ES2976496T3 - Composiciones de GLP-1 y usos de las mismas - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas del péptido GLP-1 semaglutida que comprenden no más del 0,01 % (p/p) de fenol, su preparación, kits que comprenden tales composiciones así como sus usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de GLP-1 y usos de las mismas
La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas que comprende el péptido GLP-1 semaglutida.
Antecedentes de la invención
Se sabe que los péptidos GLP-1 son propensos a desarrollar falta de estabilidad en soluciones líquidas, por ejemplo falta de estabilidad física. Por lo tanto, se desean composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden péptidos GLP-1 con aún mejor estabilidad. Tal estabilidad mejorada puede ser estabilidad física y/o estabilidad química. El documento WO 2006/097537 describe el compuesto de semaglutida así como también composiciones y uso médico del mismo.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida para administración parenteral que comprende semaglutida y no más de 0,01 % (p/p) de fenol, en donde dicha composición es una solución acuosa que comprende al menos 60 % p/p de agua; y/o comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un tampón o un agente isotónico.
En algunas modalidades, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden semaglutida y no más de 0,01 % (p/p) de fenol. En algunas modalidades, la invención se refiere a kits que comprenden la composición farmacéutica tal como se define en la presente descripción. En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica como se define en la presente descripción para usar en la medicina.
Descripción
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas para administración parenteral que comprenden el péptido GLP-1 semaglutida y no más de 0,01 % (p/p) de fenol, en donde dicha composición es una solución acuosa que comprende al menos 60 % p/p de agua; y/o comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un tampón o un agente isotónico. Sorprendentemente, los presentes inventores encontraron que tales composiciones tienen una estabilidad química y/o física mejorada. En algunas modalidades, la composición no comprende fenol. En algunas modalidades, la composición comprende 0,01-10 mg/ml de semaglutida. En algunas modalidades, la composición tiene un pH en el intervalo de 6,0-10,0, tal como pH 7,0-7,8.
En algunas modalidades, la composición de la invención es una composición farmacéutica líquida para administración parenteral que comprende semaglutida y no más de 0,01 % (p/p) de fenol, en donde dicha composición
a. es una solución acuosa que comprende al menos 60 % p/p de agua; o
b. que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un tampón o un agente isotónico.
En algunas modalidades, la composición de la invención es una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida, no más de 0,01 % (p/p) de fenol, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la formulación es para la administración parenteral, tal como la administración subcutánea. En algunas modalidades, la composición de la invención es una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida, no más de 0,01 % (p/p) de fenol, al menos 60 % p/p de agua, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, el término “estabilidad” como se usa en la presente descripción se refiere a la estabilidad de la semaglutida en una composición farmacéutica líquida. En algunas modalidades, la estabilidad es la estabilidad química del péptido GLP-1 (por ejemplo, determinada por HPLC, tal como el Ensayo (I) en la presente descripción), y opcionalmente la estabilidad física del péptido GLP-1 (por ejemplo, determinada por el ensayo de Tioflavina T, tal como el Ensayo (II) en la presente descripción).
En algunas modalidades, el término “estabilidad química” en relación con la semaglutida, como se usa en la presente descripción, se refiere a que los enlaces covalentes del compuesto de semaglutida están sustancialmente intactos. En algunas modalidades, la estabilidad química de un péptido GLP-1 se determinó por HPLC, tal como el Ensayo (I) en la presente descripción. En algunas modalidades, una composición posee estabilidad química si sus enlaces covalentes están intactos en al menos 80 %(p/v) de dichos péptidos GLP-1 después del almacenamiento durante 3 meses a 25 °C. En algunas modalidades, la estabilidad química de la semaglutida se determina mediante el Ensayo (IV) en la presente descripción.
En algunas modalidades, el término “estabilidad física” en relación con la semaglutida, como se usa en la presente descripción, se refiere a la semaglutida que no forma sustancialmente agregados, por ejemplo, en la forma de formación de fibrillas. En algunas modalidades, la estabilidad física se determina mediante el ensayo de Tioflavina T, tal como el Ensayo (II) en la presente descripción.
