ES2956786T3 - Método para producir un derivado de prostaglandina - Google Patents

Método para producir un derivado de prostaglandina Download PDF

Info

Publication number
ES2956786T3
ES2956786T3 ES18874632T ES18874632T ES2956786T3 ES 2956786 T3 ES2956786 T3 ES 2956786T3 ES 18874632 T ES18874632 T ES 18874632T ES 18874632 T ES18874632 T ES 18874632T ES 2956786 T3 ES2956786 T3 ES 2956786T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
compound
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18874632T
Other languages
English (en)
Inventor
Yasushi Matsumura
Yusuke Nagai
Yu Yamaguchi
Lanfang Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AGC Inc
Original Assignee
Asahi Glass Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Glass Co Ltd filed Critical Asahi Glass Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2956786T3 publication Critical patent/ES2956786T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a: un nuevo método para producir un nuevo derivado de prostaglandina que sea útil como medicamento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un intermedio para el método. Según la presente invención, se puede proporcionar un método para producir un nuevo derivado de prostaglandina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye una etapa de convertir un compuesto representado por la fórmula 3 en un compuesto representado por la fórmula 1. (La definición para cada uno de Los símbolos en las fórmulas son como se definen en la descripción). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para producir un derivado de prostaglandina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo método de producción de un nuevo derivado de prostaglandina que tiene un grupo alquinilo en la cadena w de una prostaglandina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un compuesto de clatrato de ciclodextrina del mismo, particularmente, un nuevo derivado de prostaglandina que tiene un doble enlace en la posición 2 de una prostaglandina y un grupo alquinilo en la cadena w, y un intermedio de los mismos.
Antecedentes de la técnica
Las prostaglandinas naturales (en adelante la prostaglandina se indicará como PG) son un grupo de sustancias bioactivas sintetizadas en el cuerpo y regulan las funciones celulares de cada tejido del cuerpo como una hormona tópica que tiene diversas actividades fisiológicas. En particular, las PGE1, que son un tipo de PG naturales, tienen, por ejemplo, una acción vasodilatadora, una acción de angiogénesis, una acción supresora de la agregación plaquetaria y una acción promotora de la regeneración epitelial. Se utilizan como agente antiplaquetario, agente para mejorar los trastornos del flujo sanguíneo periférico y similares en la terapia farmacológica de las enfermedades mencionadas anteriormente. Si bien las PGE pueden ser aplicables a otras indicaciones, las PGE naturales son extremadamente inestables química y metabólicamente. Por tanto, se ha estudiado ampliamente el desarrollo de derivados de PGE que sean más estables y eficaces, y que causen menos efectos secundarios.
Un derivado de PG que tiene un doble enlace en la posición 2 de PG y un método de producción del mismo se presentan en los siguientes documentos de patente 1 - 5 y documentos no de patente 1 y 2. Además, un derivado de PG que tiene un grupo alquinilo en la cadena w de PG y un método de producción de la misma se presentan en los siguientes documentos de patente 6 y 7.
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente 1: JP-A-50-71649
Documento de patente 2: JP-A-50-116452
Documento de patente 3: JP-A-52-85151
Documento de patente 4: JP-A-53-149954
Documento de patente 5: JP-A-55-100360
Documento de patente 6: JP-A-51 -131860
Documento de patente 7: JP-A-54-12352
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Ann. Acad. N. Y. Sci., 1971, vol. 180, p. 181.
Documento no de patente 2: Prostaglandins, 1974, vol. 8, p. 341.
Compendio de la invención
Problemas a resolver por la invención
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un nuevo método de producción de un nuevo derivado de prostaglandina útil como agente terapéutico para un trastorno del flujo sanguíneo, y similares.
Medios de resolver los problemas
Los presentes inventores sintetizaron un nuevo derivado de prostaglandina y lo estudiaron para aclarar sus propiedades y actividad fisiológica. Como resultado, han encontrado un método de alto rendimiento para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil como agente antiplaquetario o agente mejorador del flujo sanguíneo. Además, han encontrado un nuevo compuesto representado por la siguiente fórmula 3 y un nuevo compuesto representado por la siguiente fórmula 4 que son útiles como intermedios para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y han completado la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente tal como se define en las reivindicaciones.
[1] Un compuesto representado por la fórmula 3:
Figure imgf000003_0001
en donde, en la fórmula 3, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono;
R3 es un grupo protector de hidroxi;
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p; y
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
[2] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende proteger un grupo hidroxi de un compuesto representado por la fórmula 3 y convertirlo en un compuesto representado por la fórmula 1 mencionada anteriormente eliminando posteriormente R3 e hidrolizar un grupo CO2Z:
Figure imgf000003_0002
en donde, en la fórmula 1, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono;
R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxi; y
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p,
Figure imgf000003_0003
en donde, en la fórmula 3, R3 es un grupo protector de hidroxi diferente de R1 y R2;
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y R y un grupo metilo unido por una línea ondulada son como se definen anteriormente.
[3] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende oxidar un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del [2] mencionado anteriormente, y eliminar R1 y R2:
Figure imgf000004_0001
en donde, en la fórmula 2, R y un grupo metilo unido mediante una línea ondulada son como se definen en [2].
[4] El método de producción del [2] mencionado anteriormente, en donde el compuesto representado por la fórmula 3 mencionada anteriormente se produce reduciendo un grupo carbonilo de un compuesto representado por la fórmula 4 y luego eliminando R4:
Figure imgf000004_0002
en donde, en la fórmula 4, R3, R, un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen en [2]; y R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3.
[5] El método de producción del [4] mencionado anteriormente, en donde el compuesto representado por la fórmula 4 mencionada anteriormente se obtiene oxidando un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 5 para convertirlo en el aldehído correspondiente, y haciendo reaccionar el compuesto con un compuesto representado por la fórmula 6:
Figure imgf000004_0003
en donde, en la fórmula 5, R3, R4, y Z son como se definen en [4],
Figure imgf000004_0004
en donde, en la fórmula 6, R' es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R y un grupo metilo unido mediante una línea ondulada son como se definen en [4].
[6] El método de producción del [5] mencionado anteriormente, en donde un compuesto representado por la fórmula 5 mencionada anteriormente se obtiene mediante arilselenilación de un compuesto representado por la fórmula 7 para convertirlo en un compuesto representado por la fórmula 8, protegiendo un grupo hidroxi, eliminando R5 para convertir el compuesto a un compuesto representado por la fórmula 9, y eliminando oxidativamente un grupo arilselenilo para introducir un doble enlace:
Figure imgf000005_0001
en donde, en la fórmula 7, R4 y Z son como se definen en [5]; y R5 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3 y R4,
Figure imgf000005_0002
en donde, en la fórmula 8, R4, R5 y Z son como se definen anteriormente; y
Ar es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido,
Figure imgf000005_0003
en donde, en la fórmula 9, R3 es como se define en [5]; y
R4, Ar y Z son como se definen anteriormente.
[7] Un compuesto representado por la fórmula 4.
Figure imgf000005_0004
en donde, en la fórmula 4, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono;
R3 es un grupo protector de hidroxi;
R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3;
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p; y
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
[8] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 3, que comprende reducir un grupo carbonilo del compuesto representado por la fórmula 4 y eliminar R4:
Figure imgf000006_0001
en donde, en la fórmula 3, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono;
R3 es un grupo protector de hidroxi;
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p; y
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
Figure imgf000006_0002
en donde, en la fórmula 4, R3, R, un grupo metilo unido por una línea ondulada, y Z son como se definen anteriormente; y
R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3.
[9] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 4, que comprende oxidar un grupo hidroxi de un compuesto representado por la fórmula 5 para convertir el compuesto en el aldehído correspondiente y hacer reaccionar el mismo con un compuesto representado por la fórmula 6.
Figure imgf000007_0001
en donde, en la fórmula 5, R3 es un grupo protector de hidroxi;
R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3; y
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
Figure imgf000007_0002
en donde, en la fórmula 6, R' es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, y un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p,
Figure imgf000007_0003
en donde, en la fórmula 4, R3, R4, R, un grupo metilo unido por una línea ondulada, y Z son como se definen anteriormente.
[10] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
arilselenilar un compuesto representado por la fórmula 7 para convertirlo en un compuesto representado por la fórmula 8, proteger un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 8, eliminar R5 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 9,
eliminar oxidativamente un grupo arilselenilo del compuesto representado por la fórmula 9 para introducir un doble enlace y convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 5, oxidar un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 5 para convertirlo en el aldehído correspondiente, hacerlo reaccionar con un compuesto representado por la fórmula 6 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 4, reducir un grupo carbonilo del compuesto representado por la fórmula 4, eliminar R4 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 3,
proteger un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 3, eliminar posteriormente R3 e hidrolizar un grupo CO2Z para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y oxidar un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y eliminar R1 y R2 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 2 mencionada anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000008_0001
en donde, en la fórmula 2, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono; y un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p,
Figure imgf000008_0002
en donde, en la fórmula 7, Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R4 es un grupo protector de hidroxi; y
R5 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3 y R4,
Figure imgf000008_0003
en donde, en la fórmula 8, R4, R5 y Z son como se definen anteriormente; y
Ar es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido,
Figure imgf000008_0004
en donde, en la fórmula 9, R4, Ar y Z son como se definen anteriormente; y
R3 es un grupo protector de hidroxi diferente de R4,
Figure imgf000009_0001
en donde, en la fórmula 5, R3, R4 y Z son como se definen anteriormente,
Figure imgf000009_0002
en donde, en la fórmula 6, R' es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R y un grupo metilo unido mediante una línea ondulada son como se definen anteriormente,
Figure imgf000009_0003
en donde, en la fórmula 4, R, R3, R4, un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen anteriormente,
Figure imgf000009_0004
en donde, en la fórmula 3, R, R3, un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen anteriormente,
Figure imgf000009_0005
en donde, en la fórmula 1, R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxi; y
R y un grupo metilo unido por una línea ondulada son como se definen anteriormente.
[11] El compuesto de [1] mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula 3, el grupo metilo unido mediante una línea ondulada es como se define en [1] mencionado anteriormente, R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, R3 es un grupo acetilo y Z es un grupo metilo.
[12] El compuesto de [7] mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula 4, el grupo metilo unido mediante una línea ondulada es como se define en [7] mencionado anteriormente, R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, R3 es un grupo acetilo, R4 es un grupo 2-tetrahidropiranilo y Z es un grupo metilo.
