JPH09328498A - ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体 - Google Patents
２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体Info
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- JPH09328498A JPH09328498A JP8147082A JP14708296A JPH09328498A JP H09328498 A JPH09328498 A JP H09328498A JP 8147082 A JP8147082 A JP 8147082A JP 14708296 A JP14708296 A JP 14708296A JP H09328498 A JPH09328498 A JP H09328498A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２４（Ｒ），２５−コレステロールまたは２
４（Ｓ），２５−コレステロールの効率的かつ高立体選
択的な製造法を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） で表される化合物とニトロメタンを、下記式（II） で表される複核触媒の存在下に反応させてニトロアルド
ール化合物とし、その水酸基を必要により保護した後、
ニトロ基をカルボキシル基に変換しうる反応剤で処理し
てエステル化を行い、さらに二重結合の還元を行ったの
ち、メチル化剤と反応させ、保護基の除去を行うことを
特徴とする光学活性２４，２５−ジヒドロキシコレステ
ロールの製造法。
４（Ｓ），２５−コレステロールの効率的かつ高立体選
択的な製造法を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） で表される化合物とニトロメタンを、下記式（II） で表される複核触媒の存在下に反応させてニトロアルド
ール化合物とし、その水酸基を必要により保護した後、
ニトロ基をカルボキシル基に変換しうる反応剤で処理し
てエステル化を行い、さらに二重結合の還元を行ったの
ち、メチル化剤と反応させ、保護基の除去を行うことを
特徴とする光学活性２４，２５−ジヒドロキシコレステ
ロールの製造法。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
２４（Ｒ），２５−ジヒドロキシビタミンＤ3または２
４（Ｓ），２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の合成に関
するものである。詳細には、その合成中間体として有用
な２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法に
関する。さらに詳細には、２４−アルデヒド類に対する
不斉ニトロアルドール反応によって２４位の水酸基を立
体選択的に構築することを特徴とする２４，２５−ジヒ
ドロキシコレステロールの製造法に関する。
２４（Ｒ），２５−ジヒドロキシビタミンＤ3または２
４（Ｓ），２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の合成に関
するものである。詳細には、その合成中間体として有用
な２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法に
関する。さらに詳細には、２４−アルデヒド類に対する
不斉ニトロアルドール反応によって２４位の水酸基を立
体選択的に構築することを特徴とする２４，２５−ジヒ
ドロキシコレステロールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２４（Ｒ），２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3または２４（Ｓ），２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3の重要な合成中間体である２４（Ｒ），２５−ジヒ
ドロキシコレステロールまたは２４（Ｓ），２５−ジヒ
ドロキシコレステロールの立体選択的な合成法は、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９８，３７３９（１９７
６）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｋｉｎ Ｉ．，１
４０１（１９８３）、および特開平６−２５６２７０号
公報に開示されている。しかし、これらの方法はいずれ
も２４位の水酸基をエポキシ化、ジヒドロキシル化とい
った酸化的手法によって構築するものであり、炭素−炭
素結合生成による構築は知られていなかった。
ンＤ3または２４（Ｓ），２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3の重要な合成中間体である２４（Ｒ），２５−ジヒ
ドロキシコレステロールまたは２４（Ｓ），２５−ジヒ
ドロキシコレステロールの立体選択的な合成法は、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９８，３７３９（１９７
６）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｋｉｎ Ｉ．，１
４０１（１９８３）、および特開平６−２５６２７０号
公報に開示されている。しかし、これらの方法はいずれ
も２４位の水酸基をエポキシ化、ジヒドロキシル化とい
った酸化的手法によって構築するものであり、炭素−炭
素結合生成による構築は知られていなかった。
【０００３】一方、有機合成化学会誌第５１巻９７２−
９８４によれば、希土類−ビナフトール−アルカリ金属
からなる複核触媒を用いると、不斉ニトロアルドール反
応が高立体選択的に進行することが知られている。
９８４によれば、希土類−ビナフトール−アルカリ金属
からなる複核触媒を用いると、不斉ニトロアルドール反
応が高立体選択的に進行することが知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、入手容易なステロイド類である２４−アル
デヒド類を出発原料として用いた、２４，２５−ジヒド
ロキシコレステロールの合成法の提供である。
する課題は、入手容易なステロイド類である２４−アル
デヒド類を出発原料として用いた、２４，２５−ジヒド
ロキシコレステロールの合成法の提供である。
【０００５】すなわち、従来の技術では、ステロイド類
の２４−アルデヒドから炭素鎖を延長した後に２４位の
水酸基を構築する必要があったが、炭素−炭素結合生成
と同時に２４位の水酸基を立体選択的に構築することが
できれば、より直接的な２４，２５−ジヒドロキシコレ
ステロールの合成法となりうる。この２４，２５−ジヒ
ドロキシコレステロールは、２４，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3のみならず、他のビタミンＤ3の合成中間体
としても有用である。
の２４−アルデヒドから炭素鎖を延長した後に２４位の
水酸基を構築する必要があったが、炭素−炭素結合生成
と同時に２４位の水酸基を立体選択的に構築することが
できれば、より直接的な２４，２５−ジヒドロキシコレ
ステロールの合成法となりうる。この２４，２５−ジヒ
ドロキシコレステロールは、２４，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3のみならず、他のビタミンＤ3の合成中間体
としても有用である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題に
ついて鋭意研究の結果、希土類−リチウム−ビナフトー
ル類からなる複核触媒存在下に、相当するアルデヒド前
駆体とニトロメタンを反応させると、高立体選択的に不
斉ニトロアルドール反応が進行することをみいだした。
そしてこの反応を利用し、２４，２５−ジヒドロキシコ
レステロールを合成することに成功し、本発明に到達し
た。
ついて鋭意研究の結果、希土類−リチウム−ビナフトー
ル類からなる複核触媒存在下に、相当するアルデヒド前
駆体とニトロメタンを反応させると、高立体選択的に不
斉ニトロアルドール反応が進行することをみいだした。
そしてこの反応を利用し、２４，２５−ジヒドロキシコ
レステロールを合成することに成功し、本発明に到達し
た。
【０００７】すなわち、第一の発明は、下記式（Ｉ）
【０００８】
【化６】
【０００９】で表される化合物とニトロメタンを、下記
式（II）
式（II）
【００１０】
【化７】
【００１１】［式中、Ｒ1は水素原子、トリメチルシリ
ルエチニル基、またはトリエチルシリルエチニル基を表
し、Ｌｎはランタンまたはサマリウムを表す。］で表さ
れる（Ｒ）または（Ｓ）−ビナフトール誘導体を不斉源
として構成される複核触媒の存在下に反応させることを
特徴とする、下記式（III）
ルエチニル基、またはトリエチルシリルエチニル基を表
し、Ｌｎはランタンまたはサマリウムを表す。］で表さ
れる（Ｒ）または（Ｓ）−ビナフトール誘導体を不斉源
