ES2953691T3 - Método para preparar una solución de oligoelementos - Google Patents

Abstract

La invención describe un método para preparar una solución de oligoelementos, cuya solución de oligoelementos comprende al menos los siguientes metales: zinc; manganeso; selenio; y cobre; y que comprende vitamina B12. La solución además comprende butafosfano para estabilizar la vitamina B12 y la inclusión de butafosfano puede tener actividad sinérgica con los minerales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método para preparar una solución de oligoelementos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para preparar una solución de oligoelementos inyectable.

Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para preparar una solución de oligoelementos inyectable suplementada con vitamina B12.

Antecedentes de la invención

Se ha encontrado que existe una deficiencia de ciertos oligoelementos en los pastos para el ganado, en áreas particulares alrededor del mundo. Se han hecho varias sugerencias para proporcionar los oligoelementos requeridos a tales animales. Se han investigado diferentes compuestos y complejos químicos para la aplicación de los oligoelementos por medio de sales, pociones o inyecciones.

En general, el problema con las soluciones inyectables es que la concentración de los minerales en las soluciones es demasiado baja. Esto significa que deben inyectarse cantidades relativamente grandes, lo que a su vez causa daño tisular y también abscesos en el lugar de la inyección. Además, generalmente ocurre que los diferentes oligoelementos rara vez son suficientes individualmente. Esto significa que deben proporcionarse dos o más soluciones de oligoelementos por medio de inyecciones separadas.

El documento ZA 1982/6778 (Laurie) describe una solución de oligoelementos y un método para proporcionar los oligoelementos al ganado. Estas soluciones de oligoelementos incluyen un complejo con ácido etilendiaminotetraacético del mineral requerido en cantidades adecuadas. Sin embargo, la solución de oligoelementos no incluye selenio ni un compuesto de selenito.

^{En la descripción y las reivindicaciones, la expresión EDTA se refiere al ácido etilendiaminotetraacético (C}10^H16^O8^N2 o (HO₂CH₂C)₂NCH₂CH₂N-(CH₂CO₂H)₂).

El documento US 4,335,116 (Howard) describe composiciones terapéuticas que contienen minerales que contienen complejos de oligoelementos con EDTA. En particular, el documento US 4,335,116 utiliza EDTA tetrasódico, un complejo de selenio y glicina y cloruros metálicos para la preparación de los complejos con EDTA. Desafortunadamente, los iones cloruro causan contaminación y cada solución de complejo debe prepararse individualmente. Además, se requiere tiempo durante la noche para formar los complejos y calentar después para acelerar el proceso, requiere un aparato adicional. Si se requieren mezclas, las soluciones individuales deben mezclarse. Si se van a preparar varias concentraciones, así como composiciones, solo se puede hacer de una manera engorrosa, lo cual requiere de un aparato adicional. Otro problema surge cuando se necesitan mezclas de alta concentración. En ciertos casos sería imposible suministrarlas, porque la mezcla siempre se acompaña de una dilución. La concentración máxima que se alcanzó con este método fue de 13.5 mg/ml.

El documento US 6,638,539 (Laurie et al) describe un método para preparar una solución de oligoelementos, que incluye las etapas de proporcionar al menos un complejo con EDTA, de proporcionar una solución de selenito de sodio y de combinar los complejos con EDTA y la solución de selenito de sodio. Sin embargo, el método permite la producción de una solución de oligoelementos de solo aproximadamente 55 mg/ml.

El documento US 7,285,292 (Laurie et al) describe una solución de oligoelementos, que comprende al menos un metal seleccionado del grupo que comprende selenio, cobre, zinc, manganeso y cromo y que comprende una concentración del metal o metales de al menos 60 mg/ml. La solución comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que comprende yodo, yoduro de potasio, yoduro de sodio, hierro, cloruro de hierro, óxido de zinc, sulfato de manganeso, selenito de sodio, carbonato de cobre, carbonato de sodio, EDTA disódico anhidro e hidróxido de sodio. La solución de oligoelementos se prepara mediante un método que consiste esencialmente en las etapas de preparar ^{una mezcla de MnCO}3 ^{en un recipiente; añadir una mezcla de EDTA/NaOH al recipiente y subsecuentemente añadir al menos un compuesto metálico; y añadir Na}2^SeO3 ^{al recipiente para obtener la solución de oligoelementos. El método también comprende la etapa de añadir CrCh.}6^H2^{O a la solución de oligoelementos.}

El documento WO 2005/105117 A1 describe una solución de oligoelementos similar que comprende al menos dos de los metales anteriores.

