MX2014013792A - Solucion de oligoelementos. - Google Patents

Abstract

Las invenciones exponen una solución de oligoelementos, que comprende al menos los siguientes metales: zinc; manganeso; selenio; y cobre; y que comprende vitamina B12. La solución además comprende butafosfano para estabilizar la vitamina B12; la inclusión de butafosfano puede tener acción sinérgica con los minerales.

Description

SOLUCIÓN DE OLIGOELEMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una solución de oligoelementos ( trace element).

De modo más particular, la presente invención se refiere a una solución de oligoelementos suplementada con vitamina B12.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que existe una deficiencia de ciertos oligoelementos en las pasturas para ganado en ciertas áreas alrededor del mundo. Se han hecho varias sugerencias para proporcionarles a estos animales los oligoelementos requeridos. Se han investigado diferentes compuestos y complejos químicos para suministrar los oligoelementos por medio de sales orales (licks) , suspensiones ( drenches ) o inyecciones.

En general el problema con las soluciones inyectables es que la concentración de los minerales en las soluciones es demasiado baja. Esto significa que se tienen que inyectar cantidades relativamente grandes, que a su vez pueden ocasionar lesiones tisulares y también abscesos en la zona de inyección. Por otra parte, una situación que generalmente se presenta es que los diferentes oligoelementos raras veces son suficientes individualmente.

Esto significa que se tienen que suministrar dos o más soluciones de oligoelementos por medio de inyecciones independientes.

El documento ZA 1982/6778 (Laurie) expone una solución de oligoelementos y un método para suministrar los oligoelementos al ganado. Estas soluciones de oligoelementos incluyen complejos de ácido etilendiamino tetraacético y el mineral requerido en cantidades adecuadas. Sin embargo, la solución de oligoelementos no incluye selenio o compuestos selenito.

En la especificación y reivindicaciones, la expresión EDTA se refiere al ácido etilendiaminotetraácetico (C10H16O8N2 o (HO2CH2C)2NCH2CH2N-(CH2CO2H)2).

La patente de los Estados Unidos US 4,335,116 (Howard) expone composiciones terapéuticas con minerales que contienen complejos de EDTA y oligoelementos. De forma notable, la patente de los Estados Unidos US 4,335,116 utiliza EDTA tetrasódico, un complejo de selenio y glicina, y cloruros metálicos para la preparación de los complejos de EDTA. Desafortunadamente, los iones cloruro producen contaminación y cada solución de complejo se hace de manera individual. Por otra parte, se requiere toda la noche para preparar el complejo y luego para someterlo a calentamiento y acelerar el proceso, se requiere otro aparato. Si se necesitan mezclas, se tienen que mezclar las soluciones individuales. Si se van a preparar varias concentraciones y también varias composiciones, esto sólo se podrá hacer de una forma laboriosa, que requiere un aparato adicional. Otro problema surge cuando se necesitan mezclas de alta concentración. En ciertos casos seria imposible obtenerlas, porque el mezclado se acompaña siempre por dilución. La concentración máxima lograda con este método fue de 13.5 mg/ml.

La patente de los Estados Unidos US 6,638,539 (Laurie et al) expone un método para preparar una solución de oligoelementos, que incluye los siguientes pasos: proporcionar al menos un complejo de EDTA, proporcionar una solución de selenito de sodio y combinar los complejos de EDTA y la solución de selenito de sodio. Sin embargo, el método permite la producción de una solución de oligoelementos de sólo aproximadamente 55 mg/ml.

La patente de los Estados Unidos US 7,285,292 (Laurie et al) expone una solución de oligoelementos, que comprende al menos un metal seleccionado a partir del grupo formado por selenio, cobre, zinc, manganeso y cromo y que comprende una concentración del metal o metales de al menos 60 mg/ml. La solución también comprende al menos un compuesto seleccionado a partir del grupo formado por yodo, yoduro de potasio, yoduro de sodio, fierro, cloruro de fierro, óxido de zinc, sulfato de manganeso, selenito de sodio, carbonato de cobre, carbonato de sodio, EDTA disódico anhidro e hidróxido de sodio. La solución de oligoelementos se prepara mediante un método que consiste básicamente de los siguientes pasos: preparar una mezcla de MnCC en un recipiente; adicionar una mezcla de EDTA/NaOH al recipiente y posteriormente adicionar al menos un compuesto metálico; y adicionar Na2SeC>3 para obtener la solución de oligoelementos. El método también incluye el paso que consiste en adicionar CrCl3.6H20 a la solución de oligoelementos.

