ES2955483T3 - Procedimiento para la producción de una modificación cristalina metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico (III) - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una nueva modificación cristalina del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, a mezclas de cristales y a un procedimiento para producir la modificación cristalina y las mezclas de cristales según la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la producción de una modificación cristalina metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico (III)
La presente invención se refiere a mezclas de cristales así como a un procedimiento para la producción de una modificación cristalina y de estas mezclas de cristales.
El ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico (n.° CAS 352-97-6, fórmula molecular C3H7N3O2), también conocido como ácido guanidinoacético, acetato de guanidino, glicociamina, N-amidinoglicina o N-(aminoiminometil)-glicina, es un ácido guanidinocarboxílico con múltiples aplicaciones, entre otros en la síntesis de productos químicos, en particular productos farmacéuticos (véase el documento WO 2000/059528), para la aplicación directa como principio activo farmacéutico en enfermedades renales (véase el documento JP 60054320) o enfermedades neurodegenerativas (véase el documento CN 106361736), en la producción de polímeros (véase Du, Shuo et al., Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229), como formador de complejos para metales (véase Lopes de Miranda et al., Polyhedron (2003), 22(2), 225-233 o Singh, Padmakshi et al., Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286) y como aditivo para la alimentación de animales, en particular mamíferos, peces, aves (véase el documento WO 2005/120246) y del ser humano (véanse los documentos WO 2008/092591, De 102007053369).
El ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede producirse por ejemplo según Strecker, M. (Jahresber. Fortschr. Chem. Verw. (1861), 530) a partir de glicina mediante la reacción con cianamida. Alternativamente, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede producirse por ejemplo mediante la reacción de glicina con yoduro de S-metilisotiourea usando hidróxido de potasio como base (véase el documento US 2.654.779).
También se han descrito la reacción de ácido cloroacético con amoniaco para dar hidrocloruro de glicina y su reacción adicional con cianamida (véase el documento US 2.620.354). Además se conoce la síntesis a partir de ácido cloroacético e hidrocloruro de guanidina con la adición de lejía de sosa (véase el documento CN 101525305).
G.P. Jones y P. J. Pauling, Journal of Crystal and Molecular Structure, vol. 9, n^ 5, 1979, 273-279 describen una estructura cristalina y molecular de ácido guanidinoacético. S. Guha, Acta Cryst. (1973), B29, 2163-2166 describe una estructura cristalina y molecular de glicociamina.
En los procedimientos conocidos, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se produce como polvo cristalino fino, que presenta un porcentaje de polvo considerable, es decir un porcentaje considerable de partículas, que presentan un tamaño de grano menor de 63 μm.
Para la manipulación de productos químicos en forma sólida, a menudo es deseable que estos se encuentren en forma cristalina, granulosa, esparcible, libre de polvo, sin o solo con un porcentaje de grano fino reducido. En particular para la aplicación como aditivo de pienso, un polvo que se levanta fácilmente, difícil de esparcir, es completamente inadecuado.
Para enfrentarse a esta situación se ha propuesto por ejemplo convertir el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con la adición de aglutinantes poliméricos (por ejemplo metilcelulosa) en cantidades de desde el 0,05 hasta el 15% en peso y la adición de agua en piezas moldeadas, granulados o extruidos (véase el documento WO 2009/012960). En este procedimiento resulta desventajoso que es obligatoriamente necesaria una adición de una sustancia extraña, concretamente de un aglutinante, y que en una etapa de procedimiento adicional, usando un aparato especial, técnicamente complejo y caro, tal como por ejemplo una extrusora, un granulador, un mezclador intensivo o un mezclador de reja de arado, y un secado posterior tienen que producirse el granulado o las piezas moldeadas.
En el procedimiento según el estado de la técnica anterior resulta además desventajoso que las piezas moldeadas o los granulados o bien presentan un alto porcentaje de aglutinante y con ello una velocidad de disolución reducida, o bien aunque en el caso de un porcentaje de aglutinante reducido se disuelven relativamente rápido, al mismo tiempo presentan una solidez reducida y altos valores de abrasión, de modo que ya no puede garantizarse la ausencia de polvo.
Por tanto, la invención se basa en el objetivo de poner a disposición un procedimiento para la producción de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma de agregados cristalinos esparcibles, que no desprendan polvo, que no presenten las desventajas del estado de la técnica, sino que puedan producirse fácilmente y con aparatos estándar extendidos de la industria química, y que presenten además una alta solubilidad.
Estos objetivos se alcanzan mediante un procedimiento para la producción de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable según la reivindicación 1 así como una mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable según la reivindicación 9. Formas de realización preferidas de la invención se indican en las reivindicaciones dependientes, que opcionalmente pueden combinarse entre sí.
La aparición de sustancias químicas en diferentes formas cristalinas o modificaciones cristalinas (polimorfismo) es de gran importancia tanto para la producción y aplicación de las sustancias como para el desarrollo de formulaciones. Así, las diferentes modificaciones cristalinas de un compuesto químico se diferencian, además del aspecto (hábito cristalino), también en numerosas propiedades físicas o fisicoquímicas adicionales. Hasta la fecha no es posible predecir la aparición y el número de modificaciones cristalinas incluyendo sus propiedades físicas o fisicoquímicas. Sobre todo la estabilidad termodinámica y también el diferente comportamiento según la presentación en organismos vivos no pueden determinarse por adelantado.
En condiciones de presión y de temperatura dadas, diferentes modificaciones cristalinas polimórficas tienen habitualmente diferentes energías reticulares o calores de formación estándar. La forma cristalina con la menor energía se denomina forma estable. Las formas con una situación energética superior se denominan, siempre que puedan aislarse, metaestables (en las condiciones de presión y de temperatura dadas). Los polimorfos metaestables tienen la tendencia de transformarse en el polimorfo estable. Esto requiere, debido a la metaestabilidad, el esfuerzo de una energía de activación, por ejemplo mediante la acción de calor, de energía mecánica o mediante la influencia de un disolvente.
Además, en general se conoce que las diferentes modificaciones de una sustancia pueden encontrarse de manera monotrópica o enantiotrópica. En el caso del polimorfismo monotrópico, una forma cristalina o modificación cristalina por todo el intervalo de temperaturas hasta el punto de fusión puede representar la fase termodinámicamente estable, mientras que en sistemas enantiotrópicos existe un punto de transformación, en el que se invierte la relación de estabilidad.
En el marco de la presente invención se ha encontrado que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, además de una modificación cristalina termodinámicamente estable, ya conocida (denominada en lo sucesivo también forma A o forma cristalina A), aparece también en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable. Esta forma cristalina termodinámicamente metaestable descrita en el presente documento se denomina en lo sucesivo también forma B o forma cristalina B.
Esta modificación cristalina termodinámicamente metaestable (forma B) puede producirse mediante una recristalización sencilla de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disoluciones acuosas, que contienen compuestos de guanidina. Sorprendentemente, en los estudios de base se ha mostrado también que esta modificación cristalina termodinámicamente metaestable, hasta la fecha no conocida, de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede producirse también por medio de la síntesis directa de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disoluciones que contienen compuestos de guanidina.
Además es sorprendente que esta forma B de modificación cristalina metaestable se encuentre de manera estable hasta su punto de fusión. No puede observarse una transformación de sólido de la forma B a la forma A o una transformación de sólido reversible de forma A/forma B. Por consiguiente, con la forma B hay un ejemplo de un polimorfismo monotrópico.
Por consiguiente, según una primera realización de la presente invención es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, mostrando la modificación cristalina termodinámicamente metaestable en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka las bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°, en el que se cristalina ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución acuosa en presencia de al menos un compuesto de guanidina según la fórmula (l), siendo válido para la fórmula (l):
siendo válido independientemente entre sí para los restos R1, R2, R3, R4 y X, Y así como el índice k en la fórmula (I):
R1, R2 = independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1 a C4 o con la formación de un anillo conjuntamente un resto de fórmula (ll), siendo válido para la fórmula (II):
en la que Y = significa CH2 , O, NH, NCH3 o un enlace,
R3, R4 = independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1 a C4,
X = CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) o / SO4 ,
k = 0 o 1,
utilizándose el compuesto de guanidina de fórmula (I) en una cantidad de al menos el 8% en peso (con respecto al peso total de la disolución).
El ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico producido con este procedimiento puede encontrarse como mezcla de cristales, concretamente como mezcla de cristales de forma A y forma B, o en forma pura, concretamente forma B al 100%. Por consiguiente, según una realización adicional de la presente invención también es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, en el que se cristaliza ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución acuosa en presencia de al menos un compuesto de guanidina según la fórmula (I). Con ayuda de este procedimiento puede proporcionarse ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma pura, concretamente forma B al 100%.
Por lo demás, es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de una mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, en particular que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina estable, en el que se cristaliza ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución acuosa en presencia de al menos un compuesto de guanidina según la fórmula (I).
A este respecto, según la presente invención, por una mezcla de cristales debe entenderse una mezcla, que comprende ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma cristalina, estando compuesto el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a) por cristales de la forma A y cristales de la forma B, o estando compuesto b) por cristales, que presentan al menos una primera zona parcial, que está compuesta por forma A, y al menos una segunda zona parcial, que está compuesta por forma B, o estando compuesto c) por cristales de la forma A y cristales de la forma B y cristales, que presentan al menos una primera zona parcial, que está compuesta por forma A, y presentan al menos una segunda zona parcial, que está compuesta por forma B.
Según la invención, una mezcla de cristales presenta preferiblemente al menos el 10% en peso, más preferiblemente al menos el 20% en peso y todavía más preferiblemente al menos el 30% en peso de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma B. Se prefieren mezclas de cristales, en las que al menos el 50% en peso, más preferiblemente al menos el 75% en peso y todavía más preferiblemente al menos el 90% en peso del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se encuentra en forma B. La forma B está caracterizada en particular por una modificación cristalina, que en el difractograma de polvo de rayos X en el caso de usar radiación Cu-Ka presenta las bandas de reflexión más intensas a 2© (2 theta) = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°.
El porcentaje restante de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se encuentra en las mezclas de cristales según la invención en otra forma cristalina, preferiblemente en la forma A. Correspondientemente, las mezclas de cristales comprenden preferiblemente al menos el 10% en peso, preferiblemente al menos el 20% en peso y más preferiblemente al menos el 30% en peso de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en la forma A.
A este respecto, la disolución acuosa utilizada en estos procedimientos contiene preferiblemente al menos el 40% en peso, preferiblemente al menos el 45% en peso y de manera especialmente preferible al menos el 50% en peso de agua (con respecto al peso total de la disolución).
De manera muy especialmente preferible puede utilizarse en el procedimiento agua como disolvente.
Además, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede disolverse preferiblemente en una primera etapa de procedimiento en agua o una disolución acuosa, y el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable puede cristalizarse en una segunda etapa de procedimiento en la disolución producida en la primera etapa de procedimiento en presencia del compuesto de guanidina de fórmula (I).
También es posible usar ya en la primera etapa de procedimiento agua o una disolución acuosa, que contenga un compuesto de guanidina de fórmula (I).
Sin embargo, alternativamente, el procedimiento puede realizarse preferiblemente también de tal manera que se produzca ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una primera etapa de procedimiento a partir de cianamida y glicina en agua o en una disolución acuosa, y que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable se cristalice en una segunda etapa de procedimiento en la mezcla de rección producida en la primera etapa de procedimiento en presencia del compuesto de guanidina de fórmula (I).
Por consiguiente, puede proporcionarse un procedimiento en el que el producto deseado se obtiene directamente sin una recristalización posterior.
También es posible utilizar ya en la primera etapa de procedimiento, es decir la reacción de cianamida y glicina, agua o una disolución acuosa, que contiene un compuesto de guanidina de fórmula (I).
El producto de la cristalización en presencia de los compuestos de guanidina es una modificación cristalina termodinámicamente estable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, que en forma pura en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka muestra las bandas de reflexión más intensas a 2© (2 theta) = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2° muestra.
A este respecto y en lo sucesivo, radiación Cu-Ka significa una radiación de cobre-K-alfa de longitud de onda 1,5406 A, tal como aquella a la que se recurre habitualmente en estudios cristalográficos.
El producto de la cristalización en presencia de los compuestos de guanidina es una modificación cristalina termodinámicamente estable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, que cristaliza en forma pura en el grupo espacial ortorrómbico P2i2i2i con Z = 8, es decir con dos moléculas cristalográficamente independientes, y que presenta en particular un empaquetamiento pseudotetragonal. La célula elemental presenta a 105 Kelvin las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A, c = 17,4261 A a una exactitud de medida de /- 0,001 A. A este respecto, la medición en monocristal tuvo lugar con una radiación Mo-Ka de longitud de onda 0,71073 A a 105 K (Kelvin).
Según la presente invención, un grupo espacial ortorrómbico significa un grupo espacial, cuya célula elemental presenta tres ángulos rectos (ángulo recto = 90°) y los tres ejes de cristal a, b y c presentan diferentes longitudes.
Con ello, según una realización preferida, también es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, que en forma pura preferiblemente en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka muestra las bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°, y que se encuentra más preferiblemente en el grupo espacial ortorrómbico P212121, en particular en el grupo espacial polar, ortorrómbico, P 2^21 con Z = 8 y que presenta más preferiblemente un empaquetamiento pseudotetragonal. La célula elemental presenta a 105 Kelvin las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A, c = 17,4261 A a una exactitud de medida de /- 0,001 A. A este respecto, la medición en monocristal tuvo lugar con una radiación Mo-Ka de longitud de onda 0,71073 A a 105 K (Kelvin).
Esta forma cristalina B forma en condiciones de cristalización adecuadas agregados de radiación radial, poligonales o esféricos, a partir de unidades cristalinas parciales aciculares, que presentan un hábito redondeado y un tamaño de agregado en su mayor parte unitario. Con ello garantizan una manipulación óptima como sólido, al posibilitar un producto bien esparcible, libre de polvo, sin tendencia al apelmazamiento. La modificación cristalina B puede clasificarse como pobre en polvo, dado que el porcentaje de cristales con un tamaño de grano de < 63 μm (tamaño de malla) se encuentra por debajo del 10%, preferiblemente por debajo del 5% (véanse los ejemplos). Debido a su construcción a partir de unidades cristalinas parciales aciculares, finas, este hábito de la nueva forma cristalina B de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico garantiza además una mayor velocidad de disolución. Adicionalmente y de manera totalmente inesperada, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma cristalina B ofrece además una mayor solubilidad absoluta en medios que contienen agua.
Si se produce ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico según uno de los procedimientos conocidos, en particular a partir de mezclas de reacción que contienen agua, entonces el compuesto se produce en la forma cristalina A ampliamente conocida. Una misma estructura cristalina se describió por tres grupos de autores: por Sankarananda Guha, Acta Cryst. B29 (1973), 2163 o por Par J. Berthou et al., Acta Cryst B32 (1976), 1529 y por Wei Wang et al., Tetrahedron Letters 56 (2015), 2684. En los tres trabajos se describe el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico (denominado en este caso forma A) como estructura monoclínica del grupo espacial P21/n con Z = 4 y las constantes reticulares aproximadas a = 4,95 A, b = 6,00 A, c = 17,2 A, p = 94,5°, con un volumen de célula de aproximadamente 510 A3, convirtiéndose en Berthou et al. el grupo espacial publicado P21 /c a través de una transformación de coordenadas para dar el grupo espacial P21/n. La densidad de cristal experimental del ácido N-(aminoiminometil)-2
aminoetanoico de forma A asciende a aproximadamente 1,50 g/cm3 El difractograma de polvo característico del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma A se muestra en la figura 1. Usando radiación Cu-Ka (radiación de cobre-K-alfa), para la forma A es característica en particular la situación de bandas 2© (2 theta) = 20,7° y 26,0°. El difractograma de polvo coincide con el patrón de difracción calculado a partir de las estructuras de monocristal publicadas.