El documento WO 2008/046857 A1 divulga soluciones de oligoelementos inyectables para la nutrición de animales, comprendiendo las soluciones de oligoelementos zinc, manganeso, selenio, cobre y vitamina B12. El documento US 2011/065665 A1 divulga preparaciones que comprenden vitamina B12, butafosfano y butanol y un método para estabilizar una formulación de vitamina B12 mediante el uso de butanol.

A menudo, es necesario añadir otros componentes nutricionales, dietéticos o médicos a las soluciones de oligoelementos. Aunque lo que parece fácil de lograr mediante una simple mezcla no ha demostrado ser fácil, ya que la mezcla o solución resultante se vuelve inestable y turbia con el tiempo y, por lo tanto, la solución debe desecharse.

La desventaja es que las soluciones no se pueden almacenar durante períodos más largos. La adición de otros componentes es más difícil de lo que parece, lo que da como resultado la inestabilidad física de la solución y, en algunos casos, como la adición de vitamina B12 - inestabilidad química.

Es un objetivo de la invención proponer un método para preparar una solución de oligoelementos inyectable para superar estos problemas.

Resumen de la invención

El objeto se resuelve mediante un método para preparar una solución de oligoelementos inyectable de acuerdo con la reivindicación 1.

El ejemplo se refiere a una solución de oligoelementos predominantemente para uso en ganado e incluye los elementos minerales zinc, manganeso, selenio y cobre y vitamina B12.

La solución de oligoelementos comprende los siguientes metales:

(a) zinc;

(b) manganeso;

(c) selenio; y

(d) cobre;

y comprende vitamina B12.

La relación de zinc a manganeso puede ser de al menos 2:1.

La relación de zinc a manganeso puede ser de al menos 4:1.

La relación de zinc a cobre puede ser de al menos 2:1 o 4:1.

La proporción de zinc a selenio puede ser de al menos 4:1 o 12:1.

[0022] Como ejemplo, la concentración de los metales es de al menos 36 mg/ml.

[0023] Como ejemplo, la solución de oligoelementos comprende las siguientes concentraciones:

(a) al menos 24 mg/ml de zinc;

(b) al menos 4 mg/ml de manganeso;

(c) al menos 2 mg/ml de selenio;

(d) al menos 6 mg/ml de cobre; y

e) al menos 0.6 mg/ml de vitamina B12.

En un ejemplo adicional, la concentración de los metales es de al menos 90 mg/ml.

La solución puede comprender cromo y/o yodo.

La solución comprende butafosfano para estabilizar la vitamina B12.

La inclusión de butafosfano puede tener una actividad sinérgica con los minerales.

La solución generalmente es una solución de oligoelementos inyectable.

La solución es visualmente estable.

1. Objetivo del estudio

El objetivo del estudio es desarrollar una nueva formulación de una solución de oligoelementos inyectable suplementada con vitamina B12.

Se requiere que la nueva formulación incluya las siguientes características:

(a) Ingredientes activos: Cu (6 mg/ml), Mn (4mg/ml), Zn (24 mg/ml) y Se (2 mg/ml), vitamina B12 (0.6 mg/ml) (Un ejemplo adicional de la invención es obtener un producto con la siguiente formulación: Ingredientes activos: Cu (15 mg/ml), Mn (10 mg/ml), Zn (60 mg/ml) y Se (5 mg/ml), vitamina B12 (1.5 mg/ml))

(b) Aplicación: Suplemento de minerales y vitaminas

2. Plan de formulación

El plan de formulación consistió en realizar dos fases consecutivas con el objetivo de seleccionar al final una de varias formulaciones candidatas.

• La primera fase consistió en un estudio de factibilidad de formulación:

Sobre la base de procesos inyectables conocidos, con complejos organometálicos con EDTA,

la incorporación de vitamina B12 se examinó mediante la prueba de 3 posibles estabilizadores diferentes.

• La segunda fase consiste en evaluar la estabilidad física y química de las formulaciones que se desarrollaron durante la fase precedente con el objetivo de seleccionar prototipos de formulaciones estables.

El estudio de estabilidad física se realizó a 5 °C, 25 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR: Meses T0, T1, T2 y T3. Se verificó una inspección visual en diferentes períodos para controlar la ausencia de precipitación en las formulaciones. Se realizó un seguimiento de la estabilidad del ensayo de la vitamina B12, a 25 °C/60 % HR y 40 °C/75 % HR: Meses T0, T3 y T6.

