ES2955208T3 - Formas sólidas de un inhibidor de ask1 - Google Patents

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Brenda Chan
Anna Chiu
Olga Lapina
Stephen Lathrop
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Lok Yu
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Abstract

Formas cristalinas de 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)- Se prepararon y caracterizaron 2-fluoro-4-metilbenzamida (Compuesto I) en estado sólido. También se proporcionan procesos de fabricación y métodos de uso de las formas cristalinas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de un inhibidor de askl
REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama el beneficio de acuerdo con el capítulo 35 §119 (e) del U.S.C. de la solicitud provisional de EE. UU.
62/096,406, presentada el 23 de diciembre de 2014, y la solicitud provisional de EE. UU. 62/269,066, presentada el 17 de diciembre de 2015.
CAMPO TÉCNICO
En términos generales, la presente divulgación se refiere a formas cristalinas del compuesto 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida, designada aquí como el compuesto I, composiciones farmacéuticas de las mismas, su uso terapéutico y procedimientos para preparar las formas.
ANTECEDENTES
Los agentes terapéuticos que funcionan como inhibidores de la señalización de ASK1 tienen el potencial de aliviar o mejorar la vida de los pacientes en necesidad de tratamiento de enfermedades o afecciones como los trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes y metabólicos. En particular, los inhibidores de ASK1 tienen el potencial de tratar enfermedades cardiorrenales que incluyen enfermedad renal, enfermedad renal diabética, enfermedad renal crónica, enfermedades fibróticas (que incluyen fibrosis pulmonar y renal), enfermedades respiratorias (que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y lesión aguda del pulmón), enfermedades hepáticas agudas y crónicas. Existe la necesidad de formas polimórficas individuales de alta pureza de los compuestos, que sean eficaces y exhiban perfiles farmacocinéticos o farmacodinámicos mejorados para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la activación de ASK1.
BREVE DESCRIPCIÓN
Se sabe que el compuesto I exhibe actividad inhibitoria de ASK1 y se describe, por ejemplo, en la patente de EE. UU. No.
8,742,126. El compuesto I tiene la fórmula:
Figure imgf000002_0001
El compuesto I se puede sintetizar de acuerdo con los métodos descritos en la patente de EE. UU. No. 8,742,126 o la solicitud provisional de EE. UU. No. 62/096,391, la solicitud provisional de EE. UU. No. 62/269,064 y la solicitud de PCT PCT/US2015/067511 (presentada en la misma fecha que la presente y titulada “Processes for Preparing ASK1 Inhibitors”).
La presente invención provee 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida cristalina (forma I del compuesto I), caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 16.7, 21.3 y 22.8 °20 ± 0.2 °20, determinados en un difractómetro usando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A.
Otra modalidad está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una o más formas de la forma I del compuesto I descritas en la presente y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad está dirigida al uso de una forma de la forma I del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica descrita en la presente, en el tratamiento de una enfermedad en un paciente en necesidad de tratamiento con un inhibidor de ASK1.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada, por lo menos en parte, por ASK1 en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I descrita en la presente o una composición farmacéutica descrita en la presente. En algunas modalidades, la enfermedad es la diabetes, nefropatía diabética, enfermedad renal, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis hepática, hipertensión pulmonar, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis alcohólica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad proliferativa, un rechazo de trasplante, una enfermedad que implica deterioro del recambio de cartílago, una malformación congénita de cartílago, o una enfermedad asociada con hipersecreción de IL6.
Otra modalidad está dirigida al método de tratamiento de nefropatía diabética, o complicaciones de la diabetes, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I descrita en la presente o una composición farmacéutica descrita en la presente.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de tratamiento de la enfermedad renal o enfermedad renal diabética, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de tratamiento de la fibrosis renal, fibrosis pulmonar o fibrosis pulmonar idiopática (IPF), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de tratamiento de la enfermedad renal diabética, nefropatía diabética, fibrosis renal, fibrosis hepática o fibrosis pulmonar, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del compuesto I que se describe en la presente 0 una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma 1 del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en un método de tratamiento de la hipertensión pulmonar en un paciente que lo necesite, dicho método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente. En un aspecto, la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar (PAH) que se puede seleccionar de PAH idiopática, PAH familiar, enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD), hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH), hipertensión pulmonar persistente del recién nacido o PAH asociada con otra enfermedad o afección. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente. Otra modalidad está dirigida al método de tratamiento de la fibrosis hepática, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de tratamiento de la enfermedad hepática, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de tratamiento de la hepatitis alcohólica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 en mamíferos que incluyen humanos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria es la artritis reumatoide. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria es la enfermedad de Crohn.
Otra modalidad está dirigida a la forma I del compuesto I o una o una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para uso en el método de tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 en mamíferos que incluyen humanos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I que se describe en la presente y filgotinib. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria es la artritis reumatoide. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria es la enfermedad de Crohn. En una modalidad, la enfermedad es la enfermedad inflamatoria del intestino.
Otra modalidad está dirigida a la forma del compuesto I descrita en la presente o una composición farmacéutica descrita en la presente, para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada, por lo menos en parte, por ASK1 en un paciente que lo necesite.
Otra modalidad está dirigida al uso de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente, en el tratamiento de una enfermedad renal crónica.
Otra modalidad está dirigida a la forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente, para uso en el tratamiento de una enfermedad renal diabética.
Otra modalidad está dirigida a la forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente, para uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Otra modalidad está dirigida a la forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente, para uso en el tratamiento de la enfermedad hepática.
Otra modalidad está dirigida a la forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente, para uso en el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica.
Otra modalidad está dirigida a la forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente, para uso en el tratamiento de la hepatitis alcohólica.
Otra modalidad está dirigida a la forma del compuesto I que se describe en la presente, en combinación con filgotinib, para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 en mamíferos, incluso humanos.
Otra modalidad está dirigida al uso de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I que se describe en la presente, en combinación con filgotinib, en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 en mamíferos, incluso humanos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I del compuesto I.
La figura 2 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I del compuesto I.
La figura 3 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I del compuesto I.
La figura 4 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma II del compuesto I.
La figura 5 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma II del compuesto I.
La figura 6 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma II del compuesto I.
La figura 7 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma III del compuesto I.
La figura 8 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma III del compuesto I.
La figura 9 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma III del compuesto I.
La figura 10 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma IV del compuesto I.
La figura 11 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma IV del compuesto I.
La figura 12 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma IV del compuesto I.
La figura 13 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma V del compuesto I y la forma II del compuesto I.
La figura 14 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma V del compuesto I y la forma II del compuesto I.
La figura 15 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma V del compuesto I y la forma II del compuesto I. La figura 16 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma VI del compuesto I.
La figura 17 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma VI del compuesto I.
La figura 18 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma VI del compuesto I.
La figura 19 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de esilato del compuesto I.
La figura 20 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de esilato del compuesto I. La figura 21 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de esilato del compuesto I.
La figura 22 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de fumarato del compuesto I.
La figura 23 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de fumarato del compuesto I. La figura 24 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de fumarato del compuesto I.
La figura 25 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de glicolato del compuesto I.
La figura 26 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de glicolato del compuesto I. La figura 27 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de glicolato del compuesto I.
La figura 28 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de HCl del compuesto I.
La figura 29 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de HCl del compuesto I.
La figura 30 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de HCl del compuesto I.
La figura 31 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de maleato del compuesto I.
La figura 32 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de maleato del compuesto I. La figura 33 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de maleato del compuesto I.
La figura 34 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de mesilato del compuesto I.
La figura 35 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de mesilato del compuesto I. La figura 36 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de mesilato del compuesto I.
La figura 37 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de oxalato del compuesto I.
La figura 38 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de oxalato del compuesto I. La figura 39 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de oxalato del compuesto I.
La figura 40 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de sulfato del compuesto I. La figura 41 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma VII del compuesto I.
La figura 42 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma VII del compuesto I.
La figura 43 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma VII del compuesto I.
La figura 44 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma VIII del compuesto I.
La figura 45 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma VIII del compuesto I.
La figura 46 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma VIII del compuesto I.
La figura 47 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma IX del compuesto I.
La figura 48 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma IX del compuesto I.
La figura 49 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma IX del compuesto I.
La figura 50 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto I (amorfo).
La figura 51 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de adipato del compuesto I. La figura 52 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de adipato del compuesto I. La figura 53 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de adipato del compuesto I.
La figura 54 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de besilato del compuesto I. La figura 55 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de edisilato del compuesto I. La figura 56 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de edisilato del compuesto I. La figura 57 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de edisilato del compuesto I.
La figura 58 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma II de edisilato del compuesto I.
La figura 59 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma II de edisilato del compuesto I. La figura 60 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma II de edisilato del compuesto I.
La figura 61 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de gentisato del compuesto I. La figura 62 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma II de gentisato del compuesto I. La figura 63 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma II de gentisato del compuesto I. La figura 64 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma II de gentisato del compuesto I.
La figura 65 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de glutarato del compuesto I.
La figura 66 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de glutarato del compuesto I. La figura 67 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de glutarato del compuesto I.
La figura 68 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma II de glutarato del compuesto I.
La figura 69 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma II de glutarato del compuesto I. La figura 70 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma II de glutarato del compuesto I.
La figura 71 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de L-tartrato del compuesto I.
La figura 72 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de L-tartrato del compuesto I. La figura 73 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de L-tartrato del compuesto I.
La figura 74 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma II de L-tartrato del compuesto I.
La figura 75 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma II de L-tartrato del compuesto I. La figura 76 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma II de L-tartrato del compuesto I.
La figura 77 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de propilgalato del compuesto I.
La figura 78 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de propilgalato del compuesto I. La figura 79 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de propilgalato del compuesto I.
La figura 80 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de succinato del compuesto I.
La figura 81 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de succinato del compuesto I. La figura 82 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de succinato del compuesto I.
La figura 83 muestra una difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I de tosilato del compuesto I.
La figura 84 muestra una curva de calorímetro de barrido diferencial (DSC) de la forma I de tosilato del compuesto I. La figura 85 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de tosilato del compuesto I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
El compuesto, 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida (también conocido como 5-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-il)-4-metilbenzamida)), denominado aquí el compuesto I, tiene la fórmula:
Figure imgf000006_0001
El compuesto I exhibe un valor de EC50 de aproximadamente 2 nanomolar en un ensayo basado en células ASK1 293. El protocolo experimental de este ensayo es conocido en la técnica y se describe en la patente de EE. UU. No. 8,742,126.
La presente divulgación se refiere a varias formas cristalinas del compuesto I y procedimientos para preparar las formas cristalinas. El compuesto I también provee formas que se describen aquí adicionalmente como “forma I del compuesto I”, “forma II del compuesto I”, “forma III del compuesto I”, “forma IV del compuesto I”, “forma V del compuesto I”, “forma VI del compuesto I”, “forma VII del compuesto I”, “forma VIII del compuesto I”, “forma IX del compuesto I” y “compuesto I amorfo”. A veces, estas formas del compuesto I pueden ser un solvato o un hidrato.
También se describen aquí formas cristalinas adicionales del compuesto I. Las formas cristalinas del compuesto I pueden incluir sales o cocristales del compuesto I. Las sales o cocristales del compuesto I pueden tener la siguiente fórmula:
Figure imgf000006_0002
X puede ser esilato, fumarato, glicolato, clorhidrato, maleato, mesilato, oxalato, sulfato, adipato, besilato, edisilato, gentisato, glutarato, L-tartrato, propilgalato, succinato y tosilato. Las siguientes formas ejemplares se describen adicionalmente en la presente: “forma I de esilato del compuesto I”, “forma I de fumarato del I compuesto I”, “forma I de glicolato del compuesto I”, “forma I de HCl del compuesto I”, “forma I de maleato del compuesto I”, “forma I de mesilato del compuesto I”, “forma I de oxalato del compuesto I”, “forma I de sulfato del compuesto I”, “forma I de adipato del compuesto I”, “forma I de besilato del compuesto I”, “forma I de edisilato del compuesto I”, “forma II de edisilato del compuesto I”, “forma I de gentisato del compuesto I”, “forma II de gentisato del compuesto I”, “forma I de glutarato del compuesto I”, “forma II de glutarato del compuesto I”, “forma I de L-tartrato del compuesto I”, “forma II de L-tartrato del compuesto I”, “forma I de propilgalato del compuesto I”, “forma I de succinato del compuesto I” y “forma I de tosilato del compuesto I”.
Definiciones
Como se usan en la presente especificación, las siguientes palabras y términos tienen el significado que se expone más abajo, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan lo indique de otra manera.
Como se usa aquí, el término “aproximadamente”, usado en el contexto de mediciones cuantitativas, significa la cantidad indicada ± 10%, o alternativamente la cantidad indicada ± 5% o ± 1%.
El término “complejo” se refiere a una formación que resulta de la interacción entre el compuesto I y otra molécula.
El término “solvato” se refiere a un complejo formado combinando el compuesto I y un disolvente. Como se usa aquí, el término “solvato” incluye un hidrato (esto es, un solvato en donde el disolvente es el agua).
El término “cocristal” se refiere a un complejo molecular de compuesto I (o cualquier otro com puesto divulgado en la presente) ionizado o no ionizado y uno o más formadores de cocristal no ionizados (tales como una sal farmacéuticamente aceptable) conectados a través de interacciones no covalentes. En ciertas modalidades, el cocristal puede tener una propiedad mejorada en comparación con la forma libre (esto es, la molécula libre, zwitterión, hidrato, solvato, etc.) o una sal (que incluye hidratos y solvatos de la sal). En modalidades adicionales, la propiedad mejorada se selecciona del grupo que consiste en: mayor solubilidad, mayor disolución, mayor biodisponibilidad, mayor respuesta a la dosis, menor higroscopicidad, una forma cristalina de un compuesto normalmente amorfo, una forma cristalina de un compuesto difícil de salar o insalable, menor diversidad de forma, morfología más conveniente, y similares.
El término “formador de cocristal” o “coformador” se refiere a una o más bases farmacéuticamente aceptables o ácidos farmacéuticamente aceptables divulgados en la presente, en asociación con el compuesto I, o cualquier otro compuesto divulgado en la presente.
Cualquier fórmula o estructura dada en la presente, que incluye el compuesto I, también representa las formas no marcadas y también las formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la divulgación incluyen los isotopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como por ejemplo, sin limitación, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Se pueden preparar varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo en los que se incorporan isotopos tales como 3H, 13C y 14C. Estos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o imagen como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT), que incluyen ensayos de distribución en tejido de fármaco o substrato, o en el tratamiento radioactivo de pacientes.
La divulgación también incluye el compuesto I en el que son reemplazados con deuterio desde uno hasta “n” hidrógenos unidos a un átomo de carbono, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Estos compuestos exhiben mayor resistencia al metabolismo y por lo tanto pueden ser útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto I cuando se le administra a un mamífero; véase por ejemplo Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524-527 (1984). Estos compuestos son sintetizados por medios muy conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando materiales iniciales en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con deuterio.
Los compuestos marcados o sustituidos con deuterio de la divulgación pueden tener propiedades de DMPK (metabolismo farmacológico y farmacocinética) mejoradas con respecto a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados como deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor vida media in vivo o requerimientos de dosis reducidos. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación y los profármacos de los mismos se pueden preparar en general efectuando los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritas más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente, fácilmente disponible. Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (esto es, 2H o D) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor vida media in vivo o requerimientos reducidos de dosis o un mejoramiento del índice terapéutico. En este contexto, se entiende que el deuterio se considera como un sustituyente en el compuesto I.
La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede ser definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, se entiende que cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique de otra manera, cuando una posición es designada específicamente como “H” o “hidrógeno”, se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) significa que representa deuterio.