Si se recristaliza el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disolventes habituales, tal como por ejemplo agua, metanol, etanol, isopropanol o mezclas de metanol, etanol, etanodiol o acetonitrilo con agua, o se produce en los mismos sin que está presente un compuesto de guanidina según la fórmula (I), entonces el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se produce exclusivamente en la forma cristalina A, como pudo mostrarse mediante ensayos.
Sorprendentemente se ha encontrado que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en el caso de la cristalización en agua o disoluciones acuosas, que contiene(n) compuestos de guanidina, se produce preferiblemente en forma cristalina B. Esto es tanto más sorprendente porque en la síntesis conocida de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a partir de ácido cloroacético e hidrocloruro de guanidina, además de la forma cristalina A conocida no se forma ninguna forma cristalina adicional (véanse los ejemplos).
El ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma B (forma pura) se caracteriza mediante su difractograma de polvo con radiación Cu-Ka (véase la figura 2), siendo características las bandas a 2© (2 theta) = 20,2° y 25,3° así como un reflejo doble más débil a 2© (2 theta) = 23,3°/23,8° Un análisis estructura de rayos X en monocristal dio como resultado para el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma B el grupos espacial polar, ortorrómbico, P2i2i2i con dos moléculas cristalográficamente independientes, es decir Z = 8. El empaquetamiento de las moléculas presenta una simetría pseudotetragonal. La célula elemental presenta a 105 Kelvin las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A, c = 17,4261 A a una exactitud de medida de /- 0,001 A. A este respecto, la medición en monocristal tuvo lugar con una radiación Mo-Ka de longitud de onda 0,71073 A. El volumen de célula elemental asciende a 1052 A3 y la densidad de cristal en rayos X calculada a 1,479 g/cm3 a 105 Kelvin.
La densidad de cristal experimental de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma B asciende a 1,41 g/cm3 /- 0,03 g/cm3 a 20°C. Por consiguiente, la densidad de cristal experimental de la forma B se encuentra con ello claramente por debajo de aquella de la forma cristalina A, que asciende a 1,50 g/cm3 /- 0,03 g/cm3 a 20°C. Esta diferencia en la densidad de cristal apunta a una inestabilidad termodinámica de la forma B con respecto a la forma A.
La forma cristalina B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se encuentra en forma de agregados de radiación radial, esféricos o poligonales, con un hábito redondeado externo. Los monocristales representan acículas muy finas, a partir de las que están construidos los agregados esféricos. Esto tiene la ventaja sorprendente de que por medio de la forma B puede proporcionarse una forma física del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, que comprende agregados esféricos o poligonales, granulados, resistentes a la abrasión, con un tamaño de agregado en su mayor parte unitario, una capacidad de esparcimiento excelente y en su mayor parte ausencia de polvo. Agregados cristalinos típicos del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma B se muestran en la figura 4. Para la comparación, en la figura 3 se muestra ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma A habitual, correspondiente al estado de la técnica, que presenta el hábito de acículas cristalinas finas, intrincadas.
La forma A y la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se diferencian además en el espectro infrarrojo. Para la forma A son características bandas más intensas a 1005,9, 940,3 y 816,8 cm-1, para la forma B son características bandas más intensas a 1148,0, 997,7 y una banda solo débil a 815 cirr1.
Además, las dos formas cristalinas muestran en cada caso en su forma pura diferentes puntos de fusión o de descomposición:
- Forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico:
inicio de DSC 280,5°C, pico 286,3°C, calor de fusión 887 /- 1 J/g.
- Forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico:
inicio de DSC 272,5°C, pico 280,4°C, calor de fusión 860 /- 1 J/g.
Estos datos muestran de manera impresionante que la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico es una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, que en comparación con la forma A representa la forma termodinámicamente más inestable, ascendiendo la diferencia de energía entre ambas formas a aproximadamente 27 J/g y presentando el punto inicial de los intervalos de fusión (inicio) una diferencia de 8 K.
En estudios adicionales se ha mostrado que la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico presenta una solubilidad en agua mayor en aproximadamente un 20% a la de la forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2aminoetanoico, y que esta circunstancia es aplicable en el intervalo de temperaturas entre 5 y 95°C (véase la figura 5). Este efecto es completamente impredecible.
Resumiendo, en este caso debe destacarse que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en la modificación cristalina B, producido en particular mediante la cristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución acuosa que contiene compuestos de guanidina, combina sorprendentemente propiedades ventajosas y usualmente opuestas, tal como por ejemplo un grano grueso, esparcible, y al mismo tiempo una alta velocidad de disolución, la formación de agregados cristalinos sin adición de un aglutinante, y proporciona una solubilidad absoluta elevada a temperatura dada, a pesar de una composición química idéntica.
Esta modificación cristalina es adecuada, debido a sus propiedades excelentes, para utilizarse como aditivo de pienso para animales. Por consiguiente, también es objeto de la presente invención un aditivo de pienso que comprende las modificación cristalina termodinámicamente metaestable descrita en el presente documento del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. El aditivo de pienso es adecuado en particular para aves de corral.
Tales aditivos de pienso pueden formularse como premezclas. Por consiguiente, además es objeto de la invención también el uso de la modificación cristalina termodinámicamente metaestable descrita en el presente documento del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico o mezclas de cristales que contienen esta modificación cristalina para la producción de un aditivo de pienso.
Sorprendentemente, en los estudios de base se ha mostrado esta modificación cristalina termodinámicamente metaestable, hasta la fecha no conocida, del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico así como el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene esta modificación cristalina termodinámicamente metaestable así como mezclas de cristales que contienen esta modificación cristalina termodinámicamente metaestable, pueden producirse por medio de la síntesis directa de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disoluciones acuosas que contienen compuestos de guanidina.
Por consiguiente, también es objeto de la presente invención a1) un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico así como a2) un procedimiento para la producción ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene una modificación cristalina termodinámicamente metaestable así como a3) un procedimiento para la producción de una mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, en particular de una mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable, en el que se produce ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una primera etapa de procedimiento a partir de cianamida y glicina en agua o en una disolución acuosa, y a1) la modificación cristalina termodinámicamente metaestable, o a2) el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, o a3) la mezcla de cristales, se cristaliza en una segunda etapa de procedimiento en la mezcla de reacción producida en la primera etapa de procedimiento en presencia del compuesto de guanidina de fórmula (I).
Los compuestos de guanidina adecuados para el procedimiento según la invención son aquellos de fórmula (I)
en la que para los restos R1, R2, R3, R4 y X, Y así como el índice k en la fórmula (I) es válido independientemente entre sí:
R1, R2 = independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1 a C4 o con la formación de un anillo conjuntamente un resto de fórmula (II), siendo válido para la fórmula (II):
en la que Y = significa CH2 , O, NH, NCH3 o un enlace,
R3, R4 = independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1 a C4,
X = CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) o / SO4 ,
k = 0 o 1.
A este respecto, alquilo C1 a C4 significa en particular metilo, etilo, n-propilo, 2-metiletilo, n-butilo, 2-metilpropilo o 1-metilpropilo. De manera especialmente preferible, alquilo C1 a C4 significa metilo o etilo.
Además se prefieren compuestos de guanidina de fórmula (I), siendo al menos un resto R1, R2, R3, R4 distinto de hidrógeno.
Además, preferiblemente pueden utilizarse aquellos compuestos de guanidina de fórmula (I) para los que es válido: R1, R2 = independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo o con la formación de un anillo conjuntamente un resto de fórmula (II), siendo válido para la fórmula (II):
en la que Y = significa O, NH o NCH3 ,
R3, R4 = hidrógeno,
X = CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) o / SO4 ,
k = 0 o 1.