[13] El compuesto de [2] mencionado anteriormente, en donde el grupo metilo unido mediante una línea ondulada en la fórmula 1 es como se define en [2] mencionado anteriormente, R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, R1 y R2 son cada uno un grupo 2-tetrahidropiranilo, el grupo metilo unido por una línea ondulada en la fórmula 3 es como se define en [2] anteriormente mencionado, R es como se define en la fórmula 1, R3 es un grupo acetilo y Z es un grupo metilo.
Efecto de la invención
Según el método de producción de la presente invención, se puede producir un nuevo derivado de prostaglandina útil como agente terapéutico para los trastornos del flujo sanguíneo mediante operaciones convenientes y con un alto rendimiento a través de un compuesto que es fácil de manejar. Además, la presente invención puede proporcionar un nuevo intermedio útil para el método de producción.
Descripción de realizaciones
Las realizaciones de la presente invención se explican en detalle a continuación.
Definición de términos
Los términos en la presente memoria significan lo siguiente.
El intervalo numérico que se muestra con "-" indica un intervalo que contiene los valores numéricos antes y después de "-" respectivamente como valor mínimo y valor máximo.
Un compuesto representado por una fórmula se indica mediante "compuesto" seguido por el número de fórmula. Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula 1 se indica como "compuesto (1)".
El "grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, y que está ejemplificado por un grupo etilo, un grupo propilo y un grupo isopropilo. El "grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y está ejemplificado por un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo terc-butilo.
El "grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y está ejemplificado por un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo y un grupo octilo.
El "grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono" es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, y está ejemplificado por un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo.
El "sustituyente" es un sustituyente conocido y significa un grupo seleccionado de los grupos que no participan en las reacciones en el método de producción de la presente invención.
El "grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono" y el "grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" significan grupos en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo mencionado anteriormente está(n) sustituido(s) por sustituyente(s). El sustituyente se selecciona a partir de los grupos que no participan en las reacciones del método de producción de la presente invención, concretamente un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo arilo.
El "grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono" es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono que constituyen el anillo, sin incluir el número de carbonos del sustituyente. Ejemplos del grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono incluyen un grupo 2-metilciclopropilo y un grupo 1-metilciclopentilo.
El "átomo de halógeno" es un átomo de yodo, un átomo de bromo, un átomo de cloro o un átomo de flúor.
El "grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y que tiene un átomo de oxígeno unido al terminal de enlace, y está ejemplificado por un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo butoxi, un grupo isobutiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo tercbutiloxi y un grupo hexiloxi.
El "grupo arilo" es un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, y está ejemplificado por un grupo fenilo, un grupo naftilo y un grupo antrilo, siendo preferible un grupo fenilo.
El "grupo arilo sustituido" es el grupo arilo mencionado anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo arilo están sustituidos con un sustituyente. El sustituyente se selecciona de los grupos que no participan en las reacciones en el método de producción de la presente invención, concretamente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono (p. ej., grupo metilendioxi, grupo etilendioxi, etc.). Los ejemplos del grupo arilo sustituido incluyen un grupo 2-metilfenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 2,4-diterc-butilfenilo, un grupo 4-metoxifenilo y un grupo 4-clorofenilo.
El "grupo protector de hidroxi" es un grupo protector que no se desprotege mediante cada reacción utilizada en el método de producción de la presente invención, sino que se desprotege mediante otros métodos químicos (p. ej., el método químico generalmente utilizado en química orgánica sintética, tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis, fotólisis) para volverse un grupo hidroxi (-OH). El grupo protector se selecciona de grupos protectores conocidos o bien conocidos que generalmente se conocen como grupos protectores de hidroxi, y que son conocidos por los expertos en la técnica a partir de "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene et. al., John Wiley & Sons, inc., 2007), específicamente, grupo acilo, grupo tri-organosililo, grupo alcoxialquilo, grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico. Como grupo acilo, son preferibles el grupo acetilo, el grupo benzoilo, el grupo cloroacetilo, el grupo dicloroacetilo, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, el grupo propionilo y el grupo pivaloilo. Como grupo tri-organosililo, es preferible un grupo en donde tres de grupo alquilo, grupo arilo, grupo aralquilo y grupo alcoxi estén unidos al átomo de silicio. Por ejemplo, es más preferible un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo tercbutildifenilsililo, un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo trifenilsililo o un grupo triisopropilsililo. Como el grupo alcoxialquilo, son preferibles el grupo metoximetilo, el grupo benciloximetilo, el grupo terc-butoximetilo, el grupo 2-metoxietoximetilo, el grupo 1-etoxietilo y el grupo 1-metil-1-metoxietilo. Como el grupo monovalente que tiene una estructura de éter cíclico, son preferibles el grupo tetrahidropiranilo y el grupo tetrahidrofuranilo. Son particularmente preferibles el grupo acetilo, el grupo benzoilo, el grupo tetrahidropiranilo, el grupo terc-butildimetilsililo y el grupo tercbutildifenilsililo.
Los grupos protectores de hidroxi se pueden desproteger fácilmente mediante un método convencional. Específicamente, por ejemplo, pueden desprotegerse mediante los métodos descritos en, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene et. al., John Wiley & Sons, inc., 2007).
La desprotección del grupo hidroxi protegido a veces se indica como, por ejemplo, "R4 se elimina" de OR4. El grupo después de la eliminación de R4 en este caso es un grupo hidroxi (-OH).
La "sal farmacéuticamente aceptable" es, por ejemplo, una sal derivada de una base inorgánica no tóxica o una sal derivada de una base orgánica no tóxica, y es preferible una sal derivada de una base inorgánica no tóxica.
Los ejemplos de sal derivada de una base inorgánica incluyen sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de zinc, sal de aluminio, sal de amonio, así como sal de litio, sal de cobre, sal férrica, sal ferrosa, sal de manganeso, sal manganosa y similares, y son preferibles la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de calcio, la sal de magnesio y la sal de amonio, y son más preferibles la sal de sodio y la sal de potasio.
Ejemplos de sal derivada de una base orgánica incluyen sales con aminas orgánicas tales como amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amina sustituida de estas (incluyendo amina sustituida de origen natural) y amina cíclica, aminoácido básico y resina de intercambio iónico básica. Los ejemplos de amina orgánica y aminoácido básico incluyen isopropilamina, dietilamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, betaína, cafeína, colina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, metilglucamina, lisina, arginina, resina de poliamina, procaína, purina y teobromina.
Ruta de producción de la presente invención
La ruta de producción de la presente invención se resume en el siguiente Esquema 1. De aquí en adelante, las realizaciones de la presente invención se explican en detalle para cada etapa del Esquema 1. En las realizaciones de la presente invención, cada etapa se puede llevar a cabo de forma independiente, o algunas o todas ellas pueden realizarse de forma continua. Cuando se llevan a cabo varias etapas de forma continua, se puede detener la reacción de cada etapa y luego se puede realizar la siguiente etapa, o se puede realizar la siguiente etapa sin detener la reacción anterior. Alternativamente, la purificación se puede realizar después de completar una etapa y luego se puede realizar la siguiente etapa, o la siguiente etapa se puede realizar sin purificación. Opcionalmente se puede determinar si estas etapas van a llevarse a cabo o no. Las reacciones de varias etapas se pueden realizar en el mismo recipiente de reacción o en diferentes recipientes de reacción.
Figure imgf000012_0001
R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono.
R' es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxi.
R3 es un grupo protector de hidroxi diferente de R1 y R2.
R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3.
R5 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3 y R4.
Ar es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.
Un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p.
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Etapa de producción del compuesto (7) ^ compuesto (8) (Etapa 1)]
El compuesto (8) puede producirse mediante arilselenilación del compuesto (7). A continuación, una etapa de convertir el compuesto (7) en el compuesto (8) mediante arilselenilación se denomina Etapa 1.
Figure imgf000013_0001
En el compuesto (7), R4 y R5 son grupos protectores de hidroxi diferentes entre sí, preferiblemente, R4 es un grupo que se puede eliminar añadiendo un ácido, y R5 es un grupo que se puede eliminar con un ion fluoruro. Entre ellos, R4 es más preferiblemente un grupo alcoxialquilo tal como un grupo metoximetilo, un grupo benciloximetilo, un grupo terc-butoximetilo, un grupo 2-metoxietoximetilo, un grupo 1 -etoxietilo, un grupo 1-metil-1-metoxietilo o similares; un grupo monovalente que tiene una estructura de éter cíclico tal como un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo o similares, y R5 es más preferiblemente un grupo tri-organosililo tal como un grupo tercbutildimetilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo trifenilsililo, un grupo triisopropilsililo o similares.
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
Compuesto (7) en donde R4 es un grupo 2-tetrahidropiranilo (en lo sucesivo denominado "THP"), R5 es un grupo tercbutildimetilsililo (denominado en lo sucesivo "TBS"), y Z es metilo, lo más preferible.
Cuando el compuesto (7) se produce mediante un método conocido (p. ej., el método descrito en el documento JP-A-52-27753) o un método análogo al mismo, puede someterse a un tratamiento de reacción y luego utilizarse como compuesto de partida de la etapa 1, o purificarse adicionalmente y utilizarse como un compuesto altamente puro. Cuando el compuesto (7) puede descomponerse por la influencia del agua, aire, calor y similares, se utiliza preferiblemente para la reacción de la etapa 1 sin pasar por la etapa de purificación.
En el compuesto (8), R4, R5 y Z son como se definen anteriormente.
Ar es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, preferiblemente un grupo arilo, o un grupo arilo que tiene un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilendioxi que tiene 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo fenilo o un grupo fenilo que tiene un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono (p. ej., grupo 2-metilfenilo, grupo 3-metilfenilo, grupo 4-metilfenilo, grupo 2,4-di-tercbutilfenilo, grupo 4-metoxifenilo, grupo 4-clorofenilo, etc.), más preferiblemente un grupo fenilo.
El agente de selenilación a utilizar en la arilselenilación en la etapa 1 no está particularmente limitado. Por ejemplo, diseleniuro de difenilo (PhSeSePh), haluro de fenilselenilo (PhSeX, X=Br, Cl, I) y similares son productos fácilmente disponibles comercialmente (p. ej., fabricados por Sigma-Aldrich Ltd., etc.) y pueden utilizarse preferiblemente.
La cantidad de agente de selenilación a utilizar es preferiblemente de 1,0 - 5,0 moles, más preferiblemente de 1,2 -4,0 moles y aún más preferiblemente de 1,5 - 3,5 moles, por 1 mol de compuesto (7).