として構成される複核触媒の存在下に反応させることを
特徴とする、下記式（III）
【００１２】
【化８】
【００１３】［式中Ｒ、＊印はその不斉炭素に由来する
異性体が一方の異性体に偏っていることを示す。］で表
されるニトロアルドール化合物の製造法である。
異性体が一方の異性体に偏っていることを示す。］で表
されるニトロアルドール化合物の製造法である。
【００１４】この反応において、ビナフトール誘導体と
してＲ配置のものを用いれば、上記式（III）において
＊印の不斉炭素の立体配置がＳ配置の化合物が優先的に
得られ、ビナフトール誘導体としてＳ配置のものを用い
れば、同不斉炭素の立体配置がＲ配置の化合物が優先的
に得られる。
してＲ配置のものを用いれば、上記式（III）において
＊印の不斉炭素の立体配置がＳ配置の化合物が優先的に
得られ、ビナフトール誘導体としてＳ配置のものを用い
れば、同不斉炭素の立体配置がＲ配置の化合物が優先的
に得られる。
【００１５】第二の発明は、上記式（III）で表される
ニトロアルドール化合物の水酸基を必要により保護した
後、ニトロ基をカルボキシル基に変換しうる反応剤で処
理してエステル化を行い、さらに二重結合の還元を行う
ことにより、下記式（IV）
ニトロアルドール化合物の水酸基を必要により保護した
後、ニトロ基をカルボキシル基に変換しうる反応剤で処
理してエステル化を行い、さらに二重結合の還元を行う
ことにより、下記式（IV）
【００１６】
【化９】
【００１７】［式中、Ｒ2は水素原子、炭素数２−８の
アシル基、トリ（炭素数１−６の炭化水素基）置換シリ
ル基、１−（炭素数１−４のアルコキシ基）置換の炭素
数１−６のアルキル基、２−（炭素数１−４のアルコキ
シ基）置換の炭素数１−６のアルキル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、または２−テトラヒドロピラニル基
を表し、Ｒ3は炭素数１−９のアルキル基または炭素数
６−９のアリール基を表し、＊印はその不斉炭素に由来
する異性体が一方の異性体に偏っていることを表す。］
で表されるエステル化合物に変換し、その後、メチル化
剤と反応させ、保護基の除去を行うことを特徴とする下
記式（Ｖ）
アシル基、トリ（炭素数１−６の炭化水素基）置換シリ
ル基、１−（炭素数１−４のアルコキシ基）置換の炭素
数１−６のアルキル基、２−（炭素数１−４のアルコキ
シ基）置換の炭素数１−６のアルキル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、または２−テトラヒドロピラニル基
を表し、Ｒ3は炭素数１−９のアルキル基または炭素数
６−９のアリール基を表し、＊印はその不斉炭素に由来
する異性体が一方の異性体に偏っていることを表す。］
で表されるエステル化合物に変換し、その後、メチル化
剤と反応させ、保護基の除去を行うことを特徴とする下
記式（Ｖ）
【００１８】
【化１０】
【００１９】［式中、＊印はその不斉炭素に由来する異
性体が一方の異性体に偏っていることを表す。］で表さ
れる２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法
である。
性体が一方の異性体に偏っていることを表す。］で表さ
れる２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法
である。
【００２０】本発明には上記式（III）で表されるニト
ロアルドール化合物も包含される。
ロアルドール化合物も包含される。
【００２１】
【発明の実施の形態】前記式（Ｉ）で表される化合物と
ニトロメタンの反応に用いられる、前記式（II）で表さ
れるビナフトール誘導体を不斉源として構成される複核
触媒において、ビナフトール誘導体は、ビナフトール、
６，６’−ジ（トリメチルシリルエチニル）ビナフトー
ル、または６，６’−ジ（トリエチルシリルエチニル）
ビナフトールであるが、なかでも６，６’−ジ（トリエ
チルシリルエチニル）ビナフトールが好ましい。かかる
複核触媒としては、特にランタンと６，６’−ジ（トリ
エチルシリルエチニル）ビナフトールの組合せが好まし
い。
ニトロメタンの反応に用いられる、前記式（II）で表さ
れるビナフトール誘導体を不斉源として構成される複核
触媒において、ビナフトール誘導体は、ビナフトール、
６，６’−ジ（トリメチルシリルエチニル）ビナフトー
ル、または６，６’−ジ（トリエチルシリルエチニル）
ビナフトールであるが、なかでも６，６’−ジ（トリエ
チルシリルエチニル）ビナフトールが好ましい。かかる
複核触媒としては、特にランタンと６，６’−ジ（トリ
エチルシリルエチニル）ビナフトールの組合せが好まし
い。
【００２２】この複核触媒の使用量は、通常１〜１００
モル％、好ましくは５〜３０モル％の範囲である。
モル％、好ましくは５〜３０モル％の範囲である。
【００２３】前記式（II）で表される複核触媒の構成成
分であるビナフトール誘導体のうち、ビナフトールは市
販であり、６，６’−（トリエチルシリルエチニル）ビ
ナフトールは柴崎らの報告（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
６０，７３８８（１９９５））に記載されているよう
に、市販の６，６’−ジブロモビナフトールより一段階
の反応で合成することができる。６，６’−ジ（トリメ
チルシリルエチニル）ビナフトールも同様な方法で得る
ことができる。
分であるビナフトール誘導体のうち、ビナフトールは市
販であり、６，６’−（トリエチルシリルエチニル）ビ
ナフトールは柴崎らの報告（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
６０，７３８８（１９９５））に記載されているよう
に、市販の６，６’−ジブロモビナフトールより一段階
の反応で合成することができる。６，６’−ジ（トリメ
チルシリルエチニル）ビナフトールも同様な方法で得る
ことができる。
【００２４】また、前記式（II）で表される複核触媒
は、柴崎らの報告（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
１７，６１９４（１９９５））に記載された方法を利用
することにより、対応する希土類トリアルコキシド、ビ
ナフトール誘導体、およびブチルリチウムから調製でき
る。以下にその反応式を示す。
は、柴崎らの報告（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
１７，６１９４（１９９５））に記載された方法を利用
することにより、対応する希土類トリアルコキシド、ビ
ナフトール誘導体、およびブチルリチウムから調製でき
る。以下にその反応式を示す。
【００２５】
【化１１】
【００２６】［式中、Ｒ1およびＬｎは前記式（II）に
おける定義に同じであり、Ｒ4はイソプロピル基、ｔ−
ブチル基等のアルキル基を表す。］
おける定義に同じであり、Ｒ4はイソプロピル基、ｔ−
ブチル基等のアルキル基を表す。］
【００２７】前記式（Ｉ）で表される化合物とニトロメ
タンの反応に用いられる反応溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
トルエンが挙げられるが、テトラヒドロフランを用いる
ことが好ましい。反応温度は−７０℃から３０℃、好ま
しくは−５０℃〜−３０℃の温度範囲が採用される。反
応時間は触媒の使用量、反応温度等により異なるが、通
常、数時間から数十時間である。
タンの反応に用いられる反応溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、
トルエンが挙げられるが、テトラヒドロフランを用いる
ことが好ましい。反応温度は−７０℃から３０℃、好ま
しくは−５０℃〜−３０℃の温度範囲が採用される。反
応時間は触媒の使用量、反応温度等により異なるが、通
常、数時間から数十時間である。
【００２８】前記式（IV）で表される化合物において、
Ｒ2は水素原子、炭素数２−８のアシル基、トリ（炭素
数１−６の炭化水素基）置換シリル基、１−（炭素数１
−４のアルコキシ基）置換の炭素数１−６のアルキル
基、２−（炭素数１−４のアルコキシ基）置換の炭素数
１−６のアルキル基、２−メトキシエトキシメチル基、
または２−テトラヒドロピラニル基を表す。かかる炭素
数２−８（カルボニル炭素を含む）のアシル基として
は、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ヘキサノイル
基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基が挙げられ
る。特にアセチル基が好ましい。
Ｒ2は水素原子、炭素数２−８のアシル基、トリ（炭素
数１−６の炭化水素基）置換シリル基、１−（炭素数１
−４のアルコキシ基）置換の炭素数１−６のアルキル
基、２−（炭素数１−４のアルコキシ基）置換の炭素数
１−６のアルキル基、２−メトキシエトキシメチル基、
または２−テトラヒドロピラニル基を表す。かかる炭素
数２−８（カルボニル炭素を含む）のアシル基として
は、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ヘキサノイル
