RS64650B1

RS64650B1 - Solubilizat sa kurkuminom i bosvelijom i ksantohumolom

Info

Publication number: RS64650B1
Application number: RS20230894A
Authority: RS
Inventors: Dariush Behnam
Original assignee: Aquanova Ag
Priority date: 2017-07-11
Filing date: 2018-07-11
Publication date: 2023-10-31
Also published as: US11931322B2; CA3069621C; CA3148455A1; CA3069621A1; MX2021000385A; PL3651805T3; ES2960689T3; FI3651804T3; US20200129452A1; DK3651805T3; HRP20231160T1; FI3820528T3; PT3651804T; WO2019011954A1; EP3651804B1; US12144784B2; EP3651805B1; UA125552C2; EP3651805A2; MY200185A

Description

Opis

Pronalazak se odnosi na solubilizat sa kurkuminom i bosvelijom i ksantohumolom prema patentnom zahtevu 1. Pronalazak se dalje odnosi na tečnost koja sadrži takav solubilizat, kapsulu napunjenu takvim solubilizatom ili tečnošću i dodatak ishrani i/ili lek koji sadrži takav solubilizat.

Kurkumin se razmatra kao aktivni sastojak na osnovu različitih mogućih farmakoloških svojstava. Na primer, postoje dokazi o antioksidativnim i antiinflamatornim efektima kurkumina, kao i njegovoj efikasnosti protiv virusa i bakterija, kao i protiv raka. Indikacije bi stoga mogle uključivati Parkinsonovu, Alchajmerovu bolest, dijabetes, kolorektalne tumore, rak pankreasa i disfunkciju jetre.

Da bi ušao u krvotok nakon oralne ingestije, aktivni sastojak mora da prođe krvnu barijeru tankog creva, zatim se metaboliše u jetri i stigne u venu jetre kao bioraspoloživi deo. Ostatak aktivnog sastojka koji se uzima i oslobađa u telo se ili mikrobno razlaže u crevima ili se eliminiše fecesom ili žuči.

Toksičnost zbog micelizacije aktivnog sastojka prema pronalasku u poređenju sa nativnim oblikom mogla bi se isključiti na osnovu studija koje koriste MTT testove o vitalnosti ćelija. Detekcija vitalnosti ćelije pomoću MTT testa zasniva se na redukciji žute, u vodi rastvorljive boje 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromida (MTT) u plavo-ljubičastu, u vodi nerastvorljiv formazan.

Ekstrakt smole drveta tamjana, ekstrakt Bosvellia serrata, sadrži nekoliko pentacikličnih triterpena, koji se zajedno često nazivaju ukupne bosvelične kiseline („ukupne BA“). Termin „bosvelične kiseline“ odnosi se na grupu hemijskih jedinjenja koja se prirodno nalaze u smoli stabala tamjana. Dve osnovne strukture su αbosvelična kiselina i β-bosvelična kiselina. Poznati su i neki derivati bosveličnih kiselina, posebno jedinjenja koja nose keto grupu na poziciji 11 i/ili su acetilirana na poziciji 3. Trenutno, u pogledu farmakoloških efekata, bosvelične kiseline „αBA“ αbosvelična kiselina i „βBA“ β-bosvelična kiselina i njihovi derivati „KBA“ 11-keto-βbosvelična kiselina (CAS 17019-92-0) i „AKBA“ 3-O-acetil-11-keto-β-bosvelična kiselina (CAS 67416-16-9) kao i „AαBA“ 3-O-acetil-α-bosvelična kiselina i „AβBA“ 3O-acetil-β-bosvelična kiselina smatraju se značajnim. Posebno se kaže da derivat AKBA ima antiinflamatorno dejstvo.

U kontekstu ove prijave, termin „Bosvellia“, posebno u terminu „Bosvellia solubilisate“ se koristi u smislu da se izraz „Bosvellia“ odnosi na aktivne sastojke iz smole drveta tamjana, tj. najmanje jednu bosveličnu kiselinu i/ili najmanje jedan derivat bosvelične kiseline. Termin „solubilizat bosvelične kiseline“ odnosi se na micelarnu formulaciju od najmanje jedne bosvelične kiseline. Ovo takođe može da sadrži najmanje jedan derivat bosvelične kiseline.

Ksantohumol je flavonoid koji se prirodno nalazi u hmelju. Ovo je prenilovani biljni polifenol koji je klasifikovan kao halkoni i do sada je otkriven samo u hmelju. Gorke sorte hmelja imaju znatno veći sadržaj ksantohumola od aromatičnih sorti. U testovima se pokazalo da je ksantohumol efikasan protiv stvaranja i razvoja ćelija raka. Laboratorijski testovi su takođe pokazali da ksantohumol može zaštititi nervne ćelije mozga i stoga potencijalno pomoći u usporavanju napredovanja bolesti kao što su Alchajmerova ili Parkinsonova bolest.

Na primer, istraživanje prijavljeno na na http://www.besserlaengerleben.at/gesund-und-fit/hopfen-hilft-gegen-cholesterinund-blutzucker.html ukazuje da ksantohumol smanjuje nivo PCSK9 u plazmi, proteina koji igra važnu ulogu u nivou holesterola. Smanjenje nivoa PCSK9 moglo bi poboljšati uklanjanje LDL holesterola iz krvi. Naučnici sa Državnog univerziteta Oregon su pokazali da uzimanje velikih količina ksantohumola kod laboratorijskih životinja može dovesti do poboljšanja kada je reč o metaboličkom sindromu i smanjenog povećanja telesne težine. Ovo istraživanje bi moglo dovesti do novih tretmana za gojaznost, visok holesterol i povišeni šećer u krvi. Kombinacija ovih zdravstvenih problema, poznata kao metabolički sindrom, danas je jedan od vodećih uzroka smrti u razvijenim zemljama, zajedno sa kardiovaskularnim oboljenjima i dijabetesom tipa 2.

Ksantohumol se prirodno nalazi u hmelju, a samim tim i u pivu. Najveće količine korišćene u studiji odgovarale bi dozi od 350 miligrama dnevno za jednu osobu. Međutim, ova vrednost znatno premašuje onu koja se može postići normalnim unosom hrane. Međutim, uzimanje putem dijetetskog suplementa bi teoretski bilo moguće bez problema.