En algunas modalidades, la composición de la presente invención es una composición farmacéutica estable. El término “composición farmacéutica” estable cuando es usado en la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica, por ejemplo, una solución o suspensión, que comprende el péptido GLP-1, y cuya composición después del almacenamiento comprende al menos 80 %(p/v) de dicho péptido GLP-1 (por ejemplo, después de un almacenamiento inactivo durante 3 meses a 25 °C). Las condiciones de almacenamiento para las pruebas de estabilidad pueden ser 2-8°C, tal como 5 °C, o al menos 2,5 años a 5 °C. Alternativamente, las condiciones de almacenamiento para las pruebas de estabilidad pueden ser de al menos 4 semanas, tal como 6 semanas o 3 meses, opcionalmente a 30 °C. Las condiciones de almacenamiento para esta composición farmacéutica estable pueden ser a 5 °C durante 1 o 2 años. Las condiciones de almacenamiento para esta composición farmacéutica estable pueden ser a 5 °C durante 3 años. Alternativamente, las condiciones de este almacenamiento pueden ser a 25 °C durante 24 horas o 1 semana. En otra alternativa más, las condiciones de este almacenamiento pueden ser a temperatura ambiente durante dos meses, tal como hasta dos meses.
En algunas modalidades, la estabilidad química del péptido GLP-1 requiere al menos 80 %(p/v), tal como al menos 90 %(p/v) o al menos 95 %(p/v), de dicho péptido GLP-1 restante con sus enlaces covalentes intactos al final del período de almacenamiento. En algunas modalidades la estabilidad química del péptido GLP-1 requiere al menos 95 %(p/v), tal como al menos 97 %(p/v) o al menos 99 %(p/v), de dicho péptido GLP-1 restante con sus enlaces covalentes intactos al final del período de almacenamiento.
La composición de la invención comprende no más de 0,01 % (p/p) de fenol. En algunas modalidades, la composición no comprende sustancialmente fenol.
Composiciones farmacéuticas
Los términos “composición farmacéutica” y “composición” son usados indistintamente en la presente descripción y se refieren a composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a un sujeto que lo necesita.
En algunas modalidades, la composición comprende 0,01-100 mg/ml de semaglutida. En algunas modalidades, la composición comprende 0,1-50 mg/ml, tal como 0,5-25 mg/ml o 1-15 mg/ml, de semaglutida. En algunas modalidades, la composición comprende 0,1-10 mg/ml, tal como 0,5-5 mg/ml o 1-2 mg/ml, de semaglutida. En algunas modalidades la composición comprende 0,01-10 mg/ml, tal como 0,01-5 mg/ml, de semaglutida. En algunas modalidades, la composición comprende no más de 9 mg/ml, tal como no más de 8 mg/ml o no más de 7 mg/ml, de semaglutida. En algunas modalidades, la composición comprende no más de 6 mg/ml, tal como no más de 5 mg/ml o no más de 4 mg/ml de semaglutida. En algunas modalidades, la composición comprende no más de 3 mg/ml, tal como no más de 2 mg/ml o no más de 1 mg/ml, de semaglutida. En algunas modalidades, la composición comprende al menos 0,01 mg/ml, tal como al menos 0,02 mg/ml o al menos 0,05 mg/ml de semaglutida. En algunas modalidades, la composición comprende 1,34 mg/ml de semaglutida.
En algunas modalidades, la composición de la invención tiene un pH en el intervalo de 3-10, tal como pH 6-10 o 6-9. En algunas modalidades, la composición de la invención tiene un pH en el intervalo de pH 6,5-8,5, tal como pH 7,0 7,8.
En algunas modalidades, la composición de la invención comprende al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, la composición de la invención comprende un agente isotónico, tal como propilenglicol. En algunas modalidades, el agente isotónico es propilenglicol o cloruro de sodio.