基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基が挙げられ
る。特にアセチル基が好ましい。
【００２９】また、Ｒ2のトリ（炭素数１−６の炭化水
素基）置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などが挙げられ、好
ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
素基）置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などが挙げられ、好
ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
【００３０】さらに、Ｒ2の１−あるいは２−（炭素数
１−４のアルコキシ基）置換の炭素数１−６のアルキル
基としては、例えば、メトキシメチル基、２−エトキシ
エチル基が挙げられ、好ましくは２−エトキエチル基が
挙げられる。
１−４のアルコキシ基）置換の炭素数１−６のアルキル
基としては、例えば、メトキシメチル基、２−エトキシ
エチル基が挙げられ、好ましくは２−エトキエチル基が
挙げられる。
【００３１】Ｒ2としては、特に２−テトラヒドロピラ
ニル基、２−エトキシエチル基が好ましい。
ニル基、２−エトキシエチル基が好ましい。
【００３２】前記式（III）で表されるニトロアルドー
ル化合物の水酸基の保護は、以降の工程で用いる試薬に
より水酸基が損なわれない場合、例えばニトロ基の変換
に濃塩酸を使用する場合は必要ない。
ル化合物の水酸基の保護は、以降の工程で用いる試薬に
より水酸基が損なわれない場合、例えばニトロ基の変換
に濃塩酸を使用する場合は必要ない。
【００３３】前記式（III）で表されるニトロアルドー
ル化合物のニトロ基をカルボキシル基に変換しうる反応
剤としては、例えば濃塩酸、水酸化カリウム存在下の過
マンガン酸カリウム、亜硝酸ナトリウムと亜硝酸プロピ
ルの組み合わせ、トリエチルアミン存在下の五酸化モリ
ブデンが挙げられる。なかでも、亜硝酸ナトリウムと亜
硝酸プロピルの組み合わせが好ましい。
ル化合物のニトロ基をカルボキシル基に変換しうる反応
剤としては、例えば濃塩酸、水酸化カリウム存在下の過
マンガン酸カリウム、亜硝酸ナトリウムと亜硝酸プロピ
ルの組み合わせ、トリエチルアミン存在下の五酸化モリ
ブデンが挙げられる。なかでも、亜硝酸ナトリウムと亜
硝酸プロピルの組み合わせが好ましい。
【００３４】この反応の溶媒および温度は、反応剤の種
類に応じて適切な条件が選択される。亜硝酸ナトリウム
と亜硝酸プロピルの組み合わせを用いる場合は、ジメチ
ルスルホキシドまたはＨＭＰＡあるいはそれらの混合溶
媒中、−２０℃から５０℃の温度範囲、好ましくは０℃
から室温で行われる。
類に応じて適切な条件が選択される。亜硝酸ナトリウム
と亜硝酸プロピルの組み合わせを用いる場合は、ジメチ
ルスルホキシドまたはＨＭＰＡあるいはそれらの混合溶
媒中、−２０℃から５０℃の温度範囲、好ましくは０℃
から室温で行われる。
【００３５】前期式（III）で表されるニトロアルドー
ル化合物のニトロ基をカルボキシル基に変換した後のエ
ステル化は、メチル化剤との反応によりメチル基を導入
する前処理として行うものである。したがって、前記式
（IV）で表されるエステル化合物において、Ｒ3は炭素
数１−９のアルキル基または炭素数６−９のアリール基
を表すが、かかるＲ3としては、メチル化剤との反応を
妨げないものであれば何でもよい。例えばメチル基、エ
チル基、フェニル基、ベンジル基が挙げられる。なかで
もメチル基が好ましい。
ル化合物のニトロ基をカルボキシル基に変換した後のエ
ステル化は、メチル化剤との反応によりメチル基を導入
する前処理として行うものである。したがって、前記式
（IV）で表されるエステル化合物において、Ｒ3は炭素
数１−９のアルキル基または炭素数６−９のアリール基
を表すが、かかるＲ3としては、メチル化剤との反応を
妨げないものであれば何でもよい。例えばメチル基、エ
チル基、フェニル基、ベンジル基が挙げられる。なかで
もメチル基が好ましい。
【００３６】このエステル化反応は、通常の方法の方法
で行うことができる。例えばメチルエステル化の場合
は、例えば酸触媒存在下のメタノール、塩基存在下のヨ
ウ化メチル、ジアゾメタンを用いることができる。
で行うことができる。例えばメチルエステル化の場合
は、例えば酸触媒存在下のメタノール、塩基存在下のヨ
ウ化メチル、ジアゾメタンを用いることができる。
【００３７】前記式（III）で表されるニトロアルドー
ル化合物の二重結合の還元には、一般的な均一触媒ある
いは不均一触媒を用いる接触還元法を採用することがで
きる。その触媒としては、例えばウイルキンソン錯体、
Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃが挙げられる。
ル化合物の二重結合の還元には、一般的な均一触媒ある
いは不均一触媒を用いる接触還元法を採用することがで
きる。その触媒としては、例えばウイルキンソン錯体、
Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃが挙げられる。
【００３８】前記式（III）で表されるニトロアルドー
ル化合物の前記式（IV）で表されるエステル化合物への
変換においては、ニトロ基を変換した後に二重結合の還
元を行っても、二重結合の還元を行った後にニトロ基の
変換を行ってもよい。
ル化合物の前記式（IV）で表されるエステル化合物への
変換においては、ニトロ基を変換した後に二重結合の還
元を行っても、二重結合の還元を行った後にニトロ基の
変換を行ってもよい。
【００３９】前記式（Ｖ）で表される２４，２５−ヒド
ロキシコレステロールは、前記式（IV）で表されるエス
テル化合物をメチル化剤、例えば、メチルリチウム、メ
チルマグネシウムハライド、例えばブロマイドなどと反
応させたのち、水酸基の保護基の除去を行うことにより
得られる。
ロキシコレステロールは、前記式（IV）で表されるエス
テル化合物をメチル化剤、例えば、メチルリチウム、メ
チルマグネシウムハライド、例えばブロマイドなどと反
応させたのち、水酸基の保護基の除去を行うことにより
得られる。
【００４０】メチル化剤との反応はエーテル系溶媒、例
えばテトラヒドロフランあるいはジエチルエーテルなど
の溶媒中にて、−７０℃から８０℃の温度範囲、好まし
くは０℃から室温で行われる。
えばテトラヒドロフランあるいはジエチルエーテルなど
の溶媒中にて、−７０℃から８０℃の温度範囲、好まし
くは０℃から室温で行われる。
【００４１】水酸基の保護基のうち、ニトロアルドール
反応に際しての水酸基の保護基であるｉ−メチルエーテ
ルは、酸加水分解により脱保護される。Ｒ2として、ｉ
−メチルエーテルの脱保護時に除去されない保護基を用
いた場合は、その保護基の種類に応じて一般的な方法で
除くことができる。また、メチル化剤との反応に先行し
て、ｉ−メチルエーテルの脱保護を行ってもよい。
反応に際しての水酸基の保護基であるｉ−メチルエーテ
ルは、酸加水分解により脱保護される。Ｒ2として、ｉ
−メチルエーテルの脱保護時に除去されない保護基を用
いた場合は、その保護基の種類に応じて一般的な方法で
除くことができる。また、メチル化剤との反応に先行し
て、ｉ−メチルエーテルの脱保護を行ってもよい。
【００４２】なお、前記式（Ｉ）で表される化合物は、
以下のルートにより、スチグマステロールより得られる
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６，
７６７（１９９５））。
以下のルートにより、スチグマステロールより得られる
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６，
７６７（１９９５））。
【００４３】
【化１２】
【００４４】
［実施例１］
【００４５】
【化１３】
【００４６】６β−メトキシ−３α，５α−シクロコル
−２２−エン−２４−アルデヒド（１）（５５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にニトロメ
タン（０．４ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃
に冷却し、ランタン−（Ｓ）−ビナフトール−リチウム
からなる複核触媒のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ、０．０３
ｍｍｏｌ）を滴下し、９０時間撹拌した。反応終了後、
１Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５
ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（２５ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮
し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を用い、ヘ
キサン：酢酸エチル（５：１→２：１）でカラム精製し