Ekstrakti hmelja su trenutno komercijalno dostupni kao dijetetski suplementi. Međutim, pokazalo se da je bioraspoloživost ksantohumola niska samo kada se ekstrakti hmelja uzimaju oralno.

U kontekstu ove prijave, termin „aktivni sastojak“ se odnosi na supstancu koja je prisutna u farmaceutski efikasnoj koncentraciji i poželjno je dodata u svrhu farmaceutskog efekta. Naziv odgovarajućeg aktivnog sastojka takođe uključuje one supstance koje se u telu pretvaraju u odgovarajući aktivni sastojak i/ili u njegov biološki aktivni oblik.

US 2016/0081975 A1 objavljuje nevodeni pred-gel koncentrat koji sadrži kurkumin, ekstrakt bosvelije, ekstrakt hmelja, TPGS (D-alfa-tokoferol polietilen glikol sukcinat), lecitin i druge sastojke.

Pronalazač je stoga sebi postavio zadatak da obezbedi formulaciju koja će ljudskom ili životinjskom organizmu učiniti dostupnim zdravstvena i lekovita svojstva kurkumina i bosvelije i ksantohumola. Konkretno, cilj pronalaska je da omogući najveću moguću bioraspoloživost kurkumina i bosvelije i ksantohumola.

Ovi ciljevi se rešavaju na iznenađujuće jednostavan način sa solubilizatom prema patentnom zahtevu 1. Ovo sadrži kurkumin u proporciji manjoj ili jednakoj 10% po težini, poželjno manjoj ili jednakoj 8% po težini, posebno poželjno od 3% do 7% po težini, jednu ili više bosveličnih kiselina i/ili jedan ili više derivata bosvelične kiseline, koji se biraju iz grupe koja sadrži „KBA“ 11-keto-βbosvelične kiseline (CAS 17019-92-0), „AKBA“ 3-O-acetil-11-keto-β-bosvelične kiseline (CAS 67416-16 -9), „AαBA“ 3-O-acetil-α-bosveličnu kiselinu i „AßBA“ 3-O-acetil-β-bosveličnu kiselinu, sa ukupnim udelom manjim ili jednakim 10 % po težini , poželjno manje od ili jednako 8 % težinskih, posebno poželjno 4,7 % težinski do 6,6 % težinski, ksantohumola u odnosu manjem ili jednakom 10 % težinski, poželjno manje od ili jednako 5 % težinski, posebno poželjno 1 % težinski do 3 % težinski, i najmanje jedan emulgator, naime polisorbat 80 ili polisorbat 20 ili mešavinu polisorbata 20 i polisorbata 80, naznačeno time što je sadržaj emulgatora, posebno sadržaj polisorbata, najmanje 70% težinski, poželjno u opsegu između 75% težinski i 95% težinski, posebno poželjno u opsegu između 79% težinski i 88% težinski.

U poželjnom otelotvorenju pronalaska, solubilizat se sastoji od kurkumina sa udelom manjim ili jednakim 10% težinski, poželjno manjim ili jednakim 8% težinski, posebno poželjno 3% težinski do 7% težinski, jedna ili više bosveličnih kiselina i/ili jedan ili više derivata bosvelične kiseline, koji su izabrani iz grupe koja sadrži „KBA“ 11-keto-β-bosveličnu kiselinu (CAS 17019-92-0), „AKBA“ 3-O-acetil-11-keto- β-bosveličnu kiselinu (CAS 67416-16-9), „AαBA“ 3-O-acetil-α-bosveličnu kiselinu i „AßBA“ 3-O-acetil-β-bosveličnu kiselinu, sa ukupnim udelom manje od ili jednako 10% težinski, poželjno manje od ili jednako 8% težinski, posebno poželjno 4,7% težinski do 6,6% težinski i ksantohumola sa udelom manjim ili jednakim 10% težinski, poželjno manje od ili jednako 5% težinski, posebno poželjno 1% težinski do 3% težinski, i najmanje jednog emulgatora, odnosno polisorbata 80 ili polisorbata 20 ili smeše polisorbata 20 i polisorbata 80, naznačeno time što sadržaj emulgatora, a posebno sadržaj polisorbata, je najmanje 70% težinski, poželjno u opsegu između 75% težinski i 95% težinski, posebno poželjno u opsegu između 79% težinski i 88% težinski.

Zbog visokog udela bosvelije, pronalazak obezbeđuje u povoljnoj realizaciji da solubilizat kao izvor jedne ili više bosveličnih kiselina i/ili jednog ili više derivata bosvelične kiseline ekstrakcijom korišćenjem etil acetata iz smole biljke sadrži ekstrakt dobijen od Bosvellia serrata, naznačen time što su bosvelične kiseline prisutne u ovom ekstraktu u koncentraciji od najmanje 85% masenog udela.

Utvrđeno je da u zavisnosti od toga koliko bosvelije treba da se rastvori, a posebno u zavisnosti od pitanja da li i druge aktivne sastojke treba micelizirati pored bosvelije, maseni odnos emulgatora prema bosveličnoj kiselini i/ili prema bosveličnoj kiselini i najmanje jednom od njenih derivata je u opsegu između 20:1 i 3:1, poželjno u opsegu između 16:1 i 4:1, poželjno u opsegu između 14:1 do 5:1.

Zbog visokog udela ksantohumola, pronalazak obezbeđuje u povoljnoj realizaciji da solubilizat sadrži etanolni ekstrakt tvrdih smola iz hmelja kao izvor za ksantohumol, sa ksantohumolom u ovom ekstraktu u koncentraciji u opsegu između 65% masenog udela. i 95% masenog udela, poželjno u koncentraciji u opsegu od 80% masenog udela do 92% masenog udela. Konkretno, proizvod „Ksanto-Flav pur“ koji je detaljnije objašnjen u nastavku može se koristiti kao izvor ksantohumola u okviru pronalaska.

Utvrđeno je da u zavisnosti od toga koliko ksantohumola treba rastvoriti, a posebno u zavisnosti od pitanja da li treba micelizirati i druge aktivne sastojke pored ksantohumola, maseni odnos emulgatora, posebno polisorbata 80, prema ksantohumolu je u opsegu između 30:1 i 3:1, poželjno u opsegu između 25:1 i 5:1, poželjno u opsegu između 9,8:1 do 6,6:1.