Como se usa aquí, “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye excipientes o agentes tales como disolventes, diluentes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y de retraso de absorción y similares, que no son perjudiciales para el compuesto de la invención o el uso del mismo. El uso de estos vehículos y agentes para preparar composiciones de sustancias farmacéuticamente activas es muy conocido en la técnica (véase, por ejemplo, “Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Filadelfia, P. 17a ed. (1985); y “Modern Pharmaceutics”, Marcel Dekker, Inc. 3a ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, eds.)
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad del compuesto descrito en la presente que es suficiente para efectuar un tratamiento como se define más abajo, cuando se le administra a un paciente (particularmente un humano) en necesidad de dicho tratamiento en una o más dosis. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del paciente, la enfermedad tratada, el peso o edad del paciente, la severidad de la enfermedad o el modo de administración determinado por un médico o cuidador calificado.
El término “tratamiento” o “tratar” significa administrar un compuesto como el que aquí se describe, con la finalidad de:
(i) retrasar el inicio de una enfermedad, esto es, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen, o retrasar el desarrollo de los mismos;
(ii) inhibir la enfermedad, esto es, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; o
(iii) aliviar la enfermedad, esto es, causar la regresión de los síntomas clínicos o severidad de los mismos.
Además, las abreviaturas usadas en la presente tienen los significados respectivos que siguen:
Figure imgf000008_0001
Formas del compuesto I
Como se describe arriba en general, la presente divulgación provee formas cristalinas del compuesto I y sales/cocristales del compuesto I, que son como se designa en la presente. También se exponen aquí formas adicionales.
La 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida cristalina (forma I del compuesto I) se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 16.7, 21.3 y 22.8 °20 ± 0.2 °20, determinados en un difractómetro usando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A. El difractograma comprende picos adicionales a 8.9, 10.0, 13.9 y 29.0 °20 ± 0.2 °20. La forma I del compuesto I también se caracteriza por su difractograma completo de rayos X en polvo como se muestra sustancialmente en la figura 1. En algunas modalidades, el difractograma de la forma I del compuesto I comprende los siguientes picos: 8.9, 10.0, 13.1, 13.9, 15.0, 16.7, 17.8, 18.6, 18.8, 21.3, 21.6, 22.2, 22.8, 23.7 y 29.0 °20 ± 0.2 °20.
En algunas modalidades, la forma I del compuesto I se caracteriza por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende un endoterma aproximadamente a 202 °C. La forma I del compuesto I también se caracteriza por su curva completa de DSC como se muestra sustancialmente en la figura 2.
Algunas modalidades están dirigidas a composiciones que comprenden una forma del compuesto I como la que se describe en la presente y permanece libre de cualquier otra forma del compuesto I. En algunas modalidades, una composición comprende más de 95% de una forma del compuesto I descrita en la presente y permanece libre de cualquier otra forma del compuesto I. En algunas modalidades, una composición comprende más de 97% de una forma del compuesto I descrita en la presente y permanece libre de cualquier otra forma del compuesto I. En algunas modalidades, una composición comprende más de 99% de una forma del compuesto I descrita en la presente y permanece libre de cualquier otra forma del compuesto I.
Algunas modalidades están dirigidas a composiciones que comprenden una forma cristalina de la forma I del compuesto I descrita en la presente y permanece libre de cualquier otra forma del compuesto I. En algunas modalidades, una composición comprende más de 95% de una forma cristalina de la forma I del compuesto I descrita en la presente y permanece libre de cualquier otra forma de la forma I del compuesto I. En algunas modalidades, una composición comprende más de 97% de una forma cristalina de la forma I del compuesto I descrita en la presente y permanece libre de cualquier otra forma de la forma I del compuesto I. En algunas modalidades, una composición comprende más de 99% de una forma cristalina de la forma I del compuesto I descrita en la presente y permanece libre de cualquier otra forma del compuesto I.
Algunas modalidades están dirigidas a procedimientos para preparar las formas del compuesto I descritas en la presente. En algunas modalidades, los procedimientos son como se describe en los ejemplos provistos en la presente.
En otra modalidad, la divulgación provee un procedimiento para preparar la forma I del compuesto I. El procedimiento comprende el paso de poner en contacto el compuesto I con un disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, una mezcla de metanol y agua, una mezcla de metanol y éter metil-ter-butílico, una mezcla de acetato de isopropilo y nheptano, una mezcla de éter metil-ter-butílico y n-heptano, y una mezcla de etanol y n-heptano, con lo cual se forma la forma I del compuesto I.
Composiciones farmacéuticas y modos de administración
Las formas del compuesto I descritas en la presente se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica. De esta manera, también se proveen aquí composiciones farmacéuticas que contienen una o más de las formas del compuesto I descritas en la presente y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados de vehículos, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluentes y rellenos sólidos inertes, diluentes que incluyen una solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, incrementadores de penetración, solubilizantes y adyuvantes. Estas composiciones se preparan de la manera muy conocida en las ciencias farmacéuticas; véase por ejemplo “Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Filadelfia, P. 17a ed. (1985); y “Modern Pharmaceutics”, Marcel Dekker, Inc. 3a ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, eds.). Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con otros agentes terapéuticos.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica se puede administrar mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, por vía rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se puede administrar mediante inyección intraarterial, por vía intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, o como inhalación.
Un modo para administración es el parenteral, por ejemplo por inyección. Las formas en las cuales las composiciones farmacéuticas aquí descritas se pueden incorporar para administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas o emulsiones, con aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de almidón o aceite de cacahuate, y también elíxires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.
La administración oral puede ser otra vía de administración para una o más de las formas del compuesto I aquí descritas. La administración puede ser, por ejemplo, por medio de una cápsula o tabletas con recubrimiento entérico. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen una o más de las formas del compuesto I aquí descritas, usualmente el ingrediente activo se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un vehículo tal que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta 10% en peso del ingrediente activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes de mojado; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes.
Las composiciones que incluyen una o más de las formas del compuesto I aquí descritas se pueden formular a fin de proveer una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración al sujeto, utilizando los procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de fármaco-matriz de polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se dan en las patentes de EE. UU. Nos. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usarse en los métodos aquí divulgados utiliza dispositivos de suministro transdérmico (“parches”). Estos parches transdérmicos se pueden usar para proveer la infusión continua o discontinua de las formas del compuesto I aquí descritas en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es muy conocido en la técnica; véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Estos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil o por demanda de agentes farmacéuticos.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de las formas del compuesto I aquí descritas. Al hacer referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo puede estar disperso uniformemente en toda la composición, de tal manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente eficaces, tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
Las tabletas o píldoras de las formas del compuesto I aquí descritas se pueden recubrir o componer de otra manera para proveer una forma farmacéutica que produce la ventaja de la acción prolongada, o para protegerla de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede incluir un componente de dosis interna y un componente de dosis externa, este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o su liberación sea retardada. Para estas capas o recubrimientos entéricos se puede usar una variedad de materiales; estos materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones sólidas o líquidas pueden contener los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados que se describen en la presente. En algunas modalidades, las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. En otras modalidades, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden ser nebulizadas utilizando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo nebulizador, o el dispositivo nebulizador se puede unir a una máscara o máquina de respiración intermitente de presión positiva. Las composiciones de solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.
Las formas del compuesto I aquí descritas se pueden administrar en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Para administración oral, cada dosis unitaria puede contener de 1 mg a 2 gramos, de 1 mg a 1 gramo, o 1 de mg a 500 mg del compuesto I. En algunas modalidades, la dosis es de 1 mg a 250 mg del compuesto I. En algunas modalidades, una dosis del compuesto I varía de aproximadamente 20 mg dos veces al día, a aproximadamente 50 mg dos veces al día. En algunas modalidades, la dosis es de 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 25 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, o 500 mg del compuesto I. Sin embargo, se entenderá que la cantidad realmente administrada del compuesto será determinada usualmente por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección tratada, la vía de administración elegida y el compuesto coadministrado y, si fuera aplicable, la edad, el peso, la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
Las formas del compuesto I de la presente solicitud o las composiciones de las mismas se pueden administrar una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día, usando cualquier modo conveniente anteriormente descrito. También, las formas del compuesto I de la presente solicitud o las composiciones de la mismas se pueden administrar una vez o dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada cinco semanas o una vez cada seis semanas. En algunas modalidades, las formas del compuesto I de la presente solicitud o las composiciones de las mismas se pueden administrar una vez al día durante 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 28 semanas, 32 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 44 semanas, 48 semanas, 52 semanas, o más, conforme sea necesario.
Las formas del compuesto I de la presente solicitud o las composiciones de las mismas se pueden administrar bajo condiciones de alimento. El término “condiciones de alimento” o variaciones del mismo se refiere al consumo o ingestión de alimento en forma sólida o líquida, o calorías, en cualquier forma adecuada, antes o al mismo tiempo que se administran los ingredientes activos. Por ejemplo, las formas del compuesto I de la presente solicitud o las composiciones de las mismas se le pueden administrar al sujeto (p. ej., un humano) en el transcurso de unos minutos u horas después del consumo de calorías (p. ej., una comida). En algunas modalidades, las formas del compuesto I de la presente solicitud o las composiciones de las mismas se le pueden administrar al sujeto (p. ej., un humano) en el transcurso de 5-10 minutos, aproximadamente 30 minutos, o aproximadamente 60 minutos después del consumo de calorías.
ASK 1 y métodos de uso
La cinasa 1 de regulación de la señal de apoptosis (ASK1) es un miembro de la familia de proteína cinasas activadas por mitógeno (“MAP3K”) que activa la proteína cinasa N-terminal c-Jun (“JNK”) y la cinasa mA p p38 (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., y Gotoh, Y. (1997), Science, 275, 90-94). La ASK1 es activada por una variedad de estímulos que incluyen estrés oxidativo, especies reactivas de oxígeno (ROS), LPS, TNF-a, FasL, estrés ER y aumento de las concentraciones intracelulares de calcio (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., e Ichijo, H. (2009), Cell Comm. Signal. 7:1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., e Ichijo, H. (2007), Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48: 1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., e Ichijo, I. (2007), J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6). La fosforilación de la proteína ASK1 puede producir apoptosis u otras respuestas celulares dependiendo del tipo de célula. Se ha informado que la activación y señalización de ASK1 desempeña una función importante en una amplia gama de enfermedades que incluyen trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes y metabólicos. Además, ASK1 ha sido implicado en la mediación del daño de órgano después de isquemia y reperfusión del corazón, cerebro y riñón (Watanabe et al. (2005), BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003), Life Sci 74-37-43; Terada et al. (2007) BBRC 364: 1043-49).
Se informa que las ROS están asociadas con un aumento en la producción de citocina inflamatoria, fibrosis, apoptosis y necrosis en el riñón (Singh D K, Winocour P, Farrington K. “Oxidative stress in early diabetic nephropathy: fueling the fire”. Nat Rev Endocrinol, marzo de 2011; 7 (3): 176-184; Brownlee M. “Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications”. Nature, 13 de diciembre de 2001; 414 (6865): 813-820; Mimura I, Nangaku M. “The suffocating kidney: tubulointerstitial hypoxia in end-stage renal disease”, Nat Rev Nephrol, noviembre de 2010; 6 (11): 667-678).
Además, el estrés oxidativo facilita la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE) que causan lesión renal adicional y producción de ROS (Hung K Y, et al., “N-acetilcysteine-mediated antioxidation prevents hyperglycemia-induced apoptosis and collagen synthesis in rat mesangial cells”, Am J Nephrol 2009; 29 (3): 192-202).
La fibrosis tubulointersticial en el riñón es un fuerte predictor de progresión a la insuficiencia renal en pacientes con enfermedades renales crónicas (Schainuck L I, et al., “Structural-functional correlations in renal disease”, parte II: “The correlations”, Hum Pathol 1970; 1: 631-641). La obstrucción uretral unilateral (UUO) en ratas es un modelo usado ampliamente de fibrosis tubulointersticial. La UUO ocasiona inflamación tubulointersticial, aumento de la expresión del factor de crecimiento transformante beta (TGF-p) y acumulación de miofibroblastos, que secretan proteínas de matriz tales como colágeno y fibronectina. El modelo UUO se puede usar para probar el potencial de un fárma enfermedad renal crónica inhibiendo la fibrosis renal (Chevalier et al., “Ureteral obstruction as a model of renal interstitial fibrosis and obstructive nephropathy”, Kidney International (2009) 75, 1145-1152.
De esta manera, los agentes terapéuticos que funcionan como inhibidores de la señalización de ASK1 tienen el potencial de aliviar o mejorar la vida de los pacientes en necesidad de tratamiento de enfermedades o afecciones como los trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes y metabólicos. En particular, los inhibidores de ASK1 tienen el potencial de tratar enfermedades cardiorrenales que incluyen enfermedad renal, enfermedad renal diabética, enfermedad renal crónica, enfermedades fibróticas (que incluyen fibrosis pulmonar y renal), cardiomiopatía dilatada, enfermedades respiratorias (que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y lesión aguda del pulmón), enfermedades hepáticas agudas y crónicas (tales como esteatohepatitis no alcohólica y hepatitis alcohólica).
Se conocen varios ensayos para identificar la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de cinasa ASK1 y su utilidad como inhibidor de ASK1 y se describen, por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 8,742,126.
Algunas modalidades aquí descritas están dirigidas al uso de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente, en el tratamiento de una enfermedad en un paciente en necesidad de tratamiento con un inhibidor de ASK1.
Algunas modalidades aquí descritas son métodos de tratamiento de nefropatía diabética o complicaciones de la diabetes, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente. En algunas modalidades, la diabetes incluye diabetes de tipo 1 y tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, deterioro de la glucemia en ayunas y deterioro de tolerancia a la glucosa. La diabetes de tipo 1 también es conocida como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM). El tipo 2 también es conocido como diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
Otra modalidad está dirigida al método de tratamiento de la enfermedad renal o enfermedad renal diabética, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida al método de tratamiento de la fibrosis renal, fibrosis pulmonar o fibrosis pulmonar idiopática (IPF), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Otra modalidad está dirigida al método de tratamiento de la enfermedad renal diabética, nefropatía diabética, fibrosis renal, fibrosis hepática o fibrosis pulmonar, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
Las enfermedades hepáticas son daños agudos o crónicos del hígado basados en la duración de la enfermedad. El daño hepático puede ser causado por infección, lesión, exposición a fármacos o compuestos tóxicos como el alcohol o impurezas en alimentos, una acumulación anormal de sustancias normales en la sangre, un proceso autoinmune, un defecto genético (tal como hemocromatosis) u otras causas desconocidas. Enfermedades hepáticas ejemplares incluyen, sin limitación, cirrosis, fibrosis hepática, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión por reperfusión de isquemia hepática, cirrosis biliar primaria (PBC) y hepatitis, que incluye tanto hepatitis viral como alcohólica.
La enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) es la acumulación de grasa extra en las células del hígado que no es causada por el alcohol. La NAFLD puede hacer que el hígado se hinche (esto es, esteatohepatitis), lo que a su vez puede causar cicatrización (esto es, cirrosis) con el tiempo y llevar a cáncer hepático o insuficiencia hepática. La NAFLD se caracteriza por la acumulación de grasa en los hepatocitos y frecuentemente se asocia con algunos aspectos del síndrome metabólico (p. ej., diabetes mellitus de tipo 2, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipertensión). La frecuencia de esta enfermedad se ha hecho cada vez más común debido al consumo de dietas ricas en carbohidratos y grasas. Un subgrupo de los pacientes de NAFLD (~20%) desarrolla esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
La NASH, un subtipo de enfermedad hepática grasa, es la forma más severa de NAFLD. Se caracteriza por esteatosis macrovesicular, degeneración balonizante de hepatocitos o inflamación, llevando finalmente a cicatrización hepática (es decir, fibrosis). Los pacientes con diagnóstico de NASH progresan a fibrosis hepática de etapa avanzada y finalmente cirrosis. El tratamiento actual para los pacientes de NASH cirróticos con enfermedad de etapa final es el trasplante de hígado.
