ES2952192T3 - Método para solubilizar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para solubilizar 5-amino-2,3-dihidro-1,4-ftalazindiona o sus sales, al solubilizado producido mediante este método y a sus respectivos usos en formas de dosificación farmacéutica. Se divulga un método de solubilización basado en fosfatidilcolina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método para solubilizar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona

La presente invención se refiere a un método para solubilizar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o sus sales, al solubilizado producido por este método, sus usos y una composición farmacéutica que contiene dicho solubilizado.

Antecedentes de la invención

Desde décadas investigadores del escenario del crimen usan 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona (luminol) para detectar huellas de sangre, aunque alguién se haya esforzado en limpiarlas o borrarlas (Barni et al., Talanta 2007, 72, 896-913). La luminiscencia intensiva al oxidarse catalizada por el hierro en la hemoglobina hace de luminol un sensor de alta sensibilidad. Desde la primera publicación sobre la síntesis de luminol (A. J. Schmitz, Über das Hydrazid der Trimesinsaure und der Hemimellithsaure, Heidelberg, 1902) se han establecido aparte de su uso forense numerosas otras aplicaciones desde ambiental a médica. Por ejemplo, luminol se usa para la detección de metales pesados o para biodetección en la química bioanalítica (Klopf and Nieman, Anal. Chem. 1983, 55, 1080-1083).

Sales alcalinas de luminol fueron caracterizados estructuralmente sólo recientemente (Guzei et al., J. Coord. Chem.

2013, 66, 3722-3739), ya que la sal sódica recobró interés a causa de su actividad farmacéutica. El luminolato de sodio demuestra un gran potencial en el tratamiento inmunomodulador de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Además, el luminolato de sodio demuestra un polimorfismo amplio con tres estructuras cristalinas caracterizadas hasta entonces (WO 2011/107295 A1; WO 2016/096143 A1).

También para el luminol mismo se han divulgado dos formas cristalinas (Paradies, Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem 1992, 96, 1027-1031; WO 2017/140430 A1). Las propiedades fisicoquímicas generales de las formas isoméricas de luminol en soluciones acuosas han sido reveladas por Skripnikova et al. (2017; J Mol Struct 1154: 59-63). Los usos terapéuticos especiales para estas formas cristalinas de Na-luminolato o luminol se han descrito en WO 2017/202496 A1. Se sabe que las formas cristalinas de un compuesto pueden presentar diferentes características físicas, como solubilidad, velocidad de disolución y estabilidad (cf. Haleblian und McCrone (1969): Journal of Pharmaceutical Sciences, 58: 911-929). Estas propiedades pueden influir en el procesamiento farmacéutico de un compuesto, así como en su biodisponibilidad y farmacocinética y, por lo tanto, en su eficacia biológica (véase Griesser (2006) en: Polimorfismos en la industria farmacéutica. Hilfiker (Ed.) 21 1-234). En WO 2013/108254 A1 se divulgó una formulación para aumentar la biodisponibilidad oral de fármacos mediante la adición de al menos una piperina a la solución.

Mientras que las sales de luminol descritas hasta ahora son fácilmente solubles en agua, luminol mismo es poco soluble en agua. Además, la pequeña cantidad que se puede resolver tiende a precipitar después de unos días. También se ha descrito una sensibilidad a la luz, a las altas temperaturas y a los cationes metálicos. Esto dificulta seriamente el uso de soluciones acuosas de luminol. El problema puede superarse usando una solución básica o usando un diluyente como etanol o DMSO. Sin embargo, estos diluyentes no son aceptables para una amplia variedad de aplicaciones farmacéuticas.

El uso de la sal de sodio de luminol es ventajoso con respecto a la solubilidad en un medio acuoso. Sin embargo, para la absorción en el tracto gastrointestinal, las aplicaciones tópicas para el suministro transdérmico o para el transporte a través de la barrera hematoencefálica, sería preferible que el ácido libre pudiera administrarse para aumentar la biodisponibilidad de luminol. Por lo tanto, se podrían alcanzar concentraciones plasmáticas e intracelulares suficientemente altas para maximizar el potencial terapéutico de luminol. Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar un método para solubilizar luminol en un medio acuoso.

Existe una variedad de enfoques para mejorar la solubilidad de los agentes farmacéuticos lipofílicos y, en muchos casos, también su biodisponibilidad mediante el uso de técnicas de solubilización. Aquí, la solubilidad de un agente en un medio se aumenta mediante la adición de una tercera sustancia. Estas terceras sustancias se denominan solubilizantes (agentes solubilizantes), sustancias que pueden, por ejemplo, formar un complejo con la sustancia a solubilizar. Ejemplos de tales agentes quelantes son benzoato de sodio y salicilato de sodio. Otro mecanismo de acción de los solubilizantes es el aumento de la capacidad de disolución del solvente, por ejemplo, al alterar la estructura de cluster de agua. Ejemplos de tales rompedores de estructura son glicerol (glicerina) y macrogoles (polietilenglicol, PEG).

Un tercer mecanismo de solubilización son las tecnologías de aplicación de micelas y liposomas. Han ganado amplia atención en las últimas décadas. Aquí, la sustancia que se administrará está encerrada en un agregado esférico de moléculas de surfactante. Estas moléculas se caracterizan por un grupo de cabeza polar y una larga cadena no polar ("cola"). Cuando se administran en un medio acuoso, estas moléculas tienden a asociarse agregándose a estructuras esféricas orientando el grupo de la cabeza polar hacia el medio circundante y la cadena no polar hacia el interior de las esferas. Cuando estas esferas consisten en una sola capa de tales moléculas anfifílicas se denominan micelas. Dependiendo de la naturaleza de la molécula anfifílica y de las condiciones de reacción, también es posible formar esferas con más de una capa. Aquí se forma una segunda capa dentro de la capa externa de la esfera, los grupos no polares de esta segunda capa están orientados hacia los grupos no polares de la capa externa, y los grupos de cabeza polar están orientados hacia el interior de la esfera. Tales agregados se denominan liposomas. En su estructura, se parecen a la bicapa lipídica de la membrana celular. También hay liposomas de varias capas en los que al menos dos esferas liposomales se forman concéntricamente una alrededor de la otra, creando así un agregado multiesférico. Cuando se administran en un medio lipofílico, estas sustancias tienden a formar estructuras esféricas inversas donde la cadena lipofílica está orientada hacia el medio de solución y las otras capas se disponen en consecuencia.

Se han descrito diferentes usos de tales esferas cargadas en la técnica, entre ellos el uso como una forma de dosificación para la aplicación de sustancias lipofílicas y/o para aumentar la biodisponibilidad de la sustancia encerrada. En las micelas, la sustancia no polar cerrada se concentra en el espacio interior de la esfera hacia la cual se orientan las cadenas no polares de las moléculas anfifílicas. En los liposomas, sin embargo, el espacio interior de las esferas es un medio acuoso, respectivamente hidrófilo. Puede servir para empaquetar moléculas hidrofílicas. Sin embargo, las moléculas pobremente solubles en agua, respectivamente lipofílicas, se reúnen principalmente entre las estructuras lipofílicas de las capas liposomales.

Se han revelado técnicas de solubilización basadas en micelas, por ejemplo, en WO 03/007907 A1 o WO 2014/094921 A1. Allí se usa un emulsionante con un valor HLB (equilibrio hidrofílico-lipofílico) de 9-16 o 13-18, respectivamente. El polisorbato (Tween) 20 u 80 se usa a menudo. La aplicación de esta tecnología se limita aparentemente a la producción de chicle.

Un solubilizado de luminol fue divulgado por Shchipunov et al. (2008, Colloid J 70: 802-809) que consiste de dos surfactantes, dodecilsulfato de sodio y alquil poliglucósido para formar micelas que envuelven el luminol. De este modo luminol puede ser incorporado en un hidrogel de silicato. Luminol puede actuar adentro como biosensor.

Otro enfoque es la adición de un inhibidor de glucuronidación a la composición farmacéutica. Los surfactantes tales como poloxámeros o polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80 son ampliamente utilizados. Otro inhibidor común de la glucuronidación es la bioperina. Sin embargo, los inhibidores de glucuronidación inhiben también la metabolización adecuada y, en consecuencia, la eliminación de otros fármacos o sustancias endógenas. Por lo tanto, su uso es una espada de doble filo y debe depender de la medicación de cada paciente individual. Por lo tanto, esa composición podría plantar problemas para una medicación a largo plazo, en particular en los pacientes multimórbidos.

A partir de mediciones farmacocinéticas empíricas se sabe que el organismo puede absorber micelas y liposomas en el tracto gastrointestinal a través de las vellosidades intestinales. Sin embargo, su grado de absorción parece ser bastante variable y, por lo tanto, estos métodos han tenido un éxito mixto para aumentar la biodisponibilidad del compuesto incluido. El transporte, respectivamente, la tasa de absorción através de la membrana celular es una característica intrínseca de cada sustancia que depende de diversos factores como el tamaño de la molécula, el grado de lipofilia y la presencia de moléculas transportadoras adecuadas dentro de la membrana celular. Para muchos compuestos estos parámetros no se conocen y tendrían que determinarse primero antes de encontrar un empaque adecuado para este compuesto específico.

Las aplicaciones liposomales se han discutido ampliamente en la medicina y la farmacología y se han desarrollado algunas soluciones sofisticadas para agentes activos específicos. Su uso, sin embargo, no es muy común. Una razón son los costos de producción relativamente altos, otra razón son los posibles efectos secundarios adversos. En la EP 3290026 A1 se divulgó un método de autoemulsificación basado en liposomas para suplementos dietéticos y agentes farmacéuticamente activos poco solubles en agua. En particular, cuando se los aplica por vía parenteral, los liposomas conllevan el riesgo de acumularse en el hígado, el bazo y/o la médula ósea. Por lo tanto, las formulaciones liposomales suelen ser vistas con escepticismo.

En WO 2013/108254 se divulgó un método de formulación basado en nanoliposfera para aumentar la biodisponibilidad de un fármaco. Aunque este método ofrece algún avance sobre el estado de la técnica, también tiene algunos inconvenientes inherentes. Se necesitan homogeneizadores de alta presión para la producción de estas nanopartículas lipídicas sólidas. Sin embargo, la degradación de fármacos inducida por alta presión se ha descrito para algunos fármacos o suplementos dietéticos. Se producen cristalización lipídica, fenómenos de gelificación y coexistencia de varias especies coloidales. Otros factores restrictivos, como los efectos citotóxicos después de la fagocitosis, los efectos tóxicos de los residuos orgánicos y una ampliación industrial difícil han limitado su uso hasta ahora (Mehnert y Mader, Adv Drug Deliv Res 2001, 47, 165-196; Dudala et al., Int J Pharm Investg 2014, 4, 149-155). Además, su capacidad de carga de drogas es relativamente pequeña y presentan una baja viscosidad. Esto las hace poco atractivas para formas de aplicación tópica o transdérmica (Mukherjee et al., Indian J Pharm Sci 2009, 71, 349­ 358). Además, en WO 2013/108254 se requiere el uso de un disolvente anfifílico tal como ésteres de alquilo inferior de ácido láctico o N-metilpirrolidona. N-metilpirrolidona figura como sustancia muy preocupante por ser potencialmente cancerígena y tóxica para la reproducción, el lactato de metilo suele hidrolizarse a lactato y metanol en un ambiente acuoso. El lactato de etilo etc. se tolera bien.

Sin embargo, debido a los costos de producción relativamente altos, no es un disolvente muy atractivo.

En WO 03/007907 A1 se describió una técnica de solubilización para la coenzima Q¹⁰ por medio de aceite ligero que contiene triglicéridos. Otra técnica de solubilización para una absorción superior de coenzima Q¹⁰ oxidada utiliza una lisolecitina, un óleo y una grasura en que el cociente de peso de lisolecitina a coenzima Q¹⁰ no es menos que 0,7 (US 2008/0145411 A1). Otra técnica de solubilización más de coenzima Q¹⁰ usa óleos vegetales o triglicéridos, fosfolípidos tales como lecitina hidroxilada en combinación con un surfactante de polisorbato tal como polisorbato 80 (US 6,441,050 B1).

Otra técnica de solubilización es la formación de complejos de inclusión de la sustancia a solubilizar con ciclodextrinas como α-, β- o γ-ciclodextrina o derivados de ciclodextrina como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina o trimetil-β-ciclodextrina. Típicamente, las ciclodextrinas están compuestas de 6 a 8 1,4-a-D-glucopiranósidos ligados que forman macrociclos. Por lo tanto, se genera una estructura toroide (coniforme o cubiforme) soluble en agua que es capaz de albergar sustancias hidrófobicas en su interior. El espacio interior es considerablemente menos hidrófilo que el exterior en contacto con el ambiente acuoso.

