2 , 0 5 - 1 , 5 0 ( m , 3 H ) , 1 , 5 0 - 1 , 1 9 ( m , 1 5 H ) , 1 , 1 9 - 0 , 9 9 ( m , 7 H ) , 0 , 99 - 0 , 82 ( m , 12 H ) , 0 , 70 - 0 , 55 ( m , 4 H ) .
Síntesis de DA-23-3 5
Figure imgf000170_0002
S e a ñ a d i ó c l o r u r o d e i s o p r o p i l m a g n e s i o ( 7 , 70 m l , 15 , 4 m m o l , 2 M e n T H F ) a u n a s u s p e n s i ó n d e 3 - b r o m o p i r i d i n a ( 2 , 43 g , 15 , 4 m m o l ) e n T H F ( 10 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h o r a . A l c l o r u r o d e p i r i d i n - 3 - i l m a g n e s i o r e c i é n p r e p a r a d o ( 2 , 1 2 g , 1 5 , 4 m m o l ) s e a ñ a d i ó DA-23-3_4 ( 3 0 0 m g , 0 , 771 m m o l ) e n T H F ( 10 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h o r a s y s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 20 m l , 10 % q ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h o r a s y s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 20 m l , 10 % a l q . ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 20 m l ) . S e s e p a r ó l a c a p a o r g á n i c a . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a o b t e n e r DA-23-3_5 ( 2 8 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o .
Síntesis de 6754 y 6755
Figure imgf000171_0001
1 9 0 m g d e DA-23-3_5 s e s e p a r a r o n c o n S F C ( C o l u m n : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 1 0 u m ) ; C o n d i c i ó n : 0.1 % N H 3 H 2 O E T O H , 4 0 % B ; F l o w R a t e ( m l / m i n ) : 60 ; ) p a r a d a r 6754 ( 3 4 m g , i m p u r o ) y 6755 ( 3 5 m g , i m p u r o ) c o m o s ó l i d o .
S e v o l v i e r o n a c r i s t a l i z a r 3 4 m g d e 6754 i m p u r o a p a r t i r d e M e C N ( 5 m l ) a 7 0 ° C p a r a d a r 6754 ( 1 4 m g ) c o m o s ó l i d o .
S e v o l v i e r o n a c r i s t a l i z a r 3 5 m g d e 6755 i m p u r o a p a r t i r d e M e C N ( 5 m l ) a 7 0 ° C p a r a d a r 6755 ( 1 9 m g ) c o m o s ó l i d o .
6457:
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 8 , 6 5 - 8 , 5 0 ( m , 2 H ) , 7 , 7 5 - 7 , 6 0 ( m , 1 H ) , 7 , 3 5 - 7 , 2 7 ( m , 1 H ) , 4 , 7 5 - 4 , 6 0 ( m , 1 H ) , 2 , 0 0 - 1 , 6 0 ( m , 8 H ) , 1 , 55 - 1 , 15 ( m , 14 H ) , 1 , 10 - 0 , 75 ( m , 18 H ) , 0 , 70 - 0 , 50 ( m , 4 H ) .
Figure imgf000171_0002
E l e x p e r i m e n t o d e l i n t e r m e d i o E-2761 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 6 3 .
Síntesis de DA-62-2_1
Figure imgf000171_0003
S e a ñ a d i ó 1 - b r o m o - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 900 m g , 5 , 14 m m o l ) a u n a s u s p e n s i ó n d e m a g n e s i o ( 124 m g , 5 , 14 m m o l ) y u n a p e q u e ñ a c a n t i d a d d e y o d o ( 130 m g , 0 , 514 m m o l ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( 3 m l ) . T r a s a g i t a r d u r a n t e 2 h a 50 ° C , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n de E-2761 ( 2 0 0 m g , 0 , 5 1 7 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) a 15 ° C b a j o N 2 . L a m e z c l a s e a g i t ó a 15 ° C d u r a n t e 2 h y s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 * 20 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n a c e i t e . L a m e z c l a s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 20 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r DA-62-2_1 ( 1 2 0 m g , 4 8 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000172_0001
Síntesis de 6896 para confirmar la estereoquímica.
Figure imgf000173_0001
A u n a m e z c l a d e y o d u r o d e t r i m e t i l s u l f o x o n i o ( 106 g , 482 m m o l ) e n D M S O ( 200 m l ) y T H F ( 150 m l ) s e a ñ a d i ó t - B u O K ( 53 , 9 g , 482 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 40 ° C d u r a n t e 1 h o r a . A c o n t i n u a c i ó n , l a d i s o l u c i ó n s e e n f r i ó a 0 ° C y s e a ñ a d i ó ST-200-095-005_1M ( 3 0 g , 24 1 m m o l ) e n T H F ( 5 0 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó 3 0 m i n u t o s y s e v e r t i ó e n H 2 O ( 300 m l ) . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 200 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n H 2 O ( 2 * 100 m l ) , s a l m u e r a ( 100 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 1 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r e l p r o d u c t o ST-200-095-005_2M ( 3 2 g , 9 6 % ) c o m o a n o i l .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 7 , 3 5 - 7 , 2 5 ( m , 1 H ) , 7 , 1 0 - 7 , 0 1 ( m , 1 H ) , 7 , 0 1 - 6 , 8 0 ( m , 2 H ) , 3 , 8 0 - 3 , 7 8 ( m , 1 H ) , 3 , 2 0 - 3 , 1 0 ( m , 1 H ) , 2 , 75 - 2 , 70 ( m , 1 H ) .
A u n a s o l u c i ó n de R, R-cat ( 8 6 , 9 m g , 0 , 1 4 4 m m o l ) e n t o l u e n o ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó A c O H ( 8 8 , 8 m g , 1 , 4 8 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C a b i e r t a a l a i r e d u r a n t e 30 m i n y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d e j a r u n s ó l i d o b r u t o . E l r e s i d u o d e c a t a l i z a d o r r e s u l t a n t e s e d i s o l v i ó e n ST-200-095-005_2M ( 5 g , 36 , 1 m m o l ) a 2 5 ° C . E l m a t r a z d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a 0 ° C y s e a ñ a d i ó l o ( 356 m g , 19 , 8 m m o l ) g o t a a g o t a d u r a n t e 5 m i n . L a r e a c c i ó n s e d e j ó c a l e n t a r h a s t a 25 ° C y s e a g i t ó 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r i f i c ó d i r e c t a m e n t e p o r c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( P E % = 100 % ) p a r a o b t e n e r ST-200-095-005_3M ( 2 g , 4 0 % ) e n f o r m a d e a c e i t e . E l % e e e r a d e l 1 0 0 % .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 7 , 3 5 - 7 , 2 5 ( m , 1 H ) , 7 , 1 0 - 7 , 0 1 ( m , 1 H ) , 7 , 0 1 - 6 , 8 0 ( m , 2 H ) , 3 , 8 0 - 3 , 7 8 ( m , 1 H ) , 3 , 2 0 - 3 , 1 0 ( m , 1 H ) , 2 , 75 - 2 , 70 ( m , 1 H ) .
A u n T H F ( 1 m l ) b a j o N 2 a - 7 0 ° C s e a ñ a d i ó n-BuLi(2,5 M , 3 , 0 9 m m o l , 1 , 2 3 m l ) . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e ST-200-095-005_3 ( 3 0 0 m g , 0 , 6 1 8 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) p a r a d a r u n a s u s p e n s i ó n . T r a s a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ST-200-095-005_3M ( 34 1 m g , 2 , 4 7 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) . A c o n t i n u a c i ó n , l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a h e l a d a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 30 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r ST-200-095-005_4M ( 5 0 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
A u n a s o l u c i ó n d e ST-200-095-005_4M ( 5 0 0 m g , 0 , 8 0 2 m m o l ) e n M e O H ( 1 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó N i C h ( 5 m g ) y p o l v o d e M g ( 768 m g , 32 , 0 m m o l ) a 65 ° C e n c u a t r o p o r c i o n e s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a 25 ° C y s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 100 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 100 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 10 % d e E t O A c e n P E ) y s e r e c r i s t a l i z ó deDCM/n-hexano(0,5ml/10 m l ) a 2 5 ° C p a r a d a r ST-200-095-005_5M ( 2 0 m g , 2 9 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C t a ) 8 7 , 3 5 - 7 , 2 7 ( m , 1 H ) , 7 , 1 5 - 7 , 0 1 ( m , 1 H ) , 7 , 0 1 - 6 , 8 0 ( m , 2 H ) , 5 , 2 7 - 5 , 2 5 ( m , 1 H ) , 4 , 6 5 - 4 . 6 0 ( m , 1 H ) , 2 , 40 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 02 - 1 , 85 ( m , 3 H ) , 1 , 75 - 1 , 65 ( m , 7 H ) , 1 , 65 - 1 , 25 ( m , 7 H ) , 1 , 25 - 1 , 01 ( m , 10 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000173_0002
‘ EJEMPL0 69: Síntesis de 6997 y 6998
Figure imgf000174_0001
L a e s t e r e o q u í m i c a e n C 24 s e a s i g n ó b a s á n d o s e e n l o s d a t o s d e R M N .
E l e x p e r i m e n t o d e l i n t e r m e d i o E-2761 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 6 3 .
Síntesis de DA-62-5_1
Figure imgf000174_0002
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a c l o r u r o d e i s o p r o p i l m a g n e s i o ( 2 M , 2 , 58 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e 1 - b r o m o - 3 - c i a n o b e n c e n o ( 936 m g , 5 , 1 7 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) a 0 ° C b a j o N 2 . T r a s a g i t a r a 0 ° C d u r a n t e 2 h , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e E-2761 ( 2 00 m g , 0 , 517 m m o l ) e n T H F ( 10 m l ) a 0 ° C b a j o N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 2 h y s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 ~ 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 x 20 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n a c e i t e . L a m e z c l a s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 2 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r DA-62-5_1 ( 1 4 0 m g , 5 5 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 7 , 7 0 - 7 , 6 5 ( m , 1 H ) , 7 , 6 0 - 7 , 5 0 ( m , 2 H ) , 7 , 5 0 - 7 , 4 0 ( m , 1 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 8 ( m , 1 H ) , 4 , 7 2 - 4 , 5 2 ( m , 1 H ) , 2 .40 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 05 - 1 , 50 ( m , 5 H ) , 1 , 50 - 1 , 30 ( m , 9 H ) , 1 , 30 - 1 , 15 ( m , 4 H ) , 1 , 15 - 0 , 88 ( m , 15 H ) , 0 , 88 - 0 , 78 ( m , 4 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Síntesis de 6997 y 6998
Figure imgf000174_0003
DA-62-5_1 ( 1 4 0 m g , 0 , 2 8 5 m m o l ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( C o l u m n : A D ( 1 5 0 x 4 , 6 m m , 3 u m ) , G r a d i e n t e : 5 % - 4 0 % B ( A : C O 2 B : e t a n o l ) C a u d a l : 2 . 5 m l / m i n ) p a r a o b t e n e r DA-62-5( 3 0 , 0 m g , 2 2 % ) c o m o s ó l i d o y DA-62-11 ( 3 8 , 0 m g , 2 7 % ) c o m o s ó l i d o .
6997 :
1 H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 , 3 5 - 7 , 2 5 ( m , 1 H ) , 7 , 1 0 - 7 , 0 2 ( m , 2 H ) , 7 , 0 0 - 6 , 9 0 ( m , 1 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 5 ( m , 1 H ) , 4 , 6 8 - 4 , 5 5 ( m , 1 H ) , 2 .40 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 05 - 1 , 90 ( m , 3 H ) , 1 , 90 - 1 , 50 ( m , 7 H ) , 1 , 50 - 1 , 30 ( m , 8 H ) , 1 , 30 - 0 , 86 ( m , 16 H ) , 0 , 86 - 0 , 76 ( m , 3 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000175_0001
E l c l o r u r o d e i s o p r o p i l m a g n e s i o ( 1 , 29 m l , 2 M e n T H F , 2 , 58 m m o l ) s e a ñ a d i ó a u n a s u s p e n s i ó n d e 2 - b r o m o p i r i d i n a ( 407 m g , 2 , 58 m m o l ) e n T H F ( 4 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . A u n a s o l u c i ó n d e DA-023-3 ( 2 0 0 m g , 5 1 4 u m o l ) e n T H F ( 5 m l ) a 0 ° C s e a ñ a d i e r o n 5 , 3 5 m l d e l b r o m u r o d e p i r i d i n - 2 - i l m a g n e s i o r e c i é n p r e p a r a d o ( 5 , 35 m l , a p r o x . 0 , 48 M e n T H F , 2 , 57 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 3 0 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a
( P E / E t O A c = 5 / 1 a 3 / 1 ) p a r a d a r DA-023 ( 1 5 0 m g , 6 3 % ) c o m o s ó l i d o .
Síntesis de DA-023-15,16
Figure imgf000176_0001
DA-023 (150 mg) se purificó por SFC (Column: AS (250mm*30mm, 5um), Estado: 0.1% NH3 H2OIPA, Gradiente: de 25% a 25%, Caudal (ml/min): 50ml/min, 25°C) para obtener DA-023-15 (31 mg, 21%) y DA-023-16 (55 mg, 37%) como sólido.
7030:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 4.71-4,68 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,84-1,51 (m, 12H), 1,47-1,13 (m, 11H), 1,12-0,81 (m, 16H), 0,63-0,58 (m, 4H).
LCMS Rt = 0,923 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 3 i H 5o NO 2 [M+H] + 468, encontrado 468.
7032:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) 58,53 (d, J=4 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 4.71­ 4,68 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,81-1,31 (m, 16H), 1,28-1,03 (m, 9H), 1,00-0,81 (m, 13H), 0,63-0,58 (m, 4H). LCMS Rt = 0,914 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 99,5%, MS ESI calcd. para C 31 H50 NO2 [M+H] + 468, encontrado 468.
*EJEMPL0 71: Síntesis de 7147 y 7146
Figure imgf000176_0002
El experimento del intermedio E-02761 puede encontrarse en el Ejemplo 63.
Síntesis de DA-62-3 1
Figure imgf000177_0001
Síntesis de 7146 para determinar la estereoquímica
Figure imgf000178_0001
A una solución de Me 3 SI (32,8 g, 161 mmol) en DMS0 (100 ml) y THF (50 ml) se añadió NaH (6,43 g, 60%, 161 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 25°C, después se enfrió a 0°C y se añadió 4-fluorobenzaldehído (10 g, 80,5 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se trató con agua (200 ml) y se extrajo con Et0Ac (2 x 200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró para dar producto crudo, que se purificó por combi flash (Et0Ac/PE=0-5%) para dar ST-200-095-005_2P (5,5 g, impuro) como aceite incoloro, que se purificó por combi flash (Et0Ac/PE=0-1%) para dar ST-200-095-005_2P (4,0 g, 73%) como aceite. LCmS Rt = 1,192 min en cromatografía de 7 min, 30-90CD_7MIN_E, pureza 99%, MS ESI calcd.
SFC Pico 1: Rt = 2,209 min y Pico 2 Rt = 2,407 min en cromatografía de 10 min, 01_Et0H_DEA_5_40_25ML ("Columna:(S, S)Whelk-01 250*4,6mm,5um, Fase móvil: A: C0 2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5min Caudal: 2.5ml/min Temp. columna 35°C ").
1H RMN (400 MHz, CDCh) 67,20-7,16 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,71-2,68 (m, 1H).
A una solución de R, R-cat (69,4 mg, 0,115 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió Ac0H (70,8 mg, 1,18 mmol). La mezcla se agitó a 25°C abierta al aire durante 30 min y se concentró al vacío para dejar un sólido bruto. El residuo de catalizador resultante se disolvió en ST-200-095-005_2P (4 g, 28,9 mmol) a 25°C. El matraz de reacción se enfrió a 0°C, y a continuación se añadiólo (284 mg, 15,8 mmol) gota a gota durante 5 min. La reacción se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (PE%=100%) para obtenerST-200-095-005_3P (460 mg, 11%) como anoil. El % ee era del 97%.
LCMS Rt = 1,605 min en cromatografía de 2 min, 10-80CD_3MIN_E, pureza 94%, DAD1 A, Sig=220.
SFC Pico 1: Rt = 2,202 min y Pico 2 Rt = 2,398 min en cromatografía de 10 min, 01_Et0H_DEA_5_40_25ML ("Columna:(S, S)Whelk-01 250*4,6mm,5um, Fase móvil: A: C0 2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5min Caudal: 2.5ml/min Temp. columna 35°C ").
1H RMN (400 MHz, CDCh) 67,20-7,16 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,71-2,68 (m, 1H).
Aun THF (5 ml) bajo N2 a -70°C se añadió n-BuLi (2,5 M, 4,12 mmol, 1,64 ml). Acontinuación, se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-550_15-1 (800 mg, 1,65 mmol) en THF (5 ml). Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió una solución de ST-200-095-005_3P (455 mg, 3,30 mmol). A continuación, la reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua helada (20 ml) y se extrajo con Et0Ac (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener ST-200-095-005_4P (1 g, crudo) como aceite, que se utilizó directamente para el siguiente paso. A una solución de ST-200-095-005_4P (1 g, crudo) en Me0H (50 ml) se añadió NiCl 2 (5 mg) y polvo de Mg (1,533 g, 64,0 mmol) a 65°C en cuatro porciones. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se inactivó con HCl (1M, 100 ml). La mezcla se extrajo con Et0Ac (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el crudo, que se purificó mediante columna instantánea (0~5% de Et0Ac enPE)paradar ST-200-095-005_5P (41 mg, 5%) comosólido.
Figure imgf000179_0001
SFC P i c o 1 : R t = 2 , 1 2 4 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 10 m i n , A D _ 3 _ E t O H _ D E A _ 4 0 _ 2 5 M L ( " C o l u m n a : ( S , S ) W h e l k - O 1 250 * 4 , 6 m m , 5 u m , F a s e m ó v i l : A : C O 2 B : e t a n o l ( 0 , 05 % D E A ) G r a d i e n t e : d e 5 % a 40 % d e B e n 5 m i n y m a n t e n e r 40 % d u r a n t e 2 , 5 m i n , l u e g o 5 % d e B d u r a n t e 2 , 5 m i n C a u d a l : 2.5 m l / m i n T e m p . c o l u m n a 35 ° C " ) .
*EJEMPL0 72: Síntesis de 7281 y 7282
Figure imgf000179_0002
E l e x p e r i m e n t o d e l i n t e r m e d i o E-2761 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 6 3 .
Síntesis de DA-62-1 1
Figure imgf000179_0003
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a n - B u L i ( 2 , 5 M , 2 , 05 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e 1 - b r o m o - 2 - f l u o r o b e n z ( 900 m g , 5 , 14 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) a - 7 8 ° C b a j o N 2 . T r a s a g i t a r a - 7 8 ° C d u r a n t e 3 0 m i n , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e E-2761 ( 2 0 0 m g , 0 , 5 1 7 m m o l ) e n T h F ( 10 m l ) a - 78 ° C b a j o N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e 30 m i n y s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 * 20 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n a c e i t e , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 2 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r DA-62-1_1 ( 1 1 0 m g , 4 4 % ) c o m o s ó l i d o .
1 H R M N ( 400 M H z , C D C l s ) 5 7 , 50 - 7 , 42 ( m , 1 H ) , 7 , 25 - 7 , 10 ( m , 2 H ) , 7 , 10 - 6 , 96 ( m , 1 H ) , 5 , 32 - 5 , 25 ( m , 1 H ) , 5 , 02 - 4.92 ( m , 1 H ) , 2 , 40 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 05 - 1 , 50 ( m , 9 H ) , 1 , 50 - 1 , 32 ( m , 8 H ) , 1 , 32 - 1 , 18 ( m , 3 H ) , 1 , 18 - 0 , 75 ( m , 17 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000179_0004
Síntesis de 7281 y 7282
Figure imgf000180_0001
7282
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 7 , 4 8 - 7 , 4 2 ( m , 1 H ) , 7 , 2 6 - 7 , 1 0 ( m , 2 H ) , 7 , 0 6 - 6 , 9 6 ( m , 1 H ) , 5 , 3 2 - 5 , 2 5 ( m , 1 H ) , 5 , 0 2 - 4 . 9 2 ( m , 1 H ) , 2 , 40 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 05 - 1 , 50 ( m , 10 H ) , 1 , 50 - 1 , 32 ( m , 8 H ) , 1 , 32 - 0 , 86 ( m , 16 H ) , 0 , 86 - 0 , 78 ( m , 3 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) . HPLC R t = 5 , 3 2 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 7 m i n , 5 0 - 1 0 0 A B , p u r e z a 9 8 % ,
MS E S I c a l c . p a r a C 32 H 44 F [ M H - 2 H 2 O ] 4 4 7 , e n c o n t r a d o 4 4 7 .
Síntesis para determinar la estereoquímica.
Figure imgf000180_0002
Figure imgf000181_0001
A u n a s o l u c i ó n d e R, R-cat ( 8 6 , 9 m g , 0 , 1 4 4 m m o l ) e n t o l u e n o ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó A c O H ( 8 6 , 4 m g , 1 , 4 4 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a s o l u c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n s ó l i d o b r u t o . E l r e s i d u o d e c a t a l i z a d o r r e s u l t a n t e s e d i s o l v i ó e n ST-200-095-005_2 ( 5 g , 36 , 1 m m o l ) a 2 5 ° C , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a 0 ° C y s e a ñ a d i ó a g u a ( 356 m g , 19 , 8 m m o l ) g o t a a g o t a . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 25 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . E l p r o d u c t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 1 2 / 1 a 8 / 1 ) p a r a d a r ST-200-095-005_3 ( 1 g , 2 0 % ) e n f o r m a d e a c e i t e .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) 5 7 , 2 2 - 7 , 1 6 ( m , 1 H ) , 7 , 1 3 - 7 , 0 8 ( m , 1 H ) , 7 , 0 6 - 7 , 0 2 ( m , 1 H ) , 6 , 9 9 - 6 , 9 5 ( m , 1 H ) , 4 , 0 7 (t , J = 4 H z , 1 H ) , 3 , 11 - 3 , 08 ( m , 1 H ) , 2 , 71 - 2 , 70 ( m , 1 H ) .
SFC P i c o 1 : R t = 2 , 0 1 5 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 10 m i n , S S W h e l k
O 1 _ E t O H _ D E A _ S _ 40 _ 25 M L ( " C o l u m n a : ( S , S ) W h e l k - O 1 250 * 4 , 6 m m , 5 u m , F a s e m ó v i l : A : C O 2 B : e t a n o l ( 0 , 05 % D E A ) G r a d i e n t e : d e 5 % a 40 % d e B e n 5 m i n y m a n t e n e r 40 % d u r a n t e 2 , 5 m i n , l u e g o 5 % d e B d u r a n t e 2 , 5 m i n C a u d a l : 2.5 m l / m i n T e m p . c o l u m n a 35 ° C " ) , 97 , 1 % e e .
A u n T H F ( 2 m l ) b a j o N 2 a - 70 ° C s e a ñ a d i ó n - B u L i ( 2 , 5 M , 1 , 54 m m o l , 0 , 616 m l ) . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e ST-200-095-005_3 ( 3 0 0 m g , 0 , 6 1 8 m m o l ) e n T H F ( 2 m l ) p a r a d a r u n a s u s p e n s i ó n . T r a s a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 30 m i n , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ( 2 R ) - 2 - ( 2 - f l u o r o f e n i l ) o x i r a n o ( 127 m g , 0 , 926 m m o l ) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a h e l a d a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 30 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r ST-200-095-005_4 ( 3 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Figure imgf000181_0002
L a e s t e r e o q u í m i c a h a s i d o a s i g n a d a a l a z a r . L a e x p e r i m e n t a c i ó n d e l i n t e r m e d i o E-2761 p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 63.
