ES2954944T3 - Uso de una modificación cristalina metaestable y procedimiento para su producción - Google Patents

Uso de una modificación cristalina metaestable y procedimiento para su producción Download PDF

Info

Publication number
ES2954944T3
ES2954944T3 ES20735518T ES20735518T ES2954944T3 ES 2954944 T3 ES2954944 T3 ES 2954944T3 ES 20735518 T ES20735518 T ES 20735518T ES 20735518 T ES20735518 T ES 20735518T ES 2954944 T3 ES2954944 T3 ES 2954944T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
aminoiminomethyl
aminoethanoic acid
calcium chloride
solution
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20735518T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Güthner
Franz Thalhammer
Jürgen Sans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alzchem Trostberg GmbH
Original Assignee
Alzchem Trostberg GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102019118894.6A external-priority patent/DE102019118894A1/de
Priority claimed from DE102019118893.8A external-priority patent/DE102019118893A1/de
Application filed by Alzchem Trostberg GmbH filed Critical Alzchem Trostberg GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2954944T3 publication Critical patent/ES2954944T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva modificación cristalina del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico y a un proceso para la producción de dicha modificación cristalina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de una modificación cristalina metaestable y procedimiento para su producción
La presente invención se refiere al uso de una modificación cristalina de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico para la producción de productos adicionales y así como a un procedimiento para la producción de esta modificación cristalina.
El ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico (n.° CAS 352-97-6, fórmula molecular C3H7N3O2), también conocido como ácido guanidinoacético, acetato de guanidino, glicociamina, N-amidinoglicina o N-(aminoiminometil)-glicina, es un ácido guanidinocarboxílico con múltiples aplicaciones, entre otros en la síntesis de productos químicos, en particular productos farmacéuticos (véase el documento WO 2000/059528), para la aplicación directa como principio activo farmacéutico en enfermedades renales (véase el documento JP 60054320) o enfermedades neurodegenerativas (véase el documento CN 106361736), en la producción de polímeros (véase Du, Shuo et al., Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229), como formador de complejos para metales (véase Lopes de Miranda et al., Polyhedron (2003), 22(2), 225-233 o Singh, Padmakshi et al., Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286) y como aditivo para la alimentación de animales, en particular mamíferos, peces, aves (véase el documento WO 2005/120246) y del ser humano (véanse los documentos WO 2008/092591, DE 102007053369).
El ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede producirse por ejemplo según Strecker, M. (Jahresber. Fortschr. Chem. Verw. (1861), 530) a partir de glicina mediante la reacción con cianamida. Alternativamente, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede producirse por ejemplo mediante la reacción de glicina con yoduro de S-metilisotiourea usando hidróxido de potasio como base (véase el documento US 2.654.779). También se han descrito la reacción de ácido cloroacético con amoniaco para dar hidrocloruro de glicina y su reacción adicional con cianamida (véase el documento US 2.620.354). La reacción de cianamida con glicina para dar glicociamina a un valor de pH de desde 9 hasta 10 se ha descrito en el documento DE 964590.
G.P. Jones y P. J. Pauling, Journal of Crystal and Molecular Structure, vol. 9, nº 5, 1979, 273-279 describen una estructura cristalina y molecular de ácido guanidinoacético. S. Guha, Acta Cryst. (1973), B29, 2163-2166 describe una estructura cristalina y molecular de glicociamina.
En los procedimientos conocidos, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se produce como polvo cristalino fino, que presenta un porcentaje de polvo considerable, es decir un porcentaje considerable de partículas, que presentan un tamaño de grano menor de 63 μm.
Para la manipulación de productos químicos en forma sólida, a menudo es deseable que estos se encuentren en forma cristalina, granulosa, esparcible, libre de polvo, sin o solo con un porcentaje de grano fino reducido. En particular para la aplicación como aditivo para pienso, un polvo que se levanta fácilmente, difícil de esparcir, es completamente inadecuado.
Para enfrentarse a esta situación se ha propuesto por ejemplo convertir el ácido N-(aminoimino-metil)-2-aminoetanoico con la adición de aglutinantes poliméricos (por ejemplo metilcelulosa) en cantidades de desde el 0,05 hasta el 15% en peso y la adición de agua en piezas moldeadas, granulados o extruidos (véase el documento WO 2009/012960). En este procedimiento resulta desventajoso que es obligatoriamente necesaria una adición de una sustancia extraña, concretamente de un aglutinante, y que en una etapa de procedimiento adicional, usando un aparato especial, técnicamente complejo y caro, tal como por ejemplo una extrusora, un granulador, un mezclador intensivo o un mezclador de reja de arado, y un secado posterior tienen que producirse el granulado o las piezas moldeadas.
En el procedimiento según el estado de la técnica anterior resulta además desventajoso que las piezas moldeadas o los granulados o bien presentan un alto porcentaje de aglutinante y con ello una velocidad de disolución reducida, o bien aunque en el caso de un porcentaje de aglutinante reducido se disuelven relativamente rápido, al mismo tiempo presentan una solidez reducida y altos valores de abrasión, de modo que ya no puede garantizarse la ausencia de polvo.
Por tanto, la invención se basa en el objetivo de poner a disposición un procedimiento para la producción de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma de agregados cristalinos esparcibles, que no desprendan polvo, que no presenten las desventajas del estado de la técnica, sino que puedan producirse fácilmente y con aparatos estándar extendidos de la industria química, y que presenten además una alta solubilidad.
Estos objetivos se alcanzan mediante un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico según la reivindicación 1. Formas de realización preferidas de la invención se indican en las reivindicaciones dependientes, que opcionalmente pueden combinarse entre sí.
La aparición de sustancias químicas en diferentes formas cristalinas o modificaciones cristalinas (polimorfismo) es de gran importancia tanto para la producción y aplicación de las sustancias como para el desarrollo de formulaciones.
Así, las diferentes modificaciones cristalinas de un compuesto químico se diferencian, además del aspecto (hábito cristalino), también en numerosas propiedades físicas o fisicoquímicas adicionales. Hasta la fecha no es posible predecir la aparición y el número de modificaciones cristalinas incluyendo sus propiedades físicas o fisicoquímicas. Sobre todo la estabilidad termodinámica y también el diferente comportamiento según la presentación en organismos vivos no pueden determinarse por adelantado.
En condiciones de presión y de temperatura dadas, diferentes modificaciones cristalinas polimórficas tienen habitualmente diferentes energías reticulares o calores de formación estándar. La forma cristalina con la menor energía se denomina forma estable. Las formas con una situación energética superior se denominan, siempre que puedan aislarse, metaestables (en las condiciones de presión y de temperatura dadas). Los polimorfos metaestables tienen la tendencia de transformarse en el polimorfo estable. Esto requiere, debido a la metaestabilidad, el esfuerzo de una energía de activación, por ejemplo mediante la acción de calor, de energía mecánica o mediante la influencia de un disolvente.
Además, en general se conoce que las diferentes modificaciones de una sustancia pueden encontrarse de manera monotrópica o enantiotrópica. En el caso del polimorfismo monotrópico, una forma cristalina o modificación cristalina por todo el intervalo de temperaturas hasta el punto de fusión puede representar la fase termodinámicamente estable, mientras que en sistemas enantiotrópicos existe un punto de transformación, en el que se invierte la relación de estabilidad.
En el marco de la presente invención se ha encontrado que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, además de una modificación cristalina termodinámicamente estable, ya conocida (denominada en lo sucesivo también forma A o forma cristalina A), aparece también en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable. Esta forma cristalina termodinámicamente metaestable se denomina en lo sucesivo también forma B o forma cristalina B.