Las ciclodextrinas se producen a partir del almidón mediante tratamiento enzimático. Se cargan con el compuesto a solubilizar por dispersión. El compuesto a solubilizar puede liberarse entonces por contacto de estos complejos con agua, por cambios de pH o temperatura, dependiendo de la composición específica. Sin embargo, el desarrollo de ciclodextrina aparentemente no es fácil y relativamente costoso. Esto limitó su uso hasta ahora. Otro problema es que las ciclodextrinas interactúan con conservantes como los parabenos.

Por lo tanto, todas estas técnicas tienen sus ventajas, pero también algunas desventajas.

Los polisorbatos se utilzan ampliamente en estas técnicas de solubilización. Sin embargo, existe una controversia corriente sobre los efectos perjudiciales de los polisorbatos en la salud. Se discute que el polisorbato 20 está contaminado con 1,4-dioxano y óxido de etileno sin reaccionar (al menos de algunos proveedores). Estas son conocidas sustancias cancerígenas permeables a la piel (cf. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/060199a.txt, del 22 de marzo de 2017). Recientemente se descubrió que el polisorbato 80 tiene efectos perjudiciales sobre la microbiota intestinal murina, promoviendo así la obesidad y las enfermedades inflamatorias intestinales (Chassaing et al., Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome, Nature, 2015, 519, 92-96) . Esto es de particular importancia para pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EII) como la enfermedad de Crohn (Roberts et al., Translocation of Crohn's disease Escherichia coli across M-cells: contrasting effects of soluble plant fibres and emulsifiers, Gut, 2010, 59, p. 1331-1339). Las EII son una indicación diana para el uso terapéutico de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona. Otro problema de los polisorbatos como Tween 80 es que reducen la eficacia de conservantes ampliamente utilizados como los parabenos al ligarlos (véase Blanchard et al., Effect of sorbitol on interaction of phenolic preservatives with polysorbate 80, 1977, J Pharm Sci 66, p. 1470-1473). Sin embargo, la concentración de parabenos en consecuencia no debe aumentarse debido a su potencial estrogénico (cf. Okubo et al., ER-dependent estrogenic activity of parabens assessed by proliferation of human breast cancer MCF-7 cells and expression of ERalpha and PR; 2001, Food Chem Toxicol 39, p. 1225-1232). Otros problemas bien conocidos de los polisorbatos (en particular de polisorbato 80) son las reacciones de hipersensibilidad en pacientes (véase Steele et al., Hypersensitivity reactions to the polysorbate contained in recombinant erythropoietin and darbepoietin, Nephrology, 2005, 10, p. 317-320; Norris et al., Polysorbate 80 hypersensitivity reactions: a renewed call to action, Commun Oncol, 2010, 7, 425-428). El polisorbato 80 también se ha asociado con hipotensión sistémica en formulaciones de amiodarona donde esto puede incluso provocar fallecimientos (cf. Cushing et al., PM 101 : A cyclodextrin-based intravenous formulation of amiodarone devoid of adverse hemodynamic effects, Eur J Pharmacol, 2009, 607, p. 167-172). Un método de solubilización para 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona debe cumplir los siguientes criterios:

facil de manejar

sin largo tiempo de desarrollo para encontrar una composición favorable

no se necesita equipo costoso

materiales y costos de producción económicos

no es necesario añadir solubilizadores de polisorbato (Tween).

Sorprendentemente, se encontró que el método según la invención es capaz de resolver esta tarea.

Descripción de la invención

Aquí, 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona está solubilizada por el método de acuerdo con la invención, que comprende los siguientes pasos:

a) Proporcionar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en el rango general de 0,1 % a 25 % por peso a temperatura ambiente y una presión de 0,2 bar a 1 bar;

b) Añadir en cualquier secuencia los agentes de solubilización de

al menos una fosfatidilcolina en el rango total de 20 % a 80 % por peso,

al menos un triglicérido de cadena media en el rango total de 10 % a 70 % por peso,

al menos una lisofosfatidilcolina en el rango total de 1 % a 15 % por peso,

al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango total de 1 % a 20 % por peso, y

al menos uno de estearato de glicerilo y/o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango total de 0,5 % a 10 % por peso, respectivamente,

en que los porcentajes de peso relativo de todos los ingredientes se suman a 100 % y todos los agentes de solubilización son excipientes farmacéuticamente aceptables;

c) Calentar cuidadosamente la mezcla resultante aumentando continuamente la temperatura con un incremento continuo de 0,5 °C / min a 3 °C / min durante un período de 20 a 60 minutos;

d) Detener el aumento de temperatura en una faja de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcance una solución transparente; y

e) Dejar que el solubilizado resultante se enfríe a temperatura ambiente.

En una realización preferida 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona está solubilizada por el método de acuerdo con la invención, que comprende los siguientes pasos:

a) Proporcionar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en el rango general de 0,5 % a 10 % por peso a temperatura ambiente y una presión de 0,2 bar a 1 bar;

b) Añadir en cualquier secuencia los agentes de solubilización de

al menos una fosfatidilcolina en el rango total de 20 % a 80 % por peso,

al menos un triglicérido de cadena media en el rango total de 10 % a 70 % por peso,

al menos una lisofosfatidilcolina en el rango total de 1 % a 15 % por peso,

al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango total de 1 % a 20 % por peso, y

al menos uno de estearato de glicerilo y/o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango total de 0,5 % a 10 % por peso, respectivamente,

en que los porcentajes de peso relativo de todos los ingredientes se suman a 100 % y todos los agentes de solubilización son excipientes farmacéuticamente aceptables;

c) Calentar cuidadosamente la mezcla resultante aumentando continuamente la temperatura con un incremento continuo de 0,5 °C / min a 3 °C / min durante un período de 20 a 60 minutos;

d) Detener el aumento de temperatura en una faja de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcance una solución transparente; y

e) Dejar que el solubilizado resultante se enfríe a temperatura ambiente.

Otro aspecto de la invención es que el método de acuerdo con la invención no necesita polisorbatos como solubilizantes y/o emulsionantes. Por lo tanto, 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona puede ser solubilizada por el método de acuerdo con la invención, que comprende los siguientes pasos:

a) Proporcionar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en el rango general de 0,1 % a 25 % por peso a temperatura ambiente y una presión de 0,2 bar a 1 bar;

b) Añadir en cualquier secuencia los agentes de solubilización de

al menos una fosfatidilcolina en el rango total de 20 % a 80 % por peso,

al menos un triglicérido de cadena media en el rango total de 10 % a 70 % por peso,

al menos una lisofosfatidilcolina en el rango total de 1 % a 15 % por peso,

al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango total de 1 % a 20 % por peso, y

al menos uno de estearato de glicerilo y/o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango total de 0,5 % a 10 % por peso, respectivamente,

en que los porcentajes de peso relativo de todos los ingredientes se suman a 100 % y todos los agentes de solubilización son excipientes farmacéuticamente aceptables;

c) Calentar cuidadosamente la mezcla resultante aumentando continuamente la temperatura con un incremento continuo de 0,5 °C / min a 3 °C / min durante un período de 20 a 60 minutos;

d) Detener el aumento de temperatura en una faja de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcance una solución transparente; y

e) Dejar que el solubilizado resultante se enfríe a temperatura ambiente,

caracterizado en que el solubilizado resultante está desprovisto de polisorbato.

En realizaciones adicionales, los solubilizados según la invención también se pueden producir a partir de sales de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona. Las sales de sodio, potasio y litio se han descrito para aplicaciones terapéuticas (véase WO 2010/082858). Las estructuras cristalinas para las sales de litio, sodio, potasio, rubidio y cesio se han descrito en Guzei et al. (2013, Journal of Coordination Chemistry 66, 3722-3739; véase también WO 2011/107295 A1; WO 2016/96143 A1). En general, estas sales son solubles en agua y, por lo tanto, no necesitan solubilizarse para soluciones acuosas. Sin embargo, cuando se usan terapéuticamente, los solubilizados de acuerdo con la invención son aptos para prolongar la vida útil de las formas de dosificación líquidas. En formas de dosificación líquidas para administración oral pueden cubrir el sabor de las soluciones de la sal sódica 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona que no es atractivo para muchos pacientes. Además, mejoran la reabsorción de estas sales de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona del tracto gastrointestinal en cuanto a cantidad y tiempo. De esta manera se puede mejorar la biodisponibilidad, lo que podría conducir a propiedades farmacocinéticas favorables. Concentraciones iónicas más grandes, sin embargo, obstaculizan la formación de vesículas multilamelares que se consideran esenciales para resolver los solubilizados según la invención en una solución acuosa. Por lo tanto, las cantidades relativas máximas de sales de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona son más bajas que para la base libre.

Se descubrió que, como máximo, el 2 % en peso de las sales de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona se pueden resolver de acuerdo con el método de la invención.

Por lo tanto, una sal de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona se solubiliza por el método de acuerdo con la invención, que comprende los siguientes pasos:

a) Proporcionar una sal de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en el rango total de 0,1 % a 2 % por peso a temperatura ambiente y una presión de 0,2 bar a 1 bar,

en donde la sal es una sal de sodio, potasio o litio o mezclas de las mismas;

b) Añadir en cualquier secuencia los agentes de solubilización de al menos una fosfatidilcolina en el rango total de 20 % a 80 % por peso,

al menos un triglicérido de cadena media en el rango total de 10 % a 70 % por peso,

al menos una lisofosfatidilcolina en el rango total de 1 % a 15 % por peso,

al menos un alcohol C2 a C4 en el rango total de 1 % a 20 % por peso, y

al menos uno de estearato de glicerilo y/o un ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado en el rango total de 0,5 % a 10 % por peso, respectivamente,

en que los porcentajes de peso relativo de todos los ingredientes se suman a 100 % y todos los agentes de solubilización son excipientes farmacéuticamente aceptables;

c) Calentar cuidadosamente la mezcla resultante aumentando continuamente la temperatura con un incremento continuo de 0,5 °C / min a 3 °C / min durante un período de 20 a 60 minutos;

d) Detener el aumento de temperatura en una faja de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcance una solución transparente; y

e) Dejar que el solubilizado resultante se enfríe a temperatura ambiente.

En realizaciones preferidas, también las realizaciones de estas sales 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona se caracterizan en que el solubilizado resultante está desprovisto de polisorbato.

Se entiende que las siguientes descripciones y realizaciones se refieren igualmente a dichas sales de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona tal como a la base libre.

Se pueden encontrar definiciones confusas e incluso contradictorias en el arte. Para evitar cualquier ambigüedad, un solubilizado según la invención se define como sigue:

Un solubilizado es la composición de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o una mezcla de las mismas y de los agentes solubilizantes como se definen de acuerdo con la invención. La adición ulterior de un solvente o diluyente no estará cubierta por este término. El solubilizado según la invención se produce primero por el método de solubilización según la invención, luego se produce una composición farmacéutica específica con dicho solubilizado, y finalmente dicha composición farmacéutica se empaqueta en un contenedor farmacéuticamente aceptable apropiado para la respectiva forma de dosificación.

El solubilizado según la invención se caracteriza por la solubilización sustancialmente completa de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o una mezcla de las mismas, por lo tanto siendo una solución casi perfecta en la que las moléculas se comportan sustancialmente como entidades independientes en una solución y están sometidas sustancialmente a la distribución y las reglas termodinámicas del movimiento browniano. Así, el solubilizado es una solución transparente que contiene 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o una de sus sales o una mezcla de las mismas en una alta concentración. En general, el solubilizado no está destinado a la administración sin dilución, respectivamente para ser administrado sin estar formulado en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. En la mayoría de los casos, un solubilizado porcionado representa un volumen de unos pocos ml.

En el alcance de esta solicitud de patente, los términos "agregado de solubilización" o "esencia de solubilización" se utilizarán como sinónimo de "solubilizado". Un solubilizado según la invención debe diferenciarse de una suspensión (suspensión coloidal). Este término define una mezcla heterogénea que contiene partículas sólidas que tarde o temprano experimentan sedimentación. También es diferente de una emulsión (una mezcla de dos líquidos que generalmente son inmiscibles).

Para aumentar la biodisponibilidad de una sustancia, la solubilización completa es altamente preferible.