Síntesis de DA-62-6 1
Figure imgf000182_0001
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a n - B u L i ( 2 , 5 M , 3 , 09 m l ) a u n a s o l u c i ó n d e 2 - b r o m o b e n z o n i t r i l o ( 1 , 41 g , 7 , 75 m m o l ) e n T H F ( 10 m l ) a - 7 8 ° C b a j o N 2 . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 8 ° C d u r a n t e 3 0 m i n . S e a ñ a d i ó E-2761 ( 6 0 0 m g , 1 , 5 5 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) a - 78 ° C b a j o N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e 30 m i n y s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o ( 30 m l ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 50 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 2 x 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S o 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n a c e i t e , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 2 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r Da -62-6_1 ( 3 0 0 m g , i m p u r o ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 7 , 9 0 - 7 , 8 0 ( m , 1 H ) , 7 , 6 0 - 7 , 4 0 ( m , 2 H ) , 7 , 4 0 - 7 , 2 6 ( m , 1 H ) , 5 , 5 0 - 5 , 4 0 ( m , 1 H ) , 5 . 3 0 ( b r s , 1 H ) , 2 , 42 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 10 - 1 , 50 ( m , 9 H ) , 1 , 60 - 1 , 30 ( m , 4 H ) , 1 , 30 - 0 , 90 ( m , 20 H ) , 0 , 90 - 0 , 75 ( m , 4 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) . Síntesis de 7399 y 7300
Figure imgf000182_0002
DA-62-6_1 ( 3 0 0 m g , 0 , 6 1 2 m m o l ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( C o l u m n : A D ( 1 5 0 x 4 , 6 m m , 3 u m ) , G r a d i e n t e : 5 % - 4 0 % B ( A : C O 2 B : e t a n o l ) C a u d a l : 2 . 5 m l / m i n ) p a r a o b t e n e r DA-62-6 ( 3 0 , 0 m g , i m p u r o ) c o m o s ó l i d o y DA-62-12 ( 8 0 m g , i m p u r o ) c o m o s ó l i d o . L a DA-62-6 i m p u r a ( 3 0 m g , 0 , 0 6 1 2 m m o l ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( C o l u m n a : A S ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 5 u m ) , G r a d i e n t e : 2 5 % - 2 5 % B ( A : c O 2 B : 0 . i % N H 3 H 2 O E T O H ) C a u d a l : 6 0 m l / m i n ) p a r a o b t e n e r DA-62-6 ( 4 m g , 1 3 % ) c o m o s ó l i d o . L a DA-62-12 i m p u r a ( 8 0 m g , 0 , 1 6 3 ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( C o l u m n a : A s ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 5 u m ) , G r a d i e n t e : 2 5 % -25 % B ( A : C O 2 B : 0 .1% N H 3 H 2 O E T O H ) C a u d a l : 60 m l / m i n ) p a r a d a r u n s ó l i d o i m p u r o , q u e s e t r i t u r ó c o n H 2 O ( 10 m l ) a 9 0 ° C p a r a d a r DA-62-12 ( 3 m g , 4 % ) c o m o s ó l i d o .
7399:
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 7 , 8 8 - 7 , 8 0 ( m , 1 H ) , 7 , 5 8 - 7 , 4 2 ( m , 2 H ) , 7 , 3 5 - 7 , 3 0 ( m , 1 H ) , 5 , 4 5 - 5 , 3 6 ( m , 1 H ) , 5 , 3 0 - 5 , 2 7 ( m , 1 H ) , 2 .40 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 10 - 1 , 90 ( m , 4 H ) , 1 , 85 - 1 , 50 ( m , 8 H ) , 1 , 50 - 1 , 30 ( m , 5 H ) , 1 , 30 - 1 , 88 ( m , 17 H ) , 0 , 86 - 0 , 76 ( m , 3 H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000182_0003
*EJEMPL0 74: Síntesis de 7467 y 7468
Figure imgf000183_0001
A u n a s o l u c i ó n d e ST-200-081-001_5 ( 1 , 6 g , 3 , 5 6 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) s e a ñ a d i ó M e L i ( 11 , 1 m l , 2 M e n é t e r , 17 , 8 m m o l ) a 0 ° C b a j o N 2 y l a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l s a t u r a d o ( 10 m l ) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 60 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 30 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r ST-200-081-001_6 ( 1 g , 5 7 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000183_0002
Síntesis de 7467 y 7468
Figure imgf000184_0001
ST-200-081-001_6 ( 1 g , 2 , 1 5 m m o l ) s e p u r i f i c ó p o r S F C ( c o l u m n a : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 5 u m ) ) , g r a d i e n t e : 4 0 - 4 0 % B ( A = 0 , 1 % N H 3 /H 2 O , B = E t O H ) , c a u d a l : 6 0 m l / m i n ) p a r a d a r ST-200-081-001 i m p u r o ( p i c o 1 , 3 9 0 m g , 3 9 % ) y ST-200-081-002 i m p u r o ( p i c o 2 , 2 2 0 m g , 2 2 % ) c o m o s ó l i d o . A u n a s o l u c i ó n d e ST-200-081-001 i m p u r o ( 3 9 0 m g ) e n T H F ( 1 5 m l ) s e a ñ a d i ó P d ( O H ) 2/C ( h ú m e d o , 300 m g ) y l a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó y s e v o l v i ó a l l e n a r c o n H 2 d u r a n t e 3 v e c e s . D e s p u é s , l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 15 ° C b a j o 15 p s i d e H 2 d u r a n t e 4 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e c e l i t a y s e l a v ó c o n T H F ( 100 m l ) . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r S F C ( c o l u m n a : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 5 u m ) ) , g r a d i e n t e : 4 0 - 4 0 % B ( A = 0 , 1 % N H 3 / H 2 O , B = E t O H ) , c a u d a l : 6 0 m l / m i n ) p a r a d a r ST-200-081-001 ( 2 7 0 m g , 7 1 % ) c o m o s ó l i d o . L a ST-200-081-002 i m p u r a s e t r i t u r ó e n M e C N h i r v i e n d o ( 2 0 0 m l ) y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r ST-200-081-002 ( 2 0 8 m g , 9 4 % ) c o m o s ó l i d o .
ST-200-081-001 (7468):
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l 3) 5 7 , 4 6 - 7 , 3 9 ( m , 2 H ) , 7 , 3 7 - 7 , 2 9 ( m , 2 H ) , 7 , 2 6 - 7 , 2 1 ( m , 1 H ) , 5 , 3 3 - 5 , 2 6 ( m , 1 H ) , 2 , 4 6 - 2 , 3 7 ( m , 1 H ) , 2 .01 - 1 , 64 ( m , 9 H ) , 1 , 56 - 1 , 53 ( m , 5 H ) , 1 , 52 - 1 , 12 ( m , 10 H ) , 1 , 10 ( s , 3 H ) , 1 , 09 - 1 , 64 ( m , 3 H ) .01 - 1 , 64 ( m , 9 H ) , 1 , 56 - 1 , 53 ( m , 5 H ) , 1 , 52 - 1 , 12 ( m , 10 H ) , 1 , 10 ( s , 3 H ) , 1 , 09 - 1 , 01 ( m , 3 H ) , 0 , 99 ( s , 3 H ) , 0 , 97 - 0 , 86 ( m , 5 H ) , 0 , 62 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000184_0002
SFC R t = 6 , 3 9 7 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 10 m i n , A D _ 3 _ E t O H _ D E A _ 5 _ 4 0 _ 2 5 M L , 9 7 , 2 6 % d e .
EJEMPL0 74B. Datos biológicos
L o s E x p e r i m e n t o s s e r e a l i z a r o n c o m o s e d e s c r i b e e n e l E j e m p l o 2 y l o s r e s u l t a d o s s e r e p o r t a n e n l a T a b l a 2 - 66. ( * ) d e n o t a u n c o m p u e s t o q u e n o s e r e i v i n d i c a .
Tabla 2-66
Figure imgf000184_0003
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
*EJEMPL075: Síntesis de los compuestos 175, 1A75 y 1B75.
Figure imgf000190_0001
Paso 1. A l a m o n í a c o l í q u i d o r e c i é n p r e p a r a d o ( 1 , 0 L ) s e l e a ñ a d i ó l i t i o ( 1 2 , 7 g , 1 , 8 2 m o l ) e n p o r c i o n e s a - 7 0 ° C . L a m e z c l a a d q u i r i ó u n c o l o r a z u l i n t e n s o . T r a s a g i t a r a - 70 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó a e s t a m e z c l a c o n f u e r t e a g i t a c i ó n u n a d i s o l u c i ó n d e A175 ( 5 0 g , 1 8 3 m m o l ) y t - b u t a n o l ( 2 6 , 9 g , 3 6 4 m m o l ) e n T H F s e c o ( 6 0 0 m l ) , y s e m a n t u v o l a t e m p e r a t u r a p o r d e b a j o d e - 60 ° C . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 2 h . S e a ñ a d i ó c l o r u r o a m ó n i c o ( 150 g ) a l a m e z c l a d e r e a c c i ó n . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 25 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e n e u t r a l i z ó c o n a c . H C l ( 2 , 5 M , 1000 m l ) y s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 1 L x 2 ) , s e l a v ó c o n s a l m u e r a (1 L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a o b t e n e r A2 ( 4 5 g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 3 , 6 5 - 3 , 5 7 ( m , 1 H ) , 2 , 0 6 - 1 , 6 6 ( m , 5 H ) , 1 , 4 3 - 0 , 7 5 ( m , 1 6 H ) , 0 , 7 4 ( s , 3 H ) , 0 , 7 3 - 0 , 5 9 ( m , 3 H ) .
Paso 2. A u n a s o l u c i ó n d e A275 ( 4 3 g , 1 5 5 m m o l ) e n C H 2 C h ( 6 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó g e l d e s í l i c e ( 7 5 g , p / p = 1 / 1 , 5 ) y c l o r o c r o m a t o d e p i r i d i n i o ( 52 , 3 g , 243 m m o l ) a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e f i l t r ó y e l d i s o l u c i ó n s a t u r a d a d e á c i d o c í t r i c o ( 100 m l ) . A c o n t i n u a c i ó n , s e e x t r a j o l a m e z c l a c o n E t O A c ( 2 * 100 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e c o m b i n a r o n y s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 100 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 2 0 % d e E t O A c e n D C M ) h a s t a o b t e n e r 1 , 4 g d e l p r o d u c t o c o m o s ó l i d o . El compuesto 175 ( 1 , 3 g ) s e t r i t u r ó c o n M e C N ( 5 0 m l ) a 8 0 ° C p a r a d a r 175 ( 3 5 0 m g ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000192_0001
Paso 10. A u n a s o l u c i ó n d e 175 ( 7 0 0 m g , 1 , 7 2 m m o l ) e n p i r i d i n a ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó B z C l ( 7 2 3 m g , 5 , 1 5 m m o l ) a 0 ° C y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 18 h p a r a d a r u n a s o l u c i ó n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a ( 20 m l ) , s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 5 * 100 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 ~ 10 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 920 m g d e u n a c e i t e . E l p r o d u c t o c r u d o s e s e p a r ó p o r S F C ( A D ( 250 m m * 30 m m , 5 u m ) ) , 0 , 1 % N H 3 H 2 O - E t O H ) p a r a d a r 280 m g d e l p i c o 1 c o m o A10-A75 c o m o s ó l i d o y 2 8 5 m g d e l p i c o 2 c o m o A10-B75 c o m o s ó l i d o . A10-A75: 1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 8 , 0 7 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 8 , 0 1 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 7 , 5 8 - 7 , 4 8 ( m , 2 H ) , 7 , 4 8 - 7 , 3 6 ( m , 4 H ) , 5 , 0 0 - 4 , 9 0 ( m , 1 H ) , 2 .40 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 2 , 30 - 2 , 20 ( m , 1 H ) , 2 , 00 - 1 , 85 ( m , 3 H ) , 1 , 80 - 1 , 30 ( m , 13 H ) , 1 , 30 - 0 , 88 ( m , 22 H ) , 0 , 88 - 0 , 70 ( m , 1 H ) , 0 , 7 0 - 0 , 5 0 ( m , 4 H ) . A10-B75: 1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 8 , 0 7 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 8 , 0 1 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 7 , 5 8 ­ 7 , 48 ( m , 2 H ) , 7 , 48 - 7 , 36 ( m , 4 H ) , 5 , 00 - 4 , 92 ( m , 1 H ) , 2 , 47 - 2 , 28 ( m , 1 H ) , 2 , 28 - 2 , 20 ( m , 1 H ) , 2 , 00 - 1 , 85 ( m , 3 H ) , 1 , 80 ­ 1 , 45 ( m , 13 H ) , 1 , 47 - 2 , 28 ( m , 1 H ) .47 - 2 , 28 ( m , 1 H ) , 2 , 28 - 2 , 20 ( m , 1 H ) , 2 , 00 - 1 , 85 ( m , 3 H ) , 1 , 80 - 1 , 45 ( m , 13 H ) , 1 , 30 ­ 0 , 8 5 ( m , 2 2 H ) , 0 , 8 5 - 0 , 7 0 ( m , 1 H ) , 0 , 7 0 - 0 , 5 0 ( m , 4 h ). Paso 11. A u n a d i s o l u c i ó n d e A10-A ( 2 8 0 m g , 0 , 4 6 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) y M e O H ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó N a O H ( 200 m g , 5 , 00 m m o l ) y H 2 O ( 2 m l ) a 25 ° C . D e s p u é s , l a d i s o l u c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 16 h . L a d i s o l u c i ó n d e l a r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 10 m l ) . D e s p u é s l a s o l u c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 16 h . L a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 10 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r e l p r o d u c t o c r u d o q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 3 : 1 ) p a r a d a r u n s ó l i d o , q u e s e t r i t u r ó e n M e C N c a l i e n t e ( 5 m l ) p a r a d a r e l p r o d u c t o d e s e a d o Compuesto 1-A75 ( 1 0 2 m g , 5 5 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 3 , 3 8 - 3 , 2 5 ( m , 1 H ) , 1 , 9 8 - 1 , 9 2 ( m , 1 H ) , 1 , 9 2 - 1 , 7 6 ( m , 2 H ) , 1 , 7 6 - 1 , 5 0 ( m , 9 H ) , 1 , 5 0 - 1 , 4 0 ( m , 2 H ) , 1 , 40 - 0 , 97 ( m , 17 H ) , 0 , 97 - 0 , 80 ( m , 11 H ) , 0 , 73 - 0 , 55 ( m , 5 H ) .
Figure imgf000192_0002
Paso 12. A u n a d i s o l u c i ó n d e A10-B75 ( 2 8 5 m g , 0 , 4 7 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) y M e O H ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó N a O H ( 2 0 0 m g , 5 , 00 m m o l ) y H 2 O ( 2 m l ) a 25 ° C . D e s p u é s , l a d i s o l u c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 16 h . L a d i s o l u c i ó n d e l a r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 10 m l ) . D e s p u é s l a s o l u c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 16 h . L a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 10 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r e l p r o d u c t o c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 3 : 1 ) p a r a d a r u n s ó l i d o , q u e s e t r i t u r ó e n M e C N c a l i e n t e ( 2 * 1 m l ) p a r a d a r e l p r o d u c t o d e s e a d o , el compuesto 1-B75 ( 1 8 m g , 1 0 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000192_0003
Síntesis de 1A75 para confirmar la estereoquímica.
Figure imgf000192_0004
A T H F ( 0 , 5 m l ) b a j o N 2 a - 70 ° C s e a ñ a d i ó n - B u L i ( 2 , 5 M , 2 , 18 m m o l , 0 , 872 m l ) . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e E-2678_1 ( 4 0 0 m g , 0 , 8 7 5 m m o l ) e n T H F ( 3 m l ) p a r a d a r u n a s u s p e n s i ó n . T r a s a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 30 m i n , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ( 2 R ) - 2 - ( p r o p a n - 2 - i l ) o x i r a n o ( 112 m g , 1 , 31 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) . A c o n t i n u a c i ó n , l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a h e l a d a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 30 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r E-2678_2 ( 3 8 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
Figure imgf000193_0001
E l E-2678_3 ( 1 4 0 m g , 0 , 3 4 7 m m o l ) s e s e p a r ó p o r S F C ( c o l u m n a : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 5 u m ) ) , g r a d i e n t e : 4 0 - 4 0 % B ( A = 0 , 1% N H 3 H 2 O E T O H ) , c a u d a l : 5 0 m l / m i n ) p a r a d a r E-2678_3 ( 9 5 m g , 3 4 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 H 5 , 4 2 - 5 , 3 8 ( m , 1 H ) , 3 , 3 5 - 3 , 2 6 ( m , 1 H ) , 2 , 2 0 - 2 , 1 4 ( m , 1 H ) , 2 , 1 0 - 1 . 8 9 ( m , 4 H ) , 1 , 8 7 - 1 , 5 9 ( m , 6 H ) , 1 , 54 - 1 , 16 ( m , 12 H ) , 1 , 13 - 0 , 97 ( m , 7 H ) , 0 , 95 - 0 , 75 ( m , 11 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
SFC R t = 5 , 3 0 5 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 10 m i n , A D _ 3 _ E t O H _ D E A _ 5 _ 4 0 _ 2 5 M L , 9 8 , 5 % d e . A u n a s o l u c i ó n d e E-2678_3 ( 9 5 m g , 0 , 2 3 5 m m o l ) e n M e O H ( 1 0 m l ) s e a ñ a d i ó P d / C ( 0 , 1 g , < 1 % a g u a ) . A c o n t i n u a c i ó n , l a s o l u c i ó n s e h i d r o g e n ó b a j o 50 p s i d e h i d r ó g e n o a 50 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e c e l i t a y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o m b i - f l a s h ( 0 - 15 % d e E t O A c e n P E ) p a r a o b t e n e r DA ST-200-094-006 ( 2 3 m g , 2 4 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 H 3 , 3 5 - 3 , 2 8 ( m , 1 H ) , 1 , 9 9 - 1 , 6 2 ( m , 7 H ) , 1 , 5 5 - 1 , 3 3 ( m , 7 H ) , 1 , 3 1 - 1 , 2 0 ( m , 7 H ) , 1 , 1 7 - 0 , 9 7 ( m , 10 H ) , 0 , 93 - 0 , 75 ( m , 11 H ) , 0 , 73 - 0 , 65 ( m , 5 H ) .
Figure imgf000193_0002
*EJEMPL0 76. Síntesis de los compuestos 276, 376 y 476.
Figure imgf000193_0003
Paso 1. A u n a d i s o l u c i ó n d e B H T ( 4 1 , 9 g , 1 9 0 , 5 8 m m o l ) e n t o l u e n o ( 1 0 0 m l ) b a j o N 2 a 0 ° C s e a ñ a d i ó A l M e 3 ( 4 7 , 6 m l , 2 M e n t o l u e n o , 95 , 2 m m o l ) g o t a a g o t a . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . A l a m e z c l a s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e A376 ( 9 , 21 g , 3 3 , 6 m m o l ) e n D C M ( 3 0 m l ) a - 7 8 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a - 7 8 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó E t M g B r ( 33 , 3 m l , 100 m m o l ) a - 78 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a - 78 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó E t M g B r ( 33 , 3 m l , 100 m m o l ) a - 78 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e 1 , 5 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e t r a t ó c o n á c i d o c í t r i c o s a t u r a d o ( 50 m l ) . S e p a r a d a r u n a c e i t e , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E : E t O A c = 50 : 1 a 4 : 1 ) p a r a d a r el compuesto 476 ( 9 0 0 m g , 8 9 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000195_0001
*Ejemplo 77. Síntesis de los compuestos 4A77 y 4B77.
Figure imgf000195_0002
Paso 1. A u n a d i s o l u c i ó n del compuesto 476 ( 8 0 0 m g , 1 , 91 m m o l ) e n p i r i d i n a ( 2 0 m l ) s e a ñ a d i ó B z C l ( 4 0 2 m g , 2 , 8 6 m m o l ) a 0 ° C y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a ( 50 m l ) , s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 4 0 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 5 * 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 50 / 1 a 4 / 1 ) p a r a d a r A15 ( 6 0 0 m g , 60 % ) e n f o r m a d e a c e i t e .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 8 , 0 5 ( d , J = 8 , 0 H z , 2 H ) , 7 , 5 5 ( t , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 4 5 ( d , J = 8 , 0 H z , 2 H ) , 5 , 0 0 - 4 , 9 2 ( m , 1 H ) , 2 , 05 - 1 , 20 ( m , 13 H ) , 1 , 20 - 0 , 75 ( m , 30 H ) , 0 , 75 - 0 , 50 ( m , 5 H ) .
A15 s e p u r i f i c ó p o r S F C ( c o l u m n a : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 5 u m ) ) , g r a d i e n t e : 4 0 - 4 0 % B ( A = N H 3 / H 2 O , B = M e O H ) , c a u d a l : 6 0 m l / m i n ) p a r a d a r A16-A ( 1 1 6 m g , 1 9 , 4 % ) y A16-B i m p u r o ( 2 3 0 m g ) .
A16-A: 1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 8 , 0 5 ( d , J= 8 , 0 H z , 2 H ) , 7 , 5 5 ( t , J= 7 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 4 5 ( d , J= 8 , 0 H z , 2 H ) , 5 , 0 0 ­ 4 , 92 ( m , 1 H ) , 2 , 05 - 1 , 83 ( m , 2 H ) , 1 , 83 - 1 , 20 ( m , 11 H ) 1 , 20 - 0 , 75 ( m , 30 H ) , 0 , 75 - 0 , 50 ( m , 5 H ) .
A16-B: 1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 8 , 0 4 ( d , J= 8 H z , 2 H ) , 7 , 5 5 ( t , J= 7 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 4 5 ( d , J= 8 , 0 H z , 2 H ) , 5 , 0 0 - 4 , 9 2 ( m , 1 H ) , 2 , 05 - 1 , 42 ( m , 15 H ) , 1 , 40 - 1 , 15 ( m , 4 H ) 1 , 14 - 0 , 75 ( m , 24 H ) , 0 , 73 - 0 , 50 ( m , 5 H ) .
Figure imgf000197_0001
*Ejemplo 78. Síntesis del compuesto 561.
Figure imgf000197_0002
Paso 1. S e c a r g ó t-B u O H (300 m l ) e n u n m a t r a z d e f o n d o r e d o n d o d e t r e s c u e l l o s b a j o n i t r ó g e n o a 3 5 ° C y s e a g i t ó b a j o b u r b u j e o d e g a s n i t r ó g e n o d u r a n t e 1 0 m i n . S e a ñ a d i ó t-B u O K ( 4 5 , 2 g , 4 0 3 m m o l ) a l a m e z c l a y s e a g i t ó b a j o b u r b u j e o d e g a s n i t r ó g e n o d u r a n t e 15 m i n . S e a ñ a d i ó A178 ( 1 0 g , 3 6 , 7 m m o l ) a l a m e z c l a a n t e r i o r y s e a g i t ó b a j o b u r b u j e o d e g a s n i t r ó g e n o a 35 ° C d u r a n t e 1 , 5 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n á c i d o a c é t i c o a c u o s o a l 10 % ( 500 m l ) y s e a g i t ó d u r a n t e 15 m i n u t o s . S e a ñ a d i ó a g u a ( 200 m l ) a l a c u o s o y s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n . E l p H d e l a m e z c l a s e a j u s t ó a 7 - 8 c o n b i c a r b o n a t o s ó d i c o ( 60 g ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n P E ( 3 * 400 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 500 m l ) , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o s ó d i c o a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p o r d e b a j o d e 4 0 ° C p a r a d a r A1878 ( 11 g , c r u d o ) c o m o u n a c e i t e .