Un estudio ha mostrado que una proporción significativa de pacientes con diagnóstico de NASH (39%) no han tenido una biopsia de hígado para confirmar el diagnóstico. Una proporción más grande de pacientes con diagnóstico de NASH tienen parámetros de síndrome metabólico de la que se reporta en la literatura (diabetes mellitus de tipo II 54%, obesidad 71%, síndrome metabólico 59%). El 82% de los médicos utilizan un valor de umbral más bajo para definir un consumo de alcohol significativo en comparación con las recomendaciones de las guías prácticas. El 88% de los médicos recetan alguna forma de tratamiento farmacológico para NASH (vitamina E: recetada al 53% de los pacientes de NASH, estatinas: 57%, metformina: 50%). Por lo tanto, a la gran mayoría de los pacientes se les receta medicamentos a pesar de la falta de un diagnóstico confirmado o datos significativos para apoyar la intervención, y los umbrales de alcohol para excluir NASH son más bajos de lo esperado.
Otra enfermedad hepática común es la colangitis esclerosante primaria (PSC). Es una enfermedad hepática crónica o de largo plazo que daña lentamente los conductos biliares dentro y fuera del hígado. En los pacientes con PSC, la bilis se acumula en el hígado debido a los conductos biliares bloqueados en donde gradualmente daña a las células hepáticas y causa cirrosis o cicatrización del hígado. Actualmente no hay tratamiento eficaz para curar la PSC. Muchos pacientes que tienen PSC finalmente requieren un trasplante de hígado debido a insuficiencia hepática, típicamente alrededor de 10 años después de haber sido diagnosticados con la enfermedad. La PSC también puede llevar a cáncer del conducto biliar.
La fibrosis hepática es la acumulación excesiva de proteínas de matriz extracelular, incluso colágeno, que ocurre en la mayoría de los tipos de enfermedades hepáticas crónicas. La fibrosis hepática avanzada resulta en cirrosis, insuficiencia hepática e hipertensión portal y frecuentemente requiere el trasplante de hígado.
Se divulga aquí un método de tratamiento o prevención de la enfermedad hepática en un paciente que lo necesite, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición de la misma, opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de LOXL2. La presencia de enfermedad hepática activa puede ser detectada por la existencia de niveles elevados de la enzima en la sangre. Específicamente, se sabe que los niveles en sangre de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) por arriba de las escalas normales clínicamente aceptadas, son indicativos de daño hepático en desarrollo. El monitoreo rutinario de los pacientes de enfermedad hepática para determinar los niveles sanguíneos de ALT y AST se usa clínicamente para medir el progreso de la enfermedad hepática mientras están en tratamiento médico. La reducción de ALT y AST elevados a la escala normal aceptada se toma como evidencia clínica que refleja una reducción de la severidad de los pacientes con daño hepático en desarrollo.
En ciertas modalidades, la enfermedad hepática es una enfermedad hepática crónica. Las enfermedades hepáticas crónicas incluyen la destrucción y regeneración progresiva del parénquima del hígado, llevando a fibrosis y cirrosis. En general, las enfermedades hepáticas crónicas pueden ser causadas por virus (tales como el virus de hepatitis B, hepatitis C, citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein Barr (EBV)), agentes tóxicos o drogas (tales como alcohol, metotrexato, o nitrofurantoína), una enfermedad metabólica (tal como enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hemocromatosis o enfermedad de Wilson), una enfermedad autoinmune (tal como hepatitis crónica autoinmune, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria), u otras causas (tales como insuficiencia cardiaca derecha).
Algunas modalidades aquí descritas están dirigidas a un método de tratamiento de la enfermedad hepática, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente, o una composición farmacéutica que se describe en la presente. La enfermedad hepática se puede clasificar en cuatro etapas: F0 indica sin fibrosis; F1 indica fibrosis leve; F2 indica fibrosis moderada; F3 indica fibrosis severa; y F4 indica cirrosis. Algunas modalidades aquí descritas están dirigidas a un método de tratamiento de la etapa F2 o F3 de la fibrosis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
En una modalidad, se provee aquí un método para reducir la extensión de la cirrosis. En una modalidad, la cirrosis se caracteriza patológicamente por pérdida de la arquitectura lobular microscópica normal, con fibrosis y regeneración nodular. Los métodos para medir la extensión de la cirrosis son muy conocidos en la técnica. En una modalidad, la extensión de la cirrosis se reduce de aproximadamente 5% a aproximadamente 100%. En una modalidad, la extensión de la cirrosis se reduce por lo menos aproximadamente 5%, por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 15%, por lo menos aproximadamente 20%, por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 30%, por lo menos aproximadamente 35%, por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 45%, por lo menos 50%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 65%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 85%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o aproximadamente 100% en el sujeto.
En ciertas modalidades, la enfermedad hepática es una enfermedad hepática metabólica. En una modalidad, la enfermedad hepática es la enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD). La NAFLD se asocia con resistencia a la insulina y síndrome metabólico (obesidad, hiperlipidemia combinada, diabetes mellitus (tipo II) y presión sanguínea alta). Se considera que la NAFLD cubre un espectro de actividad patológica y empieza como acumulación de grasa en el hígado (esteatosis hepática).
Se ha mostrado que tanto la obesidad como la resistencia a la insulina probablemente desempeñan una fuerte función en el proceso patológico de la NAFLD. Además de una dieta deficiente, la NAFLD tiene otras causas conocidas. Por ejemplo, la NAFLD puede ser causada por ciertos medicamentos tales como amiodarona, fármacos antivirales (p. ej., análogos de nucleósido), aspirina (raramente como parte del síndrome de Reye en niños), corticosteroides, metotrexato, tamoxifeno, o tetraciclina. La NAFLD también se ha asociado con el consumo de refrescos por la presencia de jarabe de maíz de alto contenido de fructosa, que puede causar una mayor deposición de grasa en el abdomen, aunque el consumo de sacarosa muestra un efecto similar (probablemente debido a su desdoblamiento en fructosa). También se ha mostrado que la genética desempeña una función, ya que se han identificado dos mutaciones genéticas para esta susceptibilidad.
Si se deja sin tratar, la NAFLD se puede convertir en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que es la forma más extrema de NAFLD, un estado en el que la esteatosis se combina con inflamación y fibrosis. La NASH es considerada como una causa mayor de cirrosis del hígado de causa desconocida. Por consiguiente, se provee aquí un método de tratamiento o prevención de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un paciente que lo necesite, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición de la misma, opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de LOXL2.
También se provee aquí un método de tratamiento o prevención de fibrosis hepática en un paciente que lo necesite, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición de la misma, opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de LOXL2. La fibrosis hepática es la acumulación excesiva de proteínas de matriz extracelular que incluyen colágeno, que ocurre en la mayoría de los tipos de enfermedades hepáticas crónicas. En ciertas modalidades, la fibrosis hepática avanzada resulta en cirrosis e insuficiencia hepática. Los métodos para medir la histología hepática, tales como el cambio en la magnitud de la fibrosis, hepatitis lobular y necrosis periportal en puentes, son muy conocidos en la técnica.
En una modalidad, la extensión de la fibrosis hepática, que es la formación de tejido fibroso, fibroide o degeneración fibrosa, se reduce más de aproximadamente 90%. En una modalidad, la extensión de la fibrosis, que es la formación de tejido fibroso, fibroide o degeneración fibrosa, se reduce por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 30%, por lo menos aproximadamente 20%, por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 5% o por lo menos aproximadamente 2%.
En una modalidad, los compuestos aquí provistos reducen la fibrogénesis en el hígado. La fibrogénesis hepática es el proceso que lleva a la deposición de un exceso de componentes de matriz extracelular en el hígado, conocida como fibrosis. Se observa en varias afecciones tales como hepatitis viral crónica B y C, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática inducida por fármacos, hemocromatosis, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, esquistosomiasis hepática y otras. En una modalidad, la fibrogénesis se reduce más de aproximadamente 90%. En una modalidad, la fibrogénesis se reduce por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos 40%, por lo menos aproximadamente 30%, por lo menos aproximadamente 20%, por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 5% o por lo menos 2%.
En otras modalidades más, se provee aquí un método de tratamiento o prevención de la colangitis esclerosante primaria (PSC) en un paciente que lo necesite, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición de la misma, opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de LOXL2.
Un inhibidor de LOXL2 para usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente puede ser cualquier agente que sea capaz de desactivar la proteína similar a lisil-oxidasa 2 (LOXL2). El agente puede ser un compuesto químico o una molécula biológica (p. ej., una proteína o anticuerpo). Tales inhibidores son identificados fácilmente por medio de los métodos conocidos (véase, p. ej., U.S. 8,461,303, U.S. 2009/0053224 y U.S. 2011/0044907).
En ciertas modalidades, el inhibidor de LOXL2 es un anticuerpo anti-LOXL2 (véase, p. ej., U.S. 8,461,303, U.S. 2012/0309020, U.S. 2013/0324705, y U.S. 2014/0079707). El anticuerpo anti-LOXL2 puede ser un anticuerpo monoclonal (que incluye anticuerpo monoclonal de longitud completa), anticuerpo policlonal, anticuerpo humano, anticuerpo humanizado, anticuerpo quimérico, dianticuerpo, anticuerpo multiespecífico (p. ej., anticuerpo biespecífico) o un fragmento de anticuerpo que incluye, pero sin limitación, un polipéptido de unión de cadena sencilla, siempre que exhiba la actividad biológica deseada.
En ciertas modalidades, el anticuerpo anti-LOXL2 es un anticuerpo monoclonal anti-LOXL2 o fragmento de unión de antígeno del mismo. En otras modalidades, el anticuerpo anti-LOXL2 es un anticuerpo policlonal anti-LOXL2 o fragmento de unión de antígeno del mismo. Tales anticuerpos son conocidos en la técnica o están disponibles de fuentes comerciales. En una modalidad, los anticuerpos anti-LOXL2 o fragmentos de unión de antígeno de los mismos se unen específicamente a un epítopo que tiene la secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO: 1. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-LOXL2 es un anticuerpo aislado o fragmento de unión de antígeno del mismo que comprende las regiones determinantes de complementariedad (CDR) CDR1, CDR2 y CDR3 de una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO: 2, 3, 4 o 5, y las CDR, CDR1, CDR2 y c DR3 de una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO: 6, 7 u 8, en donde el anticuerpo aislado o fragmento de unión de antígeno del mismo se une específicamente a una proteína similar a lisil-oxidasa 2 (LOXL2). En otras modalidades, las CDR1, CDR2 y CDR3 de la región variable de cadena pesada comprenden las secuencias de aminoácidos descritas como SEQ ID NO: 9, 10 y 11, respectivamente, y las CDR1, CDR2 y c DR3 de la variable de cadena ligera comprenden las secuencias de aminoácidos descritas como SEQ ID NO: 12, 13 y 14, respectivamente. En algunas otras modalidades, el anticuerpo anti-LOXL2 tiene una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO: 2, 3, 4 o 5, y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos descrita como SEQ ID NO: 6, 7 u 8, en donde el anticuerpo aislado o fragmento de unión de antígeno del mismo se une específicamente a una proteína similar a lisil-oxidasa 2 (LOXL2). En una modalidad adicional, el inhibidor de LOXL2 es un anticuerpo anti-LOXL2 que tiene la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO: 4 y la región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO: 7 En modalidades adicionales, el inhibidor de LOXL2 es un anticuerpo anti-LOXL2 que comprende las secuencias que tienen aproximadamente 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad con SEQ ID NO: 4. En algunas modalidades adicionales, el inhibidor de LOXL2 es un anticuerpo anti-LOXL2 que comprende las secuencias que tienen aproximadamente 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad con SEQ ID NO: 7. En ciertas modalidades, el anticuerpo aislado o fragmento de unión de antígeno es humanizado.
En modalidades adicionales, el inhibidor de LOXL2 es el anticuerpo anti-LOXL2 AB0023 que tiene la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO: 15, y la región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en SEQ ID NO: 16. Los métodos para generar AB0023 y otros anticuerpos anti-LOXL2 se describen generalmente en la patente '303. En ciertas modalidades, el anticuerpo aislado o fragmento de unión de antígeno es humanizado. En otras modalidades adicionales, el inhibidor de LOXL2 es un anticuerpo anti-LOXL2 que comprende las secuencias que tienen aproximadamente 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad con SEQ ID NO: 15. En algunas modalidades adicionales, el inhibidor de LOXL2 es un anticuerpo anti-LOXL2 que comprende las secuencias que tienen aproximadamente 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad con SEQ ID NO: 16.
En algunas modalidades, el inhibidor de LOXL2 puede administrarse por vía oral en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Para la administración oral, cada dosis unitaria puede contener de 1 mg a 2 gramos, 1 mg a 1 gramo, o 1 mg a 500 mg de inhibidor de LOXL2. En algunas modalidades, la dosis es de 1 mg a 250 mg o 1 mg a 350 mg de inhibidor de LOXL2. La dosis del inhibidor de LOXL2 puede administrarse como una dosis única o dividir las dosis dos, tres, cuatro, cinco o seis veces al día. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de inhibidor de LOXL2 realmente administrada por lo general será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la afección tratada, la vía de administración elegida y el compuesto coadministrado y, si corresponde, la edad, el peso, la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
También se provee aquí un método para tratar una enfermedad hepática en un paciente que lo necesite, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición de la misma, opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de FXR.
También se provee aquí un método para tratar o prevenir la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un paciente que lo necesite, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición de la misma, opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de FXR.
El FXR es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares. La activación farmacológica del receptor farnesoide X (FXR) puede atacar las causas subyacentes de NAFLD y NASH. Un agonista de FXR para usarse en los métodos y composiciones descritos en la presente puede ser cualquier agente que sea capaz de unirse a FXR y activar FXR para producir una respuesta biológica. Los agonistas de FXR pueden incluir, sin limitación: ácido cólico, ácido obeticólico, ácido quenodesoxicólico, quenodesoxicolato, PX-102, PX-104, WAY-362450 (FXR-450 o XL335), ácido oleanólico y GW-4064. En algunas modalidades, el agonista de FXR es un compuesto de la fórmula:
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o una sal, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo.
En algunas modalidades, el agonista de FXR es un compuesto de la fórmula:
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o una sal del mismo.
Agonistas de FXR alternativos se describen en la patente de EE. UU. No. 9,139,539.
