ES2965739T3 - Solubilizado con curcumina y al menos otro principio activo - Google Patents

Solubilizado con curcumina y al menos otro principio activo Download PDF

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Abstract

Para poner a disposición del organismo humano o animal las propiedades curativas y promotoras de la salud de la curcumina, y en combinación con al menos otra sustancia activa, la invención proporciona un solubilizado que consiste en o contiene una proporción de curcumina igual o menor que 10 % en peso, preferiblemente igual o menor que 7,5 % en peso, lo más preferiblemente 6 % en peso, y al menos un emulsionante con un valor HIB en un rango inferior a 18, preferiblemente entre 13 y 18, a saber, polisorbato 80 o polisorbato 20. o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80, oscilando el diámetro medio de las micelas cargadas de curcumina de 5 nm a 40 nm, preferiblemente de 6 nm a 20 nm, lo más preferiblemente de 7 nm a 10 nm, para uso en particular como Complemento alimenticio y/o medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades que implican inflamación, cáncer y otras enfermedades. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Solubilizado con curcumina y al menos otro principio activo
La invención se refiere a un solubilizado que comprende curcumina y al menos un principio activo adicional para el uso de acuerdo con la reivindicación 1. Además, la invención se refiere a un fluido que contiene un solubilizado de este tipo, a una cápsula llena con este solubilizado o fluido, o a un complemento alimenticio y/o fármaco que contiene este solubilizado. La curcumina se plantea como un principio activo basado en varias propiedades farmacológicas potenciales. Por ejemplo, existen evidencias de un efecto antioxidante y también del efecto antiinflamatorio de la curcumina, así como de su eficacia contra virus y bacterias, así como contra el cáncer. Las indicaciones podrían por lo tanto ser, por ejemplo, mal de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, tumores colorectales, cáncer pancreático y disfunción hepática.
A fin de poder acceder al torrente sanguíneo después de la ingesta oral, el principio activo ha de pasar a través de la barrera sanguínea del intestino delgado, luego se metaboliza en el hígado y entra a la vena hepática como una fracción biodisponible. El resto del principio activo total ingerido y liberado en el organismo se degrada por la microbiota en el intestino o se elimina con las heces o bilis.
El inventor ya ha creado un solubilizado de curcumina que presenta una biodisponibilidad significativamente incrementada comparada con la curcumina nativa. Este solubilizado se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 2014094921 A1. Sorprendentemente, se ha descubierto en varios estudios que además de su alta biodisponibilidad, este solubilizado de curcumina en su formulación específica también tiene un efecto inesperadamente mayor en la reducción de síntomas de la enfermedad que se asocian en particular a la inflamación o el cáncer.
Una toxicidad debido a la micelización del principio activo de acuerdo con la invención en comparación con la forma nativa podría descartarse sobre la base de los estudios con los ensayos MTT para viabilidad celular (“viabilidad” ). La verificación de la viabilidad celular por el ensayo MTT se basa en la reducción del tinte soluble en agua amarillo bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) en un formazán soluble en agua azul-violeta.
El documento US 2016/0081975 A1 divulga un concentrado de pregel no acuoso, que contiene una mezcla soluble en agua de derivados de vitamina E o un derivado de polietilenglicol (PEG) de vitamina E, una sustancia no polar diferente del derivado de PEG de vitamina E y un disolvente no acuoso. En la tabla 5 se da a conocer un concentrado de pregel con curcumina, extracto deBoswellia,extracto de lúpulo y otros componentes.
Por lo tanto, el inventor se ha propuesto a la tarea de proporcionar una formulación que haga que las propiedades curativas o promotoras de la salud de la curcumina estén disponibles para el organismo humano o animal, también en vista de una combinación con al menos un principio activo adicional. En particular, es un objetivo de la invención proporcionar la mayor biodisponibilidad posible de curcumina en combinación con al menos un principio activo adicional.
El inventor ha descubierto que el efecto positivo de la curcumina en los procesos de sanación o mantenimiento de la salud se puede explotar sorprendentemente de manera sinérgica, al menos parcialmente, en combinación con otros principios activos.
La invención se define en las reivindicaciones 1-15.
En el contexto de esta solicitud, el término “ principio activo” se refiere a una sustancia que se proporciona en una concentración farmacéuticamente efectiva y se agrega de manera preferente con el propósito de tener un efecto farmacéutico. En este punto, el nombre de principio activo respectivo se entiende que abarca también sustancias que se convierten en el organismo en el principio activo y/o en su forma biológicamente activa.
En el sentido de esta solicitud, estos “ principios activos” principios activos incluyen fitoquímicos secundarios que las plantas no producen como compuestos químicos, ni en el metabolismo energético ni en el metabolismo biosintético (anabólico) o degradativo (catabólico). Un grupo de fitoquímicos secundarios y de esta manera principios activos en el sentido de la presente solicitud son flavonoides. Los “ principios activos” en el sentido de la presente solicitud también incluyen polifenoles naturales, tales como resveratrol o los polifenoles de regaliz, y fenoles naturales, en particular, calconas tales como xanthohumol. También incluyen extractos de planta, es decir, sustancias extraídas con una solución de extracción de plantas o partes de plantas Estos incluyen extractos de lúpulo o material de la raíz de la planta de regaliz. activase hace referencia al principio activo con un “ extracto” incluso si está disuelto en la solución de extracción. También se utiliza el término “ extracto” para un extracto.
Los “ principios activos” en el sentido de la presente solicitud también incluyen enzimas. Un ejemplo de una enzima como un “ principio activo” en el sentido de la presente solicitud es serrapeptasa. Sin embargo, la solicitud no se limita a esta enzima.
La extracción de la resina del árbol de incienso, extracto deBoswellia serrata,contiene varios triterpenos pentacíclicos que en conjunto se denominan frecuentemente como ácidos boswélicos totales (“ Bas totales” ). El término “ ácidos boswélicos” se refiere a un grupo de compuestos químicos que se presentan naturalmente en la resina mencionada de los árboles de incienso mencionados. Las dos estructuras básicas son ácido a-boswélico y 13-boswélico. Algunos derivados de los ácidos boswélicos también son conocidos, en particular, compuestos que llevan un grupo ceto en la posición 11 y/o que están acetilados en la posición 3. Los ácidos boswélicos que se consideran actualmente que son significativos en términos de efectos farmacológicos en particular incluyen “ aBA” ácido a-boswélico y “ I3BA” 13-boswélico y sus derivados “ KBA” ácido 11-ceto-l3-boswélico (CAS 17019-92-0) y “AKBA” ácido 3-O-acetil-11-ceto-l3-boswélico (CAS 67416-16-9), y “AaBA” ácido 3-O-acetil-a-boswélico, y “AI3BA” ácido 3-O-acetil-l3-boswélico. En particular, el derivado de AKBA se considera que tiene un efecto antiinflamatorio. En el contexto de la presente solicitud, el término “ Boswellia” , en particular, el término “ solubilizado de Boswellia” se usa en el sentido de que el término “ Boswellia” se refiere a los principios activos de la resina del árbol de incienso, es decir, al menos a un ácido boswélico y/o al menos a un derivado de un ácido boswélico. El término “ solubilizado de ácido boswélico” se refiere a una formulación micelar de al menos un ácido boswélico. Este también puede contener al menos un derivado de ácido boswélico.
El xanthohumol es un flavonoide que se presenta naturalmente en el lúpulo. Es un fenol vegetal prenilado que se asocia a las calconas y solo se ha identificado en el lúpulo hasta ahora. Las variedades del lúpulo amargo tienen un contenido significativamente más alto en xanthohumol que las variedades aromáticas. En las pruebas, se demostró que el xanthohumol es efectivo contra la aparición y desarrollo de células cancerosas. En los experimentos de laboratorio, por otra parte, se descubrió que el xanthohumol es capaz de proteger las células nerviosas del cerebro y, de esta manera, posiblemente podría ayudar a ralentizar el curso de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson.
El aceite de flavonoide de regaliz (LFO, “ Licorice flavonoid oil” ) que consiste en polifenoles de regaliz hidrófobos en triglicéridos de cadena media tiene un efecto reductor de peso que se asocia con grasa corporal reducida. Además, las propiedades antioxidantes se atribuyen a extractos etanólicos de regaliz. El aceite de flavonoide de regaliz con una concentración de glabridina del 3 % tiene el nombre comercial “ KANEKA GLAVONOIDMR” . A continuación también se designa como “ glavonoide” .
El resveratrol es una fitoalexina con propiedades antioxidantes, que pertenece a los polifenoles. La sustancia se encuentra en uvas, por ejemplo, en la cáscara de uvas rojas incluso en cantidades relativamente grandes, pero también en frambuesas, moras, ciruelas, cacahuates y algas japonesas. El resveratrol también se puede aislar de la propia vid. De acuerdo con la entrada en la enciclopedia en línea Wikipedia, estudiosin vitrohan mostrado una posible eficacia contra células cancerosas y efectos positivos en enfermedades tal como aterosclerosis, enfermedades cardíacas, enfermedad de Alzheimer, artritis y algunas enfermedades autoinmunitarias.
La Serratia peptidasa o serrapeptasa es una enzima proteolítica producida por la bacteria Serratia que vive en el intestino del gusano de la seda. Se dice que la Serrapeptasa tiene efectos positivos para aliviar el dolor, inflamación, hinchazón traumática y exceso de secreción de mucosidad por parte del organismo. Se dice que es efectiva como un antiinflamatorio y analgésico similar al ácido acetilsalicílico, ibuprofeno u otros analgésicos no esteroideos. También se dice que induce una actividad antiinflamatoria y antiedematosa fibrinolítica en el tejido. Como todas las enzimas, la serrapeptasa es sensible a los ácidos producidos por el estómago. Por lo tanto, la disposición en una formulación que permite el paso gástrico es un objetivo de la invención.
El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener uno o más ácidos boswélicos y/o uno o más derivados de ácido boswélico en una proporción menor que o igual al 10 % en peso, preferiblemente, menor que o igual al 8 % en peso, de manera particularmente preferible del 4,7 % en peso al 6,6 % en peso.
Debido a la alta proporción de Boswellia, la invención contempla, en una configuración ventajosa, que el solubilizado contenga un extracto obtenido de la resina de la plantaBoswellia serratamediante la extracción utilizando acetato de etilo, como fuente del uno o más ácidos boswélicos y/o uno o más derivados de ácido boswélico, donde los ácidos boswélicos que están contenidos en una concentración de al menos el 85 % en peso de este extracto.
El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener xanthohumol en una cantidad menor que o igual al 10 % en peso, preferiblemente menor que o igual al 5 % en peso, de manera particularmente preferible del 1 % en peso al 3 % en peso.