1H RMN C D C l a ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 8 5 , 5 5 - 5 , 4 7 ( m , 1 H ) , 3 , 1 6 - 2 , 9 4 ( m , 2 H ) , 2 , 5 2 - 2 , 3 3 ( m , 4 H ) , 2 , 1 9 - 1 . 9 3 ( m , 6 H ) , 1 , 7 5 ­ 1 , 61 ( m , 2 H ) , 1 , 56 - 1 , 48 ( m , 1 H ) , 1 , 40 - 1 , 33 ( m , 3 H ) , 1 , 29 - 1 , 22 ( m , 1 H ) , 1 , 01 - 0 , 92 ( m , 4 H ) .
Paso 2. A l a s o l u c i ó n d e B H T ( 5 2 , 3 g , 2 3 8 m m o l ) e n t o l u e n o a n h i d r o ( 1 5 0 m l ) b a j o N 2 a 0 ° C s e a ñ a d i ó t r i m e t i l a l u m i n i o ( 2 M e n t o l u e n o , 55 , 0 m l , 110 m m o l ) g o t a a g o t a . L a m e z c l a s e a g i t ó a 15 ° C d u r a n t e 1 h o r a y s e e n f r i ó a - 7 0 ° C . D e s p u é s s e a ñ a d i ó A1878 ( 1 0 g , 3 6 , 7 m m o l ) e n t o l u e n o ( 5 0 m l ) p o r d e b a j o d e - 6 0 ° C . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h o r a . S e a ñ a d i ó b r o m u r o d e e t i l m a g n e s i o ( 36 , 6 m l , 3 , 0 M e n é t e r d i e t í l i c o , 110 m m o l ) g o t a a g o t a p o r d e b a j o d e - 60 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a - 70 ° C d u r a n t e 1 h o r a m á s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n á c i d o c í t r i c o s a t u r a d o ( 400 m l ) a - 70 ° C . L a m e z c l a s e c a l e n t ó l e n t a m e n t e h a s t a 15 ° C y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 * 400 m l ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó l e n t a m e n t e h a s t a 15 ° C y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 * 400 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 500 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e C o m b i - f l a s h ( 0 % ~ 3 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a o b t e n e r A1978 ( 7 , 6 g , 6 9 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 5 , 3 9 - 5 , 3 2 ( m , 1 H ) , 2 , 4 3 - 2 , 3 3 ( m , 1 H ) , 2 , 2 2 - 2 , 1 5 ( m , 1 H ) , 2 , 0 5 - 1 . 8 6 ( m , 6 H ) , 1 , 8 0 - 1 , 7 0 ( m , 2 H ) , 1 , 65 - 1 , 52 ( m , 2 H ) , 1 , 47 - 1 , 29 ( m , 5 H ) , 1 , 26 - 1 , 13 ( m , 4 H ) , 0 , 85 - 0 , 76 ( m , 8 H ) .
Paso 3. A u n a s u s p e n s i ó n d e P P h 3 E t B r ( 3 8 , 9 g , 1 0 5 m m o l ) e n T H F ( 2 0 0 m l ) b a j o N 2 s e a ñ a d i ó t - B u O K ( 1 1 , 7 g , 1 0 5 m m o l ) a 4 0 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 2 0 ° C d u r a n t e 10 m i n , s e a ñ a d i ó A19 ( 8 g , 2 6 , 4 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 40 ° C d u r a n t e 1 h . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o ( 250 m l ) a 0 ° C y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 200 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 500 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e C o m b i - f l a s h ( 0 % ~ 3 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a o b t e n e r A2078 ( 7 , 2 g , 8 7 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000198_0001
Paso 4. A u n a s o l u c i ó n d e A2078 ( 7 g , 2 2 , 2 m m o l ) y p r o p i o l a t o d e m e t i l o ( 4 , 6 6 g , 5 5 , 5 m m o l ) e n D C M ( 2 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó c l o r u r o d e d i e t i l a l u m i n i o ( 8 8 , 8 m l , 8 8 , 8 m m o l , 1 M e n h e x a n o ) a 0 ° C b a j o N 2 g o t a a g o t a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 ( 100 m l ) , s e a c i d i f i c ó c o n s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e á c i d o c í t r i c o h a s t a p H = 5 , s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 * 200 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 1 0 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 4 / 1 ) p a r a d a r A2178 ( 6 , 2 0 g , 7 0 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 5 7 , 0 0 - 6 , 9 0 ( m , 1 H ) , 5 , 8 5 - 5 , 7 5 ( m , 1 H ) , 5 , 4 0 - 5 , 3 0 ( m , 2 H ) , 3 , 7 3 ( s , 3 H ) , 3 , 0 5 - 2 . 9 5 ( m , 1 H ) , 2 , 30 - 2 , 20 ( m , 1 H ) , 2 , 10 - 1 , 75 ( m , 9 H ) , 1 , 75 - 1 , 50 ( m , 3 H ) , 1 , 50 - 1 , 20 ( m , 9 H ) , 0 , 95 - 0 , 80 ( m , 5 H ) , 0 , 78 ( s , 3 H ) .
Paso 5. A u n a s o l u c i ó n d e A2178 ( 8 0 0 m g , 2 , 0 0 m m o l ) e n E t O A c ( 5 0 m l ) s e a ñ a d i ó c a t a l i z a d o r d e l i n d a r ( 5 0 0 m g ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 4 h b a j o H 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó c o n p a p e l d e f i l t r o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 1 0 / 1 ) p a r a d a r A2278 ( 6 5 0 m g , b r u t o ) .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 5 5 , 4 5 - 5 , 3 5 ( m , 2 H ) , 3 , 6 6 ( s , 3 H ) , 2 , 5 0 - 2 , 4 0 ( m , 1 H ) , 2 , 3 5 - 2 , 2 5 ( m , 2 H ) , 2 , 1 5 - 2 , 0 5 ( m , 1 H ) , 2 , 05 - 1 , 95 ( m , 3 H ) , 1 .95 - 1 , 75 ( m , 3 H ) , 1 , 75 - 1 , 55 ( m , 3 H ) , 1 , 55 - 1 , 40 ( m , 7 H ) , 1 , 40 - 1 , 25 ( m , 3 H ) , 1 , 10 - 1 , 00 ( m , 4 H ) , 1 , 00 - 0 , 85 ( m , 4 H ) , 0 , 85 - 0 , 80 ( m , 1 H ) , 0 , 75 ( s , 3 H ) .
Paso 6. A u n a s o l u c i ó n d e A22 ( 3 0 0 m g , 0 , 7 4 8 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) s e a ñ a d i ó c a t a l i z a d o r d e l i n d a r ( 5 0 0 m g ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 4 h b a j o H 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó c o n p a p e l d e f i l t r o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 10 / 1 ) p a r a d a r u n p r o d u c t o i m p u r o . E l p r o d u c t o i m p u r o s e p u r i f i c ó p o r p r e p - H P L C ( 0 , 1 % T F A c o m o a d i t i v o ) . L a m a y o r p a r t e d e l M e C N s e e l i m i n ó p o r c o n c e n t r a c i ó n y e l d i s o l v e n t e r e s t a n t e s e e l i m i n ó p o r l i o f i l i z a c i ó n p a r a d a r 561 ( 2 7 m g , 9 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000198_0002
*Ejemplo 79. Síntesis del compuesto 679.
Figure imgf000198_0003
A u n a s o l u c i ó n d e 276 ( 1 5 0 m g , 0 , 3 7 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó M e M g B r ( 6 1 6 p L , 3 M e n é t e r ) g o t a a g o t a a 0 ° C b a j o N 2. D e s p u é s , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N H 4 C l ( 15 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 20 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o . E l p r o d u c t o c r u d o s e r e c r i s t a l i z ó d e M e C N ( 1 0 m l ) p a r a d a r 679 ( 3 2 m g , 2 1 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000198_0004
*EJEMPL0 80. Síntesis del compuesto 780
Figure imgf000199_0001
A una solución de 561 (300 mg, impuro, 0,745 mmol) en THF (10 ml) se añadió MeLi (2,32 ml, 3,72 mmol, 1,6M en THF). La mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con NH4Cl sat. (30 ml) y se extrajo con EtoAc ( 3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-15% de Et0Ac en PE) para dar 780 (37 mg, 12%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,40-5,35 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 7H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,56-1.37 (m, 7H), 1,36-1,24 (m, 4H), 1,23-1,17 (m, 8H), 1,16-0,99 (m, 5H), 0,96-0,90 (m, 3H), 0,89-0,76 (m, 5H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,222 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C27H43 [M+H-2H20]+ 367, encontrado 367.
*EJEMPL081: Síntesis de 8127
Figure imgf000199_0002
El experimento del intermedio 200-N19-2_4 o 276 puede encontrarse en el Ejemplo 76.
Síntesis de 8127
Figure imgf000199_0003
A una solución de 200-N19-2_4 (200 mg, 0,5 mmol) en THF (2 ml) a 25°C se añadieron Ti(i-Pr0) 4 (140 mg, 0,5 mmol) y EtMgBr (0,6 ml, 3 M en Et 2 0, 1,72 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 min bajo N2. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH 4 Cl (10 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante columna de gel de sílice (Et0Ac/PE = 5/1) para obtener un producto impuro, que se trituró con n-hexano (5 ml) a 25°C para dar 8127 (58 mg, 46%).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 51,99-1,91 (m, 1H), 1,88-1,59 (m, 10H), 1,48-1,21 (m, 6H), 1,18-0,97 (m, 10H), 0,94-0,81 (m, 9H), 0,79-0,56 (m, 8H), 0,47-0,38 (m, 2H).
LCMS Rt = 1,356 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 27 H 43 [M+H- 2 H 2 0]+ 367, encontrado 367. *
*EJEMPL082: Síntesis de 8245
Figure imgf000200_0001
Síntesis de ST-200-6-16 1
Figure imgf000200_0002
L a s í n t e s i s p a r a S T - 200 - N 19 - 3 _ 5 A p u e d e e n c o n t r a r s e e n e l E j e m p l o 78. S e a ñ a d i ó T i ( i - P r O ) 4 ( 212 m g , 0 , 75 m m o l ) a u n a d i s o l u c i ó n d e 200-N19-3_5A ( 3 0 0 m g , 0 , 7 5 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) , s e g u i d o d e l a a d i c i ó n d e E t M g B r ( 0 , 9 m l , 3 M e n E t 2 O , 2 , 6 m m o l ) a 25 ° C . A c o n t i n u a c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 15 m i n b a j o N 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N H 4 C l ( 10 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 20 m l x 3 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( E t O A c / P E = 5 / 1 ) p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o c o m o s ó l i d o , q u e s e p u r i f i c ó r e c r i s t a l i z a n d o d e M e C N ( 5 m l ) a 85 ° C p a r a d a r u n p r o d u c t o i m p u r o c o m o s ó l i d o . L a m u e s t r a i m p u r a s e p u r i f i c ó m e d i a n t e S F C ( c o l u m n a : o D ( 250 m m * 30 m m , 10 u m ) ) , g r a d i e n t e : 25 - 25 % B ( 0 , 1% N H 3 H 2 O E T O H ) , c a u d a l : 6 0 m l / m i n ) p a r a d a r ST-200-6-16_1 ( 11 0 m g , 4 4 % ) .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 4 4 - 5 , 3 8 ( m , 1 H ) , 5 , 3 3 - 5 , 2 8 ( m , 1 H ) , 2 , 2 9 - 2 , 2 1 ( m , 1 H ) , 2 , 1 5 - 1 , 9 4 ( m , 5 H ) , 1 , 9 3 - 1 , 7 9 ( m , 3 H ) , 1.78 - 1 , 57 ( m , 6 H ) , 1 , 52 - 1 , 21 ( m , 10 H ) , 1 , 06 - 0 , 98 ( m , 3 H ) , 0 , 92 - 0 , 82 ( m , 5 H ) , 0 , 77 ( s , 3 H ) , 0 , 75 - 0 , 69 ( m , 2 H ) , 0 , 47 - 0 , 39 ( m , 2 H ) .
Figure imgf000200_0003
S e a ñ a d i ó c a t a l i z a d o r L i n d l a r ( 1 0 0 m g ) a u n a d i s o l u c i ó n d e ST-200-6-16_1 ( 7 8 m g , 0 , 2 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) y l a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó y s e v o l v i ó a l l e n a r c o n H 2 3 v e c e s . D e s p u é s , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 4 h b a j o H 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e c e l i t a , s e l a v ó c o n T H F ( 100 m l ) y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o , q u e s e r e c r i s t a l i z ó d e M e C N ( 5 m l ) a 8 5 ° C p a r a d a r ST-200-6-16 ( 32 m g , 41 % ) .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 4 3 - 5 , 3 4 ( m , 1 H ) , 2 , 2 7 - 2 , 1 9 ( m , 1 H ) , 2 , 0 7 - 1 , 7 2 ( m , 8 H ) , 1 , 6 7 - 1 , 5 9 ( m , 3 H ) , 1 , 5 5 - 1 . 3 7 ( m , 7 H ) , 1 , 34 - 0 , 96 ( m , 10 H ) , 0 , 94 - 0 , 91 ( m , 3 H ) , 0 , 89 - 0 , 82 ( m , 4 H ) , 0 , 76 - 0 , 70 ( m , 2 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) , 0 , 48 - 0 , 37 ( m , 2 H ) .
Figure imgf000200_0004
*EJEMPL0 83: Síntesis de 8361, 8378 y 8379
Figure imgf000201_0001
La síntesis de 200-N19-4_5 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de 200-N19-4 6
Figure imgf000201_0002
Se añadió KI (28,0 g, 169 mmol) a una solución de200-N19-4_5 (17 g, 33,9 mmol) en DMF (200 ml) a 25°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mitad de la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml). La suspensión se extrajo con PE (700 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 500 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 200-N19-4_6 (8,5 g, crudo) en forma de aceite. La otra mitad de la mezcla de reacción se utilizó directamente para el siguiente paso.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,40-5,35 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,76 (m, 8H), 1,69-1,34 (m, 9H), 1,30-1,13 (m, 7H). 0.92-0,75 (m, 6H). 0.71 (s, 3H).
Síntesis de 200-N19-4 7
Figure imgf000201_0003
Se añadió PhS02Na (9,15 g, 55,8 mmol) a la mezcla de reacción del paso anterior a 25°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se produjo algo de sólido. La mezcla se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (2 x 500 ml). La torta de filtración resultante se disolvió en DCM (500 ml), se lavó con agua (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 500 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 200-N19-4_7 (8,5 g, bruto) como sólido, que se recristalizó de MeCN (50 ml) a reflujo (82°C). Tras enfriar a 25 °C, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para obtener 200-N19-4_7 (5 g, 59%) como sólido. El licor madre se filtró y se concentró para dar otros 2 g de sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,92-7,88 (m, 2H), 7,65-7,53 (m, 3H), 5,38-5,33 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,90-2.80 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 9H), 1,59-1,35 (m, 5H), 1,29-1,05 (m, 11H), 0,88-0,77 (m, 5H), 0,65 (s, 3H). Síntesis de 200-N19-6-14 1
Figure imgf000202_0001
Se añadió n-BuLi (2 ml, 2,5 M, 5,08 mmol) a una disolución de diisopropilamina (0,73 ml, 5,08 mmol) en THF (1 ml) bajo N2 a -70°C. La mezcla resultante se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 30 min. La mezcla resultante se calentó hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 30 min. Después de volver a enfriar a -70°C, se añadió a -70°C una solución de 200-N19-4_6 (0,6 g, 1,27 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora. se añadió 2-(terc-butil)oxirano (152 mg, 1,52 mmol) a -70°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) a 0°C, se extrajo con Et0Ac ( 2x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera ( 2x10 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo, que se purificó mediante columna instantánea (0-30% de PE en Et0Ac, 50 min) para dar 200-N19-6-14_1 (550 mg) como sólido, que se utilizó directamente para el paso siguiente. Síntesis de 200-N19-6-14_2 (8361)
Figure imgf000202_0002
Se añadió Mg (1,16 g, polvo) a una solución de 200-N19-6-14_1 (550 mg, bruto) en Me0H (40 ml) a 65°C. La mezcla se agitó a 65°C durante 3 horas y se inactivó añadiendo HCl (50 ml, 2 M en agua). La mezcla se agitó a 65°C durante 3 horas y se inactivó añadiendo HCl (50 ml, 2 M en agua). La mezcla se extrajo con Et0Ac (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 ml), sat. NaHC0 3 (2 x 100 ml), salmuera (2 x 80 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó mediante columna instantánea (0~20% de PE en Et0Ac, 60 min) para dar 200-N19-6-14_2 (190 mg) como sólido.
200-N19-6-14_2 (45 mg) se recristalizó de MeCN a 70°C para dar 200-N19-6-14_2 (35 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,45-5,30 (m, 1H), 3,40-3,00 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 9H), 1,55-1,40 (m, 6H), 1,25-1,00 (m, 11H), 0,95-0,75 (m, 18H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,338 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, pureza 98%, MS ESI calcd. para C 29H490 [M+H-H20]+413.
Síntesis de 8378 y 8379
Figure imgf000203_0001
200-N19-6-14_2 (145 mg) se separó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm,10um); Condición: 0.i% NH3H20 ET0H, 40%B; Caudal(ml/min): 60) para dar Da -6-14 impuro (70 mg) y DA-6-15 impuro (60 mg), ambos como sólido. El DA-6-15 impuro (60 mg) se trituró con MeCN (5 ml) a 25°C para dar DA-6-l5 (27 mg, puro) como sólido. El DA-6-14 impuro (70 mg) se trituró con MeCN (5 ml) a 25°C para dar DA-6-14 (27 mg, puro) como sólido. 8378:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,45-5,30 (m, 1H), 3,40-3,00 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1,55-1,40 (m, 5H), 1,25-1,00 (m, 11H), 0,95-0,75 (m, 18H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,334 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 29H47 [M+H-2H20]+ 395.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,45-5,30 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1.75 (m, 7H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 8H), 1,20-1,05 (m, 11H), 1,00-0,75 (m, 16H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,327 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, pureza 99%, MS ESI calcd. para C 28H47 [M+H-2H20]+ 395.
Síntesis de 8378 para determinar la estereoquímica
Figure imgf000203_0002
A una solución de diisopropilamina (0,262 ml, 1,82 mmol) en THF (0,5 ml) bajo N2 a -78°C se añadió n-BuLi (0,676 ml, 2,5 M, 1,69 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 0°C y se agitó a 0°C durante 10 minutos. Tras volver a enfriara -78°C, se añadió a -78°C una disolución de E-2878_1 (200 mg, 0,425 mmol) en THF (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. se añadió (R)-2-(terc-butil)oxirano (51,0 mg, 0,510 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH 4 Cl acuoso saturado (10 ml) a 0°C, se extrajo con Et0Ac ( 2x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera ( 2x10 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar E-2878_2 (250 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
A una solución deE-2878_2 (250 mg, bruto) en Me0H (30 ml) se añadió polvo de Mg (840 mg, 35,0 mmol) y NiCh (20 mg) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La reacción se inactivó con HCl (50 ml, 2 M en agua). La mezcla se extrajo con Et0Ac (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 ml), sat. NaHC0 3 (2 x 100 ml), salmuera (2 x 80 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró para dar producto crudo que se purificó mediante columna instantánea (0~20% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-094-007 (100 mg, 53%, impuro, 96% de) como sólido. El producto impuro se purificó de nuevo por separación SFC (columna: AD (250 mm * 30 mm, 5 um), estado: 0.1% NH 3 H 2 0Et0H, Begin B: 40%, Fin B: 40%) para dar ST-200-094-007 (70 mg, 100% de, impuro) como sólido. El ST-200-094-007 (70 mg) se purificó por recristalización (n-Bu0H/ H 2 0= 4/ i ) para dar ST-200-094-007 (9 mg, puro,) como sólido y St-200-094-007 (60 mg, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl 3 ) 55,45-5,30 (m, 1H), 3,40-3,00 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1.55-1,40 (m, 5H), 1,25-1,00 (m, 11H), 0,95-0,92 (m, 4H), 0,90 (s, 9H), 0,88-0,82 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,334 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 29 H 47 [M+H- 2 H 2 0]+ 395, encontrado 395.
SFC Rt = 5,182 min en cromatografía de 10 min, AD_3_Et0H_DEA_5_40_25ML, 100% de.
*EJEMPL084: Síntesis de 8462 y 8463
Figure imgf000204_0001
La síntesis de 200-N19-4_6 puede encontrarse en el Ejemplo 83.
Durante la síntesis de 8462 a partir de epóxido quiral, se demostró que 8462 tenía configuración S en C24 y que 8463 tenía configuración R en C24. Véase más abajo.
Síntesis de 200-N19-4 6 1
Figure imgf000204_0002
A THF (5 ml) bajo N2 a -70°C se añadió n-BuLi (4,23 ml, 2,5 M en n-hexano, 10,6 mmol). A la mezcla se añadió gota a gota una disolución de ST-200-N19-4_6 (2 g, 4,24 mmol) en THF (15 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora. se añadió 2-isopropiloxirano (437 mg, 5,08 mmol) a -70°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con Et0Ac (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para darst-200-N19-4_6_1 (2 g, crudo) como aceite, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Síntesis de DA-6-6
Figure imgf000204_0003
S e a ñ a d i ó M g ( 4 , 3 5 g , 1 7 9 m m o l ) a 6 5 ° C a u n a s o l u c i ó n d e 200-N19-4_6_1 ( 2 g , 3 , 5 9 m m o l ) e n M e O H ( 1 0 0 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 1 h . A q . S e a ñ a d i ó H C l ( 70 m l , 2 M e n a g u a ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 50 m l ) , s e l a v ó c o n N a H C O 3 s a t . ( 2 x 150 m l ) , s a l m u e r a ( 2 x 100 m l ) p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 1 0 % d e E t O A c e n P E , 6 0 m i n ) p a r a d a r DA-6-6 ( 6 0 0 m g , 4 0 % ) c o m o s ó l i d o .
Síntesis de 8462 y 8463
Figure imgf000205_0001
DA-6-6 ( 6 0 0 m g ) s e s e p a r ó p o r S F C ( C o l u m n a : A D ( 2 5 0 m m * 3 0 m m , 1 0 u m ) ; C o n d i c i ó n : 0 . 1% N H 3 H 2 O E T O H , 4 0 % B ; C a u d a l ( m l / m i n ) : 6 0 ) p a r a d a r 8462 ( 1 5 2 m g , 2 5 % ) y 8463 ( 1 3 7 m g , 2 3 % ) c o m o s ó l i d o .