En la etapa 1, la reacción se realiza en presencia de una base para generar inicialmente un anión enolato en la posición a del grupo éster del compuesto (7). Los ejemplos de la base incluyen sales de metales alcalinos tales como n-butillitio, sec-butil-litio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio y similares, y similares. Como base, es preferible n-butil-litio o diisopropilamida de litio, y es más preferible la diisopropilamida de litio.
La cantidad de base a utilizar es preferiblemente de 1,0 - 8,0 moles, más preferiblemente de 1,5 - 6,0 moles, más preferiblemente de 2,0 - 4,0 moles, por 1 mol de compuesto (7).
La reacción de la etapa 1 se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Los ejemplos del disolvente incluyen éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (denominado en lo sucesivo como "THF"), dioxano y similares; compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; compuestos hidrocarbonados alifáticos tales como hexano, heptano, octano, ciclohexano y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente éter, más preferiblemente éter dietílico o THF, y aún más preferiblemente THF.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 10 a 40 veces, basado en la masa del compuesto (7).
Preferiblemente, la temperatura de reacción en la etapa 1 se ajusta apropiadamente con el límite inferior de aproximadamente -80 °C y el punto de ebullición del disolvente como límite superior. En vista de la velocidad de reacción y la eficacia de la reacción, por ejemplo, es preferible generar un anión enolato a una temperatura baja de -78 a 0°C, añadir un agente de selenilación y realizar la reacción manteniéndola a alrededor de -78°C. La temperatura a la que se genera un anión enolato es más preferiblemente de -78 a -40 °C, más preferiblemente -78 °C. El tiempo de reacción se determina apropiadamente según la cantidad y el tipo de sustrato y disolvente, la temperatura de reacción y similares. En vista de la velocidad de reacción y la eficacia de la reacción, es preferible 5 min - 24 h, es más preferible 10 min - 6 h y es aún más preferible 30 min - 2 h. La atmósfera de reacción se selecciona apropiadamente según el tipo de base a utilizar y similares. Para evitar la descomposición del anión enolato del compuesto (7), es preferible una atmósfera de gas inerte de nitrógeno, argón o similar.
Un producto de reacción bruto obtenido por arilselenilación del compuesto (7) se puede utilizar directamente para la siguiente reacción, o el compuesto (8) se puede aislar y purificar del producto de reacción bruto para eliminar los subproductos contenidos en el producto de reacción bruto. Como método para aislamiento y purificación, se pueden adoptarse los métodos conocidos o bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, extracción con disolventes, destilación, sublimación, cristalización, cromatografía en columna de gel de sílice, cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía líquida preparativa, lavado con disolvente y similares.
Etapa de producción del compuesto (8) ^ compuesto (9) (Etapa 2)]
El compuesto (9) se puede producir protegiendo un grupo hidroxi del compuesto (8) y posteriormente eliminando R5. A continuación, una etapa de convertir el compuesto (8) en el compuesto (9) protegiendo un grupo hidroxi del compuesto (8) y posteriormente eliminando R5 se conoce como etapa 2.
Figure imgf000014_0001
En el compuesto (8), R4, R5, Z y Ar son como se definen anteriormente.
El compuesto (8) en donde R4 es THP, R5 es TBS, Z es un grupo metilo y Ar es un grupo fenilo es el más preferible.
En el compuesto (9), R4, Z y Ar son como se definen anteriormente.
R3 es un grupo protector de hidroxi diferente de R4 y R5, preferiblemente, R3 es un grupo que se puede eliminar en condiciones básicas. Como R3, es más preferible un grupo acilo. Como grupo acilo, es preferible un grupo acetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo propionilo, un grupo pivaloilo o un grupo benzoilo, y es más preferible un grupo acetilo.
La etapa de proteger un grupo hidroxi en la etapa 2 se puede realizar fácilmente mediante el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis) (T.W. Greene et. al., John Wiley & Sons, inc., 2007)" y similares.
Específicamente, por ejemplo, cuando R3 es un grupo acilo, el grupo hidroxi puede protegerse mediante un grupo acilo mediante una reacción del grupo hidroxilo con haluro de acilo o el anhídrido de ácido correspondiente. La reacción se puede realizar en presencia de una base según sea necesario.
El agente acilante (agente protector) para el grupo hidroxi no está particularmente limitado y, por ejemplo, se puede utilizar preferiblemente un agente acilante tal como anhídrido acético, cloruro de acetilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de benzoilo o similares. Preferiblemente se utiliza anhídrido acético ya que las condiciones de reacción son suaves.
La cantidad de agente acilante a utilizar es preferiblemente de 1,0 - 5,0 moles, más preferiblemente de 1,0 - 4,0 moles, más preferiblemente de 1,2 - 3,0 moles, por 1 mol de compuesto (8). Además, también se puede utilizar una cantidad en exceso de un agente acilante como reactivo y disolvente.
Cuando se utiliza un agente acilante como reactivo y disolvente, la cantidad de base a utilizar es preferiblemente 3,0 - 30 moles, más preferiblemente 4,0 - 20 moles, y más preferiblemente 5,0 - 15 moles, por 1 mol de compuesto (8).
La etapa de proteger el grupo hidroxi se realiza con o sin disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen éteres tales como éter dietílico, THF, dioxano y similares; compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; compuestos hidrocarbonados alifáticos tales como hexano, heptano, octano, ciclohexano, éter de petróleo y similares; y compuestos hidrocarbonados halogenados tales como cloroformo, diclorometano y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente un compuesto hidrocarbonado aromático, éter o un compuesto hidrocarbonado halogenado, más preferiblemente éter dietílico, benceno, cloroformo, éter de petróleo o similares.
La base a utilizar en la reacción no está particularmente limitada. Por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina y similares; y se pueden mencionar bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato de cesio y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de la base mencionada anteriormente o se pueden utilizar dos o más tipos de las mismas en combinación. Entre estos se utiliza preferiblemente piridina o 4-dimetilaminopiridina.
La cantidad de base a utilizar es preferiblemente 0,05 - 10 moles, más preferiblemente 1,0 - 5,0 moles y aún más preferiblemente 1,2 - 2,0 moles, por 1 mol de compuesto (8). También es posible utilizar una cantidad en exceso de una base como reactivo y disolvente. Cuando se utiliza una cantidad en exceso de una base como reactivo y disolvente, la cantidad de base a utilizar es 3 - 50 moles, preferiblemente 4 - 40 moles, más preferiblemente 5 - 30 moles, por 1 mol de compuesto (8).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -30 a 150 °C, preferiblemente de -20 a 120 °C. El tiempo de reacción es de 30 min - 20 h.
La eliminación de R5 en la etapa 2 se puede realizar fácilmente en condiciones de reacción libres de eliminación de R3 o R4 y por un método de desprotección similar a los mencionados anteriormente.
Específicamente, por ejemplo, cuando R5 es un grupo tri-organosililo, R5 puede eliminarse fácilmente mediante la reacción que se menciona a continuación con un agente de desprotección.
El agente de desprotección no está particularmente limitado siempre que sea un compuesto que genere un ion fluoruro. Cuando R5 es un grupo tri-organosililo (p. ej., TBS), por ejemplo, se puede utilizar preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio.
La cantidad de agente de desprotección a utilizar es preferiblemente 1,0 - 5,0 moles, más preferiblemente 1,1 - 3,0 moles y aún más preferiblemente 1,2 - 2,0 moles, por 1 mol de compuesto (8).
La reacción se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen éteres tales como éter dietílico, THF, dioxano y similares; compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; compuestos hidrocarbonados alifáticos tales como hexano, heptano, octano, ciclohexano y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente éter, más preferiblemente THF.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 5 a 40 veces, basado en la masa del compuesto (8).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -30 a 150 °C, preferiblemente de -20 a 120 °C. El tiempo de reacción es de 30 min -100 h.
Un producto de reacción bruto obtenido mediante la protección del grupo hidroxi del compuesto (8) y la eliminación de R5 puede utilizarse directamente para la siguiente reacción. Preferiblemente, el compuesto (9) se aísla y se purifica a partir del producto de reacción bruto para eliminar los subproductos contenidos en el producto de reacción bruto. Como método de aislamiento y purificación, se pueden adoptar los métodos descritos en la etapa 1 mencionada anteriormente.
Etapa de producción del compuesto (9) -> compuesto (5) (Etapa 3)]
El compuesto (5) se puede producir eliminando oxidativamente un grupo arilselenilo del compuesto (9) para introducir un doble enlace. A continuación, una etapa de convertir el compuesto (9) en el compuesto (5) eliminando oxidativamente un grupo arilselenilo del compuesto (9) para introducir un doble enlace se denomina etapa 3.
Figure imgf000016_0001
En el compuesto (9), R3, R4, Z y Ar son como se definen anteriormente.
El compuesto (9) en donde R3 es un grupo acetilo, R4 es THP, Z es un grupo metilo y Ar es un grupo fenilo es el más preferible.
En el compuesto (5), R3, R4 y Z son como se definen anteriormente.
El compuesto (5) en donde R3 es un grupo acetilo, R4 es THP, y Z es un grupo metilo, lo más preferible.
La etapa de eliminar oxidativamente un grupo arilselenilo para introducir un doble enlace en la etapa 3 se puede realizar fácilmente mediante un método conocido per se (p. ej., el método descrito en "Jikken Kagaku Kouza 17 Synthesis of organic compound V oxidation reaction" p. 207-209 (MARUZEN)), o un método análogo al mismo.
Específicamente, por ejemplo, el compuesto (5) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (9) con un oxidante en presencia de una base.
El oxidante a utilizar en la reacción no está particularmente limitado. Por ejemplo, se pueden mencionar agua con peróxido de hidrógeno, ozono y ácido m-cloroperbenzoico. Entre estos, es preferible agua con peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperbenzoico, y es más preferible agua con peróxido de hidrógeno (por ejemplo, agua con peróxido de hidrógeno al 30 %).
La cantidad de oxidante a utilizar es preferiblemente 1,0 - 10 moles, más preferiblemente 1,0 - 6,0 moles, más preferiblemente 2,0 - 5,0 moles, por 1 mol de compuesto (9).
La base a utilizar en la reacción no está particularmente limitada. Por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina y similares; y se pueden mencionar bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato de cesio y similares. Cuando se utiliza agua con peróxido de hidrógeno como oxidante, se utiliza preferiblemente carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato de cesio, piridina o 4-dimetilaminopiridina, y más preferiblemente se utiliza carbonato ácido de sodio o piridina.
La cantidad de base a utilizar es preferiblemente 1,0 - 5,0 moles, más preferiblemente 1,1 - 4,0 moles, más preferiblemente 1,2 - 3,5 moles, por 1 mol de compuesto (9).