En algunas modalidades, la composición de la invención comprende un tampón, tal como tampón fosfato, TRIS, citrato o no contiene tampón. En algunas modalidades, el tampón fosfato es un tampón fosfato de sodio, tal como hidrógeno fosfato disódico.
En algunas modalidades, la composición de la invención no comprende un conservante.
La composición de la invención tiene forma de una composición farmacéutica líquida. En algunas modalidades, la composición farmacéutica líquida es una solución o una suspensión. En algunas modalidades, la composición de la invención tiene forma de una solución, tal como una solución acuosa. En algunas modalidades, el término “solución acuosa” como se usa en la presente descripción se refiere a una solución que comprende al menos 60 % p/p de agua. En algunas modalidades, la solución acuosa comprende 60-99 % p/p de agua. En algunas modalidades, la solución acuosa comprende al menos 75 % p/p de agua, tal como al menos 80 % p/p de agua o al menos 85 % p/p de agua. En algunas modalidades, la solución acuosa comprende al menos 90 % p/p de agua, tal como al menos 92 % p/p de agua o al menos 94 % p/p de agua.
Semaglutida
El péptido GLP-1 semaglutida puede prepararse como se describió en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4. La semaglutida se conoce también como N626-{18-[N-(17-carboxiheptadecanoil)-L-Y-glutamil]-10-oxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaodecanoil}-[8-(ácido 2-amino-2-propanoico),34-L-arginina]péptido similar al glucagón 1(7-37) humano, véase WHO Drug Information Vol. 24, Núm. 1, 2010. En algunas modalidades, la semaglutida puede estar presente en la composición en su forma total o parcialmente ionizada; por ejemplo, uno o más grupos de ácido carboxílico (-COOH) pueden deprotonarse en el grupo carboxilato (-COO') y/o uno o más grupos amino (-NH<2>) pueden protonarse en el grupo -NH<3>+. En algunas modalidades, la semaglutida se agrega a la composición en forma de una sal.
Administración y kits
La composición de la invención es para la administración parenteral. En algunas modalidades, la composición es para administración subcutánea.
En algunas modalidades, la composición de la invención es para la administración una vez a la semana. En algunas modalidades, la composición de la invención es para la administración una vez al día, una vez cada segundo o una vez cada tres días.
En algunas modalidades, la invención se refiere a un kit que comprende la composición farmacéutica como se define en la presente descripción e instrucciones para usar. En algunas modalidades, las instrucciones para usar comprenden el prospecto de un fármaco.
En algunas modalidades, la invención se refiere a un kit que comprende la composición farmacéutica como se define en la presente descripción y un dispositivo de inyección. En algunas modalidades, el dispositivo de inyección se selecciona del grupo que consiste en un inyector duradero y un inyector previamente cargado. Algunos ejemplos de inyectores duraderos son NovoPen® 4 o NovoPen® 5 (ambos de Novo Nordisk A/S, Dinamarca). Un ejemplo de un inyector previamente cargado es FlexPen® (Novo Nordisk A/S, Dinamarca).
Indicaciones
En algunas modalidades, las composiciones de la invención son para usar en medicina. En algunas modalidades la composición de la invención puede usarse para los siguientes tratamientos médicos:
(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes), diabetes gestacional, y/o para la reducción de la HbA1c;
(ii) retardar o evitar la progresión de la enfermedad diabética, tal como la progresión en la diabetes tipo 2, retardar la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) a diabetes tipo 2 que requiere insulina, y/o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina; (iii) prevención y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como obesidad, por ejemplo, mediante la disminución de la ingestión de alimentos, reducción del peso corporal, supresión del apetito, inducción de la saciedad; tratamiento o prevención del trastorno por atracón, la bulimia nerviosa y/o la obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; disminución de la motilidad gástrica; y/o retrasar el vaciamiento gástrico.
En algunas modalidades, la indicación es (i). En algunas modalidades, la indicación es (ii). Aún en un aspecto particular adicional la indicación es (iii). En algunas modalidades la indicación es diabetes tipo 2 y/u obesidad.