Con frecuencia es necesario adicionar otros componentes nutricionales, dietéticos o medicinales a las soluciones de oligoelementos. Aunque parece sencillo hacerlo con tan sólo mezclar, no se ha demostrado que sea fácil ya que la mezcla o solución resultante se vuelve inestable y turbia al transcurrir el tiempo y entonces será necesario desecharla. La desventaja es que las soluciones no pueden almacenarse durante periodos prolongados. La adición de otros componentes es más difícil de lo que parece ya que da lugar a inestabilidad física de la solución y en algunos casos, inestabilidad química por adición de vitamina B12.

Es un objetivo de la invención sugerir una solución de oligoelementos para superar estos problemas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Según la invención, una solución de oligoelementos ( trace element) , comprende al menos los siguientes metales: (a) zinc; (b) manganeso; (c) selenio; y (d) cobre; y comprende vitamina B12.

La relación de zinc a manganeso puede ser al menos de 2:1.

La relación de zinc a manganeso puede ser al menos de 4:1.

La relación de zinc a cobre puede ser al menos de 2:1 ó 4:1.

La relación de zinc a selenio puede ser al menos de 4:1 ó 12:1.

La concentración de metales puede ser al menos de 36 mg/l.

La solución de oligoelementos puede comprender las siguientes concentraciones: (a) al menos 24 mg/ml de zinc; (b) al menos 4 mg/ml de manganeso; (c) al menos 2 mg/ml de selenio; (d) al menos 6 mg/ml de cobre; y (e) al menos 0.6 mg/ml de vitamina B12.

La concentración de los metales puede ser al menos de 90 mg/ml.

La solución puede comprender cromo y/o yodo.

La solución puede comprender butafosfano para estabilizar la vitamina B12.

La inclusión de butafosfano permitirá que la vitamina B12 permanezca más estable.

La inclusión de butafosfano puede tener acción sinérgica con los minerales.

La solución puede ser una solución inyectable de oligoelementos.

La solución puede ser visualmente estable.

La invención también se extiende a un método para preparar una solución de oligoelementos según se describe en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se describirá ahora a través de un ejemplo de solución de oligoelementos según la invención.

El ejemplo se refiere a una solución de oligoelementos utilizada principalmente para el ganado e incluye los elementos minerales zinc, manganeso, selenio y cobre y vitamina B12.

Según la invención, una solución de oligoelementos, comprende los siguientes metales: (a) zinc; (b) manganeso; (c) selenio; y (d) cobre; y comprende vitamina B12.

La relación de zinc a manganeso puede ser al menos de 2:1.

La relación de zinc a manganeso puede ser al menos de 4:1.

La relación de zinc a cobre puede ser al menos de 2:1 ó 4:1.

La relación de zinc a selenio puede ser al menos de 4:1 ó 12:1.

Como ejemplo, la concentración de los metales es al menos de 36 mg/ml.

Como ejemplo, la solución de oligoelementos comprende las siguientes concentraciones: (a) al menos 24 mg/ml de zinc; (b) al menos 4 mg/ml de manganeso; (c) al menos 2 mg/ml de selenio; (d) al menos 6 mg/ml de cobre; y (e) al menos 0.6 mg/ml de vitamina B12.

En otro ejemplo, la concentración de los metales puede ser al menos de 90 mg/ml.

La solución puede comprender cromo y/o yodo.

La solución comprende butafosfano para estabilizar la vitamina B12.

La inclusión de butafosfano puede tener acción sinérgica con los minerales.

La solución, por lo general, es una solución inyectable de oligoelementos.

La solución es visualmente estable. 1. Objetivo del estudio El objetivo del estudio es desarrollar una nueva formulación de una solución inyectable de oligoelementos suplementada con vitamina B12.

Se requiere que la nueva formulación incluya las siguientes características: (a) Ingredientes activos: Cu (6 mg/ml), Mn (4 g/ml), Zn (24 mg/ml) y Se (2 mg/ml), vitamina B12 (0.6 mg/ml). [Otro ejemplo de la invención es obtener un producto con la siguiente formulación: Ingredientes activos: Cu (15 mg/ml), Mn (10 mg/ml), Zn (60 mg/ml) y Se (5 mg/ml), vitamina B12 (1.5 mg/ml)]. (b) Aplicación: suplemento de minerales y vitamina. 2 . Plan de formulación El plan de formulación consistió en llevar a cabo dos fases consecutivas con el propósito de seleccionar al final una de las varias formulaciones de interés.

La primera fase consistió de un estudio de factibilidad de la formulación: Con base en procesos conocidos para inyectables, con complejos organometálicos de EDTA, se analizó la incorporación de vitamina B12 evaluando 3 diferentes estabilizantes posibles.

La segunda fase consistió en evaluar la estabilidad física y química de las formulaciones que se habían desarrollado durante la fase precedente, con el propósito de seleccionar los prototipos de formulación estable.