U zavisnosti od toga koliko kurkumina treba da bude prisutno u solubilizatu sa kurkuminom i bosvelijom i ksantohumolom miceliziranom pored bosvelije i ksantohumola, u okviru pronalaska odnos emulgatora i kurkumina može biti u opsegu između 30:1 i 3:1, poželjno u opsegu između 25:1 i 9:1, poželjno u opsegu između 23:1 do 12:1. Shodno tome, odnos emulgatora prema bosveličnoj kiselini i/ili prema bosveličnoj kiselini i najmanje jednom od njenih derivata može biti u opsegu između 20:1 i 3:1, poželjno u opsegu između 16:1 i 4:1, poželjno u opsegu između 14:1 do 5:1, respektivno odnos emulgatora, posebno polisorbata 80, prema ksantohumolu može biti u opsegu između 30:1 i 3:1, poželjno u opsegu između 25:1 i 5:1, poželjno u rasponu od 9,8:1 do 6,6:1.

Za stabilnu micelizaciju kurkumina i bosvelije u solubilizatu prema pronalasku, pokazalo se korisnim ako je odnos emulgatora prema ukupnoj masi kurkumina i bosvelične kiseline i/ili kurkumina i bosveličnih kiselina i najmanje jednog od njihovih derivata u opsegu između 15:1 i 3:1, poželjno u opsegu između 10:1 i 4:1, poželjno u opsegu između 8,8:1 i 5,7:1.

U zavisnosti od toga koliko emulgatora može da se koristi za određenu namenu solubilizata, pronalazak nudi mogućnost da solubilizat sadrži do 20% težinski, poželjno do 15% težinski, etanola. Dodavanjem etanola može se smanjiti udeo polisorbata, što je prednost u pogledu ADI vrednosti za polisorbat.

Za formiranje stabilnih micela, u zavisnosti od toga koji aktivni sastojci treba da se rastvore i u kojoj količini, može biti od pomoći da solubilizat sadrži do 25 % težinski, poželjno do 10% težinski glicerola. Udeo polisorbata se takođe može smanjiti dodavanjem glicerina.

Solubilizati prema pronalasku imaju usku distribuciju veličine čestica sa malim prosečnim veličinama čestica čak i pod fiziološkim uslovima želudačnog prolaza; poželjno raspodela prečnika micela kreće se od približno d10=6 nm do približno d90=16 nm u 1:500 razblaženju solubilizata sa destilovanom vodom u fiziološkim uslovima (pH 1,1 i 37°C). Ove vrednosti su određene korišćenjem distribucije zapremine. Detalji analize veličine čestica micela solubilizata su objašnjeni u nastavku.

Pronalazak povoljno obezbeđuje solubilizate sa veoma dobrim antiinflamatornim svojstvima. Anti-inflamatorna aktivnost merena kao koncentracija C-reaktivnog proteina (CRP) u krvnom serumu pacova sa artritisom u oblasti od približno 1200 pg/mL do približno 1500 pg/mL nakon jednokratne primene solubilizata u dozi od 5 mg/kg telesne težine kurkumina i 10 mg/kg telesne težine bosvelične kiseline, u poređenju sa približno 3200 pg/mL do približno 3500 pg/mL nakon primene iste doze prirodnog kurkumina i bosvelije, respektivno.

Anti-inflamatorni efekat solubilizata kurkumina i bosvelije prema pronalasku, meren kao koncentracija mijeloperoksidaze (MPO) u krvnom serumu pacova sa artritisom nakon jednokratne primene solubilizata u dozi od 5 mg/kg telesne težine kurkumina i 10 mg/kg telesne težine bosveličnih kiselina u oblasti od približno 750 mU/mL do približno 815 mU/mL i stoga značajno niže od približno 1150 mU/mL do približno 1250 mU/mL nakon primene iste doze prirodnog kurkumina i bosvelije, respektivno.

Enzimska jedinica (U) je jedinica koja ukazuje na aktivnost enzima i sada je zamenjena katalom. Pošto se numeričke vrednosti menjaju kada se koristi katal, enzimska jedinica (U) nastavlja da se koristi u medicini i kliničkoj hemiji. Jedna enzimska jedinica U odgovara jednom mikromolu obrtanja supstrata u minuti.

Indikacija poboljšane bioraspoloživosti bosvelije sa kurkuminom u poređenju sa sastavima koji nisu micelizovani u skladu sa pronalaskom je obezbeđeno određivanjem zamućenosti solubilizata, čemu je mnogo lakše pristupiti merenjem. Kao rezultat formulacije prema pronalasku, zamućenost solubilizata je poželjno manja od 25 FNU, poželjno manja od 3 FNU mereno merenjem rasute svetlosti infracrvenom svetlošću u skladu sa propisima standarda ISO 7027 sa razblaženjem solubilizata u omjeru 1:500 u vodi u fiziološkim uslovima (pH 1,1 i 37 °C).

U okviru pronalaska, solubilizat može da sadrži ksantohumol u nerastvorenom, posebno u prirodnom obliku. Takav proizvod nastaje kada se prah koji sadrži ksantohumol, na primer ekstrakt hmelja, dodaje u solubilizat koji je gore opisan. Kao rezultat, solubilizat sadrži aktivne sastojke kao što su bosvelija i kurkumin u rastvorenom obliku, odnosno prisutni su u micelama, i dodatno ksantohumol, koji nije u rastvorenom obliku, odnosno nije zatvoren u micelama. Ksantohumol može biti okružen kao disperzovana faza omotačem emulgatora, na primer u obliku kapi emulzije ili čestica suspoemulzije sa drugim solubilizatom kao kontinuiranom fazom.

Da bi se omogućila oralna primena solubilizata prema pronalasku na jednostavan i pogodan način za potrošača ili pacijenta, pronalazak takođe obezbeđuje kapsulu napunjenu solubilizatom opisanim gore ili odgovarajućim solubilizatom ili koji sadrži kurkumin, bosveličnu kiselinu i ksantohumol, naznačeno time što je kapsula dizajnirana kao meka želatinska kapsula ili tvrda želatinska kapsula ili kao meka kapsula bez želatina ili kao tvrda kapsula bez želatina, na primer kao kapsula od celuloze.