El término solubilizado utilizado según la invención debe diferenciarse de la composición farmacéutica. Se genera una composición farmacéutica según la invención diluyendo el solubilizado según la invención en una solución preferiblemente acuosa para producir una forma de dosificación líquida, o mezclando el solubilizado en una forma de dosificación tópica, una cápsula o un supositorio.

Un diluyente en el alcance de la presente solicitud es un agente diluyente (agente de dilutación, disolvente). No es parte del solubilizado según la invención.

En el alcance de la presente solicitud, el término "agente solubilizante" se refiere a cualquier sustancia química que se añade a 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o una mezcla de las mismas para solubilizarla de modo que 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o una de sus sales o una mezcla de las mismas pueda resolverse en una solución acuosa. El término "solubilizador" se utilizará como sinónimo.

En el alcance de la presente solicitud, el término "medicina" comprende medicina humana y veterinaria.

Una gran ventaja de dicho solubilizado consiste en su pequeño volumen. Por lo tanto, se puede dividir fácilmente en unidades amigables para el paciente, o se pueden enviar cantidades relativamente grandes de sustancia solubilizada a bajo costo. Para producir una forma de dosificación, el personal médico o los pacientes pueden realizar fácilmente la preparación.

El solubilizado según la invención también debe diferenciarse de un concentrado. Un concentrado es un compuesto, respectivamente, una composición de compuestos sin diluyente. Al liberar un concentrado en un diluyente, el concentrado se disuelve completamente en el diluyente o forma una suspensión o emulsión con el diluyente. El concentrado no necesita la interacción con agentes solubilizantes, ya que es intrínsecamente soluble en agua o una solución acuosa.

En una realización preferida del método de acuerdo con la invención, 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona se proporciona en el rango global de 2 % a 15 % por peso, en una realización más preferida en el rango global de 2 % a 10 % por peso. Las fosfatidilcolinas son una clase de fosfolípidos ligados a la colina. Son un componente principal de las membranas celulares y se obtienen, por ejemplo, de la yema de huevo, el hígado de buey, los animales marinos, el aceite de kril o la soya. En la práctica se demostró que el origen de las fosfatidilcolinas influye considerablemente en sus efectos biológicos y químicos. De acuerdo con la invención, al menos una fosfatidilcolina (PC) se puede seleccionar del grupo que comprende 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), PC de soya natural (no hidrogenada) o hidrogenada, PC de huevo natural o hidrogenada, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC) o 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), 1-oleoil-palmitoil-fosfocolina (OPPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), mono-estearoil-sn-fosfocolina (MSPC), di-araquidoil-snfosfocolina (DAPC) y sus mezclas. Las fosfatidilcolinas preferidas son PC de soya no hidrogenada, DMPC, POPC y DOPC. Se prefieren también fosfatidilcolinas no hidrogenadas. Particularmente preferida es la PC de soya no hidrogenada.

Para las formas de dosificación tópica de un solubilizado según la invención se prefieren particularmente las fosfatidilcolinas no hidrogenadas.

Lecitina se usa comúnmente como sinónimo de fosfatidilcolinas. Es una mezcla de fosfatidilcolina y otros compuestos.

De acuerdo con el método de la invención, las fosfatidilcolinas se usan en la gama global d 20 % a 80 % en peso, preferiblemente de 40 % a 70 % en peso, más preferiblemente de 50% a 65% en peso y lo más preferido de 60 % en peso.

Los triglicéridos de cadena media (TCM) se refieren a triglicéridos cuyos ácidos grasos tienen una cola alifática de 6 a 12 átomos de carbono. Los ácidos grasos incorporados en los TCM se denominan ácidos grasos de cadena media (AGCM). En los triglicéridos, tres moléculas de ácido graso están ligadas a un esqueleto de glicerol. Por definición, en los TCM al menos dos de estos tres ácidos grasos deben ser AGCM. De acuerdo con la invención, los AGCM se pueden seleccionar independientemente uno del otro del grupo que comprende ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilícico, ácido láurico, sus derivados insaturados y mezclas de los mismos. Los AGCM preferidos son ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico y ácido láurico.

Puede ser ventajoso en algunas realizaciones de la invención utilizar triglicéridos que contienen 1 a 3 residuos de ácido mirístico y/o ácido palmítico en lugar de AGCM. Por lo tanto, estos dos ácidos grasos se subsumirán también bajo el término MCT según la invención.

Los aceites TCM o las grasas TCM son aceites o grasas que contienen predominantemente dichos TCM. Estos términos se refieren a una mezcla respectiva de TCM diferentes que pueden contener una variedad de AGCM. Según la invención, cualquier relación de mezcla razonable estará cubierta por estos términos. Las grasas TCM a menudo se extraen de grasas vegetales específicas, mientras que los aceites TCM no se producen naturalmente. Los aceites TCM y las grasas TCM se comercializan ampliamente como un suplemento dietético saludable, respectivamente como un sustituto de las grasas de cadena larga en nutrición.

De acuerdo con el método de la invención, los TCM se usan en un rango global de 10 % a 70 % en peso, preferiblemente de 20 % a 40 % en peso, más preferiblemente de 25% a 35% en peso y lo más preferido de 30 % en peso.

Las lisofosfatidilcolinas (LPC, lysoPC, también: lisolecitinas) son una clase de derivados de fosfatidilcolinas, como resultado de su hidrólisis parcial en la cual se elimina uno de los grupos de ácidos grasos. En el organismo, esta hidrólisis es efectuada por la enzima fosfolipasa A2. De acuerdo con la invención, al menos una lisofosfatidilcolina se puede seleccionar independientemente una de la otra del grupo que comprende todos los compuestos hidrolizados de las fosfatidilcolinas enumeradas anteriormente, 1 -lisofosfatidilcolinas (2-acil-sn-glicero-3-fosfocolinas), 2-lisofosfatidilcolinas, L-alfa-lisofosfatidilcolina, y sus mezclas.

De acuerdo con el método de la invención, las lisofosfatidilcolinas se usan en el rango global de 1 % a 15 % en peso, preferido 3 % a 8 % en peso, más preferido de 5 % a 7 % en peso y lo más preferido de 6 % en peso.

En el alcance de la presente solicitud, dichas lisofosfatidilcolinas no son una mera variante o un sustituto de las fosfatidilcolinas pero cumplen una función independiente. Sorprendentemente, se encontró que dos agentes solubilizantes de constitución química similar pero no idéntica pueden mejorar significativamente el efecto solubilizante, si se usan en una proporción desigual. De acuerdo con la invención, la proporción de fosfatidilcolina a lisofosfatidilcolina es de 80:1 a 1,33: 1, preferido de 40:1 a 3:1, más preferido de 25:1 a 5:1 y lo más preferido de 20:1 a 8:1.

De acuerdo con la invención, se puede seleccionar al menos un alcohol C2 a C4 (alcohol inferior) del grupo que comprende etanol, propanol, isopropanol, butan-1-ol, butan-2-ol, isobutanol (2-metil-1-propanol), etilenglicol (etano-1,2-diol), a -propilenglicol (propano-1,2-diol), p-propilenglicol (propano-1-3-diol), 1,2-butilenglicol (butano-1,2-diol), 1,3-butilenglicol (butano-1,3-diol), 1,4-butilenglicol (butano-1,4-diol) y dietilenglicol. Se prefiere etanol.

De acuerdo con el método de la invención, los alcoholes C2 a C4 se usan en el rango global de 1 % a 20 % en peso, preferido de 2 % a 10 % en peso, más preferido de 3 % a 8 % en peso y lo más preferido de 5 % en peso.

El estearato de glicerilo (monoestearato de glicerol, MEG) es un emulsionante. El polvo escamoso también es higroscópico. MEG se utiliza como espesante, emulsionante, antiaglomerante, antiestancante y conservante. De acuerdo con la invención, se puede usar al menos un ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado en lugar de o en combinación con estearato de glicerilo. Se lo puede seleccionar del grupo que comprende ácido mirístico (14:0), ácido pentadecanoico (15:0), ácido palmítico (16:0), ácido heptadecanoico (17:0), ácido esteárico (18:0), ácido nonadecanoico (19:0), ácido araquídico (20:0), ácido miristoleico (14:1, cis-A⁹ ), ácido palmitoleico (16:1, cis-A⁹ ), ácido sapienico (16:1, cis-A⁶ ), ácido hexadecatrienoico (16:3, (n-3), ácido oleico (18:1, cis-A⁹ ), ácido elaídico (18:1, trans-A⁹ ), ácido vaccénico (18:1, trans-A¹¹ ), ácido linoleico (18:2; cis,cis-A⁹ ,A¹² ), ácido linoleádico (18:2, trans,trans-A⁹ , A¹² ), ácido a -linolénico (18:3, cis,cis,cis-A⁹ ,A¹² ,A¹⁵ ), ácido y-linolénico (18:3, (ro-3)), ácido calendico (8E,10E,12Z-ácido octadecatrienoico), ácido estearidónico (18:4 (n-3)), ácido dihomo-y-linolénico (20:3; (ro-6)), ácido eicosadienoico (20:2, (n-6)), ácido eicosatrienoico (20:3, (n-3)), ácido eicosatetraenoico (20:4, (n-3)), ácido araquidónico (20:4, cis,cis,cis,cis-A⁵ ,A⁸ ,A¹¹ ,A¹⁴ ), ácido eicosapentaenoico (20:5, cis,cis,cis,cis,cis-A⁵ ,A⁸ ,A¹¹ ,A¹⁴ ,A¹⁷ ).

Se prefieren los ácidos grasos de C14 a C20 de número par. Particularmente preferido es el ácido oleico.

De acuerdo con el método de la invención, se usan estearato de glicerilo y/o un ácido graso C14 a C20 saturado o insaturado en el rango global de 0,5 % a 10 % en peso, preferido 1 % a 8 % en peso, más preferido 2 % a 6 % en peso y lo más preferido 3 % en peso.

El método según la invención se inicia habitualmente a temperatura ambiente. Sin embargo, en realizaciones alternativas también podría ser posible precalentar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona y/o cualquiera de los agentes solubilizantes a añadir en la etapa b) del método de la invención, siempre que la temperatura de precalentamiento no supere los 28 °C.

El método según la invención se puede realizar a una presión de 0,2 bar a 1 bar. Sin embargo, se prefiere ejecutar el método a 1 bar (presión atmosférica). Para ciertas aplicaciones, puede ser preferible utilizar un vacío ligero. El equipo técnico para aplicar, mantener y controlar dicho vacío ligero es bien conocido en el arte.

Según el método de la invención, la mezcla resultante se calienta cuidadosamente en la etapa c) aumentando continuamente la temperatura durante un período de 20-60 minutos. En realizaciones preferidas, este período es de 25 a 40 minutos, y lo más preferido de 30 a 35 minutos.

Una característica esencial del método según la invención es el control de la temperatura (incremento de temperatura por tiempo y duración del calentamiento). Si bien existe una variabilidad en las cantidades relativas de los agentes solubilizantes, el aumento controlado de la temperatura es esencial. Aparentemente, hay una ventana óptima para cada sustancia a solubilizar, en dependencia de la mezcla utilizada de agentes solubilizantes. Los valores exactos son difíciles de predecir, tienen que ser encontrados empíricamente. El incremento continuo de temperatura (la inclinación de la rampa de temperatura) puede variar entre 0,5 °C/min a 3 °C/min, preferido 1 °C/ min a 2 °C/min y lo más preferido 2 °C/min.

De acuerdo con el paso d) el aumento de temperatura es detenido en una faja de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcanza una solución transparente. Este momento depende en gran medida de los agentes de solubilización seleccionados y las condiciones de reacción. Aparentemente, no es posible predecir esta "temperatura de solubilización" sobre la base de los componentes específicos que se van a utilizar. Cada composición de estos componentes muestra características específicas que deben ser descubiertas experimentalmente. Por lo tanto, el experimentador tiene que encontrar la combinación óptima de estos parámetros.

Se entiende que el método de acuerdo con la invención se puede variar de tal manera que cualquiera de los agentes solubilizantes de la etapa b) se pueda proporcionar primero y luego 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o una mezcla de las mismas, así como los otros agentes solubilizantes, se pueden añadir en cualquier secuencia. También es posible proporcionar una mezcla de los agentes solubilizantes de la etapa b) primero y luego añadir 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o una de sus sales o una mezcla de las mismas. Se encontró que esta variación era neutral para el resultado del método según la invención.