8462
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 4 2 - 5 , 3 5 ( m , 1 H ) , 3 , 3 7 - 3 , 2 5 ( m , 1 H ) , 2 , 2 7 - 2 , 1 9 ( m , 1 H ) , 2 , 0 8 - 1 , 8 7 ( m , 4 H ) , 1 , 8 6 - 1 , 7 5 ( m , 3 H ) , 1 , 71 - 1.58 ( m , 3 H ) , 1 , 52 - 1 , 35 ( m , 6 H ) , 1 , 34 - 1 , 17 ( m , 7 H ) , 1 , 16 - 0 , 97 ( m , 5 H ) , 0 , 97 - 0 , 90 ( m , 8 H ) , 0 , 89 - 0 , 82 ( m , 5 H ) , 0 , 81 - 0 , 75 ( m , 1 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000205_0002
[ 1436
] 8463
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 4 1 - 5 , 3 5 ( m , 1 H ) , 3 , 3 7 - 3 , 2 5 ( m , 1 H ) , 2 , 2 7 - 2 , 1 9 ( m , 1 H ) , 2 , 0 7 - 1 , 9 3 ( m , 3 H ) , 1 , 9 0 - 1 , 7 8 ( m , 3 H ) , 1 , 63 - 1.50 ( m , 5 H ) , 1 , 48 - 1 , 34 ( m , 7 H ) , 1 , 33 - 1 , 15 ( m , 7 H ) , 1 , 14 - 0 , 98 ( m , 3 H ) , 0 , 98 - 0 , 89 ( m , 9 H ) , 0 , 88 - 0 , 82 ( m , 4 H ) , 0 , 81 - 0 , 75 ( m , 1 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000205_0003
Síntesis para confirmar la estereoquímica
Figure imgf000205_0004
S e a ñ a d i ó n - B u L i ( 2 , 5 M , 2 , 12 m m o l , 0 , 848 m l ) a T H F ( 0 , 5 m l ) b a j o N 2 a - 70 ° C . D e s p u é s s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e E - 2863 _ 1 ( 400 m g , 0 , 849 m m o l ) e n T H F ( 3 m l ) p a r a d a r u n a s u s p e n s i ó n . D e s p u é s s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e E-2863_1 ( 4 0 0 m g , 0 , 8 4 9 m m o l ) e n t H F ( 3 m l ) p a r a d a r u n a s u s p e n s i ó n . T r a s a g i t a r a - 7 0 ° C d u r a n t e 30 m i n , s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ( 2 R ) - 2 - ( p r o p a n - 2 - i l ) o x i r a n o ( 86 , 9 m g , 1 , 01 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a h e l a d a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E A ( 2 x 30 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r E-2863_2 ( 4 3 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Figure imgf000205_0005
y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 10 / 1 a 3 / 1 ) p a r a d a r DA ST-200-094-002 ( 1 6 0 m g , 50 % ) c o m o s ó l i d o , q u e s e s e p a r ó p o r S F C ( c o l u m n a : A D ( 250 m m * 30 m m , 5 u m ) ) , g r a d i e n t e : 40 - 40 % B ( A = 0 , 1% N H 3 H 2 O E T O H ) , c a u d a l : 5 0 m l / m i n ) p a r a d a r DA ST-200-094-002 ( 8 5 m g 5 3 % 5 0 m g p a r a e n t r e g a ) c o m o s ó l i d o . 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 55,42-5,38 (m, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,07-1,77 (m, 7H), 1,70-1,59 (m, 3H), 1,54-1,36 (m, 7H), 1,32-0,99 (m, 11H), 0,96-0,75 (m, 14H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,291 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 2sH470 [M-H20+H] = 399, encontrado 399.
*EJEMPL085: Síntesis de 8564, 8584 y 8585
Figure imgf000206_0001
La experimentación del intermedio ST-200-N19-4_6 puede encontrarse en el Ejemplo 83.
Síntesis de ST-200-N19-L5 1
Figure imgf000206_0002
Se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_6 (500 mg, 1,06 mmol) en THF (4 ml) a una solución de n-BuLi (1,05 ml, 2,5 M en hexano, 2,65 mmol) en THF (1 ml) a -70°C bajo N2. Después de agitar durante 30 minutos a -70°C, se añadió gota a gota una solución de diisopropilamina (267 mg, 2,65 mmol) a -70°C, seguida de la adición gota a gota de una solución de 2-etiloxirano (114 mg, 1,59 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante otros 30 min y después se calentó a 25°C gradualmente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 horas, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se extrajo con Et0Ac ( 3x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-N19-L5_1 (610 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente.
Síntesis de ST-200-N19-L5
Figure imgf000206_0003
Se añadieron polvo de Mg (1,07 g, 44,8 mmol) y NiCl2 (5 mg, 0,05 mmol) a una disolución de ST-200-N19-L5_1 (610 mg, 1,1 mmol) en 100 ml de Me0H anhidro y se agitó bajo N2 a 60°C. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (50 ml) hasta que se disolvió el sólido. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (50 ml) hasta que se disolvió el sólido. La mezcla se extrajo con Et0Ac (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 sat. (150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-15 % de Et0Ac en PE) para S ( %) ó
1H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) 55,42-5,34 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,08-1,61 (m, 8 H), 1,55-1,36 (m, 10H), 1,34-0,98 (m, 11H), 0,97-0,73 (m, 11H), 0,71-0,63 (m, 3H). LCMS Rt = 1,349 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_2MiN_E, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 27 H450 [M+H-H 2 0]+ 385, encontrado 385.
Síntesis de ST-200-N19-L5Ry ST-200-N19-L5S
Figure imgf000207_0001
ST-200-N19-L5 (208 mg, 0,52 mmol) se purificó porSFC (columna: AD (250mm*30mm,10um)), gradiente: 40-40% B (A= 0 , 1% NH 3 / H 2 0, B= Et0H), caudal: 60 ml/min) para dar ST-200-N19-L5R (80 mg, 38%) y ST-200-N19-L5S (70 mg, 33%) como sólido.
8584
1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,42-5,36 (m, 1H), 3,52-3,41 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,07-1,77 (m, 7H), 1.67-1,56 (m, 2H), 1,54-1,38 (m, 8H), 1,33-0,98 (m, 12H), 0,97-0,90 (m, 6H), 0,88-0,79 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,353 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 27 H 45 0 [M+H-H 2 0]+ 385 , encontrado 385.
SFC Rt = 5,762 min en cromatografía de 10 min, AD_3_Et0H_DEA_5_40_25ML, pureza: 100%.
8585
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,42-5,36 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,08-1,77 (m, 7H), 1.68-1,56 (m, 2H), 1,54-1,32 (m, 10H), 1,29-0,97 (m, 10H), 0,97-0,89 (m, 6H), 0,88-0,74 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,353 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 27 H 45 0 [M+H-H2O]+ 385, encontrado 385.
SFC Rt = 6,041 min en cromatografía de 10 min, AD_3_Et0H_DEA_5_40_25ML, pureza: 95%.
Síntesis para determinar la estereoquímica (8584 y 9142).
Figure imgf000208_0001
A una solución deM-2-11_7 (400 mg, 0,849 mmol) en THF anhidro (3 ml) se añadió n-BuLi (1,01 ml, 2,54 mmol, 2,5 M en n-hexano) gota a gota a -70°C bajo N2. Después de agitar a -70°C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una disolución de (R)-2-etiloxirano (91,5 mg, 1,27 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h más y después se agitó a 25°C (temperatura ambiente) durante 12 h. Después de calentar a 60°C durante 2 h, la reacción se inactivó con disolvente acuoso saturado. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h más y después se agitó a 25°C (temperatura ambiente) durante 12 h. Tras calentar a 60°C durante 2 h, la reacción se inactivó con NH 4 Cl acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 50 ml). se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-94-10_1 (0,4 g, crudo) como aceite, que se utilizó directamente del paso siguiente.
A una solución de ST-200-094-010_1 (0,4 g, crudo) en Me0H (50 ml) se añadió polvo de Mg (883 mg, 36,8 mmol) y NiCl 2 (20 mg) a 25°C bajo N2. Tras agitar a 60°C durante 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con HCl (100 ml, 1 M) hasta que la reacción se aclaró. La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (3 * 80 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHC0s.ac. saturado (2 * 50 ml), se lavó con salmuera saturada (2 * 50 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac = 10/1 a 8/1) para obtener 8584 (180 mg, 61%) como sólido.
La ST-200-094-010 (180 mg, 0,447 mmol) se purificó por SFC
(Columna:AD(250mm*30mm,5um), Condición:0. 1% NH 3 H 2 0IPA, Inicio B:40%, Fin B:40%) para obtener 8584 (120 mg, 67%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 6H 5,40-5,37 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,05-1,74 (m, 7H), 1,65-1,40 (m, 13H), 1,38-1,07 (m, 11H), 1,06-0,96 (m, 6H), 0,85 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS = 1,277 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 27 H 45 0 [M+H-H 2 0]+ 385, encontrado 385.
SFC Rt = 5,736 min en cromatografía de 10 min, AD_3_Et0H_DEA_5_40_25ML, 99,5% de.
Una solución de 8584 (88 mg, 0,2185 mmol) y Pd(0H) 2 (80 mg) en Me0H (10 ml) se hidrogenó bajo 50 psi de hidrógeno a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la torta de filtración se lavó con THF (3 * 100 ml). El licor de filtración se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (10-25% de Et0Ac en PE) para dar 9142 (27 mg, 31%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDC^SH 3,50-3,41 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,87-1,74 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 3H), 1,53-1,19 (m, 12H), 1,18-0,97 (m, 11H), 0,96-0,78 (m, 12H), 0,75-0,54 (m, 5H). LCMS Rt = 1,292 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 27 H 45 [M+H- 2 H 2 0]+ 369, encontrado 369.
*EJEMPL086: Síntesis de 8689, 8602 y8603
Figure imgf000209_0001
La experimentación del intermedio 200-DA-C24_8_2 puede encontrarse en el Ejemplo 15 y la síntesis de 200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 83.
Síntesis de ST-200-6-18_1
Figure imgf000209_0002
Se añadió gota a gota una suspensión de 200-N19-4_7 (600 mg, 1,29 mmol) en THF (8 ml) a una solución de n-BuLi (1,54 ml, 2,5 M en hexano, 3,87 mmol) en THF (2 ml) a -65°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -65°C. A continuación, se añadió diisopropilamina (390 mg, 3,87 mmol) a -65°C, seguida de la adición de 200-DA-C24_8_2(387 mg, 3,87 mmol) gota a gota a - 65°C . La mezcla se agitó durante otros 30 minutos y después se calentó gradualmente hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl ac. saturado (50 ml), se extrajo con Et0Ac (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron y dieron ST-200-6-18_1 (610 mg, crudo) en forma de aceite, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-6-18
Figure imgf000209_0003
Se añadió polvo de Mg (1,01 g, 42,9 mmol) en 4 porciones agitando con una solución de ST-200-6-18_1 (610 mg, 1,06 mmol) y NiCl2 (13,6 mg, 0,106 mmol) en metanol seco (100 ml) bajo N2 a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con HCl (100 ml, 1N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con Et0Ac (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-30 % de Et0Ac en PE) para dar 140 mg de producto como sólido y 100 mg de producto impuro como sólido. El producto de 140 mg (0,325 mmol) se recristalizó por trituración a partir de MeCN (10 ml) a 82°C para dar ST-200-6-18 (80 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,40-5,35 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,55-3.45 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-1,55 (m, 13H), 1,50-1,32 (m, 7H), 1,32-1,03 (m, 9H), 1,03-0,75 (m, 8H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,086 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C28H45O2 [M+H-H20]+ 413, encontrado 413.
Síntesis de ST-200-6-19 y ST-200-6-20
Figure imgf000210_0001
La estereoquímica fue confirmada por los datos de rayos X para 8603.
100 mg de ST-200-6-18 (0,232 mmol) se purificaron por SFC (Column: AD (150x4,6 mm, 3um), Gradiente: 5%-40% B (A: C0 2 B: etanol) Caudal: 2.5ml/min) para obtener ST-200-6-19 (16,0 mg, 16 %) como sólido y ST-200-6-20 (17,0 mg, 17 %) como sólido.
8602
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,40-5,35 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,55-3.48 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,05-1,55 (m, 12H), 1,50-1,32 (m, 7H), 1,32-1,03 (m, 10H), 1,03-0,70 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,088 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 28 H 45 0 2 [M+H-H 2 0]+ 413, encontrado 413.
8603
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,40-5,35 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,55-3.48 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-1,55 (m, 13H), 1,50-1,32 (m, 6H), 1,32-1,03 (m, 10H), 1,00-0,75 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,084 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 28 H 45 0 2 [M+H-H 2 0]+ 413, encontrado 413.
*EJEMPL087: Síntesis de 8708
Figure imgf000210_0002
La experimentación del intermedio ST-200-N19-4_6 puede encontrarse en el Ejemplo 83.
La síntesis del epóxido :
Figure imgf000211_0001
A una suspensión de Me3SI (3,93 g, 19,3 mmol) en THF (20 ml) se añadió una solución de t-Bu0K (3,33 g, 29,8 mmol) en THF (10 ml) bajo N2 a 15°C. La suspensión se agitó a 15°C durante 30 min. La suspensión se agitó a 15°C durante 30 min. Se añadió una solución de 200-DA-E31_1 (2 g, 14,9 mmol) en THF (5 ml) en drowise a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con NH4Cl sat. (50 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró para dar 200-DA-E31_2 (1,8 g, 82%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 52,72 (s, 2H), 2,20-1,85 (m, 8H).
Síntesis de ST-200-N19-L14_1
Figure imgf000211_0002
Se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_6 (200 mg, 0,42 mmol) en THF (4 ml) a una solución de n-BuLi (0,4 ml, 2,5 M en hexano, 1,06 mmol) en THF (1 ml) a -70°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 30 min a -70°C. Se añadió gota a gota una disolución de diisopropilamina (107 mg, 1,06 mmol) a -70°C y, a continuación, se añadió gota a gota una disolución de 6,6-difluoro -1-oxaspiro[2.5]octano (94,4 mg, 0,64 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó durante otros 30 min y después se calentó gradualmente hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH 4 Cl acuoso saturado (5 ml), se extrajo con Et0Ac (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-N19-L14_1 (290 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso. Síntesis de ST-200-N19-L14
Figure imgf000211_0003
Se añadieron polvo de Mg (448 mg, 18,7 mmol) y NiCh (5 mg, 0,05 mmol) a una disolución de ST-200-N19-L14_1 (290 mg, 0,47 mmol) en 50 ml de Me0H anhidro agitando bajo N2 a 60°C. La mezcla de reacción se inactivó con Hcl 2 M (50 ml) hasta que se disolvió el sólido. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (50 ml) hasta que se disolvió el sólido. La mezcla se extrajo con Et0Ac (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó NaHcO3sat. (150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~15 % de Et0Ac en PE) para dar un sólido(1H RMNmostró que el producto contenía un 10% de 22,23-olefina). A una solución de ST-200-N19-L14 en Et0Ac (5 ml) se añadió catalizador Lindlar (100 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 durante tres veces. A continuación, la solución se hidrogenó bajo 15 psi de hidrógeno a 25°C durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con Et0Ac (3 x 10 ml). El filtrado se concentró y se concentró para dar ST-200-N19-L14 impuro como sólido(1H RMNmostró que el producto contenía un 8% de 22,23-olefina). Se añadió catalizador Lindlar (100 mg) a una solución de ST-200-N19-L14 en THF/Me0H (3/3 ml) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 durante tres veces. A continuación, la solución h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con THF (3 * 10 ml). El filtrado se concentró y se trituró con PE (5 ml) y n-hexano (5 ml) a 25°C para dar ST-200-N19-L14 (19 mg, 31%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,42-5,35 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,17-1,76 (m, 11H), 1,69-1.57 (m, 6 H), 1,52-1,21 (m, 11H), 1,19-0,98 (m, 6 H), 0,97-0,91 (m, 4H), 0,88-0,74 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,252 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 30 H 47 F 2 0 [M+H-H 2 0]+ 461, encontrado 461.
‘ EJEMPL0 88 : Síntesis de 8809
Figure imgf000212_0001
El experimento del intermedio ST-200-N19-L5S puede encontrarse en el Ejemplo 85.
Síntesis de ST-200-N19-L5SA
Figure imgf000212_0002
Se añadió Pd(0H) 2 / C (100 mg) a ST-200-N19-L5S (45 mg, 0,11 mmol) en THF/Me0H (5 ml/ 5 ml). La mezcla se desgasificó y se volvió a llenar con H23 veces. A continuación, la reacción se agitó a 50°C bajo 50 psi de H2 durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con THF (100 ml). El filtrado se concentró para dar ST-200-N19-L5SA como sólido, que se volvió a triturar en n-hexano (3 ml) para dar ST-200-N19-L5SA (5 mg, 11%) como sólido. 1 H RMN (400 MHz, CDCla ) 8 3,53-3,43 (m, 1H), 2,07-1,61 (m, 13H), 1,59-1,21 (m, 13H), 1,20-0,99 (m, 8 H), 0,98-0,75 (m, 9H), 0,74-0,53 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,267 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 27 H 45 [M+H- 2 H 2 0]+ 369, encontrado 369.
*EJEMPL089: Síntesis de 8946 y 8963
Figure imgf000212_0003
La síntesis de M-2-11_7 puede encontrarse en el Ejemplo 83. La síntesis del epóxido puede encontrarse en el Ejemplo 28.
Síntesis de M-2-11 8
Figure imgf000213_0001
S e a ñ a d i ó n - B u L i ( 1 , 01 m l , 2 , 5 4 m m o l , 2 , 5 M e n h e x a n o ) a u n a s o l u c i ó n d e M-2-11_7 ( 4 0 0 m g , 0 , 8 4 9 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) a - 70 ° C b a j o N 2. D e s p u é s d e a g i t a r a - 70 ° C d u r a n t e 1 h , s e a ñ a d i ó 6 , 6 - d i m e t i l - 1 - o x a s p i r o [ 2.5 ] o c t a n o ( 236 m g , 1 , 69 m m o l ) a - 70 ° C . L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a 25 ° C y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e d e j ó a 25 ° C y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 12 h o r a s , s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l ( 10 m l , s a t . a q ) y a g u a ( 30 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 10 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r M-2-11_8 ( 4 0 0 m g , c r u d o ) e n f o r m a d e a c e i t e , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l s i g u i e n t e p a s o .
Síntesis de M-2-11 9
Figure imgf000213_0002
S e a ñ a d i ó p o l v o d e M g ( 7 9 2 m g , 3 2 , 6 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e M-2-11_8 ( 4 0 0 m g , c r u d o ) e n M e O H ( 8 0 m l ) a 5 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h . T r a s e n f r i a r a 0 ° C , l a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 2 M ) h a s t a q u e l a r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 50 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 40 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r 150 m g d e u n s ó l i d o i m p u r o , q u e s e t r i t u r ó c o n M e C N ( 3 m l ) a 25 ° C p a r a d a r M-2-11_9 ( 1 2 0 m g , 4 0 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 3 9 - 5 , 3 8 ( s , 1 H ) , 2 , 2 6 - 2 , 2 1 ( m , 1 H ) , 2 , 0 5 - 1 , 7 7 ( m , 7 H ) , 1 , 6 8 - 1 , 3 8 ( m , 1 6 H ) , 1 , 3 3 - 1 , 0 0 ( m , 14 H ) , 0 , 96 - 0 , 90 ( m , 6 H ) , 0 , 89 - 0 , 81 ( m , 7 H ) , 0 , 68 ( s , 3 H ) .
Figure imgf000213_0003
S e a ñ a d i ó P d ( O H ) 2 s e c o ( 1 18 m g , 0 , 8 4 5 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e M-2-11_9 ( 8 0 m g , 0 , 1 6 9 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) b a j o N 2. L a s u s p e n s i ó n s e d e s g a s i f i c ó a l v a c í o y s e p u r g ó c o n H 2 3 v e c e s . L a m e z c l a s e a g i t ó b a j o H 2 ( 50 p s i ) a 50 ° C d u r a n t e 12 h o r a s p a r a d a r u n a s u s p e n s i ó n n e g r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e c e l i t a y s e l a v ó c o n T H F ( 3 * 3 0 m l ) . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r M-2-11 ( 2 0 m g , 2 5 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 1,97-1,91 (s, 1H), 1,88-1,76 (m, 4H), 1,69-1,60 (m, 3H), 1,59-1,46 (m, 15H), 1,31-1,06 (m, 14H), 0,94-0,86 (m, 15H), 0,69-0,63 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,718 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C32H52 [M+H-2H20]+ 437, encontrado 437.
*EJEMPL090: Síntesis de 9062
Figure imgf000214_0001
Síntesis experimental del intermedio 200-N19-M22_6 (o M-4-14-2):
Síntesis de 200-N19-3 1
Figure imgf000214_0002
Se cargó t-Bu0H (1,7 L) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos bajo N2 a 35°C y se agitó durante 10 min. Se añadió t-Bu0K(292 g, 2,61 mol) a la mezcla y se agitó hasta que la reacción se aclaró. A continuación, se añadió ST-310-B9_1 (65 g, 238 mmol) a la mezcla anterior y se agitó durante 1,5 h a 35°C bajo N2. La mezcla de reacción se vertió en ácido acético acuoso al 10% (2 L) y se agitó durante 30 min, durante los cuales la temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C. A continuación, la mezcla se trató con agua (1,5 L) y el pH se ajustó a 7-8 con NaHCO3 y se agitó durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo con MTBE (3 L). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 * 1 L), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró por debajo de 35°C para dar ST-200-N19-3_1 (65 g, crudo) en forma de aceite. El residuo bruto se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de 200-N19-M22 1
Figure imgf000214_0003
A una solución de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (340 g, 1,54 mol) en tolueno (700 ml) se añadió gota a gota AlMe3 (385 ml, 770 mmol, 2 M en tolueno) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h y se utilizó directamente como solución MAD. Se añadió una solución de 200-N19-3_1 (60 g, 220 mmol) en tolueno anhidro (200 ml) y DCM anhidro (200 ml) a la solución MAD a - 70°C durante 30 min bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h. Después se añadió gota a gota MeMgBr (220 ml, 660 mmol, 3M en éter etílico) a -70°C y se agitó durante 1 h. La reacción se vertió en ácido cítrico acuoso saturado (2 L) a 0°C y se agitó durante 30 min, se extrajo con Et0Ac (2 * 1 L). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 1 L), se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac =10/1 a 5/1) para obtener 200-N19-M22_1 (33 g, 52%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,46-5,42 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,21-1,60 (m, 13H),1,35-1,21 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), 0,98-0,83 (m, 6H).
Síntesis de M-4-14 1
Figure imgf000215_0001
A una suspensión de Ph3PEtBr (102 g, 277 mmol) en THF anhidro (500 ml) se añadió t-Bu0K (31,0 g, 277 mmol) en una porción a 25°C bajo N2. La mezcla de reacción adquirió un color rojo oscuro. Después de agitar a 25°C durante 30 min, se añadió 200-N19-M22_1 (20 g, 69,3 mmol) y se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se inactivó con NH4CI acuoso (800 ml) a 0°C y se extrajo con Et0Ac (2 * 500 ml). La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (800 ml) a 0°C y se extrajo con Et0Ac (2 * 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 500 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac =10/1 a 5/1) para obtener M-4-14_1 (15 g, 72%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,43-5,40 (m, 1H), 5,16-5,10 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,28-1,86 (m, 8H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,69-1,50 (m, 11H), 1,41-1,10 (m, 6H), 0,94-0,81 (s, 3H).