た後、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、
溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１）することにより、
目的物である３α，５α−シクロ−２４−ヒドロキシ−
６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−ノルコレ
スト−２２−エン（２）（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏ
ｌ，８６％）を得た。２４位の水酸基についての立体異
性体比は、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−
Ｈ，ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９１，１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ，２１０ｎｍ，３５℃）により、Ｒ：Ｓ＝８６：１４
と決定した。
−２２−エン−２４−アルデヒド（１）（５５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にニトロメ
タン（０．４ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃
に冷却し、ランタン−（Ｓ）−ビナフトール−リチウム
からなる複核触媒のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ、０．０３
ｍｍｏｌ）を滴下し、９０時間撹拌した。反応終了後、
１Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５
ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（２５ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮
し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を用い、ヘ
キサン：酢酸エチル（５：１→２：１）でカラム精製し
た後、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、
溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１）することにより、
目的物である３α，５α−シクロ−２４−ヒドロキシ−
６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−ノルコレ
スト−２２−エン（２）（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏ
ｌ，８６％）を得た。２４位の水酸基についての立体異
性体比は、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−
Ｈ，ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９１，１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ，２１０ｎｍ，３５℃）により、Ｒ：Ｓ＝８６：１４
と決定した。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ； ０．７４（３Ｈ，ｓ） １．０３（３Ｈ，ｓ） ０．３５−２．４０（２２Ｈ，ｍ） ２．７８（１Ｈ，ｂ） ３．３３（３Ｈ，ｓ） ４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ） ４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ） ５．３０−５．４５（１Ｈ，ｍ） ５．５５−５．８５（１Ｈ，ｍ）
【００４８】［実施例２］
【００４９】
【化１４】
【００５０】６β−メトキシ−３α，５α−シクロコル
−２２−エン−２４−アルデヒド（１）（５５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、ニトロ
メタン（０．４ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、−５０
℃に冷却し、ランタン−（Ｓ）−ビナフトール−リチウ
ムからなる複核触媒のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ、０．０
３ｍｍｏｌ）を滴下し、４２時間撹拌した。反応終了
後、１Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（２５ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾
過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を
用い、ヘキサン：酢酸エチル（５：１→２：１）でカラ
ム精製した後、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−
ＳＩＬ、溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１）すること
により、目的物である３α，５α−シクロ−２４−ヒド
ロキシ−６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−
ノルコレスト−２２−エン（２）（３８ｍｇ，０．０９
ｍｍｏｌ，５９％）を得た。２４位の水酸基についての
立体異性体比は、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ＯＤ−Ｈ，ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９１，１．０ｍｌ
／ｍｉｎ，２１０ｎｍ，３５℃）により、Ｒ：Ｓ＝９
１：９と決定した。
−２２−エン−２４−アルデヒド（１）（５５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、ニトロ
メタン（０．４ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、−５０
℃に冷却し、ランタン−（Ｓ）−ビナフトール−リチウ
ムからなる複核触媒のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ、０．０
３ｍｍｏｌ）を滴下し、４２時間撹拌した。反応終了
後、１Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（２５ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾
過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を
用い、ヘキサン：酢酸エチル（５：１→２：１）でカラ
ム精製した後、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−
ＳＩＬ、溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１）すること
により、目的物である３α，５α−シクロ−２４−ヒド
ロキシ−６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−
ノルコレスト−２２−エン（２）（３８ｍｇ，０．０９
ｍｍｏｌ，５９％）を得た。２４位の水酸基についての
立体異性体比は、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ＯＤ−Ｈ，ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９１，１．０ｍｌ
／ｍｉｎ，２１０ｎｍ，３５℃）により、Ｒ：Ｓ＝９
１：９と決定した。
【００５１】［実施例３］
【００５２】
【化１５】
【００５３】６β−メトキシ−３α，５α−シクロコル
−２２−エン−２４−アルデヒド（１）（５５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にニトロメ
タン（０．４ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、−５０℃
に冷却し、サマリウム−（Ｓ）−ビナフトール−リチウ
ムからなる複核触媒のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ、０．０
３ｍｍｏｌ）を滴下し、１１１時間撹拌した。反応終了
後、１Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（２５ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾
過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を