Debido a la alta proporción de xanthohumol, la invención contempla en una configuración ventajosa, que el solubilizado contenga un extracto etanólico de resinas duras de lúpulo como fuente de xanthohumol, donde el xanthohumol en este extracto presenta una concentración en un intervalo entre el 65 % en peso y el 95 % en peso, preferiblemente, en una concentración en un intervalo del 80 % al 92 % en peso. En particular, los productos “Xantho-Flav pur” o “Xantho-Flav” explicados con más detalle a continuación se pueden usar como fuente de xanthohumol en el contexto de la invención.
El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener un fluido que contiene extracto de raíz de regaliz, en particular, una solución hidrofóbica de un extracto de raíz de regaliz, preferiblemente glavonoide, y/o glabridina, en una proporción menor que o igual al 35 % en peso, preferiblemente, menor que o igual al 20 % en peso, de manera particularmente preferible del 0,3 % en peso al 17 % en peso.
El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener resveratrol en un intervalo entre el 1 % en peso y el 15 % en peso, de manera particularmente preferible en un intervalo entre el 5 % en peso y el 10 % en peso.
El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener serrapeptasa en un intervalo de hasta el 3 % en peso, preferiblemente, en un intervalo entre el 0,1 % en peso y el 2 % en peso, de manera particularmente preferible, en un intervalo entre el 0,18 % en peso y el 0,35 % en peso.
El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener coenzima Q10 en un intervalo de hasta el 10 % en peso, preferiblemente, en un intervalo entre el 0,1 % en peso y el 5 % en peso, de manera particularmente preferible, en un intervalo entre el 0,5 % en peso y el 1,5 % en peso.
El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener ácido a-lipoico en un intervalo de hasta el 10 % en peso, preferiblemente, en un intervalo entre el 0,1 % en peso y el 5 % en peso, de manera particularmente preferible, en un intervalo entre el 0,8 % en peso y el 2,5 % en peso.
Un solubilizado que consiste en o que contiene curcumina y al menos un principio activo adicional también se puede proporcionar o emplear ventajosamente dentro del contexto de la invención para su uso en la prevención de enfermedades que implican inflamación, cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple (MS), para reducir la grasa visceral, para termogénesis, para reducir el colesterol, en particular el colesterol LDL, y/o glucosa en la sangre y/o triglicéridos en la sangre, para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular como un fármaco para tratar y/o prevenir la enfermedad de hígado graso, Ataxia de Friedreich, enfermedades lisosomales, en particular, enfermedad de Tay-Sachs, arteriosclerosis, enfermedades cardíacas, artritis.
En particular, la invención proporciona los solubilizados descritos anteriormente para el uso como un fármaco antiinflamatorio y/o como un antibiótico y/o como un fármaco con efecto contra el cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple (MS), para reducir la grasa visceral, para termogénesis, como un fármaco que reduce el colesterol, en particular, con respecto al colesterol LDL, y/o como un fármaco con efecto para reducir la glucosa en la sangre y/o triglicéridos en la sangre, para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular, como un fármaco con efecto contra la enfermedad de hígado graso, Ataxia de Friedreich, enfermedades lisosomales, en particular, enfermedad de Tay- Sachs, arteriosclerosis, enfermedades cardíacas, artritis.
También se ha desmostrado que es ventajoso en este contexto, que para el solubilizado de acuerdo con la invención la concentración curcuminoide total en el plasma sanguíneo humano medida una hora después de la administración oral de 500 mg de curcumina en forma de solubilizado según una de las reivindicaciones anteriores es aproximadamente 500 ng de curcuminoide por mL de plasma ± 100 ng de curcuminoide por mL de plasma. La concentración de curcuminoide total en plasma sanguíneo humano medido durante un período de 24 horas como el área bajo la curva de concentración plasmática de curcumina total en función del tiempo (AUC) está en el intervalo de aproximadamente 9500 a aproximadamente 10000 nmoLh/L. De esta manera, el solubilizado está disponible en el organismo a un mayor grado aún después de la administración oral.
La invención proporciona ventajosamente solubilizados con propiedades antiinflamatorias muy buenas. La actividad antiinflamatoria medida como la concentración de la proteína C reactiva(CRP) en el suero sanguíneo de ratas artríticas después de una sola administración del solubilizado de acuerdo con la invención en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal de curcumina está en el intervalo de aproximadamente 2100 pg/mL a aproximadamente 2500 pg/mL, y después de una sola administración del solubilizado en una dosis de 10 mg/kg de peso corporal de curcumina está en el intervalo de aproximadamente 1400 pg/mL a aproximadamente 1800 pg/mL.
El efecto antiinflamatorio medido como la concentración de mieloperoxidasa (MPO) en el suero sanguíneo de ratas artríticas después de una sola administración del solubilizado en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal de curcumina está el intervalo de aproximadamente 800 mU/mL a aproximadamente 900 mU/mL. Estos valores son significativamente menores que los valores para la curcumina nativa, como se explicará con más detalle a continuación.
La actividad antiinflamatoria de un solubilizado según la invención de curcumina y Boswellia medida como la concentración de la proteína C reactiva (CRP) en el suero sanguíneo de ratas artríticas después de una sola administración del solubilizado en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal de curcumina y 10 mg/kg de peso corporal de ácidos boswélicos está en un intervalo de aproximadamente 1200 pg/mL a aproximadamente 1500 pg/mL, comparado con entre aproximadamente 3200 pg/mL y aproximadamente 3500 pg/mL después de la administración de la misma dosis de curcumina nativa y Boswellia, respectivamente.
El efecto antiinflamatorio de un solubilizado según la invención con curcumina y Boswellia, medido como la concentración de mieloperoxidasa (MPO) en el suero sanguíneo de ratas artríticas después de una sola administración del solubilizado en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal de curcumina y 10 mg/kg de peso corporal de ácidos boswélicos está en un intervalo de aproximadamente 750 mU/mL a aproximadamente 815 mU/mL y, de esta manera, es significativamente menor que de aproximadamente 1150 mU/mL a aproximadamente 1250 mU/mL después de la administración de la misma dosis de curcumina nativa y Boswellia, respectivamente.
La unidad enzimática (U) es una desde hace tiempo reemplazada por el katal (kat) para indicar la actividad enzimática. Puesto que los valores numéricos cambian cuando se usa el katal, la unidad enzimática (U) continúa usándose en medicina y química clínica. Una unidad enzimática U corresponde una transformación de micromol de substratopor minuto.
Además, la invención ofrece la ventaja de proporcionar el solubilizado de acuerdo con la invención para uso en la agricultura, piscicultura y/u horticultura y/o en el campo de la higiene alimentaria y/o para su uso como desinfectante y/o en el campo del envasado, preferiblemente en el envasado de carne ternera, aves o pescado y/o para su uso como desinfectante.
En particular, para el solubilizado con curcumina como el único principio activo se pudo demostrar que, en términos de contaminación por gérmenes de los alimentos, el tratamiento con el solubilizado de acuerdo con la invención dio por resultado una reducción significativa de la carga microbiana. La curcumina destaca como un fotosensibilizador en este caso. Se aplica localmente a una superficie infectada por microbios y se absorbe por los microbios en la misma, y luego la superficie se expone a luz mediante la cual se activa el fotosensibilizador. Este luego produce especies de oxígeno reactivas (“ radicales de oxígeno” ) en los microbios que se exterminan de esta manera.
En el sector alimenticio, por ejemplo, en el envasado antimicrobiano, el alimento tal como carne se puede rociar con una solución acuosa de un solubilizado de acuerdo con la invención y envasar en películas transparentes fabricadas de PP, PE, PC o similar y luego exponerse a la luz, para mantener la superficie de los alimentos ya envasados libres de gérmenes. Las aplicaciones correspondientes para el envasado libre de gérmenes de otros artículos también están dentro del alcance de la invención. Esto incluye, por ejemplo, el envasado de instrumentos quirúrgicos y utensilios similares.
La ventaja de la formulación como un solubilizado de acuerdo con la invención para este tipo de aplicaciones es que el principio activo, en particular, la curcumina se puede utilizar en una dilución acuosa muy alta, de modo que la carga de color de la superficie tratada se puede excluir esencialmente por completo. Debido al alto número de micelas muy pequeñas, se consigue una distribución uniforme y suficiente del principio activo sobre la superficie que se vaya a tratar aún con una fuerte dilución del solubilizado. Esto permite la aplicación de la invención en el campo del envasado más libre de gérmenes posible a manera de ejemplo, de una forma simple y muy rentable.
A fin de proporcionar micelas estables de los principios activos, la proporción de tiene que ser al menos del 70 % en peso, preferiblemente, encontrarse en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de manera particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso dentro del contexto de la invención.
Dependiendo de la aplicación específica, el solubilizado de la invención puede contener hasta el 20 % en peso, preferiblemente, hasta el 15 % en peso de etanol, por ejemplo, y/o hasta el 25 % en peso, preferiblemente, entre el 12 % en peso y el 20 % en peso, de manera particularmente preferible hasta el 10 % en peso de glicerol y/o adicionalmente hasta el 10 % en peso, preferiblemente hasta el 7 % en peso de agua. Mediante la adición de etanol, la proporción de polisorbato se puede reducir, lo cual es una ventaja en vista del valor IDA para el polisorbato (25 mg/kg de peso corporal), recomendado por la OMS. La proporción de polisorbato también se puede reducir al agregar glicerol.
Los solubilizados según la invención muestran una distribución de tamaño de partícula reducida con un tamaño de partícula medio pequeño, aún bajo las condiciones fisiológicas de un tránsito gástrico; preferiblemente la distribución del diámetro de las micelas en una dilución del solubilizado con agua destilada en una relación de 1:500 a un pH 1,1 y 37 °C varía de aproximadamente d10 = 6 nm a aproximadamente d90 = 20 nm. Estos valores se determinaron mediante una distribución de volumen. Los detalles del análisis del tamaño de la partícula de las micelas de los solubilizados se plantearán a continuación.
Una indicación de la biodisponibilidad mejorada en comparación con las composiciones de curcumina o de curcumina y al menos un principio activo adicional que no se ha micelado de acuerdo con la invención se obtiene por una medición de turbidez del solubilizado, que es mucho más fácil acceder a las técnicas de medición. Como resultado de la formulación de acuerdo con la invención, la turbidez del solubilizado es preferiblemente menor que 25 FNU, particularmente preferible menor que 3 FNU, medido por medición de luz dispersada usando luz infrarroja de acuerdo con las especificaciones de la norma ISO 7027 en una dilución del solubilizado en una relación de 1:50 o 1:500 en agua bajo condiciones fisiológicas (pH 1,1 y 37 °C).
A fin de facilitar la aplicación oral del solubilizado según la invención en una forma más simple y cómoda para el consumidor o paciente, la invención también proporciona una capsula llenada con un solubilizado como se ha descrito anteriormente, en donde la capsula está diseñada en forma de una capsula de gelatina blanda o una capsula de gelatina dura o una capsula blanda sin gelatina o una capsula dura sin gelatina, por ejemplo, una capsula de celulosa.