Síntesis de M-4-14 2
Figure imgf000215_0002
A una solución de M-4-14_1 (30 g, 99,8 mmol) en THF anhidro (500 ml) se añadió el dímero 9-BNN (66,9 g, 299 mmol) y se agitó durante 30 min a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h. Después se enfrió a 0°C y se añadió Et0H (100 ml). Se añadió muy lentamente Na0H.ac. (99,8 ml, 5M, 499 mmol). Se añadió lentamente H20 (53,0 g, 499 mmol, 30% en agua) y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 30°C. La mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua helada (1 L) y se agitó 30 min. Se filtró y se concentró al vacío para dar M-4-11_2 (30 g, crudo) como sólido. El material bruto se utilizó directamente para el siguiente paso.
La síntesis del tosilato puede encontrarse en el Ejemplo 30.
Síntesis de 200-N19-M22 7
Figure imgf000215_0003
Se añadieron TEA (21 ml) y TsCl (16,0 g, 84,0 mmol) a una disolución de 200-N19-M22 6 (7 g, 21,0 mmol) en DCM (150 ml) a 25°C. La mezcla se agitó a 40°C durante agitó a 40°C durante 12 h. A la reacción se añadió agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 200 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac =10/1 a 8/1) para obtener 200-N19-M22_7 (10 g, 98%) como un aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,79-7,76 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 5,38-5,29 (m, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,74-3,73 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 3H), 1,92-1,44 (m, 14H), 1,29-1,44 (m, 14H).44 (s, 3H), 2,19­ 2,14 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 3H), 1,92-1,44 (m, 14H), 1,29-1,08 (m, 6H), 1,05-0,88 (m, 5H), 0,63 (s, 3H).
Síntesis de 200-N19-M22 8
Figure imgf000216_0001
Se añadió KI (16,9 g, 102 mmol) a una solución de 200-N19-M22_7 (10 g, 20,5 mmol) en DMF (100 ml) a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 50°C durante 12 h bajo N2. El residuo se vertió en agua helada (300 ml) y se agitó durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 200 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 200-N19-M22_8 (8 g, 88%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,39 (m, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,19-2.13 (m, 1H), 2,10-1,71 (m, 9H), 1,63-1,34 (m, 7H), 1,16-0,98 (m, 10H), 0,96-0,77 (m, 2H), 0,72 (s, 3H).
Síntesis de 200-N19-M22
Figure imgf000216_0002
Se añadió PhSO2Na(9,27 g, 56,5 mmol) a una disolución de 200-N19-M22_8 (5 g, 11,3 mmol) en DMF (50 ml) y se agitó a 50°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se añadió agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 100 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/Et0Ac = 8/1-5/1) para dar 200-N19-M22 (4,0 g) como sólido. El 200-N19-M22 (4,0 g, 8,75 mmol) se recristalizó de MeCN (50 ml) a 82°C reflujo durante 1 h. La mezcla agitada se enfrió a 25°C (temperatura ambiente). La suspensión se filtró al vacío para obtener 200-N19-M22 (3,5 g, 68%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,94-7,88 (m, 2H), 7,66-7,54 (m, 3H), 5,39-5,37 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2.88-2,81 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,11-1,47 (m, 15H), 1,28-1,08 (m, 8H), 1,07-0,74 (m, 5H), 0,65 (s, 3H).
Síntesis de ST-200-087-001 1
Figure imgf000217_0001
Se añadió gota a gota n-BuLi (1,22 ml, 3,06 mmol ,2,5M en n-hexano) a una solución de 200-N19-M22 (400 mg, 0,876 mmol) en THF anhidro (3,5 ml) a -70°C bajo N2. Tras agitar a - 70°C durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de (S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroxi-2-metilpropil 4-metilbencenosulfonato (390 mg, 1,31 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) a -70°C y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se agitó a 25°C (temperatura ambiente) durante 12 h. La reacción se inactivó con NH4Cl .ac. saturado (20 ml). La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 50 ml), se condujo sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-087-001_1 (0,4 g, crudo) como sólido, que se utilizó directamente. Síntesis de ST-200-087-001
Figure imgf000217_0002
Se añadieron polvo de Mg (986 mg, 41,1 mmol) y NiCl2 (20 mg) a una solución de ST-200-087-001_1 (0,4 g, crudo) en Me0H (50 ml) a 25°C bajo N2. Tras agitar a 50°C durante 1 h bajo N2, la mezcla de reacción se inactivó con HCl (100 ml, 1 M) hasta que la reacción se aclaró. La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (3 * 80 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac = 8/1 a 5/1) para obtener ST-200-087-001 (63 mg, 20,7%) como sólido y ST-200-087-001 (80 mg, impuro) como sólido.
Se añadió catalizador Lindlar (300 mg) a una solución de ST-200-087-001 (143 mg, 0,323 mmol) en THF anhidro (2 ml) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 durante tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 25°C durante 4 horas para dar una suspensión negra, La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con Et0Ac (2 * 30 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar ST-200-087-001 (80 mg, 56%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,39 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10-1,61 (m, 11H), 1,54-1,16 (m, 13H), 1,14-0,73 (m, 12H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,217 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C26H40F30 [M+H-H 2 0]+ 425, encontrado 425.
*EJEMPL091: Síntesis de 9142
Figure imgf000218_0001
Véase el Ejemplo 85 para la síntesis estereoquímica.
Síntesis de ST-200-091-002_1
Figure imgf000218_0002
A una solución de R, R-cat (166 mg, 0,276 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió Ac0H (173 mg, 2,89 mmol). La mezcla se agitó a 25°C abierta al aire durante 30 min y se concentró al vacío para dejar un sólido bruto. El residuo de catalizador resultante se disolvió en 2-etiloxirano (10 g, 138 mmol) a 25 °C. El matraz de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con H20 (1,36 g, 75,9 mmol) gota a gota durante 5 min. La reacción se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó 24 h. La mezcla de reacción se destiló para dar (R)-2-etiloxirano (4,4 g, 61,0 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 82,91-2,88 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,49-2,47 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,03-0,97 (m, 3H).
El valor ee del epóxido se determinó como sigue
Figure imgf000218_0003
A una disolución de (2R)-2-etiloxirano (100 mg, 1,38 mmol) y naftaleno -2-tiol (221 mg, 1,38 mmol) en metanol (10 ml) se añadió trietilamina (139 mg, 1,38 mmol). La mezcla se agitó a 30°C durante 16 h. La mezcla de reacción se utilizó directamente para determinar el % ee sin ningún tratamiento. Se determinó que el % ee era del 93,6%.
SFC Rt = 5,287 min en cromatografía de 10 min, AD-3_IPA(DEA)_5_40_2,5ML, 93,6% ee.
Síntesis de ST-200-094-010 1
Figure imgf000219_0001
A una solución de M-2-11_7 (400 mg, 0,849 mmol) en THF anhidro (3 ml) se añadió n-BuLi (1,01 ml, 2,54 mmol, 2,5 M en n-hexano) gota a gota a -70°C bajo N2. Después de agitar a -70°C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una disolución de (R)-2-etiloxirano (91,5 mg, 1,27 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h más y después se agitó a 25°C (temperatura ambiente) durante 12 h. Después de calentar a 60°C durante 2 h, la reacción se inactivó con disolvente acuoso saturado. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h más y después se agitó a 25°C (temperatura ambiente) durante 12 h. Tras calentar a 60°C durante 2 h, la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 50 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-94-10_1 (0,4 g, crudo) como aceite, que se utilizó directamente del paso siguiente.
Síntesis de ST-200-094-010
Figure imgf000219_0002
A una solución de ST-200-094-010_1 (0,4 g, crudo) en Me0H (50 ml) se añadió polvo de Mg (883 mg, 36,8 mmol) y NiCl2 (20 mg) a 25°C bajo N2. Tras agitar a 60°C durante 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con HCl (100 ml, 1 M) hasta que la reacción se aclaró. La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (3 * 80 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHC0s.ac. saturado (2 * 50 ml), se lavó con salmuera saturada (2 * 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac = 10/1 a 8/1) para obtener ST-200-094-010 (180 mg, 61%) como sólido.
La ST-200-094-010 (180 mg, 0,447 mmol) se purificó por SFC
(Columna:AD(250mm*30mm,5um), Condición:0.i% NH3H20IPA, Inicio B:40%, Fin B:40%) para obtener ST-200-094-010 (120 mg, 67%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 5H 5,40-5,37 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,05-1,74 (m, 7H), 1,65-1,40 (m, 13H), 1,38-1,07 (m, 11H), 1,06-0,96 (m, 6H), 0,85 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS = 1,277 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C27H450 [M+H-H20]+ 385, encontrado 385.
SFC Rt = 5,736 min en cromatografía de 10 min, AD_3_Et0H_DEA_5_40_25ML, 99,5% de.
Síntesis de ST-200-094-012
Figure imgf000220_0001
Una solución de ST-200-094-010 (88 mg, 0,2185 mmol) y Pd(0H) 2 (80 mg) en Me0H (10 ml) se hidrogenó bajo 50 psi de hidrógeno a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la torta de filtración se lavó con THF (3 x 100 ml). El licor de filtración se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (10~25% de Et0Acen PE) para dar ST-200-094-012 (27 mg, 31%) como sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5H 3,50-3,41 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,87-1,74 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 3H), 1,53-1,19 (m, 12H), 1,18-0,97 (m, 11H), 0,96-0,78 (m, 12H), 0,75-0,54 (m, 5H). LCMS Rt = 1,292 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MlN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 27 H 45 [ m H - 2H 2 0 ] + 369, encontrado 369.
EJEMPL093. Datos biológicos
Los experimentos se realizaron como se describe en el Ejemplo 2 y los resultados se proporcionan en la Tabla 2-61. (*) indica un compuesto no reivindicado.
Tabla 2-61.
Figure imgf000220_0002
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
*Ejemplo 94. Síntesis del compuesto 194.
Figure imgf000224_0001
P a so 1: Se cargó t-Bu0H (350 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos bajo nitrógeno a 35°C y se agitó bajo burbujeo de gas nitrógeno durante 10 min. Se añadió t-Bu0K (90,5 g, 807 mmol) a la mezcla y se agitó bajo burbujeo de gas nitrógeno durante 15 min. Se añadióA194 (20 g, 73,4 mmol) a la mezcla anterior y se agitó bajo burbujeo de gas nitrógeno a 35°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido acético acuoso al 10% (500 ml) y se agitó durante 15 min por debajo de 35°C. Se añadió agua (500 ml) a la reacción y se agitó durante 30 min. El pH de la mezcla se ajustó a 7-8 con bicarbonato sódico (500 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con PE (2 * 500 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró por debajo de 35°C para dar A294 (17 g, crudo) como un aceite. El residuo bruto se utilizó directamente para el siguiente paso.
P a so 2: A una disolución de 2, 6-di-terc-butil-4-metilfenol (100 g, 453 mmol) en tolueno (300 ml) se añadió gota a gota AlMe 3 (113 ml, 226 mmol, 2 M en tolueno) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. Se añadió una disolución de A294 (10 g, 36,7 mmol) en tolueno (50 ml) gota a gota a -70°C y después de agitar La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. Se añadió gota a gota una disolución de A294 (10 g, 36,7 mmol) en tolueno (50 ml) a -70°C y después de agitar a -70°C durante 1 h, se añadió gota a gota EtMgBr (36,6 ml, 110 mmol, 3M en éter etílico) a -70°C. La solución resultante se agitó a -70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con ácido cítrico saturado (400 ml) a -70°C. Tras agitar a 25°C durante 10 min, la mezcla resultante se filtró y se lavó con Et0Ac (2 * 200 ml). La capa orgánica combinada se separó, se lavó con salmuera (2 * 200 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac = 10/1 a 5/1) para obtener A394 (7,6 g, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla ) 85,45-5,40 (m, 1H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,49-2,21 (m, 1H), 2,14-1,88 (m, 5H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,73-1,38 (m, 8H), 1,34-1,22 (m, 4H), 0,95-0,81 (m, 8H).
P a so 3: A una suspensión de PPh3EtBr(37,1 g, 100 mmol) en THF (200 ml) bajo N2 se añadió t-Bu0K (11,2 g, 100 mmol) a 40°C. Después de agitar a 20°C durante 10 min, se añadió A394 (7,6 g, 25,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. La reacción se inactivó con NH 4 Cl acuoso saturado (200 ml) a 0°C y se extrajo con Et0Ac (3 * 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (0%-30% de Et0Ac en PE) para obtener A494 (5 g, 63%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla ) 85,45-5,35 (m, 1H), 5,20-5,00 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 3H), 2,09-1,76 (m, 6H), 1,69-1,38 (m, 15H), 1,35-0,94 (m, 7H).
P a so 4: A una solución de A494 (2 g, 6,35 mmol) en THF (20 ml) se añadió el dímero de 9-BBN (3,09 g, 12,7 mmol) a 0°C bajo N2. La solución se agitó a 60°C durante 1h T f i 0°C ñ dió l t t lución de Et0H (20 ml) y Na0H (12,7 ml, 5M, 63,5 mmol). Tras la adición, se añadió lentamente H 2 0 (2,15 mg, 6,35 mmol, 30% en agua) y se mantuvo la temperatura interior por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 60°C bajo N2 durante 1 hora. La mezcla se volvió a enfriar a 30°C, se añadió agua (100 ml) a la solución y se extrajo con Et0Ac (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 * 100 ml) y después la capa orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac = 2/1) para obtener A594 impuro (1,6 g) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,45-5,35 (m, 1H), 3,75-3,62 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 7H), 1,71-0,97 (m, 19H), 0,92-0,75 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
P a so 5: A una solución de A594 (1,6 g, 4,81 mmol) en DCM (20 ml) se añadió gel de sílice (2 g) y PCC (2,07 g, 9,62 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. A la mezcla se añadió PE (50 ml) y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el sólido se lavó con PE/DCM (30 ml/30 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac =10/1 a 5/1) para obtener A094 impuro (1,2 g) como sólido, que se recristalizó de MeCN (10 ml) a reflujo (82°C) para dar A694 (1,0 g, 84%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 5,40-5,35 (m, 1H), 2,61-2,45 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 5H), 2,00-1,75 (m, 6 H), 1,70-1,10 (m, 14H), 0,90-0,75 (m, 4H); 0,633 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,058 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calc. para C 22 ^ 3 0 [M+H-H 2 0]+ 313, encontrado 313.
P a so 6: A una suspensión de PtbPMeBr (11,1 g, 31,4 mmol) en THF (50 ml) bajo N2 se añadió t-Bu0K (3,51 g, 31,4 mmol) a 40°C. Después de agitar a 25°C durante 10 min, se añadió A 6 (2,6 g, 7,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. La reacción se inactivó con NH 4 Cl a cu o so (100 ml) a 0°C, se extrajo con Et0Ac (2 * 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 100 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (0%-30%, Et0Ac en PE) para obtener A794 (2,4 g, 93%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,45-5,35 (m, 1H), 4,86-4,83 (m, 1H), 8,70-4,65 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2.10-1,90 (m, 4H), 1,89-1,50 (m, 11H), 1,49-1,30 (m, 3H), 1,28-1,00 (m, 6 H), 0,80-0,60 (m, 5H), 0,59 (s, 3H).
P a so 7: A una solución de A794 (2,4 g, 7,30 mmol) en THF (40 ml) se añadió el dímero de 9-BBN (4,44 g, 18,2 mmol) a 0°C bajo N2. La solución se agitó a 60°C durante 1 h. Tras enfriar a 0°C, se añadió muy lentamente una solución de Et0H (30 ml) y Na0H (14,5 ml, 5M, 73,0 mmol). Tras la adición, se añadió lentamente H 2 0 (7,29 ml, 73,0 mmol, 30% en agua) y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 60°C bajo N2 durante 1 hora. La mezcla se volvió a enfriar a 30°C y se añadió agua (100 ml) a la solución con Et0H (50 ml). Apareció un precipitado, que se recogió por filtración y se concentró al vacío para dar A894 (1,8 g, 71%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,45-5,35 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 1H), 2,08-1,75 (m, 7H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,55-1,38 (m, 5H). 1.36-1,09 (m, 8 H), 1,08-0,93 (m, 4H), 0,89-0,76 (m, 5H), 0,70 (s, 3H).
P a so 8: A una disolución de A894 (1 g, 2,88 mmol) en cloroformo (5,5 ml) y piridina (3,5 ml) se añadió TsCl (1,42 g, 7,48 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del cloroformo. A la mezcla de piridina obtenida se añadió agua (50 ml). Se produjo un sólido que se recogió por filtración y se lavó con agua (5 * 50 ml). El sólido se disolvió en DCM (50 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar A994 (1,2 g, crudo) como aceite, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
P a so 9: A una disolución de A994 (800 mg, 1,55 mmol) en DMF (6 ml) se añadió KI (1,23 g, 7,44 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) con PE (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 * 30 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró para dar A1094 (700 mg, 96%) como un aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCta) 8 5,45-5,35 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2.07-1,70 (m, 7H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,32-1,14 (m, 8 H), 1,13-0,94 (m, 6 H), 0,93-0,74 (m, 7H), 0,72 (s, 3H).
P a so 10. A una disolución de PhS0 2 Me (449 mg, 2,88 mmol) en THF (10 ml) se añadió n-BuLi (1,04 ml, 2,62 mmol, 2,5 M en hexano) a -70°C bajo N2. La mezcla se calentó a 0°C. Se añadió gota a gota a 0°C una suspensión de A1094 (600 mg, 1,31 mmol) en THF (10 ml). Después de la adición, la reacción se dejó hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH 4 Cl acuoso saturado (30 ml). A la suspensión se le añadió agua (100 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac = 6/1) para dar el compuesto A1194 (1,5 g, impuro, con PhS0 2 Me) como un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/Acetona=50/1) para obtener A1194 (400 mg, 63%) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCta) 87,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,17­ 3,07 (m, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,10-1,64 (m, 9H) ,8 Hz, 1H), 2,10-1,64 (m, 9H), 1,57-1,35 (m, 7H), 1,31-1,11 (m, 5H), 1,10-0,92 (m, 3H), 0,90-0,82 (m, 7H), 0,81-0,71 (m, 1H), 0,64 (s, 3H).
Paso 11: A una disolución de n-BuLi (0,468 ml, 2,5 M en hexano, 1,17 mmol) en THF (0,5 ml) a - 65°C bajo N2 se añadió gota a gota una suspensión de A1194 (200 mg, 0,39 mmol) en THF (2,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -65°C. A continuación se añadió gota a gota 2,2-dimetiloxirano (42,1 mg, 0,585 mmol) a -65°C . La mezcla se agitó durante otros 30 minutos y después se calentó gradualmente hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar A1294 (210 mg) como aceite, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Paso 12: A una disolución de A1294 (210 mg, 0,3771 mmol) y cloruro de níquel(II) (5,02 mg, 0,03875 mmol) en metanol seco (100 ml) se añadió polvo de magnesio (372 mg, 15,5 mol) en 3 porciones bajo N2 con agitación a 50°C para iniciar la generación continua de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (30 ml) que se añadió gota a gota a 10°C hasta que se disolvió el sólido. Después de extraer con EtOAc (2 * 50 ml), la capa orgánica combinada se lavó con NaHCo3 acuoso saturado (30 ml), salmuera (30 ml) y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1) para dar 100 mg de producto impuro, que se trituró con MeCN (5 ml) para dar el Compuesto 194 (16.5 mg, 11%) como sólido junto con 80 mg de producto impuro.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,40-5,36 (m, 1H), 2,23 (dd, J = 2,8, 13,2 Hz, 1H), 2,08-1,89 (m, 4H), 1,85-1,76 (m, 3H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,53-1,32 (m, 9H), 1.32-1,23 (m, 4H), 1,21 (s, 6 H), 1,20-1,15 (m, 3H), 1,15-0,97 (m, 4H), 0,93 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 0,83-0,74 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,355 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB, pureza 94,6% (ELSD), MS ESI calcd. para C28H47O [M+H-H2O]+ 399, encontrado 399.
*EJEMPL0 95: Síntesis de 9567
Figure imgf000226_0001
La síntesis de 200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-52-9 1
Figure imgf000226_0002
Se añadió n-BuLi (0,99 ml, 2,5 M, 2,47 mmol) a una disolución de diisopropilamina (0,38 ml, 2,66 mmol) en THF (1 ml) bajo N2 a -70°C. La mezcla resultante se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 30 min. La mezcla resultante se calentó hasta 25°C y se agitó a 25 °C durante 30 min. Tras volver a enfriar a -70°C, se añadió a -70°C una solución de 200-N19-4_7 (0,3 g, 0,62 mmol) en THF (3 ml). Después de agitar a -70°C durante 1 hora, se añadió (S)-2-(trifluorometil)oxirano (69,3 mg, 0,62 mmol) a -70°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado ( 6 ml) a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc ( 2 * 8 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc ( 2 * 8 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na 2 SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Síntesis de ST-200-52-9
Figure imgf000227_0001
Se añadió polvo de Mg (513 mg, 21,4 mmol) en 4 porciones bajo N2 con agitación a 50 °C a una solución de ST-200-52-9_1 (320 mg, 0,536 mmol) y NiCl 2 (6,91 mg, 0,054 mmol) en metanol seco (50 ml). Tras agitar a 60 °C durante 1 hora, la mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 1N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con Et0Ac (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 So4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-15 % de Et0Ac en PE) para dar ST-200-52-9 (11 mg, 5%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,42-5,35 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,05-1,83 (m, 5H), 1,83-1.75 (m, 3H), 1,75-1,50 (m, 3H), 1,50-1,30 (m, 6 H), 1,30-0,98 (m, 11H), 0,94(s, 3H), 0,90-0,72(m, 6 H), 0,68(s, 3H).
LCMS Rt = 1,253 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C 27 H 42 F 3 0 2 [M+H-H 2 0]+ 439, encontrado 439.
*EJEMPL096: Síntesis de 9670
Figure imgf000227_0002
La síntesis de ST-200-52-7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-52-6
Figure imgf000227_0003
Se añadió Pd(0H) 2 /C (seco, 200 mg) a una solución de ST-200-52-7 (200 mg, 0,479 mmol) en Me0H (30 ml). La mezcla se hidrogenó a 50 psi a 50°C durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-52-6 (33 mg, 16%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 51,99-1,90 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,55-1,52 (m, 4H), 1.48-1,32 (m, 5H), 1,31-1,23 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 9H), 1,13-0,99 (m, 9H), 0,95-0,78 (m, 8 H), 0,74-0,53 (m, 5H).
LCMS Rt = 1,299 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 28 H 47 [M+H- 2 H 2 0]+ 383, encontrado 383.
