ES2953740T3 - Composiciones agonistas GIP/GLP1 - Google Patents

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Christopher Sears Minie
Dinesh Shyandeo Mishra
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Abstract

Una composición de tirzepatida, que comprende un agente seleccionado entre NaCl y propilenglicol; y se proporciona fosfato de sodio dibásico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones agonistas GIP/GLP1
La presente invención es una composición farmacéutica peptídica coagonista GIP/GLP1 para inyección subcutánea. La composición comprende tirzepatida, NaCl y fosfato sódico dibásico. La composición proporciona una estabilidad de conservación comercialmente aceptable, estabilidad durante el uso y se asocia con una experiencia aceptable del paciente en el lugar de la inyección.
La diabetes mellitus es un trastorno crónico caracterizado por hiperglucemia resultante de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la insulina o en ambas. En la diabetes mellitus de tipo 2 ("DMT2"), los efectos combinados del deterioro de la secreción de insulina y la resistencia a la insulina se asocian a niveles elevados de glucosa en sangre. La tirzepatida es un péptido coagonista GIP/GLP1 útil en el tratamiento de la diabetes. La tirzepatida es útil en el tratamiento de la obesidad.
El documento US9474780 describe en general composiciones que contienen un agonista GIP/GLP1, administrado por vía parenteral. EL documentoUS9474780 describe y reivindica la tirzepatida. Existe un deseo de composiciones de tirzepatida que proporcionen una estabilidad y una experiencia aceptables del paciente en el lugar de la inyección.
La presente invención pretende satisfacer estas necesidades proporcionando composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden tirzepatida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; NaCl; y fosfato sódico dibásico.
En una realización, la concentración de NaCl es de aproximadamente 6,2 mg/ml a aproximadamente 9,5 mg/ml. En una realización, la concentración de NaCl es de aproximadamente 7,0 mg/ml a aproximadamente 9,0 mg/ml. En una realización, la concentración de NaCl es de aproximadamente 8,2 mg/ml.
En una realización, la concentración de fosfato sódico dibásico es de aproximadamente 0,67 mg/ml a aproximadamente 2,68 mg/ml. En una realización, el fosfato sódico dibásico es de aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml. En una realización, el fosfato sódico dibásico es de aproximadamente 1,34 mg/ml.
En una realización, la concentración de tirzepatida es de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml. En una realización, la concentración de tirzepatida es de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml. En una realización, la concentración de tirzepatida es de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml; la concentración de NaCl es de aproximadamente 8,2 mg/ml, y la concentración de fosfato sódico dibásico es de aproximadamente 0,67 mg/ml a aproximadamente 2,68 mg/ml. En una realización, la concentración de tirzepatida es de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml; la concentración de NaCl es de aproximadamente 8,2 mg/ml, la concentración de fosfato sódico dibásico es de aproximadamente 0,67 mg/ml a aproximadamente 2,68 mg/ml, y la composición se presenta en un aparato de inyección automática de un solo uso.
En una realización, la concentración de tirzepatida es de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml. En ciertas realizaciones, la concentración de tirzepatida es de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml. En una realización, la concentración de tirzepatida se selecciona del grupo que consiste en 5, 10, 15, 20, 25 y 30 mg/ml. En una realización, se administran 0,5 ml o menos de la composición como dosis. En una realización, la concentración de tirzepatida se selecciona del grupo que consiste en 10, 20 y 30 mg/ml.
En una realización, la composición de tirzepatida comprende además un conservante. En una realización, la composición de tirzepatida comprende tirzepatida, fosfato sódico dibásico, propilenglicol y un conservante. En una realización, el conservante se selecciona del grupo que consiste en metacresol y fenol. En una realización, la concentración de metacresol es de aproximadamente 2,0 mg/ml a aproximadamente 4,0 mg/ml. En una realización, la concentración de metacresol es de aproximadamente 3,0 mg/ml a aproximadamente 3,5 mg/ml. En una realización, la concentración de metacresol es de aproximadamente 3,15 mg/ml. En una realización, la concentración de fenol es de aproximadamente 3,0 mg/ml a aproximadamente 7,0 mg/ml. En una realización, la concentración de fenol es de aproximadamente 4,0 mg/ml a aproximadamente 6,0 mg/ml. En una realización, la concentración de fenol es de aproximadamente 5,0 mg/ml.