Además, en el contexto de la invención, el solubilizado de acuerdo con la invención se puede incorporar en otros fluidos, en particular líquidos. Las micelas pequeñas llenadas con sustancia activa se retendrán cuando se dosifican de esta manera. De esta manera, la invención también proporciona un fluido que contiene un solubilizado como se ha descrito anteriormente, en donde el fluido se selecciona del grupo que comprende alimentos, complementos alimenticios, bebidas, cosméticos y productos farmacéuticos. En el contexto de la invención, el fluido en particular puede comprender una dilución acuosa del solubilizado.
En una forma de realización preferida del solubilizado según la invención, el solubilizado para su aplicación como complemento alimenticio y/o fármaco está diseñado en una dosis de curcumina en el intervalo 0,5 mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, en una dosis de 0,81 mg/kg de peso corporal.
En una forma de realización preferida del solubilizado según la invención, el solubilizado para su aplicación como complemento alimenticio y/o fármaco está diseñado en una dosis de Boswellia en el intervalo de 1 mg/kg de peso corporal a 2 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, en una dosis de 1,62 mg/kg de peso corporal.
En una forma de realización preferida del solubilizado según la invención, el solubilizado para su aplicación como complemento alimenticio y/o fármaco está diseñado en una dosis de xanthohumol en un intervalo de 0,5 mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, en una dosis de 0,81 mg/kg de peso corporal.
Para producir un solubilizado de acuerdo con la invención que comprende curcumina y al menos un principio activo adicional, se pueden mezclar conjuntamente solubilizados individualmente preparados o preparar directamente un solubilizado que contiene curcumina y al menos un principio activo adicional.
La invención proporciona además métodos para producir un solubilizado como se ha descrito anteriormente. Si se desea la comicelización de la curcumina y al menos un principio activo adicional, la invención proporciona la siguiente primera variante de un método de preparación que comprende las etapas de
(a) proporcionar polisorbato 80 y/o polisorbato 20 y/o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80
(b) agregar al menos un principio activo adicional, en particular, extracto deBoswellia serratay/o xanthohumol,
(c) agregar polvo de curcumina;
en donde la etapa a) comprende el calentamiento a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de manera particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C; y
en donde en la etapa b) la temperatura se mantiene sin cambios en comparación con la etapa a) o el calentamiento a una temperatura en el intervalo de 60 °C a 75 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 61 °C a 70 °C, de manera mucho más preferente a una temperatura en el intervalo de 63 °C a 67 °C y
en donde la etapa (c) comprende calentar una temperatura en el intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de manera mucho particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C a 89 °C.
Este método de preparación permite producir un solubilizado que es capaz de formar micelas cargadas con curcumina y con al menos un principio activo adicional, en una dilución acuosa. Para este propósito, también es posible mezclar al menos dos principios activos entre sí en una etapa preparatoria bajo control de temperatura apropiadamente adaptado y luego agregarlos en forma combinada, como una mezcla.
En particular, es posible antes de la etapa b), llevar a cabo una etapa
b1) que comprende agregar agua a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de manera particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C.
Adicional o alternativamente, la etapa b1) puede comprender también agregar etanol a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de manera particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C.
Otra opción para un método de preparación que implica la comicelización de curcumina y al menos un principio activo adicional se proporciona mediante la siguiente segunda variante de la invención con un método que comprende las etapas de
a) preparar una primera preparación proporcionando polisorbato 80 y/o polisorbato 20 y/o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80 y al menos un primer principio activo, en particular, ácido a-lipoico;
b) preparar una segunda preparación proporcionando agua y al menos un principio activo adicional, en particular, serrapeptasa;
c) agregar al menos un principio activo adicional, en particular, xanthohumol y/o extracto deBoswellia serratay/o glavonoide y/o resveratrol y/o coenzima Q10, y agregar polvo de curcumina en la segunda preparación de la etapa b);
d) combinar la primera preparación de la etapa a) a d) en el intervalo de 18 °C a 22 °C,
e) calentar a una temperatura en el intervalo de 80 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de manera particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C a 89 °C.
La etapa c) puede comprender además agregar etanol y/o glicerol y/o aceite de MCT y/o polisorbato 20 y/o polisorbato 80 y/o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80.
Una opción adicional para un método de preparación que implica la comicelización de curcumina y al menos un principio activo adicional se proporciona mediante la siguiente tercera variante de la invención con un método que comprende las etapas de
a) proporcionar polisorbato 80 y/o polisorbato 20 y/o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80 y de glicerol y de etanol;
b) agregar al menos un principio activo adicional, en particular, un extracto etanólico de resinas duras de lúpulo, en particular, polvo Xantho-Flav pur;
en donde la etapa a) comprende calentar a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de manera particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C;
y donde la etapa b) comprende calentar a una temperatura en el intervalo de 60 °C a 75 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 61 °C a 70 °C, de manera particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 63 °C a 67 °C;
c) agregar polvo de curcumina en una temperatura en el intervalo de 70 °C a 92 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 75 °C a 87 °C, de manera particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 78 °C a 82 °C;
d) agregar la glavonoide calentando a una temperatura en el intervalo de 80 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de manera particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C a 89 °C.
La invención también proporciona un método para producir un solubilizado como se ha descrito anteriormente mezclando un solubilizado de curcumina y un solubilizado de al menos un principio activo adicional, en particular, en una relación cuantitativa de 1:1. Para ello, la invención también proporciona solubilizados, que muestran inmediatamente tras su preparación tanto solo con curcumina como solo con otro principio activo respectivamente micelas cargadas en una dilución acuosa.
La invención se explica a continuación con más detalle por medio de formas de realización a modo de ejemplo. Se usaron los siguientes componentes:
Curcumina
El producto nombrado “ Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95 %” (polvo de curcumina con oleorresina de cúrcuma 95 %) con el código del producto EP-5001 de Green Leaf Extraction Pvt Ltd., Kerala, India se usó como curcumina. El polvo de curcumina tiene número CAS 458-37-7. Es un producto natural obtenido mediante la extracción con solvente de los rizomas deCurcuma Longa.El contenido en curcumina del polvo es al menos del 95 %, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Este contenido en curcumina se determina por el método ASTA 18.0.
Como una alternativa al mencionado polvo de curcumina “ oleoresin turmeric 95 %” (oleorresina de cúrcuma 95 %) de Green Leaf, también es posible para las formas de realización a modo de ejemplo descritas a continuación usar, como curcumina de extracto de curcumina al 95 % de Neelam Phyto- Extracts, Mumbai, India o curcumina BCM-95-SG o curcumina BCM-95-CG de eurochem GmbH, Grobenzell, Alemania o Curcuma Oleoresin 95 % de Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen, Alemania, por ejemplo.
Boswellia
En el contexto de la presente solicitud, el término “ Boswellia” se refiere en particular a un extracto de la resina de la planta de incienso. Específicamente, se utilizó un extracto de la especieBoswellia serrata.Se trata de un extracto obtenido mediante la extracción con acetato de etilo de la resina de la planta con el nombre botánicoBoswellia serratacon el código de producto “ HC22519” fabricado por Frutarom Belgium N.V., Londerzeel, Bélgica. Un solubilizado que contiene ese extracto también se designa como “ solubilizado de ácido boswélico” debido a su contenido en ácidos boswélicos.
Además de los extractos de la resina de la planta de incienso también es posible utilizar ácidos boswélicos y/o derivados de ácidos boswélicos para los propósitos de los solubilizados de acuerdo con la invención. En particular, se pueden considerar ácido alfa-boswélico (número CAS 471-66-9), ácido beta-boswélico (número CAS 631-69-6) y sus derivados, ácido 3-O-acetil-alfa-boswélico (número CAS 89913-60-0), ácido 3-O-acetil-beta-boswélico (número CAS 5968-70-7), ácido 11-ceto-beta-boswélico (KBA, número CAS 1701992-0), y ácido 3-O-acetil-11-ceto-beta-boswélico (AKBA, número CAS 67416-61-9).
Xanthohumol
Los productos “Xantho-Flav” o “Xantho-Flav pur” de la marca “ Hopsteiner” de Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Alemania se usaron como fuente de xanthohumol. Ambos son productos naturales producidos de lúpulo. El principio activo es el polifenol de lúpulo xanthohumol. Esto es un polvo de color amarillo con un contenido en xanthohumol entre el 65 % y el 85 % en “Xantho-Flav” y al menos el 85 % en “Xantho-Flav pur” , de acuerdo con las especificaciones del fabricante.
Las concentraciones de xanthohumol e isoxanthohumol en “Xantho-Flav pur” , se cuantifican por parte del fabricante de acuerdo con el análisis espectrofotométrico UV o HPLC EBC 7.8 usando un patrón de calibración externo de XN puro (370 nm) o IX (290 nm). “Xantho-Flav pur” contiene el flavonoide prenilado xanthohumol en una concentración muy alta. Para las formas de realización a modo de ejemplo en el contexto de la presente solicitud, se usó “Xantho-Flav pur” del número de lote 9432.
Glavonoide/Glabridina
“ Glavonoide” es el nombre del producto para una composición de Kaneka Corporation, Osaka, Japón, que contien glabridina como principio activo. La glabridina es un flavonoide de la planta de regaliz(Glycyrrhiza glabra).El producto “ Kaneka Glavonoid” contiene 30 % de extracto de regaliz y 70 % de aceite comestible, de acuerdo con el fabricante. “ Kaneka Glavonoid” se estandariza al 3 % de glabridina, de acuerdo con el fabricante, que es el componente principal de los polifenoles de la planta de regaliz original. El número CAS de glabridina es 59870-68-7.
Resveratrol
El producto “ eveResveratrol” se usó como resveratrol. Se trata de transresveratrol obtenido por fermentación. El producto se proporciona como un polvo blanquecino sin la adición de excipientes. La proporción de transresveratrol es al menos 98 % en peso, el resto es agua. El producto tiene el número CAS 501-36-0 y el código del producto RSXOL 9800.
Serrapeptasa
El producto nombrado Serratiopeptidase de Shaanxi Pioneer Biotech Co. Ltd. con el número de lote PBD 20170708 se usó como serrapeptasa. Esto es un polvo blanco grisáceo a café claro.
Coenzima Q10
La coenzima Q10 se adquirió de Xiamen Kingdomway Group Company. Se produjo mediante fermentación microbiana y contiene menos del 0,5 % del isómero cis, de acuerdo con las especificaciones del fabricante.
Ácido a-Lipoico (ácido alfa-lipoico)
El ácido alfa-lipoico se adquirió de Jiangsu Tohope Pharmaceutical Co. Ltd., China.