用い、ヘキサン：酢酸エチル（５：１→２：１）でカラ
ム精製した後、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−
ＳＩＬ、溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１）すること
により、目的物である３α，５α−シクロ−２４−ヒド
ロキシ−６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−
ノルコレスト−２２−エン（２）（３０ｍｇ，０．０７
ｍｍｏｌ，４７％）を得た。２４位の水酸基についての
立体異性体比は、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ＯＤ−Ｈ，ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，１．０ｍ
ｌ／ｍｉｎ，２１０ｎｍ，３５℃）により、Ｒ：Ｓ＝９
２：８と決定した。
−２２−エン−２４−アルデヒド（１）（５５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にニトロメ
タン（０．４ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、−５０℃
に冷却し、サマリウム−（Ｓ）−ビナフトール−リチウ
ムからなる複核触媒のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ、０．０
３ｍｍｏｌ）を滴下し、１１１時間撹拌した。反応終了
後、１Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（２５ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾
過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を
用い、ヘキサン：酢酸エチル（５：１→２：１）でカラ
ム精製した後、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−
ＳＩＬ、溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１）すること
により、目的物である３α，５α−シクロ−２４−ヒド
ロキシ−６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−
ノルコレスト−２２−エン（２）（３０ｍｇ，０．０７
ｍｍｏｌ，４７％）を得た。２４位の水酸基についての
立体異性体比は、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ＯＤ−Ｈ，ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，１．０ｍ
ｌ／ｍｉｎ，２１０ｎｍ，３５℃）により、Ｒ：Ｓ＝９
２：８と決定した。
【００５４】［実施例４］
【００５５】
【化１６】
【００５６】６β−メトキシ−３α，５α−シクロコル
−２２−エン−２４−アルデヒド（１）（５５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にニトロメ
タン（０．４ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃
に冷却し、ランタン−（Ｓ）−６，６’−ジ（トリエチ
ルシリルエチニル）−ビナフトール−リチウムからなる
複核触媒のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ、０．０３ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、１１４時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ
ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮
し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を用い、ヘ
キサン：酢酸エチル（５：１→２：１）でカラム精製し
た後、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、
溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１）することにより、
目的物である３α，５α−シクロ−２４−ヒドロキシ−
６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−ノルコレ
スト−２２−エン（２）（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏ
ｌ，４７％）を得た。２４位の水酸基についての立体異
性体比は、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−
Ｈ，ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，１．０ｍｌ／ｍ
ｉｎ，２１０ｎｍ，３５℃）により、Ｒ：Ｓ＝９２：８
と決定した。
−２２−エン−２４−アルデヒド（１）（５５ｍｇ，
０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にニトロメ
タン（０．４ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃
に冷却し、ランタン−（Ｓ）−６，６’−ジ（トリエチ
ルシリルエチニル）−ビナフトール−リチウムからなる
複核触媒のＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ、０．０３ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、１１４時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ
ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮
し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を用い、ヘ
キサン：酢酸エチル（５：１→２：１）でカラム精製し
た後、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、
溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１）することにより、
目的物である３α，５α−シクロ−２４−ヒドロキシ−
６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−ノルコレ
スト−２２−エン（２）（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏ
ｌ，４７％）を得た。２４位の水酸基についての立体異
性体比は、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−
Ｈ，ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ＝９／１，１．０ｍｌ／ｍ
ｉｎ，２１０ｎｍ，３５℃）により、Ｒ：Ｓ＝９２：８
と決定した。
【００５７】［実施例５］
【００５８】
【化１７】
【００５９】３α，５α−シクロ−２４−ヒドロキシ−
６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−ノルコレ
スト−２２−エン（２）（１８３ｍｇ，０．４３ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、ジヒドロピラ
ン（１．０ｍｌ，１１．１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・
Ｈ2Ｏ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、室
温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、
粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を用い、ヘキサ
ン：酢酸エチル（２０：１→１０：１）で精製したの
ち、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、溶
離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝１５／１）することにより、
目的物である３α，５α−シクロ−６β−メトキシ−２
５−ニトロ−２４−（２’−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２６，２７−ノルコレスト−２２−エン（３）