La reacción de la etapa 3 se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen éteres tales como éter dietílico, THF, dioxano y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo y similares; compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; compuestos hidrocarbonados alifáticos tales como hexano, heptano, octano, ciclohexano y similares; y compuestos hidrocarbonados halogenados tales como cloroformo, diclorometano y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es un disolvente mixto de éter y éster, o un compuesto hidrocarbonado halogenado, más preferiblemente un disolvente mixto de THF y acetato de etilo o diclorometano.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 10 a 40 veces, basado en la masa del compuesto (9).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -30 a 150 °C, preferiblemente de -10 a 40 °C. El tiempo de reacción es de 30 min - 100 h.
Etapa de producción del compuesto (5) ^ compuesto (4) (Etapa 4)]
El compuesto (4) se puede producir oxidando un grupo hidroxi del compuesto (5) para convertirlo en el aldehído correspondiente y realizando una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons con el compuesto (6). A continuación, una etapa de oxidación de un grupo hidroxi del compuesto (5) para convertirlo en el aldehído correspondiente y hacer reaccionar el mismo con el compuesto (6) se denomina como etapa 4.
Figure imgf000017_0001
En el compuesto (5), R3, R4 y Z son como se definen anteriormente.
El compuesto (5) en donde R3 es un grupo acetilo, R4 es THP, y Z es un grupo metilo, es lo más preferible.
En el compuesto (6), R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, R' es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p.
El compuesto (6) en donde R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo y R' es un grupo metilo es el más preferible. En el compuesto (4), R, R3, R4, un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen anteriormente. El compuesto (4) en donde R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, R3 es un grupo acetilo, R4 es THP, y Z es un grupo metilo, es lo más preferible.
La etapa de oxidación de un grupo hidroxi en aldehído en la etapa 4 se puede realizar fácilmente mediante un método conocido per se (p. ej., el método descrito en "Jikken Kagaku Kouza 15 Synthesis of organic compound III aldehyde^ketone^quinone" p. 9-44 (MARUZEN)), o un método análogo al mismo.
Específicamente, por ejemplo, el aldehído correspondiente puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (5) con un oxidante.
El oxidante a utilizar en la reacción no está particularmente limitado. Por ejemplo, se pueden mencionar dimetilsulfóxido (en lo sucesivo denominado como "DMSO")-cloruro de oxalilo (oxidación de Swern), piridina-trióxido de azufre (SO3-Py)-DMSO (oxidación de Parikh-Doering), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona), reactivo de Jones (disolución concentrada de ácido sulfúrico de ácido crómico anhidro), diacetato de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y yodobenceno o diacetato de 2-azaadamantina-N-oxilo y yodobenceno. Entre estos, es preferible piridina-trióxido de azufre (SO3-Py)-DMSO ya que las reacciones se pueden realizar en condiciones de reacción suaves y el tratamiento también se puede realizar convenientemente.
Cuando se utiliza piridina-trióxido de azufre (SO3-Py)-DMSO, la reacción de oxidación se realiza en presencia de una base.
La cantidad de oxidante a utilizar es preferiblemente 1,0 - 10 moles, más preferiblemente 1,1 - 6,0 moles y aún más preferiblemente 1,2 - 4,0 moles, por 1 mol de compuesto (5).
La base a utilizar en la reacción no está particularmente limitada y, por ejemplo, se puede utilizar una base orgánica. Como base orgánica, se utiliza preferiblemente trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina o 4-dimetilaminopiridina, es más preferible trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, y es aún más preferible N,N-diisopropiletilamina.
La cantidad de base a utilizar es preferiblemente 1,0 - 15 moles, más preferiblemente 1,1 - 10 moles y aún más preferiblemente 1,2 - 8,0 moles, por 1 mol de compuesto (5).
La etapa de oxidación mencionada anteriormente en la etapa 4 se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente entre disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen éteres tales como éter dietílico, THF, dioxano y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo y similares; compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; compuestos hidrocarbonados alifáticos tales como hexano, heptano, octano, ciclohexano y similares; y compuestos hidrocarbonados halogenados tales como cloroformo, diclorometano y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente éster, más preferentemente acetato de etilo.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 10 a 40 veces, basado en la masa del compuesto (5).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -78 a 150 °C, preferiblemente de -40 a 40 °C. El tiempo de reacción es de 20 min - 100 h.
El aldehído correspondiente del compuesto (5) se puede convertir en el compuesto (4) mediante una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons con el compuesto (6).
La etapa de reacción de Horner-Wadsworth-Emmons en la etapa 4 se puede realizar fácilmente mediante un método conocido per se (p. ej., el método descrito en JP-B-60-36422), o un método análogo al mismo.
Específicamente, el compuesto (6) se disuelve en un disolvente y se hace reaccionar una base para generar un anión. A esto se le añade el aldehído correspondiente del compuesto (5) y la mezcla se hace reaccionar durante un tiempo determinado para producir el compuesto (4).
El disolvente de la etapa de reacción de Horner-Wadsworth-Emmons se selecciona preferiblemente a partir de los disolventes inertes a la reacción, y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y similares; éteres tales como THF, 1,2-dimetoxietano y similares; sulfóxidos tales como DMSO y similares; y nitrilos tales como acetonitrilo y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente éter o nitrilo, más preferiblemente acetonitrilo.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 10 a 40 veces, basado en la masa del compuesto (5).
La base a utilizar en la reacción no está particularmente limitada. Por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio o similares; o se utiliza preferiblemente una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, diazabicicloundeceno o similares, más preferiblemente trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, aún más preferiblemente N,N-diisopropiletilamina. Cuando el grupo protector de hidroxi es inestable en condiciones básicas, la base orgánica mencionada anteriormente y el cloruro de litio se utilizan preferiblemente en combinación.
La cantidad de base a utilizar es preferiblemente 1,0 - 5,0 moles, más preferiblemente 1,1 - 3,0 moles y aún más preferiblemente 1,2 - 2,0 moles, por 1 mol de compuesto (5).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -78 a 150 °C, preferiblemente de 10 a 40 °C. El tiempo de reacción es de 30 min - 100 h.
Etapa de producción del compuesto (4) -> compuesto (3) (Etapa 5)]
El compuesto (3) se puede producir reduciendo un grupo carbonilo del compuesto (4) y eliminando R4. A continuación, una etapa de convertir el compuesto (4) en el compuesto (3) reduciendo el grupo carbonilo del compuesto (4) y eliminando R4 se denomina como etapa 5.
Figure imgf000018_0001
En el compuesto (4), R, R3, R4, un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen anteriormente.
En el compuesto (3), R, R3, un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen anteriormente.
El compuesto (3) en donde R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, R3 es un grupo acetilo y Z es un grupo metilo, es lo más preferible.
La etapa de reducción de un grupo carbonilo a un grupo hidroxi en la etapa 5 se puede realizar fácilmente mediante un método conocido per se (p. ej., los métodos descritos en "Jikken Kagaku Kouza 14, synthesis of organic compound II, alcohoPamine" p. 1-49 (MARUZEN) o "Jikken Kagaku Kouza 19, synthesis of organic compound VII, asymmetric synthesis^radical reaction" p. 90-112 (MARUZEN)), o un método análogo al mismo.
Específicamente, se puede producir un compuesto en donde el grupo carbonilo se reduce a un grupo hidroxi (denominado en lo sucesivo como "forma hidroxi") haciendo reaccionar el compuesto (4) con un agente reductor.
El agente reductor a utilizar en la reacción no está particularmente limitado. Ejemplos de los mismos incluyen borohidruro de sodio-cloruro de cerio, borohidruro de sodio-cloruro de calcio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio, p-clorodiisopinocanfeilborano, tri-sec-butilhidroborato de litio, tri-sec-butilhidroborato de potasio y trisec-butilhidroborato de sodio. Cuando se realiza una reacción de reducción estereoselectiva, se utiliza lo más preferiblemente la reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS), en donde se realiza una reducción asimétrica de la cetona utilizando un catalizador quiral de oxazaborolidina y borano (p. ej., dietilanilinaborano, complejo de borano THF, dimetilsulfuro borano).
Un producto comercialmente disponible de catalizador de oxazaborolidina quiral CBS puede utilizarse directamente o prepararse fácilmente mediante un método conocido per se (p. ej., el método descrito en el documento US-B-7586015) o un método análogo al mismo.
La cantidad de agente reductor a utilizar es preferiblemente 0,2 - 5,0 moles, más preferiblemente 0,3 - 3,0 moles y aún más preferiblemente 0,5 - 2,0 moles, por 1 mol de compuesto (4).
La cantidad de catalizador de oxazaborolidina quiral CBS a utilizar es preferiblemente 0,01 - 5,0 moles, más preferiblemente 0,2 - 3,0 moles y aún más preferiblemente 1,0 - 2,0 moles, por 1 mol de compuesto (4).
La reacción de reducción en la etapa 5 se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y similares; éteres tales como éter dietílico, THF, dioxano y similares; y compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. Como disolvente para una reacción de reducción estereoselectiva, se utiliza preferiblemente un compuesto hidrocarbonado aromático, y lo más preferiblemente se utiliza tolueno.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente de 5 a 40 veces, basado en la masa del compuesto (4).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -30 a 100 °C, preferiblemente de -10 a 40 °C. El tiempo de reacción es de 20 min - 100 h.
El compuesto (4) se puede convertir en el compuesto (3) eliminando R4 de la forma hidroxi del compuesto (4).
La etapa de convertir el compuesto en donde un grupo carbonilo del compuesto (4) se reduce a un grupo hidroxi en el compuesto (3) eliminando R4 en la etapa 5 se puede realizar fácilmente en condiciones de reacción libres de eliminación de R3 y por el mismo método de desprotección mencionado anteriormente.
Específicamente, por ejemplo, cuando R4 es un grupo monovalente, que se puede eliminar añadiendo un ácido, que tiene una estructura de éter cíclico, como un grupo alcoxialquilo, como un grupo metoximetilo, un grupo benciloximetilo, un grupo terc-butoximetilo, un grupo 2-metoxietoximetilo, un grupo 1-etoxietilo, -un grupo 1-metil-1-metoxietilo o similares; grupo 2-tetrahidropiranilo, grupo tetrahidrofuranilo o similares, la etapa se puede realizar añadiendo un ácido como agente de desprotección en presencia de un disolvente.
El ácido a utilizar como un agente de desprotección en la reacción no está particularmente limitado. Por ejemplo, se pueden mencionar el ácido acético, el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico, y es preferiblemente ácido clorhídrico o ácido acético, más preferiblemente ácido clorhídrico. Preferiblemente se utiliza ácido clorhídrico como ácido clorhídrico 0,1N.