Polisorbato 80
La fuente de polisorbato 80 fue el material “TEGO SMO 80 V FOOD” con el código de especificación “ K04 EU-FOOD” de Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Alemania. El producto cumple con los requisitos de EU para el aditivo alimentario E 433. Como una alternativa al TEGO SMO 80 V de Evonik mencionado, también es posible usar TEGO SMO 80 V de InCoPA Gmbh, Illertissen, Alemania, o Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG) de CRODA GmbH, Nettetal, Alemania o Lamesorb SMO 20 y Kotilen-O/1 VL de Univar o de Kolb Distributions AG, Hedingen, Suiza, como el polisorbato 80 en las formas de realización a modo de ejemplo que se describen a continuación.
Polisorbato 20
La fuente de polisorbato 20 fue el material “ TEGO SML 20 V FOOD” con el código de especificación “ K09 EU-FOOD” de Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Alemania. El producto cumple con los requisitos de EU para el aditivo alimenticio E 432. Como una alternativa al TEGO SML 20 de Evonik mencionado, también es posible usar Crillet 1/Tween 20-LQ-(SG) de CRODA GmbH, Nettetal, Alemania, como el polisorbato 20 en el contexto de la invención. Etanol
En el contexto de la presente solicitud, el etanol se adquirió de Berkel pfalzische Spritfabrik GmbH & Co. KG. De acuerdo con la especificación para “ alcohol neutro no desnaturalizado 1411U sujeto a impuestos” , el contenido en etanol de este producto es aproximadamente de 92,6 a 95,2 % en peso.
Glicerol
El producto usado como glicerol en el contexto de la presente solicitud fue “ Glycamed 99,7 %” de Glaconchemie GmbH, Merseburg, Alemania. El contenido en glicerol de este producto es de al menos 99,5 %, de acuerdo con las especificaciones del fabricante.
Triglicéridos de cadena media
Los triglicéridos de cadena medía (MCT) son triglicéridos que contienen ácidos grasos de cadena media. Los ácidos grasos de cadena medía incluyen ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico y ácido láurico. Estos son ácidos grasos saturados que se presentan naturalmente en grasas vegetales tropicales, tales como grasa de coco y aceite de palma. A un pequeño grado también están contenidos en la grasa de leche. No existe aceite de MCT puro en la naturaleza, sin embargo, los aceites de MCT puros se pueden obtener sintéticamente. Los MCT individuales o una mezcla de MCT diferentes se pueden usar como triglicéridos de cadena medía dentro del contexto de la invención. Los triglicéridos de cadena medía se usaron como aceite de MCT Delios VK Kosher, fabricado por Cognis GmbH, Monheim, Alemania o como aceite de MCT (70/30) Rofetan GTCC 70/30 del fabricante DHW Deutsche Hydrierwerke Rodleben GmbH, Dessau-RoBlau, Alemania, número CAS 73-398-615.
Además, los triglicéridos de cadena medía se pueden usar en la forma del producto ROFETAN DTCC 70/30 (Ph. Eur.). Se trata de un triglicérido de ácido caprílico/cáprico con el número CAS 73398-61-5. El producto corresponde a la monografía “ triglicéridos de cadena media” de la farmacopea europea vigente en la fecha de presentación. Los fabricantes son Ecogreen Oleochemicals DHW, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Rodleben, Alemania.
Tocoferol mezclado
El tocoferol mezclado al 70 % en el aceite vegetal Vitapherole T-70 Non GMO, fabricado por VitaeNaturals se puede usar como un tocoferol mezclado (E306, números CAS 59-02-9, 16698-35-4, 54-28-4, y 119-13-1), por ejemplo. Si se agrega agua en la preparación de un solubilizado, se utiliza agua destilada.
El Sr. Prof. Dr. Ing. M. T. Khayyal de la Universidad del Cairo, Facultad de Farmacéutica en el instituto para farmacología, llevó a cabo estudios sobre el efecto antiinflamatorio de la curcumina y combinaciones de curcumina con Boswellia o xanthohumol, en cada caso en la forma nativa y solubilizada de acuerdo con la invención.
Se determinaron marcadores antiinflamatorios y la capacidad antioxidante. RatasWistar hembras con un peso corporal entre 150 y 200 g se expusieron a “ artritis inducida por adyuvante” de acuerdo con “ Pearson et al. (1956)” . En el día 0, a los animales se les administro 0,1 ml de Adyuvante de Freund (FCA) en la pata posterior derecha, mediante inyección subplantar. Los animales se dividieron aleatoriamente en 12 grupos de 8 animales cada uno.
El Grupo 1 fue el grupo de control.
El Grupo 2 recibió diclofenaco como un fármaco de referencia en una dosis de 3 mg/kg de peso corporal.
El Grupo 3 recibió curcumina nativa en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal.
El Grupo 4 recibió curcumina solubilizada de acuerdo con la invención en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal. El Grupo 5 recibió curcumina nativa en una dosis de 10 mg/kg de peso corporal y
El Grupo 6 recibió curcumina solubilizada en la misma dosis.
El Grupo 7 recibió xanthohumol nativo en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal, y
El Grupo 8 recibió xanthohumol solubilizado en la misma dosis.
El Grupo 9 recibió una mezcla de curcumina nativa en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal y extracto de Boswellia nativa en una dosis de 10 mg/kg de peso corporal.
El Grupo 10 recibió una mezcla de curcumina solubilizada y Boswellia solubilizada en la misma dosis respectiva. El Grupo 11 recibió una mezcla de curcumina nativa en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal y xanthohumol nativo en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal, y
El Grupo 12 recibió una mezcla de curcumina solubilizada y xanthohumol solubilizado en la misma dosis respectiva. Todos los extractos o solubilizados se administraron oralmente una vez al día del día 0 al día 21 después de la vacunación con el adyuvante. Después del día 21, los animales se sacrificaron y las muestras de suero se prepararon y se almacenaron a -80 °C. Las mediciones se hicieron de mieloperoxidasa (MPO), proteína C reactiva (CRP), capacidad antioxidante total (TAC) y sustancias reactivas de ácido tiobarbitúrico (TBARS).
Los resultados de explican a continuación mediante las figuras. Muestran
la figura 1a el efecto de curcumina en forma nativa y solubilizada y de diclofenaco en el contenido de suero en CRP (pg/L),
la figura 1b el efecto de curcumina (5 mg/mL) en forma nativa y solubilizada administrada junto con Boswellia o xanthohumol en comparación con diclofenaco en el contenido de suero en CRP (pg/L),
la figura 2 el efecto de curcumina en forma nativa y solubilizada y de diclofenaco en el contenido de suero en MPO (mU/mL)
y la figura 3 el efecto de curcumina en forma nativa y solubilizada administrada junto con Boswellia o xanthohumol en comparación con diclofenaco en el contenido en suero en MPO (mU/mL).
Primero, se estudiaron los efectos en la proteína C reactiva (CRP). La proteína C reactiva es un marcador específico para la actividad antiinflamatoria. Tanto las formas nativas como solubilizadas de la curcumina inhibieron los niveles CRP en suero de rata en función de la dosis, pero la forma solubilizada fue dos veces tan eficaz como la forma nativa y significativamente más efectiva que el diclofenaco en la dosis elegida (figura 1A).
Cuando se administra Boswellia conjuntamente con curcumina en sus formas nativas, el efecto inhibidor en el CRP en suero no cambia significativamente (figura 1B). Sin embargo, cuando la curcumina y la Boswellia se administran en forma solubilizada conjuntamente y en una dosis apropiada, se mejora el efecto antiinflamatorio. En este aspecto, la Boswellia es superior al xanthohumol en potenciar el efecto de la curcumina en las dosis consideradas.
La mieloperoxidasa (MPO) en plasma desempeña una función central como un mediador proinflamatorio en artritis reumatoide y es un indicador de la invasión de granulocitos neutrófilos en el tejido afectado. Su concentración se eleva en pacientes con artritis reumatoide y provoca estrés oxidativo. En los estudios, la concentración de MPO se redujo efectivamente mediante curcumina solubilizada, en ambas dosis consideradas en la misma forma y no significativamente diferente del diclofenaco. Sin embargo, la curcumina nativa no tuvo efecto en los niveles de MPO (figura 2). La administración de laBoswelliaconjuntamente con curcumina, tanto en las formas nativas como solubilizadas no mejoro el efecto de la curcumina en la reducción de los niveles de MPO.
El estrés oxidante es uno de los factores principales que contribuyen a la destrucción articular en la artritis reumatoide (RA). Un incremento en la producción de las así llamadas “ especies de oxígeno reactivas” (ROS) conduce a un suministro reducido de antioxidantes endógenos y finalmente da por resultado la destrucción de las células. Los granulocitos de neutrófilos liberados en la articulación reumatoide producen radicales de oxígeno libres que provocan formación incrementada de peróxidos de lípidos que se manifiestan en un incremento en las TBARS en suero. Por lo tanto, un incremento en el estado oxidante representado por un incremento en TCA se puede usar como una indicación de protección contra el desarrollo de procesos inflamatorios degenerativos. Existe una relación inversa entre los niveles de TAC y TBARS, un alto nivel de capacidad antioxidante TAC corresponde a una baja concentración de TBARS.
Los estudios que se llevaron a cabo demostraron que, en ambas dosificaciones consideradas, la forma nativa de la curcumina no tuvo efecto significativo en los niveles de TBARS o TAC. La curcumina solubilizada de acuerdo con la invención redujo el nivel de TBARS en ambas dosis seleccionadas e incrementó la TCA, donde apenas se aprecian diferencias para el efecto del diclofenaco.
Estos datos se resumen en la siguiente tabla. La tabla contiene datos del efecto de la curcumina y Boswellia en forma nativa y solubilizada, administrada ya sea sola o en combinación con diclofenaco en una dosis de 3 mg por kg de peso corporal una vez al día durante 21 días, en la capacidad antioxidante de TAC y las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico TBARS en el suero de ratas artríticas (n = 8). Se indican valores medios ± error estándar de la media (SEM).
De acuerdo con los resultados presentados en la tabla, la administración de Boswellia junto con curcumina, cada una en forma nativa no mostro ningún efecto significativo para reducir el estrés oxidativo. En forma solubilizada, sin embargo, estas combinaciones fueron tan eficaces como el diclofenaco en reducir TBARS e incrementar TAC en el suero de rata artrítica.
Los primeros estudios en el uso del solubilizado de curcumina de acuerdo con la presente invención en combatir células cancerosas de las líneas (MCF-7) y (T47D) para el cáncer de mama, (Hepg-2) para cáncer de hígado, (HCT-116) para cáncer de colon, y (PC3) para cáncer de próstata muestran resultados muy buenos en términos de lograr la proporción más baja posible de células que sobreviven al tratamiento. El solubilizado de curcumina permitió una reducción a una “ fracción de supervivencia” en el intervalo de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 %.