Esta modificación cristalina termodinámicamente metaestable (forma B) puede producirse mediante una recristalización sencilla de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disoluciones de cloruro de calcio. Sorprendentemente, en los estudios de base se ha mostrado también que esta modificación cristalina termodinámicamente metaestable, hasta la fecha no conocida, de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede producirse también por medio la síntesis directa de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disoluciones de cloruro de calcio.
Por consiguiente, según una primera realización de la presente invención es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, en el que se hacen reaccionar cianamida y glicina en una disolución que contiene cloruro de calcio acuosa y se cristaliza la modificación cristalina en la mezcla de reacción de esta reacción.
Por consiguiente, puede proporcionarse un procedimiento en el que el producto deseado se obtiene directamente sin una recristalización posterior.
El producto de la reacción de cianamida y glicina en una disolución que contiene cloruro de calcio acuosa es una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(amino-imino-metil)-2-aminoetanoico, que en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka1 muestra las bandas de reflexión más intensas a 2© (2 theta) = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°.
A este respecto y en los sucesivo, radiación Cu-Kai significa una radiación de cobre-K-alfa-1 de longitud de onda 1,5406 A, tal como aquella a la que se recurre habitualmente en estudios cristalográficos.
El producto de la reacción de cianamida y glicina en una disolución que contiene cloruro de calcio acuosa es una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(amino-iminometil)-2-aminoetanoico, que cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P2i2i2i con Z = 8, es decir con dos moléculas cristalográficamente independientes, y que presenta en particular un empaquetamiento pseudotetragonal. La célula elemental presenta a 105 Kelvin las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A, c = 17,4261 A a una exactitud de medida de /- 0,001 A. A este respecto, la medición en monocristal tuvo lugar con una radiación Mo-Ka de longitud de onda 0,71073 A a 105 K (Kelvin). Según la presente invención, un grupo espacial ortorrómbico significa un grupo espacial, cuya célula elemental presenta tres ángulos rectos (ángulo recto = 90°) y los 3 ejes de cristal a, b y c presentan diferentes longitudes.
Con ello, según una realización también es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, que preferiblemente en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka1 muestra las bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°, y que se encuentra más preferiblemente en el grupo espacial ortorrómbico P2 ^ 21, en particular en el grupo espacial polar, ortorrómbico, P 2^21 con Z = 8 y que presenta más preferiblemente un empaquetamiento pseudotetragonal. La célula elemental presenta a 105 Kelvin las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A, c = 17,4261 A a una exactitud de medida de /- 0,001 A. A este respecto, la medición en monocristal tuvo lugar con una radiación Mo-Ka de longitud de onda 0,71073 A a 105 K (Kelvin).
Esta nueva forma cristalina B forma en condiciones de cristalización adecuadas agregados de radiación radial, poligonales o esféricos, a partir de unidades cristalinas parciales aciculares, que presentan un hábito redondeado y un tamaño de agregado en su mayor parte unitario. Con ello garantizan una manipulación óptima como sólido, al posibilitar un producto bien esparcible, libre de polvo, sin tendencia al apelmazamiento. La modificación cristalina B puede clasificarse como pobre en polvo, dado que el porcentaje de cristales con un tamaño de grano de < 63 μm (tamaño de malla) se encuentra por debajo del 10%, preferiblemente por debajo del 5% (véanse los ejemplos). Debido su construcción a partir de unidades cristalinas parciales aciculares, finas, este hábito de la nueva forma cristalina B de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico garantiza además una mayor velocidad de disolución. Adicionalmente y de manera totalmente inesperada, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma cristalina B ofrece además una mayor solubilidad absoluta en medios que contienen agua.
Si se produce ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico según uno de los procedimientos conocidos, en particular a partir de mezclas de reacción que contienen agua, entonces el compuesto se produce en la forma cristalina A ampliamente conocida. Una misma estructura cristalina se describió por tres grupos de autores: por Sankarananda Guha, Acta Cryst. B29 (1973), 2163 o por Par J. Berthou et al., Acta Cryst B32 (1976), 1529 y por Wei Wang et al., Tetrahedron Letters 56 (2015), 2684. En los tres trabajos se describe el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico (denominado en este caso forma A) como estructura monoclínica del grupo espacial P2-i/n con Z = 4 y las constantes reticulares aproximadas a = 4,95 A, b = 6,00 A, c = 17,2 A, p = 94,5°, con un volumen de célula de aproximadamente 510 A3, convirtiéndose en Berthou et al. el grupo espacial publicada P2-i/c a través de una transformación de coordenadas para dar el grupo espacial P2-i/n. La densidad de cristal experimental del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma A asciende a aproximadamente 1,50 g/cm3. El difractograma de polvo característico del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma A se muestra en la figura 1. Usando radiación Cu-Ka1 (radiación de cobre-K-alfa-1), para la forma A es característica en particular la situación de bandas 2© (2 theta) = 20,6° y 26,0°. El difractograma de polvo coincide con el patrón de difracción calculado a partir de las estructuras de monocristal publicadas.
Si se recristaliza el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disolventes habituales, tal como por ejemplo agua, metanol, etanol, isopropanol o mezclas de metanol, etanol, etanodiol, o acetonitrilo con agua, o se produce en los mismos, entonces el ácido N-(aminoimino-metil)-2-aminoetanoico se produce exclusivamente en la forma cristalina A, como pudo mostrarse mediante ensayos.
El ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B se caracteriza mediante su difractograma de polvo con radiación Cu-Ka1 (véase la figura 2), siendo características las bandas a 2© (2 theta) = 20,2° y 25,3° así como un reflejo doble más débil a 2© (2 theta) = 23,3°/23,8°. Un análisis estructural de rayos X en monocristal dio como resultado para el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B el grupo espacial polar, ortorrómbico, P2-|2-|21 con dos moléculas cristalográficamente independientes, es decir Z = 8. El empaquetamiento de las moléculas presenta una simetría pseudotetragonal. La célula elemental presenta a 105 Kelvin las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A, c = 17,4261 A a una exactitud de medida de /- 0,001 A. A este respecto, la medición en monocristal tuvo lugar con una radiación Mo-Ka de longitud de onda 0,71073 A. El volumen de célula elemental asciende a 1052 A3 y la densidad de cristal en rayos X calculada a 1,479 g/cm3 a 105 Kelvin.
La densidad de cristal experimental del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B asciende a 1,41 g/cm3 /- 0,03 g/cm3 a 20°C. Por consiguiente, la densidad de cristal experimental de la forma B se encuentra con ello claramente por debajo de aquella de la forma cristalina A, que asciende a 1,50 g/cm3 /- 0,03 g/cm3 a 20°C. Esta diferencia en la densidad de cristal apunta a una inestabilidad termodinámica de la forma B con respecto a la forma A.
La forma cristalina B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se encuentra en forma de agregados de radiación radial, esféricos o poligonales, con un hábito redondeado externo. Los cristales individuales representan acículas muy finas, a partir de las que están construidos los agregados esféricos. Esto tiene la ventaja sorprendente de que por medio de la forma B puede proporcionarse una forma física del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, que comprende agregados esféricos o poligonales, granulados, resistentes a la abrasión, con un tamaño de agregado en su mayor parte unitario, una capacidad de esparcimiento excelente y en su mayor parte ausencia de polvo. Agregados cristalinos típicos del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B se muestran en la figura 4 y la figura 5. Para la comparación, en la figura 3 se muestra ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma A habitual, correspondiente al estado de la técnica, que presenta el hábito de acículas cristalinas finas, intrincadas. La forma A y la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se diferencian además en el espectro infrarrojo. Para la forma A son características bandas más intensas a 1005,9, 940,3 y 816,8 cm-1, para la forma B son características bandas más intensas a 1148,0, 997,7 y una banda solo débil a 815 cirr1.