*EJEMPL097: Síntesis de 9792
Figure imgf000228_0001
La síntesis de ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-N19-K7R_1
Figure imgf000228_0002
Se añadió n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5 eq) a THF (0,5 ml) bajo N2 a -70°C . A continuación, se añadió gota a gota una suspensión deST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 eq.) en THF (1,5 ml) para dar una suspensión. Tras agitara -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota (R)-2-metiloxiraano (35,8 mg, 0,618 mmol, 1,5 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. (30 ml), se extrajo con Et0Ac ( 3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo (250 mg) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-N19-K7R
Figure imgf000228_0003
Se añadió polvo de Mg (441 mg, 18,4 mmol) en una porción a una solución de ST-200-N19-K7R_1 (250 mg, 0,46 mmol) en Me0H (30 ml) a 65°C. La mezcla se agitó a 65°C durante 1h. La mezcla se agitó a 65°C durante 1h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 2 M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM ( 3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea ( 0 -10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-N19-K7R (27 mg, 14%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,40-5,36 (m, 1H), 3,87-3,71 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,87-1,73 (m, 3H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1.53-1,34 (m, 9H), 1,31-1,22 (m, 5H), 1,21-1,11 (m, 7H), 1,10-0,98 (m, 3H), 0,95-0,89 (m, 3H), 0,88-0,83 (m, 4H), 0,82-0,74 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,246 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 27 H 45 0 [M+H-H 2 0]+ 385, encontrado 385. *
*EJEMPL098: Síntesis de 9810 y 9813
Figure imgf000229_0001
La síntesis de ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94. La síntesis del 6 , 6 -difluoro -1-oxaspiro[2.5]octano puede encontrarse en el Ejemplo 87.
Síntesis de ST-200-N19-K14 1
Figure imgf000229_0002
Se añadió n-BuLi (0,656 ml, 2,5 M en hexano, 1,64 mmol) a una disolución de diisopropilamina (179 mg, 0,442 mmol) en THF (1 ml) bajo N2 a -70°C. La mezcla se calentó a 25°C y se disolvió en THF (1 ml). La mezcla se calentó hasta 25°C. Tras volver a enfriar a -70°C, se añadió gota a gota una suspensión de St-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol) en THF (5 ml) bajo N2. Después de agitar a -70°C durante 30 min, se añadió 6 , 6 -difluoro -1-oxaspiro[2.5]octano (91,5 mg, 0,618 mmol) a -70°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (15 ml). La mezcla se extrajo con Et0Ac ( 2 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-N19-K14_1 (200 mg, crudo) como aceite, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Síntesis de ST-200-N19-K14
Figure imgf000229_0003
Se calentó a 65°C una solución de ST-200-N19-K14_1 (200 mg, 0,316 ummol) en Me0H (30 ml). Se añadieron polvo de Mg (302 mg, 12,6 mmol) y NiCh (12,1 mg, 0,0948 umol) en una porción a 65°C. La mezcla se sometió a reflujo a 65°C. La mezcla se sometió a reflujo a 65°C durante 1 h y se inactivó con HCl (50 ml, 2N) hasta que la reacción se aclaró. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-15% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-N19-K14 (100 mg, 64%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,36 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,19-2,03 (m, 3H), 2,02-1,88 (m, 5H), 1,86-1,73 (m, 3H), 1,71-1.59 (m, 5H), 1,54-1,33 (m, 10H), 1,32-1,15 (m, 6 H), 1,14-1,00 (m, 4H), 0,99-0,97 (m, 1H), 0,96-0,89 (m, 3H), 0,88-0,74 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,322 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 31 H 47 F 2 [M+H- 2 H 2 0]+ 457, encontrado 457.
Síntesis de ST-200-N19-K14A
Figure imgf000230_0001
Se añadió Pd(0H )2 (70 mg, seco) a una solución de ST-200-N19-K14 (70 mg, 0,142 mmol) en Me0H (20 ml). La mezcla se hidrogenó a 50°C (50 Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-N19-K14A (20 mg, 28%) como sólido.
1 H RMN (400 MHz, CDCls) 52,24-1,99 (m, 2H), 1,97-1,73 (m, 6 H), 1,71-1,57 (m, 8 H), 1,55-1,32 (m, 8 H), 1,30-1,16 (m, 4H), 1,13-0,97 (m, 11H), 0,94-0,78 (m, 8 H), 0,74-0,55 (m, 5H).
LCMS Rt = 1,344 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 3 i H 49 F 2 [M+H- 2 H 2 0]+ 459, encontrado 459.
*EJEMPL099: Síntesis de 9911
Figure imgf000230_0002
El experimento del intermedio ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-N19-K7S 1
Figure imgf000230_0003
Se añadió n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol) a THF (0,5 ml) bajo N2 a -70°C. Después se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 eq.) en THF (1,5 ml) para dar una suspensión. Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota (S)-2-metiloxirano (35,8 mg, 0,618 mmol). A continuación, la reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. (30 ml), extraído con Et0Ac ( 3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 S0 4 , se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo (250 mg) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-N19-K7S
Figure imgf000230_0004
Se añadió polvo de Mg (357 mg, 14,7 mmol) a una solución de ST-200-N19-K7S 1 (200 mg, 0,368 mmol) y cloruro de níquel (II) (9,53 mg, 0,074 mmol) en metanol se para iniciar la generación continua de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2M (100 ml) que se añadió gota a gota a 10°C hasta que se disolvió el sólido. Después de extraer con Et0Ac (2 x 150 ml), la capa orgánica combinada se lavó con NaHc0 3 acuoso sat. (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na 2 s0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/THF = 4/1) para dar un residuo bruto, que se purificó por recristalización de MeCN (10 ml) para obtener ST-200-N19-K7S (52 mg, 35%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,40-5,35 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,05-1,75 (m, 7H), 1,69-1,15 (m, 20H), 1,14-0,70 (m, 13H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,241 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 27 H450 [M+H-H 2 0]-385, encontrado 385.
*EJEMPL0100: Síntesis para 10012, 10042 y 10043
Figure imgf000231_0001
El experimento del intermedio ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-N19-K9 1
Figure imgf000231_0002
Se añadió n-BuLi (0,824 ml, 2,5 M, 2,06 mmol) a THF (0,5 ml) bajo N2 a -70°C. A continuación se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_7 (400 mg, 0,825 mmol) en THF (3,5 ml) para dar una suspensión. A continuación, se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_7 (400 mg, 0,825 mmol) en THF (3,5 ml) para dar una suspensión. Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota 2-(terc-butil) oxirano (123 mg, 1,23 mmol). A continuación, la reacción se agitó a 25°C durante 12 horas y se inactivó con NH 4 Clsat. (30 ml), se extrajo con Et0Ac ( 3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 S04, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo (500 mg) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-N19-K9 (10012)
Figure imgf000231_0003
Se añadió polvo de Mg (663 mg, 27,3 mmol) a una solución deST-200-N19-K9 1 (400 mg 0683 mmol) y cloruro de níquel (II) (17,6 mg, 0,136 mmol) en metanol seco (5 iniciar la generación continua de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2M (100 ml) que se añadió gota a gota a 10°C hasta que se disolvió el sólido. Después de extraer con Et0Ac (2 * 150 ml), la capa orgánica combinada se lavó con NaHC0 3 acuoso sat. (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/THF = 4/1) para dar un producto crudo, que se recristalizó de MeCN (10 ml) para obtener ST-200-N19-K9 (160 mg, 53%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,40-5,35 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,25-2,20 (m,1H), 2,10-1,60 (m, 9H), 1,50-1,00 (m, 19H), 0,90-0,75 (m, 18H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,412 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 30 H 51 0 [M+H-H 2 0]+ 427, encontrado 427.
Síntesis de 10042 y 10043
Figure imgf000232_0001
ST-200-N19-K9 (120 mg, 0,269 mmol) se purificó por SFC (AD(250mm*30mm,10um), gradiente: 40-40% B (A= 0,1% NH3/H20 IPA, B= Me0H), caudal: 60 ml/min) para dar ST-200-N19-K9R (pico 1, 44 mg, 37%) y ST-200-N19-K9S (pico 2, 45 mg, 38%) como sólido. La estereoquímica en C25 de 10042 y 10043 se confirmó mediante síntesis asimétrica de 10042 y 10043 a partir de epóxidos quirales.
ST-200-N19-K9R (10042):
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,40-5,35 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,25-2,20 (m,1H), 2,10-1,55 (m, 9H), 1,50-1,30 (m, 8 H), 1,29-1,00 (m, 11H), 0,95-0,75 (m, 18H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,402 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 30 H 51 0 [M+H-H 2 0]+ 427, encontrado 427.
SFC Rt = 6,347 min en cromatografía de 10 min, AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML, 100% de.
ST-200-N19-K9S (10043):
1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 5,40-5,35 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,25-2,20 (m,1H), 2,10-1,75 (m, 7H), 1,74-1,35 (m, 7H), 1,34-1,00 (m, 13H), 0,99-0,75 (m, 19H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,402 min en 2,0 min en cromatografía, 30-90 AB, pureza 99,2%, MS ESI calcd. para C 30 H 51 0 [M+H-H 2 0] '427 , encontrado 427.
SFC Rt = 6,940 min en cromatografía de 10 min, AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML, 99,5% de.
Síntesis para confirmar la estereoquímica
Figure imgf000233_0001
Se añadióST-200-009-001_1 (300 mg, 0,618 mmol) en THF (2 ml, seco) a una disolución de n-BuLi (0,616 ml, 2,5 M en hexano) en THF (0,5 ml, seco) a -70°C. Después de agitar a -70°C durante 0,5 h, se disolvió (S)-2-(tercbutil)oxirano (92,7 mg, 0,926 mmol) en THF (0,5 ml, seco). Después de agitar a -70°C durante 0,5 h, se añadió gota a gota una solución deS)-2-(terc-butil)oxirano (92,7 mg, 0,926 mmol) en THF (0,5 ml, seco). Después de agitar a 25°C durante otras 16 horas, la mezcla se inactivó con NH4Clsat. (5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar ST-200-089-001_2 (360 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Se añadió NiCl2 (8,85 mg, 0,683 mmol) a una mezcla de ST-200-089-001_2 (360 mg, crudo) en MeOH (20 ml) a 25°C . Después se agitó la mezcla a 60°C y se añadió Mg en polvo (828 mg, 34,1 mmol) en tres baños durante 2 h. La reacción se inactivó con HCl (1M, 10ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por flash-combi (0~30% de EtOAc en PE) para dar ST-200-089-001 (115 mg, impuro) como sólido, que se purificó adicionalmente por SFC (AD(250mm*30mm,10um), gradiente: 40-40% B (A= 0,1% NH3/H2O IPA, B= MeOH), caudal: 50 ml/min) para dar ST-200-089-001 (77 mg, 28% de rendimiento en 2 pasos) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,35 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,25-2,20 (m,1H), 2,10-1,90 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1.69-1,50 (m, 3H), 1,50-1,33 (m, 8 H), 1,33-1,13 (m, 7H),1,13-0,98 (m, 4H),0,98-0,90 (m, 3H), 0,90-0,78 (m, 14H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,467 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C30H51O [M+H-H2O]+ 427, encontrado 427.
SFC Rt = 6,135 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de.
*EJEMPL0 101: Síntesis para 10114 y 10115
Figure imgf000233_0002
La síntesis de ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-N19-K4R_1
Figure imgf000234_0001
Se añadió n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5 eq) a THF (0,5 ml) bajo N2 a -70°C . A continuación, se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 eq.) en THF (1,5 ml) para dar una suspensión. Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota (S)-2-isopropiloxirano (53,2 mg, 0,618 mmol, 1,5 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. (30 ml), se extrajo con Et0Ac ( 3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 S04, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo (250 mg) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-N19-K4R
Figure imgf000234_0002
Se añadieron NiCl 2 (11,3 mg, 0,0874 mmol) y polvo de Mg (417 mg, 17,4 mmol) en una porción a una disolución de ST-200-N19-K4R_1 (250 mg, 0,437 mmol) en Me0H (30 ml) a 65°C. La mezcla se agitó a 65°C durante 1 h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 2 N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La mezcla se agitó a 65°C durante 1 h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 2 N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-N19-K4R (38 mg, 20%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,36 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,07-1,89 (m, 4H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,70-1.59 (m, 3H), 1,54-1,33 (m, 10H), 1,30-1,16 (m, 6 H), 1,15-0,97 (m, 4H), 0,95-0,88 (m, 9H), 0,88-0,82 (m, 4H), 0,82-0,74 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,362 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 29 H 49 0 [M+H-H 2 0]+ 413, encontrado 413.
Síntesis de ST-200-N19-K4S 1
Figure imgf000234_0003
Se añadió n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5 eq) a THF (0,5 ml) bajo N2 a -70°C . A continuación, se añadió gota a gota una suspensión deST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 eq.) en THF (1,5 ml) para dar una suspensión. Tras agitara -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota (R)-2-isopropiloxirano (53,2 mg, 0,618 mmol, 1,5 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. (30 ml), se extrajo con Et0Ac ( 3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 S0 4 , se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo (250 mg) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-N19-K4S
Figure imgf000235_0001
Se añadieron NiCl 2 (11,3 mg, 0,0874 mmol) y polvo de Mg (417 mg, 17,4 mmol) en una porción a una solución de ST-200-N19-K4S_1 (250 mg, 0,437 mmol) en Me0H (30 ml) a 65°C. La mezcla se agitó a 65°C durante 1h. La mezcla se agitó a 65°C durante 1h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 2N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 * 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 s04, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-N19-K4S (36 mg, 19%) como sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,36 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,07-1,89 (m, 4H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,71-1.57 (m, 3H), 1,55-1,35 (m, 9H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,22-0,99 (m, 7H), 0,95-0,89 (m, 9H), 0,88-0,82 (m, 4H), 0,82-0,74 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,356 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 29 H490 [M+H-H 2 0]+ 413, encontrado 413.
*EJEMPL0102: Síntesis para 10216
Figure imgf000235_0002
La síntesis de ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-N19-K15 1
Figure imgf000235_0003
Se añadió n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5 eq)a THF (0,5 ml) bajo N2 a -70°C . A continuación, se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 eq.) en THF (1,5 ml) para dar una suspensión. Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota 1,6-dioxaspiro[2.5]octano (70,5 mg, 0,618 mmol, 1,5 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. La reacción se inactivó con NH 4 Cl sat. (30 ml), se extrajo con Et0Ac ( 3 * 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 S0 4 , se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo (250 mg) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso. Síntesis de ST-200-N19-K15
Figure imgf000236_0001
Se añadieron NiCh (10,8 mg, 0,0834 mmol) y polvo de Mg (398 mg, 16,6 mmol) en una porción a una solución deST-200-N19-K15_1 (250 mg, 0,417 mmol) en Me0H (30 ml) a 65°C . La mezcla se agitó a 65°C durante 1h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 2N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-N19-K15 (43 mg, 22%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,44-5,33 (m, 1H), 3,81-3,69 (m, 4H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 4H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,71-1,58 (m, 3H), 1.53-1,32 (m, 11H), 1,31-1,13 (m, 7H), 1,12-1,07 (m, 2H), 1,06-0,95 (m, 3H), 0,94-0,89 (m, 3H), 0,88-0,82 (m, 4H), 0,82-0,75 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,200 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C3oH 47 0 [M+H- 2 H 2 0]+ 423, encontrado 423.
*EJEMPL0103: Síntesis para 10317
Figure imgf000236_0002
La síntesis de ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94. La síntesis del epóxido puede encontrarse en el Ejemplo 28.
Síntesis de ST-200-N19-K17 1
Figure imgf000236_0003
Se añadió n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5 eq) a THF (0,5 ml) bajo N2 a -70°C . A continuación, se añadió gota a gota una suspensión deST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 eq.) en THF (1,5 ml) para dar una suspensión. Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota 6,6-dimetil-1-oxaspiro[2.5]octano ( 86 ,6 mg, 0,618 mmol, 1,5 eq.). La reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. La reacción se inactivó con NH 4 Cl sat. (30 ml), se extrajo con EtoAc ( 3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 S0 4 , se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo (250 mg) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso. Síntesis de ST-200-N19-K17
Figure imgf000237_0001
Se añadieron NiCh (10,3 mg, 0,08 mmol) y polvo de Mg (384 mg, 16,0 mmol) en una porción a una solución deST-200-N19-K17_1 (250 mg, 0,4 mmol) en Me0H (30 ml) a 65°C. La mezcla se agitó a 65°C durante 1 h. La mezcla se agitó a 65°C durante 1h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 2N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 S04, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-N19-K17 impuro (58 mg, 30%) como sólido, que se trituró con hexano (3 ml). La mezcla se filtró para dar ST-200-N19-K17 puro (33 mgas un sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,44-5,33 (m, 1H), 2,27-2,2 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 4H), 1,87-1,75 (m, 3H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,52-1.45 (m, 7H), 1,44-1,32 (m, 7H), 1,28-1,15 (m, 8 H), 1,14-0,95 (m, 6 H), 0,94-0,89 (m, 6 H), 0,89-0,82 (m, 7H), 0,82-0,74 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,516 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 33 H 53 [M+H- 2 H 2 0]+ 449, encontrado 449.
*EJEMPL0104: Síntesis para 10456
Figure imgf000237_0002
La síntesis de ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-52-8 1
Figure imgf000237_0003
Se añadió n-BuLi (0,246 ml, 2,5 M, 0,617 mmol) a THF (0,3 ml) bajo N2 a -70°C. Se añadió a -70°C una solución de ST-200-N19-4_7 (0,12 g, 0,247 mmol) en THF (1 ml). Después de agitar a -70°C durante 1 hora, se añadió (R)-2-(trifluorometil)oxirano (41,4 mg, 0,37 mmol) a - 70°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 15°Cy se agitó a 15°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH 4 Cl acuoso saturado (6 ml) a 0°C. La mezcla se extrajo con EtO2 (1 ml). La mezcla se extrajo con Et0Ac ( 2x8 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo ST-200-52-8_1 (150 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Síntesis de ST-200-52-8
Figure imgf000238_0001
Se añadieron NiCl 2 (6,5 mg, 0,0502 mmol) y polvo de Mg (240 mg, 10,0 mmol) en una a una solución de ST-200-52-8_1 (150 mg, 0,251 mmol) en Me0H (30 ml) a 65°C. La mezcla se agitó a 65°C durante 1h. La mezcla se agitó a 65°C durante 1h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 2N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-52-8 (20 mg, 17%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,43-5,34 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 5H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,68-1.57 (m, 4H), 1,53-1,34 (m, 8 H), 1,29-1,15 (m, 5H), 1,13-0,98 (m, 4H), 0,95-0,89 (m, 3H), 0,89-0,82 (m, 4H), 0,81-0,74 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,255 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 27 H 42 F30 [M+H-H 2 0]+ 439, encontrado 439.
*EJEMPL0105: Síntesis para 10557
Figure imgf000238_0002
La síntesis de ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94. La síntesis del tosilato se encuentra en el Ejemplo 30.
Síntesis de ST-200-N19-K11 1
Figure imgf000238_0003
Se añadió n-BuLi (0,656 ml, 2,5 M en hexano, 1,64 mmol) a una disolución de diisopropilamina (179 mg,1,77 mmol) en THF (1 ml) bajo N2 a -70°C. La mezcla se calentó a 25°C y se disolvió en THF (1 ml). La mezcla se calentó hasta 25°C. Después de volver a enfriar a -70°C, se añadió gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol) en THF (5 ml) bajo N2 a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió (S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroxi-2-metilpropil 4-metilbencenosulfonato (184 mg, 0,618 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25°C y se agitó a 25°C durante 16hrs. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (15 ml). La mezcla se extrajo con Et0Ac (2 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na 2 S04, se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-N19-K11_11 (200 mg, crudo) como aceite, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Síntesis de ST-200-N19-K11
Figure imgf000239_0001
Se calentó a 65°C una solución de ST-200-N19-K11_1 (200 mg, 0,327 mmol) en Me0H (30 ml). Se añadieron polvo de Mg (312 mg, 13,0 mmol) y NiCh (12,5 mg, 0,0981 mmol) en una porción a 65°C. La mezcla se sometió a reflujo a 65°C. La mezcla se sometió a reflujo a 65°C durante 1h. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 2N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-15% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-N19-K11 impuro (26 mg, 17%) como sólido, que se trituró con hexano (3 ml) para dar ST-200-N19-K11 (13 mg, 50%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,36 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 3H), 1,93-1,75 (m, 5H), 1,69-1,57 (m, 4H), 1.55-1,37 (m, 7H), 1,34 (s, 3H), 1,30-1,15 (m, 6H), 1,14-0,97 (m, 4H), 0,96-0,89 (m, 3H), 0,88-0,74 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,261 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C28H44F30 [M+H-H20]+453, encontrado 453.
*EJEMPL0106: Síntesis para 10673
Figure imgf000239_0002
La síntesis de 200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-N19-K5 1
Figure imgf000239_0003
Una suspensión de ST-200-N19-4_7 (400 mg, 0,8251 mmol) en THF (4 ml) se añadió gota a gota a -70°C bajo N2 a una solución de n-BuLi (5,0 ml, 2,5 M en hexano, 6,5 mmol) en THF (2 ml) dentro de un tubo sellado (10 ml) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a -70°C. Se añadió gota a gota una disolución de diisopropilamina (274 mg, 2,7 mmol) a -70°C, y a continuación se añadió gota a gota una disolución de 2-etiloxirano (178 mg, 2,47 mmol) a -70°C . La mezcla se agitó durante otros 30 min y se calentó gradualmente hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml), se extrajo con Et0Ac (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-N19-K5_1 (450 mg, crudo), que se utilizó directamente para el siguiente paso. Síntesis de ST-200-N19-K5
Figure imgf000240_0001
Se calentó a 60°C una solución de ST-310-N19-K5_1 (0,45 g, 0,808 mmol) en Me0H (30 ml). Se añadió polvo de Mg (775 mg, 32,3 mmol) en cuatro porciones a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1h. La mezcla se inactivó con HCl (30 ml, 2 M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-30% de Et0Ac en PE) para dar 330 mg de producto impuro, que se purificó mediante columna instantánea (0-20% de Et0Ac en PE) para dar 150 mg de sólido puro. Al sólido (l50 mg, 0,873 mmol) en THF (5 ml) se añadió catalizador de lindar (100 mg). La mezcla se agitó a 25°C bajo H2 (15 Psi) durante 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar ST-200-N19-K5 (100 mg, crudo) como sólido. El residuo se trituró con n-hexano (2 ml) a 20°C para dar ST-200-N19-K5 (50 mg) como sólido
1H NMR (400 MHz, CDCls) 55,39-5,37 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,05-1,70 (m, 7H), 1,65-1.50 (m, 4H), 1,50-1,25 (m, 10H), 1,25-1,15 (m, 6 H), 1,14-1,10 (m, 4H), 0,94-0,91 (m, 6 H), 0,88-0,83 (m, 5H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,269 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 99%, MS ESI calcd. para C 28 H 47 0+ [M+H-H 2 0]+ 399, encontrado 399.