Los análisis del tamaño de partícula de las micelas en diluciones acuosas o solubilizados de acuerdo con la invención se midieron con el principio de la dispersión de luz dinámica usando luz láser de longitud de onda 780 nm, a menos que se especificara de otra manera. Las mediciones del tamaño de partícula se llevaron a cabo usando el analizador de partículas de retrodispersión ParticleMetrix NANOFLEX. El principio de la medición se basa en la dispersión de luz dinámica (DLS) en una configuración de retrodispersión de heterodina de 180 °.
Para la determinación experimental de la turbidez de los solubilizados de acuerdo con la invención, los medidores de turbidez se calibran con una suspensión estándar. De esta manera, la indicación no se produce como intensidad de luz medida, sino como concentración de la suspensión de calibración. De esta manera, cuando se mide cualquier suspensión arbitraria, la indicación significa que el líquido respectivo provoca la misma dispersión de luz que la suspensión estándar en la concentración indicada. El estándar de turbidez internacionalmente definido es la formazina. Las unidades más comunes incluyen la indicación “ FNU” , es decir “ Unidades Nefelométricas de Formazina” . Esta es la unidad usada en el tratamiento del agua, por ejemplo, para medir a 90 ° de acuerdo con las especificaciones de la norma ISO 7072.
Para preparar un solubilizado de acuerdo con la invención que incluye los principios activos curcumina y al menos un principio activo adicional es posible mezclar los solubilizados preparados entre sí individualmente o preparar directamente un solubilizado que contiene curcumina y al menos un principio activo adicional o varios principios activos adicionales.
Solubilizados de Curcumina
Por ejemplo, se prepara un solubilizado de curcumina al 7 %. Para este fin, se usan
925 g de polisorbato 80 y
75 g de polvo de curcumina 95 % (= 71,2 g de curcumina).
El polisorbato 80 se calienta de 48 a 52 °C. El polvo de curcumina se agrega al polisorbato por agitación, mientras que se calienta además a una temperatura en el intervalo de 95 a 97 °C. El polvo se agrega a una velocidad apropiada para que se integre uniformemente en el emulsionante durante la agitación. Después de enfriar a una temperatura inferior a un máximo de 60 °C, se embotella el solubilizado de curcumina. Este solubilizado se usó para la preparación de un solubilizado de curcumina y Boswellia.
En una dilución en la relación 1:500 en agua a un pH 1,1 y a una temperatura de 37 °C, el de solubilizado de curcumina al 7 % muestra una turbidez promedio de 0,9 FNU.
Sin embargo, cabe destacar que el contenido en curcumina se puede incrementar adicionalmente sin tener que asumir consecuencias adversas, por ejemplo en términos de estabilidad de las micelas. Una composición que consiste en 100 g de polvo de curcumina al 95 % y 900 g de polisorbato 80 da como resultado un producto estable al igual que una composición que consiste en 120 g de polvo de curcumina al 95 % y 880 g de polisorbato 80, o 70 g de polvo de curcumina al 95 % y 930 g de polisorbato 80.
Asimismo, el polisorbato 80 se puede reemplazar total o parcialmente por el polisorbato 20. Por ejemplo, para preparar un solubilizado de curcumina con polisorbato 20 solo, se puede usar 894 g de polisorbato 20 y 106 g de polvo de curcumina al 95 %. El polisorbato 20 se calienta entre aproximadamente 63 °C y aproximadamente 67 °C. Mientras se agita, el polvo de curcumina se agrega lentamente al polisorbato 20. Mientras se agita el polvo de curcumina, el calentamiento continúa entre aproximadamente 83 °C y aproximadamente 87 °C. El solubilizado resultante se enfría lentamente por debajo de aproximadamente 45 °C y luego está listo para ser embotellado.
De otra manera, la preparación de estas variantes corresponde a la descrita anteriormente. Los solubilizados de hasta aproximadamente el 11 % se pueden producir de esta manera.
Solubilizado de Serrapeptasa al 1,5 %
Se utiliza lo siguiente:
15 g de serrapeptasa:
serratiopeptidasa 20000 U/mg = 300000000 U,
15 g de agua,
16.5 g de aceite de MCT,
953.5 g de polisorbato 80.
A una temperatura en el intervalo de entre 18 y 22 °C, el agua se mezcla con serrapeptasa y la mezcla se homogeneiza. Esto significa que la serrapeptasa se distribuye tan uniformemente como sea posible en el agua. Esto crea las condiciones para que la serrapeptasa se disuelva en gran medida completamente en el agua. Mientras que se calienta una temperatura en el intervalo de 83 a 87 °C, se incorpora aceite de MCT en la mezcla de aguaserrapeptasa bajo agitación constante. La agitación se lleva a cabo de manera suficientemente intensa para que la serrapeptasa se disuelva uniformemente en el agua. A una temperatura estable, se agrega polisorbato 80 por agitación y se homogeneiza. La agitación se lleva a cabo de forma suficientemente intensa para que el polisorbato 80 se distribuya uniformemente. El producto se enfría a una temperatura por debajo de 60 °C y se embotella. Luego se almacena en la oscuridad a un máximo de 25 °C.
300 000 U/g corresponde a 15 mg/g de serrapeptasa al 1,5 % en unidades enzimáticas. En una dilución en agua de 1:50, la turbidez de este solubilizado se determina bajo condiciones fisiológicas a un pH 1,1 y 37 °C. El valor resultante fue 1,8 FNU.
Para un análisis de tamaño de partícula del solubilizado de serrapeptasa, este solubilizado primero se diluyó con agua destilada en una relación de 1:500 y se calentó a 37 °C por agitación constante utilizando un agitador magnético y una placa calefactora. Subsecuentemente, el pH se ajustó a 1,1 con ácido clorhídrico al 32 %. Las muestras luego se midieron inmediatamente. Los resultados se resumen en la siguiente tabla. Los datos de las dos mediciones se promediaron.
Solubilizado de Resveratrol al 10 %
Se utiliza lo siguiente:
100 g de resveratrol,
45 g de aceite de MCT,
600 g de polisorbato 80,
180 g de polisorbato 20 y
75 g de tocoferol mezclado.
A una temperatura en el intervalo entre 18 y 22 °C, los polisorbatos, el tocoferol mezclado y el aceite de MCT se mezclan y se homogeneizan. Mientras, se agitan lo suficiente para que los componentes se distribuyan uniformemente. Se agrega el resveratrol a la mezcla o solución de polisorbato, aceite de MCT y tocoferol calentando a una temperatura en el intervalo de 83 a 87 °C. Mientras, se agita lo suficiente para que el resveratrol se integre uniformemente en la preparación que contiene el emulsionante. Una vez que se obtiene un producto homogéneo y transparente, se enfría a una temperatura inferior a 30 °C y se embotella. El producto es amarillento, transparente y viscoso y se almacena en la oscuridad a una temperatura de 25 °C.
Si, para propósitos terapéuticos, la administración de 3500 mg de la forma nativa de la materia prima del resveratrol se toma como una base, el siguiente cálculo aplica a la cantidad equivalente de solubilizado:
3 rellenos de cápsulas, cada uno con 675 mg de solubilizado, corresponden a una cantidad de 2 025 mg al día o 200 mg del principio activo resveratrol y 100 mg de tocoferol mezclado. Con un factor DV de 1:17 aplica lo siguiente: 200 mg x 17 = 3400 mg de sustancia pura de resveratrol.
La turbidez de este solubilizado también se determinó en condiciones fisiológicas (pH 1,1; 37 °C) en una dilución en agua de 1:50. El valor resultante fue 16,1 FNU.
Solubilizado de Coenzima Q10 al 5 %
Se utiliza lo siguiente:
57.5 g de coenzima Q10,
160 g de aceite de MCT y
782.5 g de polisorbato 80.
El polisorbato se calienta a una temperatura en el intervalo entre 83 °C y 87 °C. Luego el polvo de coenzima Q10 se incorpora por agitación. La agitación se realiza de manera suficiente intensa para que los componentes se distribuyan uniformemente. Mientras que se mantiene la temperatura o recalentamiento a una temperatura en el intervalo de 83 a 87 °C, se disuelve la coenzima Q10 en el polisorbato 80. Luego, el aceite de MCT se incorpora mientras que se mantiene la temperatura. Una vez que se obtiene un producto homogéneo y transparente, se enfría a una temperatura por debajo de 60 °C y se embotella. El producto es rojo anaranjado, transparente y parcialmente sólido a temperatura ambiente. Se almacena en la oscuridad a una temperatura de 25 °C.
La medición de la turbidez en condiciones fisiológicas (pH 1,1; 37 °C) en una dilución en agua de 1:50 dio un valor de 11,9 FNU como el valor medio de tres mediciones (11,4 FNU; 10,5 FNU; 13,9 FNU).
Un análisis de tamaño de partícula de una muestra de 20 microlitros en una relación de dilución de 1:50 en una solución de sal de mesa (50 mmol/L) y azida de sodio (200 mg/L) por Wyatt Technology Europe GmbH en el “ programa Eclipse” , es decir, por fraccionamiento de flujo de campo, dio un pico con un radio de 16,5 nm para las micelas de este solubilizado. Por consiguiente, el diámetro de las micelas es 33 nm.
Solubilizado de Ácido a-Lipoico al 10 %
Se utiliza lo siguiente:
896,7 g de polisorbato 80,
103,3 g de ácido a-lipoico.
El polisorbato 80 se calienta entre 28 y 32 °C. Agitando, el polvo de ácido a-lipoico se agrega al polisorbato y se incorpora. El polvo se agrega a tal velocidad que se integra uniformemente en el emulsionante durante la agitación. A continuación, le sigue el calentamiento a una temperatura en el intervalo entre 83 °C y 87 °C. Una vez que se obtiene un producto homogéneo y transparente, se enfría a una temperatura por debajo de 60 °C y se embotella. El producto es amarillo y viscoso, y se almacena en la oscuridad en una temperatura de 25 °C.
El producto luego se puede producir usando polisorbato 20 o una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20.
En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH 1,1 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado muestra una turbidez promedio de 2,9 FNU.
Un análisis del tamaño de partícula de una muestra de 20 microlitros en una relación de dilución de 1:50 en una solución de sal de mesa (50 mmol/L) y azida de sodio (200 mg/L) por Wyatt Technology Europe GmbH en el “ programa Eclipse” , es decir, por fraccionamiento de flujo de campo, dio un pico con un radio por debajo de 10 nm para las micelas de este solubilizado. Por consiguiente, el diámetro de las micelas no es más que 20 nm.
Solubilizado de Xanto-Flav pur al 10 % (corresponde a Xanthohumol al 9,2 %) con Etanol
Se utilizó lo siguiente:
100 g de Xantho-Flav pur (= 92 g de xanthohumol),
150 g de etanol (al 96 %) de grado de alcohol neutro 1411U y
750 g de polisorbato 80.