Las dos formas cristalinas muestran diferentes puntos de fusión o de descomposición:
Forma A de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico: inicio de DSC 280,5°C, pico 286,3°C, calor de fusión 887 +/-1 J/g.
Forma B de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico: inicio de DSC 272,5°C, pico 280,4°C, calor de fusión 860 /-1 J/g.
Estos datos muestran de manera impresionante que la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico es una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, que en comparación con la forma A representa la forma termodinámicamente más inestable, ascendiendo la diferencia de energía entre las dos formas a aproximadamente 27 J/g y presentando el punto inicial de los intervalos de fusión (inicio) una diferencia de 8 K.
En estudios adicionales se ha mostrado que la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico presenta una solubilidad en agua mayor en aproximadamente un 20% a la de la forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, y que esta circunstancia es aplicable en el intervalo de temperaturas entre 5 y 95°C (véase la figura 6). Este efecto es completamente impredecible.
Se ha encontrado que la forma B de la modificación cristalina metaestable como sólido se encuentra de manera estable hasta su punto de fusión. No puede observarse una transformación de sólido de la forma B a la forma A o una transformación de sólido reversible de forma A /forma B. Por consiguiente, con la forma B existe un ejemplo para un polimorfismo monotrópico.
Resumiendo, en este caso debe destacarse que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en la modificación cristalina B, producido en particular mediante la cristalización de ácido N-(amino-iminometil)-2-aminoetanoico a partir de una disolución que contiene CaCl2, preferiblemente una disolución de CaCl2 acuosa o que contiene agua, combina sorprendentemente propiedades ventajosas y usualmente opuestas, tal como por ejemplo un grano grueso, esparcible, y al mismo tiempo una alta velocidad de disolución, la formación de agregados cristalinos sin adición de un aglutinante, y proporciona una solubilidad absoluta elevada a temperatura dada, a pesar de una composición química idéntica.
Esta nueva modificación cristalina es adecuada, debido a sus propiedades excelentes, para utilizarse como aditivo para pienso para animales. Por consiguiente, también es objeto de la presente invención un aditivo para pienso que comprende las modificación cristalina termodinámicamente metaestable descrita en el presente documento del ácido N-(aminoiminometil)-2-amino-etanoico.
Por consiguiente, en particular también es objeto de la presente descripción un aditivo para pienso que comprende una modificación cristalina termodinámicamente metaestable del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, cuyo difractograma de polvo de rayos X en el caso de usar radiación Cu-Kai muestra las bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /-0,2°.
De manera muy especialmente preferible se menciona un aditivo para pienso que comprende una modificación cristalina termodinámicamente metaestable del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, que no comprende ningún aglutinante o que está libre de aglutinantes, que se utilizan habitualmente para la granulación.
Tales aditivos de pienso pueden formularse como premezclas. Por consiguiente, además es objeto de la invención también el uso de la modificación cristalina termodinámicamente metaestable descrita en el presente documento del ácido N-(aminoiminometil)-2-amino-etanoico para la producción de un aditivo para pienso. El aditivo para pienso es adecuado en particular para la alimentación de aves de corral.
Sorprendentemente, en los estudios de base se ha mostrado también que esta modificación cristalina termodinámicamente metaestable, hasta la fecha no conocida, de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede producirse por medio de la síntesis directa de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disoluciones de cloruro de calcio.
Por consiguiente, es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoimino-metil)-2-aminoetanoico, en el que se hacen reaccionar cianamida y glicina en una disolución que contiene cloruro de calcio acuosa y se cristaliza la modificación cristalina en la mezcla de reacción de esta reacción.
Preferiblemente, el procedimiento según la invención puede realizarse al contener la disolución acuosa al menos del 5 a como máximo el 50% en peso de cloruro de calcio (con respecto a la mezcla de reacción), más preferiblemente del 5 al 40% en peso, de manera especialmente preferible del l0 al 40% en peso de cloruro de calcio (con respecto a la mezcla de reacción).
Además, el cloruro de calcio (con respecto a la sal anhidra) puede preferiblemente utilizarse en una cantidad de al menos el 5% en peso y como máximo del 50% en peso (con respecto al peso total de la disolución). El cloruro de calcio puede utilizarse preferiblemente en una cantidad de al menos el 7% en peso, más preferiblemente de al menos el 10% en peso, de manera especialmente preferible de al menos el 15% en peso y de manera muy especialmente preferible de al menos el 20% en peso, utilizándose además preferiblemente como máximo el 50% en peso (en cada caso con respecto al peso total de la disolución). Al mismo tiempo, el cloruro de calcio puede utilizarse en una cantidad de como máximo el 50% en peso, más preferiblemente de como máximo el 45% en peso y de manera muy especialmente preferible como máximo el 40% en peso (en cada caso con respecto al peso total de la disolución).
Por consiguiente, también es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, en el que se hacen reaccionar cianamida y glicina en una disolución que contiene cloruro de calcio acuosa, conteniendo la disolución acuosa del 5 al 50% en peso de cloruro de calcio (con respecto a la mezcla de reacción) y cristalizándose la modificación cristalina en la mezcla de reacción de esta reacción. La disolución que contiene cloruro de calcio acuosa puede contener como disolvente exclusivamente agua. Sin embargo, también pueden utilizarse disolventes adicionales, en particular disolventes orgánicos, en particular disolventes orgánicos del grupo de los disolventes orgánicos miscibles con agua, en particular alcoholes, tetrahidrofurano o acetona. Han mostrado ser especialmente adecuados alcoholes miscibles con agua, en particular del grupo metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol o mezclas de estos alcoholes.
Se prefiere un procedimiento, en el que la disolución de cloruro de calcio acuosa contiene exclusivamente agua.
Se prefiere además un procedimiento, en el que se dispone previamente la glicina en la disolución que contiene cloruro de calcio acuosa y se añade la cianamida. A este respecto, la adición de cianamida puede tener lugar como sólido o en forma de una disolución que contiene cianamida, en particular de una disolución que contiene cianamida acuosa.
Por consiguiente, también es objeto de la invención un procedimiento, en el que se dispone previamente la glicina en la disolución que contiene cloruro de calcio acuosa y se añade la cianamida como sólido o en forma de una disolución acuosa a la disolución que contiene cloruro de calcio o la mezcla de reacción. Preferiblemente, la cianamida o se añade como disolución de cianamida acuosa a la disolución que contiene cloruro de calcio o la mezcla de reacción.
Por consiguiente, de manera especialmente preferible también es objeto de la invención un procedimiento, en el que la disolución acuosa y/o la mezcla de reacción además de agua no comprende ningún disolvente adicional. Tales procedimientos guiados se caracterizan por la ventaja decisiva de que los medios de reacción que quedan no tienen que someterse a ningún procesamiento final especial debido a una carga de diferentes disolventes o su separación del agua.
También es recomendable hacer reaccionar los reactantes de la reacción, concretamente cianamida y glicina, a una temperatura de reacción en el intervalo de desde 20 hasta 100°C, preferiblemente en el intervalo de desde 60 hasta 100°C, y por consiguiente convertirlos. Esto puede tener lugar a presión normal, a vacío o también a presión. Preferiblemente, la reacción puede tener lugar a presión normal en un intervalo de temperatura de desde 20 hasta 100°C.
Sin embargo, también se recomienda realizar la reacción a un valor de pH en el intervalo de desde 7,0 hasta 10,0, preferiblemente a un valor de pH en el intervalo de desde 8,0 hasta 10,0. El valor de pH se ajusta con una base adecuada, en cuyo caso puede tratarse de bases tanto orgánicas como inorgánicas. A este respecto, pueden utilizarse preferiblemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, amoniaco o sus disoluciones acuosas. De manera especialmente preferiblemente pueden utilizarse hidróxido de sodio, hidróxido de calcio y sus disoluciones acuosas.