En una realización, la dosis de una composición de tirzepatida se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, la dosis de una composición de tirzepatida se administra una vez cada siete días.
En una realización, se proporciona una de las composiciones descritas anteriormente para su uso como medicamento.
En una realización, se proporciona una de las composiciones descritas anteriormente para su uso en el tratamiento de la diabetes. En una realización, se proporciona una de las composiciones descritas anteriormente para su uso en el tratamiento de la obesidad.
En una realización, se proporciona una de las composiciones descritas anteriormente para su uso en la pérdida de peso terapéutica. En una realización, se proporciona una de las composiciones descritas anteriormente para su uso en la prestación de la pérdida de peso no terapéutico.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un artículo de fabricación que comprende una de las composiciones descritas anteriormente. En determinadas realizaciones, el artículo de fabricación es un vial multiuso. En determinadas realizaciones, el artículo de fabricación es una jeringa precargada. En determinadas realizaciones, el artículo de fabricación es un aparato de inyección automática ("autoinyector"). Un ejemplo de autoinyector, tal como se contempla en el presente documento, se presenta enla Patente de EE. UU. 8,734,394.
Tal como se utiliza en el presente documento, "tirzepatida" significa un péptido coagonista de GIP/GLP1 como se describe en el documento US 9,474,780 y descrito por Número de Registro CAS: 2023788-19-2. La tirzepatida se describe en el Ejemplo 1 del documento US 9474.780con la siguiente secuencia:
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
en donde X1 es Aib; X2 es Aib; K en la posición 20 se modifica químicamente mediante conjugación con el grupo épsilon-amino de la cadena lateral K con (2-[2-(2-Aminoetoxi)-etoxi]-acetil)2-(YGlu)i-CO-(CH2)i8-CO2H; y el aminoácido C-terminal se amida como una amida primaria C-terminal (SEQ ID NO: 1).
En el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" es bien conocido por el experto en la técnica. En una realización es una sal farmacéuticamente aceptable que es una sal de trifluoroacetato de tirzepatida.
Cuando se utiliza en el presente documento, el término "no contiene tensioactivo" significa que la composición no contiene agentes tensioactivos añadidos, o sólo contiene una cantidad mínima de un tensioactivo añadido.
Cuando se utiliza en el presente documento, el término "propilenglicol" es bien conocido por el artesano experto. El propilenglicol también está representado por la fórmula: C3H8O2.
Las composiciones de la presente invención tienen concentraciones de tirzepatida entre 5 mg/ml y 30 mg/ml. Es probable que las composiciones de la presente invención tengan concentraciones específicas de 5, 10, 15, 20, 25 y 30 mg/ml. Dichas composiciones pueden presentarse en una jeringa precargada. Dicha jeringa precargada puede ser útil para administrar medio mililitro de dicha composición por paciente y por dosis. Una dosis de la composición de tirzepatida puede administrarse utilizando un programa de dosificación determinado por un médico.
Las composiciones son estériles cuando se producen por primera vez. Si se suministra en un vial o cartucho multiuso, puede añadirse un compuesto conservante antimicrobiano o una mezcla de compuestos que sea compatible con los demás componentes de la composición a una concentración suficiente para cumplir los requisitos reglamentarios aplicables en materia de conservantes antimicrobianos. Los conservantes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21stEdition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006). En una realización, el conservante es metacresol. En una realización, el conservante es fenol. Una composición para jeringa precargada de un solo uso no necesita conservante. En una realización, la composición no contiene tensioactivos.