Primero, el polvo Xantho-Flav pur se disuelve en etanol mientras que se calienta a una temperatura en el intervalo de entre 48 y 52 °C. Se crea una solución homogénea. El polisorbato 80 luego se agrega a la solución de Xantho-Flav pur en etanol mientras que se calienta entre 83 y 87 °C. La adición se realiza a una velocidad tal que los dos fluidos se homogeneizan bien por agitación. El solubilizado resultante se enfría por debajo de 60 °C y se embotella y se almacena en la oscuridad y en frío, es decir, a temperaturas por debajo de 25 °C.
Solubilizado de Glavonoide al 15 % (= glabridina al 0,45 %) con glicerol
Se utilizó lo siguiente:
150 g de glavonoide (= 4,5 g de glabridina),
100 g de glicerol al 99 %,
750 g de polisorbato 80.
Primero, se mezclaron el glicerol y glavonoide y se homogeneizaron a una temperatura en el intervalo de 18 a 22 °C. Mientras se calentaban de 83 - 87 °C, el polisorbato 80 se agregó al fluido que consiste en glicerol y glavonoide por agitación. La agitación se llevó a cabo de manera suficientemente intensa para que se obtuviera un solubilizado homogéneo. Este se dejó enfriar a un máximo de 30 °C y se embotelló y luego se almacenó en la oscuridad en una temperatura por debajo de 25 °C.
Los solubilizados descritos anteriormente se pueden usar para preparar el solubilizado de acuerdo con la invención que comprende curcumina y al menos un principio activo adicional por mezclado. Esto se describirá a continuación con referencia a las formas de realización a modo de ejemplo 3, 5, 6, y 7.
Forma de realización a modo de ejemplo1
Solubilizado de 5,4 % de curcumina/6,6 % de ácido boswélico
Esta forma de realización a modo de ejemplo del solubilizado de acuerdo con la invención se preparó directamente. Se comicelaron los principios activos. Para este fin, se utilizó, en este caso lo siguiente:
82 g de extracto deBoswellia serrataal 80 % (= 65,6 g de ácido boswélico),
57 g de polvo de curcumina al 95 % (= 54,1 g de curcumina),
70 g de agua,
350 g de polisorbato 20,
441 g de polisorbato 80.
Mientras se calienta a temperatura en el intervalo de 48 a 52 °C, el polisorbato 20 y polisorbato 80 se homogeneizan entre sí y se disuelven de esta manera entre sí por agitación. Mientras que se mantiene la temperatura, la mezcla de emulsionante se combina con el agua. Mientras, se agita de manera lo suficientemente intensa para que el agua y el etanol se disuelvan uniformemente en la solución de emulsionante. A temperatura estable, se incorpora el extracto deBoswellia serrataen el emulsionante diluido con agua por agitación. El extracto deBoswellia serratase agrega a una velocidad suficientemente lenta para que se integre uniformemente en la solución emulsionante diluida por agitación. Subsecuentemente, la temperatura se incrementa en un intervalo entre 63 °C y 67 °C por agitación intensa. El polvo de curcumina se incorpora por agitación. La temperatura se incrementa adicionalmente a un valor en el intervalo entre 85 °C y 89 °C. Mientras, se agita de manera lo suficientemente intensa para que la curcumina se distribuya uniformemente en la preparación y se homogenice.
En una relación de dilución 1:500 en agua a un pH 1,1 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado muestra una turbidez promedio de 1,9 FNU.
En el contexto de la presente solicitud, una verificación acerca de si la homogenización de los componentes para formar un solubilizado de acuerdo con la invención se ha completado suficientemente, en la preparación de cualquiera de los solubilizados se obtiene por mediciones de la claridad del producto, lo cual indica una micelización completa, usando un haz de láser. Esta medición con haz de láser se puede llevar a cabo, por ejemplo, al iluminar la muestra usando un puntero láser comercialmente disponible, en particular, con una longitud de onda en el intervalo entre 650 nm y 1700 nm (color espectral rojo) y el control visual subsecuente del solubilizado iluminado o irradiado. La verificación no se lleva a cabo tomando muestras y, por lo tanto, fuera del recipiente de reacción, sino en el recipiente de reacción. El haz de láser se dirige a través de una mirilla que se encuentra en la parte frontal del recipiente de reacción, perpendicularmente al recipiente de reacción. Si aparece simplemente un punto de luz en la superficie interna trasera del recipiente de reacción, completamente libre de dispersión, las estructuras de partículas resultantes en el recipiente de reacción son más pequeñas que la longitud de onda de la luz visible, lo que es una confirmación visual de que el proceso de la micelización se ha completado.
En el contexto de la invención, los contenidos en curcumina y extracto de Boswellia en los solubilizados individuales también se pueden ajustar para que sean significativamente más altos que en el ejemplo mostrado, dependiendo del caso de la aplicación.
Forma de realización a modo de ejemplo 2
Solubilizado de 3,3 % de Curcumina/3,6 % de ácido boswélico con 1,8 % de xanthohumol
Se utiliza lo siguiente:
45 g de extracto deBoswellia serrataal 80 % (36 g de ácido boswélico),
35 g de polvo de curcumina al 95 % (33,25 g de curcumina),
23 g de Xantho-Flav con al menos 80 % de xanthohumol (18,4 g de xanthohumol),
60 g de agua,
50 g de etanol (al 96 %), alcohol neutro de grado 1411U,
350 g de polisorbato 20,
437 g de polisorbato 80.
Mientras que se calientan a una temperatura en el intervalo de 48 a 52 °C, el polisorbato 20 y polisorbato 80 se homogeneizan entre sí mientras que se disuelven entre sí, por agitación. Mientras que se mantiene la temperatura, la mezcla emulsionante se mezcla con el agua y el etanol. La agitación se lleva a cabo de manera lo suficientemente intensa para que el agua y el etanol se disuelvan uniformemente en la solución de emulsionante. A una temperatura estable, el extracto deBoswellia serratay el xanthohumol se incorporan a la mezcla de emulsionante diluida con agua mientras que se agita. La adición se realiza a una velocidad lo suficientemente lenta para que el extracto deBoswellia serratay el xanthohumol se integre uniformemente en la solución de emulsionante diluida, por agitación. Subsecuentemente, la temperatura se incrementa a un intervalo entre 63 °C y 67 °C por agitación intensa. El polvo de curcumina se incorpora mientras que se agita. La temperatura se incrementa adicionalmente a un valor en el intervalo entre 85 °C y 89 °C. Mientras, se agita de manera lo suficientemente intensa para que la curcumina se distribuya uniformemente en la preparación y se homogeneice.
A esto le sigue el enfriamiento a una temperatura menor que o igual a 45 °C. La preparación viscosa, amarilla oscura que comprende un solubilizado de curcumina y ácido boswélico y xanthohumol luego se embotella y se almacena en la oscuridad y se enfría, es decir, por debajo de 25 °C.
En una relación de dilución de 1:500 en agua a un pH 1,1 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado muestra una turbidez promedio de 1,9 FNU.
Para el análisis de tamaño de partícula de un solubilizado de acuerdo con la invención, a menos que se estableciera de otra manera, este solubilizado primero se diluyó con agua destilada en una relación de 1:500 y se llevó a 37 °C por agitación constante con un agitador magnético y usando una placa calefactora. Subsecuentemente, el pH se ajustó a 1,1 usando ácido clorhídrico al 32 %. Las muestras luego se midieron inmediatamente. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Forma de realización a modo de ejemplo 3 (no según la invención)
Solubilizado de 1,5 % de curcumina/3 % de ácido boswélico /2 % de xanthohumol/0,35 % de serrapeptasa
Se utiliza lo siguiente de acuerdo con las formulaciones descritas anteriormente:
250 g de solubilizado de curcumina al 7 %,
250 g de solubilizado de Boswellia al 12 %,
250 g de solubilizado de xanthohumol al 9,2 % y
250 g de solubilizado de serrapeptasa al 1,5 %.
Los cuatro solubilizados luego se calientan a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 60 °C para reducir la viscosidad y mejorar de esta manera la capacidad de flujo. Subsecuentemente, se mezclan conjuntamente por agitación. Tan pronto como se obtenga un producto completo homogéneo, se enfría dado el caso a una temperatura por debajo de 60 °C y se embotella.
Antes del procesamiento adicional, tal como llenado en cápsulas, es favorable agitar el producto nuevamente para homogeneizarlo y si es necesario calentarlo moderadamente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 50 °C.
En una relación de dilución de 1:500 en agua a un pH de 1,1 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado muestra una turbidez promedio de 1,0 FNU.
Los resultados del análisis del tamaño de partícula se resumen en la siguiente tabla.
Forma de realización a modo de ejemplo 4
5 % de flavonoide (= 1,8 % de glabridina)/
3 % de curcumina/3,5 % de xanthohumol
Se utiliza lo siguiente:
32 g de polvo de curcumina al 95 % (= 30,4 g de curcumina),
44 g de polvo Xantho-Flav pur (= 35,2 g de xanthohumol),
60 g de glavonoide Kaneka (= 1,8 g glabridina),
60 g de etanol al 96 %, grado de alcohol neutro 1411U,
44 g de glicerol al 99,5 %,
760 g de polisorbato 80.
El polisorbato 80 y el glicerol se mezclan conjuntamente por agitación mientras que se calientan a una temperatura en el intervalo de 48 a 52 °C para homogeneizar la mezcla adecuadamente. El etanol se incorpora en la mezcla de polisorbato-glicerol mientras que se agita de manera lo suficientemente intensa para formar una solución homogénea. Mientras, la temperatura se mantiene constante. Luego el xanthohumol se incorpora en la solución de polisorbato, glicerol y etanol. Mientras, la temperatura se eleva a un valor entre 63 y 67 °C. Agitando de forma lo suficientemente intensa, el xanthohumol se mezcla de manera homogénea en la solución preparada.
Subsecuentemente, se incorpora polvo de curcumina en el solubilizado de xanthohumol. Mientras, la temperatura se eleva a un valor en el intervalo entre 78 y 82 °C. Como con el xanthohumol y también con la incorporación de glavonoide descrito a continuación, la agitación se lleva a cabo de manera lo suficiente intensa para que el componente recientemente agregado del solubilizado se mezcle de manera homogénea con el producto solubilizado en el fluido preparado. Para la adición del glavonoide, la temperatura se incrementa adicionalmente a un valor en el intervalo entre 85 y 98 °C.
El producto es un solubilizado con curcumina comicelada, xanthohumol y glavonoide. Se deja enfriar a un valor máximo de 45 °C mientras que se agita y luego se embotella.
Forma de realización a modo de ejemplo 5 (no según la invención)
Solubilizado de 1,5 % curcumina/2 % de xanthohumol/3,5 % glavonoide (glabridina al 0,1 %)/1,2 % de coenzima Q10 Se usa lo siguiente de acuerdo con las formulaciones descritas anteriormente:
250 g de solubilizado de curcumina al 7 %,
250 g de solubilizado de xanthohumol al 9,2 %,
250 g de solubilizado de glavonoide al 15 % y
250 g de solubilizado de coenzima Q10 al 5 %.