En algunas modalidades, el método o uso comprende la prevención, tratamiento, reducción y/o inducción en una o más enfermedades o afecciones definidas en la presente descripción. En algunas modalidades la indicación es (i) y (iii). En algunas modalidades la indicación es (ii) y (iii). En algunas modalidades, la invención comprende la administración de una cantidad efectiva de un péptido GLP-1. En algunas modalidades la invención se refiere a la administración de una cantidad efectiva de un péptido GLP-1.
Generalmente, todos los sujetos que padecen de obesidad también se considera que padecen de sobrepeso. En algunas modalidades la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de la obesidad. En algunas modalidades la invención se refiere al uso de una composición para el tratamiento o la prevención de la obesidad. En algunas modalidades el sujeto que padece de obesidad es un ser humano, tal como un ser humano adulto o un ser humano pediátrico (que incluye bebés, niños y adolescentes). El índice de Masa Corporal (IMC) es una medida de la grasa del cuerpo basada en la altura y el peso. La fórmula para su cálculo es<i>M<c>= peso en kilogramos/altura en metros2. Un sujeto humano que padece de obesidad puede tener un IMC de >30; este sujeto puede referirse, además, como obeso. En algunas modalidades el sujeto humano que padece de obesidad puede tener un IMC de >35 o un IMC en el intervalo de >30 a <40. En algunas modalidades la obesidad es obesidad severa u obesidad mórbida, en donde el sujeto humano puede tener un IMC de >40.
En algunas modalidades la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención del sobrepeso, opcionalmente en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso. En algunas modalidades la invención se refiere al uso de una composición para el tratamiento o la prevención del sobrepeso, opcionalmente en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso. En algunas modalidades el sujeto que padece de sobrepeso es un ser humano, tal como un ser humano adulto o un ser humano pediátrico (que incluye bebés, niños y adolescentes). En algunas modalidades un sujeto humano que padece de sobrepeso puede tener un IMC de >25, tal como un IMC de >27. En algunas modalidades un sujeto humano que padece de sobrepeso tiene un IMC en el intervalo de 25 a <30 o en el intervalo de 27 a <30. En algunas modalidades la comorbilidad relacionada con el peso se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, diabetes (tal como diabetes tipo 2), dislipidemia, colesterol alto y apnea obstructiva del sueño.
En algunas modalidades la invención se refiere a un método para la reducción del peso corporal. En algunas modalidades la invención se refiere al uso de una composición para la reducción del peso corporal. Un ser humano que va a someterse a una reducción del peso corporal de acuerdo con la presente invención puede tener un IMC de >25, tal como un IMC de >27 o un IMC de >30. En algunas modalidades el ser humano que va a someterse a una reducción del peso corporal de acuerdo con la presente invención puede tener un IMC de >35 o un IMC de >40. El término “reducción del peso corporal” puede incluir el tratamiento o la prevención de la obesidad y/o el sobrepeso.
En algunas modalidades, como se usa en la presente descripción, los valores específicos dados en relación con números o intervalos pueden entenderse como el valor específico o como aproximadamente el valor específico (por ejemplo, más o menos 10 por ciento del valor específico).
Modalidades de la invención
Las siguientes son modalidades no limitantes de la invención:
1. Una composición farmacéutica líquida para administración parenteral que comprende semaglutida y no más de 0,01 % (p/p) de fenol, en donde dicha composición es una solución acuosa que comprende al menos 60 % p/p de agua; y/o comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un tampón o un agente isotónico
2. Una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida y sustancialmente sin fenol.
3. La composición de acuerdo con las modalidades 1 o 2, en donde dicha composición no comprende fenol.
4. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición es una solución acuosa que comprende al menos 60 % (p/p) de agua, tal como al menos 70 % (p/p) de agua o al menos 80 % (p/p) de agua.
5. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la concentración de semaglutida es 0,5-10 mg/ml de dicha composición.
6. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha semaglutida tiene forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
7. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición comprende uno o más agentes para ajustar el pH, tal como HCl, NaOH o acetato.
9. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición comprende un tampón y/o un agente isotónico.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho tampón está presente en una concentración de 0,01-50 mM de dicha composición.
11. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho tampón es un tampón de fosfato.
12. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho tampón fosfato se selecciona del grupo que consiste en dihidrógeno fosfato sódico, hidrógeno fosfato disódico, y fosfato de sodio.
13. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho agente isotónico está presente en una concentración de 8 mg/ml a 50 mg/ml, tal como 14 mg/ml a 30 mg/ml, de dicha composición.
14. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho agente isotónico es propilenglicol.
15. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición no comprende conservante.
16. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición tiene un pH en el intervalo de 6,0-10,0.
17. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición es para la administración parenteral.
18. La composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha composición es para la administración subcutánea.
19. Un kit que comprende la composición farmacéutica como se define en cualquiera de las modalidades anteriores y las instrucciones para usar.
20. Un kit que comprende la composición farmacéutica como se define en cualquiera de las modalidades anteriores y un dispositivo de inyección para la administración de dicha composición a un sujeto, en donde dicho dispositivo de inyección se selecciona del grupo que consiste en una pluma duradera y una pluma precargada.
21. Una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las modalidades anteriores para usar en medicina.
22. La composición farmacéutica para usar como se define en cualquiera de las modalidades anteriores para usar en el tratamiento de diabetes u obesidad.
23. Un método para la prevención o el tratamiento de diabetes u obesidad, en donde la composición farmacéutica como se define en cualquiera de las modalidades anteriores se administra a un sujeto que la necesita.
Ejemplos
Métodos generales y caracterización
Preparación de las composiciones de semaglutida:
Al menos que se indique de cualquier otra manera, las composiciones de semaglutida se prepararon al disolver el tampón (por ejemplo, dihidrato de hidrógeno fosfato disódico), agente isotónico (por ejemplo, propilenglicol) y opcionalmente conservante (fenol) en agua. La semaglutida se disolvió en el mismo, el pH se ajustó a 7,4 mediante el uso de hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico, y la composición se esterilizó finalmente mediante filtración a través de un filtro estéril de 0,22 pm.
Preparación de las composiciones de liraglutida:
Al menos que se indique de cualquier otra manera, las composiciones de liraglutida se prepararon a partir de la Solución 1 y la Solución 2: La Solución 1 se preparó al disolver tampón (dihidrato de hidrógeno fosfato disódico), agente isotónico (manitol) y opcionalmente conservante (fenol) en agua. La Solución 2 se preparó al disolver liraglutida mientras se agitaba lentamente. La Solución 1 y la Solución 2 se mezclaron, el pH se ajustó a 8,15 mediante el uso de hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico, y la composición finalmente se esterilizó mediante filtración a través de un filtro estéril de 0,22 pm.
Ensayo (I): Determinación del contenido de Proteínas de Alto Peso Molecular (HMWP) de las composiciones de semaglutida
La determinación del contenido de HMWP se realizó mediante el uso de cromatografía de exclusión por tamaño (SE-HPLC) mediante el uso de una columna de HMWP de Insulina Waters con una fase móvil de cloruro de sodio, fosfato de sodio, ácido fosfórico e isopropanol, elución y detección isocrática a 280 nm. El contenido de HMWP se proporciona en % como el área combinada de picos cromatográficos que eluyen antes que el pico del monómero de semaglutida (es decir, picos de HMWP), con relación al área total de los picos de HMWP y del monómero de semaglutida.
Ensayo (II): Estabilidad física de las composiciones de semaglutida evaluadas mediante ThT
El propósito de este ensayo es evaluar la estabilidad física de un péptido GLP-1 en solución acuosa.