3. Estudios de formulación

3.1. Fase 1: Estudio de factibilidad

Sobre la base de procesos inyectables conocidos, las sales de zinc, cobre y manganeso se disolvieron en agua y formaron complejos con EDTA, y luego se añadió la sal de selenio.

Se examinó la incorporación de vitamina B12 con diferentes estabilizadores.

La vitamina B12 es una vitamina soluble en agua disponible como suplemento dietético. La vitamina B12 existe en varias formas. La vitamina B12 cianocobalamina se usa para este estudio.

Se examinó y recibió una vitamina B12 conforme a la monografía EP.

Generalmente se conoce que las vitaminas, y especialmente la vitamina B12, no son muy estables en solución y se observa su degradación durante el almacenamiento.

De acuerdo con investigaciones bibliográficos y ensayos, se han probado los siguientes estabilizadores:

(a) Butafosfano

(b) Glicina

(c) Antioxidantes

Butafosfano (de acuerdo con la solicitud de patente US2011/0065665A1)

El butafosfano es un derivado del ácido fosfónico.

El butanol descrito en el documento US2011/0065665A1 se sustituyó por el uso de alcohol bencílico (1 %).

Nota: el butafosfano se usa con vitamina B12 en la formulación Catosal®, de Bayer, y solo, en la formulación Calphone®, de Bayer.

Sinónimos: Butafosfano; ácido (1-butilamino-1-metil-etil)-fosfínico

Fórmula molecular: C7H18NO2P

Peso de la fórmula: 179.20

Número de registro CAS: 17316-67-5

En el documento US2011/0065665A1: 10 % de butafosfano, 0.005 % de vitamina B12, 3.0 % de n-butanol/100 % de agua Formulación de Catosal®: butafosfano (100 mg), vitamina B12 (50 |jg), n-butanol (30 mg)/1 ml de Calphone®: formulación: butafosfano (2 g)/500 ml

Se han probado las siguientes concentraciones de butafosfano:

• 5 % p/v: se obtiene una solución transparente oscura sin partículas

• 10 % p/v: se obtiene una solución transparente oscura sin partículas

• 20 % p/v: solubilización incompleta del butafosfano

Luego se incorporó a la mezcla una cantidad de solución madre de vitamina B12 para tener una concentración final de 0.15 % p/v.

El estudio de estabilidad física se realizó en soluciones de butafosfano al 5 y 10 % p/v (con vitamina B12) a temperatura ambiente:

• Semana T1: solución transparente oscura

• Semanas T2: solución transparente oscura

• Semanas T4: solución transparente oscura

Glicina

La glicina es un aminoácido.

La glicina se usa con vitamina B12 y el mineral selenio en la fórmula del Biodyl®, de Merial. Formulación del Biodyl®: glicina (5.0 g), vitamina B12 (0.050 g), selenio (0.045 g)/100 ml La glicina se ha probado durante el desarrollo: 0.01 % a 1 % p/v.

La glicina se ha probado conforme a la monografía EP.

Se han probado las siguientes concentraciones de glicina:

• 5 % p/v: se obtiene una solución transparente oscura con partículas

• 10 % p/v: se obtiene una solución transparente oscura sin partículas

• 15 % p/v: se obtiene una solución transparente oscura sin partículas

El estudio de estabilidad física se realizó en soluciones de glicina (con vitamina B12) al 5 y 15 % p/v, a temperatura ambiente:

• Semana T1: solución transparente oscura con partículas

• Semanas T2: solución transparente oscura con partículas

• Semanas T4: solución transparente oscura con partículas

Uso de antioxidantes

Se evalúa el uso de antioxidante, con butilhidroxianisol BHAy butilhidroxitolueno BHT. Otros antioxidantes que se han usado: galato de propilo, ácido ascórbico, rongalita, metabisulfato de sodio.

Se probaron los siguientes ensayos con antioxidantes:

• 1 % p/v de BHAy BHT: solubilización incompleta

Como resultado de la baja solubilidad de BHA y BHT en agua, se debe revisar el proceso de solubilización de los antioxidantes.

Conclusión

En conclusión, se obtuvieron resultados satisfactorios con soluciones de butafosfano a diferentes concentraciones. Los resultados después de las 4 semanas del estudio de estabilidad física mostraron una solución transparente oscura. Estas formulaciones se seleccionaron para pasar a la siguiente fase.

3.2. Fase 2: Lotes de laboratorio

De acuerdo con los resultados obtenidos con las soluciones de vitamina B12 y butafosfano, se realizan lotes de laboratorio de acuerdo con la invención.