A este respecto se prefieren aquellos compuestos, para los que (HX)k no significa hidrocloruro o hidrobromuro. Además se prefieren los compuestos de guanidina de fórmula (I), en la que para el resto X es válido:
X = CH3COO, NO3 , SO3(NH2) o / SO4.
Además, preferiblemente pueden utilizarse aquellos compuestos de guanidina de fórmula (I), para los que es válido: R1, R2 = independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo,
R3, R4 = hidrógeno,
X = CH3COO, Cl, Br, NO3, SO3(NH2) o / SO4 ,
k = 0 o 1.
Además, preferiblemente pueden utilizarse como compuestos de guanidina sales. Por consiguiente, preferiblemente pueden utilizarse compuestos de guanidina de fórmula (I), para los que es válido:
k = 1.
Alternativamente, como compuestos de guanidina pueden utilizarse preferiblemente compuestos de carga neutra. Por consiguiente, preferiblemente pueden utilizarse compuestos de guanidina de fórmula (I), para los que es válido k = 0. Estos compuestos pueden generarse in situ mediante la adición de base.
Por consiguiente, alternativamente pueden utilizarse preferiblemente también aquellos compuestos de guanidina según la fórmula (I), para los que es válido:
en la que para los restos R1, R2, R3, R4 y X, Y así como el índice k en la fórmula (I) es válido independientemente entre
sí:
R1, R2 = independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1 a C4 o con la formación de un anillo conjuntamente un resto de fórmula (ll), siendo válido para la fórmula (II):
en la que Y = significa CH2 , O, NH, NCH3 o un enlace,
R3, R4 = independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1 a C4,
k = 0.
Los compuestos de guanidina necesarios para el procedimiento de la invención pueden producirse en parte de maneras conocidas. Las sales de guanidina no sustituidas (es decir R1=R2=R3=R4=H) pueden producirse mediante la reacción de sales de amonio con cianamida o diciandiamida. Las guanidinas N-sustituidas o guanidinas N,N'-disustituidas pueden producirse por ejemplo mediante la reacción de aminas o aminoácidos con cianamida u O-alquilisoureas. Puede accederse a compuestos de guanidina sustituidos superiores mediante la reacción de cloro- o bromociano con aminas o aminoácidos. Alternativamente, estas sustancias pueden producirse mediante la reacción de derivados de tiourea con aminas o aminoácidos.
Dichos compuestos de guanidina de fórmula (I) pueden utilizarse como sustancias individuales o en combinación, en particular también en combinación de dos o más compuestos de guanidina de fórmula (l) diferentes, para inducir durante la cristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico la generación de la forma B termodinámicamente metaestable. A este respecto, las cantidades de adición de dichos compuestos de guanidina pueden variar en amplios intervalos.
Preferiblemente, los compuestos de guanidina de fórmula (I) pueden utilizarse en una cantidad, que corresponde al 80% de aquella cantidad, que puede disolverse como máximo a 25°C a presión normal en agua. Por consiguiente puede garantizarse que los compuestos de guanidina necesarios para la cristalización de la forma B no se incorporan durante la cristalización a la estructura cristalina. Además, los compuestos de guanidina de fórmula (I) preferiblemente pueden utilizarse en una cantidad de al menos el 8% en peso y como máximo el 60% en peso (con respecto al peso total de la disolución). Los compuestos de guanidina de fórmula (I) se utilizan en una cantidad de al menos el 8% en peso, y preferiblemente al menos el 10% en peso, más preferiblemente al menos el 15% en peso, más preferiblemente al menos el 20% en peso, de manera especialmente preferible al menos el 25% en peso y de manera muy especialmente preferible al menos el 30% en peso, utilizándose además preferiblemente como máximo el 60% en peso (en cada caso con respecto al peso total de la disolución). Al mismo tiempo, el compuesto de guanidina de fórmula (I) puede utilizarse en una cantidad preferiblemente de como máximo el 50% en peso, más preferiblemente de como máximo el 40% en peso, preferiblemente como máximo el 30% en peso, de manera especialmente preferible como máximo el 25% en peso y de manera muy especialmente preferible el 20% en peso (en cada caso con respecto al peso total de la disolución).
Se prefiere un procedimiento para la producción de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, en el que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se cristaliza en una disolución acuosa en presencia de al menos un compuesto de guanidina de fórmula (I), en el que el compuesto de guanidina se utiliza en una cantidad de al menos el 8% en peso y como máximo el 60% en peso, más preferiblemente de al menos el 10% en peso y como máximo el 60% en peso y de manera muy especialmente preferible de al menos el 15% en peso y como máximo el 60% en peso.
Siempre que según la invención deba obtenerse ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma B pura o con un contenido lo más alto posible de forma B, los compuestos de guanidina de fórmula (I) se utilizan preferiblemente en una cantidad de al menos el 30% en peso, más preferiblemente al menos el 40% en peso y todavía más preferiblemente al menos el 50% en peso, en cada caso con respecto al peso total de la disolución.
Cuanto mayor sea la concentración de un compuesto de guanidina según la invención definido, mayor será la cantidad de forma B en el producto cristalizado.
Por consiguiente, también es objeto de la presente invención a1) un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico así como a2) un procedimiento para la producción ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene una modificación cristalina termodinámicamente metaestable así como a3) un procedimiento para la producción de una mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente
metaestable, en particular de una mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable, en el que se utiliza una disolución acuosa y la cantidad de agua asciende al menos al 40% en peso, preferiblemente al menos al 45% en peso, más preferiblemente al menos al 50% en peso de agua y de manera especialmente preferible como máximo al 95% en peso (con respecto al peso total de la disolución) y la cantidad de compuesto de guanidina según la fórmula (I) asciende al menos al 8% en peso y como máximo al 60% en peso (con respecto al peso total de la disolución).
Además, se prefiere un procedimiento, en el que se dispone previamente la glicina en agua o la disolución acuosa, que contiene disuelto al menos un compuesto de guanidina de fórmula (I) en una concentración de al menos el 8% en peso y como máximo el 60% en peso, y se añade la cianamida. A este respecto, la adición de cianamida puede tener lugar más preferiblemente como sólido o en forma de una disolución, en particular una disolución de cianamida acuosa.
Como disoluciones acuosas pueden utilizarse aquellas disoluciones, que pueden disolver glicina y cianamida.
La disolución acuosa dispuesta previamente para disolver la glicina puede contener a este respecto preferiblemente al menos el 40% en peso de agua así como uno o varios, en particular hasta 20, compuestos de guanidina diferentes según la fórmula (I) en concentraciones de en cada caso individualmente del 0,1 al 60% en peso, de modo que la suma de todos los compuestos de guanidina suponga un porcentaje de desde el 8 hasta el 60% en peso. En ella se disuelve la glicina en una concentración de desde el 3 hasta el 30% en peso así como se añaden sustancias o mezclas dado el caso acuosas adicionales (por ejemplo lejía de sosa). La mezcla antes de la dosificación de cianamida tiene un porcentaje de agua de preferiblemente el 35 al 90% en peso. La cianamida se dosifica preferiblemente como disolución acuosa, en particular con una concentración de desde el 5 hasta el 60% en peso, preferiblemente del 28 al 52% en peso (con respecto a la disolución de cianamida acuosa).
También es recomendable hacer reaccionar los reactantes de la reacción, concretamente cianamida y glicina, a una temperatura de reacción en el intervalo de desde 20 hasta 100°C, preferiblemente en el intervalo de desde 60 hasta 100°C, y por consiguiente convertirlos. Esto puede tener lugar a presión normal, a vacío o también a presión. Preferiblemente, la reacción puede tener lugar a presión normal en un intervalo de temperatura de desde 20 hasta 100°C.