En una realización preferida, dicha mezcla de los agentes solubilizantes de la etapa b) y de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o una mezcla de las mismas se proporciona en un sistema de dos compartimentos. Esto puede facilitar el proceso de solubilización según la invención y cada compartimento puede comercializarse por separado. Esto puede ser ventajoso para la estabilidad y, por lo tanto, para la vida útil de la forma de dosificación según la invención.

El momento en que el solubilizado resultante se ha convertido en una solución clara se determina por observación del experimentador. En general, este momento se logra cuando la solución parece transparente y no muestra sedimentación, precipitación, ligaduras, manchas o rayas (efecto cebra).

En una realización alternativa, los parámetros para la rampa de temperatura según la invención que se han determinado como se describió anteriormente pueden implementarse en una configuración de dispositivo automatizada o semiautomatizada. Esto puede ser ventajoso, por ejemplo, en una aplicación industrial de alto nivel.

Los solubilizados producidos de acuerdo con el método de la invención mantienen esta claridad al enfriarse y permanecen claros y estables al almacenarse. El tiempo de almacenamiento alcanzable de una forma de dosificación farmacéutica que contiene dicho solubilizado (que corresponde aproximadamente a la vida útil de un producto) aparentemente no está limitado. En los análisis preliminares de estabilidad, el tiempo mínimo de almacenamiento nunca fue inferior a 6 meses. Sin embargo, para aumentar la vida útil de estos solubilizados de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o de una mezcla de las mismas, se puede agregar al solubilizado al menos un antioxidante. En realizaciones preferidas, este al menos un antioxidante es un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se pueden seleccionar antioxidantes apropiados del grupo que comprende ácido láctico, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, ascorbato de potasio, ésteres de ácido graso de ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, tocoferoles, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gammatocoferol, delta-tocoferol, alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol, galato de propilo, galato de octilo, galato de dodecilo, galato de etilo, resina de guayaco, ácido eritórbico, eritorbato de sodio, ácido de eritorbina, eritorbina de sodio, terbutil hidroquinona, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, fosfato mono-, di-, trisódico, fosfato mono-, di-, tripotásico, anoxómero, etoxiquina, lactato de potasio, cloruro de estaño, tiosulfato de sodio, 4-hexilresorcinol, glucosa oxidasa.

Se prefieren palmitato de ascorbilo y alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol. Particularmente preferida es una combinación de palmitato de ascorbilo y al menos uno de alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gammatocoferol, delta-tocoferol.

El término tocoferol(es) se refiere a cualquiera de los mencionados tocoferoles o una mezcla de los mismos.

De acuerdo con el método de la invención, este al menos un antioxidante puede añadirse opcionalmente a dicho solubilizado o sus realizaciones preferidas en el rango global de 0,01 % a 10 % en peso, preferido de 0,1 % a 5 % en peso, más preferido de 0,2 % a 1 % en peso y lo más preferido 0,3 % a 0,5 % en peso.

Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a un solubilizado resultante del método de solubilización según la invención:

Un solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona que comprende 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona proporcionado en el rango de 0,5 % a 10 % por peso a temperatura ambiental y una presión de 0,2 bar a 1 bar, al menos una fosfatidilcolina en el rango global de 20 % a 80 % en peso;

al menos un triglicérido de cadena media en el rango global de 10 % a 70 % en peso;

al menos una lisofosfatidilcolina en el rango global de 1 % a 15 % en peso;

al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango global de 1 % a 20 % en peso, y

y al menos uno de estearato de glicerilo o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango de 0,5 % a 10 % en peso, respectivamente,

en donde los relativos porcentajes en peso de todos los ingredientes suman 100% y todos los agentes de solubilización son independientemente uno de otro un aditivo alimentario o excipientes farmacéuticamente aceptables y el solubilizado está libre de polisorbato.

En una realización preferida, el solubilizado según la invención comprende 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en el rango de 1 % a 8 % en peso y

a) al menos una fosfatidilcolina en el rango global de 40 % a 70 % en peso;

b) al menos un triglicérido de cadena media en el rango global de 20 % a 40 % en peso;

c) al menos una lisofosfatidilcolina en el rango global de 3 % a 8 % en peso;

d) al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango global de 2 % a 10 % en peso, y

e) y al menos uno de estearato de glicerilo o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango de 0,5 % a 5 % en peso respectivamente,

en que los relativos porcentajes en peso de todos los ingredientes suman 100 % y todos los agentes de solubilización son independientemente uno de otro excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra realización preferida, el solubilizado según la invención comprende 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en un rango de 2 % a 5 % en peso y

a) al menos una fosfatidilcolina en el rango global de 40 % a 60 % en peso;

b) al menos un triglicérido de cadena media en el rango global de 25 % a 35 % en peso;

c) al menos una lisofosfatidilcolina en el rango global de 5 % a 7 % en peso;

d) al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango global de 4 % a 7 % en peso, y

e) y al menos uno de estearato de glicerilo o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango de 0,5 % a 5 % en peso, respectivamente,

en que los relativos porcentajes en peso de todos los ingredientes suman 100 % y todos los agentes de solubilización son independientemente uno de otro excipientes farmacéuticamente aceptables.

En realizaciones alternativas, el método según la invención se refiere también a:

Un solubilizado que comprende una sal de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en el rango de 0,1 % a 2 % en peso y los siguientes agentes de solubilización,

en que dicha sal es una sal de sodio, potasio o litio o una mezcla de las mismas, y

a) al menos una fosfatidilcolina en el rango global de 20 % a 80 % en peso;

b) al menos un triglicérido de cadena media en el rango global de 10 % a 70 % en peso;

c) al menos una lisofosfatidilcolina en el rango global de 1 % a 15 % en peso;

d) al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango global de 1 % a 20 % en peso, y

e) y al menos uno de estearato de glicerilo o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango de 0,5 % a 10 % en peso, respectivamente,

en que los relativos porcentajes en peso de todos los ingredientes suman 100 % y todos los agentes de solubilización son independientemente uno de otro excipientes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con la invención, dicho solubilizado o sus realizaciones preferidas pueden contener adicionalmente un antioxidante como listado anteriormente en el rango global de 0,01 % a 10 % en peso, preferido de 0,1 % a 5 % en peso, más preferido de 0,2 % a 1 % en peso y lo más preferido 0,3 % a 0,5 % en peso.

En una realización particularmente preferida de este solubilizado, dicho al menos un ácido graso saturado o insaturado de C14 a C20 es ácido oleico.

En una realización particularmente preferida de este solubilizado, dicho al menos un alcohol C2 a C4 es etanol.

En realizaciones preferidas, al menos un antioxidante en el rango global de 0,01 a 10 % en peso está contenido adicionalmente en el solubilizado según la invención, en que dicho al menos un antioxidante es un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En realizaciones particularmente preferidas, dicho al menos un antioxidante es palmitato de ascorbilo y/o al menos un tocoferol.

Otro aspecto de la presente solicitud es un solubilizado según la invención para uso profiláctico o terapéutico en medicina, así como el uso profiláctico o terapéutico de dicho solubilizado en medicina.

En el alcance de la presente solicitud, el término "medicina" se referirá tanto a la medicina humana como a la veterinaria.

En particular, la presente solicitud se refiere al solubilizado de acuerdo con la invención para uso profiláctico o terapéutico como inmunomodulador.

La presente solicitud se refiere también al uso de un solubilizado de acuerdo con la invención para tratar condiciones con una reacción inmune exagerada o condiciones con un fondo inmunodeficiente.

La presente solicitud se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una condición médica, que comprende un solubilizado según la invención de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o de una mezcla de las mismas.

Aquí el término permeabilidad se refiere al grado de absorción de un fármaco en humanos a través de la pared intestinal. Según la definición establecida, un medicamento se clasifica como altamente permeable si el 90% o más de la dosis administrada por vía oral se reabsorbe en el tracto gastrointestinal. En consecuencia, un medicamento que tiene una tasa de absorción de menos del 90% se clasifica como de baja permeabilidad.

Por lo tanto, la solubilidad y la permeabilidad son propiedades intrínsecas de la sustancia. Absorción y biodisponibilidad, sin embargo, describen parámetros farmacéuticos que pueden mejorarse con medidas apropiadas. Si bien la absorción se refiere a la fracción de la cantidad de sustancia aplicada por vía oral que se absorbe del tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad de una sustancia depende no solo de la absorción sino también de la unión de proteínas específicas de la especie en la sangre y de parámetros farmacocinéticos como el metabolismo de primer paso.

Por lo tanto, otro aspecto de la invención es el uso profiláctico o terapéutico de un solubilizado según la invención para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o de una mezcla de las mismas.

Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a un solubilizado según la invención para uso en una forma de dosificación farmacéutica.

Además, la presente solicitud se refiere también al uso en medicina del solubilizado según la invención en una forma de dosificación farmacéutica.

En la mayoría de los casos, el solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o de una mezcla de las mismas todavía no es una forma de dosificación farmacéutica. Para estar listo para su ingestión en una forma de dosificación líquida, dicho solubilizado debe resolverse en un diluyente. El diluyente preferido para las formas de dosificación líquidas es el agua. Por lo tanto, el solubilizado según la invención se agrega a una solución acuosa en un recipiente adecuado. El contenedor se puede seleccionar de un grupo que comprende, entre otros, botellas, viales, frascos, vasos, tazas, jeringas, tarras, potes, dispensadores, cajas, tubos, tapas, sobres y contenedores a medida de dos o múltiples compartimientos personalizados. Los recipientes preferidos son botellas, viales tarros.

Se prefiere que el contenedor con la solución acuosa y el solubilizado resuelto en ella se remueva o agite varias veces para asegurar una distribución homogénea del solubilizado en la solución acuosa.

Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a una forma de dosificación farmacéutica, en la que un solubilizado según la invención se resuelve en una solución acuosa.

En otra realización preferida de la invención, se incluye un solubilizado de acuerdo con la invención en cápsulas de gelatina blanda (CGB). Las CGB se disuelven en su paso a través del tracto gastrointestinal. Consisten principalmente en gelatina enriquecida con cantidades variables de plastificantes como glicerol o sorbitán. La tasa de liberación depende de la formulación específica del material portador de las CGB. También son apropiadas para una liberación sostenida del agente activo. Las CGB son particularmente útiles para la administración de agentes activos poco solubles en agua. Son excelentes para albergar un solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en una oquedad.

En otra realización de la invención, se proporciona un solubilizado según la invención en cápsulas de gelatina dura. Consisten en gelatina, agua y generalmente un colorante, pero no contienen un plastificante. Se puede incluir un solubilizado según la invención durante el proceso de producción. Se liberará tras la disolución de la cápsula de gelatina dura.

En otra realización preferida de la invención, se incluye un solubilizado de acuerdo con la invención en tabletas masticables o caramelos duros. Aquí el solubilizado según la invención se integra en la matriz de las tabletas o caramelos.

En una realización ulterior de la invención, se incluye un solubilizado según la invención en un supositorio. En un método de producción típico, las ceras con un bajo punto de fusión, así como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos como la manteca de cacao, se funden primero. Luego, el agente activo, aquí un solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o de una de sus sales o de una mezcla de las mismas, se dispersa homogéneamente bajo agitación u otros métodos de mezcla. La mezcla homogénea fundida se transfiere luego a moldes apropiados y se enfría hasta la solidificación.

En otra realización más de la invención, se proporciona un solubilizado según la invención como una forma de aplicación tópica, tal como cremas, emulsiones, lociones, geles, hidrogeles, pastas, polvos, ungüentos, linimentos, películas, liposomas, parches dérmicos, parches transdérmicos, sprays o suspensiones transdérmicos.

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere también a una composición farmacéutica que contiene 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona o una de sus sales o una mezcla de las mismas formulada en una forma de dosificación como definida anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

El término "excipientes farmacéuticos" se refiere a compuestos naturales o sintéticos que se agregan a una formulación farmacéutica junto con el agente farmacéuticamente activo. Pueden contribuir a aumentar el volumen de la formulación, a mejorar las propiedades farmacocinéticas deseadas o la estabilidad de la formulación, así como ser beneficiosos en el proceso de fabricación.