*EJEMPL0107: Síntesis para 10790
Figure imgf000240_0002
La experimentación del intermedio ST-200-N19-4_3 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-52-3_1, ST-200-52-3_1A
Figure imgf000240_0003
A una solución de 200-N19-4_3 (2 g, 6,08 mmol) en THF anhidro (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 30°C se añadió el dímero 9-BBN (2,22 g, 9,12 mmol). La me ón se enfrió a 30°C, y se añadieron a la mezcla (Z)-metil 3-bromoacrilato (1,20 g, 7,29 mmol), CsF (1,83 g, 12,1 mmol) y Pd(t-Bu 3 P )2 (310 mg, 0,608 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 16 horas. La reacción se enfrió, se inactivó con agua (300 ml), se extrajo con Et0Ac (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó mediante combi-flash (5%-15% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-52-3_1 (400 mg, 16%) como sólido, ST-200-52-3_1A (340 mg, 13%) como sólido, y la mezcla de ST-200-52-3_1 y ST-200-52-3_1A (340 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 56,29-6,23 (m, 1H), 5,82 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,39-5,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,23 (dd, J =3,2, 13.2 Hz, 1H), 2,08-1,78 (m, 8 H), 1,72-1,58 (m, 5H), 1,53-1,38 (m, 6 H), 1,37-0,99 (m, 5H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
Síntesis de ST-200-52-3 2
Figure imgf000241_0001
ST-200-52-3_1 (340 mg, 0,8200 mmol) en THF/Me0H (8 ml /8 ml) y Lindlar (600 mg) se agitó a 20°C bajo H2 (15psi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta filtrada se lavó con DCM ( 2x10 ml), Me0H ( 2x10 ml), THF ( 2x10 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar ST-200-52-3_2 (300 mg, crudo) como aceite, que se trituró en Me0H/H 2 0 (5 ml/5 ml) para dar ST-200-52-3_2 como aceite. El aceite crudo se purificó adicionalmente mediante columna instantánea (0-10% de Et0Ac en PE) para dar ST-200-52-3_2 (240 mg, 80%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,44-5,35 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,38-2,17 (m, 3H), 2,02-1,76 (m, 7H), 1,61-1,37 (m, 10H), 1,28-0,99 (m, 9H), 0,96-0,76 (m, 8 H), 0,74-0,65 (m, 3H).
Síntesis de 10790
Figure imgf000241_0002
A una disolución de ST-200-52-3_2 (240 mg, 0,58 mmol) en THF (2 ml) a 25°C se añadieron Ti(i-Pr0 )4 (163 mg, 0,58 mmol) y EtMgBr (0,7 ml, 3 M en Et 2 0, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 min bajo N2. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na 2 sO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo, que se purificó mediante columna instantánea (0~15% de Et0Ac en PE) para dar un sólido bruto. El sólido se volvió a triturar con MeCN (5 ml) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac = 10/1) para obtener ST-200-52-3 (15 mg, 6 %) como sólido.
1 H RMN (400 MHz, CDCh) 55,44-5,35 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,07-1,61 (m, 10H), 1,51-1,34 (m, 8 H), 1,31-0,98 (m, 11H), 0,97-0,92 (m, 3H), 0,89-0,82 (m, 5H), 0,76-0,71 (m, 2H).31-0,98 (m, 11H), 0,97-0,92 (m, 3H), 0,89-0,82 (m, 5H), 0,76-0,71 (m, 2H), 0,68 (s, 3H), 0,48-0,39 (m, 2H).
LCMS Rt = 1,226 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 28 H450 [M+H-H 2 0]+ 397, encontrado 397.
*EJEMPL0108: Síntesis de 10841
Figure imgf000242_0001
La experimentación del intermedio ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-091-002 2
Figure imgf000242_0002
A una solución deST-200-N19-4_7 (500 mg, 1,03 mmol) en THF anhidro (3 ml) se añadió n-BuLi (1,23 ml, 3,09 mmol, 2,5M en n-hexano) gota a gota a -70°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 30 minutos. A la mezcla se añadió una disolución de (R)-2-etiloxirano (111 mg, 1,54 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) gota a gota a -70°C y se agitó durante otra 1 h. La mezcla de reacción se agitó entonces a 25°C durante 12 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 50 ml), se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-091-002_2 (0,5 g, crudo) en forma de aceite.
Síntesis de ST-200-091-002
Figure imgf000242_0003
A una solución deST-200-091-002_2 (0,5 g, crudo) en Me0H (50 ml) se añadió polvo de Mg (1,07 g, 44,8 mmol) y NiCl 2 (20 mg) a 25°C bajo N2. Tras agitar a 50°C durante 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con HCl (100 ml, 1 M) hasta que la reacción se aclaró. La fase acuosa se extrajo con Et0Ac (3 x 80 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 50 ml), se secó sobre Na 2 So 4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/Et0Ac =10/1 a 8/1) para obtener ST-200-091-002 (120 mg, 32%) como sólido, que se purificó mediante SFC (Columna:AD (250mm*30mm,5um), Condición: 0 , 1 % NH 3 H 2 0 ET0H, Inicio B:40%, Fin B:40%) para obtener ST-200-091-002 (50 mg, 42,0%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,38-5,36 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,05-1,75 (m, 7H), 1,65-1,31 (m, 13H), 1,30-1,15 (m, 7H), 1,14-0,76 (m, 15H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,326 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 28 H 47 0 [M+H-H 2 0]+ 399, encontrado 399.
*EJEMPL0109: Síntesis de 10949
Figure imgf000243_0001
El experimento del intermedio ST-200-N19-4_7 puede encontrarse en el Ejemplo 94.
Síntesis de ST-200-091-001 2
Figure imgf000243_0002
A un THF (0,5 ml) bajo N2 a -70°C se anadio n-BuLi (2,5 M, 2,57 mmol, 1,02 ml). A continuación, se anadio gota a gota una suspensión de ST-200-N19-4_7 (500 mg, 1,03 mmol) en THF (3 ml) para obtener una suspensión. Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió una solución de (S)-2-etiloxirano (88,6 mg, 1,23 mmol) en t Hf (0,5 ml). A continuación, la reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua helada (20 ml) y se extrajo con Et0Ac (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2s04 , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener ST-200-091-001_2 (580 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-091-001
Figure imgf000243_0003
A una disolución deST-200-091-001_2 (580 mg, 4,41 mmol) y cloruro de níquel (II) (6,73 mg, 0,052 mmol) en Me0H (30 ml) se añadió polvo de Mg (499 mg, 20,8 mmol) a 25°C. Después de enfriar, la mezcla se inactivó con HCl (100 ml, 2M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con Et0Ac (2 x 50 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se inactivó con HCl (100 ml, 2M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con Et0Ac (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 S0 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/Et0Ac =10/1 a 3/1) para dar ST-200-091-001 (120 mg, 28%) como sólido.
El ST-200-091-001 (120 mg, 0,287 mmol) se separó por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um)), gradiente: 50-50% B (A= 0,1% NH3H20ET0H), caudal: 60 ml/min) para dar ST-200-091-001 (58 mg, 14%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 55,42-5,38 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 4H), 1.86-1,78 (m, 3H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,52-1,31 (m, 12H), 1,29-0,98 (m, 10H), 0,96-0,75 (m, 11H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,318 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 28 H470 [M-H 2 0+H] 399, encontrado 399.
SFC Rt = 6,962 min en cromatografía de 10 min, AD_3_Et0H_DEA_5_40_25ML, 99,4% de
EJEMPL0110. Datos biológicos
Los experimentos se llevaron a cabo como se describe en el Ejemplo 2 y los resultados se presentan en la Tabla 2­ 62. (*) denota un compuesto que no se reivindica.
Tabla 2-62
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
C o m p u e s t o P r o m . E C 50 2 A P r o m . E m á x 2 A P r o m . E C 50 2 B P r o m . E m á x 2 B ( n M ) ( % ) ( n M ) ( % )
10673 * 253 .6 215 .5 180.1 213 .5
10790 * 203 .8 159.8 270 .5 245 .8
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10841 * > 10000 15.6 > 10000 30.1
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*EJEMPLO 111. Síntesis del compuesto A-1
Paso 1. A u n a d i s o l u c i ó n d e S, S-cat ( 2 g , 3 , 6 5 m m o l ) e n D C M a n h i d r o ( 3 0 m l ) s e a ñ a d i ó u n a d i s o l u c i ó n d e a c e t a t o d e c o b a l t o ( I I ) ( 775 m g , 4 , 38 m m o l ) e n M e O H ( 30 m l ) b a j o n i t r ó g e n o a 20 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n a 20 ° C y a 0 ° C d u r a n t e 1 h . E l s ó l i d o p r e c i p i t a d o s e f i l t r ó , s e l a v ó c o n M e O H f r í o ( 2 x 30 m l ) y s e s e c ó a l v a c í o p a r a d a r C o . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n a 20 ° C y a 0 ° C d u r a n t e 1 h . E l s ó l i d o p r e c i p i t a d o s e f i l t r ó , s e l a v ó c o n M e O H f r í o ( 2 x 3 0 m l ) y s e s e c ó a l v a c í o p a r a d a r Co -S, S-cat ( 1 , 6 g , 7 3 % ) c o m o s ó l i d o .
Paso 2. A u n a s o l u c i ó n d e Co -S, S-cat ( 1 , 0 7 g , 1 , 7 8 m m o l ) e n t o l u e n o ( 3 0 m l ) s e a ñ a d i ó A c O H ( 1 , 1 2 g , 1 8 , 7 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a s o l u c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n s ó l i d o b r u t o . E l r e s i d u o d e c a t a l i z a d o r r e s u l t a n t e s e d i s o l v i ó e n A-0 p u r o ( 1 0 0 ° C y se añadió agua (8,82 g, 490 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a 20°C y se agitó durante 48 horas. A-1 (44 g) se aisló por destilación de la mezcla de reacción.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 63,96 (s, 1H), 3,11-2,98 (m, 2H).
El e.e. de A-1 se determinó abriendo el epóxido con bencilamina. A-1 (200 mg, 1,78 mmol) se añadió a bencilamina seca (190 mg, 1,78 mmol), y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. Se precipitó un sólido, que se trituró con éter de petróleo para obtener el producto (260 mg, 67%) como sólido. El e.e. de este producto se determinó al 100% por HPLC quiral. (Columna: Cd-PH 250*4,6mm I.D., 5um; Fase móvil: del 10% al 80% de B en A(A:Agua con 0,069% TFA B:Acetonitrilo); Caudal: 0.8ml/min; Temperatura de columna : 30°C).
*EJEMPLO 112. Síntesis del compuesto 112.
Figure imgf000247_0001
Paso 1. A una mezcla de MePPh3Br(1,28 kg, 3,6 mol) en THF (4,5 L) se añadió t-BuOK (404 g, 3,6 mol) a 15°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 min. Se añadió pregnenolona (950 g, 2,9 mol) en porciones por debajo de 65°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla combinada se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (1 L) a 15°C. Se separó la capa de THF. Se separó la capa de THF. El acuoso se extrajo con EtOAc (2 * 2 L). La fase orgánica combinada se concentró al vacío para dar un sólido. El sólido se purificó adicionalmente por trituración con MeOH/H2O (1:1, 15 L) a reflujo para dar B-1C (940 g, 99%) como sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 65,40-5,32 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2,08-1.94 (m, 2H), 1,92-1,62 (m, 9H), 1,61-1,39 (m, 6H), 1,29-1,03 (m 4H) 101 (s 3H) 099-091 (m 1H) 059 (s 3H) Paso 9. A u n a s o l u c i ó n d e B- 8 C ( 5 , 0 g , 1 0 , 5 m m o l ) e n D C M ( 5 0 m l ) s e a ñ a d i ó D M P ( 8 , 9 0 g , 2 1 , 0 m m o l ) a 2 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 2 5 ° C d u r a n t e 3 0 m i n . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 5 0 m l ) y e l p H s e a j u s t ó a 7 - 8 . D e s p u é s s e a ñ a d i ó N a 2 S 2 O 3 s a t u r a d o ( 1 0 0 m l ) a l a s o l u c i ó n y s e e x t r a j o c o n D C M ( 1 0 0 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r B-9C ( 4 , 6 g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000249_0002
Figure imgf000249_0003
Paso 1. A u n a s o l u c i ó n d e n - B u L i ( 4 4 0 j L , 2 , 5 M e n h e x a n o , 1 , 1 0 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) a - 6 5 ° C b a j o n i t r ó g e n o s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s u s p e n s i ó n d e B-10 ( 2 0 0 m g , 0 , 3 6 9 8 m m o l ) e n T H F ( 2 , 5 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 3 0 m i n u t o s a - 65 ° C , s e g u i d o d e l a a d i c i ó n d e d i i s o p r o p i l a m i n a ( 111 m g , 1 , 10 m m o l ) . A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó ( S ) - 2 -m e t i l o x i r a n o ( 32 , 2 m g , 0 , 5547 m m o l ) g o t a a g o t a a - 65 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 30 m i n u t o s y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 25 ° C g r a d u a l m e n t e y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l ) , s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 * 20 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 3 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r C-1 ( 2 5 0 m g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e .
Paso 2. A u n a s o l u c i ó n d e C-1 ( 2 5 0 m g , c r u d o ) e n M e O H ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó M g ( 2 0 2 m g , 8 , 3 4 m m o l ) b a j o n i t r ó g e n o . D e s p u é s , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 1 h b a j o N 2. A q . S e a ñ a d i ó H C l ( 1 M , 10 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 1 0 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 ( 10 m l ) y s a l m u e r a ( 10 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( E t O A c / P E = 1 / 1 0 a 1 / 5 ) p a r a d a r e l C o m p u e s t o 2113 i m p u r o ( 1 0 0 m g ) c o m o s ó l i d o , q u e s e r e c r i s t a l i z ó d e D C M / a c e t o n i t r i l o ( 5 m l , 2 / 3 ) a 2 5 ° C p a r a d a r e l Compuesto 2113 ( 5 2 m g , 5 2 % ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 3 , 7 9 ( s , 1 H ) , 2 , 0 8 - 1 , 9 4 ( m , 3 H ) , 1 , 8 2 - 1 , 7 9 ( m , 2 H ) , 1 , 6 6 - 1 , 0 1 ( m , 2 8 H ) , 0 , 9 1 - 0 , 9 0 ( m , 4 H ) , 0 , 85 ( s , 3 H ) , 0 , 71 - 0 , 65 ( m , 4 H ) .
Figure imgf000250_0001
Paso 1. A u n a d i s o l u c i ó n d e d i i s o p r o p i l a m i n a ( 1 5 6 m g , 1 , 5 5 m m o l ) e n T H F ( 0 , 5 m l ) s e a ñ a d i ó n - B u L i ( 0 , 5 5 2 m l , 1 , 38 m m o l , 2 , 5 M e n h e x a n o ) b a j o N 2 a - 70 ° C . A c o n t i n u a c i ó n s e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e u n a d i s o l u c i ó n d e B - 10 ( 300 m g , 0 , 5 5 4 m m o l ) e n T H F ( 3 m l ) . D e s p u é s s e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e u n a d i s o l u c i ó n d e B-10 ( 3 0 0 m g , 0 , 5 5 4 m m o l ) e n T H F ( 3 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 7 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n u t o s y d e s p u é s s e a ñ a d i ó ( R ) - 2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) o x i r a n o (A-1) ( 9 3 , 2 m g , 0 , 831 m m o l ) y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l s a t u r a d o ( 30 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 1 0 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r D-1 c r u d o ( 3 5 0 m g ) c o m o s ó l i d o , q u e s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e e n e l s i g u i e n t e p a s o .
Paso 2. A u n a d i s o l u c i ó n d e D-1 ( 3 5 0 m g , 0 , 5 3 6 m o m l ) e n M e O H ( 3 0 m l ) s e a ñ a d i ó p o l v o d e M g ( 5 2 0 m g , 2 1 , 4 m m o l ) a 55 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s b a j o N 2. L a m e z c l a s e i n a c t i v ó c o n H C l ( 50 m l , 1 N ) h a s t a q u e l a r e a c c i ó n s e a c l a r ó y s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 * 30 m l ) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a i n s t a n t á n e a ( 0 - 1 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r el Compuesto 3114 ( 6 5 m g , 2 4 % ) c o m o s ó l i d o .
1 H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a ) 8 3 , 9 3 - 3 , 8 8 ( m , 1 H ) , 2 , 0 8 - 2 , 0 1 ( m , 1 H ) , 2 , 0 0 - 1 , 9 2 ( m , 3 H ) , 1 , 8 5 - 1 , 7 5 ( m , 2 H ) , 1 , 7 0 - 1 . 5 8 ( m , 5 H ) , 1 , 50 - 1 , 32 ( m , 8 H ) , 1 , 31 - 1 , 13 ( m , 6 H ) , 1 , 12 - 0 , 96 ( m , 5 H ) , 0 , 95 - 0 , 92 ( m , 4 H ) , 0 , 90 ( s , 3 H ) , 0 , 70 - 0 , 60 ( m , 4 H ) .
LCMS R t = 1 , 2 8 0 m i n e n c r o m a t o g r a f í a d e 2 , 0 m i n , 3 0 - 9 0 A B
M S E S I c a l c . p a r a C 27 H 41 F 6 O [ M H - H 2 O ] 495 , e n c o n t r a d o 495.
*EJEMPLO 115. Síntesis del compuesto 4115.
Figure imgf000251_0001
Paso 1. A u n a s o l u c i ó n d e E-1 ( 2 0 0 m g , m m o l , p r e p a r a c i ó n d e s c r i t a e n W O 9 8 2 7 1 0 6 y U S 5 8 5 6 5 3 5 ) y C s F ( 14 1 m g , 0 , 9 9 m m o l ) e n T H F ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a T M S C F 3 ( 1 5 0 m g , 0 , 9 9 m m o l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó y s e m a n t u v o p o r d e b a j o d e 10 ° C d u r a n t e 10 m i n . D e s p u é s s e a ñ a d i ó T B A F ( 2 , 5 m l , 1 M e n T H F , 2 , 5 m m o l ) a 10 ° C y l a m e z c l a s e a g i t ó y s e m a n t u v o p o r d e b a j o d e 10 ° C d u r a n t e 10 m i n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó a ñ a d i e n d o a g u a ( 20 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 30 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l iO c e ( P E / E t O A c = 5 / 1 ) p a r a o b t e n e r E-2 ( 1 4 6 m g , 5 9 % ) c o m o s ó l i d o .
1 H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l a) 8 3 , 6 6 ( s , 3 H ) , 2 , 3 1 - 2 , 2 1 ( m , 2 H ) , 2 , 0 8 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 8 2 - 1 , 7 7 ( m , 2 H ) , 1 . 7 1 - 1 , 6 5 ( m , 4 H ) , 1 , 50 - 1 , 20 ( m , 14 H ) , 1 , 10 - 0 , 99 ( m , 5 H ) , 0 , 92 - 0 , 84 ( m , 7 H ) , 0 , 71 - 0 , 67 ( m , 1 H ) , 0 , 64 ( s , 3 H ) .
Paso 2. A u n a d i s o l u c i ó n d e E-2 ( 1 4 6 m g , 0 , 3 1 m m o l ) e n T H F ( 1 , 5 m l ) s e a ñ a d i ó T i ( i - P r O ) 4 ( 8 7 , 5 m g , 0 , 3 1 m m o l ) y, a c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó E t M g B r ( 0 , 3 6 m l , 3 M e n E t 2 O , 1 , 0 7 m m o l ) g o t a a g o t a a 2 5 ° C . D e s p u é s , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 15 m i n b a j o N 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N H 4 C l ( 2 0 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 * 2 0 m l ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 5 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o c r u d o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( E t O A c / P E = 5 / 1 ) p a r a o b t e n e r el compuesto 4115 ( 4 5 m g , 3 1 % ) c o m o s ó l i d o .
Figure imgf000251_0002
*EJEMPLO 116. Síntesis del compuesto 5116.
Figure imgf000252_0001
Paso 1. A u n a s o l u c i ó n d e F-1 ( v é a s e W O 2 0 1 7 0 0 7 8 3 6 p a r a s u s í n t e s i s ) ( 7 g , 17 , 3 m m o l ) e n T H F ( 7 0 m l ) s e a ñ a d i ó M e L i ( 54 , 0 m l , 86 , 4 m m o l , 1 , 6 M e n é t e r d i e t í l i c o ) a 0 ° C b a j o N 2. L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 25 ° C y s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . L a r e a c c i ó n s e i n a c t i v ó c o n a g u a h e l a d a ( 200 m l ) , s e f i l t r ó y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 * 200 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r F-2 ( 8 g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 5 , 4 - 5 , 3 ( m , 1 H ) , 3 , 6 - 3 , 4 5 ( m , 1 H ) , 2 , 3 5 - 2 , 2 5 ( m , 2 H ) , 2 , 0 5 - 1 , 9 ( m , 2 H ) , 1 , 8 8 - 1 . 7 5 ( m , 3 H ) , 1 , 54 - 1 , 26 ( m , 15 H ) 1 , 24 - 1 , 15 ( m , 6 H ) , 1 , 15 - 1 , 1 ( m , 6 H ) , 1 , 01 - 0 , 95 ( m , 3 H ) , 0 , 93 - 0 , 91 ( m , 4 H ) , 0 , 7 - 0 , 6 ( m , 3 H ) .
Paso 2. A u n a s o l u c i ó n d e F-2 ( 2 g , 4 , 9 6 m m o l ) e n M e O H / T H F ( 4 0 m l / 1 0 m l ) s e a ñ a d i ó P d / C ( s e c o , 1 0 % , 0 , 8 g ) . T r a s d e s g a s i f i c a r y r e l l e n a r t r e s v e c e s c o n H 2 , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 48 h a 50 ° C e n a t m ó s f e r a d e H 2 ( 5 0 p s i ) . L a m e z c l a s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r F-3 ( 2 g , c r u d o ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C l s ) 5 3 , 6 5 - 3 , 5 0 ( m , 1 H ) , 2 , 0 1 - 1 , 8 5 ( m , 1 H ) , 1 , 8 4 - 1 , 7 5 ( m , 2 H ) , 1 , 7 3 - 1 , 5 7 ( m , 5 H ) , 1 , 5 5 - 1 . 5 0 ( m , 8 H ) , 1 , 49 - 1 , 3 ( m , 6 H ) 1 , 29 - 1 , 15 ( m , 6 H ) , 1 , 15 - 0 , 95 ( m , 9 H ) , 0 , 94 - 0 , 8 ( m , 3 H ) , 0 , 79 - 0 , 75 ( m , 3 H ) , 0 , 7 - 0 , 5 ( m , 4 H ) .
Paso 3. A l a s o l u c i ó n d e F-3 ( 2 , 0 6 g , 5 , 1 0 m m o l ) e n D C M ( 2 0 m l ) s e a ñ a d i ó P C C ( 2 , 21 g , 1 0 , 2 m m o l ) a 2 5 ° C , L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 2 5 ° C d u r a n t e 2 h , L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r F-4 c r u d o ( 1 , 6 g ) , q u e s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 0 - 2 0 % d e E t O A c e n P E ) p a r a d a r F-4 ( 1 , 2 g ) c o m o s ó l i d o .
1H RMN ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 5 2 , 4 5 - 2 , 2 5 ( m , 3 H ) , 2 , 2 0 - 1 , 9 ( m , 3 H ) , 1 , 8 2 - 1 , 7 5 ( m , 1 H ) , 1 , 7 3 - 1 , 6 ( m , 1 H ) , 1 , 5 7 - 1 , 2 5 ( m , 14 H ) , 1 , 24 - 1 , 1 ( m , 14 H ) 1 , 09 - 0 , 95 ( m , 3 H ) , 0 , 94 - 0 , 79 ( m , 3 H ) , 0 , 77 - 0 , 6 ( m , 4 H ) .