Sin embargo, también se recomienda realizar la reacción a un intervalo de pH en el intervalo de desde 7,0 hasta 10,0, preferiblemente en un intervalo de pH en el intervalo de desde 8,0 hasta 10,0. El intervalo de pH se ajusta con una base adecuada, en cuyo caso puede tratarse de bases tanto orgánicas como inorgánicas. A este respecto, pueden utilizarse preferiblemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, amoniaco o sus disoluciones acuosas. De manera especialmente preferible pueden utilizarse hidróxido de sodio, hidróxido de calcio y sus disoluciones acuosas.
La reacción transcurre en estas condiciones sin complicaciones, formándose el producto formado gradualmente en la mezcla de reacción y pudiendo cristalizar ya durante la reacción. Tras haber terminado la adición de cianamida, la mezcla de reacción puede seguir reaccionando todavía durante algún tiempo. En cuanto se ha alcanzado el punto de saturación, es decir la concentración máxima a la temperatura de reacción, empieza la cristalización. Según el procedimiento según la invención, la formación de cristales simientes y la cristalización tienen lugar preferiblemente en forma B, debiendo considerarse la presencia de al menos uno de dichos compuestos de guanidina como esencial para la invención. La cristalización del producto deseado puede tener lugar a una temperatura en el intervalo de desde -40 hasta 100°C.
Sorprendentemente se ha encontrado además que la presencia de compuestos de guanidina de fórmula (I) en la mezcla de reacción aumenta en parte claramente la solubilidad del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, de modo que a partir de la disolución acuosa se obtiene una masa mayor de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico, además en forma cristalina B. Por consiguiente, el procedimiento puede realizarse preferiblemente cristalizando el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 100°C, en particular en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 70°C, más preferiblemente en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 50°C, más preferiblemente en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 40°C.
Sin embargo, se prefiere especialmente un procedimiento en el que la cristalización tiene lugar de manera controlada. A este respecto, la mezcla de reacción se expone en periodos de tiempo que se mantienen constantes a diferencias de temperatura definidas. De este modo puede conseguirse una formación de cristales especialmente uniforme.
Por consiguiente, se prefiere especialmente un procedimiento, en el que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se cristaliza con una tasa de enfriamiento en el intervalo de desde 0,01 hasta 5 K/min, más preferiblemente en el intervalo de desde 0,1 hasta 5 K/min, más preferiblemente en el intervalo de desde 0,5 hasta 5 K/min, en un intervalo de temperatura de desde -40 hasta 100°C.
En cualquier caso se utilizan preferiblemente reactores con agitación usuales. No es necesaria la utilización de aparatos de técnica de procedimiento complejos.
Tras la cristalización completa de la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico deseada se separa el producto cristalizado preferiblemente mediante filtración, por ejemplo por medio de centrífuga, filtro de vacío a presión, filtro de banda o prensa de filtro. Para la eliminación de los reactantes y compuestos de guanidina en exceso se lava posteriormente de manera preferible con el disolvente o mezcla de disolventes mencionados anteriormente. Preferiblemente se lava con agua, ascendiendo la temperatura del agua de lavado preferiblemente a de 0 a 50°C.
Naturalmente, para mejorar la rentabilidad del procedimiento es posible guiar de vuelta al proceso el licor madre obtenido de la separación del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma cristalina B, dado el caso con la adición de compuesto(s) de guanidina adicional(es) y/o mediante el aumento de la concentración, por ejemplo mediante evaporación.
Tras el secado, preferiblemente en el intervalo de temperatura de 40 a 100°C, el procedimiento según la invención ofrece un producto granuloso, esparcible, seco, compuesto por agregados de radiación radial, poligonales o redondeados. Los agregados cristalinos tienen una dimensión externa, en particular un tamaño de malla, de desde 150 hasta 3.000 μm, preferiblemente de 300 a 1.500 μm y un porcentaje de polvo (es decir porcentaje de partículas menores de 63 μm) de menos del 5% en peso.
La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico así producida tiene una alta pureza, normalmente > 99,0%, puede manipularse bien y apenas muestra abrasión mecánica. Debido a estas propiedades, la forma cristalina B según la invención del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico es especialmente adecuada para los propósitos de uso mencionados anteriormente, en particular como aditivo para la alimentación o como principio activo farmacéutico.
Por consiguiente, según una idea adicional también es objeto de la presente invención el uso a1) de la modificación cristalina termodinámicamente metaestable del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico así como a2) del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene una modificación cristalina termodinámicamente metaestable así como a3) de la mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, en particular de una mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable, en cada caso para la producción de un suplemento alimenticio o para la producción de un aditivo de pienso.
Según la presente invención, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico puede proporcionarse en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, encontrándose el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico completamente, es decir en el 100%, en forma B.
Por consiguiente, también es objeto de la presente invención un procedimiento para la producción de una modificación cristalina termodinámicamente metaestable de ácido N-(aminoiminoetil)-2-aminoetanoico, presentando la modificación cristalina termodinámicamente metaestable el grupo espacial ortorrómbico P2i2i2i con Z = 8 con las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A y c = 17,4261 A a 105 Kelvin y una exactitud de medición de /- 0,001 A.
Alternativamente, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico según la presente invención puede encontrarse como mezcla de cristales, en la que el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en forma B y en forma A cristalizan una al lado de otra en diferentes cristales o dentro de un cristal una al lado de otra.
Por consiguiente, también es objeto de la presente invención una mezcla de cristales, que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable. Preferiblemente, la mezcla de cristales contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable.
Más preferiblemente, la mezcla de cristales contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable en una relación de peso en el intervalo de desde 0,1:9,9 hasta 9,9:0,1, más preferiblemente en el intervalo de desde 1:9 hasta 9:1, más preferiblemente en el intervalo de desde 1:1 hasta 9:1, más preferiblemente en el intervalo de desde 2:1 hasta 9:1 y de manera especialmente preferible desde 4:1 hasta 9:1.
Estas mezclas de cristales son adecuadas debido a sus propiedades cristalinas de manera excelente como aditivo de pienso para animales reproductores y de engorde. Por consiguiente, también es objeto de la presente invención un aditivo de pienso para animales reproductores y de engorde que comprende una mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable.
Se prefiere especialmente un aditivo de pienso, en el que la mezcla de cristales contiene el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable en una relación de peso en el intervalo de
desde 0,1:9,9 hasta 9,9:0,1, más preferiblemente en el intervalo de desde 1:9 hasta 9:1, más preferiblemente en el intervalo de desde 1:1 hasta 9:1, más preferiblemente en el intervalo de desde 2:1 hasta 9:1 y de manera especialmente preferible desde 4:1 hasta 9:1.
Los siguientes ejemplos pretenden explicar más detalladamente la esencia de la invención.
Descripción de las figuras
En los dibujos se muestra:
Figura 1: Difractograma de polvo de rayos X de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma A del ejemplo 1
Figura 2: Difractograma de polvo de rayos X de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma B del ejemplo 2.1
Figura 3: Microfotografía de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma A, producido según el ejemplo 1 (ancho de imagen 8 mm)
Figura 4: Microfotografía de agregados poligonales de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma B, producido mediante la recristalización en una disolución de hidrocloruro de guanidina acuosa al 50% según el ejemplo 2.1 (ancho de imagen 8 mm)
Figura 5: Curva de solubilidad de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma A o forma B en agua Figura 6: Representación de las dos moléculas cristalográficamente independientes de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del análisis estructural de rayos X en monocristal
Figura 7: Representación del empaquetamiento de las moléculas de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en la formación cristalina. La dirección de visión es a lo largo del eje a. Pueden verse claramente cadenas de moléculas independientes entre sí, dispuestas en perpendicular entre sí, unidas a través de puentes de H, en paralelo al eje a y al eje b. Estas cadenas están apiladas a lo largo del eje c.
Figura 8: Densidad aparente en función de la concentración de forma B.