Las clases ventajosas de excipientes según la invención incluyen vehículos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, colorantes, tampones, conservantes, emulgentes, potenciadores de permeación, antioxidantes, diluyentes, ajustantes de pH, engrasantes, solventes, viscorizantes, hidrotrópicos, edulcorantes, acidulantes, espesantes, antiadherentes, rellenos, saborizantes, edulcorantes, opacificantes, aromatizantes y substancias aromáticas. Puede ser ventajoso, respectivamente obligatorio, agregar uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables a un agente farmacéuticamente activo. Son admisibles todos los vehículos conocidos en el arte y sus combinaciones. En formas de dosificación sólidas pueden ser, por ejemplo, grasas vegetales y animales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc. Para formas de dosificación líquidas y emulgentes, los vehículos apropiados son, por ejemplo, solventes, solubilizantes, emulsionantes tales como agua, etanol, isopropanol, carbonato etílico, acetato etílico, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1,3-butilglicol, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, ésteres de ácido graso de glicerol, polietilglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán. Suspensiones de acuerdo con la invención pueden contener vehículos convencionalmente conocidos como diluyentes (p.ej. agua, etanol o propilenglicol), alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietileno y ésteres de sorbitán de polioixietileno, celulosas microcristalinas, bentonitas, agar, tragacanto.

El término aglutinantes se refiere a substancias que aglutinan pólvoras o las pegan, rindiéndolas cohesivas através de la formación de gránulos. Sirven como „pegamento” de la preparación. Aglutinantes aumentan la fuerza cohesiva del diluyente o relleno proporcionado.

Aglutinantes apropiados son almidón de trigo, maíz, arroz o papa, gelatina, sustancias glúcidas tales como glucosa, sacarosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de amonio-calcio, alginato de sodio, celulosa carboximetílica, celulosa carboximetílica de sodio, celulosa hidroxipropilcarboximetílica, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, silicato de magnesio-aluminio, ceras y otras. El porcentaje del aglutinante en la composición puede variar entre 1 - 30 % en peso, de preferencia 2 - 20% en peso, particularmente preferido 3 - 10 % en peso y lo más preferido 3 - 6 % en peso.

Colorantes son excipientes que prestan un colorido a la composición o la forma galénica. Pueden ser colorantes alimenticios. Pueden estar adsorbidos también en un agente de adsorción apropiado como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del colorante puede variar entre 0,01 y 10 % en peso de la composición, de preferencia entre 0,05 y 6 % en peso, particularmente preferido entre 0,1 y 4 % en peso, lo más preferido entre 0,1 y 1 % en peso.

Colorantes alimenticios apropiados son curcumina, riboflavina, 5'-fosfato de riboflavina, tartrazina, alcanina, amarillo de quinoleína WS, amarillo AB, 5'-fosfato sódico de riboflavina, amarillo 2G, amarillo crepúsculo, E111 naranja, carmín, rojo cítrico 2, azorrubina, amaranto, rojo cochinilla A, Ponceau SX, Ponceau 6R, eritrosina, rojo 2G, rojo allura AC, indantrena, azul patentado V, indigotina I, azul brillante FCP, clorofilas y clorofilinas, complejos de cobre de las clorofilas y clorofilinas, verde ácido brillante BS, verde rápido FCF, caramelo corriente, caramelo de sulfito cáustico, caramelo de amoniaco, caramelo de sulfito amónico, negro brillante BN, hollín, carbón vegetal, marrón FK, marrón chocolate HT, alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, annatto, bixina, norbixina, extracto de pimentón, capsantina, capsorrubina, licopeno, apocarotinal 8', éster etílico del ácido-apocaroténico-8', flavoxantina, luteína, criptoxantina, rubixantina, violaxantina, rodoxantina, cantaxantina, zeaxantina, citranaxantina, astaxantina, betanina, antocianinas, azafrán, carbonato cálcico, dióxido de titanio, óxidos ferrosos, hidróxidos ferrosos, aluminio, plata, oro, litol-rubina BK, ácido tánico, orceína, gluconato de hierro y lactato de hierro.

Además se prefieren tampones o soluciones tampón para formas galénicas líquidas, particularmente para para formas galénicas líquidas farmacéuticas. Los términos tampón, sistema tampón y solución tampón se refieren a la capacidad de un sistema, especialmente de una solución acuosa, de resistir a una modificación de pH por adición de ácido o base o por dilución con un solvente. Sistemas tampón preferidos se pueden seleccionar del grupo que comprende formiato, lactato, ácido benzóico, oxalato, fumarato, anilina, tampón de acetato, tampón de citrato, tampón de glutamato, tampón de fosfato, sucinato, piridina, ftalato, histidina, MES (ácido 2-morfolino etanosulfónico), ácido maleico, tampón de cacodilato (arsenato dimetílico), ácido carbónico, ADA (ácido N-(2-acetamido) iminodiacético), PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), tampón BIS-TRIS-propano (1,3-bis[tris(hidroximetil) metilamino] propano), etilendiamina, ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil) amino] etanosulfónico), imidazol, MOPS (ácido 3- (N-morfino) propanosulfónico), ácido malónico dietil, TES (ácido 2-[tris(hidroximetil) metil] aminoetanosulfónico), HEPES (tampón de ácido N-2-hidroxietil-piperazina-N'-2-etanosulfónico) así como más tampones con un pKa entre 3,8 y 7,7.

Se prefieren tampones de ácido carbónico tales como tampones de acetato y ácido dicarbónico tales como fumarato, tartrato y ftalato así como tampones de ácidos tricarbónicos como citrato.

Otro grupo de tampones preferidos son tampones inorgánicos como tampones de hidróxido de sulfato, hidróxido de borato, hidróxido de carbonato, hidróxido de oxalato, hidróxido cálcico y fosfato. Otro grupo de tampones preferidos son tampones nitrogenados tales como imidazol dietildiamina y piperazina. Además se prefieren tampones de ácidos sulfónicos tales como TES, HEPES, ACES, PIPES, ácido 3-[tris-(hidroximetil)metilamino]-propanosulfónico (TAPS), ácido 4-(2-hidroxietil) piperazina-1-propanosulfónico (EEPS), ácido 3-(N-morfino) propanosulfónico (MOPS) y ácido N,N'-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES). Otro grupo de tampones preferidos son glicina, glicilglicina, glicil-glicilglicina, N,N'-bis(2-hidroxietil) glicina y N-[2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil) etil] glicina (tricina). Se prefieren también tampones de aminoácidos tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, lisina, arginina, histidina, aspartato, glutamato, asparagina, glutamina, cisteína, metionina, prolina, 4- hidroxiprolina, N,N,N-trimetil lisina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, o-fosfoserina, [gamma]-carboxiglutamato, [epsilon]-N-acetil lisina, [omega]-N-metil arginina, citrulina, ornitina y sus derivados.

Conservantes para formas galénicas líquidas se pueden adicionar en caso necesario. Se pueden seleccionar del grupo que comprende ácido sórbico, sorbato potásico, sorbato cálcico, metilparabeno, etilparabeno, metil-etilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico, benzoato sódico, benzoato potásico, benzoato cálcico, p-hidroxibenzoato de heptilo, metil-p-hidroxibenzoato de sodio, etil-p-hidroxibenzoato de sodio, propil-p-hidroxibenzoato de sodio, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, alcoholes feniletílicos, cresoles, cetilpiridinio cloruro, clorobutanol, tiomersal (mercurothiosalicilato sódico), dióxido de azufre, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, sulfito de calcio, sulfito hidrógeno de calcio, sulfito hidrógeno de potasio, bifenilo, ortofenil fenol, ortofenil fenol sódico, tiabendazol, nisina, natamicina, ácido fórmico, formiato de sodio, formiato de calcio, hexamina, formaldehído, dicarbonato de dimetilo, nitrito de potasio, nitrito de sodio, nitrato de sodio, nitrato de potasio, ácido acético, acetato de potasio, acetato de sodio, diacetato de sodio, acetato de calcio, acetato de amonio, ácido dehidroacético, dehidroacetato de sodio, ácido láctico, ácido propiónico, propionato de sodio, propionato de calcio, propionato de potasio, ácido bórico, tetraborato de sodio, dióxido de carbono, ácido málico, ácido fumárico, lisozima, sulfato de cobre (II), cloro, dióxido de cloro y otras substancias apropiadas o composiciones conocidas al experto en la materia.

Emulsificantes adicionales se pueden seleccionar de los siguientes emulsificantes aniónicos y no iónicos: ceras emulsificantes aniónicos, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, ácido esteárico, ácido oleico, copolímero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno, producto adicional de 2 a 60 mol de etilenóxido a aceite de ricino y/o aceite de ricino templado, lanolina, ésteres de sorbitano, ésteres alquílico de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitano de polioxietileno, monolaurato de sorbitano de polioxietileno, monooleato de sorbitano de polioxietileno, monopalmitato de sorbitano de polioxietileno, monoestearato de sorbitano de polioxietileno, triestearato de sorbitano de polioxietileno, estearato de polioxietileno, polivinilalcohol, ácido metatartárico, tartrato de calcio, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de calcio, alginato de propano-1,2-diol, carragenano, algas de eucheuma procesadas, goma de garrofín, tragacanto, goma de acacia, goma de karaya, goma gellan, goma gati, glucomanana, pectina, pectina amidata, fosfátidos de amonio, aceite vegetal bromado, acetato isobutirato de sacarosa, ésteres glicéridos de colofonia, fosfato disódico, difosfato trisódico, difosfato tetrasódico, difosfato dicálcico, difosfato de calcio de dihidrógeno, trisfosfato sódico, trifosfato pentapotásico, polifosfatos de sodio, polifosfato de sodio y calcio, polifosfatos de calcio, polifosfato de amonio, beta-ciclodextrina, celulosa pulverizada, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, etil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etil-hidroxietilcelulosa, croscarmelosa, carboximetilcelulosa enzimáticamente hidrolizada, mono- y diglicéridos de ácidos grasos, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, ésteres de ácido acético de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido láctico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido cítrico de monoy diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido tartárico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido mono- y diacétiltartárico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres mixtos de ácido acético y ácido tartárico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos, monoglicéridos de sucinilado, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, sucroglicéridos, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, polirricinoleato de poliglicerol, ésteres de ácidos grasos de propano-1,2-diol, ésteres de ácidos grasos de polipropilenglicol, lactilato de ésteres de ácidos grasos de glicerol y propano-1, aceite de soja termicamente oxidado interactuado con mono- y diglicéridos de ácidos grasos, dioctilsulfosucinato de sodio, estearoil-2-lactilato de sodio, estearoil-2-lactilato de calcio, tartrato estearílico, citrato estearílico, fumararo estearílico de sodio, fumararo estearílico de calcio, laurilsulfato de sodio, mono- y diglicéridos etoxilados, metilglucosida del ester de aceite de coco, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, trioleato de sorbitano, polifosfato de calcio y sodio, polifosfato de calcio, polifosfato de amonio, ácido cólico, sales de colina, glicerol de dialmidón, octenilsucinato de almidón de sodio, almidón oxidado de acetilo.

Se prefieren glicerol monooleato y ácido esteárico.

Los estabilizantes son sustancias que se pueden agregar para evitar cambios no deseados. Aunque los estabilizantes no son verdaderos emulsionantes, también pueden contribuir a la estabilidad de emulsiones, respectivamente solubilizados. Ejemplos apropiados para estabilizantes son oxistearina, goma xantana, agar, goma de avena, goma de guar, goma de tara, estearato de polioxietileno, sal de aspartamo y acesulfamo, amilasa, proteasas, papaína, bromelina, ficina, invertasa, polidextrosa, polivinilpirrolidona, polipirrolidona polivinílica, citrato de trietilo, maltitol, jarabe de maltitol.

Apropiados como solubilizantes tensioactivos adicionales (solubilizadores) son, por ejemplo, éster monoetílico de dietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y propilenglicol, ciclodextrinas como a - y p-ciclodextrina, monoestearatos de glicerilo como Solutol HS 15 (Macrogol-15-hidroxiestearato de BASF, PEG 660-15 hidroxiestearatos), ésteres de sorbitán, polioxietilenglicol, ésteres de ácido sorbitánico del polioxietileno, monooleato de sorbitano del polioxietileno, triglicérido de ácido oxiesteárico del polioxietileno, alcohol polivinílico, dodecil sulfato de sodio, monooleatos de glicerilo (aniónicos), etc.

Disolventes adicionales apropiados se pueden seleccionar del grupo que comprende, pero no se limita a, agua, agua carbonatada, agua para inyección, agua con agentes isotonizantes, solución salina, solución salina isotónica, alcoholes, particularmente alcohol etílico y n-butílico, glicoles, triglicéridos de los ácidos oleico y linoleico, mono-, di- y triglicéridos de ácido caprílico y cáprico, glicéridos de ácido caprico y caprílico de polioxietileno, ésteres de ácido graso de propilenglicol, ésteres de ácido graso con bajo contenido de alquilo, aceite de soya, laurato de propilenglicol, aceite de ricino de polioxietileno (35), gliceriltrioleato de polioxietileno, butirato de etilo, caprilato de etilo, oleato de etilo y sus mezclas.