Los cuatro solubilizados se pueden calentar a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 60 °C para reducir la viscosidad y, de esta manera, mejorar la capacidad de flujo. Luego, se mezclan conjuntamente mediante agitación. Una vez que se obtenga un producto completo homogéneo, se enfría dado el caso a una temperatura por debajo de 60 °C y se embotella.
Antes del procesamiento adicional, tal como llenado en cápsulas, es favorable agitar nuevamente el producto para homogenizarlo y si es necesario para este fin calentarlo moderadamente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 50 °C.
Los resultados del análisis del tamaño de partícula se resumen en la siguiente tabla.
Forma de realización a modo de ejemplo 6 (no según la invención)
Solubilizado de 1,3 % de curcumina/1,6 % de xanthohumol/3 % de glavonoide (glabridina al 0,09 %)/1 % de coenzima Q10/2 % de ácido a-lipoico
Se utiliza lo siguiente de acuerdo con las formulaciones descritas anteriormente:
200 g de solubilizado de curcumina al 7 %,
200 g de solubilizado de xanthohumol al 9,2 %,
200 g de solubilizado de glavonoide al 15 %,
200 g de solubilizado de coenzima Q10 al 5 % y
200 g de solubilizado de ácido a-lipoico al 10 %.
Los cinco solubilizados se pueden calentar a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 60 °C para reducir la viscosidad y, de esta manera, mejorar la capacidad de flujo. Luego, se mezclan conjuntamente por agitación. Una vez que se obtiene un producto completo homogéneo, se enfría dado el caso a una temperatura por debajo de 60 °C y se embotella.
Antes del procesamiento adicional, tal como llenado en cápsulas, es favorable agitar nuevamente el producto para homogeneizarlo y si es necesario para este fin calentarlo moderadamente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 50 °C.
Los resultados del análisis del tamaño de partícula se resumen en la siguiente tabla.
Forma de realización a modo de ejemplo 7 (no según la invención)
Solubilizado de 0,8 % de curcumina/1,5 % de ácido boswélico/1 % xanthohumol/1,8 % de glavonoide (glabridina al 0,05 %)/0,18 % de serrapeptasa/1,2 % de resveratrol/0,6 % de Coenzima Q10/1,2 % ácido a-lipoico
Se utiliza lo siguiente de acuerdo con las formulaciones descritas en lo anterior:
125 g de solubilizado de curcumina al 7 %,
125 g de solubilizado de Boswellia al 12 %,
125 g de solubilizado de xanthohumol al 9,2 %,
125 g de solubilizado de glavonoide al 15 %,
125 g de solubilizado de serrapeptasa al 1,5 %,
125 g de solubilizado de resveratrol al 10 %,
125 g de solubilizado de coenzima Q10 al 5 % y
125 g de solubilizado de ácido a-lipoico al 10 %.
Los ocho solubilizados luego se pueden calentar a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 60 °C para reducir la viscosidad y, de esta manera, mejorar la capacidad de flujo. Luego, se mezclan conjuntamente por agitación. Una vez que se obtiene un producto completo homogéneo, se enfría dado el caso a una temperatura por debajo de 60 °C y se embotella.
Antes del procesamiento adicional, tal como llenado en cápsulas, es favorable agitar nuevamente el producto para homogenizarlo y si es necesario para este fin calentarlo moderadamente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 50 °C.
En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH de 1,1 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado muestra una turbidez promedio de 12,5 FNU.
Los resultados del análisis del tamaño de partícula se resumen en la siguiente tabla.
Forma de realización a modo de ejemplo 8 (no según la invención)
Solubilizado de 0,8 % de curcumina/1,5 % de ácidos boswélicos/1 % de xanthohumol/1,8 % de glavonoide (glabridina al 0,05 %)/0,18 % de serrapeptasa/1,2 % de resveratrol /0,6 % de coenzima Q10/1,2 % de ácido a-lipoico en preparación directa
Se utiliza lo siguiente:
9,375 g de polvo de curcumina al 95 %,
19 g de extracto deBoswellia Serrata(15,2 de ácido boswélico),
12,5 g de polvo Xantho-Flav (al menos 80 % de xanthohumol = 10 g de xanthohumol), 18,75 de glavonoide (0,56 g de glabridina),
1,875 g de serrapeptasa (37500000 U),
12,5 g de resveratrol,
7,19 g de coenzima Q10,
12,5 g de ácido a-lipoico,
7,875 g de agua,
18,75 g de etanol,
12,5 g de glicerol,
9,375 g de tocoferol mezclado,
27,685 g de aceite de MCT,
122,5 g de polisorbato 20 y
707,225 g de polisorbato 80.
El polisorbato 80 se mezcla con ácido a-lipoico a una temperatura en el intervalo entre 18 y 22 °C. Mientras, se agita de manera lo suficientemente intensa para que se cree una mezcla homogénea. Separadamente, se disuelve la serrapeptasa en agua de la misma manera, a una temperatura en el intervalo de 18 a 22 °C. Los ingredientes adicionales etanol, xanthohumol, curcumina, Boswellia, glavonoide, resveratrol, coenzima Q10, tocoferol mezclado, glicerol, aceite de MCT y polisorbato 20 se agregan lenta y sucesivamente a la mezcla o solución de serrapeptasa y agua por agitación constante. La temperatura aún está en el intervalo entre 18 y 22 °C. Se debe tener cuidado para asegurar el buen mezclado y homogeneidad del producto. Si es apropiado, se realizan pausas entre la adición de una sustancia y la adición de la siguiente sustancia. La adición y agitación se lleva a cabo de manera lo suficiente lenta para que el ingrediente respectivo que se agregue se incorpore uniformemente en la operación.
A continuación, ambas mezclas, es decir, el polisorbato 80 y las preparaciones de ácido a-lipoico, y la mezcla restante de todos los otros ingredientes se mezclan conjuntamente y se agitan adicionalmente a una temperatura en el intervalo de 18 a 22 °C. Esto crea una masa pastosa homogénea similar a una suspensión espesa. Esta se calienta en una temperatura en el intervalo de 85 °C a 89 °C. El calentamiento se lleva a cabo por agitación constante y de manera lo suficientemente lenta para que la suspensión espesa calentada siempre permanezca mezclada tan homogénea como sea posible. Después de enfriar a una temperatura por debajo de 60 °C, el producto se embotella. Es oscuro y viscoso, y se almacena en la oscuridad a temperaturas máximas de 25 °C. Antes del procesamiento adicional, tal como el llenado en cápsulas, es favorable agitar nuevamente el producto para homogeneizarlo y, si es necesario para este fin, calentarlo moderadamente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 50 °C.
En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH de 11 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado muestra una turbidez de 1,0 FNU.
Los resultados del análisis del tamaño de partícula se resumen en la siguiente tabla.
Forma de realización a modo de ejemplo 9
Solubilizado de 3 % de curcumina/3,2 % de ácido boswélico/1,6 % de xanthohumol/1 % de aceite de CBD
Se utiliza lo siguiente:
40.5 g de extracto deBoswellia serrataal 80 % (32,4 % de ácido boswélico),
31.5 g de polvo de curcumina al 95 % (29,925 g de curcumina),
20,7 g de polvo Xantho-Flav que contiene al menos un 80 % de xanthohumol (16,5 g de xanthohumol), 54 g de agua,
45 g de etanol,
315 g de polisorbato 20,
483 g de polisorbato 80,
10 g de aceite de CBD: canabidiol al 30 %.
El canabidiol (CBD) es un cannabinoide apenas psicoactivo derivado del cáñamo hembraCannabis sativaoCannabis indica.Se usó un aceite de CBD no libre de THC. Esto significa que puede contener trazas de THC. El tetrahidrocanabinol (THC) es responsable de los efectos psicodélicos de las plantas de cáñamo.
Mientras se calienta a una temperatura en el intervalo de 48 a 52 °C, el polisorbato 20 y polisorbato 80 se homogeneizan entre sí mientras se disuelven entre sí, por agitación. Mientras se mantiene la temperatura, la mezcla emulsionante se mezcla con el agua y etanol. La agitación se lleva a cabo de manera lo suficientemente intensa para que el agua y el etanol se disuelven uniformemente en la solución emulsionante. A temperatura estable, el extracto deBoswellia serratay el xanthohumol se incorporan en la mezcla emulsionante diluida con agua mientras que se agita. La adición se realiza a una velocidad lo suficientemente lenta de modo que el extracto deBoswellia serratay el xanthohumol se integren uniformemente en la solución emulsionante diluida por agitación. Subsecuentemente, la temperatura se incrementa a un intervalo entre 63 °C y 67 °C por agitación intensa. El polvo de curcumina se incorpora mientras que se agita. La temperatura se incrementa adicionalmente a un valor en el intervalo entre 85 °C y 89 °C. Mientras, se agita de manera lo suficientemente intensamente para que la curcumina se distribuya uniformemente en la preparación y se homogeneice. Subsecuentemente, el aceite de CBD se incorpora a la mezcla. Mientras, se agita de manera lo suficientemente intensamente para que el aceite de CBD se distribuya uniformemente en la preparación y se homogeneice.
A esto le sigue el enfriamiento a una temperatura menor que o igual a 45 °C. La preparación viscosa, amarilla oscura que comprende un solubilizado de curcumina y ácido boswélico y xanthohumol y aceite de CBD luego se embotella y se almacena en la oscuridad y enfría, es decir, por debajo de 25 °C. El solubilizado y una solución acuosa del mismo son establemente homogéneos y tan solubles en forma cristalina como el solubilizado de acuerdo con forma de realización a modo de ejemplo 2.
Será evidente para una persona experta en la técnica que la invención no se limita a los ejemplos descritos anteriormente, sino más bien se pueden variar en múltiples formas. En particular, es posible que las características de los ejemplos individualmente ilustrados se combinen o se intercambien.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Solubilizado que contiene, en particular, que consiste en
    curcumina con una proporción del 3 % al 7 % en peso
    y al menos un principio activo adicional,
    que comprende una sustancia o varias sustancias que está o están seleccionadas del grupo que comprende xanthohumol, extractos de plantas, en particular, de la resina del árbol del incienso, de regaliz, cannabinoide, enzimas, en particular, serrapeptasa, coenzima Q10, ácido a-lipoico, resverarol,
    así como
    al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo menor que 18, preferiblemente, entre 13 y 18, en concreto, polisorbato 80 o polisorbato 20 o de una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80,
    donde la proporción de emulsionante es de al menos el 70 % en peso, preferiblemente, se encuentra en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de forma particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso,
    para su uso en la prevención de enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple (EM), para reducir la grasa visceral, para termogénesis, para reducir el colesterol, en particular, el colesterol LDL y/o glucosa en sangre y/o triglicéridos en la sangre; para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular, como un fármaco para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del hígado graso, ataxia de Friedreich, enfermedades lisosomales, en particular, enfermedad de Tay-Sachs, arteriosclerosis, enfermedades cardiacas, artritis.