Figura 9: Curva de calibración del porcentaje de forma cristalina B con respecto a forma cristalina A.
Figura 10: DSC de la forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico.
Figura 11: DSC de la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico.
Ejemplos
Compuestos de guanidina usados
Se adquirieron en el mercado compuestos de guanidina disponibles técnicamente:
hidrocloruro de guanidina: Sigma-Aldrich n.° de pedido G4505
sulfamato de guanidina: TCI Chemicals n^ de pedido G0022
nitrato de guanidina: Sigma-Aldrich n^ de pedido 234249
acetato de guanidina: Sigma-Aldrich n^ de pedido 50920
hidrocloruro de N,N'-dimetilguanidina: AlzChem AG
sulfato de N,N'-dimetilguanidina: Sigma-Aldrich n^ de pedido 276669
sulfato de N,N'-dietilguanidina: TCI Chemicals n^ de pedido D2035,
sulfato de 1-(aminoiminometil)-4-metil-piperazina: ABCR GmbH, n^ de pedido AB288540
acetato de 4-(aminoiminometil)-morfolina: ABCR GmbH, n^ de pedido AB301888
sulfato de N-metilguanidina: TCI Chemicals, n^ de pedido M1691
sulfato de N-etilguanidina: Sigma-Aldrich, n.° de pedido 275557
Medición difractométrica de polvo de rayos X
En el alcance de los presentes ejemplos se realizaron mediciones difractométricas de polvo de rayos X usando un difractómetro de polvo Bruker D2 Phaser con geometría theta/2 theta, un detector LYNXEYE, radiación Cu-Ka de longitud de onda 1,5406 A con una tensión de aceleración de 30 kV y una corriente anódica de 10 mA, un filtro de níquel y una anchura de escalón de 0,02°. Las muestras disponibles para el estudio se molieron en un mortero de ágata y se presionaron según las indicaciones del fabricante sobre el plato de muestra y se alisó la superficie.
Recta de calibración para la determinación gráfica por rayos X del porcentaje de forma A/B
Con mezclas mecánicas de muestras puras GAA de forma A y de forma B se determinaron datos de XRD. Se recurrió a las alturas de pico a 20,7° o 20,2° para la evaluación cuantitativa a través de la altura de pico. Se recurrió a la curva de calibración determinada a partir de ello (recta de calibración) con un coeficiente de correlación muy bueno para muestras no conocidas para la determinación del porcentaje de forma A/B (véanse la tabla 1 y la figura 9).
Tabla 1: Curva de calibración del porcentaje de forma cristalina A con respecto a forma cristalina B
Para la determinación cuantitativa de la relación de la forma cristalina B con respecto a la forma cristalina A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se produjeron mezclas mecánicas de muestras en forma de polvo de las formas cristalinas en cada caso puras y se midieron en el difractómetro de polvo de rayos X. Las razones de mezcla fueron 100:0, 95:5, 90:10, 80:20, 67:33, 50:50, 33:67, 20:80, 10:90, 5:95 y 0:100. Las altura de señal (tasas de cuentas) a 2 theta 20,2° (forma B) se pusieron en relación con la suma de las alturas de señal a 2 theta 20,7° (forma A) y 2 theta 20,2°(forma B) ya partir de ello se determinó una recta de calibración. Con un coeficiente de correlación R2=0,998 se encontró la siguiente relación lineal:
Se recurrió a esta fórmula en los siguientes ejemplos para la determinación del respectivo porcentaje de forma cristalina A y de forma cristalina B.
Análisis estructural de rayos X en monocristal
Se produjo un cristal adecuado mediante la evaporación de una disolución acuosa de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en presencia de ácido N,N'-guanidinoacético. La medición en monocristal tuvo lugar a 105 Kelvin en un cristal de dimensión 0,02 * 0,02 * 0,09 mm usando radiación Mo-Ka (molibdeno-K-alfa) monocromática de longitud de onda 0,71073 A utilizando un difractómetro de circuito dual Bruker D8 Venture TXS. El refinamiento de los datos de cristales de rayos X usando 2072 reflejos independientes tuvo lugar según el método de los mínimos cuadrados hasta un valor R (Fobs) de 0,0381. La posición de los átomos de hidrógeno de NH y OH se refinó, la de los átomos de hidrógeno de CH se fijó en la posición calculada. El resultado del análisis estructural en monocristal de rayos X se ilustra en las figuras 6 y 7. Un difractograma de polvo recalculado a partir del análisis estructural en monocristal coincidió exactamente con el difractograma de polvo medido según la figura 2.
Ejemplo 1 (comparación) - Recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en agua
Se dispusieron previamente 400 g de agua a 80°C y se disolvieron en la misma a cucharadas en total 11,66 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,0%, en el presente caso en la forma cristalina A, superándose con la última porción el límite de solubilidad. Entonces se filtró a 80°C, se mezcló el filtrado con 100 g más de agua y se calentó hasta 80°C. Se formó una disolución transparente, justo saturada. Mediante un enfriamiento lento hasta 20°C en el plazo de 4 horas se cristalizó ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron a 60°C a vacío. Se obtuvieron 6,51 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,1%.
El producto obtenido se encuentra en forma de cristales aciculares finos. Los cristales aciculares finos se estudiaron microscópicamente (véase la figura 3). Una medición difractométrica de polvo de rayos X dio como resultado el difractograma de polvo mostrado con la figura 1, que indica la forma cristalina A bien conocida.
Ejemplo 2 - Cristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disoluciones de hidrocloruro de guanidina
A partir de 250 g de hidrocloruro de guanidina y 250 g de agua se produjo una disolución al 50%. A 400 g de esta disolución se añadió a 80°C a cucharadas ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la misma composición que en el ejemplo 1. Solo con una cantidad añadida de 26,37 g se superó el límite de solubilidad. El bajo porcentaje de sólidos se filtró a 80°C, el filtrado se mezcló con los 100 g restantes de la disolución al 50% de hidrocloruro de guanidina y se agitó a 80°C durante 1 hora. Se obtuvo una disolución incolora, transparente. Mediante un enfriamiento lento hasta 20°C en el plazo de 4 horas se cristalizó ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Los agregados cristalinos se filtraron, se lavaron 3 veces con agua de 20°C y se secaron a 60°C. Se obtuvieron 15,56 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,2%. Por consiguiente, la cantidad obtenida es en el factor 2,4 mayor que en el ejemplo 1, lo que es atribuible a la solubilidad claramente elevada debido a la disolución de hidrocloruro de guanidina de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico.
Un difractograma de polvo registrado de manera análoga (véase la figura 2) indicó la forma cristalina B desconocida hasta la fecha. Los agregados cristalinos poligonales, redondeados, se estudiaron microscópicamente (véase la figura 4).
El ensayo se repitió de manera análoga con diferentes concentraciones de hidrocloruro de guanidina en agua. A este respecto se mostró que con una concentración descendente se generaba cada vez más ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma A (véase la tabla 2). Es decir, la concentración del compuesto de guanidina utilizado en el disolvente utilizado para la recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico tiene una importancia decisiva.
Tabla 2: Cristalización en disoluciones de hidrocloruro de guanidina de diferente concentración
Ejemplo 3 - Recristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en disoluciones acuosas de compuestos de guanidina adicionales
De manera análoga al ejemplo 2 se produjeron disoluciones acuosas de diferentes compuestos de guanidina en las concentraciones indicadas en cada caso (C). En 400 g de la respectiva disolución se disolvió a 80°C la cantidad indicada en cada caso (M) de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Tras la filtración a 80°C se añadieron 100 g más de la disolución acuosa indicada del respectivo compuesto de guanidina y se agitó la disolución transparente 1 hora a 80°C. Mediante un enfriamiento lento hasta 20°C en el plazo de 4 horas se cristalizó ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico. Los agregados cristalinos precipitados se filtraron, se lavaron 3 veces con agua de 20°C y se secaron a 60°C. Se obtuvo las cantidad indicada en cada caso (A) de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido (G) (véanse las tablas 3a/b)
De los respectivos productos se registraron difractogramas de polvo y se estudió la existencia de las respectivas formas cristalinas, empleándose la fórmula indicada anteriormente para la determinación de los porcentajes de cantidad de forma A y de forma B.