La reacción transcurre en estas condiciones sin complicaciones, formándose el producto gradualmente en la mezcla de reacción. Tras haber terminado la adición de cianamida, la mezcla de reacción puede seguir reaccionando todavía durante algún tiempo. En cuanto se ha alcanzado el punto de saturación, es decir la concentración máxima a la temperatura de reacción, empieza la cristalización. Según el procedimiento según la invención tiene lugar la formación de cristales simientes y la cristalización preferiblemente en forma B, debiendo considerarse la presencia de cloruro de calcio como esencial para la invención. La cristalización del producto deseado puede tener lugar a una temperatura en el intervalo de desde -40 hasta 100°C.
Sorprendentemente se ha encontrado además que la presencia de cloruro de calcio en la mezcla de reacción aumenta muy claramente la solubilidad de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Por consiguiente, el procedimiento puede realizarse preferiblemente al cristalizarse el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 100°C, en particular en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 70°C, más preferiblemente en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 50°C, más preferiblemente en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 40°C.
Sin embargo, se prefiere especialmente un procedimiento en el que la cristalización tiene lugar de manera controlada. A este respecto, la mezcla de reacción se expone en periodos de tiempo que se mantienen constantes a diferencias de temperatura definidas. De este modo puede conseguirse una formación de cristales especialmente uniforme.
Por consiguiente, se prefiere especialmente un procedimiento en el que se cristaliza ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con una tasa de enfriamiento en el intervalo de desde 0,01 hasta 5 K/min, más preferiblemente en el intervalo de desde 0,1 hasta 5 K/min, más preferiblemente en el intervalo de desde 0,5 hasta 5 K/min, en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 100°C.
En cualquier caso se utilizan preferiblemente reactores con agitación usuales. No es necesaria la utilización de aparatos de técnica de procedimiento complejos.
Tras la cristalización completa de la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico deseada se separa el producto cristalizado preferiblemente mediante filtración, por ejemplo por medio de centrífuga, filtro de vacío a presión, filtro de banda o prensa de filtro. Para la eliminación del cloruro de calcio en exceso se lava posteriormente de manera preferible con el disolvente o la mezcla de disolventes mencionados anteriormente. Preferiblemente se lava con agua, ascendiendo la temperatura del agua de lavado preferiblemente a de 0 a 50°C.
Naturalmente, para mejorar la rentabilidad del procedimiento es posible guiar de vuelta al proceso el licor madre obtenido de la separación del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma cristalina B, dado el caso ajustando la concentración de cloruro de calcio, por ejemplo mediante evaporación. Tras el secado, preferiblemente en el intervalo de temperaturas de 40 a 100°C, el procedimiento según la invención ofrece un producto granulado, esparcible, seco, compuesto por agregados poligonales o redondeados, de radiación radial. Los agregados cristalinos tienen una dimensión externa de desde 150 hasta 3000 μm, preferiblemente de 300 a 1500 μm, y un porcentaje de polvo (es decir porcentaje de partículas menores de 63 μm) de menos del 5% en peso.
La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico así producida tiene una alta pureza, normalmente > 99,0%, puede manipularse bien y apenas muestra abrasión mecánica. Debido a estas propiedades, la forma cristalina B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico es especialmente adecuada para los propósitos de utilización mencionados anteriormente, en particular como aditivo para la alimentación o como principio activo farmacéutico.
La modificación cristalina metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se encuentra preferiblemente en forma pura. Preferiblemente, al menos el 50% en peso, más preferiblemente al menos el 75% en peso, todavía más preferiblemente al menos el 90% en peso, en particular al menos el 95% en peso y lo más preferiblemente al menos el 99% en peso del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una composición presenta una modificación cristalina en el difractograma de polvo de rayos X en el caso de usar radiación Cu-Kai con bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°.
Por consiguiente, según una idea secundaria también es objeto de la presente invención el uso de la modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico para la producción de un principio activo farmacéutico, para la producción de un suplemento alimenticio o para la producción de un aditivo para pienso.
Los siguientes ejemplos pretenden explicar más detalladamente la esencia de la invención.
En los dibujos se muestra:
Figura 1: Difractograma de polvo de rayos X de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma A del ejemplo 1
Figura 2: Difractograma de polvo de rayos X de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B del ejemplo 2
Figura 3: Microfotografía de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma A, producido según el ejemplo 1 (ancho de imagen 8 mm)
Figura 4: Microfotografía de agregados poligonales de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B, producidos mediante recristalización a partir de una disolución de cloruro de calcio acuosa al 30% según el ejemplo 2 (ancho de imagen 8 mm)
Figura 5: Microfotografía de agregados esféricos de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B, producidos mediante recristalización a partir de una disolución de cloruro de calcio acuosa al 15% según el ejemplo 3 (ancho de imagen 8 mm)
Figura 6: Curva de solubilidad de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma A o forma B en agua
Figura 7: Representación de las dos moléculas cristalográficamente independientes de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del análisis estructural de rayos X en monocristal
Figura 8: Representación del empaquetamiento de las moléculas de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en la formación cristalina. La dirección de visión es a lo largo del eje a. Pueden verse claramente cadenas de moléculas independientes entre sí, dispuestas en perpendicular entre sí, unidas a través de puentes de H, en paralelo al eje a y al eje b. Estas cadenas están apiladas a lo largo del eje c.
Ejemplos
Medición difractométrica de polvo de rayos X
En el alcance de los presentes ejemplos se realizaron mediciones difractométricas de polvo de rayos X usando un difractómetro de polvo Bruker D2 Phaser con geometría theta/2 theta, un detector LYNXEYE, radiación Cu-Ka1 de longitud de onda 1,5406 A con una tensión de aceleración de 30 kV y una corriente anódica de 10 mA, un filtro de níquel y una anchura de escalón de 0,02°. Las muestras disponibles para el estudio se molieron en un mortero de ágata y se presionaron según las indicaciones del fabricante sobre el plato de muestra y se alisó la superficie.
Análisis estructural de rayos X en monocristal
Se produjo un cristal adecuado mediante la evaporación de una disolución acuosa de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en presencia de cloruro de calcio. La medición en monocristal tuvo lugar a 105 Kelvin en un cristal de dimensión 0,02 * 0,02 * 0,09 mm usando radiación Mo-Ka (molibdeno-K-alfa) monocromática de longitud de onda 0,71073 A utilizando un difractómetro de circuito dual Bruker D8 Venture TXS. El refinamiento de los datos de cristales de rayos X usando 2072 reflejos independientes tuvo lugar según el método de los mínimos cuadrados hasta un valor R (Fobs) de 0,0381. La posición de los átomos de hidrógeno de NH y OH se refinó, la de los átomos de hidrógeno de CH se fijó en la posición calculada. El resultado del análisis estructura en monocristal de rayos X se ilustra en las figuras 7 y 8. Un difractograma de polvo recalculado a partir del análisis estructura en monocristal coincidió exactamente con el difractograma de polvo medido según la figura 2.
Ejemplo 1 (comparación) - Recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en agua
Se dispusieron previamente 400 g de agua a 80°C y se disolvieron en la misma a cucharadas en total 11,66 g de ácido N-(aminoimino-metil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,0%, en el presente caso en la forma cristalina A, superándose con la última porción el límite de solubilidad. Entonces se filtró a 80°C, se mezcló el filtrado con 100 g más de agua y se calentó hasta 80°C. Se formó disolución transparente, justo saturada. Mediante un enfriamiento lento hasta 20°C en el plazo de 4 horas se cristalizó ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C a vacío. Se obtuvieron 6,51 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,1%.