La cantidad de ácido a utilizar es 0,02 - 10 moles, preferiblemente 0,05 - 5,0 moles, más preferiblemente 0,1 - 4,0 moles, por 1 mol de la forma hidroxi del compuesto (4). También es posible utilizar una cantidad en exceso de un ácido como reactivo y disolvente. Cuando se utiliza una cantidad en exceso de un ácido como reactivo y disolvente, la cantidad de ácido a utilizar es 3,0 - 50 moles, preferiblemente 4,0 - 30 moles, más preferiblemente 5,0 - 20 moles, por 1 mol de la forma hidroxi de compuesto (4).
La eliminación de R4 en la etapa 5 se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; éteres tales como éter dietílico, THF, dioxano y similares; compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; disolventes hidrocarbonados halogenados tales como cloroformo, diclorometano y similares, y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente éter, alcohol, nitrilo o un disolvente mixto de alcohol y nitrilo, más preferiblemente un disolvente mixto de metanol y acetonitrilo. Como disolvente mixto de metanol y acetonitrilo, es además preferible un disolvente mixto de metanol y acetonitrilo en una relación en volumen (metanol:acetonitrilo) de aproximadamente 1:2.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 4 a 40 veces, basado en la masa de la forma hidroxi del compuesto (4).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -10 a 100 °C, preferiblemente de 10 a 60 °C, más preferiblemente de 20 a 50 °C. El tiempo de reacción es de 20 min - 48 h.
Un producto de reacción bruto del compuesto (3) obtenido en la etapa 5 se puede utilizar directamente para la siguiente reacción. El compuesto (3) se puede aislar y purificar del producto de reacción bruto para eliminar los subproductos contenidos en el producto de reacción bruto. Como método de aislamiento y purificación, se pueden adoptar los métodos descritos en la etapa 1 mencionada anteriormente.
Etapa de producción del compuesto (3) ^ compuesto (1) (Etapa 6)]
El compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede producir protegiendo dos grupos hidroxi del compuesto (3) y eliminando posteriormente R3 e hidrolizar un grupo CO2Z. A continuación, una etapa para convertir el compuesto (3) en el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo protegiendo los grupos hidroxi del compuesto (3) y posteriormente eliminar R3 e hidrolizar el grupo CO2Z se conoce como etapa 6.
Figure imgf000020_0001
En el compuesto (3), R, R3, un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen anteriormente.
En el compuesto (1), R y un grupo metilo unido por una línea ondulada son como se definen anteriormente.
R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxi diferente de R3. R1 y R2 son preferiblemente grupos monovalentes, que pueden eliminarse añadiendo un ácido, que tienen una estructura de éter cíclico tal como un grupo alcoxialquilo tal como un grupo metoximetilo, un grupo benciloximetilo, un grupo terc-butoximetilo, un grupo 2-metoxietoximetilo, un grupo 1 -etoxietilo, un grupo 1-metil-1-metoxietilo o similares; un grupo 2-tetrahidropiranilo, grupo tetrahidrofuranilo o similares, más preferiblemente, R1 y R2 son ambos grupos metoximetilo o grupos 2-tetrahidropiranilo.
El compuesto (1) en donde R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, y R1 y R2 son cada uno THP es el más preferible.
La etapa de proteger dos grupos hidroxi en la etapa 6 se puede realizar fácilmente mediante el método de protección del grupo hidroxilo conocido anteriormente mencionado.
Específicamente, por ejemplo, cuando R1 y R2 son THP, los dos grupos hidroxi del compuesto (3) pueden protegerse mediante THP mediante una reacción del compuesto (3) con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador ácido.
La cantidad de 3,4-dihidro-2H-pirano a utilizar es preferiblemente de 2,0 - 6,0 moles, más preferiblemente de 2,4 - 4,0 moles, por 1 mol de compuesto (3).
El catalizador ácido a utilizar en la reacción no está particularmente limitado y, por ejemplo, se pueden mencionar monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio, ácido clorhídrico y cloruro de fosforilo. Entre estos, el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico es el más preferible.
La cantidad de catalizador ácido a utilizar es preferiblemente 0,0001 - 0,5 moles, más preferiblemente 0,001 - 0,2 moles y aún más preferiblemente 0,005 - 0,1 moles, por 1 mol de compuesto (3).
La reacción se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen compuestos hidrocarbonados halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares; y compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente un compuesto hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o similares, lo más preferiblemente diclorometano.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 10 a 40 veces, basado en la masa del compuesto (3).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -30 a 100 °C, preferiblemente de 0 a 40 °C. El tiempo de reacción es de 20 min - 24 h.
El compuesto en donde un grupo hidroxi del compuesto (3) está protegido (en lo sucesivo denominado como "forma protegida por grupo hidroxi") se puede convertir en el compuesto (1) mediante la eliminación de R3 e hidrólisis de un grupo éster (grupo CO2Z).
La etapa de convertir la forma protegida del grupo hidroxi del compuesto (3) en el compuesto (1) mediante la eliminación de R3 e hidrólisis del grupo CO2Z en la etapa 6 se puede realizar fácilmente mediante la eliminación de R3 e hidrólisis del grupo CO2Z (eliminación de Z) en condiciones de reacción libres de eliminación de R1 o R2 y mediante el método de desprotección conocido anteriormente mencionado.
Cuando R3 es un grupo como el grupo acilo que se puede eliminar en condiciones básicas, la hidrólisis del grupo CO2Z avanza simultáneamente, lo cual es favorable ya que se puede lograr una conversión eficiente al compuesto (1).
La base que se utiliza para la eliminación de R3 e hidrólisis del grupo CO2Z en esta etapa no está particularmente limitada. Por ejemplo, se pueden mencionar hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de bario, hidróxido de calcio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio o carbonato de potasio. Es preferible hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, ya que es eficaz para la aceleración de la reacción y la mejora del rendimiento, y es más preferible el hidróxido de litio (p. ej., monohidrato de hidróxido de litio).
La cantidad de la base mencionada anteriormente a utilizar es 1,0 - 30 moles, preferiblemente 1,2 - 15 moles, por 1 mol de la forma protegida del grupo hidroxi del compuesto (3).
La eliminación de R3 e hidrólisis del grupo CO2Z en la etapa 6 se realizan en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y similares; éteres tales como éter dietílico, THF, dioxano y similares; y compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente éter, más preferiblemente THF.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 4 a 40 veces, basado en la masa de la forma protegida del grupo hidroxi del compuesto (3).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -10 a 100 °C, preferiblemente de 10 a 60 °C, más preferiblemente de 20 a 50 °C. El tiempo de reacción es de 20 min - 72 h.
Un producto de reacción bruto del compuesto (1) obtenido en la etapa 6 se puede utilizar directamente para la siguiente reacción. El compuesto (1) se puede aislar y purificar del producto de reacción bruto para eliminar los subproductos contenidos en el producto de reacción bruto. Como método de aislamiento y purificación, se pueden adoptar los métodos descritos en la etapa 1 mencionada anteriormente.
Etapa de producción del compuesto (1) ^ compuesto (2) (Etapa 7)
El compuesto (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden producir oxidando un grupo hidroxi del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y luego eliminar R1 y R2. A continuación, una etapa de convertir el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el compuesto (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo oxidando un grupo hidroxi del compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y luego eliminar R1 y R2 se denomina como etapa 7.
Figure imgf000022_0001
En el compuesto (1), R, R1, R2 y un grupo metilo unido por una línea ondulada son como se definen anteriormente.
En el compuesto (2), R y un grupo metilo unido por una línea ondulada son como se definen anteriormente.
El compuesto (2) en donde R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo es el más preferible.
La etapa de oxidar un grupo hidroxi del compuesto (1) en la etapa 7 se puede realizar fácilmente mediante un método conocido per se (el método descrito en "Jikken Kagaku Kouza 15 Synthesis of organic compound III aldehyde^ketone^quinone" p. 163-211 (MARUZEN)), o un método análogo al mismo.
Específicamente, por ejemplo, se puede producir un compuesto en donde el grupo hidroxi del compuesto (1) se convierte en un grupo carbonilo (denominado en lo sucesivo como "forma carbonilo") haciendo reaccionar el compuesto (1) con un oxidante.
El oxidante a utilizar en la reacción no está particularmente limitado. Por ejemplo, se pueden mencionar DMSO-cloruro de oxalilo (oxidación de Swern), piridina-trióxido de azufre (SO3-Py)-DMSO (oxidación de Parikh-Doering), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona), reactivo de Jones (disolución concentrada de ácido sulfúrico de ácido crómico anhidro), diacetato de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y yodobenceno, o diacetato de 2-azaadamantino-N-oxilo y yodobenceno. Entre estos, es preferible el reactivo de Dess-Martin en vista del rendimiento de la reacción y la conveniencia de las operaciones experimentales.
La cantidad de oxidante a utilizar es preferiblemente 1,0 - 5,0 moles, más preferiblemente 1,1 - 3,0 moles y aún más preferiblemente de 1,2 - 1,5 moles, por 1 mol de compuesto (1).
La reacción se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen compuestos hidrocarbonados halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares; y compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente un compuesto hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o similares, lo más preferiblemente diclorometano.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente de 10 a 40 veces, basado en la masa del compuesto (1).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferiblemente de 10 a 40 °C. El tiempo de reacción es de 10 min - 24 h.
El compuesto (2) se puede producir eliminando R1 y R2 de la forma carbonilo del compuesto (1).
La etapa de convertir al compuesto (2) eliminando R1 y R2 de la forma carbonilo del compuesto (1) en la etapa 7 se puede realizar fácilmente mediante el método de desprotección conocido mencionado anteriormente.
Específicamente, por ejemplo, cuando R1 y R2 son grupos monovalentes (preferiblemente, grupos 2-tetrahidropiranilo) que se pueden eliminar mediante la adición de un ácido como se mencionó anteriormente, el compuesto se puede convertir eficientemente en el compuesto (2) añadiendo un ácido.
El ácido a utilizar como agente de desprotección en esta etapa es, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o similares, preferiblemente ácido acético o ácido clorhídrico, más preferiblemente ácido clorhídrico. Preferiblemente se utiliza ácido clorhídrico como ácido clorhídrico 0,1 N.