La baja estabilidad física de un péptido o proteína puede conducir a la formación de fibrillas amiloides. Las fibrillas son estructuras macromoleculares filamentosas, estructuralmente bien ordenadas, formadas mediante la agregación de proteínas solubles y dominadas mediante la estructura de la lámina beta. Las fibrillas maduras son insolubles y resistentes a la degradación. En aras de la calidad del producto farmacológico y la seguridad del paciente, es conveniente minimizar y controlar los eventos de fibrilación en composiciones farmacéuticas de péptidos y proteínas terapéuticas. La agregación de proteínas, incluida la formación de fibrillas, puede evaluarse mediante inspección visual de una muestra. La fibrilación puede evaluarse mediante el uso de Tioflavina T (ThT), una sonda indicadora de molécula pequeña con una alta especificidad por las fibrillas. La ThT tiene características de fluorescencia distintas cuando se une a fibrillas en comparación con ThT en solución [Naiki y otros. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Métodos. Enzymol. 309, 274-284].
La formación de un intermediario parcialmente plegado del péptido se sugiere como un mecanismo de iniciación general para la fibrilación. Una pequeña cantidad de esos intermediarios se nuclea para formar una plantilla sobre la cual los intermediarios posteriores pueden ensamblarse y se procede a la fibrilación. El tiempo de retraso corresponde al intervalo en el que se genera una cantidad crítica de núcleos y la constante de velocidad aparente es la velocidad con la que se forma la propia fibrilla. El tiempo de retraso descrito en un ensayo ThT realizado en un lector de placas, por lo tanto, se considera indicativo de la tendencia a la fibrilación de una composición peptídica en solución.
Antes de realizar el ensayo, se añadió ThT a las muestras de una solución madre en H<2>O a una concentración final de 20 |iM en muestras. Las alícuotas de muestra de 200 |il de la composición que comprende el péptido GLP-1 se colocaron en una placa de microtitulación de 96 pocillos (óptica 0,4 ml negra Thermo Scientific Nunc) con una perla de vidrio (2,8-3,2 mm, Whitehouse Scientific) colocada en cada pocillo. Por lo general, se colocaron ocho réplicas de cada muestra en la placa. La placa se selló con cinta de sellado (Thermo Scientific Nunc).
La incubación a la temperatura dada, la agitación y la medición de la emisión de fluorescencia de ThT se realizaron en un BMG FLUOStar Omega o un BMG FLUOStar Optima. La placa se incubó a 40 °C con doble agitación orbital a 300 rpm con una amplitud de 2 mm. La medición de la fluorescencia se realizó mediante el uso de excitación a través de un filtro de 450 nm y la medición de la emisión a través de un filtro de 480 nm. La placa se midió cada 20 minutos durante un período de tiempo conveniente. Entre cada medición, la placa se agitó y se calentó como se describió.
El valor umbral se determinó como la fluorescencia de ThT más alta (en unidades de fluorescencia relativa (RFU)) medida en la placa en el tiempo de 1 h 13 min, más 100 RFU. El valor umbral es usado entonces para calcular el tiempo de retraso mediante el uso del método de “tiempo hasta el umbral” en el software BMG FLUOstar.
Ensayo (III): Determinación de pureza de la liraglutida
La determinación de pureza se realizó mediante el uso de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) mediante el uso de una columna Waters XTerra™ MS C18 con un gradiente de elución de dos fases móviles, donde una fase móvil era una mezcla acuosa de tampón fosfato de amonio (pH 8)/acetonitrilo y la otra fase móvil fue acetonitrilo en agua. La detección se realizó a 215 nm.
Ensayo (IV): Determinación de la suma de impurezas de semaglutida
La determinación de pureza de semaglutida se realiza mediante el uso de la cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC) mediante el uso de una columna Kinetex C18 con una elución isocrática seguida de una elución en gradiente de dos fases móviles, donde una fase móvil era una mezcla acuosa del tampón fosfato/acetonitrilo y la otra fase móvil era una mezcla acuosa de acetonitrilo/isopropanol. La detección se realizó a 210 nm. La pureza de semaglutida se proporciona como la suma de impurezas en % como el área combinada de todos los picos cromatográficos con relación a los picos de monómero de semaglutida.