El producto obtenido se encuentra en forma de cristales aciculares finos. Los cristales aciculares finos se estudiaron microscópicamente (véase la figura 3). Una medición difractométrica de polvo de rayos X dio como resultado el difractograma de polvo mostrado con la figura 1, que indica la forma cristalina A bien conocida.
Ejemplo 2 (según la invención) - Recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución de cloruro de calcio al 30%
A partir de 150 g de cloruro de calcio anhidro y 350 g de agua se produjo una disolución al 30%. A 400 g de esta disolución se añadió a 80°C a cucharadas ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la misma composición que en el ejemplo 1 (es decir contenido del 99,0%, forma cristalina A). Solo con una cantidad añadida de 74,28 g se superó el límite de solubilidad. El porcentaje de sólidos reducido se filtró a 80°C, no se lavó, el filtrado se mezcló con los 100 g restantes de la disolución al 30% de cloruro de calcio y se agitó a 80°C durante 1 hora. Se obtuvo una disolución incolora, transparente. Mediante un enfriamiento lento hasta 20°C en el plazo de 4 horas se cristalizó ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Los agregados cristalinos precipitados se filtraron, se lavaron 3 veces con agua de 20°C y se secaron a 60°C. Se obtuvieron 46,42 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,2%. Por consiguiente, la cantidad obtenida es más de 7 veces mayor que en el ejemplo 1, lo que es atribuible a la solubilidad fuertemente aumentada mediante el cloruro de calcio del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico.
Un difractograma de polvo registrado de manera análoga (véase la figura 2) indicó la forma cristalina B desconocida hasta la fecha. Los agregados cristalinos poligonales, redondeados, se estudiaron microscópicamente (véase la figura 4).
Ejemplo 3 (según la invención) - Recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución de cloruro de calcio al 15%
El ejemplo 2 se repitió de manera análoga con 500 g de una disolución de cloruro de calcio al 15%, producida a partir de 75 g de cloruro de calcio anhidro y 425 g de agua. En 400 g de esta mezcla de disolventes se alcanzó a 80°C el límite de saturación con 42,7 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Tras la adición de los 100 g restantes de disolvente, cristalización de la disolución al principio transparente, filtración, lavado y secado se obtuvieron 27,2 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,2%.
El difractograma de polvo de los agregados cristalinos esféricos indicó la presencia exclusiva de la forma B. Los agregados de radiación radial, esféricos, se estudiaron microscópicamente (véase la figura 5).
Ejemplo 3a (según la invención) - Recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución de cloruro de calcio al 10%
El ejemplo 2 se repitió de manera análoga con 500 g de una disolución de cloruro de calcio al 10%, producida a partir de 50 g de cloruro de calcio anhidro y 450 g de agua. En 400 g de esta mezcla de disolventes se alcanzó a 80°C el límite de saturación con 29,4 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Tras la adición de los 100 g restantes de disolvente, cristalización de la disolución al principio transparente, filtración, lavado y secado se obtuvieron 23,5 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,3%.
El difractograma de polvo indicó la presencia de una mezcla de forma cristalina A y forma cristalina B. La razón de ambos polimorfos ascendía a aproximadamente 1:1.
Ejemplo 3b (comparación) - Recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución de cloruro de calcio al 1%
El ejemplo 2 se repitió de manera análoga con 500 g de una disolución de cloruro de calcio al 1%, producida a partir de 5 g de cloruro de calcio anhidro y 495 g de agua. En 400 g de esta mezcla de disolventes se alcanzó a 80°C el límite de saturación con 13,4 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Tras la adición de los 100 g restantes de disolvente, cristalización de la disolución al principio transparente, filtración, lavado y secado se obtuvieron 11,0 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,4%.
El difractograma de polvo de los agregados cristalinos aciculares finos indicó la presencia exclusiva de la forma A.
Por consiguiente, en función de la concentración de cloruro de calcio puede influirse en la generación de la forma A o la forma B. La solubilidad (es decir el límite de saturación) del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico aumenta fuertemente con la concentración de cloruro de calcio.
Ejemplo 4 (comparación) - Recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución al 50% de cloruro de magnesio hexahidratado
El ejemplo 2 se repitió de manera análoga con 500 g de una disolución producida a partir de 250 g de cloruro de magnesio hexahidratado y 250 g de agua. En 400 g de la mezcla de disolventes se alcanzó a 80°C el límite de saturación con 76,6 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Tras la adición de los 100 g restantes de disolvente, cristalización, filtración, lavado y secado se obtuvieron 49,1 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,1%.
El difractograma de polvo de los cristales aciculares obtenidos indicó la presencia exclusiva de la forma A. Es decir, el MgCl2 muy similar al CaCh no provoca la cristalización del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en la forma B, aunque la solubilidad de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se aumenta fuertemente de manera similar debido a la presencia de la sal.
Ejemplo 5 (comparación) - Síntesis de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a partir de glicina y cianamida en disolución acuosa
Se disolvieron 112,6 g (1,5 mol) de glicina en 300 g de agua. La disolución se mezcló con 21,6 g (0,27 mol) de una lejía de sosa al 50%, obteniéndose como resultado un valor de pH de 8,4. A 80°C se dosificó en el transcurso de 4 horas una disolución de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida disuelta en 42 g de agua. La reacción posterior tuvo lugar durante una hora más a 80°C. La suspensión obtenida se enfrió hasta 20°C, se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C. Se obtuvieron 100,6 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,1%. El rendimiento ascendió al 85,9%.
Un difractograma de polvo de los cristales aciculares finos obtenidos indicó la presencia exclusiva de la forma A.
Ejemplo 6 (según la invención) - Síntesis de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a partir de glicina y cianamida en una disolución de cloruro de calcio al 33%
A partir de 100 g de cloruro de calcio anhidro y 200 g de agua se produjo una disolución. En la misma se disolvieron 112,6 g (1,5 mol) de glicina y con 21,6 g (0,27 mol) de una lejía de sosa al 50% se ajustó un valor de pH de 8,4. A 80°C se dosificó en el transcurso de 4 horas una disolución de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida disuelta en 42 g de agua. La reacción posterior tuvo lugar durante una hora más a 80°C. La suspensión obtenida se enfrió hasta 20°C, se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C. Se obtuvieron 99,3 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,2%. El rendimiento ascendió al 84,8%.
Un difractograma de polvo de los agregados cristalinos redondeados obtenidos a partir de cristales individuales con radiación radial indicó la presencia exclusiva de la forma B.
Ejemplo 6a (según la invención) - Síntesis de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a partir de glicina y cianamida en una disolución de cloruro de calcio al 15%
A partir de 45 g de cloruro de calcio anhidro y 255 g de agua se produjo una disolución. En la misma se disolvieron 112.6 g (1,5 mol) de glicina y con 21,5 g (0,27 mol) de una lejía de sosa al 50% se ajustó un valor de pH de 8,4. A 80°C se dosificó en el transcurso de 4 horas una disolución de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida disuelta en 42 g de agua. La reacción posterior tuvo lugar durante una hora más a 80°C. La suspensión obtenida se enfrió hasta 20°C, se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C. Se obtuvieron 99,6 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,3%. El rendimiento ascendió al 84,5%.
Un difractograma de polvo de los cristales obtenidos mostró que se encontraba una mezcla de la forma A y la forma B, suponiendo la forma B el porcentaje muchísimo mayor.