Los agentes isotonizantes apropiados son, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables, en particular cloruro de sodio y cloruro de potasio, azúcares como glucosa o lactosa, alcoholes de azúcar como manitol y sorbitol, citrato, fosfato, borato y mezclas de los mismos.

Los agentes espesantes apropiados se pueden seleccionar del grupo que comprende, pero no se limita a, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrinas, polidextrosa y almidón modificado.

Los diluyentes o rellenos son sustancias inactivas agregadas a los fármacos para manejar cantidades mínimas de agentes activos. Pueden ser útiles en el proceso de solubilización. Ejemplos de diluyentes apropiados son agua, manitol, almidón pregelatinizado, almidón, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, fosfato dibásico de calcio dihidratado, fosfato cálcico, carbonato cálcico, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, goma xantana, lgoma arábiga o cualquier combinación de los mismos.

Potenciadores de penetración se usan con frecuencia en formas galénicas tópicas. Potenciadores de penetración apropiados comprenden todos los potenciadores de penetración farmacéuticamente aceptables conocidos en el estado de la técnica, tales como, sin limitarse, azonas tales como lauro-caprama, 1-dodecilazociclo-heptano-2-ona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, DMAC, DMF; pirrolidonas tales como 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona; alcoholes tales como etanol, propano-1,2-diol o decanol; glicoles tales como propilenglicol, dietilenglicol, tetraetilenglicol; ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido láurico, dodecilsulfato sódico, ácido mirístico, ácido isopropilmirístico, ácido cáprico; surfactantes nónicos tales como éter 2-oléico de polioxietileno, éter 2-esteárico de polioxietileno; terpenos; terpenoides; oxazolidinonas; urea; análogos de ceramida, análogos de azona, derivados de mentol, derivados eterificados, derivados esterificados, trans-carbamatos, sales carbamáticas, derivados de TXA, DDAIP (dodecil-2-dimetilamino-propanoato), DDAK, aceites esenciales naturales (todos descritos en Chen et al. (2014) Asian J. Pharm. Sc. 9, 51-64); ésteres de ácido cítrico tales como citrato trietílico, polipéptidos de hidrofobina; alpha bisabolol; dimetil isosorbide (Arlasolve® DMI); etoxidiglicol. Se prefiere propano-1,2-diol.

Ejemplos típicos para conservantes apropiados para una aplicación tópica son p.ej. benzoatos bencílicos, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, bromuero de tetradeciltrimetilamino (cetrimida, Merck), clorhexidina, cloruro de terc-butilo, clorocresol, imidurea, parabenos como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, sorbato potásico, benzoato sódico, propionato sódico, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, ácido sórbico o tiomersal (mercurothiosalicilato sódico). Se prefieren metilparabeno, propilparabeno así como metilparabeno sódico y propilparabeno sódico.

La adición de antioxidantes es particularmente ventajosa en formas galénicas tópicas. Ejemplos apropiados para esto son metabisulfito sódico, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, ácido maleico, ascorbato sódico, palmitato ascorbílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido fumárico o galato propílico. Se prefiere el uso de metabisulfito sódico.

Ajustantes pH apropiados para formas galénicas tópicas son p.ej. hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, sustancias de tampón tales como bifosfato sódico o fosfato de hidrógeno disódico.

Preparaciones de crema pueden contener además otros excipientes y aditivos, tales como engrasantes, solventes, viscosizantes o hidrotrópicos para mejorar el comportamiento de flujo. Pueden estar presentes en la mezcla sustancias singulares así como varias del mismo grupo de aditivos o excipientes.

Engrasantes apropiados son p.ej. éster decílico de ácido oleico, aceite de ricino hidratado, aceite mineral ligero, aceite mineral, polietilenglicol, dodecilsulfato sódico.

Solventes apropiados son aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de soya, oleato de etilo, glicerina, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, polietilenglicol o polipropilenglicol.

Los viscorizantes son p.ej. alcohol cetílico, cera de éster cetílico, aceite de ricino hidratado, ceras microcristalinas, ceras de emulgentes no iónicas, cera de abejas, parafina o alcohol estearílico. Hidrótopos adecuados son alcoholes tales como etanol, alcohol isopropílico o polioles tales como glicerina.

De acuerdo con la invención, todos los excipientes y clases de excipientes mencionados anteriormente se pueden usar sin limitación solos o en cualquier combinación concebible de los mismos, siempre que el uso inventivo de un solubilizado no se vea contrarrestado, puedan producirse efectos tóxicos o se infrinjan las respectivas legislaciones nacionales.

Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a una composición farmacéutica según la invención para uso en medicina.

La presente solicitud se refiere también a una composición farmacéutica según la invención para una administración oral, parenteral o tópica.

Las condiciones con una reacción inmune exagerada son, por ejemplo, sin estar limitado, reacciones de rechazo después de un transplante, enfermedades autoinmunológicas activas o enfermedades con una componente autoinmunológica, en particular artritis reumatoide, esclerosis múltiple recurrente-remitente, hepatitis autoinmune, poliarteritis nodosa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatomiositis, síndrome de Behget, uveítis por síndrome de Behget, púrpura trombocitopénica inmunológica, miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, polimiositis, psoriasis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, hemoglobinuria paroxística nocturna, enfermedades de la tiroides autoinmunes tal como tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord o enfermedad de Graves-Basedow, lupus eritematoso sistémico, vitiligo, encefalomielitis autoinmune, neuritis óptica idiopática, oftalmía simpática, uveítis anterior, degeneración macular, queratitis ulcerativa periférica, penfigoide ampolloso, urticaria crónica, dermatitis herpetiforme, epidermólisis ampollar adquirida, alopecia areata, enteropatía autoinmune, enfermedades poliendocrinos autoinmunes tal como APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy), síndrome de Schmidt, síndrome IPEX (síndrome de inmunodesregulación - poliendocrinopatía - enteropatía ligada a X), gastritis crónica, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, oftalmopatía de Graves, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis, síndrome de Guillain-Barré, liquen escleroso, liquen plano, dermatosis IgA lineal, vasculitis leucocitoclástica, encefalomielitis miálgica, narcolepsia, PANS (síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo pediátrico) tal como PANDAS (trastorno pediátrico neuropsiquiátrico autoinmune asociado a estreptococo), pénfigo foliáceo, pénfigo seborreico, pénfigo vulgar, policondritis recidivante, polimialgia reumática, fiebre reumática, síndrome sA p HO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, osteítis), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, síndrome de la persona rígida, púrpura de Schonlein-Henoch, celiaquía, encefalomielitis aguda diseminada, síndrome antifosfolipídico, miocardiopatía autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, enfermedad autoinmune del αdo interno, síndrome linfoproliferativo autoinmune, pancreatitis autoinmune, síndrome poliendocrino autoinmune, dermatitis autoinmune por progesterona, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis crónica multifocal recurrente, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), síndrome de Churg-Strauss, síndrome de aglutininas frías, adiposis dolorosa, endometriosis, fascitis eosinofílica, encefalopatía de Hashimoto, acné inversa, cistitis intersticial, síndrome de Kawasaki, enfermedad mixta del tejido conectivo, neuromiotonía, síndrome de opsoclono-mioclono, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Raynaud, síndrome de las piernas inquietas, mielitis transversa y vasculitis, anemia aplásica, pémfigo, penfigoide, uveítis endógena, síndrome nefrótico y dermatitis atópica, así como condiciones sépticas, p.ej. suscitado por infecciones con bacterias gram-negativas o bacterias gram-positivas, p.ej. SARM (Staphylococcus aureus meticilinorresistente), o patógenoss micóticos, y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) suscitado por otros factores (p.ej. inmunológicos o químicos).

Condiciones con fondo inmunodeficiente comprenden, sin estar limitado, infecciones gripales frecuentes, infecciones de las vías respiratorias recidivantes, infecciones de las vías urinarias excretoras recidivantes, fatiga, fragilidad, trastornos de concentración de origen desconocido, convalecencia, infecciones virales crónicas, particularmente virus de la inmunodeficiencia humana (p.ej. VIH-1, VIH-2), hepatitis B, hepatitis C, encefalitis, herpes zóster, herpes simple, infecciones del αdo interno, varicelas, sarampión, citomegalia, Epstein-Barr, adenovirus, virus del papiloma humano y parvovirus, tal como amdovirus, bocavirus, dependovirus, erythrovirus y parvovirus spec; diferentes enfermedades oncológicas, particularmente tricoleucemia, leucemia mieloide, mieloma múltiple, linfomas foliculares, sarcoma de Kaposi, linfoma de las células T cutánea, carcinoma de cavum, carcinoide, carcinoma renal, cáncer vesical, basaliomas, carcinomas metastásicas y melanoma maligno; granulomatosa séptica, neutropenia; verrugas genitales; queratosis; enfermedades autoinmunes; particularmente fases inactivas, tal como esclerosis múltiple remitenterecurrente entre las exacerbaciones; colitis radiogénica, enfermedad diverticular; alergias, particularmente fiebre del heno, dermatitis polimorfa por luz, eczema, neurodermitis; enteritis; colitis; así como antes, durante y después de quimio- y radioterapias.

En resumen, un solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona producido por el método de la invención está particularmente apropiado para el tratamiento de todas las enfermedades inflamatorias que se caracterizan por un aumento substancial de citocinas pro-inflamatorias, particularmente de IL-6 y TNF-alfa. Aparte de los ejemplos arribamencionados es el caso también en el marco de la curación de heridas, p.ej. después de una intervención quirúrgica, trauma o quemadura, en procesos inmunológicos tal como queratoconjuntivitis seca o en inflamaciones agudas o crónicas de origen desconocido, tal como tendovaginitis u osteoartritis.

Un solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona producido por el método de la invención también se puede administrar en combinación con al menos otro agente farmacéuticamente activo conocido y/o terapia estándar.

Por lo tanto, la presente solicitud se refiere también a una combinación de un solubilizado de acuerdo con la invención y al menos un agente farmacéuticamente activo.

La presente solicitud se refiere igualmente a una combinación de un solubilizado de acuerdo con la invención y al menos un agente farmacéuticamente activo para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones con una reacción inmunitaria excessiva o condiciones con un fondo inmunodeficiente.

Los agentes farmacéuticamente activos apropiados para tal combinación pueden seleccionarse del grupo que comprende principios activos anti-inflamatorios esteroidales y no esteroidales, inmunomoduladores, inmunoestimulantes, inmunosupresores, principios activos anti-infectivos, antibióticos, agentes antivirales, agentes antimicóticos, agentes antiprotozoarios, antihelmínticos, analgésicos, anestésicos locales, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, relajantes musculares, tónicos y agentes anabólicos. Una tal combinación de principios activos se puede utilizar para propósitos profilácticos y/o terapéuticos en una persona que lo necesite.

Ejemplos apropiados para principios activos anti-inflamatorios esteroidales comprenden corticosteroides, glucocorticoides, cortisona, cortisona acetato, hidrocortisona, hidrocortisona acetato, dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, deltasona, triamcinolona, tixocortol pivalato, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluociconida, fluocinolona, halciconide, fluocortolona, hidrocortisona 17-valerato, halometasona, alclometasona dipropionato, betametasona valerato, betametasona dipropionato, prednicarbato, clobetasona 18-butirato, clobetasol 17-propionato, fluocortolona caproato, fluocortolona pivalato, fluprednidene acetato, hidrocortisona 17-butirato, hidrocortisona 17-aceponato, hidrocortisona 17-buteprato, ciclesonida, flunisolida, fluticasona furoato, fluticasona propionato, triamcinolona acetonide, beclometasona dipropionato.

Ejemplos apropiados para antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) comprenden ácido acetilsalicílico, ácido salicílico y salicilatos, paracetamol (acetaminofén), salsalato, diflunisal, ibuprofeno, dexibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetin, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco, aceclofenaco, nabumetona, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, isoxicam, fenilbutazona, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, firocoxib, nimesulida, clonixina, licofelona, H-harpagida, flunixina, ácido tiaprofénico.

Ejemplos apropiados para inmunomoduladores (IMIDs) comprenden talidomida, lenalidomida, pomalidomida y apemilast.

Ejemplos apropiados para principios activos inmunoestimulantes comprenden interferones (interferón alfa, beta, gamma, tau), interleucinas, G-CSF, FCDP, EGF, IGF, THF, levamisol, dimepranol, inosina.