En algunas modalidades, el agonista de FXR puede administrarse por vía oral en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Para la administración oral, cada dosis unitaria puede contener de 1 mg a 2 gramos, 1 mg a 1 gramo, o de 1 mg a 500 mg del agonista de FXR. En algunas modalidades, la dosis es de 1 mg a 250 mg o 1 mg a 350 mg del agonista de FXR. La dosis del agonista de FXR puede administrarse en una sola dosis o dividir las dosis dos, tres, cuatro, cinco o seis veces al día. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de agonista de FXR realmente administrada por lo general será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la afección tratada, la vía de administración elegida y el compuesto coadministrado y, si corresponde, la edad, el peso, la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
También se divulga aquí un método para tratar o prevenir la enfermedad hepática alcohólica en un paciente que lo necesite, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición de la misma, opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, la enfermedad hepática alcohólica es la hepatitis alcohólica. En algunas modalidades el agente terapéutico adicional es un corticosteroide (que incluye sin limitación prednisolona y prednisona), pentoxifilina u otros agentes con efectos antioxidantes (que incluyen sin limitación N-acetilcisteína (NAC)). El agente terapéutico adicional se puede administrar en dosis de 1 mg a 2 gramos, 1 mg a 1 gramo o 1 mg a 500 mg, y puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas dos, tres, cuatro, cinco o seis veces al día. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad realmente administrada del agente terapéutico adicional por lo general será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la afección tratada, la vía de administración elegida y el compuesto coadministrado y, si fuera aplicable, la edad, el peso, la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
La inhibición de ASK1 con una forma del compuesto I y la reducción resultante de la apoptosis y necrosis de los hepatocitos inducidas por estrés oxidativo, ambas mediadores clave de la patogénesis de la enfermedad hepática alcohólica, pueden mejorar la eficacia y la seguridad en pacientes con enfermedad hepática alcohólica. Se espera que la inhibición de ASK1 reduzca la apoptosis y necrosis patológica de los hepatocitos, que se correlacionan con la severidad de la enfermedad hepática alcohólica. Las investigaciones en modelos de roedor y estudios histopatológicos en seres humanos sugieren que la inflamación inducida por lipopolisacárido (LPS) y el estrés oxidativo son factores clave en la muerte de los hepatocitos en la hepatitis alcohólica. El consumo de etanol aumenta la permeabilidad intestinal y la migración bacteriana al hígado, dando como resultado una inflamación hepática inducida por LPS. Ocurre lesión hepatocelular subsiguiente por descargas oxidativas de neutrófilos y apoptosis de hepatocitos inducida por el ligando de Fas y TNF-a. Además, el etanol induce fuertemente la expresión de CYP2E1, que produce especies reactivas de oxígeno (ROS), como subproducto del metabolismo del etanol, y reduce la capacidad antioxidante hepática. El estrés oxidativo se produce como resultado de estos cambios e induce directamente disfunción mitocondrial y necrosis de hepatocitos y también sensibiliza los hepatocitos a apoptosis inducida por TNF-a y ligando de FAS [14].
ASK1 es activado por el estrés oxidativo e induce la activación de las cinasas p38 y JNK, que promueven la disfunción mitocondrial que conduce a apoptosis y necrosis. Una función potencial de ASK1 en la enfermedad hepática alcohólica es apoyada por estudios no clínicos que demuestran que el estrés oxidativo, CYP2E1, el ligando de Fas y la señalización de TNF-a activan ASK1 en el hígado del ratón. Además, los ratones A s k 1 son resistentes a la lesión hepática aguda causada por la activación de Fas, TNF-a (inducido por LPS más D-galactosamina), la ligadura del conducto biliar, o sobredosis de paracetamol. Además, la inhibición farmacológica de ASK1 en ratones reduce la lesión hepatocelular y la necrosis inducida por la sobredosis de paracetamol, así como la apoptosis y necrosis cardíacas y renales inducidas por la lesión aguda de isquemia/reperfusión. Estos efectos se correlacionaron con la reducción de la activación/fosforilación de ASK1, p38 y JNK, y la disfunción mitocondrial reducida.
Se ha encontrado que la inhibición de ASK1 no reduce directamente la señalización mediada por LPS y la liberación de citocinas por los macrófagos, ni reduce la descarga oxidativa por neutrófilos. Estas vías se consideran mecanismos importantes en la fisiopatología de la hepatitis alcohólica grave. La prednisolona es el estándar de atención para la hepatitis alcohólica grave y se ha demostrado que reduce los niveles sistémicos de citocinas (es decir, TNF-a, IL-8) y reduce la actividad de los neutrófilos (descarga oxidativa) en pacientes con hepatitis alcohólica grave. Los mecanismos de acción complementarios de una forma del compuesto I y la prednisolona, así como otros agentes terapéuticos conocidos como útiles para la hepatitis alcohólica, sugieren que se podría obtener un beneficio potencial por medio de su combinación.
También se ha encontrado que la expresión hepática de fosfo-p38 (p-p38), un marcador ruta abajo de la activación de ASK1, está elevada en pacientes con hepatitis alcohólica. Esto sugiere que el tratamiento con una forma del compuesto I puede beneficiar a los pacientes con enfermedad hepática alcohólica.
La mortalidad por hepatitis alcohólica se asocia con pérdida aguda de la función hepática y complicaciones asociadas de enfermedad hepática avanzada, que incluyen encefalopatía, sepsis o falla de órganos múltiples, incluso insuficiencia renal. Se cree que los efectos hepatoprotectores del compuesto I pueden traducirse en una función hepática mejorada y una mortalidad reducida resultante en pacientes con enfermedad hepática alcohólica. La mejoría temprana de la función hepática se asocia con una mejor supervivencia (p. ej., 1-6 meses después de presentación). No se anticipa que la inhibición de ASK1 mejorará directamente las complicaciones secundarias como las provocadas por los cambios hemodinámicos de etapa final o sepsis.
También se proveen aquí procedimientos para tratar una enfermedad o afección causalmente relacionada o atribuible a la actividad aberrante de JAK y, en particular, afecciones relacionadas con la actividad aberrante de JAK1 o JAK2, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib. En otras modalidades se provee aquí un método para tratar una enfermedad o afección causalmente relacionada o atribuible a la actividad aberrante de JAK y, en particular, afecciones relacionadas con la actividad aberrante de JAK1 o JAK2, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib. En algunas modalidades, la composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib puede administrarse por vía oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib es una tableta. Por consiguiente, el método divulgado incluye la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL6 en mamíferos que incluyen humanos. Se contempla que una combinación de una forma del compuesto I y filgotinib puede producir un efecto sinérgico. El filgotinib se describe en la patente de EE. UU. No. 8,563,545.
En una modalidad, también se proveen sustancias y/o composiciones para uso en métodos para tratar a un mamífero susceptible o que padece de una enfermedad inflamatoria, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib. En una modalidad específica, la enfermedad inflamatoria se selecciona de artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma) y enfermedades inflamatorias del intestino.
En una modalidad, la enfermedad o afección por tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib, es una enfermedad autoinmune. En una modalidad específica, la enfermedad autoinmune se selecciona de COPD, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I y enfermedad inflamatoria del intestino.
En una modalidad, la enfermedad o afección por tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib, es una enfermedad proliferativa, en particular cáncer (p. ej., tumores sólidos como el leiomiosarcoma uterino o cáncer de próstata), leucemia (p. ej., AML o ALL), mieloma múltiple o psoriasis.
En una modalidad, la enfermedad o afección por tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib, es el rechazo de trasplante, como el rechazo de trasplante de órganos.
En una modalidad, la enfermedad o afección por tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib, es una enfermedad que implica el deterioro del recambio de cartílago.
En una modalidad, la enfermedad o afección por tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib, es la malformación congénita de cartílago.
En una modalidad, la enfermedad o afección por tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente eficaz de filgotinib, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una forma del compuesto I y filgotinib, es una enfermedad asociada con la hipersecreción de IL6, en particular la enfermedad de Castleman o glomerulonefritis proliferativa mesangial.
En algunas modalidades, el filgotinib puede administrarse por vía oral en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Para la administración oral, cada dosis unitaria puede contener de 1 mg a 2 gramos, 1 mg a 1 gramo, o 1 mg a 500 mg de filgotinib. En algunas modalidades, la dosis es de 1 mg a 250 mg de filgotinib. En algunas modalidades, una dosis de filgotinib varía de aproximadamente 20 mg dos veces al día a aproximadamente 50 mg dos veces al día. En algunas modalidades, la dosis es de 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg o 500 mg de filgotinib. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de filgotinib realmente administrada será determinada usualmente por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección tratada, la vía de administración elegida y el compuesto coadministrado y, si procede, la edad, el peso, la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
En algunas modalidades, el filgotinib se puede administrar para alcanzar dosificaciones de inyección que varían de aproximadamente 0.1 mg/kg/h a por lo menos 10 mg/kg/h, todas de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas, especialmente de 24 a 96 horas. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para alcanzar niveles adecuados de estado estacionario. Se espera que la dosis máxima total no exceda de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención o el tratamiento de afecciones a largo plazo, tales como las afecciones degenerativas, el régimen de tratamiento se extiende generalmente durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral para conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral de filgotinib, son regímenes representativos de una a cinco dosis orales, especialmente de dos a cuatro, típicamente tres por día. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis provee de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de la invención, y cada dosis particular suministra de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, en especial de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas de filgotinib se seleccionan generalmente para proveer niveles en sangre similares o menores que se logran utilizando dosis de inyección.
Cuando se utiliza para prevenir la aparición de una enfermedad inflamatoria, el filgotinib se le puede administrar a un paciente en riesgo de desarrollar la afección, típicamente bajo el consejo y supervisión de un médico, a las dosificaciones arriba descritas. Los pacientes en riesgo de desarrollar una afección particular incluyen generalmente los que tienen antecedentes familiares de la afección, o los que han sido identificados por análisis o cribado genético que son particularmente susceptibles de desarrollar la afección.
Las formas del compuesto I descritas en la presente, opcionalmente en combinación con filgotinib, son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones que incluyen, sin limitación, cáncer, diabetes y enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), sepsis, psoriasis, expresión descontrolada de TNF y rechazo de injerto. Las formas del compuesto I descritas en la presente son útiles para aliviar un síntoma de enfermedades o afecciones que incluyen, sin limitación, cáncer, diabetes y enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), sepsis, psoriasis, expresión descontrolada de TNF y rechazo de injerto. En algunas modalidades, los métodos incluyen la identificación de un mamífero que tiene un síntoma de la enfermedad o trastorno y proveer al mamífero una cantidad de una forma del compuesto I que se describe en la presente, eficaz para mitigar el síntoma (es decir, disminuir la severidad del mismo).
En algunas modalidades, las formas del compuesto I que se describen en la presente, opcionalmente en combinación con filgotinib, son útiles para el tratamiento de un tumor sólido. En modalidades particulares, el tumor sólido es un cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (p. ej., glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de hueso o sarcoma de tejidos blandos. En algunas modalidades, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama.
En algunas modalidades, las formas del compuesto I que se describen en la presente, opcionalmente en combinación con filgotinib, son útiles para el tratamiento de la diabetes, que incluye cualquier trastorno metabólico caracterizado por alteración de la producción de insulina y la tolerancia a la glucosa. En algunas modalidades, la diabetes incluye la diabetes tipo 1 y tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, deterioro de la glucemia en ayunas y tolerancia alterada a la glucosa. La diabetes de tipo 1 también se conoce como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM). El tipo 2 también se conoce como diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
En algunas modalidades, las formas del compuesto I que se describen en la presente, opcionalmente en combinación con filgotinib, son útiles para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o choque endotóxico inducido por LPS. En algunas modalidades, la enfermedad es una enfermedad autoinmune. En modalidades particulares, la enfermedad autoinmune es lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, artritis reumatoide (RA), encefalomielitis aguda diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (MS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), sepsis, psoriasis, síndrome de Sjoegren, psoriasis, anemia hemolítica autoinmune, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). En otras modalidades, la enfermedad es la inflamación. En otras modalidades, la enfermedad son reacciones inmunes excesivas o destructivas, tales como asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y lupus.
Algunas modalidades descritas en la presente son métodos de tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente, o una composición farmacéutica que se describe en la presente, opcionalmente en combinación con filgotinib. El término “enfermedad inflamatoria del intestino” o “ IBD”, como se usa aquí, es un término colectivo que describe trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, las formas más comunes de los cuales son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Otras formas de IBD que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente, incluyen colitis de desviación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (que incluye colitis colagenosa y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, enfermedad de Behget, CD gastroduodenal, yeyunoileitis, ileitis, ileocolitis, colitis de Crohn (granulomatosa), síndrome del intestino irritable, mucositis, enteritis inducida por radiación, síndrome de intestino corto, enfermedad celíaca, úlceras estomacales, diverticulitis, reservoritis, proctitis y diarrea crónica.
El tratamiento o prevención de IBD también incluye mitigar o reducir uno o más síntomas de IBD. Como se usa aquí, el término “síntomas de IBD” se refiere a los síntomas detectados, tales como dolor abdominal, diarrea, sangrado rectal, pérdida de peso, fiebre, pérdida de apetito y otras complicaciones más graves, tales como la deshidratación, anemia y desnutrición. Varios de estos síntomas son sujetos de análisis cuantitativo (p. ej., pérdida de peso, fiebre, anemia, etc.). Algunos de los síntomas son determinados fácilmente por un análisis de sangre (p. ej., anemia) o una prueba que detecta la presencia de sangre (p. ej., sangrado rectal). El término “en donde dichos síntomas se reducen” se refiere a una reducción cualitativa o cuantitativa de los síntomas detectables, que incluyen sin limitación un impacto detectable en la tasa de recuperación de la enfermedad (p. ej., tasa de ganancia de peso). El diagnóstico es determinado típicamente por medio de una observación endoscópica de la mucosa, y el examen patológico de especímenes de biopsia endoscópica.
El curso de IBD varía y se asocia a menudo con periodos intermitentes de remisión de la enfermedad y exacerbación de la enfermedad. Varios métodos han sido descritos para caracterizar la actividad de la enfermedad y la severidad de la IBD, así como la respuesta al tratamiento en sujetos que tienen IBD. El tratamiento de acuerdo con los presentes métodos es aplicable en general a un sujeto que tiene iBd de cualquier nivel o grado de actividad de la enfermedad.
Se pueden encontrar criterios útiles para evaluar la actividad de la enfermedad en sujetos con colitis ulcerosa, por ejemplo, en Truelove et al. (1955), Br Med J 2:1041-1048) Utilizando estos criterios, la actividad de la enfermedad se puede caracterizar en un sujeto que tiene IBD como actividad leve de la enfermedad o actividad severa de la enfermedad. Los sujetos que no cumplen todos los criterios de actividad severa de la enfermedad y que exceden los criterios de actividad leve de la enfermedad se clasifican como pacientes con actividad moderada de la enfermedad.
Los métodos de tratamiento divulgados en la presente también se pueden aplicar en cualquier momento en el curso de la enfermedad. En ciertas modalidades, los métodos se aplican a un sujeto que tiene IBD durante un periodo de tiempo de remisión (es decir, enfermedad inactiva). En tales modalidades, los presentes métodos proveen el beneficio al extender el tiempo de remisión (p. ej., se amplía el periodo de enfermedad inactiva) o mediante la prevención, reducción o retraso de la aparición de la enfermedad activa. En otras modalidades, los métodos pueden aplicarse a un sujeto que tiene IBD durante un periodo de enfermedad activa. Tales métodos proveen el beneficio al reducir la duración del periodo de enfermedad activa, al reducir o mitigar uno o más síntomas de IBD, o al tratar la IBD.
Se han descrito mediciones para determinar la eficacia del tratamiento de la IBD en la práctica clínica e incluyen, por ejemplo, los siguientes: control de los síntomas; cierre de fístula; extensión de la terapia requerida con corticosteroides; y mejoramiento en la calidad de vida. La calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) se puede evaluar usando el Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria del Intestino (IBDQ), que se utiliza ampliamente en la práctica clínica para evaluar la calidad de la vida de un sujeto con IBD (véase Guyatt et al. (1989), Gastroenterology 96:804-810). Los métodos de la presente divulgación proveen específicamente mejoramiento en cualquiera de los criterios de respuesta anteriores.
Algunas modalidades descritas en la presente están dirigidas a métodos de tratamiento de la hipertensión pulmonar en un paciente que lo necesite, dicho método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma del compuesto I que se describe en la presente o una composición farmacéutica que se describe en la presente.