(a) Fórmula 1

Excipientes alcohol bencílico, ácido edético, hidróxido de sodio y agua para inyección. Proceso

Ingredientes Operaciones

80 % agua — Calentar a 80 °C MnCO₃ Mezclar

I

ZnO — Mezclar

I

Mezclar EDTNNaOH — Mezclar

I

Calentar a 100 °C

I

Cu como carbonato o SO₄ — Mezclar

Dejar enfriar a 50 °C alcohol bencílico — Mezclar

I

Na₂SeO₃ — Mezclar

I

butafosfano - Mezclar

I

Vitamina B12 Mezclar

I

ajuste del pH

I

Agua - Qs

(b) Fórmula 2

Excipientes alcohol bencílico, ácido edético, hidróxido de sodio y agua para inyección. Proceso

Ingredientes Operaciones

60 % agua ^ Calentar a 80 °C

^MnCO3 ^Mezclar

I

ZnO ^ Mezclar

I

Mezclar EDTANaOH ^ Mezclar

Calentar a 100 °

Cu como carbonato o SO₄ ^ Mezclar

Dejar enfriar a 50 °C

alcohol bencílico Mezclar

I

Na₂SeO₃ ^ Mezclar

I

butafosfano ^ Mezclar

I

Vitamina B12 ^ Mezclar

I

ajuste del pH

I

Agua ^ Qs

4. Fase 2: Estudios de estabilidad

Se realizó un estudio de estabilidad a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR en las formulaciones candidatas, durante 3 meses.

El objetivo de este estudio fue examinar las formulaciones estables en condiciones ambientales y aceleradas.

Se realiza una inspección visual en diferentes períodos para controlar la ausencia de precipitación en las formulaciones: a 5 °C, 25 °C/60 % de HR and 40 °C/75 % de HR: Meses T0, T1, T2 y T3.

Se evaluaron los ensayos de vitamina B12: seguimiento de la estabilidad a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR: Meses T0, T3 y T6.

Resumen

El método para preparar una solución de oligoelementos de acuerdo con la invención permite por tanto la producción de una solución inyectable que comprende una concentración adecuada de oligoelementos y vitamina Bl2, de modo que una inyección de 5 a 10 mililitros puede tener un impacto significativo en el estado de oligoelementos del animal y se administra una inyección a una tasa de entre 1 ml por 50 kg de peso corporal (PC) y 1 ml por 100 kg de PC, es decir, se proporciona un suplemento inyectable aplicable en la práctica y un producto que puede mejorar el estado de oligoelementos de un animal. Esto es importante ya que los productores de ganado solo inyectarán al ganado si se puede demostrar un beneficio real. La inyección subcutánea es la vía preferida para minimizar el daño tisular, pero también se puede usar la inyección intramuscular.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar una solución de oligoelementos inyectable, que comprende las etapas de:

^{(a) mezclar MnCO}3 ^{como sal de manganeso en 80% o 60% de agua para formar una mezcla;}

(b) calentar la mezcla de la etapa (a) a 80°C;

(c) agregar ZnO como sal de zinc a la mezcla de la etapa (b);

(d) agregar EDTA y NaOH a la mezcla de la etapa (c);

(e) calentar la mezcla de la etapa (d) a 100°C;

^{(f) añadir cobre como carbonato o sal de SO}4 ^{a la mezcla de la etapa (e);}

(g) enfriar la mezcla de la etapa (f) a 50°C;

^{(h) añadir alcohol bencílico, Na}2^SeO3 ^{como sal de selenio, butafosfano y vitamina B12 a la mezcla de la etapa (g); y} (i) ajustar el pH de la mezcla de la etapa (h).

2. Un método como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la solución de oligoelementos comprende las siguientes concentraciones:

(a) 4 mg/ml de manganeso;

(b) 24 mg/ml de zinc;

^(c) 6 ^{mg/ml de cobre;}

^(d) 2 ^{mg/ml de selenio;}

^(e) 100 ^{mg/ml de butafosfano; y}

(f) 0.6 mg/ml de vitamina B12.

3. Un método como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la solución de oligoelementos comprende las siguientes concentraciones:

^(a) 10 ^{mg/ml de manganeso;}

(b) 60 mg/ml de zinc;

(c) 15 mg/ml de cobre;

(d) 5 mg/ml de selenio;

^(e) 100 ^{mg/ml de butafosfano; y}

(f) 1.5 mg/ml de vitamina B12.