Tabla 3a: Recristalización en disoluciones acuosas de compuestos de guanidina (no según la invención)
Tabla 3b: Recristalización en disoluciones acuosas de compuestos de guanidina según la fórmula (I) - según la invención
Por consiguiente, los compuestos de guanidina según la invención según la fórmula (I) inducen durante la cristalización de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico preferiblemente la forma cristalina B, apareciendo en algunos casos también mezclas con la forma A (véase la tabla 3b). Otras guanidinas, no según la invención, no son capaces de esto (véase la tabla 3a).
Ejemplo 4 (comparación) - Síntesis de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a partir de glicina y cianamida en disolución acuosa
Se disolvieron 112,6 g (1,5 mol) de glicina en 300 g de agua. La disolución se mezcló con 21,6 g (0,27 mol) de una lejía de sosa al 50%, obteniéndose un intervalo de pH de 8,4. A 80°C se dosificó en el transcurso de 4 horas una disolución de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida disueltos en 42 g de agua. La reacción posterior tuvo lugar durante una hora más a 80°C. La suspensión obtenida se enfrió hasta 20°C, se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C. Se obtuvieron 100,6 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,1%. El rendimiento ascendió al 85,9%.
Un difractograma de polvo de los cristales aciculares finos obtenidos indicó la presencia exclusiva de forma A (100% de forma A).
Ejemplo 5 (comparación) - Síntesis de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a partir de ácido cloroacético e hidrocloruro de guanidina
Como se describió en el documento CN 101525305, se disolvieron 200 g de NaOH (sólido, 5,0 mol) en 600 g de agua. A como máximo 15°C se introdujeron 480 g (5,03 mol) de hidrocloruro de guanidina sólido. Se obtuvo una disolución acuosa de la base de guanidina. Se disolvieron 460 g (4,87 mol) de ácido cloroacético en 460 g de agua. A esto se le dosificaron 760 g de una lejía de sosa al 25% (correspondiente a 4,75 mol de NaOH) a lo largo de 1 hora a 20°C. Se obtuvo una disolución acuosa de cloroacetato de sodio. La disolución de guanidina se dosificó a lo largo de 2 horas a la disolución calentada hasta 40°C del cloroacetato de sodio. La reacción posterior tuvo lugar a 40°C a lo largo de un
periodo de tiempo de 24 horas. La suspensión blanca obtenida se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C. Se obtuvieron 404 g (71%) de GAA con un contenido del 98%. Un análisis difractométrico de polvo de rayos X dio como resultado que el GAA obtenido se encontraba al 100% en forma cristalina A. A pesar de la presencia de (base) de guanidina como pareja de reacción, su concentración no es suficiente para influir en la forma cristalina de GAA. Esto está en consonancia con el ejemplo 2, dado que solo a partir de una concentración del 30% en peso de hidrocloruro de guanidina pudo verse un efecto medible. Tales concentraciones no se alcanzan en el modo de producción según el documento CN 101525305, de modo que para productos producidos de ese modo puede asumirse exclusivamente forma cristalina A.
Ejemplo 6 (según la invención) - Síntesis de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico a partir de glicina y cianamida en una disolución al 50% de hidrocloruro de guanidina
A partir de 150 g de hidrocloruro de guanidina y 150 g de agua se produjo una disolución. En la misma se disolvieron 112,6 g (1,5 mol) de glicina y con 22,4 g (0,28 mol) de una lejía de sosa al 50% se ajustó un intervalo de pH de 8,4. A 80°C se dosificó en el transcurso de 4 horas una disolución de 42,04 g (1,0 mol) de cianamida disueltos en 42 g de agua. La reacción posterior tuvo lugar durante una hora más a 80°C. La suspensión obtenida se enfrió hasta 20°C, se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C. Se obtuvieron 100,8 g de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico con un contenido del 99,1%. El rendimiento ascendió al 86,0%.
Un difractograma de polvo de los agregados cristalinos redondeados obtenidos a partir de monocristales de radiación radial indicó la presencia exclusiva de forma B (100% de forma B).
Ejemplo 7 - Caracterización fisicoquímica de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de la forma A y de la forma B
7.1 Punto de fusión o de descomposición
Para la calorimétrica diferencial de barrido (DSC) dinámica se utilizó un aparato Mettler DSC 3+ con crisol de aluminio de 40 |il. La tasa de calentamiento ascendía a 10 Kelvin por minuto en un intervalo de temperaturas de desde 30 hasta 350°C. En cada caso aproximadamente se pesaron 1,4 mg de los productos del ejemplo 1 y 2.1 en crisoles de aluminio y se midieron a presión atmosférica (960 mbar a una situación de altura de 500 m sobre el nivel del mar).
La muestra del ejemplo 1 (= ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma A) mostró un inicio (punto de inflexión de la curva de fusión proyectada sobre la línea de base) de 280,5°C y una temperatura pico de la curva de fusión de 286,3°C. El calor de fusión endotérmico total ascendió a 887 J/g (véase la figura 10). El producto cambió de color durante la fusión de blanco a marrón.
La muestra del ejemplo 2.1 (= forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico) se midió de manera análoga. Mostró un inicio de 272,5°C y un pico a 280,4°C, el calor de fusión ascendió a 860 J/g, el cambio de color fue idéntico (véase la figura 11).
Por tanto, la forma B se funde aproximadamente a de 6 a 8 Kelvin menos que la forma A y tiene un calor de fusión alrededor de 27 J/g menor o una energía reticular alrededor de 27 J/g mayor. Expresado de otro modo, para la forma B se necesita 27 J/g menos de energía que para la forma A, para alcanzar el estado de fusión de igual energía. Con ello, la forma B representa una forma cristalina metaestable o un polimorfo energéticamente superior en condiciones de presión y temperatura normales del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico.
Esta nueva forma B de modificación cristalina metaestable se encuentra de manera estable hasta su punto de fusión. No puede observarse una transformación de sólido de la forma B a la forma A o una transformación de sólido reversible de forma A/forma B. Por consiguiente, con la forma B hay un ejemplo de un polimorfismo monotrópico.
7.2 Determinación de la solubilidad en agua
Se dispusieron previamente 100 g de agua de 5°C. En la misma se disolvió el producto del ejemplo 1 (= forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico) hasta la saturación y se determinó la cantidad disuelta mediante un nuevo pesaje. Entonces se aumentó la temperatura hasta 20°C y se añadió tanto de la muestra hasta que se alcanzó de nuevo el punto de saturación. Lo mismo se repitió a temperaturas adicionales, como máximo a 95°C. Se realizó una medición análoga con el producto del ejemplo 2.1 (= forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico). Los datos de solubilidad obtenidos para ambos productos se agruparon gráficamente en la figura 5.
Ambas formas cristalinas de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico se disuelven con temperatura creciente mejor en agua. La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico según la invención se disuelve a cada temperatura alrededor de aproximadamente un 20% mejor que la forma A conocida.
7.3 Determinación de la densidad
Se introdujeron cristales de la forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 1 a 20°C en tetraclorometano, en el que flotaban en la superficie. Mediante la adición gota a gota de diclorometano se disminuyó la densidad del medio líquido hasta que los cristales empezaban precisamente a estar suspendidos en el líquido, sin elevarse y sin descender hasta el fondo. La densidad de la fase líquida se determinó en el picnómetro. Se midieron 1,50 /- 0,03 g/cm3
Se procedió de manera análoga con cristales de la forma B del ejemplo 2.1. La densidad a 20°C se determinó como 1,41 /- 0,03 g/cm3.