Ejemplo 1: Semaglutida
Las composiciones que comprenden semaglutida fueron probadas en este experimento. Las composiciones probadas contenían semaglutida (como se especifica en la Tabla 1), propilenglicol (14mg/ml), dihidrato de hidrógeno fosfato disódico (1,42 mg/ml) y opcionalmente fenol (5,5 mg/ml) (como se especifica en la Tabla 1), a pH 7,4 en una solución acuosa. Estas composiciones fueron preparadas como se describió en la presente descripción en la sección Métodos Generales de Preparación. La estabilidad química tal como se expresó mediante HMWP se determinó mediante el Ensayo (I) descrito en la presente descripción al comienzo del experimento y después del almacenamiento a 25 °C, 30 °C o 37 °C. La estabilidad física tal como se expresó mediante el ensayo de tioflavina T (ThT) se determinó mediante el Ensayo (II) descrito en la presente descripción.
Los resultados se proporcionan en las Tablas 2 y 3. Sorprendentemente, estos resultados muestran que la estabilidad física y química de la semaglutida mejoraron en las composiciones sin fenol con relación a aquellas con fenol. Los resultados que se muestran en la Tabla 3 son un promedio de 8 muestras probadas.
Tabla 1. Composiciones probadas en el Ejemplo 1.
Tabla 2. Estabilidad química de las composiciones de semaglutida, tal como se expresó mediante el contenido de proteínas de alto peso molecular (HMWP), después del almacenamiento a diferentes temperaturas. Una c n nr i n m HMWP rr n n m r ili ími .
Tabla 3. Estabilidad física de las composiciones de semaglutida tal como se expresó mediante el ensayo de Tioflavina T (ThT. n m r i m r r rr n n m r stabilidad física.
Ejemplo 2 (Referencia): Liraglutida
Los resultados del Ejemplo 1 también son sorprendentes en vista del hecho de que el compuesto GLP-1 liraglutida -a diferencia de la semaglutida - es menos químicamente estable en una composición sin fenol. Estos resultados se muestran en la Tabla 5.
Los resultados de la Tabla 5 se obtuvieron de la siguiente manera: Fueron probadas las composiciones que comprenden liraglutida. Las composiciones probadas contenían liraglutida (tal como se especifica en la Tabla 4), manitol (36,9 mg/ml), hidrógeno fosfato disódico (1,42 mg/ml) y opcionalmente fenol (tal como se especifica en la Tabla 4), a pH 7,4 en una solución acuosa. Estas composiciones fueron preparadas como se describió en la presente descripción en la sección Métodos Generales de Preparación. La estabilidad química expresada por la pureza se determinó mediante el Ensayo (III) descrito en la presente descripción al comienzo del experimento y después del almacenamiento a 25 °C o a 37 °C.
T l 4. m i i n r n l E m l 2.
Tabla 5. Estabilidad química, tal como se expresó según la pureza, de las composiciones que comprenden liraglutida después del almacenamiento a diferentes temperaturas. Una mayor pureza corresponde a una mejor estabilidad uímica.
Ejemplo 3: Semaglutida - experimentos adicionales
Las composiciones que comprenden semaglutida fueron probadas en este experimento. Las composiciones probadas contenían semaglutida, agente isotónico (propilenglicol (14 mg/ml) o cloruro de sodio (6,3 mg/ml)), opcionalmente tampón (dihidrato de hidrógeno fosfato disódico (1,42 mg/ml) o dihidrato de citrato de trisodio (2,35 mg/ml)), y opcionalmente fenol (5,5 mg/ml o 0,1 mg/ml), a pH 7,0, 7,4 o 7,8 en una solución acuosa; los detalles de cada composición probada se muestran en la Tabla 6. Las composiciones fueron probadas tal como se describió en la presente descripción en la sección Métodos Generales de Preparación. La estabilidad química tal como se expresó mediante HMWP se determinó mediante el Ensayo (I) y la expresión de la suma de impurezas se determinó mediante el Ensayo (IV) descrito en la presente descripción al inicio del experimento y después del almacenamiento a 30 °C. La estabilidad física expresada mediante el ensayo de Tioflavina T (ThT) se determinó mediante el Ensayo (II) descrito en la presente descripción.