Solubilizat prema pronalasku se takođe može uključiti u druge tečnosti, posebno tečnosti, u okviru pronalaska. Zadržavaju se male micele ispunjene aktivnim sastojcima. Dakle, pronalazak takođe obezbeđuje tečnost koja sadrži solubilizat opisan gore, naznačeno time što je tečnost izabrana iz grupe koja sadrži hranu, dodatke ishrani, napitke, kozmetiku i farmaceutske proizvode. Konkretno, u okviru pronalaska, tečnost može da sadrži vodeno razblaživanje solubilizata.

Pronalazak stoga takođe obezbeđuje, na posebno jednostavan način, solubilizat ili tečnost opisanu gore za upotrebu, posebno oralnu, kao dodatak ishrani i/ili kao lek u postupku za lečenje i/ili prevenciju bolesti povezane sa upalom, raka, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, gojaznosti, visokog holesterola, povišenog šećera u krvi, metaboličkog sindroma i/ili autoimune bolesti.

U poželjnom otelotvorenju solubilizata prema pronalasku, solubilizat je za upotrebu kao dodatak ishrani i/ili kao lek dostupan u dozi kurkumina u opsegu od 0,5 mg/kg telesne težine do 1 mg/kg telesne težine, poželjno sa dozom od 0,81 mg/kg telesne težine, a u dozi bosvelije u rasponu od 1 mg/kg telesne težine do 2 mg/kg telesne težine, poželjno sa dozom od 1,62 mg/kg telesne težine, posebno jednom dnevno, i u dozi ksantohumola u opsegu od 0,5 mg/kg telesne težine do 1 mg/kg telesne težine, poželjno formirane sa dozom od 0,81 mg/kg telesne težine.

Za proizvodnju solubilizata prema pronalasku koji sadrži aktivne sastojke kurkumina i bosveliju i ksantohumol, ili se pojedinačno pripremljeni solubilizati mešaju zajedno ili se direktno priprema solubilizat koji sadrži kurkumin i bosveliju i ksantohumol.

Pronalazak dalje obezbeđuje postupak za proizvodnju solubilizata opisan gore. Ako se želi ko-micelacija bosvelije sa kurkuminom i ksantohumolom, pronalazak obezbeđuje sledeću varijantu za proizvodni postupak koji obuhvata korake

1. a) postavljanje polisorbata 80 i/ili polisorbata 20 i/ili mešavine polisorbata 20 i polisorbata 80 ispred njega

2. b) dodavanje Boswellia serrataekstrakta praha i etanolnog ekstrakta tvrdih smola iz hmelja, posebno Ksanto-Flav pur praha i/ili Ksanto-Flav praha,

3. c) dodavanje kurkumina u prahu

naznačeno time što u koraku a) sledi zagrevanje do temperature u opsegu od 40 °C do 62 °C, poželjno do temperature u opsegu od 45 °C do 57 °C, posebno poželjno do temperature u opsegu od 48 °C do 52 °C

i naznačeno time što u koraku b) sledi zagrevanje do temperature u opsegu od 60 °C do 75 °C, poželjno do temperature u opsegu od 61 °C do 70 °C, posebno poželjno do temperature u opsegu od 63 °C do 67 °C,

i naznačeno time što u koraku b) sledi zagrevanje do temperature u opsegu od 82 °C do 97 °C, poželjno do temperature u opsegu od 83 °C do 92 °C, posebno poželjno do temperature u opsegu od 85 °C do 89 °C,

Ovaj metod proizvodnje omogućava da se proizvede solubilizat koji, u vodenom rastvoru, može da formira micele koje su napunjene i kurkuminom i najmanje bosveličnim kiselinama i ksantohumolom. U tu svrhu, najmanje dva aktivna sastojka se takođe mogu pomešati jedan sa drugim u pripremnom koraku uz odgovarajuću kontrolu temperature i zatim dodati zajedno kao smeša.

Međutim, u okviru pronalaska takođe je moguće obezbediti nativni ksantohumol u solubilizatu sa kurkuminom i bosveličnim kiselinama. U tu svrhu, pronalazak obezbeđuje sledeću varijantu za proizvodni proces sa koracima

2. b) dodavanje Boswellia serrata ekstrakta praha

3. c) dodavanje kurkumina u prahu

naznačeno time što u koraku a) zagrevanje se izvodi do temperature u opsegu od 40 °C do 62 °C, poželjno do temperature u opsegu od 45 °C do 57 °C, posebno poželjno do temperature u opsegu od 48 °C do 52 °C, i naznačeno time što u koraku b) zagrevanje se izvodi do temperature u opsegu od 60 °C do 75 °C, poželjno do temperature u opsegu od 61 °C do 70 °C, posebno poželjno do temperature u opsegu od 63 °C i 67 °C.

sa naknadnim korakom

d) dodatak etanolnog ekstrakta tvrdih smola iz hmelja, posebno Ksanto-Flav pur praha i/ili Ksanto-Flav praha na temperaturi u opsegu od 26 °C do 30 °C.

Konkretno, korak se može sprovesti pre koraka b).

b1) dodavanje vode na temperaturi u opsegu od 40 °C do 62 °C, poželjno na temperaturi u opsegu od 45 °C do 57 °C, posebno poželjno na temperaturi u opsegu od 48 °C do 52 °C

Pronalazak se takođe odnosi na solubilizate, koji pokazuju micele napunjene i sa samim kurkuminom i sa samom bosveličnom kiselinom i sa samim ksantohumolom u vodenom rastvoru, najmanje odmah nakon njihove proizvodnje. Prema tome, pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju solubilizata koji je gore opisan mešanjem kurkumin solubilizata i bosvelija solubilizata i ksantohumol solubilizata, posebno u kvantitativnom omjeru 1:1:1.

Pronalazak je detaljnije objašnjen u nastavku korišćenjem primernih realizacija. Korišćene su sledeće komponente.

Bosvellia

U kontekstu ove prijave, termin „Bosvelija“ se posebno odnosi na ekstrakt smole biljke tamjana. Konkretno, korišćen je ekstrakt vrste Bosvellia serrata. Ovo je bio ekstrakt dobijen ekstrakcijom korišćenjem etil acetata iz smole biljke botaničkog naziva Bosvellia serrata sa šifrom proizvoda „HC22519“ od proizvođača Frutarom Belgium NV, Londerzeel, Belgija. Solubilizat koji sadrži ovaj ekstrakt se takođe naziva „solubilizat bosvelične kiseline“ zbog sadržaja bosvelične kiseline.