La cantidad de ácido a utilizar es 0,02 - 10 moles, preferiblemente 0,05 - 5,0 moles, más preferiblemente 0,1 - 4,0 moles, por 1 mol de la forma carbonilo del compuesto (1). También es posible utilizar una cantidad en exceso de un ácido como disolvente. Cuando se utiliza una cantidad en exceso de un ácido como disolvente, la cantidad de ácido es 3,0 - 50 moles, preferiblemente 4,0 - 30 moles, más preferiblemente 5,0 - 20 moles, por 1 mol de la forma carbonilo del compuesto (1).
La eliminación de R1 y R2 en este paso se realiza en presencia de un disolvente. El disolvente se selecciona preferiblemente a partir de disolventes inertes a la reacción y se selecciona apropiadamente según la temperatura de reacción, la solubilidad del sustrato y similares. Ejemplos de los mismos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; éteres tales como éter dietílico, THF, dioxano y similares; compuestos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y similares; disolventes hidrocarbonados halogenados tales como cloroformo, diclorometano y similares, y similares. Sólo se puede utilizar un tipo de disolvente o se pueden utilizar dos o más tipos de ellos en combinación. En vista del rendimiento de la reacción, el disolvente a utilizar es preferiblemente éter, alcohol, nitrilo o alcohol y nitrilo, más preferiblemente un disolvente mixto de metanol y acetonitrilo. Como disolvente mixto de metanol y acetonitrilo, es además preferible un disolvente mixto de metanol y acetonitrilo en una relación en volumen (metanol:acetonitrilo) de aproximadamente 1:2.
La cantidad de disolvente a utilizar no está particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad de 2 a 100 veces, más preferiblemente una cantidad de 4 a 40 veces, basado en la masa de la forma carbonilo del compuesto (1).
Las condiciones de reacción, tales como la temperatura de reacción, el tiempo de reacción y similares, varían dependiendo del reactivo de reacción, el disolvente de reacción y similares que se vayan a utilizar. Normalmente, la temperatura de reacción es de -10 a 100 °C, preferiblemente de 10 a 60 °C, más preferiblemente de 20°C a 50 °C. El tiempo de reacción es de 20 min - 48 h.
El compuesto representado por la fórmula 2 es útil como agente antiplaquetario o agente mejorador del flujo sanguíneo. Un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede producirse con un buen rendimiento mediante el método de producción de la presente invención.
Según el método de producción de la presente invención, la pureza del producto objetivo se mejora fácilmente, y se puede producir convenientemente un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una pureza elevada introduciendo un doble enlace en - la posición 2 de la prostaglandina en la etapa inicial de la síntesis, en comparación con la introducción en la etapa final de la síntesis. En particular, el contenido de análogos que causa problemas en la reacción de introducción del doble enlace se controla fácilmente y se puede producir de manera estable y eficiente un compuesto de alta pureza necesario para productos farmacéuticos.
Como características específicas del método de producción de la presente invención se pueden mencionar las siguientes.
(A) Al introducir un doble enlace en la posición 2 de la prostaglandina en la etapa inicial de la síntesis, se mejora la pureza del compuesto objetivo en cada etapa en comparación con la introducción del doble enlace en la etapa final de la síntesis. Como resultado, el compuesto (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede producir convenientemente con una pureza elevada. En particular, el método de producción de la presente invención puede controlar fácilmente el contenido de análogos, tales como isómeros geométricos (forma Z), formas dihidro en donde la porción de doble enlace es un enlace sencillo y similares, que causan problemas en reacciones generales de introducción de dobles enlaces. Por lo tanto, se pueden producir de forma estable y eficiente compuestos de alta pureza necesarios para los productos farmacéuticos.
(B) Una reacción de múltiples etapas se puede realizar de manera eficiente utilizando adecuadamente un grupo protector de hidroxi.
(C) Se puede realizar una reducción altamente estéreoselectiva utilizando la reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) en la etapa 5.
(D) El compuesto (3) y el compuesto (4) son intermedios importantes en el presente método de producción; se puede proporcionar un método de producción altamente eficiente pasando por estos compuestos.
Ejemplo
La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a los ejemplos; sin embargo, la presente invención no se limita a esto.
% significa % en moles para el rendimiento y % en masa para otros, a menos que se indique particularmente. La temperatura ambiente se refiere a una temperatura de 15 - 30 °C a menos que se indique particularmente. Los siguientes valores de 1H-RMN se midieron a una resolución de 400 MHz.
Ejemplo de referencia 1
Producción de 7-((1 R,2R,3R,5S)-5-hidroxi-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) ciclopentil)heptanoato de metilo (compuesto (7a))
Figure imgf000024_0001
A una suspensión de bromuro de 4-(carboxibutil)trifenilfosfonio (107 g) en THF (657 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (KHMDS) 1 M (483 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h y se enfrió a - 78 °C. Luego, se añadió a esto una disolución de (3aR,4S,5R,6aS)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)hexahidro-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2H-ciclopenta[b]furan-2-ol (30 g) en THF (377 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche para dar una mezcla. Se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con terc-butilmetiléter, se aciduló con hidrogenocitrato disódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A esto se le añadió acetona (1440 ml), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (iPr2 EtN) (58,8 ml), yoduro de metilo (Mel) (22,1 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (68,6 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Luego, se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite viscoso (26,4 g). Al aceite (26,4 g) se añadió acetato de etilo (1494 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 40 minutos utilizando Pd al 5 %/C (9,9 g) como catalizador. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una fase móvil en donde se aplicó un gradiente desde una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 3:1 (vol) a una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 1:3 (vol) para dar el compuesto (7a) (20,2 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 54,68 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,88-3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60­ 3,38 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 1H), 2,24 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,15 (m, 21H), 0,87 (d, J=3,0 Hz, 9H), 0,03 (d, J =3,0 Hz, 6H)
Ejemplo de referencia 2
Producción de (S)-(+)-(6-ciclopropil-3-metil-2-oxohex-5-in-1-il)fosfonato de dimetilo (compuesto (6a))
Figure imgf000024_0002
Se añadió THF (76,1 ml) a metilfosfonato de dimetilo (13,3 g) y se le añadió gota a gota n-butil-litio 2,65 M (39,5 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, se le añadió una disolución de (S)-5-ciclopropil-2-metilpent-4-inoato de metilo (7,50 g) en THF (32,6 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 h para dar una mezcla. A la mezcla se le añadió una disolución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una fase móvil en donde se aplicó un gradiente desde una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 3:1 (vol) a hexano para dar el compuesto (6a) (7,10 g). Rendimiento del 61 %.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 53,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,20 (ddd, J= 14,4, 22,8, 28,4 Hz, 2H), 2,91 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 2,33 (dddd, J = 2,0, 6,8, 16,8, 44,4 Hz, 2H), 1,18 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 0,71 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).
Ejemplo 1
Producción de 7-((1 R,2R,3R,5S)-5-hidroxi-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)-2-fenilselenoheptanoato de metilo (compuesto (8a)) (Etapa 1)
Figure imgf000025_0001
Se disolvieron 15,0 g del compuesto (7a) producido en el ejemplo de referencia 1 en 350 ml de THF, se le añadió una disolución (104 ml) de diisopropilamida de litio (LDA) 1,12 M en THF a -78 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de diseleniuro de difenilo (PhSeSePh) (24,8 g) en THF (53 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante aproximadamente 2 h para dar una mezcla. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se repartió añadiendo una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas obtenidas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto (8a) como un producto bruto (19,9 g).
Ejemplo 2
Producción de (2E)-7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-hidroximetil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)-2-fenilselenoheptanoato de metilo (compuesto (9a)) (Etapa 2)
Figure imgf000025_0002
Al producto bruto (19,9 g) del compuesto (8a) obtenido en el ejemplo 1 se añadieron piridina (33,3 ml), anhídrido acético (Ac2Ü) (33,3 ml) y 4-dimetilaminopiridina (387 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añadió agua y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida, se añadió THF (176 ml) y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (TBAF) (63,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h para dar una mezcla. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una fase móvil en donde se aplicó un gradiente desde una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 3:1 (vol) a una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 1:3 (vol) para dar el compuesto (9a) (14,1 g) como un aceite. El contenido del isómero geométrico con un resto de doble enlace en la posición 2 (forma Z) y el contenido de la forma dihidro que tiene un enlace sencillo en el resto de doble enlace no fueron más del 0,1 %.
Ejemplo 3
Producción de (2E)-7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-hidroximetil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)hept-2-enoato de metilo (compuesto (5a)) (Etapa 3)
Figure imgf000025_0003
Al compuesto (9a) (14,1 g) obtenido en el Ejemplo 2 se le añadió diclorometano (211 ml) y la mezcla se agitó. A ello se añadieron piridina (4,10 ml) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % (10,4 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h para dar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una fase móvil en donde se aplicó un gradiente de una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 3:1 (vol) a acetato de etilo, una disolución mixta de acetato de etilo:metanol = 20:1 (vol) para dar el compuesto (5a) (9,06 g). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 56,94 (dt, J= 15,6, 6,9 Hz, 1H), 5,80 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,72 (m, 0,55H), 4,54 (m, 0,45H), 4,15-4,04 (m, 1H), 4,04-3,88 (m, 1H), 3,88-3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60-3,48 (m, 2H), 2,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,15 (m, 18H).
Ejemplo 4
Producción de (2E)-7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-oxohept-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)hept-2-enoato de metilo (compuesto (4a)) (Etapa 4)
Figure imgf000026_0001
El compuesto (5a) (9,06 g) obtenido en el ejemplo 3 se disolvió en acetato de etilo (146 ml) y la disolución se enfrió a -10 °C. A esto se añadió N,N-diisopropiletilamina (iPr2 EtN) (23,8 ml), se añadió una disolución de SO3-piridina (SO3-Py) (10,9 g) en DMSO (27,2 ml) y la mezcla se agitó a -10 °C durante 30 min para dar la primera mezcla. A la primera mezcla se vertieron acetato de etilo (226 ml) y ácido clorhídrico 1 N (90,6 ml) y la mezcla se repartió añadiendo agua. La primera fase orgánica obtenida se concentró a presión reducida. A la composición obtenida por concentración a presión reducida se añadió hexano y la mezcla se lavó sucesivamente con disolución acuosa de sulfato de cobre, salmuera saturada y agua, y la segunda fase orgánica así obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un aldehído correspondiente al compuesto (5a) (7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-formil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo) (8,6 g).