Ejemplo 6b (comparación) - Síntesis de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a partir de glicina y cianamida en una disolución de cloruro de calcio al 1%
A partir de 3 g de cloruro de calcio anhidro y 297 g de agua se produjo una disolución. En la misma se disolvieron 112.6 g (1,5 mol) glicina y con 21,4 g (0,27 mol) de una lejía de sosa al 50% se ajustó un valor de pH de 8,4. A 80°C se dosificó en el transcurso de 4 horas una disolución de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida disuelta en 42 g de agua. La reacción posterior tuvo lugar durante una hora más a 80°C. La suspensión obtenida se enfrió hasta 20°C, se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C. Se obtuvieron 100,1 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,2%. El rendimiento ascendió al 84,8%.
Un difractograma de polvo de los cristales obtenidos mostró que se encontraba exclusivamente la forma A. También cuando se genera ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico mediante la reacción entre glicina y cianamida, puede controlarse la forma cristalina que se produce mediante la presencia de diferentes concentraciones de cloruro de calcio.
Ejemplo 7 - Caracterización fisicoquímica del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma A y de la forma B
7.1 Punto de fusión o de descomposición
Para la calorimétrica diferencia de barrido (DSC) dinámica se utilizó un aparato Mettler DSC 3+ con crisol de aluminio de 40 p.l. La tasa de calentamiento ascendía a 10 Kelvin por minuto en un intervalo de temperaturas de desde 30 hasta 350°C. En cada caso aproximadamente se pesaron 1,4 mg de los productos del ejemplo 1 y 2 en crisoles de aluminio y se midieron a presión atmosférica (960 mbar a una situación de altura de 500 m sobre el nivel del mar).
La muestra del ejemplo 1 (= ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma A) mostró un inicio (punto de inflexión de la curva de fusión proyectada sobre la línea de base) de 280,5°C y una temperatura pico de la curva de fusión de 286,3°C. El calor de fusión endotérmico total ascendió a 887 J/g. El producto cambió de color durante la fusión de blanco a marrón.
La muestra del ejemplo 2 (= forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico) se midió de manera análoga. Mostró un inicio de 272,5°C y un pico a 280,4°C, el calor de fusión ascendió a 860 J/g, el cambio de color fue idéntico.
Por tanto, la forma B se funde aproximadamente a de 6 a 8 Kelvin menos que la forma A y tiene un calor de fusión alrededor de 27 J/g menor o una energía reticular alrededor de 27 J/g mayor. Expresado de otro modo, para la forma B 27 J/g se necesita menos energía que para la forma A, para alcanzar el estado de fusión de igual energía. Con ello, la forma B representa una forma cristalina metaestable o un polimorfo energéticamente superior en condiciones de presión y temperatura normales del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico.
7.2 Determinación de la solubilidad en agua
Se dispusieron previamente 100 g de agua de 5°C. En la misma se disolvió el producto del ejemplo 1 (= forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico) hasta la saturación y se determinó la cantidad disuelta mediante un nuevo pesaje. Entonces se aumentó la temperatura hasta 20°C y se añadió tanto de la muestra hasta que se alcanzó de nuevo el punto de saturación. Lo mismo se repitió a temperaturas adicionales, como máximo a 95°C. Se realizó una medición análoga con el producto del ejemplo 2 (= forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico). Los datos de solubilidad obtenidos para ambos productos se agruparon gráficamente en la figura 6.
Ambas formas cristalinas de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se disuelven con temperatura creciente mejor en agua. La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico según la invención se disuelve a cada temperatura alrededor de aproximadamente un 20% mejor que la forma A conocida.
7.3 Determinación de la densidad
Se introdujeron cristales de la forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 1 a 20°C en tetraclorometano, en el que flotaban en la superficie. Mediante la adición gota a gota de diclorometano se disminuyó la densidad del medio líquido hasta que los cristales empezaban precisamente a estar suspendidos en el líquido, sin elevarse y sin descender hasta el fondo. La densidad de la fase líquida se determinó en el picnómetro. Se midieron 1,50 g/cm3.
Se procedió de manera análoga con cristales de la forma B del ejemplo 2. La densidad a 20°C se determinó como 1,41 g/cm3.
Por tanto, la forma B tiene una densidad alrededor de un 6% menor que la forma A. Esto está correlacionado con la menor energía reticular determinada anteriormente de la forma B. Las densidades de cristal medidas coinciden además con las densidades de cristal de rayos X calculadas a partir de las respectivas constantes reticulares.
7.4 Determinación del porcentaje de polvo
El producto del ejemplo 1 se tamizó a través de un tamiz con una abertura de malla de 63 μm (corresponde a un tamaño de malla 230 mesh). Se obtuvo un 46% en peso de porcentaje fino. Se procedió de manera análoga con la muestra compuesta a partir de agregados cristalinos poligonales, redondeados, del ejemplo 2. En este caso se determinó un porcentaje fino de menos del 3% en peso. Los materiales pobres en polvo, que con ello pueden manipularse de manera segura, deben presentar un porcentaje de polvo (es decir un porcentaje de granos < 63 μm) de menos del 10%. El producto del ejemplo 2 (ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma cristalina B) cumple esto, mientras que el ejemplo comparativo 1 (ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma cristalina A) no lo cumple.
7.5 Determinación del ángulo de reposo
El producto del ejemplo 1, compuesto por cristales aciculares intrincados entre sí, se vertió con un dispositivo según la norma DIN ISO 4324 a través de un embudo sobre una superficie plana. Tras la retirada del embudo se determinó el ángulo de reposo del cono obtenido con un equipo de medición angular. Este ascendió a aproximadamente 45°. Por tanto, la forma A del ácido N-(aminoimino-metil)-2-aminoetanoico muestra un comportamiento de fluidez malo. El producto granulado del ejemplo 2 se midió de manera análoga. En este caso se obtuvo un ángulo de reposo de aproximadamente 25°. Por tanto, la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico muestra un comportamiento de fluidez excelente.
7.6 Determinación de la densidad aparente
Una cantidad pesada del producto del ejemplo 1 se vertió en una probeta graduada y se compactó parcialmente mediante un fuerte golpeo doble sobre la mesa de laboratorio. A partir de la altura de llenado de la probeta graduada se determinó la densidad aparente como 0,37 g/cm3. Se procedió de manera análoga con el producto del ejemplo 2. En este caso se determinó una densidad aparente de 0,62 g/cm3. Por consiguiente, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B tiene una densidad aparente claramente elevada, lo que es ventajoso para el envasado, el transporte y la manipulación del producto.
7.7 Estabilidad térmica de la forma B del ácido N-(am¡noim¡nomet¡l)-2-am¡noetano¡co
a) La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 2 se colocó durante 6 horas a 120°C en el armario secador. A continuación se determinó la forma cristalina por medio de difractometría de polvo de rayos X. Esta permaneció de manera inalterada la forma cristalina B pura.
b) La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 2 se humedeció con un 20% de agua, se incubó durante 6 horas a 65°C en un recipiente cerrado, entonces se secó. El difractograma de polvo de rayos X no mostró ninguna variación, la forma B permaneció estable.
c) La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 2 se preparó para dar una suspensión al 10% en agua. Esta suspensión se agitó 2 horas a 80°C. Entonces se enfrió, se filtró el sólido y se secó. La difractometría de polvo de rayos X dio como resultado que había una mezcla de forma cristalina A y B.
d) La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 2 se disolvió a 80°C en agua, mediante el enfriamiento de la disolución se cristalizó de nuevo en su mayor parte, se filtró y se secó. La difractometría de polvo de rayos X dio como resultado forma cristalina A pura.
Es decir, la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico es en forma sólida muy resistente, pero tiene la tendencia a pasar a través de la disolución acuosa a la forma cristalina A. También este comportamiento confirma la estructura cristalina metaestable de la forma B.