La afección de hipertensión pulmonar tratada por los métodos de la divulgación puede comprender una o más de cualquiera de las afecciones reconocidas de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o de Venecia (2003) (véase, por ejemplo, Rubin (2004), Chest 126: 7 -10):
Grupo 1: Hipertensión arterial pulmonar (PAH)
1.1 PAH idiopática
1.2 PAH familiar
1.3 PAH asociada con:
1.3.1 enfermedad vascular de colágeno
1.3.2 desviación sistémica-pulmonar congénita (que incluye el síndrome de Eisenmenger)
1.3.3 hipertensión portal
1.3.4 infección de VIH
1.3.5 fármacos y toxinas
1.3.6 otros (trastornos de la tiroides, enfermedad de almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía)
1.4 PAH asociada con implicación venosa o capilar significativa
1.4.1 enfermedad pulmonar venooclusiva (PVOD)
1.4.2 hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH)
1.5 hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
Grupo 2: Hipertensión pulmonar con enfermedad cardiaca izquierda
2.1 enfermedad cardíaca auricular o ventricular de lado izquierdo
2.2 enfermedad cardíaca valvular del lado izquierdo
Grupo 3: Hipertensión pulmonar asociada con enfermedades pulmonares o hipoxemia
3.1 enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
3.2 enfermedad pulmonar intersticial
3.3 trastornos respiratorios del sueño
3.4 trastornos de hipoventilación alveolar
3.5 exposición crónica a grandes altitudes
3.6 anormalidades del desarrollo
Grupo 4: Hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica o embólica crónica
4.1 obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales
4.2 obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales
4.3 embolia pulmonar no trombótica (tumor, parásitos, materia extraña)
Grupo 5: Varios (sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis, compresión de los vasos pulmonares (adenopatía, tumor, mediastinitis fibrosa)
En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es la hipertensión arterial pulmonar. La hipertensión arterial pulmonar, en un aspecto, se puede seleccionar de PAH idiopática, PAH familiar, enfermedad pulmonar venooclusiva (PVOD), hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH), hipertensión pulmonar persistente del recién nacido o PAH asociada con otra enfermedad o afección.
Terapia de combinación
Los pacientes que reciben tratamiento para enfermedades cardiorrenales como la enfermedad renal crónica pueden beneficiarse del tratamiento de combinación de fármacos. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede combinar con uno o más inhibidores de la conversión de angiotensina (ACE) tales como enalapril, captopril, ramipril, lisinopril y quinapril; o bloqueadores del receptor de angiontesina II (ARB), tales como losartán, olmesartán e irbesartán; o agentes antihipertensivos tales como amlodipino, nifedipino y felodipino. El beneficio de la combinación puede ser un aumento de la eficacia o reducción de los efectos secundarios de un componente, ya que la dosis de ese componente puede ser ajustada hacia abajo para reducir sus efectos secundarios mientras se beneficia de su eficacia aumentada por la eficacia del compuesto I u otro componente activo.
Los pacientes que presentan enfermedad renal crónica tratable con inhibidores de ASK1 como el compuesto I también pueden exhibir afecciones que se benefician de la coadministración (dirigida por un cuidador calificado) de uno o más agentes terapéuticos que son antibióticos, analgésicos, antidepresivos o agentes contra la ansiedad, en combinación con el compuesto I. Los tratamientos de combinación se pueden administrar simultáneamente o uno después del otro dentro de los intervalos indicados por un cuidador calificado o por medio de una presentación de dosis fija (todos los ingredientes activos se combinan en la una sola forma farmacéutica, por ejemplo tableta) de dos o más agentes activos.
Los pacientes coronarios que reciben tratamiento para un evento de enfermedad cardiovascular aguda mediante la administración de los inhibidores de ASK1, a menudo exhiben enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza cardiovascular o pueden estar relacionadas con trastornos pulmonares, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales y similares. Además, algunos pacientes coronarios que reciben tratamiento para un evento de enfermedad cardiovascular agudo mediante la administración de un inhibidor de ASK1 exhiben afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento con agentes terapéuticos que son antibióticos, analgésicos, antidepresivos y agentes ansiolíticos.
Las enfermedades o afecciones cardiovasculares que pueden beneficiarse de un tratamiento de combinación de inhibidores de ASK1 con otros agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, angina, que incluye angina estable, angina inestable (UA), angina inducida por ejercicio, angina variante, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio que incluye infarto miocárdico no STE (NSTEMI), insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia cardiaca congestiva (o crónica), insuficiencia cardíaca aguda o isquemia recurrente.
Los agentes terapéuticos adecuados para tratar enfermedades o afecciones cardiovasculares incluyen agentes antianginosos, agentes contra la insuficiencia cardiaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos y agentes reductores de lípido.
La coadministración de inhibidores de ASK1 con agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de afecciones cardiovasculares permite mejorar el estándar de la terapia de atención que el paciente está recibiendo actualmente.
Los agentes antianginosos incluyen bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio y nitratos. Los bloqueadores beta reducen la necesidad de oxígeno del corazón reduciendo su carga de trabajo, lo que resulta en una menor frecuencia cardíaca y contracción del corazón menos vigorosa. Los ejemplos de bloqueadores beta incluyen acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), bisoprolol (Zebeta), carteolol (Cartrol), esmolol (Brevibloc), labetalol (Normodyne, Trandate), metoprolol (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), sotalol (Betapace) y timolol (Blocadren).
Los nitratos dilatan las arterias y venas aumentando de este modo el flujo sanguíneo coronario y disminuyendo la presión sanguínea. Ejemplos de nitratos incluyen nitroglicerina, parches de nitrato, dinitrato de isosorbida y 5-mononitrato de isosorbida.
Los bloqueadores del canal de calcio impiden el flujo normal de calcio hacia las células del corazón y los vasos sanguíneos haciendo que los vasos sanguíneos se relajen, aumentando así el suministro de sangre y oxígeno al corazón. Los ejemplos de bloqueadores del canal de calcio incluyen amlodipina (Norvasc, Lotrel), bepridil (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipina (Plendil), nifedipina (Adalat, Procardia), nimodipina (Nimotop), nisoldipina (Sular), verapamilo (Calan, Isoptin, Verelan) y nicardipina.
Los agentes usados para tratar la insuficiencia cardíaca incluyen diuréticos, inhibidores de la ACE, vasodilatadores y glucósidos cardiacos. Los diuréticos eliminan el exceso de fluido de los tejidos y la circulación aliviando de este modo muchos de los síntomas de la insuficiencia cardíaca. Ejemplos de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn), furosemida (Lasix), bumetanida (Bumex), espironolactona (Aldactone) y eplerenona (Inspra).
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) reducen la carga de trabajo del corazón expandiendo los vasos sanguíneos y disminuyendo la resistencia al flujo sanguíneo. Ejemplos de inhibidores de la ACE incluyen benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisinopril (Prinivil, Zestril), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accupril), ramipril (Altace) y trandolapril (Mavik).
Los vasodilatadores reducen la presión sobre los vasos sanguíneos haciendo que estos se relajen y se expandan. Ejemplos de vasodilatadores incluyen hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina y metildopa. Los inhibidores de la ACE, los nitratos, los activadores del canal de potasio y los bloqueadores del canal de calcio también actúan como vasodilatadores.
Los glucósidos cardíacos son compuestos que aumentan la fuerza de las contracciones del corazón. Estos compuestos fortalecer la capacidad de bombeo del corazón y mejoran la actividad irregular de latido del corazón. Ejemplos de glucósidos cardiacos incluyen digital, digoxina y digitoxina.
Los antitrombóticos inhiben la capacidad de coagulación de la sangre. Hay tres tipos principales de antitrombóticos -inhibidores plaquetarios, anticoagulantes y agentes trombolíticos. Los inhibidores plaquetarios inhiben la actividad de coagulación de las plaquetas, reduciendo así la coagulación en las arterias. Ejemplos de los inhibidores plaquetarios incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (Plavix), dipiridamol, cilostazol, sulfinpirazona persantina, dipiridamol, indometacina e inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa, tales como abciximab, tirofiban y eptifibatida (Integrelin). Los bloqueadores beta y los bloqueadores del canal de calcio también tienen un efecto de inhibición de plaquetas.
Los anticoagulantes impiden que los coágulos sanguíneos crezcan más y evitan la formación de coágulos nuevos. Ejemplos de anticoagulantes incluyen la bivalirudina (Angiomax), warfarina (Coumadin), heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, danaparoid, lepirudina y argatroban.
Los agentes trombolíticos actúan para romper un coágulo sanguíneo existente. Ejemplos de agentes trombolíticos incluyen estreptocinasa, urocinasa y tenecteplasa (TNK) y activador del plasminógeno de tejido (t-PA).
Los agentes antiarrítmicos se utilizan para tratar trastornos de la frecuencia y ritmo cardíaco. Ejemplos de agentes antiarrítmicos incluyen amiodarona, quinidina, procainamida, lidocaína y propafenona. Los glucósidos cardíacos y los bloqueadores beta también se utilizan como agentes antiarrítmicos.
Los agentes antihipertensivos se usan para tratar la hipertensión, una afección en la cual la presión sanguínea es consistentemente más alta que la normal. La hipertensión está asociada con muchos aspectos de la enfermedad cardiovascular, que incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis y formación de coágulos.
Ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen antagonistas adrenérgicos alfa-1, tales como prazosina (Minipress), mesilato de doxazosina (Cardura), clorhidrato de prazosina (Minipress), prazosina, politiazida (Minizide) y clorhidrato de terazosina (Hytrin); antagonistas beta-adrenérgicos, tales como propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor) y pindolol (Visken); agonistas centrales del adrenoceptor alfa, tales como clorhidrato de clonidina (Catapres), clorhidrato de clonidina y clortalidona (Clorpres, Combipres), guanabenz acetato (Wytensin), clorhidrato de guanfacina (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa y clorotiazida (Aldoclor), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril); antagonistas alfa/beta-adrenérgicos combinados, tales como labetalol (Normodyne, Trandate), carvedilol (Coreg); agentes bloqueadores neuronales adrenérgicos, tales como guanetidina (Ismelin), reserpina (Serpasil); antihipertensivos de acción en el sistema nervioso central, tales como clonidina (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin); agentes anti-angiotensina II; inhibidores de la ACE, tales como perindopril (Aceon), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivil, Zestril); antagonistas del receptor de angiotensina II, tales como candesartán (Atacand), eprosartán (Teveten), irbesartán (Avapro), losartán (Cozaar), telmisartán (Micardis), valsartán (Diovan); bloqueadores del canal de calcio, tales como verapamilo (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardizem), nifedipina (Adalat, Procardia); diuréticos; vasodilatadores directos, tales como nitroprusiato (Nipride), diazóxido (Hyperstat IV), hidralazina (Apresoline), minoxidil (Loniten), verapamil; y activadores del canal de potasio, tales como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandil y pinacidil.
Los agentes reductores de lípido se utilizan para reducir la cantidad de colesterol o azúcares grasos presentes en la sangre. Ejemplos de agentes reductores de lípido incluyen bezafibrato (Bezalip), ciprofibrato (Modalim) y las estatinas, como atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Altocor), mevastatina, pitavastatina (Livalo, Pitava), pravastatina (Lipostat), rosuvastatina (Crestor) y simvastatina (Zocor).
En esta divulgación, un sujeto en necesidad del inhibidor de ASK1 a menudo padece afecciones secundarias, tales como uno o más de trastorno metabólico, trastorno pulmonar, trastorno vascular periférico o trastorno gastrointestinal. Tales pacientes pueden beneficiarse del tratamiento de una terapia de combinación que comprende administrarle al paciente los compuestos de la invención en combinación con al menos un agente terapéutico.
El trastorno pulmonar se refiere a cualquier enfermedad o afección relacionada con los pulmones. Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis y enfisema.
Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar los trastornos pulmonares incluyen broncodilatadores que incluye agonistas beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides y suplementos de electrolitos. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos usados para tratar los trastornos pulmonares incluyen epinefrina, terbutalina (Brethaire, Bricanyl), albuterol (Proventil), salmeterol (Serevent, Serevent Diskus), teofilina, bromuro de ipratropio (Atrovent), tiotropio (Spiriva), metilprednisolona (Solu-Medrol, Medrol), magnesio y potasio.
Ejemplos de los trastornos metabólicos incluyen, sin limitación, diabetes, que incluye diabetes de tipo I y tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, colesterol sérico elevado y triglicéridos elevados.
Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar los trastornos metabólicos incluyen agentes antihipertensivos y agentes reductores de lípido, como se describe en la sección anterior “Terapia de combinación de agente cardiovascular”. Agentes terapéuticos adicionales usados para el tratamiento de trastornos metabólicos incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y miméticos de incretina.
Los trastornos vasculares periféricos son trastornos relacionados con los vasos sanguíneos (arterias y venas) localizados fuera del corazón y cerebro, que incluyen, por ejemplo, enfermedad arterial periférica (PAD), una afección que se desarrolla cuando las arterias que suministran sangre a los órganos internos, los brazos y las piernas se bloquean completa o parcialmente como resultado de aterosclerosis.
Los trastornos gastrointestinales se refieren a enfermedades y afecciones asociadas con el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales incluyen la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), gastroenteritis, gastritis y enfermedad de úlcera péptica, y pancreatitis.
Ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar los trastornos gastrointestinales incluyen inhibidores de la bomba de protones, tales como pantoprazol (Protonix), lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; bloqueadores H2, tales como cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zantac), famotidina (Pepcid), nizatidina (Axid); prostaglandinas tales como misoprostol (Cytotec); sucralfato; y antiácidos.
En una modalidad, una forma del compuesto I divulgada en la presente puede ser utilizada en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se están utilizando o que están en desarrollo para tratar los trastornos gastrointestinales. En una modalidad, una forma del compuesto I divulgada en la presente puede ser utilizada en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se están utilizando o están en desarrollo para tratar los trastornos inflamatorios (p. ej., IBD). En tales modalidades, el agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor de a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, un agente biológico de TNF, o cualquier combinación de los mismos.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor de la integrina a4p7, o un agente que inhibe la expresión o actividad de la integrina a4p7. El inhibidor puede ser una molécula pequeña o un agente biológico. Por ejemplo, el inhibidor de integrina a4p7 puede ser natalizumab o vedolizumab.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional puede ser un esteroide que incluye, sin limitación, los corticosteroides. Los corticosteroides pueden ser administrados por diversas vías, que incluyen por vía intravenosa (es decir, metilprednisolona, hidrocortisona), por vía oral (es decir, prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona), o por vía tópica (es decir, enema, supositorio o preparaciones de espuma).
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor de MMP9 o un agente que inhibe la expresión o actividad de MMP9. Una secuencia de proteína representativa para MMP9 es el No. de acceso GenBank n P_004985. El inhibidor puede ser una molécula pequeña o un agente biológico. Por ejemplo, Gu et al, The Journal of Neuroscience, 25(27): 6401-6408 (2005) divulgan un inhibidor de MMP9 específico, SB-3CT (CAS 292605-14-2). Además, también se ha mostrado que ARNip, ARN de antisentido y anticuerpos inhiben la expresión o actividad de MMP9 y están dentro del alcance de la presente divulgación. En una modalidad, un inhibidor de MMP9 es un anticuerpo monoclonal anti-MMP9. En alguna modalidad, el agente terapéutico adicional incluye un inhibidor de MMP9 y un análogo de nucleósido como gemcitabina.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P1), o un agente que inhibe la expresión o actividad de S1P1. El inhibidor puede ser una molécula pequeña o un agente biológico. Por ejemplo, el inhibidor de S1P1 puede ser RPC1063.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor de TNF, o un agente que inhibe la expresión o actividad de TNF. El inhibidor puede ser una molécula pequeña o un agente biológico. Por ejemplo, el inhibidor de TNF puede ser golimumab.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se está utilizando o está en desarrollo para tratar la colitis ulcerosa (UC) o la enfermedad de Crohn (CD). El agente puede ser un agente biológico o una molécula pequeña. En algunas modalidades, el agente es un modulador (p. ej., agonista o antagonista) de S1P1, IL-6, CX3CL1, DHODH, a4, p7, JAK, TNF, CB, IL-12 / IL-23, CCL20, TLR9, MAdCAM , CCR9, CXCL10, Smad7, PDE4, MC, VLA-1, GC, GATA-3, eotaxina, FFA2, LIGHT, FMS, MMP9, CD40, esteroides, 5-ASA, Immunomod, STAT3 o EP4. En algunas modalidades, el inhibidor de JAK es filgotinib.