El estudio de estabilidad física se realizó a 5°C, 25°C/60% HR (humedad relativa) y 40°C/75% HR (humedad relativa): T0, TI, T2 y T3 meses. Se realizó una inspección visual en diferentes periodos con el fin de controlar la ausencia de precipitación en las formulaciones. La valoración de la vitamina B12 se realizó para verificar estabilidad a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR: T0, T3 y T6 meses. 3. Estudios de formulación 3.1. Fase 1: Estudio de factibilidad Con base en procesos conocidos para inyectables, sales de zinc, cobre y manganeso se disolvieron en agua y se formaron complejos con EDTA, luego se adicionó sal de selenio.

Se hizo un cribado de la incorporación de vitamina B12 utilizando diferentes estabilizantes.

La vitamina B12 es una vitamina hidrosoluble disponible como suplemento dietético. La vitamina B12 existe en varias formas. Para este estudio se utiliza vitamina B12 cianocobalamina.

Se recibió y se evaluó vitamina B12 con el cumplimiento de especificaciones según la monografía de la Farmacopea Europea.

En general, es sabido que las vitaminas y en especial la vitamina B12, no son muy estables en solución y se observa degradación durante su almacenamiento.

Según investigaciones bibliográficas y ensayos, se han evaluado los siguientes estabilizantes: (a) Butafosfano (b) Glicina (c) Antioxidantes Butafosfano (según la solicitud de patente de los Estados Unidos US2011/0065665A1) El butafosfano es un derivado del ácido fosfórico.

El butanol descrito en la patente US2011/0065665A1 ha sido reemplazado por el alcohol bencílico (1%).

Nota: el butafosfano se usa con la vitamina B12 en la formulación Catosal®, de Bayer y solo en la formulación Calphone®, de Bayer.

Sinónimos: butafosfano; ácido (1-butilamino-1-metil-etil)-fosfinico.

Fórmula molecular: C7H18N02P Peso molecular: 179.20 Número de registro CAS: 17316-67-5 En la patente de los Estados Unidos US2011/0065665A1: 10% de butafosfano, 0.005% de vitamina B12, 3.0% de n-butanol/100% de agua; formulación Catosal®: butafosfano (100 mg), vitamina B12 (50 pg), n-butanol (30 mg)/l mi; formulación Calphone®: butafosfano (2 g)/500 mi.

Se han evaluado las siguientes concentraciones de butafosfano: -5% p/v: Se obtiene una solución transparente de color oscuro sin partículas. -10% p/v: Se obtiene una solución transparente de color oscuro sin partículas. -20% p/v: Solubilización incompleta del butafosfano.

Luego, se incorporó en la mezcla una cantidad de solución madre de vitamina B12 para obtener una concentración final de 0.15% p/v.

El estudio de estabilidad física se realizó con soluciones al 5 y 10% p/v de butafosfano (con vitamina B12) y a temperatura ambiente: -TI semana: solución transparente de color oscuro.

-T2 semanas: solución transparente de color oscuro.

-T4 semanas: solución transparente de color oscuro.

Glicina La glicina es un aminoácido.

La glicina se usó con vitamina B12 y selenio mineral en la fórmula Biodyl®, de Merial. La formulación Biodyl®: glicina (5.0 g), vitamina B12 (0.050 g), selenio (0.045 g)/100 mi. Glicina evaluada durante el desarrollo: 0.01% a 1% p/v.

Se evaluó la glicina con cumplimiento de especificaciones según monografía de la Farmacopea Europea.

Se evaluaron las siguientes concentraciones de glicina: -5% p/v: Se obtiene una solución transparente de color oscuro con partículas. -10% p/v: Se obtiene una solución transparente de color oscuro sin partículas. -15% p/v: Se obtiene una solución transparente de color oscuro sin partículas.

El estudio de estabilidad física se realizó con soluciones al 5 y 15% p/v de glicina (con vitamina B12) y a temperatura ambiente: -TI semana: Solución transparente de color oscuro con partículas.

-T2 semanas: Solución transparente de color oscuro con partículas.

-T4 semanas: Solución transparente de color oscuro con partículas.

Uso de antioxidantes Se evaluó el uso de antioxidantes, con butilhidroxianisol (BHA) y butilhidroxitolueno (BHT). Se han empleado otros antioxidantes: galato de propilo, ácido ascórbico, rongalite, metabisulfito de sodio.

Se evaluaron los siguientes ensayos con antioxidantes: -1% p/v BHA y BHT: Solubilización incompleta.

Como resultado de la baja solubilidad del BHA y el BHT en agua, tendrá que revisarse el proceso de solubilización de antioxidantes.

Conclusión En conclusión, se obtuvieron resultados satisfactorios con soluciones de butafosfano a diferentes concentraciones.

Los resultados después de 4 semanas del estudio de estabilidad física, mostraron una solución transparente de color oscuro.