Ejemplo 8 - Síntesis de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico según el estado de la técnica en el que hay calcio - norma DE 964590 B
Observación: La cianamida cálcica utilizada según el documento DE 964590 B tiene solo un contenido del 53%; esto corresponde al 15,9% de N. En el siguiente ejemplo se utilizó cianamida cálcica con un contenido del 68,6%; esto corresponde al 24% de N. La cantidad de utilización se adaptó correspondientemente.
Se suspendieron 154,5 g de cianamida de calcio técnica con un contenido del 68,6% de CaNCN en 800 g de agua. A 20°C se dosificó una mezcla de 191,6 g de un ácido sulfúrico al 96% y 300 g de agua, disolviéndose la cianamida y precipitando sulfato de calcio a partir de la disolución y obteniéndose un valor de pH de 7,5. El sulfato de calcio y otros componentes insolubles se filtraron y el filtrado se llevó con poco ácido sulfúrico hasta pH 4,9. La disolución obtenida se concentró a presión reducida a aproximadamente 10 mbar hasta un volumen total de 200 cm3. El sulfato de calcio precipitado adicional se filtró. La disolución de cianamida acuosa obtenida tenía un contenido de cianamida del 26,4% y un contenido de calcio de 0,56 g/litro. (Observación: corresponde a un rendimiento de cianamida del 95% y a la solubilidad de yeso de 2,4 g/l).
Esta disolución de cianamida se mezcló con 30 g de glicina y se llevó con 19,8 g de una lejía de sosa acuosa al 50% hasta pH 9,4. La mezcla de reacción se calentó durante 1,5 horas hasta 95°C y entonces se enfrió durante la noche hasta temperatura ambiente. El ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico precipitado así como la dicianamida generada conjuntamente se filtraron, el residuo de filtración se llevó a 180 g de agua, se digirió 2 horas a 50°C, se filtró a 50°C y se lavó con agua. Tras el secado a 60°C se obtuvieron 38,4 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. El rendimiento ascendió al 82% con respecto a la glicina utilizada.
Una difractometría de polvo de rayos X dio como resultado que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se había generado exclusivamente en la forma cristalina A.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, en el que la modificación cristalina en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka1 muestra las bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°, caracterizado porque se hacen reaccionar cianamida y glicina en una disolución que contiene cloruro de calcio acuosa, conteniendo la disolución acuosa del 5 al 50% en peso de cloruro de calcio, con respecto a la mezcla de reacción, y cristalizándose la modificación cristalina en la mezcla de reacción de la reacción.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la disolución acuosa comprende además de agua un disolvente adicional del grupo de los disolventes orgánicos miscibles con agua.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque la glicina se dispone previamente en la disolución que contiene cloruro de calcio acuosa y se añade la cianamida.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque la cianamida se introduce como sólido o en forma de una disolución acuosa en la disolución que contiene cloruro de calcio o la mezcla de reacción.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la disolución acuosa y/o la mezcla de reacción no comprende además de agua ningún disolvente adicional.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque la reacción tiene lugar a presión normal en un intervalo de temperatura de desde 20 hasta 100°C.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque la reacción tiene lugar a un valor de pH en el intervalo de desde pH 7 hasta 10.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque se cristaliza ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con una tasa de enfriamiento en el intervalo de desde 0,01 hasta 5 K/min en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 100°C en la mezcla de reacción.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque la modificación cristalina presenta el grupo espacial ortorrómbico P2-|2-|21 con Z = 8 con las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A y c = 17,4261 A a 105 Kelvin y una exactitud de medición de /- 0,001 A.
10. Uso de la modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico según la reivindicación 1 para la producción de un principio activo farmacéutico, para la producción de un suplemento alimenticio o para la producción de un aditivo para pienso.
ES20735518T 2019-07-12 2020-06-25 Uso de una modificación cristalina metaestable y procedimiento para su producción Active ES2954944T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102019118894.6A DE102019118894A1 (de) 2019-07-12 2019-07-12 Metastabile Kristallmodifikation und Verfahren zu deren Herstellung (II)
DE102019118893.8A DE102019118893A1 (de) 2019-07-12 2019-07-12 Metastabile Kristallmodifikation und Verfahren zu deren Herstellung (I)
PCT/EP2020/067838 WO2021008844A1 (de) 2019-07-12 2020-06-25 Metastabile kristallmodifikation und verfahren zu deren herstellung (ii)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2954944T3 true ES2954944T3 (es) 2023-11-27

Family

ID=71409379

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20735517T Active ES3017332T3 (en) 2019-07-12 2020-06-25 Metastable crystal modification and method for the production thereof (i)
ES20735519T Active ES2955483T3 (es) 2019-07-12 2020-06-25 Procedimiento para la producción de una modificación cristalina metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico (III)
ES20735518T Active ES2954944T3 (es) 2019-07-12 2020-06-25 Uso de una modificación cristalina metaestable y procedimiento para su producción

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20735517T Active ES3017332T3 (en) 2019-07-12 2020-06-25 Metastable crystal modification and method for the production thereof (i)
ES20735519T Active ES2955483T3 (es) 2019-07-12 2020-06-25 Procedimiento para la producción de una modificación cristalina metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico (III)

Country Status (15)

Country Link
US (4) US12252460B2 (es)
EP (5) EP3997065B1 (es)
JP (2) JP7633189B2 (es)
KR (2) KR102648292B1 (es)
CN (5) CN113710648B (es)
BR (1) BR112021022116A2 (es)
CO (2) CO2021016703A2 (es)
ES (3) ES3017332T3 (es)
HU (3) HUE063674T2 (es)
IL (3) IL287827B2 (es)
MX (2) MX2022000499A (es)
PH (2) PH12021552734A1 (es)
PL (3) PL3997064T3 (es)
WO (4) WO2021008845A1 (es)
ZA (4) ZA202108515B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3997065B1 (de) 2019-07-12 2023-08-02 Alzchem Trostberg GmbH Verfahren zur herstellung einer metastabilen kristallmodifikation von n-(aminoiminomethyl)-2-aminoethansäure (iv)
CN115894392B (zh) * 2022-12-02 2024-11-12 中国科学院福建物质结构研究所 (c3h8n6i6)·3h2o化合物、双折射晶体及其制法和用途