Por tanto, la forma B tiene una densidad alrededor de un 6% menor que la forma A. Esto está correlacionado con la menor energía reticular determinada anteriormente de la forma B. Las densidades de cristal medidas coinciden además con las densidades de cristal de rayos X calculadas a partir de las respectivas constantes reticulares.
7.4 Determinación del porcentaje de polvo
El producto del ejemplo 1 se tamizó a través de un tamiz con una abertura de malla de 63 μm (corresponde a un tamaño de malla de malla 230). Se obtuvo un 46% en peso de porcentaje fino. Se procedió de manera análoga con la muestra compuesta a partir de agregados cristalinos poligonales, redondeados, del ejemplo 2.1. En este caso se determinó un porcentaje fino de menos del 3% en peso. Los materiales pobres en polvo, que con ello pueden manipularse de manera segura, deben presentar un porcentaje de polvo (es decir un porcentaje de granos < 63 μm) de menos del 10%. El producto del ejemplo 2.1 (ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma cristalina B) cumple esto, mientras que el ejemplo comparativo 1 (ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma cristalina A) no lo cumple.
7.5 Determinación del ángulo de reposo
El producto del ejemplo 1, compuesto por cristales aciculares intrincados entre sí, se vertió con un dispositivo según la norma DIN ISO 4324 a través de un embudo sobre una superficie plana. Tras la retirada del embudo se determinó el ángulo de reposo del cono obtenido con un equipo de medición angular. Este ascendió a aproximadamente 45°. Por tanto, la forma A del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico muestra un comportamiento de fluidez malo. El producto granulado del ejemplo 2 se midió de manera análoga. En este caso se obtuvo un ángulo de reposo de aproximadamente 25°. Por tanto, la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico muestra un comportamiento de fluidez excelente.
7.6 Determinación de la densidad aparente
Una cantidad pesada del producto del ejemplo 1 se vertió en una probeta graduada y se compactó parcialmente mediante un fuerte golpeo doble sobre la mesa de laboratorio. A partir de la altura de llenado de la probeta graduada se determinó la densidad aparente como 0,37 g/cm3. Se procedió de manera análoga con el producto del ejemplo 2.1. En este caso se determinó una densidad aparente de 0,62 g/cm3. Por consiguiente, el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico de forma B tiene una densidad aparente claramente elevada, lo que es ventajoso para el envasado, el transporte y la manipulación del producto.
7.7 Estabilidad térmica de la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico
a) La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 2.1 se colocó durante 6 horas a 120°C en el armario secador. A continuación se determinó la forma cristalina por medio de difractometría de polvo de rayos X. Esta permaneció de manera inalterada la forma cristalina B pura.
b) La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 2.1 se humedeció con un 20% de agua, se incubó durante 6 horas a 65°C en un recipiente cerrado, entonces se secó. El difractograma de polvo de rayos X no mostró ninguna variación, la forma B permaneció estable.
c) La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 2.1 se preparó para dar una suspensión al 10% en agua. Esta suspensión se agitó 2 horas a 80°C. Entonces se enfrió, se filtró el sólido y se secó. La difractometría de polvo de rayos X dio como resultado que había una mezcla de forma cristalina A y B.
d) La forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico del ejemplo 2.1 se disolvió a 80°C en agua, mediante el enfriamiento de la disolución se cristalizó de nuevo en su mayor parte, se filtró y se secó. La difractometría de polvo de rayos X dio como resultado forma cristalina A pura.
Es decir, la forma B del ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico es en forma sólida muy resistente, pero tiene la tendencia a pasar a través de la disolución acuosa a la forma cristalina A. También este comportamiento confirma la estructura cristalina metaestable de la forma B.
7.8 Propiedad física de mezclas de forma A y forma B
En el ejemplo 7.6 se determinó la densidad aparente de la forma A del GAA como 0,37 g/cm3 y aquella de la forma B del GAA como 0,62 g/cm3. Partiendo de muestras de sustancias puras de la forma A o forma B del GAA se pesaron mezclas de las dos formas y se mezclaron mediante agitación (¡no molienda ni molturación!). Se determinaron las densidades aparentes de las mezclas de cristales así producidas.
Tabla 5: Densidad aparente en la mezcla de cristales
Se muestra que con un porcentaje creciente de la forma B del GAA aumenta la densidad aparente, encontrándose a partir del 50% de forma B la densidad aparente ventajosamente por encima del valor medio aritmético de los miembros de extremo (véase también la figura 8).
Claims (11)
- REIVINDICACIONESi. Procedimiento para la producción de ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene: ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, mostrando la modificación cristalina termodinámicamente metaestable en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka las bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°, caracterizado porque se cristaliza ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una disolución acuosa en presencia de al menos un compuesto de guanidina de fórmula (I), siendo válido para la fórmula (I):
en la que para los restos R1, R2, R3, R4 y X, Y así como el índice k en la fórmula (I) es válido independientemente entre sí:R1, R2 = independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1 a C4 o con la formación de un anillo conjuntamente un resto de fórmula (ll), siendo válido para la fórmula (II):
en la que Y = significa CH2 , O, NH, NCH3 o un enlace,R3, R4 = independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1 a C4,X = CH3COO, Cl, Br, NO3, S03(Nh2) o / SO4 ,k= 0 o 1,utilizándose el compuesto de guanidina de fórmula (I) en una cantidad de al menos el 8% en peso (con respecto al peso total de la disolución). - 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la disolución acuosa contiene al menos el 40% en peso de agua (con respecto al peso total de la disolución).
- 3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se disuelve ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una primera etapa de procedimiento en agua o una disolución acuosa, y el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable en una segunda etapa de procedimiento se cristaliza en la disolución producida en la primera etapa de procedimiento en presencia del compuesto de guanidina de fórmula (I).
- 4. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se produce ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una primera etapa de procedimiento a partir de cianamida y glicina en agua o en una disolución acuosa, y el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable se cristaliza en una segunda etapa de procedimiento en la mezcla de reacción producida en la primera etapa de procedimiento en presencia del compuesto de guanidina de fórmula (I).
- 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque la modificación cristalina termodinámicamente metaestable presenta el grupo espacial ortorrómbico p 2 -i2 -i21 con Z = 8 con las constantes reticulares a = 7,7685 A, b = 7,7683 A y c = 17,4261 A a 105 Kelvin y una exactitud de medición de /- 0,001 A.
- 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque los compuestos de guanidina de fórmula (I) se utilizan en una cantidad, que corresponde al 80% de aquella cantidad que puede disolverse como máximo a 25°C a presión normal en agua.
- 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones mencionadas anteriormente, caracterizado porque se disuelve o se produce ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en la primera etapa de procedimiento a una temperatura en el intervalo de desde 20 hasta 100°C a presión normal en la disolución acuosa.
- 8. Mezcla de cristales que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, mostrando la modificación cristalina termodinámicamente metaestable en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka las bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°, y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable.
- 9. Mezcla de cristales según la reivindicación 8, caracterizada porque la mezcla de cristales contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable en una relación de peso en el intervalo de desde 0,1:9,9 hasta 9,9:0,1.
- 10. Aditivo de pienso para animales reproductores y de engorde que comprende una mezcla de cristales según la reivindicación 8, que contiene ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable, mostrando la modificación cristalina termodinámicamente metaestable en el difractograma de polvo de rayos X de la modificación cristalina en el caso de usar radiación Cu-Ka las bandas de reflexión más intensas a 2© = 20,2° y 23,3° y 23,8° y 25,3° a una exactitud de medida de /- 0,2°, y ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable.
- 11. Aditivo de pienso según la reivindicación 10, caracterizado porque la mezcla de cristales contiene el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente metaestable y el ácido N-(aminoiminometil)-2-aminoetanoico en una modificación cristalina termodinámicamente estable en una relación de peso en el intervalo de desde 0,1:9,9 hasta 9,9:0,1.
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