Estas formulaciones se seleccionaron para pasar a la siguiente fase. 3.2. Fase 2: Lotes de laboratorio Según los resultados obtenidos con las soluciones de vitamina B12 y butafosfano, se hicieron los lotes de laboratorio. (a) Fórmula 1 Excipientes: alcohol bencílico, ácido edético, hidróxido de sodio y agua inyectable.

Proceso Ingredientes Operaciones 80% de agua Calentar a 80°C MnC03 Mezclar ZnO Mezclar Mezclar EDTA/NaOH _ ^Mezclar Calentar 100°C Cu como carbonato o S04 - ? Mezclar Dejar enfriar a 50°C alcohol bencílico Mezclar — ? Na2Se03 „ Mezclar butafosfano Mezclar Vitamina Mezclar ajuste del pH Agua c.b.p (b) Fórmula 2 Excipientes: alcohol bencílico, ácido edético, hidróxido de sodio y agua inyectable.

Proceso Ingredientes Operaciones 60% de agua Calentar a 80°C MnC03 Mezclar í ZnO Mezclar Mezclar EDTA/NaOH Mezc ilar l Calentar a 100°C Cu como carbonato o S04 - Mezclar i Dejar enfriar a 50 C alcohol bencílico _ ^ Mezclar Na2Se03 Mezclar butafosfano Mez 1c r i Vitamina B12 - ? Mezclar ajuste del Agua c.b.p 4. Fase 2: Estudios de estabilidad Se llevó a cabo un estudio de estabilidad con las formulaciones de interés, a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR, durante 3 meses.

El propósito de este estudio fue cribar las formulaciones estables en las condiciones ambientales y en condiciones aceleradas.

Se realizó una inspección visual a diferentes periodos con el fin de controlar la ausencia de precipitación en las formulaciones: a 5°C, 25°C/60% HR y 40°C/75% HR: T0, TI, T2 y T3 meses.

Se evaluaron ensayos con vitamina B12: seguimiento en cuanto a estabilidad a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR: T0, T3 y T6 meses.

SUMARIO El método para preparar una solución de oligoelementos según la invención permite la producción de una solución inyectable que comprende una concentración adecuada de oligoelementos y de vitamina B12, de tal modo que una inyección de 5 a 10 mililitros puede tener un impacto significativo en el nivel de oligoelementos del animal ( trace mineral status) y se aplica una inyección en una relación de 1 mi por 50 kg de peso corporal (PC) a 1 i por 100 kg PC, es decir, se proporciona un suplemento inyectable de fácil aplicación y un producto que pueden mejorar el nivel de oligoelementos de un animal. Esto es importante ya que los ganaderos aplicarán inyecciones a su ganado sólo si es posible demostrarles un beneficio real. La inyección subcutánea es la via preferida para reducir al mínimo las lesiones en los tejidos, pero también se puede utilizar la inyección intramuscular.

Claims (14)

REIVINDICACIONES:

1. Una solución de oligoelementos, que comprende al menos los siguientes metales: zinc; manganeso; selenio; .y cobre; y la cual comprende vitamina B12.

2. Una solución según la reivindicación , en donde: (a) la relación de zinc a manganeso es al menos de 2:1; (b) la relación de zinc a manganeso es al menos de 4:1; (c) la relación de zinc a cobre es al menos de 2:1 ó 4:1; y/o (d) la relación de zinc a selenio es al menos de 4:1 ó 12:1.

3. Una solución según las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende las siguientes concentraciones: (a) al menos 24 mg/ml de zinc; (b) al menos 4 mg/ml de manganeso; (c) al menos 2 mg/ml de selenio; (d) al menos 6 mg/ml de cobre; y (e) al menos 0.6 mg/ml de vitamina B12.

4. Una solución según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración de los metales es al menos de 36 mg/ml.

5. Una solución según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las siguientes concentraciones: (a) al menos 60 mg/ml de zinc; (b) al menos 10 mg/ml de manganeso; (c) al menos 5 mg/ml de selenio; (d) al menos 15 mg/ml de cobre; y (e) al menos 1.5 mg/ml de vitamina B12.

6. Una solución según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración de los metales es al menos de 90 mg/ml.

7. Una solución según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende cromo y/o yodo.

8. Una solución según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende butafosfano para estabilizar la vitamina B12.

9. Una solución según la reivindicación 5, en donde la inclusión de butafosfano permite que la vitamina B12 permanezca más estable.

10. Una solución según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una solución inyectable de oligoelementos.

11. Una solución según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es visualmente estable.

12. Una solución de oligoelementos esencialmente como se describe aquí con referencia a los ejemplos.

13. Un método para preparar una solución de oligoelementos, esencialmente como se describe aquí con referencia a los ejemplos.

14. Un método para proporcionar oligoelementos a los animales, esencialmente como se describe aquí con referencia a los ejemplos.