El pH de las composiciones de tirzepatida de la presente invención es típicamente de 6,5 a 7,5 y se ajusta utilizando ácidos y bases fisiológicamente apropiados, según sea necesario para lograr el pH deseado. En una realización, el objetivo de pH está entre 6,7 y 7,3. La experiencia del paciente en el lugar de la inyección es una consideración para tener en cuenta para una composición administrada por vía subcutánea. Es deseable seleccionar una composición asociada a una experiencia aceptable del paciente en el lugar de la inyección. Por ejemplo, el NaCl y el citrato se han asociado con escozor doloroso en el lugar de la inyección. (Laursen, T.; Hansen, B.; Fisker, S. Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2006, 98, (2), 218-221.), (Fransson, J.; Espander-Jansson,Local tolerance of subcutaneous injections. Journal of Pharmacy and Pharmacology 1996, 48, (10), 1012-1015.) Además, es deseable que la tonicidad (es decir, la osmolalidad) de los fluidos corporales en el lugar de la inyección sea lo más parecida posible cuando se administran las composiciones, ya que las soluciones que no son aproximadamente isotónicas con los fluidos corporales pueden producir una sensación de escozor dolorosa cuando se administran. Es deseable que las composiciones sean aproximadamente isotónicas con los fluidos corporales en los puntos de inyección. La presente composición que comprende tirzepatida, NaCl y fosfato sódico dibásico se asocia a una experiencia aceptable del paciente en el lugar de la inyección. Asimismo, la composición que comprende tirzepatida, propilenglicol y fosfato sódico dibásico se asocia con una experiencia aceptable del paciente en el lugar de la inyección.
En una realización, el pH se ajusta utilizando una base para facilitar la disolución en la solución tampón. La adición de un ácido a la composición puede ser necesaria para ajustar el pH al intervalo de pH deseado. En una realización, el NaOH se utiliza para facilitar la disolución de la tirzepatida en un tampón. En una realización, se añade HCl para ajustar el pH de la composición que contiene la tirzepatida disuelta al intervalo de pH deseado.
Las composiciones de la presente invención se administran típicamente por vía subcutánea. Las composiciones se administran normalmente utilizando una pluma precargada y desechable, una pluma reutilizable o un inyector automático. La composición puede administrarse utilizando un vial multiuso o un dispositivo de bombeo. En una realización, el dispositivo es un aparato de inyección automática tal como el reivindicado por la Patente de EE. UU.
8,734,394.
Una composición que comprende tirzepatida, NaCl y fosfato sódico dibásico proporciona una estabilidad de vida útil deseada y proporciona a los pacientes una experiencia aceptable en el lugar de la inyección. Del mismo modo, una composición que comprende tirzepatida, propilenglicol y fosfato sódico dibásico proporciona una estabilidad de vida útil deseada y proporciona a los pacientes una experiencia aceptable en el lugar de la inyección. Tal como se utiliza en el presente documento, la "estabilidad de conservación" se mide en condiciones controladas a aproximadamente 5 grados centígrados. Una composición que comprende tirzepatida, NaCl y fosfato sódico dibásico proporciona una estabilidad aceptable durante el uso. Del mismo modo, una composición que comprende tirzepatida, propilenglicol y fosfato sódico dibásico proporciona una estabilidad aceptable durante el uso. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "estabilidad de uso" se refiere a la estabilidad de la composición medida en condiciones controladas a aproximadamente 25 grados centígrados o a aproximadamente 40 grados centígrados.
Ejemplo #1 - Composición que contiene NaCl
La composición se prepara sustancialmente como se describe en el presente documento. Las composiciones que contienen 5, 10, 15, 20, 15 y 30 mg/ml de tirzepatida contienen cada una los ingredientes establecidos en la Tabla 1. Opcionalmente, se añade ácido o base para alcanzar el pH deseado. Se añade agua quantum satis (c.s.p.) hasta un mililitro de volumen final total.