Pored ekstrakata iz smole biljke tamjana, bosvelične kiseline i/ili derivati bosveličnih kiselina se takođe mogu koristiti za solubilizate prema pronalasku. Konkretno su u pitanju, alfa-bosvelična kiselina (CAS br.471-66-9), beta-bosvelična kiselina (CAS br. 631-69-6) i njeni derivati 3-O-acetil-alfa-bosvelična kiselina (CAS br. 89913 -60-0), 3-O-acetil-beta-bosvelična kiselina (CAS br.5968-70-7), 11-Keto-Beta-bosvelična kiselina (KBA, CAS br. 17019-92-0) i 3- O-acetil-11-keto-betabosvelična kiselina (AKBA, CAS br.67416-61-9).

Kurkumin

Kao kurkumin bi se koristio proizvod pod nazivom „kurkuma oleoresin kurkumin u prahu 95 %“ sa šifrom proizvoda EP-5001 iz Green Leaf Ektractions Pvt Limited, Kerala, Indija. Kurkumin u prahu ima CAS broj. 458-37-7. To je prirodni proizvod dobijen ekstrakcijom rastvarača iz rizoma Curcuma Longa. Prema proizvođaču, sadržaj kurkumina u prahu je najmanje 95%. Ovaj sadržaj kurkumina je određen metodom ASTA 18.0.

U primernim realizacijama opisanim u nastavku, kao alternativa pomenutom prahu kurkume može se koristiti „oleoresin kurkuma 95%“ iz Greenleafa, 95 % ekstrakta kurkumina iz Neelam Phito-extracts, Mumbai, Indija ili kurkumin BCM-95-SG ili kurkumin BCM-95 može se koristiti i kao kurkumin CG od eurochem GmbH, Grobenzell, Nemačka ili Curcuma Oleoresin 95% od Henri Lamotte OILS GmbH, Bremen, Nemačka.

Ksanthohumol

Kao izvor ksantohumola korišćeni su proizvodi „Ksanto-Flav” ili „Ksanto-Flav pur” marke „Hopsteiner” Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Nemačka. Oba su prirodni proizvodi napravljeni od hmelja. Aktivni sastojak je hmelj polifenol ksantohumol. To je prah žute boje sa sadržajem ksantohumola između 65 % i 85 % u „Ksanto-Flav“ i najmanje 85% u „Ksanto-Flav pur“ prema proizvođaču. Koncentracije ksantohumola i izoksantohumola u „Ksanto-Flav pur“ kvantificira proizvođač nakon UV spektrofotometrijske analize ili prema HPLC EBC 7.8 korišćenjem eksternog kalibracionog standarda čistog KSN (370 nm) ili IKS (290 nm). „Ksanto-Flav pur“ sadrži prenilovani flavonoid ksantohumol u veoma visokim koncentracijama. „Ksanto-Flav pur“ serija broj 9432 je korišćena za primerne realizacije u kontekstu ove prijave.

Polisorbat 80

Kao izvor polisorbata 80 korišćen je materijal „TEGO SMO 80 V FOOD” sa šifrom specifikacije „K04 EU-FOOD” kompanije Evonik Nutrition & Care GmbH, Esen, Nemačka. Proizvod je usaglašen sa zahtevima EU za aditiv za hranu E 433. U primernim realizacijama opisanim u nastavku, kao alternativu pomenutom TEGO SMO 80 V iz Evonik, TEGO SMO 80 V iz InCoPA Gmbh, Illertissen, Nemačka ili Crillet 4/Tveen 80-LK-(SG) iz CRODA GmbH, Nettetal takođe može se koristiti kao polisorbat 80, Nemačka ili Lamesorb SMO 20, kao i Kotilen-O/1 VL iz Univar ili Kolb Distributions AG, Hedingen, Švajcarska.

Polisorbat 20

Kao izvor polisorbata 20 korišćen je materijal „TEGO SML 20 V FOOD” sa šifrom specifikacije „K09 EU-FOOD” kompanije Evonik Nutrition & Care GmbH, Esen, Nemačka. Proizvod je usaglašen sa zahtevima EU za aditiv za hranu E 432. Kao alternativa pomenutom TEGO SML 20 iz Evonika, Crillet 1/Tween 20-LK-(SG) iz CRODA GmbH, Nettetal, Nemačka se takođe može koristiti kao polisorbat 20 u okviru pronalaska.

Ako se voda dodaje tokom proizvodnje solubilizata, koristi se destilovana voda.

Etanol

Etanol je kupljen od Berkel Pfalzische Spritfabrik GmbH & Co. KG kao deo ove prijave. Prema specifikaciji za „neutralni alkohol nedenaturisani“ 1411U obloženi“, sadržaj etanola u ovom proizvodu je približno 92,6 do 95,2 % masenog udela.

Analize veličine čestica micela u vodenim razblaženjima solubilizata prema pronalasku merene su primenom principa dinamičkog rasejavanja svetlosti laserskom svetlošću talasne dužine 780 nm. Merenje veličine čestica obavljeno je pomoću ParticleMetrix NANOFLEX analizatora čestica povratnog rasejanja. Princip merenja je zasnovan na dinamičkom rasejanju svetlosti (DLS) u heterodinskom rasporedu povratnog rasejanja od 180°. Sa ovom geometrijom, deo laserskog zraka se meša sa rasejanom svetlošću (heterodina tehnologija). Zbog male putanje svetlosti od 200 mikrometara do 300 mikrometara u uzorku, povratno rasejanje je korisno za upijajuće i visoko koncentrisane uzorke. Heterodina tehnologija ima sve veći efekat na odnos signal/šum i osetljivost ispod 100nm opsega.

Lasersko svetlo je spojeno u Y-viljušku optičkog vlakna. U isto vlakno se vraća laserska svetlost koja se delimično odbija od safirnog prozora komore za uzorke i svetlost koja se raspršuje iz uzorka. Detektor u drugoj grani Y-viljuške beleži ometajuće signale. Procena brze Furijeove transformacije razlaže fluktuirajuće komponente rasute svetlosti u frekvencijski zavisan takozvani „spektar snage“. Svaka komponenta frekvencije predstavlja Braunovsku konstantu difuzije i stoga se može pripisati veličini čestice. Stokes-Einstein formula se koristi za pretvaranje u distribuciju veličine čestica:

Ova jednačina uključuje difuzionu konstantu D, Bolcmanovu konstantu k, temperaturu T, dinamički viskozitet η medijuma i prečnik dP čestica. Senzor temperature je ugrađen u merni uređaj blizu uzorka u blizini safirnog prozora.