Ejemplos apropiados para principios activos inmunosupresores comprenden el grupo de los glucocorticoides como descrito antes; citostáticos como agentes alquilantes (tales como ciclofosfamida), antimetabolitos tales como metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, fluorouracilo, leflunomida, inhibidores de la síntesis de proteínas y ciertos antibióticos tales como dactinomicina, antraciclinas, mitomicina C, bleomicina y mitramicina, agentes de intercalado como mitoxantrona; anticuerpos tales como muromonab-CD3, rituximab, ustekinumab, alemtuzumab, natalizumab, basiliximab y daclizumab; agentes que actuan sobre inmunofilinas tales como ciclosporina, tacrolimus y sirolimus; y agentes inmunosupresores no clasificados tales como interferón beta, interferón-gamma, opiáceos, proteínas vinculantes de TNF tales como infliximab, etanercept, adalimumab; o curcumina, catequinas, ácido micofenólico, fingolimod, miriocina y dimetilfumarato.

Agentes antiinfecciosos es un término genérico para los compuestos que pueden usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, protozoarias y de gusanos, y comprende antibióticos, agentes antivirales, antimicóticos, agentes antiprotozoarios, antihelmínticos y otros medicamentos antiparasitarios.

Ejemplos apropiados para antibióticos comprenden imipenem, meropenem, ertapenem, cefalosporinas, aztreonam, penicilinas como penicilina G y penicilina V, piperacillina, mezlocillina, ampicillina, amoxicillina, flucloxacillina, meticillina, oxacillina, ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, sultamicillina, fosfomicina, teicoplanina, vancomicina, bacitracina, colistin, gramicidina, polimixina B, tirotricina, teixobactina, fosmidomicina, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, cloranfenicol, ácido fusídico, cetromicina, narbomicina, telitromicina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, dalfopristin, quinupristin, azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, linezolid, doxiciclina, minociclina, tetraciclina, oxitetraciclina, tigeciclina, norfloxacino, enoxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacina, moxifloxacino, metronidazol, tinidazol, aminocumarina, sulfadiacina, sulfadoxina, sulfametoxazol, sulfasalazina, pirimetamina, trimetoprim y rifampicina.

Ejemplos apropiados para agentes antivirales comprenden ancriviroc, aplaviroc, cenicriviroc, enfuvirtida, maraviroc, vicrivirov, amantadina, rimantadina, pleconaril, idoxuridina, aciclovir, brivudina, famciclovir, penciclovir, sorivudina, valaciclovir, cidofovir, ganciclovir, valganciclovir, sofosbusvir, foscarnet, ribavirina, taribavirina, filibuvir, nesbuvir, tegobuvir, fosdevirina, faviparavir, merimepodib, asunaprevir, balapiravir, boceprevir, ciluprevir, danoprevir, daclatasvir, narlaprevir, telaprevir, simeprevir, vaniprevir, rupintrivir, fomivirsen, amenamevir, alisporivir, bevirimato, letermovir, laninamivir, oseltamivir, peramivir, zanamivir.

Ejemplos apropiados para agentes antifúngicos comprenden abafungina, anfotericina B, candicidina, filipina, hachymicina, natamicina, nistatina, rimocidina, bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoxiconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravuconazol, terconazol, voriconazol, amorolfina, butenafina, nafitifina, terbinafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzóico, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaftato, ácido undecílénico, cristal violeta, bálsamo del Perú.

Ejemplos apropiados para agentes antiprotozoarios comprenden metronidazol, tinidazol, ornidazol, atovaquona, clioquinol, clorquinaldol, emetina, pentamidina isetionato, eflornitina, nitrofural, halofuginona, miltefosina, cloroquina, hidroxicloroquina, mepacrina, primaquina, amodiaquina, pamaquina, piperaquina, proguanil, embonato ciclohunaílico, quinina, mefloquina, pirimetamina, arteméter, artemisinina, artesunato, dihidroartemisinina, halofantrina, lumefantrina, sulfadoxina.

Ejemplos apropiados de antihelmínticos comprenden mebendazol, praziquantel, albendazol, dietilcarbamazina, flubendazol, ivermectina, levamisol, metrifonato, niclosamida, oxiclozanida, oxamniquina, oxantel, piperazina, pirantel, pamoato de pirantel, monopantel, derquantel, sulfato de quinina de Pelletier, pirvinio, tiabendazol, fenbendazol, triclabendazol, abamectina, suramin, emodepsida, pirvinio embonato, aminoacetonitril.

Ejemplos apropiados de otros fármacos antiparasitarios comprenden antimoniato de meglumina, benznidazol, estibogluconato de sodio, fumagilina, halofantrina, melarsoprol, nifurtimox, nitazoxanida, permetrina, lindano, malatión, carbaril, piretro, fenotrina, bio-aletrina, imidacloprid, moxidectina, nitenpiram, fipronil, piriprol, selamectina, dimpilato, spinosad, indoxacarb, metopreno, piriproxifeno, lufenurón, aceite de neem, aceite de citronela, aceite de clavo, aceite de menta, aceite de eucalipto.

Ejemplos apropiados para analgésicos comprenden los AINEs arriba listados; analgésicos opiáceos como morfina, fentanilo, metadona, oxicodona, carfentanilo, dihidroetorfina, ohmefentanilo, etorfina, sufentanilo, remifentanilo, alfentanilo, buprenorfina, hidromorfona, levometadona, hidrocodona, piritramida, nalbufina, tapentadol, pentazocina, dihidrocodeína, codeína, petidina, tramadol, tilidina, meptazinol, naloxona, naltrexona, diprenorfina, loperamida, apomorfina; epibatidina; escopolamina; ziconotide; cannabinoides como tetrahidrocannabinol, cannabidiol, marinol; flupirtina; ketamina y los anestésicos locales antes listados.

Ejemplos apropiados para anestésicos locales comprenden lidocaina, lignocaina, mentol, articaina, bupivacaina, ropivacaina, benzocaina, cloroprocaina, cocaina, ciclometicaina, dimetociana, larocaina, piperocaina, propoxicaina, procaina, novocaina, proparacaina, tetracaina, ametocaina, cinchocaina, dibucaina, etidocaina, levobupivacaina, meplavacaina, prilocaina, trimecaina, saxitoxina, neosaxitoxina, tetrodotoxina, eugenol.

Ejemplos apropiados para anticoagulantes comprenden las heparinas, cumarinas como fenprocumón (Marcumar) y warfarina, apixabán, rivaroxabán, edoxabán, dabigatrán, ximelagatrán, hirudina, lepirudina, bivalirudina, citrato, EDTA, fondaparinux, argatrobán, otamixabán.

Ejemplos apropiados para antiagregantes plaquetarios comprenden abciximab, ácido acetilsalicílico, dipiridamol, clopidogrel, epftifibatide, ilomedin, prostaciclina, prasugrel, ticagrelor, ticlopidina, tirofiban.

Ejemplos apropiados para relajantes musculares comprenden tercuronio, 1-etilcarbamoil-3-(3-trifluorometilfenil)pirrolidona, metaxalona, metocarbamol, meprobamato, baclofeno, carisoprodol, cloroxanzona, ciclobenzaprina, dantroleno, diazepam, orfenadrina, quinina, rocuronio, sucinilcolina, decametonio, pancuronio, veruronio, rapacuronio, dacuronio, duador, malouetina, dipirandio, pipercuronio, candocuronio, HS-342, atracurio, mivacurio, doxacurio, d-tubocurarina, dimetiltubocurarina, galamina, alcuronio, anatruxonio, diadonio, fazadinio, tropeinio, cisatrucurio.

Tónicos es un término general para principios activos que fortalecen el cuerpo, aumentan su tono o restablecen sus funciones fisiológicas. Pueden ser de origen vegetal o animal.

Agentes anabólicos pueden fomentar el metabolismo anabólico y un fortalecimiento del andamio celular de colágeno. Sin embargo, un amplio abuso de estas sustancias como agentes de dopaje en el deporte y en el fisiculturismo está conocido. Por ende, la combinación con la forma cristalina de luminol producida por el procedimietno divulgado se recomienda solamente en qué medida esto esté cubierto por las respectivas leyes nacionales.

Un experto en la materia identificará fácilmente las terapias estándar para los agentes farmacéuticamente activos mencionados anteriormente a partir del estado de la técnica. Es preferible que los modos de administración y las dosis respectivas de las combinaciones mencionadas de los agentes farmacéuticamente activos se orienten a las terapias estándar ya establecidas para el agente activo combinado.

Ejemplos

En los ejemplos siguientes, las cantidades relativas de los agentes solubilizantes pueden variarse dentro de los márgenes indicados para cada componente en el método de acuerdo con la invención. La adición de oleato de glicerilo y/o antioxidante es opcional.

Es posible aumentar o disminuir las cantidades indicadas de acuerdo con la cantidad absoluta deseada del agente a solubilizar en el solubilizado. El solubilizado se puede dividir en porciones de acuerdo con la cantidad final deseada del agente que se administrará a un paciente que lo necesite.

En general, los solubilizados producidos según el método de la invención tenían una densidad específica de 0,92 -0,94 kN/m3.

En cada ejemplo, la producción de una forma de dosificación para los solubilizados según la invención se describe con fines ilustrativos. Se entiende que los solubilizados según la invención también se pueden usar en cualquier forma de dosificación correspondiente conocida en la técnica, p.ej. como se establece en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013, que se incorporará como referencia.

Los productos químicos estándar fueron comprados en Sigma-Aldrich, Darmstadt, Alemania.

Ejemplo 1: Solubilización de 5-am¡no-2,3-d¡h¡droftalaz¡na-1.4-d¡ona - realización 1

Las siguientes indicaciones se refieren al porcentaje en peso de la mezcla. Se genera un solubilizado de ca. 100 ml. Se proporciona 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona, y luego los agentes solubilizantes se mezclan uno por uno bajo agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente (20 ± 5 °C) y presión atmosférica.

5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona 2,0 %

PC de semilla de soya no hidrogenada 46,0 %

aceite de TCM 45,6 %

mezcla de 1-lisofosfatidilcolina y 2-lisofosfatidilcolina (1:1) 2,2 %

etanol 1,9 %

ácido oleico 0,8 %

estearato de glicerilo 1,2 %

oleato de glicerilo 0,2 %

alfa-tocoferol 0,1 %

Luego la composición se calienta cautelosamente bajo agitación continua, con un incremento de temperatura aproximado de 1 °C/min. Después de ca. 20 min (ca. 40 °C) la composición comienza a convertirse en una solución clara. Este proceso de solubilización dura aprox. 16 min más. De este modo se obtiene un solubilizado según la invención después de aprox. 36 min a ca. 56 °C. Luego se detiene el calentamiento y la agitación y se deja enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente. El solubilizado permanece claro y estable durante un período de observación de un mínimo de 6 meses.

Ejemplo 2: Solubilización de 5-am¡no-2,3-d¡h¡droftalaz¡na-1.4-d¡ona - realización 2

Las siguientes indicaciones se refieren al porcentaje en peso de la mezcla. Se genera un solubilizado de ca. 100 ml. Se proporciona 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona, y luego los agentes solubilizantes se mezclan uno por uno bajo agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente (20 ± 5°C) y presión atmosférica.

5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona 0,15 %

1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC) 60 %

aceite de TCM 32,45 %

1-lisofosfatidilcolina 2,6 %

etanol 2,2 %

ácido oleico 1,1 %

estearato de glicerilo 1,2 %

oleato de glicerilo 0,2 %

beta-tocoferol 0,1 %

Luego la composición se calienta cautelosamente bajo agitación continua, con un incremento de temperatura aproximado de 1,5 °C/min. Después de ca. 23 min (ca. 55 °C) la composición comienza a convertirse en una solución clara. Este proceso de solubilización dura aprox. 10 min más. De este modo se obtiene un solubilizado según la invención después de aprox. 33 min a ca. 70 °C. Luego se detiene el calentamiento y la agitación y se deja enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente. El solubilizado permanece claro y estable durante un período de observación de un mínimo de 6 meses.

Ejemplo 3: Solubilización de 5-am¡no-2.3-d¡h¡droftalaz¡na-1.4-d¡ona sal de sodio

Las siguientes indicaciones se refieren al porcentaje en peso de la mezcla. Se genera un solubilizado de ca. 100 ml. Se proporciona 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal de sodio (en la forma del polimorfo Forma I como descrito en WO 2011/107295 A1), y luego los agentes solubilizantes se mezclan uno por uno bajo agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente (20 ± 5 °C) y presión atmosférica.