Los resultados se proporcionan en la Tabla 7 y 8. En línea con los resultados del Ejemplo 1, estos resultados muestran que la estabilidad física y la estabilidad química de la semaglutida mejoraron en composiciones sin o con baja concentración de fenol con relación a aquellas con fenol a 5,5 mg/ml. Los resultados muestran que la estabilidad física y la estabilidad química de la semaglutida también mejoraron en las composiciones sin fenol que comprenden el tampón de dihidrato de citrato de trisodio o ningún tampón o cloruro de sodio como agente isotónico, con relación a aquellas con fenol. Se mejoró la estabilidad química y física para las composiciones con 0,1 mg/ml de fenol con relación a las composiciones con 5,5 mg/ml de fenol y similares a las composiciones sin fenol. Esto se demostró para composiciones con pH 7,0-7,8 y concentración de semaglutida de 0,1-10 mg/ml.
T l . m i i n r n l E m l .
*) Fos: Dihidrato de hidrógeno fosfato disódico, 1,42 mg/ml. **) PG: Propilenglicol, 14 mg/ml. ***) Citrato: Dihidrato de Citrato de Trisodio, 2,35 mg/ml. #) Ninguna: No se añadieron excipientes farmacéuticos en forma de tampón. ##) NaCl: Cloruro de sodio: 6,3 mg/ml.
Tabla 7. Estabilidad química de las composiciones de semaglutida, tal como se expresa por el contenido de las proteínas de alto peso molecular (HMWP) y la suma de impurezas, después del almacenamiento a 30 °C de temperatura. Una concentración más baja de HMWP y una concentración de la suma de impurezas corresponde a una mejor estabilidad química.
DS: Semaglutida.1No es físicamente estable > 1 mes a 30 °C.
Tabla 8. Estabilidad física de las composiciones de semaglutida tal como se expresó mediante el ensayo de Tifl vin T ThT. n m ri m r r rr n n m r ili fíi .
|_______ 26 (NaCI)_______ |________ 0,5________ | 5,5 |___________ 8
Los resultados son un promedio de 8 muestras probadas. DS: Semaglutida.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    i.Una composición farmacéutica líquida para administración parenteral que comprende semaglutida y no más de 0,01 % (p/p) de fenol, en donde dicha composición
    a. es una solución acuosa que comprende al menos 60 % p/p de agua; y/o
    b. que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un tampón o un agente isotónico.
  2. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición no comprende fenol.
  3. 3. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de semaglutida es 0,5-10 mg/ml o 0,01-5 mg/ml de dicha composición.
  4. 4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de semaglutida es 0,5-5 mg/ml de dicha composición.
  5. 5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la concentración de semaglutida es al menos 0,01 mg/ml de semaglutida y no más de 4 mg/ml de semaglutida.
  6. 6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho tampón está presente en una concentración de 0,01-50 mM de dicha composición.
  7. 7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho tampón es un tampón de fosfato.
  8. 8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho tampón fosfato se selecciona del grupo que consiste en dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato disódico y fosfato de sodio.
  9. 9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agente isotónico es propilenglicol o cloruro de sodio.
  10. 10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición no comprende conservante.
  11. 11. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición tiene un pH en el intervalo de 6,0-10,0.
  12. 12. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición tiene un pH en el intervalo de 7,0-7,8.
  13. 13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición es para la administración subcutánea.
  14. 14. Un kit que comprende una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida y no más de 0,01 % (p/p) de fenol e instrucciones para usar.
  15. 15. Un kit que comprende una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida y no más de 0,01 % (p/p) de fenol y un dispositivo de inyección para la administración de dicha composición a un sujeto, en donde dicho dispositivo de inyección se selecciona del grupo que consiste en una pluma duradera y una pluma precargada.
  16. 16. El kit de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en donde dicha composición farmacéutica es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
  17. 17. Una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en medicina.
  18. 18. La composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en el tratamiento de la diabetes u obesidad.
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