Tabla 1. Formulación de Tirze atida Fosfato NaCl
Figure imgf000004_0003
Ejemplo de referencia #2 - Composición que contiene propilenglicol
La composición se prepara sustancialmente como se describe en el presente documento. Las composiciones que proporcionan 5, 10, 15, 20, 15 y 30 mg/ml de tirzepatida contienen cada una los ingredientes establecidos en la Tabla 2. Opcionalmente, se añade ácido o base para alcanzar el pH deseado. Se añade agua quantum satis hasta un mililitro de volumen final total.
Tabla 2. Formulación de Tirze atida Fosfato Pro ilen licol
Figure imgf000004_0002
Estudio de estabilidad en uso cromatografía de exclusión por tamaño (SEC)
Este procedimiento es un procedimiento isocrático de HPLC de exclusión por tamaño con detección UV a 214 nm y está diseñado para determinar las cantidades relativas de monómero de tirzepatida y agregados totales. El monómero y los agregados se indican como porcentaje del área del pico con respecto al área total. El procedimiento indica estabilidad, medida por su capacidad para resolver impurezas conocidas de la tirzepatida. Este estudio compara composiciones alternativas con las composiciones de esta invención, preparadas como se muestra en la Tabla 3. La estabilidad de este estudio se muestra en la Tabla 4.
Estudio de estabilidad com arando com osiciones alternativas: Tabla 3
Figure imgf000004_0001
(continuación)
Figure imgf000005_0001
T l 4. M n m r Tirz i r i r r m r fí x l i n r m ñ EC)
Figure imgf000005_0002
Estudio de estabilidad de la vida útil
RP-HPLC:
Este procedimiento es un procedimiento HPLC de fase inversa en gradiente con detección UV a 214 nm y está diseñado para determinar la cantidad, identidad y pureza de tirzepatida en el producto farmacéutico. La identidad se determina comparando el tiempo de retención del pico principal con el del pico principal de un patrón de referencia externo. La cantidad se determina comparando el área del pico principal con el pico correspondiente del patrón de referencia externo. Las impurezas y sustancias relacionadas se indican como porcentaje del área de pico respecto al área de pico total. El procedimiento indica estabilidad, a juzgar por su capacidad para resolver impurezas conocidas de la tirzepatida. Como muestra la Tabla 4, una composición que incluye NaCl como agente de tonicidad proporciona una estabilidad aceptable durante el uso.
Estudio de estabilidad durante la vida útil de cromatografía de exclusión por tamaño (SEC)
Los procedimientos de estudio de estabilidad por exclusión de tamaño y RP-HPLC descritos anteriormente en el presente documento se aplican para comparar composiciones que comprenden NaCl como agente tonificante y estabilizante con composiciones que comprenden propilenglicol como agente tonificante y estabilizante. Este estudio ilustra la aceptable estabilidad de conservación de una composición de esta invención que comprende agente NaCl o que comprende propilenglicol como agente. Las composiciones utilizadas para este estudio figuran en la Tabla 5. La estabilidad de este estudio se muestra en la Tabla 6.