（１９７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
６β−メトキシ−２５−ニトロ−２６，２７−ノルコレ
スト−２２−エン（２）（１８３ｍｇ，０．４３ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、ジヒドロピラ
ン（１．０ｍｌ，１１．１ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・
Ｈ2Ｏ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、室
温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、
粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を用い、ヘキサ
ン：酢酸エチル（２０：１→１０：１）で精製したの
ち、さらにＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、溶
離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝１５／１）することにより、
目的物である３α，５α−シクロ−６β−メトキシ−２
５−ニトロ−２４−（２’−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２６，２７−ノルコレスト−２２−エン（３）
（１９７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ； ０．７３（３Ｈ，ｓ） １．０２（３Ｈ，ｓ） ０．３５−２．２０（２８Ｈ，ｍ） ２．７８（１Ｈ，ｂ） ３．３２（３Ｈ，ｓ） ３．４０−４．００（３Ｈ，ｍ） ４．３０−４．９０（３Ｈ，ｍ） ５．０５−５．８０（２Ｈ，ｍ）
【００６１】［実施例６］
【００６２】
【化１８】
【００６３】亜硝酸ナトリウム（５１９ｍｇ，７．５２
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍｌ）に、室温で３α，
５α−シクロ−６β−メトキシ−２５−ニトロ−２４−
（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−２６，２７−
ノルコレスト−２２−エン（３）（１２２ｍｇ，０．２
４ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ溶液（３ｍｌ）、亜硝酸プロピ
ル（０．３ｍｌ，３．１３ｍｍｏｌ）を順次加え、１６
時間撹拌した。反応終了後、５０％飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機
層は５０％飽和食塩水（２５ｍｌｘ２）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗体のカ
ルボン酸を得た。このものをアセトニトリル（１ｍｌ）
に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍ
ｌ，１．３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．０８ｍｌ，１．
２８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反
応終了後、１Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エ
チル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（４
０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
濾過、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲル（２０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２０：
１→５：１）でカラム精製し、さらにＨＰＬＣ分取（カ
ラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝１
５／１）することにより、目的物である３α，５α−シ
クロ−６β−メトキシ−２４−（２’−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２５−ホモコル−２２−エン酸メチル
エステル（４）（７６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，６２
％）を得た。
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍｌ）に、室温で３α，
５α−シクロ−６β−メトキシ−２５−ニトロ−２４−
（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−２６，２７−
ノルコレスト−２２−エン（３）（１２２ｍｇ，０．２
４ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ溶液（３ｍｌ）、亜硝酸プロピ
ル（０．３ｍｌ，３．１３ｍｍｏｌ）を順次加え、１６
時間撹拌した。反応終了後、５０％飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機
層は５０％飽和食塩水（２５ｍｌｘ２）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗体のカ
ルボン酸を得た。このものをアセトニトリル（１ｍｌ）
に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍ
ｌ，１．３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．０８ｍｌ，１．
２８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反
応終了後、１Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エ
チル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（４
０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
濾過、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲル（２０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２０：
１→５：１）でカラム精製し、さらにＨＰＬＣ分取（カ
ラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、溶離液：ヘキサン／ＴＨＦ＝１
５／１）することにより、目的物である３α，５α−シ
クロ−６β−メトキシ−２４−（２’−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２５−ホモコル−２２−エン酸メチル
エステル（４）（７６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，６２
％）を得た。
【００６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ； ０．７４（３Ｈ，ｓ） １．０３（３Ｈ，ｓ） ０．３５−２．２５（２７Ｈ，ｍ） ２．７８（１Ｈ，ｂ） ３．３３（３Ｈ，ｓ） ３．７５（３Ｈ，ｓ） ３．４０−４．００（２Ｈ，ｍ） ４．５５−４．８０（２Ｈ，ｍ） ５．３０−５．８５（２Ｈ，ｍ）
【００６５】［実施例７］
【００６６】
【化１９】
【００６７】３α，５α−シクロ−６β−メトキシ−２
４−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−２５−ホ
モコル−２２−エン酸メチルエステル（４）（２０ｍ
ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１．５ｍ
ｌ）に、５％Ｐｔ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気
下室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、濾液濃縮
し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（２０
ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→５：
１）でカラム精製することにより、目的物である３α，
５α−シクロ−６β−メトキシ−２４−２’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−２５−ホモコラン酸メチルエス
テル（５）（１７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，８５％）
を得た。