Ejemplos no limitativos de agentes que se están utilizando o están en desarrollo para tratar la colitis ulcerosa (UC) incluyen GSK3050002 (modulador de CCL20, de GSK), GS-5745 (modulador de MMP9, de Gilead), AVX-470 (modulador de TNF, de Avaxia), Bertilimumab (modulador de eotaxina, de Immune Pharma), Simponi (modulador de TNF, de Johnson & Johnson y Merck), RX-10001 (de Resolvyx), IBD-98 (modulador de 5-ASA, de Holy Stone), SP-333 (modulador de GC, de Synergy), KAG-308 (modulador de EP4, de Kaken), SB012 (modulador de GATA-3, de Sterna), AJM300 (modulador de a4, de Ajinomoto), BL-7040 (modulador de TLR9, de BiolineRx), TAK-114 (modulador de SAT3, de Takeda), CyCol (de Sigmoid), GWP-42003 (modulador de CB, de GW Pharma), ASP3291 (modulador de MC, de Drais), GLPG0974 (modulador de FFA2, de Galapagos), Ozanimod (modulador de S1P1, de Receptos), ASP015K (modulador de JAK, de Astellas), Apremilast (modulador de PDE4, de Celgene), Zoenasa (de Altheus), Kappaproct (modulador de TLR9, de InDex), fosfatidilcolina (de Dr Falk/Lipid Tx), Tofacitinib (modulador de JAk, de Pfizer), Cortment (modulador de esteroide, de Ferring), Uceris (modulador de esteroide, de Salix) y moduladores de 5-ASA como Delzicol (de Actavis), Canasa (de Aptalis), Asacol (de Actavis), Pentasa (de Shire/Ferring), Lialda (de Shire), Mezavant (de Shire), Apriso (de Salix), Colazal (de Salix), Giazo (de Salix) y Salofalk (de Dr Falk). Ejemplos no limitativos de agentes que se están utilizando o están en desarrollo para tratar la enfermedad de Crohn (CD) incluyen FFP102 (modulador de CD40, de Fast Forward), E6011 (modulador de CX3CL1, de Eisai), PF-06480605 (de Pfizer), QBECO s S i (modulador de Immunomod, de Qu Biologics), PDA-001 (de Celgene), BI 655066 (modulador de IL-12/IL-23, de Boehringer), TNFα kinoid (modulador de TNF, de Neovacs), AMG 139/MEDI-2070 (modulador de IL-12/IL-23, de AstraZeneca), PF-04236921 (modulador de IL-6, de Pfizer), Tysabri (modulador de p7, comercializado por Biogen Idec en EE. UU.), Cimzia (comercializado por UCB en EE. UU.), Jn J-40346527 (modulador de FMS, de J&J), SGX-203 (modulador de esteroide, de Solgenix), CyCron (de Sigmoid), CCX507 (modulador de CCR9, de ChemoCentryx), MT1303 (modulador de S1P1, de Mitsubishi), 6-Mp (de Teva), ABT-494 (modulador de JAk, de Abbvie), Tofacitinib (modulador de JAk, de Pfizer), TRK-170 (modulador de p7, de Toray), Mongersen (modulador de Smad7, de Celgene), RHB-104 (de Redhill), Rifaxmin EIR (de Salix), Budenofalk (de Dr Falk) y Entocort (de AstraZeneca).
Ejemplos no limitativos de agentes que se están utilizando o están en desarrollo para tratar la colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD) incluyen PF-06410293 (de Pfizer), SAN-300 (modulador de VLA-1, de Salix), SAR252067 (modulador de LIGHT, de Sanofi), PF-00547659 (modulador de MAdCAM, de Pfizer), Eldelumab (modulador de Smad7, de BMS), AMG 181/MEDI-7183 (modulador de p7, de Amgen/AstraZeneca), Etrolizumab (modulador de p7, de Roche), Ustekinumab (modulador de IL-12/IL-23, de J&J), Remicade (modulador de TNF, de J&J y Merck), Entyvio (modulador de p7, de Takeda), Humira (modulador de TNF, de Abbvie), Infliximab (de Celtrion), PF-06651600 (de Pfizer), GSK2982772 (de GSK), GLPG1205 (modulador de FFA2, de Galapagos), AG014 (de Intrexon) y Vidofludimus (modulador de DHODH, de 4SC).
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor de JAK, particularmente un inhibidor selectivo de JAK-1. El inhibidor puede ser una molécula pequeña o un agente biológico. Por ejemplo, el inhibidor de JAK puede ser Filgotinib, GLPG0634 (modulador de JAK, de Galápagos).
Los pacientes que presentan un evento de enfermedad coronaria aguda pueden exhibir afecciones que se benefician de la administración de uno o más agentes terapéuticos que son antibióticos, analgésicos, antidepresivos y agentes ansiolóticos en combinación con ranolazina.
Los antibióticos son agentes terapéuticos que matan microorganismos o detienen su crecimiento, incluso bacterias y hongos. Ejemplos de agentes antibióticos incluyen los antibióticos beta-lactámicos que incluyen penicilinas (amoxicilina), cefalosporinas como cefazolina, cefuroxima, cefadroxilo (Duricef), cefalexina (Keflex), cefradina (Velosef), cefaclor (Ceclor), cefuroxima axtel (Ceftin), cefprozil (Cefzil), loracarbef (Lorabid), cefixima (Suprax), cefpodoxima proxetil (Vantin), ceftibuteno (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriaxona (Rocephin), carbapenems y monobactamas; tetraciclinas, tales como tetraciclina; antibióticos macrólidos, tales como eritromicina; aminoglucósidos tales como gentamicina, tobramicina, amikacina; quinolonas tales como ciprofloxacina; péptidos cíclicos tales como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas tales como clindamicina; oxazolidinonas como linezolid; y antibióticos sulfonamidas, tales como sulfisoxazol.
Los analgésicos son agentes terapéuticos que se utilizan para aliviar el dolor. Ejemplos de analgésicos incluyen opiáceos y morfinomiméticos, tales como fentanilo y morfina; paracetamol; AINEs e inhibidores de COX-2.
Los agentes antidepresivos y ansiolíticos incluyen los agentes utilizados para tratar los trastornos de ansiedad y depresión, y los que se utilizan como sedantes y tranquilizantes. Ejemplos de agentes antidepresivos y ansiolíticos incluyen benzodiazepinas como diazepam, lorazepam y midazolam; enzodiazepinas; barbitúricos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipralex); fluoxetina (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlafaxina (Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramil, Talohexane); paroxetina (Paxil, Seroxat, Aropax); trazodona (Desyrel); amitriptilina (Elavil); y bupropión (Wellbutrin, Zyban).
EJEMPLOS
Las formas cristalinas del compuesto I se analizaron por XRPD, DSC y TGA. Los patrones de XRPD del compuesto I se recolectaron con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando principalmente los siguientes ajustes experimentales: 45 kV, 40 mA, Ka1 = 1.5406 A, escala de barrido 2 - 40° 20, tamaño de paso 0.0167° 20. El análisis de DSC se realizó en un calorímetro de barrido diferencial TA Instruments Q2000 usando 2-3 mg de material, velocidad de calentamiento de 10°C/min sobre la escala de (-30°C) -300°C. Los datos de TGA se obtuvieron en analizadores termogravimétricos TA Instruments 2950 y Q5000 usando 2-5 mg de material, velocidad de calentamiento de 10°C/min sobre la escala de 25-350 °C.
Ejemplo 1.1 Forma I del compuesto I
La forma I del compuesto I es una forma anhidra del compuesto I y se contempla que es el polimorfo termodinámicamente más estable del compuesto I obtenido de la mayoría de disolventes orgánicos/mezclas disolventes, excepto DCM y mezclas acuosas a una actividad de agua mayor de 0.6 en condiciones ambientales.
La forma I del compuesto I es cristalina según el XRPD (figura 1) y puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 8.9, 10.0, 13.9, 16.7, 21.3, 22.8, and 29.0 °20 ± 0.2 °20. La tabla 1 resume los datos de un solo cristal de la forma I del compuesto I. La forma I del compuesto I presenta una temperatura de inicio de fusión de aproximadamente 202 °C basada en DSC (figura 2). El análisis de TGA muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0.1% por abajo de 150 °C, que corresponde a la pérdida del disolvente residual (figura 3).
Inicialmente, la forma I del compuesto I se aisló usando el siguiente procedimiento:
Se suspendió clorhidrato del ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (30 g, 102 milimoles) en 1,2-diclorometano anhidro (900 mL) a temperatura ambiente. Se le agregó cloruro de oxalilo (18 ml, 205 milimoles) con agitación bajo nitrógeno, seguido por N,N-dimetilformamida (0.783 ml, 10.2 milimoles). La mezcla se agitó durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en aproximadamente 600 mL de diclorometano anhidro. Rápidamente se le agregó con agitación y bajo nitrógeno 6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (22.9 g, 113 milimoles) y 4-dimetilaminopiridina (12.5 g, 102 milimoles). La reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente y el diclorometano se evaporó. El residuo se disolvió en 500 mL de agua y se le agregó NaHCO3 sólido hasta que el pH de la mezcla era de aproximadamente 7. Se le agregó diclorometano (aproximadamente 500 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 200 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de THF, se le agregó lentamente agua hasta que se formó una suspensión espesa. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó.
El sólido obtenido (aproximadamente 72 g) se recristalizó de EtOH caliente (5 ml/g sólido) y el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico/EtOH, 2:1, seguido por éter dietílico, y se secó.
Tabla 1. Datos de un solo cristal de la forma I del compuesto I
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La forma I del compuesto I se puede aislar de una variedad de sistemas disolventes que incluyen (pero sin limitación): MeOH/agua, MeOH/MTBE, iPrOAc/n-heptano, MTBE/n-heptano y EtOH/n-heptano. Los siguientes dos métodos ejemplares pueden ser adecuados para aislar la forma I del compuesto I.
Método 1:
■ El disolvente de la solución del compuesto I en DCM se intercambia a EtOH (aproximadamente 3 mL/g con respecto al compuesto I de entrada) y se calienta a aproximadamente 50 °C ■ Se agrega heptano (aproximadamente 6.7 mL/g con respecto al compuesto I de entrada) durante aproximadamente 1 h, y la suspensión resultante se deja reposar aproximadamente a 50 °C durante aproximadamente 1 h
■ La suspensión se enfría a aproximadamente 0 °C, a aproximadamente 10 °C/h, y se deja reposar a aproximadamente 0 °C durante la noche
■ La suspensión se filtra y la torta húmeda se enjuaga con 2 mL/g (con relación a los gramos del compuesto I de entrada) de EtOH/heptano 1:2 v/v
■ El material aislado se seca en un horno de vacío a aproximadamente 45 °C para obtener la forma I del compuesto I.
Método 2:
Debido a la baja solubilidad del compuesto I en EtOH (aproximadamente 20 mg/mL), después de realizar el intercambio de disolvente como se describe arriba, típicamente se forma una suspensión de la forma I del compuesto I. Se hicieron estudios de solubilidad del compuesto I en mezclas de DCM/EtOH a temperatura elevada para determinar la escala de solubilidad en el intercambio de disolvente que pudiera acomodar una siembra. El proceso descrito más abajo se desarrolló usando estos datos apuntando a aproximadamente 10-20% v/v de DCM remanente en el momento de la siembra. Después, la cristalización se continuó en línea con el método 1 anteriormente descrito. Después de la filtración, el sólido de la forma I se secó en un horno de vacío a aproximadamente 45-50 °C. Los siguientes pasos se pueden realizar para aislar la forma I del compuesto I:
■ El disolvente de la solución orgánica final del compuesto I en DCM se intercambia parcialmente a aproximadamente 7.5 mL/g de DCM/EtOH 20% v/v (con respecto a los gramos de compuesto I de entrada), y la solución se siembra a aproximadamente 50 °C con aproximadamente 0.5% p/p de la forma I del compuesto I, y se deja formar un lecho de semilla durante aproximadamente 0.5 h
■ La destilación se continúa para proveer aproximadamente 3.3 mL/g de volumen total de reactor de EtOH principalmente como disolvente
■ Se agrega heptano (aproximadamente 6.7 mL/g con respecto a los gramos de compuesto I de entrada) durante aproximadamente 2 h, y la suspensión se deja reposar a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 0.5 h
■ La suspensión se enfría a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 1 h y se deja reposar a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 0.5 h
■ La suspensión se filtra y la torta húmeda se enjuaga con 2 mL/g (con respecto a los gramos de compuesto I de entrada) de EtOH/Heptano 1:2 v/v
■ El material aislado se seca en un horno de vacío a aproximadamente 45 °C para obtener la forma I del compuesto I.
Ejemplo de Referencia 1.2 Forma II del compuesto I y Forma V del compuesto I
La forma II del compuesto I se descubrió durante el aislamiento del compuesto I de DCM/n-heptano. El experimento de XRPD mostró que la forma V es un solvato lábil y el XRPD no fue de fase pura. El secado al aire a RT mostró que la forma V se convierte a la forma II y la presencia de por lo menos una forma intermedia. La forma V sólo se ha aislado realmente por crecimiento de cristales solos.
La forma II del compuesto I es un polimorfo desolvatado del compuesto I (figura 4) y puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 4.9, 11.2, 16.6, 17.4, 23.7, 27.4 °20 ± 0.2 °20. Los estudios mostraron que la forma II del compuesto I se deriva de la desolvatación de la forma V del compuesto I, un solvato de DCM del compuesto I. Los datos de DSC muestran un endoterma con inicio a aproximadamente 92 °C, un endoterma con inicio a aproximadamente 160 °C, seguido por exoterma aproximadamente a 166 °C y un endoterma con inicio aproximadamente a 200 °C (figura 5). El termograma muestra aproximadamente 0.38% de pérdida de peso por abajo de aproximadamente 150 °C (figura 6). El análisis de Karl Fischer muestra 0.33% de agua. No se observó cambio de forma después de calentamiento a aproximadamente 110 °C. Sin embargo, la forma II del compuesto I se recristaliza a la forma VI del compuesto I después de calentamiento a aproximadamente 180 °C.
La forma V del compuesto I puede ser observada transitoriamente por XRPD analizando la torta húmeda del compuesto I derivada de las cristalizaciones realizadas en DCM o mezclas DCM/n-heptano (figura 13). La forma V del compuesto I también puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 9.7, 12.4, 13.3, 16.4, 17.2, 19.3, 22.2, 24.9, y 27.9 °20 ± 0.2 °20. Después del secado, la forma V del compuesto I se desolvata rápidamente a la forma II del compuesto I como lo muestra el TGA (figura 15). A la fecha, la forma II del compuesto I se ha obtenido a partir de DCM o una mezcla de otros disolventes con DCM.
La forma II del compuesto I y la forma V del compuesto I también se observaron durante un cribado de la forma estable de la forma I del compuesto I en DCM (véase la sección 2.1 más abajo). Una suspensión de la forma I del compuesto I en DCM después de aproximadamente 24 horas produjo una mezcla de las formas II y V según XRPD. Después de aproximadamente 14 días, la suspensión era una mezcla de la forma II del compuesto I y la forma V del compuesto I. Los datos de DSC muestran un endoterma con un inicio aproximadamente a 91 °C y un endoterma con un inicio aproximadamente a 164 °C (figura 14).
Durante un cribado de la forma estable (sección 2.1 más abajo) se obtuvo un cristal solo de la forma V del compuesto I, lo que confirmó la estructura del solvato de DCM del compuesto I. El XRPD de muestras de la torta húmeda recién adquiridas de la suspensión de DCM es similar al patrón calculado en polvo para la forma V; las diferencias en el patrón calculado en polvo y el patrón experimental pueden ser atribuidas a la desolvatación parcial a una forma intermedia (el secado completo de la torta húmeda de DCM a RT produce la forma II del compuesto I) y anisotropía de temperatura. Si la forma intermedia postulada a partir de DCM es real, está muy escasamente definida para ameritar una designación de forma. La tabla 2 resume los datos de un solo cristal de la forma V del compuesto I.