5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal de sodio 1,0 %

PC de semilla de soya no hidrogenada 70,0 %

aceite de TCM 21,6 %

2-lisofosfatidilcolina 2,6 %

etanol 2,2 %

ácido oleico 1,1 %

estearato de glicerilo 1,2 %

oleato de glicerilo 0,2 %

delta-tocoferol 0,1 %

Luego la composición se calienta cautelosamente bajo agitación continua, con un incremento de temperatura aproximado de 1 °C/min. Después de ca. 32 min (ca. 52 °C) la composición comienza a convertirse en una solución clara. Este proceso de solubilización dura aprox. 8 min más. De este modo se obtiene un solubilizado según la invención después de aprox. 40 min a ca. 60 °C. Luego se detiene el calentamiento y la agitación y se deja enfriar el solubilizado resultante a temperatura ambiente. El solubilizado permanece claro y estable durante un período de observación de un mínimo de 2 meses.

Ejemplo 4: Preparación de una forma de dosificación líquida para aplicación oral

En 45 ml de un vehículo líquido que tiene la siguiente composición (en % en peso)

agua para inyección 99,3 % tampón citrato 0,5 %

metilparabeno propilparabeno (relación 5:1) 0,1 %

metabisulfito de sodio 0,1 %

se resuelven 5 ml del solubilizado de Ejemplo 1. Esta solución (50 ml) se puede llenar en una botella cuentagotas apropiada conocida en la técnica.

Esta formulación no necesita un emulgente adicional como un polisorbato.

Ejemplo 5: preparación de una forma de dosificación líquida para aplicación parenteral

En 245 ml de un vehículo líquido que tiene la siguiente composición (en % en peso)

agua para inyección 98,9 % cloruro de sodio 0,9 %

metilparabeno propilparabeno (relación 10:1) 0,1 %

metabisulfito de sodio 0,1 %

se resuelven 5 ml del solubilizado de Ejemplo 1. Esta solución parenteral (250 ml) se puede llenar en una bolsa de infusión apropiada conocida en la técnica.

Esta formulación no necesita un emulgente adicional como un polisorbato.

Ejemplo 6: Preparación de una forma de dosificación sólida como cápsulas de gelatina blanda

Composición de la cubierta de la cápsula de gelatina blanda (en % en peso):

gelatina 66,3 % glicerina 33,0 % metilparabeno propilparabeno (relación 4:1) 0,1 % carmoisina 0,1 % dióxido de titanio 0,5 % aqua dest. 1,3 x de gelatina Se produce una cápsula de gelatina blanda que contiene un solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona sal de acuerdo con métodos estándar, tal como se establece en: Mahato and Narang, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery, 2nd ed,, chap. 18.3.5. Aquí se inyectan 1,25 ml del solubilizado de Ejemplo 1 en la cavidad del molde de la proporcionada cápsula de gelatina blanda que luego se sella.

Ejemplo 7: Preparación de una forma de dosificación sólida como cápsulas de gelatina dura

Composición de la cubierta de la cápsula de gelatina dura (en % en peso):

gelatina 85,0 %

agua 14,3%

metilparabeno propilparabeno (relación 4:1) 0,1 %

amarillo crepúsculo 0,1%

dióxido de titanio 0,5 %

Las cápsulas de gelatina dura (tamaño "000", teniendo un volumen de 1,4 ml) se producen mediante un método estándar conocido en la técnica. 1,25 ml del solubilizado como producido en Ejemplo 1 se llenan en una cápsula, respectivamente. A continuación, se ensamblan las dos piezas de las cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo 8: Preparación de una forma de dosificación tópica como una crema

Se usan los siguientes ingredientes (en % en peso):

solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona, tal como en Ejemplo 1 3,00 % alcohol cetearílico (Lanette D®) 6,60 % estearato de glicerilo (Cutina MD®) 4,15 % ceteareth 20 (Eumulgin B2®) 0,40 %

ceteareth 12 (Eumulgin B1®) 1,25 % oleato decílico (Cetiol V®) 2,50 % alantoína 0,15 % cetearilsulfato de sodio (Lanette E®) 0,65 % glicerina 20,70% fenoxietanol, ácido deshidroacético, ácido benzoico (Rokonsal ND®) 1,00 % agua 59,60 % En una primera preparación, el solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona, alcohol cetearílico, estearato de glicerilo, ceteareth 20, ceteareth 12, oleato decílico y cetearilsulfato de sodio se mezclan y calientan a 70 °C. En una segunda preparación alantαna, glicerina y agua se mezclan y se calientan a 70°C. Luego, la primera preparación y la segunda preparación se mezclan lentamente y se homogenizan con un dispersor (Ultra-Turrax T-18®) durante 2 -3 min. Cuando se enfría a 35 °C se agrega una tercera preparación que consiste en Rokonsal ND® y se agita homogéneamente. La mezcla se vuelve a homogeneizar a ca. 45 °C durante 1 min. Luego la mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente bajo agitación, evitando en esto la inclusión de aire. Si es necesario, el pH se puede ajustar con NaOH o ácido cítrico.

El pH de la crema es 5,40. La estabilidad de la crema cutánea fue mínima de 6 meses a 40 °C. A esta temperatura no se produjo una separación de fases.

50 ml de la crema resultante se envasan en un tubo de aluminio adecuado colapsable conocido en la técnica.

Ejemplo 9: Preparación de una forma de dosificación tópica como hidrogel

Se genera un hidrogel mediante ligeras modificaciones del método divulgado en US 2010/0129448 A1.

Se prepara una solución de 3 % de CMC (carboximetilcelulosa) mezclando 5 ml del solubilizado de Ejemplo 1 con API (agua para inyección) seguido de autoclave para disolver completamente la CMC en solución, lo que resulta en la formación de un hidrogel de CMC. Se prepara una suspensión añadiendo dicho solubilizado resuelto en ApI en el hidrogel de CMC. Se añaden estabilizantes (TEA, ácido cítrico) al hidrogel de CMC. La combinación resultante se mezcla en condiciones de alto cizallamiento (mezclador de paletas y sonicación) como se describe en US 2005/0175707 a temperatura elevada (40 a 50 °C). Glicerol y API adicional también se agregan a la suspensión. La cantidad de excipientes añadidos al hidrogel se controla para lograr una concentración deseada que contiene 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona.

La suspensión de hidrogel de CMC de 3 % se mezcla adicionalmente durante 20 minutos, dando como resultado la formación de una suspensión de hidrogel a granel. La suspensión de hidrogel a granel se observa bajo un microscopio óptico con un aumento de 100 x. El tamaño de partícula primario de las partículas suspendidas es menor que ca. 10 μm, permitiendo así la aplicación tópica de la composición a heridas abiertas u otros tejidos sin abrasión.

Ejemplo 10: Preparación de una forma de dosificación sólida como supositorio

Composición de la base del supositorio (en % en peso):

manteca de cacao 97,9 %

ácido ascórbico 0,1 %

monoestearato de aluminio 2,0 %

1) Para la fusión la base del supositorio se calienta a 50 - 52 °C. Luego la base grasa fundida se enfría lentamente a 36 °C.

2) Para cada supositorio a moldear se agrega la cantidad respectiva de 0,5 ml del solubilizado de Ejemplo 3 a la base grasa. Se forma una base blanda.

3) Dicha base blanda se llena en un molde para supositorios configurado para la producción de supositorios rectales en forma de torpedo de 3 cm de largo que tienen un peso de aprox. 2 g.

4) Los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente y luego se recogen.

El uso del solubilizado según la invención permite la producción de supositorios sin el uso de un emulgente adicional y/o un plastificante. Por lo tanto, dicho supositorio según la invención está libre de polisorbato.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un método para solubilizar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona, que comprende los siguientes pasos:

a) Proporcionar 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en el rango general de 0,1 % a 25 % por peso a temperatura ambiente y una presión de 0,2 bar a 1 bar;

b) Añadir en cualquier secuencia los agentes de solubilización de

al menos una fosfatidilcolina en el rango total de 20 % a 80 % por peso,

al menos un triglicérido de cadena media en el rango total de 10 % a 70 % por peso,

al menos una lisofosfatidilcolina en el rango total de 1 % a 15 % por peso,

al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango total de 1 % a 20 % por peso, y

al menos uno de estearato de glicerilo y/o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango total de 0,5 % a 10 % por peso, respectivamente,

en que los porcentajes de peso relativo de todos los ingredientes se suman a 100% y todos los agentes de solubilización son un aditivo alimentario y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable;

c) Calentar cuidadosamente la mezcla resultante aumentando continuamente la temperatura con un incremento continuo de 0,5 °C / min a 3 °C / min durante un período de 20 a 60 minutos;

d) Detener el aumento de temperatura en una faja de temperatura de 30 °C a 125 °C tan pronto como se alcance una solución transparente; y

e) Dejar que el solubilizado resultante se enfríe a temperatura ambiente.

2. El método según la reivindicación 1,

en el que se proporciona 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona en forma de sal de sodio, potasio o litio o una mezcla de las mismas en el rango total de 0,1% a 2% por peso a temperatura ambiente y una presión de 0,2 bar a 1 bar.

3. El método según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho al menos un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado es ácido oleico.

4. El método según cualquier una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho al menos un alcohol C² a C⁴ es etanol.

5. El método según cualquier una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que adicionalmente en la etapa b) se agrega al menos un antioxidante en el rango total de 0,01 a 10 % por peso, en que dicho al menos un antioxidante es un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. El método según la reivindicación 5, en el que dicho al menos un antioxidante es palmitato de ascorbilo y/o al menos un tocoferol.

7. Un solubilizado de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona, que comprende 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona proporcionada en en el rango general de 0,1 % a 25 % por peso a temperatura ambiente y una presión de 0,2 bar a 1 bar;

al menos una fosfatidilcolina en el rango total de 20 % a 80 % por peso,

al menos un triglicérido de cadena media en el rango total de 10 % a 70 % por peso,

al menos una lisofosfatidilcolina en el rango total de 1 % a 15 % por peso,

al menos un alcohol C² a C⁴ en el rango total de 1 % a 20 % por peso, y

al menos uno de estearato de glicerilo y/o un ácido graso C¹⁴ a C²⁰ saturado o insaturado en el rango total de 0,5 % a 10 % por peso, respectivamente,

en que los porcentajes de peso relativo de todos los ingredientes se suman a 100 % y todos los agentes de solubilización son un aditivo alimentario y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable y el solubilizado está libre de polisorbato.

8. El solubilizado según la reivindicación 7, en el que 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona está proporcionada en forma de una sal de sodio, potasio o litio o una mezcla de ellas en el rango total de 0,1 % a 2 % por peso a temperatura ambiental y una presión de 0,2 bar a 1 bar.

9. El solubilizado según la reivindicación 7 u 8 para un uso profiláctico o terapéutico en medicina.

10. El solubilizado como definido en una de las reivindicaciones 7 a 9 para uso como inmunomodulador para tratar condiciones con una reacción inmunitaria excesiva o condiciones con un fondo inmunodeficiente.

11. El solubilizado como definido en una de las reivindicaciones 9 a 10 para un uso profiláctico o terapéutico para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad de 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona.

12. Una composición farmacéutica que contiene 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona formulada en un solubilizado como definido en la reivindicación 7 u 8 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, en que dicha composición farmacéutica está apropiada para una administración oral, parenteral o tópica.

14. La combinación de un solubilizado como definido en la reivindicación 7 u 8 y al menos un agente farmacéuticamente activo seleccionado de un grupo que comprende principios activos anti-inflamatorios esteroidales y no esteroidales, inmunomoduladores, inmunoestimulantes, inmunosupresores, antibióticos, principios activos anti-infectivos, agentes antivirales, agentes antimicóticos, agentes antiprotozoarios, antihelmínticos, analgésicos, anestésicos locales, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, relajantes musculares, tónicos y agentes anabólicos para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones con una reacción inmunitaria excessiva o condiciones con un fondo inmunodeficiente.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de un grupo que comprende vehículos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, colorantes, tampones, conservantes, emulgentes, potenciadores de permeación, antioxidantes, diluyentes, ajustantes de pH, engrasantes, solventes, viscorizantes, hidrotrópicos, edulcorantes, acidulantes, espesantes, antiadherentes, rellenos, saborizantes, edulcorantes, opacificantes, aromatizantes y substancias aromáticas.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o 15 para uso en medicina.