４−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−２５−ホ
モコル−２２−エン酸メチルエステル（４）（２０ｍ
ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１．５ｍ
ｌ）に、５％Ｐｔ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気
下室温で４時間撹拌した。セライト濾過後、濾液濃縮
し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（２０
ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→５：
１）でカラム精製することにより、目的物である３α，
５α−シクロ−６β−メトキシ−２４−２’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−２５−ホモコラン酸メチルエス
テル（５）（１７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，８５％）
を得た。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ； ０．７１（３Ｈ，ｓ） １．０２（３Ｈ，ｓ） ０．３５−２．０５（３１Ｈ，ｍ） ２．８０（１Ｈ，ｂ） ３．３４（３Ｈ，ｓ） ３．７３（３Ｈ，ｓ） ３．３０−４．００（３Ｈ，ｍ） ４．２０−４．７０（２Ｈ，ｍ）
【００６９】［実施例８］
【００７０】
【化２０】
【００７１】３α，５α−シクロ−６β−メトキシ−２
４−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−２５−ホ
モコラン酸メチルエステル（５）（１４ｍｇ，０．０２
７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、室温でメチ
ルマグネシウムブロミドの０．９３ＭＴＨＦ溶液（０．
５ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分
撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層は無水
硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物
を得た。この粗生成物をシリカゲル（２０ｇ）を用い、
ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→４：１）でカラム精
製することにより、目的物である２４−ジヒドロキシ−
６β−メトキシ−３α，５α−シクロコレステロール−
２４−（２’−テトラヒドロピラニル）エーテル（６）
（１４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
４−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−２５−ホ
モコラン酸メチルエステル（５）（１４ｍｇ，０．０２
７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、室温でメチ
ルマグネシウムブロミドの０．９３ＭＴＨＦ溶液（０．
５ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分
撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層は無水
硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物
を得た。この粗生成物をシリカゲル（２０ｇ）を用い、
ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→４：１）でカラム精
製することにより、目的物である２４−ジヒドロキシ−
６β−メトキシ−３α，５α−シクロコレステロール−
２４−（２’−テトラヒドロピラニル）エーテル（６）
（１４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ； ０．７２（３Ｈ，ｓ） １．０２（３Ｈ，ｓ） ０．３５−２．０５（３７Ｈ，ｍ） ２．８０（１Ｈ，ｂ） ３．３４（３Ｈ，ｓ） ３．３０−４．００（３Ｈ，ｍ） ４．２０−４．７０（２Ｈ，ｍ）
【００７３】［実施例９］
【００７４】
【化２１】
【００７５】２４−ジヒドロキシ−６β−メトキシ−３
α，５α−シクロコレステロール２４−（２’−テトラ
ヒドロピラニル）エーテル（６）（１４ｍｇ，０．０２
７ｍｍｏｌ，）のジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、水
（０．７５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２
時間加熱撹拌した。反応終了後、水（４０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（４０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層は
飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲ
ル（２０ｇ）を用い、酢酸エチルで精製したのち、さら
にＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、溶離液：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）することにより、目的物
である２４，２５ージヒドロキシコレステロール（７）
（９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，７９％）を得た。この
ものの1Ｈ−ＮＭＲデータは、標品のそれと一致した。
α，５α−シクロコレステロール２４−（２’−テトラ
ヒドロピラニル）エーテル（６）（１４ｍｇ，０．０２
７ｍｍｏｌ，）のジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、水
（０．７５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２
時間加熱撹拌した。反応終了後、水（４０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（４０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層は
飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲ
ル（２０ｇ）を用い、酢酸エチルで精製したのち、さら
にＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ−ＳＩＬ、溶離液：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）することにより、目的物
である２４，２５ージヒドロキシコレステロール（７）
（９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，７９％）を得た。この
ものの1Ｈ−ＮＭＲデータは、標品のそれと一致した。
【００７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）δ； ０．７４（３Ｈ，ｓ） ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．０３（３Ｈ，ｓ） ０．８５−２．３５（２３Ｈ，ｍ） １．１４（３Ｈ，ｓ） １．１７（３Ｈ，ｓ） ５．３０−５．４０（１Ｈ，ｍ）
【００７７】
【発明の効果】本発明によれば、入手容易な前駆体を出
発原料として、２４（Ｒ），２５−ジヒドロキシコレス
テロールまたは２４（Ｓ），２５−ジヒドロキシコレス
テロールを効率的に製造することができる。
発原料として、２４（Ｒ），２５−ジヒドロキシコレス
テロールまたは２４（Ｓ），２５−ジヒドロキシコレス
テロールを効率的に製造することができる。
【００７８】また、本発明の前記式（III）で表される
ニトロアルドール化合物は、他のビタミンＤ3誘導体の
合成中間体としても有用な光学活性化合物である。
ニトロアルドール化合物は、他のビタミンＤ3誘導体の
合成中間体としても有用な光学活性化合物である。
Claims (5)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物とニトロメタンを、下記式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素原子、トリメチルシリルエチニル
基、またはトリエチルシリルエチニル基を表し、Ｌｎは
ランタンまたはサマリウムを表す。］で表される（Ｒ）
または（Ｓ）−ビナフトール誘導体を不斉源として構成
される複核触媒の存在下に反応させることを特徴とす
る、下記式（III） 【化３】 ［式中、＊印は、その不斉炭素に由来する異性体が一方