Da bi se eksperimentalno odredila zamućenost solubilizata prema pronalasku, uređaji za merenje zamućenosti su kalibrisani sa standardnom suspenzijom. Prikaz stoga nije u obliku izmerenog intenziteta svetlosti, već kao koncentracije suspenzije za kalibraciju. Prilikom merenja bilo koje suspenzije, prikaz znači da dotična tečnost izaziva isto rasejanje svetlosti kao standardna suspenzija prikazane koncentracije. Međunarodno utvrđeni standard zamućenja je formazin. Jedna od najčešćih jedinica je naziv „FNU“, što znači „formazinske nefelometrijske jedinice“. Ovo je jedinica koja se koristi, na primer, u tretmanu vode za merenje na 90° u skladu sa propisima standarda ISO 7072.

Za proizvodnju solubilizata prema pronalasku koji sadrži aktivne sastojke kurkumin i bosveliju, pojedinačno pripremljeni solubilizati se mogu mešati zajedno ili se solubilizat koji sadrži kurkumin i bosveliju priprema direktno. U nastavku ćemo prvo opisati primer proizvodnje koristeći dva solubilizata koja su prethodno pripremljena pojedinačno.

Primerna realizacija 1

Kurkumin/bosvelična kiselina/ksantohumol solubilizat

Prvo se priprema solubilizat kurkumina od 7 %. Za to se koriste

925 g polisorbata 80

75 g kurkumina u prahu 95 % (= 71,2 g kurkumin)

Polisorbat 80 se zagreva na 48 do 52 °C. Uz mešanje, kurkumin u prahu se dodaje u polisorbat i dalje zagreva do temperature u opsegu od 95 do 97 °C. Prašak se dodaje takvom brzinom da se ravnomerno apsorbuje u emulgator uz mešanje. Nakon hlađenja do temperature ispod maksimalno 60 °C, solubilizat kurkumina se puni. Ovaj solubilizat je korišćen za pripremu kurkumina i solubilizata bosvelije.

Međutim, treba napomenuti da se sadržaj kurkumina može dodatno povećati bez prihvatanja negativnih posledica, na primer za stabilnost micela. Sastav od 100 g 95 % kurkumina u prahu i 900 g polisorbata 80 dovodi do stabilnog proizvoda isto koliko i sastav od 120 g 95 % kurkumina u prahu i 880 polisorbata 80. Proizvodnja ove dve varijante odgovara gore opisanoj. Pored 7 % rastvora, može se proizvesti do 11 % solubilizata.

Kada se razblaži u omjeru 1:500 u vodi pri pH od 1,1 i temperaturi od 37 °C, 7 procentni solubilizat kurkumina ima prosečnu zamućenost od 0,9 FNU.

Zatim je pripremljen 6 % solubilizat bosvelične kiseline. U ovu svrhu

76 g 80 postotnog ekstrakta Bosvellia serrata (= 60,8 g bosvelične kiseline)

24 g vode

400 g polisorbata 20

je upotrebljeno.

Voda se meša sa prahom bosvelije dok se zagreva do temperature u opsegu od 87 do 93 °C. Polisorbat 20 se uključuje uz održavanje temperature. Emulgator se dodaje takvom brzinom da se tečnosti stabilno homogenizuju da formiraju solubilizat uz mešanje. Tokom proizvodnje može doći do jake pene. Ovo se može zanemariti ako se na dnu posude tokom punjenja može videti bistar solubilizat.

Kontrola ove jasnoće, koja ukazuje na potpunu micelaciju, vrši se merenjem laserskog zraka. Takvo merenje laserskog zraka može se izvesti, na primer, osvetljavanjem uzorka korišćenjem komercijalno dostupnog laserskog pokazivača, posebno sa talasnom dužinom u opsegu između 650 nm i 1.700 nm (crvena spektralna boja), a zatim vizuelnim pregledom osvetljenog ili transiluminiranog solubilizata. Kontrola se ne vrši uzorkovanjem i samim tim izvan reakcionog kotla, već u reakcionom kotla. Laserski zrak je usmeren okomito na reakcioni kotao kroz staklo za gledanje koje se nalazi na prednjoj strani reakcionog kotla. Ako se na zadnjoj unutrašnjoj strani reakcionog kotla pojavi samo jedna tačka svetlosti, potpuno bez rasejanja, nastale strukture čestica u reakcionom kotlu su manje od talasne dužine vidljive svetlosti i samim tim pružaju optičku potvrdu da je proces micelizacije završen.

Proizvod se puni na oko 50 °C.

Konačno, proizvodi se 10 % Ksanto Flav solubilizata

(≙ 9,2 % ksantohumol)od

100 g Ksanto Flav pur (≙ 92 g ksantohumola) i

900 g polisorbata 80.

Da bi se to uradilo, Ksanto Flav pur prah se mešanjem ugrađuje u polisorbat 80. Prašak se dodaje takvom brzinom da se ravnomerno apsorbuje u emulgator. Homogenizacija se nastavlja zagrevanjem na 83 do 87 °C. Nakon što se postigne homogeni solubilizat, smeša se ohladi na temperaturu ispod 60°. Ksanto Flav solubilizat se zatim flašira i čuva na tamnom i hladnom mestu, odnosno ispod 25 °C.

Solubilizati kurkumina, bosvelije i ksantohumola se mešaju zajedno da bi se dobio solubilizat sa sva tri aktivna sastojka.