Tabla 2. Datos de un solo cristal de la forma V del compuesto I
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Relación termodinámica entre la forma I del compuesto I y la forma II del compuesto I
Suspensiones competidoras entre la forma I del compuesto I y la forma II del compuesto I revelaron que la forma I del compuesto I es el polimorfo más estable en disolventes que carecen de DCM a temperatura ambiente. Por ejemplo, una mezcla de las formas I y II en MeOH/agua produce la forma I, mientras que una mezcla de las dos formas suspendidas en DCM/n-heptano produce la forma II.
Ejemplo de Referencia 1.3 Forma III del compuesto I
La forma III del compuesto I es una forma hidratada que se obtuvo suspendiendo el compuesto I (aproximadamente 100 mg) en una mezcla de metanol/agua (0.215:0.785) (1 mL) a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 7 días (figura 7). El sólido se aisló por filtración al vacío y se secó al vacío a temperatura ambiente. La forma III del compuesto I puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 5.1, 10.2, 11.4, 18.4, 21.9 y 25.3 °20 ± 0.2 °20. El análisis TGA de la forma III del compuesto I muestra aproximadamente 7.5% de pérdida de masa a <140 °C (figura 9). El análisis de Karl Fischer muestra aproximadamente 7.0% de agua. La DSC de la forma III muestra un amplio endoterma con inicio aproximadamente a 92 °C, exoterma con inicio aproximadamente a 150 °C y endoterma con inicio aproximadamente a 203 °C (figura 8).
Ejemplo de Referencia 1.4 Forma IV del compuesto I
La forma IV del compuesto I es un hidrato que se observó que precipita de la solución cuando se cargan 3 volúmenes de agua en una solución del compuesto I en 4 volúmenes de metanol. Se usó el siguiente procedimiento para obtener la forma IV: el compuesto I (1 g) se disolvió en 4 mL de MeOH calentando a aproximadamente 40 °C. Se cargó agua (3 mL) para generar una suspensión espesa. Se cargó agua adicional (11.6 mL) a la mezcla para obtener una actividad de agua de 0.9. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta húmeda se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para obtener la forma IV del compuesto I (0.98 g).
La forma IV del compuesto I puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 7.2, 12.6, 13.8, 19.3, 25.9 y 28.6 °20 ± 0.2 °20 (figura 10). La DSC muestra un amplio endoterma con inicio aproximadamente a 62 °C, endoterma nítido con inicio aproximadamente a 147 °C, seguido por exoterma con inicio aproximadamente a 153 °C y endoterma con inicio aproximadamente a 204 °C (figura 11). El TGA muestra 7.8% de pérdida de peso por debajo de 75 °C, que corresponde a la pérdida de 2 equivalentes de agua (figura 12). El análisis de Karl Fischer también muestra aproximadamente 7.9% de agua, indicando que la forma IV es un dihidrato.
Ejemplo de Referencia 1.5 Forma VI del compuesto I
La forma VI del compuesto I se generó por evaporación rápida al vacío a partir de varios disolventes o mezclas disolventes (acetonitrilo, etanol, tetrahidrofurano, metanol/metil-isobutil cetona y metanol/1-butanol). Inicialmente, la forma VI del compuesto I se aisló en un estado impuro y estas muestras estaban contaminadas con vestigios de la forma I del compuesto I u otros polimorfos. Sin embargo, la forma pura se aisló después de calentar la forma II del compuesto I a 180 °C durante aproximadamente 10 minutos (figura 16), y también vaciando una solución de etanol caliente del compuesto I en heptano. La forma VI del compuesto I puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 8.8, 10.3, 15.2, 18.6, 23.2, 23.5 y 28.8 °20 ± 0.2 °20. El rastro de DSC de la forma VI del compuesto I muestra un solo endoterma nítido con inicio aproximadamente a 202 °C (figura 17). El termograma de TGA muestra aproximadamente 0.2% de pérdida de peso continua hasta aproximadamente 150 °C (figura 18). El análisis de Karl Fisher muestra aproximadamente 0.1% de agua.
Ejemplo de Referencia 1.6 Forma VII del compuesto I
La forma VII del compuesto I se generó exponiendo la forma IV del compuesto I (que se hizo como se expone arriba), a condiciones de humedad relativa baja (figura 41). La forma VII del compuesto I es una forma deshidratada de la forma IV del compuesto I con valor de KF típico <0.1%. La forma VII del compuesto I se convierte rápidamente de vuelta a la forma IV del compuesto I a temperatura y humedad ambiental. La forma VII del compuesto I puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 8.2, 14.2, 18.0, 21.7 y 22.9 °20 ± 0.2 °20. La forma VII del compuesto I también se obtuvo calentando la forma IV del compuesto I a aproximadamente 110 °C con flujo de nitrógeno, después análisis de DVS de la forma IV del compuesto I a humedad relativa baja, y secando la forma IV del compuesto I en el horno de vacío a aproximadamente 45 °C de acuerdo con el análisis de XRPD. El rastro de DSC de la forma VII del compuesto I mostró un endoterma nítido con inicio aproximadamente a 147 °C, seguido por exoterma con inicio aproximadamente a 153 °C y fusión final con un inicio a 202 °C (figura 42). El termograma de TGA mostró 0.3% de pérdida de peso continua por debajo de 150 °C después de aproximadamente 30 minutos de exposición a condiciones ambientales (figura 43). Esta pérdida de peso puede corresponder a la humedad de superficie reabsorbida a la humedad ambiental. Suspensiones competitivas de la forma I del compuesto I y la forma VII del compuesto I en etanol produjeron la conversión completa de la forma VII del compuesto I a la forma I del compuesto I después de agitar durante la noche.
Ejemplo de Referencia 1.7 Forma VIII del compuesto I
La forma VIII del compuesto I es un hidrato inestable que rápidamente pierde agua y se convierte en la forma VI del compuesto I en condiciones ambientales. La forma VIII del compuesto I se obtuvo después de equilibrio de la forma VI del compuesto I no solvatada en una cámara de humedad a 90% de RH, y de la suspensión de la forma VI del compuesto I en EtOH/agua a 0.9 de actividad de agua (figura 44). La forma VIII del compuesto I puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 8.4, 14.6, 15.0, 16.8, 19.3, 20.4 y 24.3 °20 ± 0.2 °20. El sólido aislado se secó con papel filtro para remover el disolvente residual y se analizó por DSC, TGA y KF. El rastro de DSC mostró un endoterma amplio por abajo de 75 °C y endoterma nítido con inicio aproximadamente a 203 °C (figura 45). El termograma de TGA mostró ~12.6% de pérdida de peso por abajo de 75 °C, que corresponde a la pérdida de disolvente residual (figura 46). El análisis de KF produjo aproximadamente 16.1% de agua.
Ejemplo de Referencia 1.8 Forma IX del compuesto I
La forma IX del compuesto I es un solvato de ácido acético. La forma IX del compuesto I se obtuvo disolviendo el compuesto I en ácido acético glacial y agitando a temperatura ambiente (figura 47). Se agregó compuesto I adicional a la solución hasta que ésta se hizo muy viscosa, pero la saturación no se logró en el transcurso de algunos días. La muestra se agitó durante más de dos meses antes de ponerse en almacenamiento sin agitación y a condiciones ambientales. Durante el almacenamiento precipitó material cristalino de la solución. El material se recogió por filtración al vacío y se secó bajo condiciones ambientales. El análisis de XRPD indicó un material cristalino. La forma IX del compuesto I puede ser caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 6.9, 10.1, 14.3, 21.0, 23.7, 24.8 y 26.9 °20 ± 0.2 °20. El rastro de DSC mostró un endoterma con inicio aproximadamente a 91 °C (figura 48). Se detectó una pérdida de peso de tres escalones durante el análisis de TGA (figura 49). Se midió una pérdida de peso total de 21.1 %. La pérdida de peso final parece ocurrir ya en el régimen de descomposición. Un solvato de diacetato o di­ ácido acético perdería 21.2% con la pérdida del ácido acético. La espectroscopía de RMN de 1H confirmó que están presentes dos moles de ácido acético por cada mol de compuesto I. La forma IX puede ser un solvato de di-ácido acético que se convierte en la forma I por aislamiento y almacenamiento en condiciones ambientales.
Ejemplo de Referencia 1.9 Compuesto I amorfo
El compuesto I amorfo se obtuvo por evaporación rápida de la solución de DCM, evaporación rápida de solución de metanol, y por secado de la forma III del compuesto I a 110 °C (figura 50).
2.1 Cribado de la forma estable del compuesto I
Partiendo de la forma I del compuesto I, se realizó un cribado de la forma estable del compuesto I. La forma I del compuesto I se suspendió con agitación en frascos de vidrio tapados a RT. Muestras de las suspensiones se centrifugaron/filtraron y el sólido aislado y el líquido se analizaron. El sólido se analizó por XRPD y el líquido se analizó para determinar la solubilidad por medio de TGA. El muestreo y análisis se hicieron después de un día y más de catorce días.
La tabla 3 presenta los disolventes que se investigaron en este estudio. En este estudio se observó la forma II del compuesto I y la forma V del compuesto I. Además, se obtuvieron cristales adecuados para el análisis de rayos X de un solo cristal de la forma V del compuesto I a partir de DCM, y se obtuvieron cristales adecuados para el análisis de rayos X de un solo cristal de la forma I del compuesto I a partir de metanol (se expone arriba). No se descubrieron nuevos polimorfos del compuesto I a partir del cribado de las formas estables.
Tabla 3. Cribado de las formas estables del compuesto I
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Ejemplo de Referencia 3.1 Cribado de sales y cocristales del compuesto I
Se hizo un cribado de sales/cocristales usando técnicas de alto rendimiento y manuales, y se obtuvieron sales ejemplares como se describe más abajo.
Ejemplo de Referencia 3.1.1 Forma I de esilato del compuesto I
Se suspendieron 60.4 mg del compuesto I en 1 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se le agregaron a la mezcla 12 μL de ácido etanosulfónico (aproximadamente 1.1 equivalentes) y la muestra se aclaró. La muestra se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó evaporar a sequedad. El patrón de XRPD del sólido obtenido se presenta en la figura 19.
El termograma de DSC muestra un solo endoterma con un inicio aproximadamente a 221 °C (figura 20). El TGA muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0.4% por abajo de aproximadamente 175 °C, y aproximadamente 1.0% de pérdida de peso entre aproximadamente 175 °C y aproximadamente 210 °C, seguido por la descomposición (figura 27). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1 de compuesto I : ácido etanosulfónico. Una prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.2 Forma I de fumarato del compuesto I
Se agitaron 90.8 mg del compuesto I con 0.75 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se cargaron en la solución 48.2 mg de ácido fumárico (2 equivalentes molares). La muestra se agitó a temperatura elevada durante aproximadamente 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se dejó secar bajo condiciones ambientales. En la figura 22 se presenta el patrón de XRPD.
El termograma de DSC muestra un endoterma con un hombro amplio con inicio aproximadamente a 130 °C (figura 23). El rastro de TGA muestra una pérdida de peso de aproximadamente 2.7% entre aproximadamente 125-160 °C, seguido por descomposición (figura 24). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1 de compuesto I : ácido fumárico y una cantidad residual de EtOH. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.3Forma I de glicolato del compuesto I
Se suspendieron 109.6 mg del compuesto I en 0.75 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se agregó lentamente a la mezcla 38.7 mg de ácido glicólico (2 equivalentes molares). La muestra se agitó a temperatura elevada durante aproximadamente 2 horas antes de dejar enfriar a temperatura ambiente con agitación. El sólido se recogió por filtración al vacío y se dejó secar bajo condiciones ambientales. En la figura 25 se presenta el patrón de XRPD del sólido obtenido.
El termograma de DSC muestra un solo endoterma con inicio aproximadamente a 148 °C (figura 26). El TGA muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.4% por abajo de aproximadamente 120 °C (figura 27). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1 de compuesto I : ácido glicólico. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.4 Forma I de HCl del compuesto I
Se suspendieron 142.2 mg del compuesto I en 1 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se agregaron lentamente 30 μL de HCl acuoso concentrado (aproximadamente 1.1 equivalentes molares). La mezcla se aclaró. La muestra se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. No se generó sólido. El volumen de la solución se redujo por evaporación hasta que precipitó un sólido. El sólido se recogió por filtración al vacío y se dejó secar bajo condiciones ambientales. En la figura 28 se presenta el patrón de XRPD de este sólido.
El termograma de DSC muestra un endoterma amplio con inicio aproximadamente a 77 °C, seguido por un endoterma aproximadamente a 191 °C (figura 29). El rastro de TGA muestra una pérdida de peso de aproximadamente 3.0% por abajo de aproximadamente 101 °C y una pérdida de peso de aproximadamente 1.7% entre aproximadamente 110-180 °C (figura 30). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.5 Forma I de maleato del compuesto I
Se suspendieron 108.6 mg del compuesto I en 1 mL de acetonitrilo a aproximadamente 40 °C. Después se le agregaron 28.8 mg de ácido maleico (1 equivalente molar) y la muestra se agitó a temperatura elevada. Después, la muestra se agitó a temperatura ambiente y el volumen se redujo y resultó un aceite. Se agregaron 250 μL de acetonitrilo y la muestra se suspendió a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración al vacío y se secó bajo condiciones ambientales. En la figura 31 se presenta el patrón de XRPD del sólido obtenido.
El termograma de DSC muestra un endoterma nítido con inicio aproximadamente a 152 °C (figura 32). El TGA muestra una pérdida de peso de aproximadamente 0.5% por abajo de aproximadamente 120 °C (figura 33). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1 de compuesto I: ácido maleico. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.6 Forma I de mesilato del compuesto I
Se suspendieron 58.5 mg del compuesto I en 2 mL de acetonitrilo a aproximadamente 60 °C. Después se combinaron 8.5 μL de ácido metanosulfónico (1 equivalente molar) y 11.5 μL de acetonitrilo, y se agregaron a la mezcla del compuesto I. La muestra se aclaró inmediatamente. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. El volumen de la muestra se redujo aproximadamente a la mitad y la muestra se sometió a sonicación de sonda. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó bajo condiciones ambientales. En la figura 34 se presenta el patrón de XRPD de este sólido.
El termograma de DSC muestra un endoterma pequeño por abajo de 0 °C, un endoterma amplio por debajo de aproximadamente 100 °C y otro endoterma nítido con inicio aproximadamente a 232 °C (figura 35). El TGA muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.6% por abajo de 50 °C (figura 36). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación 1:1 de compuesto I: ácido metanosulfónico y una cantidad pequeña de EtOH residual. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.7 Forma I de oxalato del compuesto I
Se suspendieron 69.5 mg del compuesto I en 0.75 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se agregaron lentamente a la mezcla 14.2 mg de ácido oxálico (1 equivalente molar) (el sólido persistió). La muestra se dejó a temperatura elevada durante aproximadamente 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente de manera no controlada y con agitación. El sólido se recogió por filtración al vacío y se dejó secar bajo condiciones ambientales. En la figura 37 se presenta el patrón de XRPD del sólido resultante.