Paso 4. A u n a d i s o l u c i ó n d e F-4 ( 1 0 0 m g , 2 4 8 ^ m o l ) e n T H F ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó T M S C F 3 ( 1 7 6 m g , 1 , 2 4 m m o l ) y T B A F ( 0 , 5 m l , 1 M e n T H F , 0 , 5 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 10 ° C d u r a n t e 1 h . A l a m e z c l a s e a ñ a d i ó T B A F ( 2 , 48 m l , 1 M e n T H F , 2 , 48 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 30 ° C d u r a n t e o t r a s 2 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n E t O A c ( 50 m l ) , s e l a v ó c o n a g u a ( 2 * 50 m l ) , s a l m u e r a ( 50 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r e l compuesto 5116 b r u t o ( 8 0 m g ) c o m o s ó l i d o . s e t r i t u r a r o n 5 0 m g d e l C o m p u e s t o 5116 c r u d o c o n a c e t o n i t r i l o ( 10 m l ) a 50 ° C . L u e g o s e r e c o g i ó e l p r e c i p i t a d o p o r f i l t r a c i ó n y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r e l C o m p u e s t o 5116 ( 20 m g ) . A c o n t i n u a c i ó n , e l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r el compuesto 5 116 ( 2 0 m g ) .
Figure imgf000252_0002
La síntesis de DA-24-4_4 puede encontrarse en el Ejemplo 112. La síntesis del epóxido se encuentra en el Ejemplo 87.
Síntesis de ST-200-3CF3-E14 1
Figure imgf000253_0001
A THF (0,5 ml) se añadió BuLi (0,368 ml, 2,5 M en hexano, 0,922 mmol). Se añadió una disolución de DA-24-4-4 (200 mg, 0,369 mmol) en THF (3 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a - 70°C durante 1 hy se añadióiPr2NH(104 mg, 1,03 mmol). Después de 10 minutos, se añadió a -70°C una solución de 6 , 6 -difluoro -1-oxaspiro[2.5]octano (163 mg, 0,553 mmol, pureza del 50%). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más. La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 16 horas. A la mezcla se añadió NH4Cl (50 ml, sat. ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na 2 SO4, se filtró y se concentró para dar ST-200-3CF3-E14_1 (250 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente.
Síntesis de ST-200-3CF3-E14
Figure imgf000253_0002
A una solución de ST-200-3CF3-E14_1 (250 mg, 0,362 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió polvo de Mg (349 mg, 14,4 mmol) a 55°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 1 N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 SO4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de EtOAc en PE) para dar ST-200-3CF3-E14 (22 mg, 11%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 52,10-2,01 (m, 3H), 1,99-1,88 (m, 4H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 7H), 1.56-1,32 (m, 10H), 1,31-1,13 (m, 7H), 1,11-0,97 (m, 6 H), 0,95-0,86 (m, 4H), 0,84 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.329 min en 2.0 min cromatografía, 30-90 AB, pureza 98.9%, la MS no mostró ion molecular por diferentes procedimientos.
*EJEMPLO 118: Síntesis para 11828
Figure imgf000253_0003
La síntesis deDA-24-4_4 puede encontrarse en el Ejemplo 112.
Síntesis de ST-200-3CF3-25E4S 1
Figure imgf000254_0001
A una solución de n-BuLi (0,46 ml, 2,5 M en hexano, 1,15 mmol) en THF (1 ml) a -70°C bajo N2 se añadió gota a gota una suspensión deDA-24-4_4 (250 mg, 0,46 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -70°C. Se añadió gota a gota una disolución de diisopropilamina (116 mg, 1,15 mmol) a -70°C, y a continuación se añadió gota a gota una disolución de (S)-2-isopropiloxirano(59,6 mg, 0,69 mmol) a -70°C . La mezcla se agitó durante otros 30 min y se calentó gradualmente hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc ( 3x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2sO4, se filtró y se concentró al vacío para dar ST-200-3CF3-25E4S_1 (500 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-3CF3-25E4S
Figure imgf000254_0002
A una disolución de ST-200-3CF3-25E4S_1 (500 mg, 0,8 mmol) en 50 ml de MeOH anhidro se añadió polvo de Mg (763 mg, 31,8 mmol) y NiCl2 (1 mg, 0,008 mmol) con agitación bajo N2 a 60°C. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (50 ml) hasta que se disolvió el sólido. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M (50 ml) hasta que se disolvió el sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó NaHCO3 sat. (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~10 % de EtOAc en PE) para dar un sólido, que se trituró con n-hexano (5 ml) a 25°C para dar ST-200-3CF3-25E4S (102 mg, 68%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,44-3,29 (m, 1H), 2,11-1,91 (m, 3H), 1,87-1,60 (m, 6H), 1,52-1,32 (m, 10H), 1,31-0,97 (m, 12H), 0,95-0,88 (m, 10H), 0,86-0,81 (m, 3H), 0,73-0,61 (m, 4H). LCMS Rt = 1,503 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MlN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C 2 9 H48F3O [M+H-H2O] 469, encontrado 469.
*EJEMPLO 119: Síntesis para 11934
Figure imgf000254_0003
La síntesis de DA-24-4_4 puede encontrarse en el Ejemplo 112.
Síntesis de DA-24-9_1
Figure imgf000255_0001
A una solución de n-BuLi (552 ^L, 2,5 M en hexano, 1,38 mmol) en THF (1 ml) a -65 °C bajo N2 se añadió gota a gota una suspensión deDA-24-4_4 (250 mg, 0,462 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -65°C. Se añadió diisopropilamina (139 mg, 1,38 mmol) a -65°C. se añadió (S)-2-(trifluorometil)oxirano (154 mg, 1,38 mmol) gota a gota a -65°C . La mezcla se agitó durante otros 30 minutos y luego se calentó gradualmente hasta 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas y se inactivó con NH4Cl ac.sat. (50 ml), extraído con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar DA-24-9_1 (250 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de DA-24-9
Figure imgf000255_0002
A una solución de DA-24-9_1 (250 mg, 0,382 mmol) y NiCh (4,92 mg, 0,038 mmol) en metanol seco (50 ml) se añadió polvo de Mg (364 mg, 15,2 mmol) en 4 porciones bajo N2 con agitación a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 1N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2So4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-15% de EtOAc en PE) para dar DA-24-9 impuro (65 mg) como sólido, que se trituró con n-hexano (10 ml) a 68°C durante 2 h para dar DA-24-9 (23 mg, 12%) como sólido.
1HRMN (400 MHz, CDCls) 53,95-3,85 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 7H), 1,50-1,13 (m, 14H), 1,13-0,98 (m, 5H), 0,98-0,85 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H).
HPLC Rt =3,15 min en cromatografía de 8,0 min, 50-100_AB_1,2 mlE, pureza 100 %.
HRMS MS ESI calcd. para C27H4i F6 [M+H-H2O]+ 495.3056, encontrado 495.3050.
*EJEMPLO 120: Síntesis de 12055
Figure imgf000256_0001
La síntesis deDA-24-4_4 puede encontrarse en el Ejemplo 112.
Síntesis de ST-200-3CF3-E9R_1
Figure imgf000256_0002
ATHF (0,5 ml) se añadió BuLi (0,46 ml, 2,5 M en hexano, 1,15 mmol). Se añadió una solución de DA-24-4_4 (250 mg, 0,462 mmol) en THF (3 ml) a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 1 h, se añadió diisopropilamina (130 mg, 1,29 mmol). Tras 10 minutos, se añadió (S)-2-(terc-butil)oxirano (69,4 mg, 0,693 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más. La mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó durante 16 h. A la mezcla se añadió NH 4 Cl (50 ml, sat. ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na 2 SO4, se filtró y se concentró para dar ST-200-3CF3-E9R_1 (250 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-3CF3-E9R
Figure imgf000256_0003
A una solución de ST-200-3CF3-E9R_1(250 mg, 0,390 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió polvo de Mg (374 mg, 15,6 mmol) a 55°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 1 M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-10 % de EtOAc en PE) para dar ST-200-3CF3-E9R (150 mg, 77%) como sólido. Este material se convirtió en el éster benzoato para facilitar la purificación del compuesto como se muestra en el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,22-3,15 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 3H), 1,58-0,97 (m, 23H), 0,97-0,80 (m, 15H), 0,75-0,68 (m, 1H), 0,65 (s, 3H).
Síntesis de ST-200-3CF3-E9R_Bz
Figure imgf000257_0001
A una solución deST-200-3CF3_E9R (180 mg, 0,359 mmol) en DCM (2 ml) se añadió py (567 mg, 7,18 mmol) y BzCl (251 mg, 1,79 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla se lavó con NaHCO3 (5 ml, 10% aq), HCl (5 ml, 2 M), se purificó por prep-TLC (PE:EtOAc=50:1) para dar ST-200-3CF3-E9R_Bz (150 mg) como sólido. El sT-200-3cF3-E9R_Bz crudo (150 mg) se purificó por s FC (Instrumento: SFC-14; Columna:
AD(250mm*30mm,10um); Condición: 0.1% NH3H2OEtOH; Inicio B: 30%; Fin B: 30%;
Caudal(ml/min): 60ML/MIN; Inyecciones: 180) para dar ST-200-3CF3-E9R_Bz puro (100 mg) en forma de aceite.
Síntesis de ST-200-3CF3-E9R
Figure imgf000257_0002
A una solución de ST-200-3CF3-E9R_Bz (100 mg, 0,165 mmol) en THF (1 ml) se añadió MeOH (0,5 ml), agua (0,5 ml) y LiOH.H2O (69,2 mg, 1,65 mmol), La mezcla se agitó a 50°C durante 72 h. A la mezcla se añadió agua (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío y se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/DCM/EtOAc = 40/1/1 a 20/1/1) para dar ST-200-3CF3-E9R (60 mg, 73%) como sólido. El impuro se recristalizó de MeCN (0,5 ml) para dar ST-200-3CF3-E9R (22 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 53,18 (dd, J = 5,2, 10,0 Hz, 1H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 4H), 1.55-1,28 (m, 12H), 1,28-0,95 (m, 10H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,75-0,68 (m, 1H), 0,65 (s, 3H).
HPLC Rt = 6,63 min en cromatografía de 8,0 min, 50-100_AB_E, pureza 97,3%.
*EJEMPLO 121: Síntesis para 12156
Figure imgf000257_0003
La síntesis deDA-24-4_4 puede encontrarse en el Ejemplo 112.
Síntesis de ST-200-3CF3-E9S 1
Figure imgf000258_0001
ATHF (0,5 ml) se añadió BuLi (0,46 ml, 2,5 M en hexano, 1,15 mmol). Se añadió una solución de DA-24-4_4 (250 mg, 0,462 mmol) en THF (3 ml) a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 1 h, se añadió diisopropilamina (130 mg, 1,29 mmol). Después de 10 minutos. se añadió (R)-2-(terc-butil)oxirano (69,4 mg, 0,693 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más. La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 16 h. A la mezcla se añadió NH4Cl (50 ml, sat. ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar ST-200-3CF3-E9S_1 (250 mg, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
Síntesis de ST-200-3CF3-E9S
Figure imgf000258_0002
A una solución de ST-200-3CF3-E9S_1 (250 mg, 0,390 mmol) y NiCl2 (5,03 mg, 0,039 mmol) en metanol seco (20 ml) se añadió polvo de Mg (374 mg, 15,6 mmol) en 4 porciones bajo N2 con agitación a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con HCl (50 ml, 1 M) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (2 * 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10 % de EtOAc en PE) para dar ST-200-3CF3-E9S (120 mg, 61 %) como sólido 1H RMN (400 MHz, CDCls) 53.22-3,12 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 4H), 1,58-1,32 (m, 7H), 1,32-0,94 (m, 18H), 0,94-0,88 (m, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,65 (m, 4H).
Síntesis de ST-200-3CF3-E9S Bz
Figure imgf000258_0003
A una solución deST-200-3CF3_E9S (120 mg, 0,239 mmol) en DCM (2 ml) se añadió py (377 mg, 4,77 mmol) y BzCl (167 mg, 1,19 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla se lavó con NaHCO3(5 ml, 10% aq), HCl (5 ml, 2 M), se purificó por prep-TLC (PE:EtOAc=50:1) para dar ST-200-3CF3-E9R_Bz (140 mg) como sólido. El sT-200-3cF3-E9S_Bz crudo (140 mg) se purificó por s FC (Instrumento: SFC-14; Columna:
AD(250mm*30mm,10um); Condición: 0.1% NH3H2OEtOH; Inicio B: 30%; Fin B: 30%;
Caudal(ml/min): 60ML/MIN; Inyecciones: 60) para dar ST-200-3CF3-E9S_Bz puro (100 mg) en forma de aceite.
Síntesis de ST-200-3CF3-E9S
Figure imgf000259_0002
A una solución de ST-200-3CF3-E9S_Bz (100 mg, 0,165 mmol) en THF (1 ml) se añadió MeOH (0,5 ml), agua (0,5 ml) y LiOH.H2O (69,2 mg, 1,65 mmol), La mezcla se agitó a 50°C durante 72 h. A la mezcla se añadió agua (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío y se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/DCM/EtOAc = 40/1/1 a 20/1/1) para dar ST-200-3CF3-E9S (60 mg, 73%) como sólido. El impuro se recristalizó de MeCN (1 ml) para dar ST-200-3CF3-E9S (35 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,22-3,12 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 5H), 1,55-1.28 (m, 10H), 1,28-0,93 (m, 11H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,85 (s, 3H), 0,74-0,67 (m, 1H), 0,65 (s, 3H).
HPLC Rt = 6,61 min en cromatografía de 8,0 min, 50-100_AB_E, pureza 100%.
EJEMPL0123: Datos biológicos
Los experimentos se realizaron como se describe en el Ejemplo 2 y los resultados se muestran en la Tabla 2-60. (*) denota un compuesto que no se reivindica.
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
*EJEMPLO 125: Síntesis
Figure imgf000260_0002
A una disolución de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (17 g, 77,1 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió trimetilaluminio (19,2 ml, 2M en tolueno) a 10°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Esta disolución MAD se utilizó en el siguiente paso directamente sin análisis.
A una disolución de DAM (77,1 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió una disolución de 4­ ((5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-10,13-dimetil-3-oxohexadecahidro -1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoato de (R)-metilo (5 g, 12,8 mmol) en tolueno (20 ml).gota t 70°C b j N2 L l itó 70 °C d ante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de EtMgBr (12,7 ml, 3M) a -70 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante otras 3 horas. Cuando la TLC mostró que se había consumido la mayor parte del material de partida y se producía una nueva mancha, la mezcla de reacción se inactivó con ácido cítrico (150 ml, sat. ac.). La reacción se calentó hasta 25°C. Se separó el orgánico y se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA :PE = 200 : 1 a 10 : 1) para dar 4-((3S,5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-etil-3-hidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro -1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoato de metilo (R) (3,8 g) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,66 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,94 (td, J = 3.3, 12,5 Hz, 1H), 1,90­ 1,73 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,56-0,84 (m, 28H), 0,82 (s, 3H), 0,64 (s, 4H).
*EJEMPLO 126:
Síntesis de DA-23-3 3
Figure imgf000261_0001
Se añadió LiAlH4(198 mg, 2,54 mmol) en tres porciones a una solución de ST-200-3ET-B12_1 (1,1 g, 2,62 mmol) en THF (10 ml) a 0°C bajo N2. Tras agitar a 20°C durante 1 hora, la mezcla se inactivó con agua (10 ml) a 0°C, añadiendo a continuación HCl (10 ml, 1 mol/L). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada ( 2x10 ml), se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-50% de EtOAc en PE) para dar DA-23-3_3 (1 g, 98%) como sólido.
1H RMN CDCls 400MHz 53,65-3,55 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,70-1,40 (m, 13H), 1,40-1,19 (m, 7H), 1,19-0,98 (m, 7H), 0,98-0,80 (m, 11H), 0,66-0,61 (m, 4H).
Síntesis de DA-23-3 4
Figure imgf000261_0002
A una solución de DA-23-3_3 (1 g, 2,55 mmol) en DCM anhidro (30 ml) se añadió gel de sílice (1 g) y PCC (1,09 g, 5,10 mmol). Tras agitar a 20°C durante 1 hora, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA = 50/1 a 10/1) para dar DA-23-3_4 (600 mg, 60%) como sólido.
1H RMN CDCh 400MHz 59,98-9,97 (m, 1H), 2,50-2,20 (m, 2H), 2,05-1,50 (m, 3H), 1,50-1,19 (m, 15H), 1,19-0,99 (m, 7H), 0,99-0,82 (m, 12H), 0,70-0,55 (m, 4H).
*EJEMPLO 127:
Figure imgf000261_0003
A una solución del compuesto 1 (100 g, 255 mmol, 1,0 eq) en MeOH seco (500 ml) se añadió H2SO4 concentrado (14 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (0,5 L) y se evaporó para eliminar el MeOH. La mezcla de residuos se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para dar el producto (100 g bruto, 96%) en forma de polvo.
1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 54,09-4,02 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,25-2.15 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,91-1,55 (m, 10H), 1,52-1,02 (m, 14H), 0,95-0,88 (m, 6H), 0,62 (s, 3H).
Figure imgf000262_0001
A una solución del compuesto 2 (250 g, 615 mmol, 1,0 eq) en piridina seca (0,8 L) se añadió una solución de TsCl (352 g, 1844 mmol, 3,0 eq) en piridina seca (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron gradualmente trozos de hielo a la mezcla, y el sólido precipitado se filtró, se lavó con ac. solución de HCl al 10% (400 ml x 3) y agua (400 ml x 2), y luego se evaporó a sequedad para dar producto crudo (500 g, crudo) como polvo, que se utilizó para el siguiente paso directamente
Figure imgf000262_0002
Una mezcla de compuesto 3 (250 g en bruto), CH3COOK (24 g, 245 mmol, 0,77 eq), agua (150 ml) y DMF (900 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, añadiéndose gradualmente trozos de hielo. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua (100 ml x 2). El sólido crudo se purificó en columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1) para dar el compuesto 4 (40 g, rendimiento 34,3% de dos pasos) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,32-5,38 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 1H), 2,16-2,41 (m, 4H), 1,93-2,04 (m, 2H), 1,74-1,92 (m, 4H), 1,30-1,59 (m, 9H), 0,90-1,19 (m, 12H), 0,68 (s, 3H)
Figure imgf000262_0003
A una solución del compuesto 4 (33 g, 85 mmol, 1,0 eq) en CH 2 Cl 2 seco (700 ml) se añadió el reactivo de Dess-Martin (72 g, 170 mmol, 2,0 eq) en porciones a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. TLC (PE: EA= 3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3/Na 2 S 2 O3 = 1:3 (250 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml x 2) y se secó sobre Na 2 SO 4 , y el disolvente se evaporó para obtener el producto deseado (35 g, crudo), que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Figure imgf000262_0004
A una disolución de MAD (0,42 mol, 3,0 eq) en tolueno, recién preparada por adición de una disolución de Me3Al (210 ml, 0,42 mmol, 2 M en hexano) a una disolución agitada de 2, 6 -d i- te rc -b u til-4 -m e tilfe n o l(185 g, 0.84 mol) en tolueno (200 ml) seguida de agitación durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución del compuesto 5 (54 g, 0,14 mol, 1,0 eq) en tolueno (200 ml) a -78 °C bajo nitrógeno. Después se agitó la mezcla de reacción durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (140 ml, 0,42mol, 3,0 eq, 3 M en éter) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a -40 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se calentó a -40 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 SO4 y el disolvente se evaporó para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó en cromatografía de gel de sílice eluyendo con PE: Ea = 10:1 para dar el blanco puro (30 g, 53%) como polvo.
1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 55,31-5,29 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,24-2,22 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 3H), 1.85-1,68 (m, 4H), 1,59-1,40 (m, 8H), 1,31-1,26 (m, 2H), 1,17-1,01 (m, 11H), 0,93-0,91 (m, 4H), 0,67 (s, 3H).
Figure imgf000263_0001
Una mezcla del compuesto 7 (32,0 g, 82,35 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina (16,07 g, 164,70 mmol), HATU (37,57 g, 98,82 mmol) y Et3N (46,0 ml, 329,40 mmol) en 500 ml de CH2Cl2 anhidro se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La TLC mostró que la reacción se había completado. A continuación, se añadió CH2Cl2 a la mezcla y la solución resultante se lavó con agua, HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na 2 S0 4 anhidro, se filtró y se concentró, purificándose por gel de sílice (PE:EtOAc=10: 1 a 3:1) para obtener el compuesto diana 8 (17,0 g, rendimiento:47,8%) como sólido.
1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 55,31-5,29 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,47-2,29 (m, 3H), 2 .04­ 1,68 (m, 7H), 1,60-1,43 (m, 7H), 1,38-1,30 (m, 2H), 1,20-1,08 (m, 6H), 1,03-0,91 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).
0tras realizaciones
En las reivindicaciones, los artículos como "un", "uno, una" y "el, la" pueden significar uno o más de uno a menos que se indique lo contrario o resulte evidente por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o de otro modo relevantes para un producto o proceso dado a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, empleado en, o de otro modo relevante para un producto o proceso dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o de otro modo relevantes para un producto o proceso dado.
Debe entenderse que, en general, cuando se hace referencia a la invención, o a aspectos de la invención, como que comprenden elementos y/o características particulares, ciertas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente, en dichos elementos y/o características. En aras de la simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente in h a e c ve rb a en el presente documento. También cabe señalar que los términos "que comprenda" y "que contenga" pretenden ser abiertos y permitir la inclusión de elementos o pasos adicionales.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre:
    Figure imgf000264_0001
    Figure imgf000265_0001
    Figure imgf000266_0001
    3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    4. Una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    5. Un compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, o una composición farmacéutica de la reivindicación 3 o 4, para su uso en el tratamiento de un trastorno en un sujeto que lo necesite, en el que el trastorno es:
    (i) un trastorno gastrointestinal (GI), estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal, pólipos de colon, cáncer o colitis;
    (ii) enfermedad inflamatoria intestinal;
    (iii) cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles;
    (iv) un trastorno metabólico;
    (v) un trastorno autoinmune; o
    (vi) artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o psoriasis en placas.
    6. Un compuesto de la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, o una composición farmacéutica de la reivindicación 3 o 4, para su uso en el tratamiento de una afección relacionada con el SNC en un sujeto que lo necesite, en el que la afección relacionada con el SNC es:
    (i) un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad, un trastorno cognitivo, un trastorno disociativo, un trastorno alimentario, un trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia u otro trastorno psicótico, un trastorno del sueño, un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, un trastorno del neurodesarrollo, esclerosis múltiple, un trastorno de la síntesis de esteroles, dolor, encefalopatía secundaria a una afección médica, un trastorno convulsivo, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, un trastorno del movimiento, problemas de visión, pérdida de audición o tinnitus;
    (ii) esquizofrenia u otro trastorno psicótico, un trastorno del sueño, un trastorno del espectro autista, esclerosis múltiple, un trastorno del movimiento, un trastorno por déficit de atención, un trastorno por déficit de atención con hiperactividad, una encefalopatía metabólica, una psicosis posparto o un síndrome asociado a títulos elevados de anticuerpos anti-receptor NMDA, o
    (iii) un trastorno cognitivo, un trastorno de la síntesis de esteroles o un trastorno alimentario.
    7. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 6, en la que la afección relacionada con el SNC es la esquizofrenia.
    8. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 6, en el que la afección relacionada con el SNC es un trastorno del espectro autista.
    9. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, o composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 6, en el que la afección relacionada con el SNC es un trastorno del movimiento, en el que el trastorno del movimiento es la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson.
    10. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 6, en el que la afección relacionada con el s Nc es un trastorno cognitivo, en el que el trastorno cognitivo es la enfermedad de Alzheimer.
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