Primerna realizacija 2

U okviru pronalaska, umesto gore pomenutog ksantohumol solubilizata, u solubilizatu koji sadrži kurkumin, bosveliju i ksantohumol može da se koristi i sledeći solubilizat, koji dodatno sadrži etanol:

10 postotni Ksanto Flav solubilizat (≙ 8 % ksantohumol) sa etanolom

Za ovu varijantu se koristi ksantohumol solubilizat

100 g Ksanto Flav (≙ 80 g ksantohumola),

150 g etanola (96 %) neutralni alkohol 1411U

750 g polisorbata 80

Prvo, Ksanto Flav prah se rastvori u etanolu i zagreva do temperature između 48 i 52 °C. Stvara se homogeni rastvor. Polisorbat 80 se zatim dodaje u rastvor Ksanto Flav u etanolu uz zagrevanje na 83 do 87 °C. Dodavanje se odvija takvom brzinom da se dvije tečnosti dobro homogenizuju mešanjem. Dobijeni solubilizat se ohladi na ispod 60 °C i flašira i čuva na tamnom i hladnom mestu, odnosno na temperaturi ispod 25 °C.

Primerna realizacija 3

Alternativno, može se koristiti i solubilizat bosvelične kiseline od 7 % . Za to se koriste

82 g ekstrakta Bosvellia serrata 80 %

(= 65,6 g bosvelične kiseline)

70 g vode

350 g polisorbata 20

441 g polisorbata 80

što odgovara ukupnoj količini od 943 g.

Prilikom zagrevanja na temperaturu u opsegu od 48 do 52 °C, polisorbat 20 i polisorbat 80 se homogenizuju jedan sa drugim uz mešanje i na taj način se rastvaraju jedan u drugom. Uz održavanje temperature, mešavina emulgatora se dodaje u vodu. Ovo uključuje snažno mešanje tako da se voda ravnomerno rastvori u rastvoru emulgatora. Na istoj temperaturi, ekstrakt Bosvellia serrata se ugrađuje u mešavinu emulgatora razblaženu vodom uz mešanje. Dodavanje se odvija tako sporo da se ekstrakt Bosvellia serrata i ksantohumol ravnomerno apsorbuju u razblaženi rastvor emulgatora uz mešanje.

Mešanjem sa gore opisanim kurkumin solubilizatom i jednim od pomenutih solubilizata ksantohumola, proizvodi se solubilizat prema pronalasku sa kurkuminom, ksantohumolom i bosvelijem kao aktivnim sastojcima.

Primerna realizacija 4

Za proizvodnju prema primernoj realizaciji 1, 2,9 % kurkumina/2,5 % bosvelične kiseline/3,7 % ksantohumol solubilizata koristi se sledeće

500 g 3 % kurkumin solubilizata

500 g 6 % Bosvellia solubilizata i

500 g 10 % solubilizata ksantohumola

u skladu sa primernom realizacijom 1.

Tri solubilizata se opciono zagrevaju do temperature u opsegu od 50 do 60 °C da bi se smanjio njihov viskozitet, odnosno poboljšalo svojstvo tečenja. Tri solubilizata su homogenizovana mešanjem da bi se formirao mešani solubilizat sa kurkuminom i bosvelijom i ksantohumolom. Proizvod se hladi na maksimalnu temperaturu od 60 °C i flašira. Ovaj proizvod je posebno pogodan za upotrebu kao punjenje kapsula.

Primerna realizacija 5

3,3°kurkumin / 3,6 % solubilizat bosvelične kiseline sa 1,8 % ksantohumola

Koristi se

45 g ekstrakta Bosvellia serrata 80 % (80 g bosvelične kiseline)

35 g 95 % kurkumina u prahu (33,25 g kurkumina)

23 g Ksanto Flav prah sa najmanje 80 % ksantohumola

(18,4 g ksantohumola)

60 g vode

50 g etanola (96 %) neutralni alkohol 1411U

350 g polisorbat 20

437 g polisorbata 80

Prilikom zagrevanja na temperaturu u opsegu od 48 do 52 °C, polisorbat 20 i polisorbat 80 se homogenizuju jedan sa drugim uz mešanje i na taj način se rastvaraju jedan u drugom. Uz održavanje temperature, voda i etanol se dodaju u mešavinu emulgatora. Mešavina se meša tako snažno da se voda i etanol ravnomerno rastvore u rastvoru emulgatora. Na istoj temperaturi, ekstrakt Bosvellia serrata i ksantohumol se uključuju u mešavinu emulgatora razblaženu vodom uz mešanje. Ekstrakt Bosvellia serrata i ekstrakt hmelja se dodaju tako sporo da se ravnomerno apsorbuju u razblaženom rastvoru emulgatora uz mešanje. Temperatura se zatim povećava na opseg između 63 °C i 67 °C uz snažno mešanje. Kurkumin u prahu se dodaje uz mešanje. Temperatura se dalje povećava na vrednost u opsegu između 85 °C i 89 °C. Mešavina se meša tako snažno da se kurkumin ravnomerno raspoređuje i homogenizuje u šablonu.

Dolazi do hlađenja na temperaturu nižu ili jednaku 45 °C.

Tamnožuti, viskozni preparat sa solubilizatom kurkumina i bosvelične kiseline i ksantohumola se zatim flašira i čuva na tamnom i hladnom mestu, odnosno ispod 25 °C.

Za analizu veličine čestica ovog solubilizata opisanu u primeru realizacije 5, ovaj solubilizat je prvo razblažen 1:500 sa destilovanom vodom i doveden na 37 °C uz stalno mešanje korišćenjem magnetne mešalice i vrele ploče. pH je zatim podešen na 1,1 sa 32 % hlorovodoničnom kiselinom. Uzorci su zatim odmah izmereni. Rezultati su sumirani u sledećoj tabeli. Podaci iz dva merenja su usrednjeni.

Merenje zamućenosti je pokazalo vrednost od 1,9 FNU nakon razblaživanja u vodi u odnosu 1:500 pri pH 1,1 i temperaturi od 37 °C.

Sledeći primer realizacije 6 ilustruje direktnu proizvodnju solubilizata kurkumina i bosvelije, koji, prema daljoj realizaciji pronalaska, sadrži ksantohumol u nerastvorenom obliku.