El termograma de DSC muestra un solo endoterma nítido con inicio aproximadamente a 216 °C (figura 38). El TGA no muestra pérdida de peso por abajo de 150 °C (figura 39). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con vestigios de EtOH residual. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.8 Forma I de sulfato del compuesto I
Se disolvieron 41.6 mg del compuesto I en 400 μL de diclorometano a aproximadamente 45 °C. La solución de la muestra se combinó con 7.3 mg ácido sulfúrico y después se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. La solución resultante se evaporó a sequedad y luego se suspendió en 100 μL de acetonitrilo bajo condiciones ambientales. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se dejó secar bajo condiciones ambientales y se analizó por XRPD (figura 40). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura del compuesto I. El análisis de IC confirmó la formación de una sal con una relación de aproximadamente 1:1 de compuesto I: ácido sulfúrico. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.9 Forma I de adipato del compuesto I
Se suspendieron 104.3 mg del compuesto I en 1 mL de acetonitrilo. La muestra se agitó a aproximadamente 40 °C (el sólido persistió). Después, a la mezcla agitada se le agregó ácido adípico (34.4 mg, 1 equivalente molar) y la mezcla se calentó y se agitó durante la noche. Después, la solución turbia se cambió a un agitador a temperatura ambiente y se agitó durante tres días. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se secó bajo condiciones ambientales y se analizó por XRPD, DSC, TGA y RMN. En la figura 51 se presenta el patrón de XRPD. El rastro de DSC muestra un solo endoterma con un inicio aproximadamente a 151 °C (figura 52). No se observó pérdida de peso por TGA antes de la descomposición (figura 53). La RMN de 1H mostró una relación 1:1 de compuesto I: ácido adípico.
Ejemplo de Referencia 3.1.10 Forma I de besilato del compuesto I
Se suspendieron 56.6 mg del compuesto I en 1 mL de etanol a aproximadamente 60 °C (el sólido persiste). Después se cargó en la solución ácido bencenosulfónico (21.2 mg, 1.06 equivalente molares), e inmediatamente la solución se aclaró. La muestra se agitó y se dejó enfriar a temperatura ambiente. No se generó sólido, de modo que la solución se dejó evaporar a sequedad. El análisis de XRPD del sólido se muestra en la figura 54, y el espectro de RMN de 1H mostró una relación de compuesto I: sal menor de 1:1.
Ejemplo de Referencia 3.1.11 Forma I de edisilato del compuesto I
Se suspendieron 58.9 mg del compuesto I en 1 mL de etanol a aproximadamente 60 °C (el sólido persiste). Después se cargó en la mezcla ácido 1,2-etanodisulfónico (30.1 mg, 1.2 equivalentes molares) y la muestra se aclaró. La solución se mantuvo a 60 °C con agitación durante aproximadamente 1 hora antes de dejar enfriar a temperatura ambiente con agitación. No se produjo sólido, de modo que la solución se dejó evaporar a sequedad. En la figura 55 se presenta el patrón de XRPD del material resultante. El rastro de DSC muestra un endoterma amplio por abajo de 100 °C (inicio aproximadamente a 15 °C) seguido por fusión con descomposición con inicio aproximadamente a 240 °C (figura 56). El TGA muestra una pérdida de peso de 0.7 % por abajo de 70 °C (figura 57). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1 de compuesto I: ácido y vestigios de etanol residual. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.12 Forma II de edisilato del compuesto I
Se suspendieron 91.1 mg del compuesto I en 0.75 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se agregó lentamente a la mezcla ácido 1,2-etanodisulfónico (49.2 mg, 1.26 equivalentes molares) y la muestra se aclaró. La muestra se dejó a 60 °C con agitación durante aproximadamente 2 horas antes de dejar enfriar a temperatura ambiente con agitación. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó bajo condiciones ambientales. El sólido obtenido produjo un patrón de XRPD (figura 58) diferente de la forma I de edisilato del compuesto I. La DSC muestra múltiples endotermas amplios y débiles con inicios aproximadamente a 91 °C y aproximadamente a 150 °C, seguido por fusión con un inicio aproximadamente a 178 °C (figura 59). El TGA también muestra tres pasos de pérdida de peso de 0.9, 0.8 y 2.5% por abajo de 150 °C (figura 60). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1 de compuesto I: ácido y vestigios de etanol residual.
Ejemplo de Referencia 3.1.13 Forma I de gentisato del compuesto I
Se preparó una solución estándar de etanol/compuesto I y se pusieron 0.005 milimoles del compuesto I en cada pocilio de una placa de 96 pocillos. El etanol se eliminó mediante evaporación y se agregó a los pocillos 1 equivalente de ácido gentísico (ya sea en etanol o una solución de etanol/agua). Las placas de pocillos se cubrieron con Silverseal® y se calentaron en una placa caliente. Después de un tiempo a temperatura elevada, la fuente de calentamiento se apagó y las muestras se enfriaron lentamente a temperatura ambiente. El Silverseal® se retiró y el disolvente se dejó evaporar bajo condiciones ambientales. En la figura 61 se muestra el patrón de XRPD de la forma I de gentisato del compuesto I.
Ejemplo de Referencia 3.1.14 Forma II de gentisato del compuesto I
Se agitaron 76.5 mg del compuesto I con 0.75 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después, a la solución turbia se le agregó ácido gentísico (25.2 mg, 1 equivalente molar). Inmediatamente la solución se aclaró. La muestra se agitó a temperatura elevada durante aproximadamente 2 horas y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente con agitación. El sólido se recogió por filtración al vacío y se secó bajo condiciones ambientales. El sólido obtenido produjo un patrón de XRPD diferente (figura 62) en comparación con la forma I de gentisato del compuesto I. El termograma de DSC muestra dos endotermas amplios con inicios aproximadamente a 95 °C y aproximadamente a 134 °C (figura 63). El TGA muestra una pérdida de peso de 3.6% por abajo de 80 °C (figura 64). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1 de compuesto I: ácido y algo de etanol residual. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.15 Forma I de glutarato del compuesto I
Se agitaron 24.9 mg del compuesto I en 550 μL de diclorometano. Se disolvió ácido glutárico (8.0 mg, 1.08 equivalentes molares) en 40 μL de acetona y se cargaron en la solución del compuesto I. La muestra se secó, después se suspendió en 200 μL de éter dietílico y se dejó evaporar a sequedad. El sólido resultante produjo un patrón de XRpD cristalino (figura 65).
El termograma de DSC muestra un pequeño endoterma con inicio aproximadamente a 66 °C, un endoterma débil amplio con inicio aproximadamente a 89 °C y una fusión con inicio aproximadamente a 129 °C (figura 66). El espectro de TGA no muestra pérdida de peso abajo de la descomposición a 160 °C (figura 67). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1.2 de compuesto I: ácido glutárico. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.16 Forma II de glutarato del compuesto I
Se suspendieron 78.5 mg del compuesto I en 0.75 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se agregó lentamente a la mezcla ácido glutárico (50.0 mg, 2 equivalentes molares) y la muestra se aclaró. La muestra se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. No se generó sólido. El volumen de la muestra se redujo cuidadosamente al vacío, lo que resultó en un cristal transparente. La muestra se secó completamente y se suspendió en 400 μL de acetonitrilo. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se dejó secar bajo condiciones ambientales. El sólido obtenido produjo un patrón de XRPD único (figura 68) en comparación con la forma I de glutarato del compuesto I.
El termograma de DSC muestra un endoterma débil amplio por debajo de 100 °C, seguido por un endoterma nítido con inicio aproximadamente a 106 °C y otro endoterma con inicio aproximadamente a 127 °C (figura 69). El espectro de TGA muestra una pérdida de peso de 2.9% por abajo de 120 °C (figura 70). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de 1:1 de compuesto I: ácido. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.17 Forma I de L-tartrato del compuesto I
Se suspendieron 47.6 mg del compuesto I en 1 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se agregó ácido L-tartárico (16.8 mg, 1.05 equivalentes molares) y la muestra se aclaró inmediatamente. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente de manera no controlada y con agitación. No se generó sólido. Luego la muestra se evaporó a sequedad. En la figura 71 se presenta el patrón de XRPD del sólido residual.
El termograma de DSC muestra un endoterma amplio con inicio aproximadamente a 61 °C y otro endoterma amplio pequeño con inicio aproximadamente a 128 °C (figura 72). El TGA muestra una pérdida de peso de 3.5% por debajo de 120 °C (figura 73). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de 1:1 de compuesto I: ácido y vestigios de EtOH residual. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.18 Forma II de L-tartrato del compuesto I
Se suspendieron 77.7 mg del compuesto I en 0.5 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. Después se agregó lentamente ácido L-tartárico (26.4 mg, 1.01 equivalentes molares). La mezcla se agitó a temperatura elevada durante aproximadamente 2 horas. Después, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. No se produjo sólido por lo que la muestra se evaporó a sequedad y luego se suspendió en 2 mL de éter dietílico a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración al vacío y se dejó secar bajo condiciones ambientales. El sólido obtenido produjo un patrón de XRPD único (figura 74).
El termograma de DSC muestra un endoterma amplio por debajo de 110 °C (con inicio aproximadamente a 55 °C) y otro endoterma nítido con inicio aproximadamente a 121 °C (figura 75). El TGA muestra una pérdida de peso de 6.1% por debajo de 120 °C (figura 76). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de 1:1 de compuesto I: ácido y vestigios de EtOH residual. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.19 Forma I de propilgalato del compuesto I
Se disolvieron 110.3 mg del compuesto I en 1 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. La muestra se agitó. Se disolvió galato de propilo (57.3 mg, 1.09 equivalentes molares) en 0.5 mL de etanol. Las soluciones se combinaron a temperatura elevada y se agitaron durante aproximadamente 5 minutos. Después, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó bajo condiciones ambientales. En la figura 77 se presenta el patrón de XRPD.
El termograma de DSC muestra un endoterma amplio débil por abajo de 100 °C y endoterma nítido con inicio aproximadamente a 164 °C (figura 78). El TGA muestra una pérdida de peso de 0.1% por abajo de 100 °C (figura 79). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación de aproximadamente 1:1.5 de compuesto I: coformador. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.20 Forma I de succinato del compuesto I
Se suspendieron 106.4 mg del compuesto I en 1 mL de acetonitrilo. La muestra se suspendió a aproximadamente 40 °C. A la solución se le agregó ácido succínico (27.8 mg, 1 equivalente molar). El sólido persistió en la solución. La muestra se dejó durante la noche a temperatura elevada. La muestra se cambió a un agitador a temperatura ambiente y se dejó por tres días. El sólido se recogió por filtración al vacío y se dejó secar bajo condiciones ambientales. En la figura 80 se presenta el patrón de XRPD.
El termograma de DSC muestra un endoterma amplio débil por abajo de aproximadamente 120 °C, seguido por un endoterma con un inicio aproximadamente a 152 °C (figura 81). El TGA muestra una pérdida de peso de 0.5% por abajo de 120 °C (figura 82). El espectro de RMN de 1H es consistente con la estructura, con una relación 1:1 de compuesto I: ácido, con vestigios de EtOH residual. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% RH/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
Ejemplo de Referencia 3.1.21 Forma I de tosilato del compuesto I
Se suspendieron 48.3 mg del compuesto I en 1 mL de etanol a aproximadamente 60 °C. A la mezcla se le agregó lentamente ácido p-toluenosulfónico (21.3 mg, 1.14 equivalentes molares) y se produjo una solución. La muestra se enfrió lentamente a temperatura ambiente con agitación. No se generó sólido. El volumen de la muestra se redujo hasta que se produjo un sólido. El sólido se recogió por filtración al vacío y se dejó secar bajo condiciones ambientales. En la figura 83 se presenta el patrón de XRPD.
El termograma de DSC muestra un endoterma amplio por abajo de 120 °C, seguido por un endoterma con inicio aproximadamente a 131 °C (figura 84). El TGA muestra una pérdida de peso de 4.1% por abajo de 100 °C (figura 85). El espectro de RMN de 1H fue consistente con la estructura, con una relación de 1:1 de compuesto I: ácido y 0.5 equivalentes de EtOH residual presentes. La prueba de esfuerzo de alta humedad a 75% r H/RT no muestra evidencia de delicuescencia.
4.1 Compuesto I para la hepatitis alcohólica
La expresión de p-p38 hepático en biopsias de hígado alcohólico se cuantificó basándose en una inmunohistoquímica usando un anticuerpo monoclonal de conejo contra p-p38 humano. Se determinaron los umbrales para tinción baja, media y alta y el porcentaje de células dentro de cada categoría. La intensidad de tinción se expresó como una puntuación histológica (HS) que considera la distribución y la intensidad de la tinción (escala de 0 a 300). Las biopsias de hígado también se calificaron de acuerdo con la Puntuación Histológica de Hepatitis Alcohólica (AHHS). Se determinaron las correlaciones entre la intensidad de la expresión de p-p38 y las características clínicas e histológicas en la hepatitis alcohólica, y se compararon con pacientes con NASH (n = 60) y colangitis esclerosante primaria (PSC, n = 105).
Se estudiaron biopsias de hígado de 9 pacientes de hepatitis alcohólica (edad media, 42 años; 45% hombres; índice promedio del modelo MELD (Model of End-Stage Disease), 24 (IQR 23-27); 44% con fibrosis en puente o cirrosis; y dos muertes, 22%). Todas las biopsias de hepatitis alcohólica fueron p-p38-inmunorreactivas (HS media, 124; escala 100154); significativamente mayor de lo observado en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (13.4 [IQR 4.3-30.3]) y PSC (54.1 [27.1-76.9]; ambas P<0.001). En la hepatitis alcohólica, el p-p38 fue detectado multifocalmente en racimos de hepatocitos. La expresión de p-p38 en los hepatocitos fue difusamente citoplásmica o fuertemente nuclear. En hepatocitos balonizados, el p-p38 fue localizado en agregados citoplásmicos, de forma consistente con cuerpos de Mallory. Los infiltrados inflamatorios que se tiñeron positivamente para p-p38 fueron predominantemente macrófagos; los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) no expresan p-p38. Conductos biliares reactivos también contenían ocasionalmente p-p38 citoplásmico o nuclear. La expresión de p-p38 se correlacionó con el índice MELD (p=0.67; P=0.047) y hematocrito (p=0.73; P=0.025), y se asoció inversamente con la concentración de bicarbonato en el suero (p=-0.69; P=0.038), pero no otros parámetros estándares de laboratorio. La expresión de p-p38 fue más alta en la bilirrubinostasis hepatocelular que en la canicular o ductal (HS media; 133.5 vs. 103; P=0.020). Sin embargo, la intensidad de tinción de p-p38 no se asoció con la puntuación total de AHHS ni otras variables histológicas.
Los resultados muestran que la expresión hepática de p-p38 se correlaciona con el índice MELD y otros marcadores de severidad de la hepatitis alcohólica, sugiriendo que la inhibición de ASK1 puede tener beneficio terapéutico en los pacientes con esta enfermedad.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. 5-(4-Ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida cristalina (forma I del compuesto I) caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos: 16.7, 21.3 y 22.8 °20 ± 0.2 °20, determinados en un difractómetro usando radiación Cu-Ka a una longitud de onda de 1.5406 A.
2. La forma I del compuesto I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el difractograma comprende, además, picos a 8.9, 10.0, 13.9 y 29.0 °20 ± 0.2 °20.
3. La forma I del compuesto I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el difractograma es sustancialmente como se muestra en la figura 1.
4. La forma I del compuesto I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende un endoterma aproximadamente a 202 °C.
5. La forma I del compuesto I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la curva de DSC es sustancialmente como se muestra en la figura 2.
6. Una composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto I de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
7. La forma I del compuesto I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 7, para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada, por lo menos en parte, por ASK1.
8. La forma I del compuesto I o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el tratamiento comprende, además, administrar otro agente terapéutico.
9. La forma I del compuesto I o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, en donde la enfermedad es la diabetes, nefropatía diabética, enfermedad renal, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis hepática, hipertensión pulmonar, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis alcohólica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad proliferativa, un rechazo de trasplante, una enfermedad que implica deterioro del recambio de cartílago, una malformación congénita de cartílago, una enfermedad asociada con hipersecreción de IL6, la enfermedad inflamatoria del intestino, la artritis reumatoide, o la enfermedad de Crohn.
10. La forma I del compuesto I o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el agente terapéutico adicional es el filgotinib.
11. La forma I del compuesto I o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el agente terapéutico adicional es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000034_0001
o una sal del mismo.
12. La forma I del compuesto I o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad es esteatohepatitis no alcohólica.
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