の異性体に偏っていることを示す。］で表されるニトロ
アルドール化合物の製造法。 - 【請求項２】 上記式（II）における（Ｒ）または
（Ｓ）−ビナフトール誘導体において、Ｌｎがランタン
である請求項１に記載のニトロアルドール化合物の製造
法。 - 【請求項３】 上記式（II）におけるビナフトール誘導
体において、ビナフトール誘導体の立体配置がＳ配置で
ある請求項１または請求項２に記載のニトロアルドール
化合物の製造法。 - 【請求項４】 上記式（III）で表されるニトロアルド
ール化合物。 - 【請求項５】 上記式（III）で表されるニトロアルド
ール化合物の水酸基を必要により保護した後、ニトロ基
をカルボキシル基に変換しうる反応剤で処理してエステ
ル化を行い、さらに二重結合の還元を行うことにより、
下記式（IV） 【化４】 ［式中、Ｒ2は水素原子、炭素数２−８のアシル基、ト
リ（炭素数１−６の炭化水素基）置換シリル基、１−
（炭素数１−４のアルコキシ基）置換の炭素数１−６の
アルキル基、２−（炭素数１−４のアルコキシ基）置換
の炭素数１−６のアルキル基、２−メトキシエトキシメ
チル基、または２−テトラヒドロピラニル基を表し、Ｒ
3は炭素数１−９のアルキル基または炭素数６−９のア
リール基を表し、＊印はその不斉炭素に由来する異性体
が一方の異性体に偏っていることを表す。］で表される
エステル化合物に変換し、その後、メチル化剤と反応さ
せ、保護基の除去を行うことを特徴とする下記式（Ｖ） 【化５】 ［式中、＊印はその不斉炭素に由来する異性体が一方の
異性体に偏っていることを表す。］で表される２４，２
５−ジヒドロキシコレステロールの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8147082A JPH09328498A (ja) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8147082A JPH09328498A (ja) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09328498A true JPH09328498A (ja) | 1997-12-22 |
Family
ID=15422069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8147082A Pending JPH09328498A (ja) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09328498A (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11240865A (ja) * | 1998-02-23 | 1999-09-07 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性化合物の製造法 |
| JP2018519329A (ja) * | 2015-07-06 | 2018-07-19 | セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド | オキシステロールおよびそれらの使用の方法 |
| US11104701B2 (en) | 2013-03-13 | 2021-08-31 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and methods of use thereof |
| US11111266B2 (en) | 2016-10-18 | 2021-09-07 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US11117924B2 (en) | 2015-07-06 | 2021-09-14 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US11149056B2 (en) | 2016-09-30 | 2021-10-19 | Sage Therapeutics, Inc. | C7 substituted oxysterols and methods of use thereof |
| US11149054B2 (en) | 2016-10-18 | 2021-10-19 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US11279730B2 (en) | 2016-07-07 | 2022-03-22 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US11407782B2 (en) | 2016-05-06 | 2022-08-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US11884697B2 (en) | 2016-04-01 | 2024-01-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US12129276B2 (en) | 2014-06-18 | 2024-10-29 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US12129275B2 (en) | 2011-09-08 | 2024-10-29 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| US12268697B2 (en) | 2015-07-06 | 2025-04-08 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
-
1996
- 1996-06-10 JP JP8147082A patent/JPH09328498A/ja active Pending
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11240865A (ja) * | 1998-02-23 | 1999-09-07 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性化合物の製造法 |
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| US11905309B2 (en) | 2013-03-13 | 2024-02-20 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and methods of use thereof |
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| JP2021063118A (ja) * | 2015-07-06 | 2021-04-22 | セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド | オキシステロールおよびそれらの使用の方法 |
| US12268697B2 (en) | 2015-07-06 | 2025-04-08 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| JP2018519329A (ja) * | 2015-07-06 | 2018-07-19 | セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド | オキシステロールおよびそれらの使用の方法 |
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| US11926646B2 (en) | 2016-09-30 | 2024-03-12 | Sage Therapeutics, Inc. | C7 substituted oxysterols and methods of use thereof |
| US12331070B2 (en) | 2016-09-30 | 2025-06-17 | Sage Therapeutics, Inc. | C7 substituted oxysterols and methods of use thereof |
| US11851457B2 (en) | 2016-10-18 | 2023-12-26 | Sage Therapeutics | Oxysterols and methods of use thereof |
| US11613556B2 (en) | 2016-10-18 | 2023-03-28 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US12180247B2 (en) | 2016-10-18 | 2024-12-31 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
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