    Solubilizado según la reivindicación 1
    para su uso como complemento alimenticio antiinflamatorio y/o como fármaco con efecto contra el cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple (EM), para reducir la grasa visceral, para la termogénesis, como fármaco para reducir el colesterol, en particular, con respecto al colesterol LDL, y/o como fármaco con efecto para reducir la glucosa en sangre y/o los triglicéridos en la sangre; para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular, como un fármaco con efecto contra la enfermedad del hígado graso, la ataxia de Friedreich, las enfermedades lisosomales, en particular, la enfermedad de Tay-Sachs, la arteriosclerosis, enfermedades cardiacas, artritis.
    Solubilizado que contiene, en particular, que consiste en
    curcumina con una proporción del 3 % al 7 % en peso
    y al menos un principio activo adicional,
    que comprende una sustancia o varias sustancias, que está o están seleccionadas del grupo que comprende xanthohumol, extractos de plantas, en particular, de la resina del árbol del incienso, de regaliz, cannabinoide, enzimas, en particular, serrapeptasa, coenzima Q10, ácido a-lipoico, resverarol,
    así como
    al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo menor que 18, preferiblemente, entre 13 y 18, en concreto, polisorbato 80 o polisorbato 20 o de una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80,
    donde la proporción de emulsionante es de al menos el 70 % en peso, preferiblemente, se encuentra en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de forma particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso,
    para su uso en el campo de la agricultura, piscicultura y/u horticultura y/o en el campo de la higiene alimentaria y/o para su uso como desinfectante y/o en el campo del envasado, preferiblemente, en el envasado de carne de ternera, aves o pescado y/o para su uso como desinfectante.
    Solubilizado para su uso según la reivindicación 1 o 2 o solubilizado según la reivindicación 3,caracterizado por que
    el solubilizado contiene hasta un 20 % en peso, preferiblemente, hasta un 15 % en peso de etanol y/opor que
    el solubilizado contiene hasta un 25 %, preferiblemente, entre el 12 % en peso y el 20 % en peso, de forma particularmente preferible, hasta el 10 % en peso de glicerol
    y/opor que
    adicionalmente hasta un 10 % en peso, preferiblemente, hasta un 7 % en peso de agua
    y/opor que
    la distribución de diámetro de las micelas en una dilución del solubilizado con agua destilada en una relación de 1:500 en condiciones fisiológicas (pH 1,1 y 37 °C) está entre aprox. un d10=6 nm y aprox. un d90=20 nm y/opor que
    la turbidez del solubilizado es menor que 25 FNU, preferiblemente, menor que 3 FNU, medida por medición de luz dispersa con luz infrarroja según las especificaciones de la norma ISO 7027 durante una dilución del solubilizado en una relación de 1:50 en agua en condiciones fisiológicas (pH 1,1 y 37 °C).
    5. Cápsula llena con un solubilizado para su uso según la reivindicación 1 o 2 o 4 o con un solubilizado según la reivindicación 3 o 4,
    caracterizada por que
    la cápsula está diseñada como cápsula de gelatina blanda o cápsula de gelatina dura o como cápsula blanda sin gelatina o como cápsula dura sin gelatina, por ejemplo, como cápsula de celulosa.
    6. Fluido que contiene un solubilizado para su uso según la reivindicación 1 o 2 o 4 o con un solubilizado según la reivindicación 3 o 4,
    caracterizado por que
    el fluido está seleccionado del grupo que comprende alimentos, complementos alimenticios, bebidas, cosméticos y productos farmacéuticos
    y/opor que
    el fluido comprende una dilución acuosa del solubilizado.
    7. Solubilizado según una de las reivindicaciones 1 a 4 o cápsula según la reivindicación 5 o fluido según la reivindicación 6 para su aplicación oral en un proceso para la prevención de enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple (EM), para reducir la grasa visceral, para la termogénesis, para reducir el colesterol, en particular, el colesterol LDL y/o glucosa en sangre y/o triglicéridos en la sangre; para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular, como un fármaco para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del hígado graso, ataxia de Friedreich, enfermedades lisosomales, en particular, enfermedad de Tay-Sachs, arteriosclerosis, enfermedades cardiacas, artritis.
    8. Solubilizado para su uso según la reivindicación 7,
    caracterizado por que
    el solubilizado se administra a los consumidores de complementos alimenticios o pacientes a una dosis de curcumina en el intervalo de 0,5 mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, con una dosis de 0,81 mg/kg de peso corporal, en particular, una vez al día y/opor que
    el solubilizado se administra a los consumidores de complementos alimenticios o pacientes en una dosis de Boswellia en el intervalo de 1 mg/kg de peso corporal a 2 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, con una dosis de 1,62 mg/kg de peso corporal, en particular, una vez al día y/opor que
    el solubilizado se administra a los consumidores de complementos alimenticios o pacientes en una dosis de xanthohumol en el intervalo de 0,5 mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, con una dosis de 0,81 mg/kg de peso corporal.
    9. Método de producción de un solubilizado que contiene, en particular, que consiste en
    curcumina con una proporción del 3 % al 7 % en peso
    y al menos un principio activo adicional,
    que comprende una sustancia o varias sustancias, que está o están seleccionadas del grupo que comprende xanthohumol, extractos de plantas, en particular, de la resina del árbol del incienso, de regaliz, cannabinoide, enzimas, en particular, serrapeptasa, coenzima Q10, ácido a-lipoico, resverarol,
    así como
    al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo menor que 18, preferiblemente, entre 13 y 18, en concreto, polisorbato 80 o polisorbato 20 o de una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80,
    donde la proporción de polisorbato es de al menos el 70 % en peso, preferiblemente, se encuentra en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de forma particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso, en particular, de solubilizado según la reivindicación 4 con las siguientes etapas:
    a) proporcionar polisorbato 80 y/o polisorbato 20 y/o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80 b) agregar al menos un principio activo adicional, en particular, extracto deBoswellia serratay/o xanthohumol,
    c) agregar curcumina en polvo
    en donde
    en la etapa a) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C
    y en donde
    en la etapa b) la temperatura se mantiene invariable frente a la etapa a) o se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 60 °C a 75 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 61 °C a 70 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 63 °C y 67 °C,
    y en donde
    en la etapa c) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C y 89 °C.
    Procedimiento según la reivindicación 9,
    en donde antes de la etapa b) se realiza una etapa
    b1) adición de agua a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C.
    Método según la reivindicación 9 o 10,
    donde también se produce en la etapa
    b1) la adición de etanol a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C.
    Método de producción de un solubilizado que contiene, en particular, que consiste en
    curcumina con una proporción del 3 % al 7 % en peso
    y al menos un principio activo adicional,
    que comprende una sustancia o varias sustancias, que está o están seleccionadas del grupo que comprende xanthohumol, extractos de plantas, en particular, de la resina del árbol del incienso, de regaliz, cannabinoide, enzimas, en particular, serrapeptasa, coenzima Q10, ácido a-lipoico, resverarol,
    así como
    al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo menor que 18, preferiblemente, entre 13 y 18, en concreto, polisorbato 80 o polisorbato 20 o de una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80,
    donde la proporción de polisorbato es de al menos el 70 % en peso, preferiblemente, se encuentra en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de forma particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso, en particular, de un solubilizado según la reivindicación 4
    con las siguientes etapas:
    a) preparar una primera preparación proporcionando polisorbato 80 y/o polisorbato 20 y/o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80 y de al menos un primer principio activo, en particular, ácido a-lipoico,
    b) preparar un segundo preparado proporcionando agua y al menos un principio activo adicional, en particular, serrapeptasa
    c) agregar al menos un principio activo adicional, en particular, xanthohumol y/o extracto deBoswellia serratay/o glavonoide y/o resveratrol y/o coenzima Q10 y agregar polvo de curcumina al segundo preparado de la etapa b)
    d) combinar la primera preparación de la etapa a) y la segunda preparación de la etapa c), donde la temperatura durante la realización de las etapas a) a d) se encuentra en el intervalo de 18 °C a 22 °C,
    e) calentamiento a una temperatura en el intervalo de 80 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C y 89 °C.
    Método según la reivindicación 12,
    donde también se produce en la etapa
    c)la adición de etanol y/o glicerol y/o aceite de MCT y/o polisorbato 20 y/o polisorbato 80 y/o de una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80.
    Método de producción de un solubilizado que contiene, en particular, que consiste en
    curcumina con una proporción del 3 % al 7 % en peso
    y al menos un principio activo adicional,
    que comprende una sustancia o varias sustancias, que está o están seleccionadas del grupo que comprende xanthohumol, extractos de plantas, en particular, de la resina del árbol del incienso, de regaliz, cannabinoide, enzimas, en particular, serrapeptasa, coenzima Q10, ácido a-lipoico, resverarol,
    así como
    al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo menor que 18, preferiblemente, entre 13 y 18, en concreto, polisorbato 80 o polisorbato 20 o de una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80,
    donde la proporción de polisorbato es de al menos el 70 % en peso, preferiblemente, se encuentra en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de forma particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso, en particular, de un solubilizado según la reivindicación 4
    con las siguientes etapas:
    a) proporcionar polisorbato 80 y/o polisorbato 20 y/o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80 y glicerol y etanol,
    b) agregar al menos un principio activo adicional, en particular, un extracto etanólico de resinas duras de lúpulo,
    en donde
    en la etapa a) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C
    y donde
    en la etapa b) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 60 °C a 75 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 61 °C a 70 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 63 °C y 67 °C,
    c) se agrega polvo de curcumina a una temperatura en el intervalo de 70 °C a 92 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 75 °C a 87 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 78 °C y 82 °C,
    d) se agrega glavonoide calentando a una temperatura en el intervalo de 80 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C y 89 °C.
    Método de producción de un solubilizado que contiene, en particular, que consiste en
    curcumina con una proporción del 3 % al 7 % en peso
    y al menos un principio activo adicional,
    que comprende una sustancia o varias sustancias, que está o están seleccionadas del grupo que comprende xanthohumol, extractos de plantas, en particular, de la resina del árbol del incienso, de regaliz, cannabinoide, enzimas, en particular, serrapeptasa, coenzima Q10, ácido a-lipoico, resverarol,
    así como
    al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo menor que 18, preferiblemente, entre 13 y 18, en concreto, polisorbato 80 o polisorbato 20 o de una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80,
    en donde la proporción de polisorbato es de al menos el 70 % en peso, preferiblemente, se encuentra en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de forma particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso, en particular, de un solubilizado según la reivindicación 4,
    mezclando un solubilizado de curcumina y al menos un solubilizado de principio activo adicional, en particular, en una relación cuantitativa 1:1 de los solubilizados individuales entre sí.
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