Tabla 5. Com aración entre NaCl ro ilen licol
Figure imgf000005_0003
Tabla 6. Comparación de NaCl con Propilenglicol como un agente en formulaciones de Tirzepatida mediante la rmin i n l m n m r r i r E l r z r RP-HPL
Figure imgf000006_0002
Estudio del dolor a la inyección:
Todas las composiciones se preparan como se describe en la Tabla 7. Cada vial de composición de la solución se mantiene a temperatura ambiente aproximadamente 30 minutos, pero no más de cuatro horas. Las composiciones liofilizadas reconstituidas se utilizan inmediatamente. Todas las inyecciones se rotan entre los 4 cuadrantes del abdomen, en el siguiente orden: cuadrante inferior izquierdo; cuadrante inferior derecho; cuadrante superior izquierdo; y cuadrante superior derecho. Para administrar la composición a partir de un vial se utiliza una jeringa con una aguja de calibre 29. El sujeto sujeta un pliegue de piel en el lugar de la inyección e introduce la aguja en un ángulo de 45 grados aproximadamente. Una segunda persona utiliza un cronómetro para medir la duración de la inyección. El sujeto empuja lentamente el émbolo de la jeringa hasta el final hasta que se inyectan 0,5 ml de la composición. El tiempo objetivo de inyección es de 4 segundos de duración, y no más de 5 segundos. La aguja se retira de la piel tras la inyección y la piel se libera del agarre del sujeto. El sujeto evalúa inmediatamente el dolor después de cada inyección. Las mediciones del dolor se evalúan mediante una escala analógica visual (EAV) validada de 100 mm para el dolor. La EAV es una herramienta bien validada para evaluar el dolor en el punto de inyección (Williamson, A.; Hoggart, Dolor: A review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing 2005, 14, (7), 798-804). La EAV se presenta como una línea de 10 cm (100 mm), anclada por descriptores verbales, normalmente "ningún dolor" y "el peor dolor imaginable" Se pide al sujeto que marque la línea de 100 mm para indicar la intensidad del dolor en los puntos temporales y según las indicaciones clínicas. Un miembro del personal utiliza un calibre para medir la distancia desde 0 hasta la marca que el sujeto ha colocado en la EAV, y para registrar la medida en el documento fuente. Los resultados de este estudio figuran en la Tabla 8. Una experiencia aceptable del paciente en el punto de inyección se refleja en una indicación de intensidad de dolor leve (en comparación con moderada o grave).
Tabla 7
Figure imgf000006_0001
(composición)
Figure imgf000007_0001
Tabla 8. Puntuación EAV del dolor.
Figure imgf000007_0002
Secuencias
SEQ ID NO:1
Tirzepatida
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
en donde X1 es Aib; X2 es Aib; K en la posición 20 se modifica químicamente mediante conjugación con el grupo épsilon-amino de la cadena lateral K con (2-[2-(2-Amino-etoxi)-etoxi]-acetil)2-(YGlu)i-CO-(CH2)i8-CO2H; y el aminoácido C-terminal se amida como una amida primaria C-terminal.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende tirzepatida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; NaC1; y fosfato sódico diabásico.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de tirzepatida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg/ml.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la concentración de tirzepatida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de 5, 10, 15, 20, 25 o 30 mg/ml.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la concentración de tirzepatida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de 10, 20 o 30 mg/ml.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de fosfato sódico dibásico es de aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de fosfato sódico dibásico es de aproximadamente 0,67 mg/ml a aproximadamente 2,68 mg/ml.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde la concentración de fosfato sódico diabásico es de aproximadamente 1,34 mg/ml.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de NaCl es de aproximadamente 6,2 mg/ml a aproximadamente 9,5 mg/ml.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la concentración de NaCl es de aproximadamente 8,2 mg/ml.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de tirzepatida, o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml; la concentración de fosfato sódico dibásico es de aproximadamente 0,67 mg/ml a aproximadamente 2,68 mg/ml; y la concentración de NaCl es de aproximadamente 6,2 mg/ml a aproximadamente 9,5 mg/ml.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la concentración de fosfato sódico diabásico es de aproximadamente 1,34 mg/ml; y la concentración de NaCl es de aproximadamente 8,2 mg/ml.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la composición se presenta en un aparato de inyección automática.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además uno o más conservantes.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la composición comprende además un conservante seleccionado de metacresol y fenol.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el conservante es metacresol en una concentración de aproximadamente 2,0 mg/ml a aproximadamente 4,0 mg/ml.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el conservante es fenol en una concentración de aproximadamente 3,0 mg/ml a aproximadamente 7,0 mg/ml.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento de la diabetes.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento de la obesidad.
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