Se calentó cloruro de litio (1,10 g) a 170 °C, se secó a presión reducida y se le añadió acetonitrilo (43,2 ml). Se le añadió gota a gota una disolución del compuesto (6a) (6,69 g) sintetizada como en el ejemplo de referencia 2 en acetonitrilo (86,4 ml) y N,N-diisopropiletilamina (iPr2 EtN) (3,76 ml) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota una disolución del aldehído mencionado anteriormente (8,6 g) correspondiente al compuesto (5a) en acetonitrilo (86,4 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 h para dar la segunda mezcla. A la segunda mezcla se añadieron acetato de etilo (103 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (103 ml) y la mezcla se repartió diluyendo con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La tercera fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una fase móvil en donde se aplicó un gradiente de una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 86:14 (vol) a acetato de etilo para dar el compuesto (4a) (8,13 g) como un aceite incoloro. El rendimiento en la reacción para obtener el compuesto (4a) a partir del compuesto (5a) fue del 61 %.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,92 (dt, J= 15,6, 6,9 Hz, 1H), 56,80-6,68 (m, 1H), 56,32-6,24 (m, 1H), 5,79 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5,12 (brs, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 12,8, 3,0 Hz, 1H), 4,12-3,96 (m, 1H), 3,83-3,58 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 1H), 3,14-2,83 (m, 1H), 2,75-2,16 (m, 5H), 2,06 (s, 3H), 1,95-1,05 (m, 22H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,75-0,54 (m, 4H).
Ejemplo 5
Producción de (2E)-7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-3-hidroxi-4-metilhept-1 -en-6-in-1 -il)-3-hidroxiciclopentil)hept-2-enoato de metilo (compuesto (3a)) (Etapa 5)
Figure imgf000026_0002
El compuesto (4a) (8,13 g) obtenido en el ejemplo 4 se disolvió en tolueno (58,4 ml), se le añadió una disolución en tolueno 1 M de R-(+)-2-metiloxazaborolidina (CBS) y la mezcla se agitó enfriando con hielo (-10 °C a 5 °C) durante 30 min. Se añadió gota a gota dietilanilinaborano (DEANB) (2,79 ml) y la mezcla se agitó enfriando con hielo (-10 °C a 5 °C) durante 15 h para dar una mezcla. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se añadió metanol (3,1 ml) y la mezcla se repartió añadiendo ácido clorhídrico 1 N y agua. La fase acuosa obtenida se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas obtenidas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto (3a) como un producto bruto (6,53 g).
Se le añadieron y se disolvieron el producto bruto (6,53 g) del compuesto obtenido (3a), acetonitrilo (24,3 ml) y metanol (12,1 ml), se añadió ácido clorhídrico 0,1 N (12,2 ml) y la mezcla se agitó a 35 °C durante 3 h. A esto se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 0,1 N (12,2 ml) y agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La composición obtenida concentrando a presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una fase móvil en donde se aplicó un gradiente de una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 67:33 (vol) a acetato de etilo para dar el compuesto (3a) (6,35 g) y un estereoisómero del mismo (compuesto con configuración inversa del grupo hidroxi de la posición 15) (0,70 g).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 6,93 (dt, J= 15,6, 6,9 Hz, 1H), 5,80 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5 5,65-5,45 (m, 2H), 5,15 (brs, 1H), 4,14-3,85 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,60-2,30 (m, 1H), 2,28 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,30-2,13 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,85­ 1,10 (m, 12H), 0,96 (m, 3H), 0,72-0,58 (m, 4H).
Ejemplo 6
Producción de ácido (2E)-7-((1 R,2R,3R,5S)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hept-1 -en-6-in-1-il)-5-hidroxi-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)hept-2-enoico (compuesto (1a)) (Etapa 6)
Figure imgf000027_0001
El compuesto (3a) (5,22 g) obtenido en el ejemplo 5 se disolvió en diclorometano (75,7 ml), a esto se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano ( D h P ) (3,22 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (p -T s o H ^O ) (56,6 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min para dar la primera mezcla. La primera mezcla se repartió añadiendo diclorometano (75,7 ml) y agua (83,5 ml). La fase acuosa obtenida se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas obtenidas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto (3a) en donde un grupo hidroxi estaba protegido por THP (en lo sucesivo denominado como compuesto (3a')) como un producto bruto. (7,19 g).
El producto bruto mencionado anteriormente (7,19 g) del compuesto (3a') se disolvió en THF (46,0 ml), se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (4,91 g), y la mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 15 h para dar la segunda mezcla. La segunda mezcla se diluyó con acetato de etilo (46,0 ml), se añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una fase móvil en donde se aplicó un gradiente de una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 1:1 (vol) a una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 1:3 (vol) para dar el compuesto (1a) (5,21 g).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,00-6,87 (m, 1H), 5,81 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 5,63-5,41, 5,30-5,18 (m, 2H), 4,82-4,60 (m, 2H), 4,13-3,75 (m, 6H), 3,53-3,39 (m, 2H), 2,59-1,00 (m, 28H), 0,92 (m, 3H), 0,74-0,63 (m, 2H), 0,60-0,52 (m, 2H).
Ejemplo 7
Producción de ácido (2E)-7-((1 R,2R,3R)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-3-hidroxi-4-metilhept-1 -en-6-in-1 -il)-3-hidroxi-5-oxociclopentil)hept-2-enoico (compuesto (2a)) (Etapa 7)
Figure imgf000027_0002
El compuesto (1 a) (5,21 g) obtenido en el ejemplo 6 se disolvió en diclorometano (52,2 ml), se le añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin; reactivo de Dess-Martin) (4,55 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h para dar la primera mezcla. La primera mezcla se diluyó con diclorometano (52,3 ml), se añadió una disolución acuosa de ácido tiosulfúrico sódico 1 M y la mezcla se agitó durante 2 h y se repartió añadiendo agua. La fase acuosa obtenida se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas obtenidas se combinaron y lavaron sucesivamente con agua y salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar una forma carbonilo del compuesto (1a) como un producto bruto (4,69 g).
El producto bruto mencionado anteriormente (4,69 g) de la forma carbonilo del compuesto (1a) se disolvió en acetonitrilo (16,6 ml) y metanol (8,31 ml), se le añadió ácido clorhídrico 0,1 N (8,31 ml) y la mezcla se agitó a 35 °C durante 3 h para dar la segunda mezcla. A la segunda mezcla se añadieron disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 0,1 N (8,31 ml) y agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La composición obtenida concentrando a presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una fase móvil en donde se aplicó un gradiente de una disolución mixta de hexano:acetato de etilo = 1:2 (vol) a acetato de etilo y a una disolución mixta de acetato de etilo:metanol = 20:1 (vol) para dar el compuesto (2a) (2,94 g).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,98 (dt, J= 15,6, 6,9 Hz, 1H), 5,81 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 5,66 (brs, 2H), 4,05-3,93 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 18,2, 7,4 Hz, 1H), 2,40-1,00 (m, 16H), 0,89 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,71-0,67 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 2H). Aplicabilidad industrial
La presente invención puede proporcionar un método para producir un nuevo compuesto (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea útil como agente mejorador del flujo sanguíneo, con un buen rendimiento.
El compuesto (3) y el compuesto (4) según la presente invención son útiles como intermedios sintéticos para producir el compuesto (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, el método de producción de la presente invención es útil como método sintético a escala industrial ya que el método puede llevarse a cabo mediante operaciones convenientes por medio de compuestos fáciles de manipular.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula 3:
Figure imgf000029_0001
en donde, en la fórmula 3, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono;
R3 es un grupo protector de hidroxi;
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p; y
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
en donde el grupo protector de hidroxi se selecciona del grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo tri-organosililo, un grupo alcoxialquilo y un grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico, y
en donde el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono y en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en el grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo arilo.
2. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende proteger un grupo hidroxi de un compuesto representado por la fórmula 3 y convertirlo en un compuesto representado por la fórmula 1 eliminando posteriormente R3 e hidrolizando un grupo CO2Z:
Figure imgf000029_0002
en donde, en la fórmula 1, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono;
R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxi; y
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p,
Figure imgf000030_0001
en donde, en la fórmula 3, R3 es un grupo protector de hidroxi diferente de R1 y R2;
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y R y un grupo metilo unido por una línea ondulada son como se definen anteriormente,
en donde los grupos protectores de hidroxi se seleccionan del grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo triorganosililo, un grupo alcoxialquilo y un grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico, y
en donde el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono y en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en el grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo arilo.
3. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende oxidar un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, y eliminar R1 y R2:
Figure imgf000030_0002
en donde, en la fórmula 2, R y un grupo metilo unido mediante una linea ondulada son como se definen en la reivindicación 2.
4. El método de producción según la reivindicación 2, en donde el compuesto representado por la fórmula 3 se produce reduciendo un grupo carbonilo de un compuesto representado por la fórmula 4 y luego eliminando R4:
Figure imgf000030_0003
en donde, en la fórmula 4, R3, R, un grupo metilo unido mediante una línea ondulada y Z son como se definen en la reivindicación 2; y R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3,
en donde el grupo protector de hidroxi se selecciona del grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo tri-organosililo, un grupo alcoxialquilo y un grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico.
5. El método de producción según la reivindicación 4, en donde el compuesto representado por la fórmula 4 se obtiene oxidando un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 5 para convertirlo en el aldehído correspondiente, y haciendo reaccionar el compuesto con un compuesto representado por la fórmula 6:
Figure imgf000031_0003
en donde, en la fórmula 5, R3, R4, y Z son como se definen según la reivindicación 4,
Figure imgf000031_0004
en donde, en la fórmula 6, R' es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R y un grupo metilo unido mediante una línea ondulada son como se definen en la reivindicación 4.
6. El método de producción según la reivindicación 5, en donde un compuesto representado por la fórmula 5 se obtiene arilselenilando un compuesto representado por la fórmula 7 para convertirlo en un compuesto representado por la fórmula 8, protegiendo un grupo hidroxi, eliminando R5 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 9, y eliminando oxidativamente un grupo arilselenilo para introducir un doble enlace:
Figure imgf000031_0001
en donde, en la fórmula 7, R4 y Z son como se definen en la reivindicación 5; y
R5 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3 y R4, en donde el grupo protector de hidroxi se selecciona del grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo tri-organosililo, un grupo alcoxialquilo y un grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico,
Figure imgf000031_0002
en donde, en la fórmula 8, R4, R5 y Z son como se definen anteriormente; y
Ar es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido,
en donde el sustituyente en el grupo arilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
Figure imgf000032_0001
en donde, en la fórmula 9, R3 es como se define en la reivindicación 5; y R4, Ar y Z son como se definen anteriormente.
7. Un compuesto representado por la fórmula 4.
Figure imgf000032_0002
en donde, en la fórmula 4, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono;
R3 es un grupo protector de hidroxi;
R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3;
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p; y
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
en donde los grupos protectores de hidroxi se seleccionan del grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo triorganosililo, un grupo alcoxialquilo y un grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico y
en donde el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono y en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en el grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo arilo.
8. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 3, que comprende reducir un grupo carbonilo del compuesto representado por la fórmula 4 y eliminar R4:
Figure imgf000033_0001
en donde, en la fórmula 3, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono;
R3 es un grupo protector de hidroxi;
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p; y
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
Figure imgf000033_0002
en donde, en la fórmula 4, R3, R, un grupo metilo unido por una línea ondulada, y Z son como se definen anteriormente; y
R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3,
en donde los grupos protectores de hidroxi se seleccionan del grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo triorganosililo, un grupo alcoxialquilo y un grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico, y
en donde el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono y en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en el grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo arilo.
9. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 4, que comprende oxidar un grupo hidroxi de un compuesto representado por la fórmula 5 para convertir el compuesto en el aldehído correspondiente y hacer reaccionar el mismo con un compuesto representado por la fórmula 6.
Figure imgf000033_0003
en donde, en la fórmula 5, R3 es un grupo protector de hidroxi;
R4 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3; y
Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
Figure imgf000034_0001
en donde, en la fórmula 6, R' es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, y un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p,
en donde los grupos protectores de hidroxi se seleccionan del grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo triorganosililo, un grupo alcoxialquilo y un grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico, y
en donde el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono y en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en el grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo arilo,
Figure imgf000034_0002
en donde, en la fórmula 4, R3, R4, R, un grupo metilo unido por una línea ondulada, y Z son como se definen anteriormente.
10. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
arilselenilar un compuesto representado por la fórmula 7 para convertirlo en un compuesto representado por la fórmula 8, proteger un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 8, eliminar R5 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 9,
eliminar oxidativamente un grupo arilselenilo del compuesto representado por la fórmula 9 para introducir un doble enlace y convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 5, oxidar un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 5 para convertirlo en el aldehído correspondiente, hacer reaccionar el mismo con un compuesto representado por la fórmula 6 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 4, reducir un grupo carbonilo del compuesto representado por la fórmula 4, eliminar R4 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 3,
proteger un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 3, eliminando posteriormente R3 e hidrolizar un grupo CO2Z para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y oxidar un grupo hidroxi del compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y eliminar R1 y R2 para convertir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000035_0001
en donde, en la fórmula 2, R es un grupo alquilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono; y
un grupo metilo unido por una línea ondulada es un grupo metilo que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p,
Figure imgf000035_0002
en donde, en la fórmula 7, Z es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
en donde el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 2 a 3 átomos de carbono y en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en el grupo cicloalquilo sustituido que tiene de 3 a 5 átomos de carbono se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo arilo;
R4 es un grupo protector de hidroxi; y
R5 es un grupo protector de hidroxi diferente de R3 y R4,
Figure imgf000035_0003
en donde, en la fórmula 8, R4, R5 y Z son como se definen anteriormente; y
Ar es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido,
en donde el sustituyente en el grupo arilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo alquilendioxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
Figure imgf000036_0001
en donde, en la fórmula 9, R4, Ar y Z son como se definen anteriormente; y
R3 es un grupo protector de hidroxi diferente de R4,
Figure imgf000036_0002
en donde, en la fórmula 5, R3, R4 y Z son como se definen anteriormente,
Figure imgf000036_0003
en donde, en la fórmula 6, R' es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R y un grupo metilo unido mediante una línea ondulada son como se definen anteriormente,
Figure imgf000036_0004
en donde, en la fórmula 4, R, R3, R4 un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen anteriormente,
Figure imgf000037_0001
en donde, en la fórmula 3, R, R3, un grupo metilo unido por una línea ondulada y Z son como se definen anteriormente,
Figure imgf000037_0002
en donde, en la fórmula 1, R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxi; y
R y un grupo metilo unido por una línea ondulada son como se definen anteriormente, en donde los grupos protectores de hidroxi se seleccionan del grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo tri-organosililo, un grupo alcoxialquilo y un grupo monovalente que tiene estructura de éter cíclico.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula 3, el grupo metilo unido mediante una línea ondulada es como se define en la reivindicación 1, R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, R3 es un grupo acetilo y Z es un grupo metilo.
12. El compuesto según la reivindicación 7, en donde, en la fórmula 4, el grupo metilo unido mediante una línea ondulada es como se define en la reivindicación 7, R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, R3 es un grupo acetilo, R4 es un grupo 2-tetrahidropiranilo y Z es un grupo metilo.
13. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el grupo metilo unido mediante una línea ondulada en la fórmula 1 es como se define en la reivindicación 2, R es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo, R1 y R2 son cada uno un grupo 2-tetrahidropiranilo, el grupo metilo unido por una línea ondulada en la fórmula 3 es como se define en la reivindicación 2, R es como se define en la fórmula 1, R3 es un grupo acetilo y Z es un grupo metilo.
ES18874632T 2017-10-31 2018-10-26 Método para producir un derivado de prostaglandina Active ES2956786T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017210311 2017-10-31
PCT/JP2018/039794 WO2019087948A1 (ja) 2017-10-31 2018-10-26 プロスタグランジン誘導体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2956786T3 true ES2956786T3 (es) 2023-12-28

Family

ID=66331815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18874632T Active ES2956786T3 (es) 2017-10-31 2018-10-26 Método para producir un derivado de prostaglandina

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11377413B2 (es)
EP (1) EP3705472B1 (es)
JP (1) JP7205482B2 (es)
KR (1) KR102752118B1 (es)
CN (1) CN111263750B (es)
CA (1) CA3079807A1 (es)
ES (1) ES2956786T3 (es)
WO (1) WO2019087948A1 (es)

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052512A (en) 1976-01-05 1977-10-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin analogues
US3931296A (en) 1972-12-29 1976-01-06 Masaki Hayashi Trans-Δ2 -prostaglandins
JPS5336458B2 (es) 1972-12-29 1978-10-03
JPS5653545B2 (es) 1973-11-02 1981-12-19
DE2517771A1 (de) 1975-04-18 1976-10-28 Schering Ag Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
US4087620A (en) 1975-07-17 1978-05-02 Ono Pharmaceutical Company 15-Cycloalkyl-prostaglandin derivatives
NZ182968A (en) 1976-01-05 1978-12-18 Ono Pharmaceutical Co Trans-2-prostaglandin analogues and pharmaceutical compositions
JPS53149954A (en) 1977-06-02 1978-12-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Intermediate of prostaglandin and its preparation
DE2729960A1 (de) 1977-06-30 1979-01-18 Schering Ag Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6036422B2 (ja) 1979-01-29 1985-08-20 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法
JPS6417561A (en) * 1987-07-10 1989-01-20 Ricoh Kk Original reader
US5817694A (en) * 1992-06-08 1998-10-06 New Pharma International Corp. 16-methyl-11,16-dihydroxy-9-oxoprost-2,13-dien-1-oic acid and derivatives
JPH06199779A (ja) * 1992-06-08 1994-07-19 Newpharma Internatl Corp トランス−▲δ２▼−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ｐｇ▲ｅ１▼のメチルエステル（ｂ−４０７）
JPH1017561A (ja) * 1996-06-25 1998-01-20 Asahi Glass Co Ltd アリルアルコール類およびその製造方法
FR2909671B1 (fr) 2006-12-12 2009-03-06 Ppg Sipsy Soc Par Actions Simp Procede de preparation de composes 1,3,2-oxazaborolidines
CN104284886B (zh) 2012-09-13 2016-08-24 上海源力生物技术有限公司 一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法
KR102532836B1 (ko) 2016-05-09 2023-05-15 에이지씨 가부시키가이샤 신규 프로스타글란딘 유도체
JP6728975B2 (ja) 2016-05-24 2020-07-22 コベルコ建機株式会社 クレーンにおけるａｉｓ制御方法

Also Published As

Publication number Publication date
US11377413B2 (en) 2022-07-05
KR20200073228A (ko) 2020-06-23
EP3705472A1 (en) 2020-09-09
JPWO2019087948A1 (ja) 2020-11-12
US20200239397A1 (en) 2020-07-30
JP7205482B2 (ja) 2023-01-17
CN111263750B (zh) 2022-02-25
WO2019087948A1 (ja) 2019-05-09
EP3705472B1 (en) 2023-06-21
EP3705472A4 (en) 2021-08-11
CN111263750A (zh) 2020-06-09
KR102752118B1 (ko) 2025-01-08
CA3079807A1 (en) 2019-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019065015A (ja) ベラプロストの製造方法
Loza et al. Cross-Conjugated Cyclopentenone Prostaglandins. Recent Advances
ES2956786T3 (es) Método para producir un derivado de prostaglandina
ES2724112T3 (es) Adición del 1,4-conjugado asimétrico catalizado por metal de compuestos de vinilboro a 4-oxi-ciclopent-2-en-1-onas sustituidos en 2 que producen prostaglandinas y análogos de prostaglandinas
JP6388065B2 (ja) ジフルオロエステル化合物の製造方法
PL212658B1 (pl) Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub>
JPS6344743B2 (es)
US9242950B2 (en) Method for preparing a fatty acid derivative
ES2222937T3 (es) Procedimiento para preparar 24(s)-hidroxivitamina d2.
KR0144685B1 (ko) 아릴아세트산 모노 에스테르 및 그의 제조방법
EP4130020A1 (en) Novel method for preparing inotodiol
US20060036108A1 (en) Method for manufacturing prostaglandin analogue
JPS6244533B2 (es)
Satoh et al. The first example of an amide-carbonyl stabilized oxiranyl anion: Generation from epoxysilane, its properties, and trapping with electrophiles
WO1991013869A1 (fr) Derive de 15-desoxyprostaglandine
JPH05229975A (ja) シクロペンテノール誘導体
JP2731013B2 (ja) １１―エピイソカルバサイクリン類およびその製造法
JP4970682B2 (ja) ビタミンｄ前駆物質、方法及び中間体
JP2005330191A (ja) プロスタグランディン誘導体の製造方法、プロスタグランディン誘導体、その中間化合物およびその製造方法
PL224738B1 (pl) Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu
EP3936500A1 (en) Process for preparing 6-isopropenyl-3-methyl-9-decenyl acetate, and intermediates therefor
JPH08217772A (ja) ジフルオロ置換ビニルエーテル類の製造方法
JPS59148761A (ja) プロスタグランジン類およびその製造方法
De La Rosa I. Synthetic approaches to Oxetanocin A and related nucleoside. II. A synthetic approach to methylene expanded oxetanocins
JPH038352B2 (es)