CN120659772A (zh) 2023-02-06 2025-09-16 赢创运营有限公司 制备n-胍基氨基酸的方法
WO2024165344A1 (en) * 2023-02-06 2024-08-15 Evonik Operations Gmbh Process for producing free-flowing particles comprising or consisting of an n-guanylamino acid

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2654779A (en) * 1950-12-23 1953-10-06 Int Minerals & Chem Corp Method of preparation of guanidino fatty acids
DE964590C (de) * 1950-12-23 1957-05-23 Int Minerals & Chem Corp Verfahren zur Herstellung von Glykocyamin
US2620354A (en) 1951-01-12 1952-12-02 Int Minerals & Chem Corp Production of guanidino fatty acids
CH587268A5 (en) 1972-06-29 1977-04-29 Ciba Geigy Ag Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters
JPS6054320A (ja) 1983-08-31 1985-03-28 Morishita Seiyaku Kk 腎疾患治療剤
SE502756C2 (sv) 1990-02-06 1996-01-08 Rexolin Chem Ab Förfarande för rening av mandelsyra-N,N-dietylamid
US6083549A (en) * 1995-07-19 2000-07-04 Ajinomoto Co., Inc. Taste-improving agent and a food having improved taste
DE19860048A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten
US6518243B1 (en) 1999-04-02 2003-02-11 Trustees Of Princeton University Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
BRPI0511842B1 (pt) 2004-06-09 2014-08-12 Alzchem Trostberg Gmbh Uso de ácido guanidino acético como aditivo para ração animal
DE102006016227A1 (de) 2006-04-06 2007-10-11 Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von Kreatin, Kreatin-Monohydrat oder Guanidinoessigsäure
FR2901472B1 (fr) 2006-05-24 2010-08-13 Oreal Procede de defrisage des fibres keratiniques avec un moyen de chauffage et des agents denaturants
DE102007004781A1 (de) 2007-01-31 2008-08-07 Alzchem Trostberg Gmbh Verwendung von Guanidinoessigsäure(-Salzen) zur Herstellung eines gesundheitsfördernden Mittels
DE102007034102A1 (de) * 2007-07-21 2009-01-22 Alzchem Trostberg Gmbh Abriebfeste und rieselfähige Glycocyamin-haltige Formlinge und Verfahren zu deren Herstellung
DE102007053369A1 (de) 2007-11-09 2009-07-02 Alzchem Trostberg Gmbh Verwendung einer eine Kreatin-Komponente enthaltende Zusammensetzung zur Verbesserung der männlichen Fruchtbarkeit
CN101525305B (zh) 2009-04-17 2012-01-04 北京君德同创农牧科技股份有限公司 胍基乙酸及其盐的合成方法
JP5745507B2 (ja) 2009-05-20 2015-07-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ グリシン−ｎ，ｎ−二酢酸の１種以上の誘導体および／またはグルタミン−ｎ，ｎ−二酢酸の１種以上の誘導体を含む粉末ならびにメチルグリシン−ｎ，ｎ−二酢酸三ナトリウム塩粉末の調製方法
US20120225371A1 (en) 2011-03-03 2012-09-06 Los Alamos National Security, Llc Ionomer for alkaline fuel cell
CN102329250A (zh) 2011-07-22 2012-01-25 周彬 胍基乙酸的化学合成方法
CN102702032A (zh) 2012-05-10 2012-10-03 江苏远洋药业股份有限公司 胍基乙酸的合成方法
JP2014094999A (ja) 2012-11-07 2014-05-22 Polyplastics Co ポリアセタール共重合体の製造方法
CN105777594A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 王建华 一种硫醇化合物的清洁生产方法
CN106361736B (zh) 2015-07-24 2020-02-07 上海医药工业研究院 一种胍基化合物的应用
CN105503659A (zh) 2016-01-29 2016-04-20 浙江汇能生物股份有限公司 一种高纯度高收率胍基乙酸的合成方法
GB201603571D0 (en) * 2016-03-01 2016-04-13 Univ Warwick Markers for skeletal disorders
JP2018063208A (ja) * 2016-10-14 2018-04-19 Ｂｌｏｏｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 株式会社 終末糖化産物の濃縮方法
EP3997065B1 (de) 2019-07-12 2023-08-02 Alzchem Trostberg GmbH Verfahren zur herstellung einer metastabilen kristallmodifikation von n-(aminoiminomethyl)-2-aminoethansäure (iv)

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021024244A2 (pt) 2022-04-12
US20250296911A1 (en) 2025-09-25
KR20220034035A (ko) 2022-03-17
US20220204443A1 (en) 2022-06-30
WO2021008846A1 (de) 2021-01-21
KR102754700B1 (ko) 2025-01-14
PH12021552734A1 (en) 2022-07-11
CN113710648A (zh) 2021-11-26
HUE071413T2 (hu) 2025-08-28
EP3997062C0 (de) 2025-02-26
US12252460B2 (en) 2025-03-18
ZA202109576B (en) 2022-11-30
EP3997063C0 (de) 2023-08-02
EP3997064B1 (de) 2023-08-09
PL3997062T3 (pl) 2025-06-16
ZA202211321B (en) 2023-11-29
WO2021008843A1 (de) 2021-01-21
ES2955483T3 (es) 2023-12-01
CO2021016703A2 (es) 2022-03-18
PL3997063T3 (pl) 2023-10-23
PL3997064T3 (pl) 2023-11-20
JP2022540451A (ja) 2022-09-15
CN113710648B (zh) 2023-09-12
CN115594615B (zh) 2023-11-07
MX2022000499A (es) 2022-02-03
JP7633189B2 (ja) 2025-02-19
JP7403624B2 (ja) 2023-12-22
EP3997064A1 (de) 2022-05-18
BR112021026604A2 (pt) 2022-05-10
JP2022540331A (ja) 2022-09-15
IL287827B1 (en) 2024-05-01
HUE063674T2 (hu) 2024-01-28
EP3997062A1 (de) 2022-05-18
IL275659B2 (en) 2023-03-01
EP4296262A1 (de) 2023-12-27
EP3997062B1 (de) 2025-02-26
MX393907B (es) 2025-03-24
IL275660B2 (en) 2023-06-01
WO2021008844A1 (de) 2021-01-21
US20220388948A1 (en) 2022-12-08
ZA202200283B (en) 2023-04-26
CO2022000495A2 (es) 2022-01-28
KR20220032526A (ko) 2022-03-15
IL275659A (en) 2021-01-31
CN114072378B (zh) 2024-02-02
CN114096519B (zh) 2023-09-15
CN115594615A (zh) 2023-01-13
EP3997065B1 (de) 2023-08-02
IL287827A (en) 2022-01-01
WO2021008845A1 (de) 2021-01-21
IL275660B1 (es) 2023-02-01
US11512047B2 (en) 2022-11-29
IL275660A (en) 2021-01-31
EP3997063A1 (de) 2022-05-18
EP3997065A1 (de) 2022-05-18
ES3017332T3 (en) 2025-05-12
CN113784947A (zh) 2021-12-10
EP3997064C0 (de) 2023-08-09
US12351543B2 (en) 2025-07-08
IL287827B2 (en) 2024-09-01
PH12021552952A1 (en) 2022-07-25
HUE063187T2 (hu) 2024-01-28
EP3997063B1 (de) 2023-08-02
KR102648292B1 (ko) 2024-03-15
EP3997065C0 (de) 2023-08-02
US20220289670A1 (en) 2022-09-15
CN114072378A (zh) 2022-02-18
CN114096519A (zh) 2022-02-25
ZA202108515B (en) 2023-01-25
CN113784947B (zh) 2023-09-29
IL275659B (en) 2022-11-01
MX2022000519A (es) 2022-07-13
BR112021022116A2 (pt) 2022-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2954944T3 (es) Uso de una modificación cristalina metaestable y procedimiento para su producción
ES2873828T3 (es) Preparación y cristalización innovadoras de iosimenol
ES2605786T3 (es) Formas sólidas de clorhidrato de (1R,4R)-6&#39;-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4&#39;,9&#39;-dihidro-3&#39;H-espiro[ciclohexano-1,1&#39;-pirano[3,4b]indol]-4-amina
RU2849774C2 (ru) Метастабильная кристаллическая модификация и способ ее получения
BR112021026604B1 (pt) Processo para preparação de ácido n-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico contendo ácido n- (aminoiminometil)-2-aminoetanóico em uma modificação cristalina termodinamicamente metaestável.
BR122023003371B1 (pt) Composto de guanidina compreendendo uma modificação cristalina metaestável de ácido n-(aminoiminometil)-2-aminoetanóico (iv), e seu uso
BR112021024244B1 (pt) Forma de cristal metaestável, método para a produção da mesma, e aditivo de ração animal
DE102019118893A1 (de) Metastabile Kristallmodifikation und Verfahren zu deren Herstellung (I)
DE102019118894A1 (de) Metastabile Kristallmodifikation und Verfahren zu deren Herstellung (II)
Latha Synthesis and Identification of Different Polymorphs of Pitofenone Hydrochloride by FTIR and X-Ray Diffraction Spectrometry