Primerna realizacija 6

3,3°kurkumin / 3,6 % solubilizat bosvelične kiseline sa

1,8 % ksantohumola

Koristi se

45 g ekstrakta Bosvellia serrata 80 % (36 g bosvelične kiseline)

35 g 95 % kurkumina u prahu (33,25 g kurkumina)

23 g Ksanto Flav prah sa najmanje 80 % ksantohumola (18,4 g ksantohumola)

60 g vode

50 g etanola (96 %) neutralni alkohol 1411U

350 g polisorbata 20

437 g polisorbata 80

Prilikom zagrevanja na temperaturu u opsegu od 48 do 52 °C, polisorbat 20 i polisorbat 80 se homogenizuju jedan sa drugim uz mešanje i na taj način se rastvaraju jedan u drugom. Uz održavanje temperature, voda i etanol se dodaju u mešavinu emulgatora. Mešavina se meša tako snažno da se voda i etanol ravnomerno rastvore u rastvoru emulgatora. Na istoj temperaturi, ekstrakt Bosvellia serrata se ugrađuje u mešavinu emulgatora razblaženu vodom uz mešanje. Dodavanje se odvija tako sporo da se ekstrakt Bosvellia serrata i ksantohumol ravnomerno apsorbuju u razblaženi rastvor emulgatora uz mešanje. Temperatura se zatim povećava na opseg između 63 °C i 67 °C uz snažno mešanje. Kurkumin u prahu se dodaje uz mešanje. Temperatura se dalje povećava na vrednost u opsegu između 85 °C i 89 °C. Mešavina se meša tako snažno da se kurkumin ravnomerno raspoređuje i homogenizuje u šablonu.

Hlađenje se odvija na temperaturu nižu ili jednaku 30 °C. Zatim se Ksanto-Flav prah dodaje uz mešanje. Prirodni ksantohumol se dodaje tako sporo da se ravnomerno apsorbuje u šablon uz mešanje. Temperatura se održava u opsegu između 26 °C i 30 °C.

Na ovaj način, za razliku od kurkumina i bosvelične kiseline, ksantohumol u ovoj primernoj realizaciji nije prisutan u micelarnom obliku, već́ isključivo u prirodnom obliku jer se micele ne mogu formirati iz praškastih sirovina na niskim temperaturama. Ovo se pokazuje ili potvrđuje korišćenjem odgovarajućih merenja čestica (dve jasno različite frakcije).

Tamnožuti, viskozni preparat koji sadrži solubilizat kurkumina i bosvelične kiseline sa prirodnim ksantohumolom se zatim flašira i čuva na tamnom i hladnom mestu, odnosno ispod 25 °C.

Na isti način kao u primeru realizacije 6, sledeći solubilizat kurkumina i bosvelične kiseline se takođe može koristiti kao baza za dodavanje ksantohumola u prirodnom obliku. Prilagođavanjem količine dodatog ksantohumola određuju se maseni odnosi kurkumina i bosvelične kiseline kao i ksantohumola u gotovom proizvodu.

Primerna realizacija 7

5,4 % kurkumin/6,6 % solubilizat bosvelične kiseline kao osnova za proizvod sa prirodnim ksantohumolom

Ovo dalje otelotvorenje solubilizata prema pronalasku sa prirodnim ksantohumolom je takođe proizvedeno direktno. Takođe, kao i sa prethodno opisanim solubilizatom kurkumin-bosvelične kiseline, došlo je do ko-micelizacije aktivnih sastojaka. U tu svrhu se ovde koriste

82 g 80 postotnog ekstrakta Bosvellia serrata (= 65,6 g bosvelične kiseline)

57 g 95 postotnog kurkumina u prahu (54,1 g kurkumina)

70 g vode

350 g polisorbata 20

441 g polisorbata 80

Proizvodnja 5,4 % kurkumina/6,6 % solubilizata bosvelične kiseline izvedena je na isti način kao i proizvodnja prethodno opisanog solubilizata kurkumina/bosvelične kiseline u primernoj realizaciji 6.

Nakon hlađenja na temperaturu nižu ili jednaku 30 °C, Ksanto-Flav prah se dodaje u željenoj količini uz mešanje. Prirodni ksantohumol se dodaje tako sporo da se ravnomerno apsorbuje u šablon uz mešanje. Temperatura se održava u opsegu između 26 °C i 30 °C.

Micela proizvoda se ne može formirati na niskim temperaturama. U ovoj primernoj realizaciji, ksantohumol je stoga prisutan samo u prirodnom, a ne u micelizovanom obliku. Ovo je prikazano i potvrđeno u odgovarajućem merenju čestica sa dve jasno različite frakcije.

U okviru pronalaska, sadržaj kurkumina i ekstrakta bosvelije i ksantohumola u pojedinačnim solubilizatima takođe može da se podesi znatno više nego u prikazanom primeru, u zavisnosti od primene.

Ako su veće količine aktivnog sastojka u solubilizatu postavljene pre ili bez dodavanja prirodnog ksantohumola, ovo je ograničeno činjenicom da ako se prekorači sadržaj pojedinačnog aktivnog sastojka za odgovarajući sastav, ne nastaje solubilizat već emulzija. Ako se sadržaj aktivnog sastojka poveća, odgovarajuće proporcije ostalih komponenti (u težinskim procentima) se nužno smanjuju.

Iznad određene granice, dobija se disperzni sistem koji, međutim, nije nepovratno rastvorljiv u vodi kao solubilizati pronalaska i ima veoma nisku zamućenost izmerenu za ove solubilizate u fiziološkim uslovima gastričnog prolaza, tj. u fiziološkim uslovima (pH 1,1 i 37 °C). Ovo je slučaj u varijanti prema pronalasku za dodavanje prirodnog ksantohumola bez njegove solubilizacije za ksantohumol. Međutim, kurkumin i bosvelija su takođe rastvoreni u obliku micela u ovoj varijanti.

Ako je sadržaj kurkumina ili bosvelije i/ili ksantohumola odabran previsoko, formiraju se disperzije. To mogu biti (nano-)emulzije, ali u odnosu na aktivni sastojak ili aktivne sastojke u pitanju, oni nisu solubilizati u kojima su aktivni sastojak ili aktivni sastojci prisutni zatvoreni u veoma malim micelama. Međutim, prema iskustvu pronalazača, samo solubilizati omogućavaju značajno povećanu bioraspoloživost aktivnog sastojka ili aktivnih sastojaka prema pronalasku, čak i ako emulzija dozvoljava veće punjenje aktivnog sastojka. Iznenađujuće, takođe se pokazalo korisnim davanje nerastvorenog ksantohumola zajedno sa kurkuminom i bosveličnom kiselinom u solubilizatu.

Transparentna i potpuno stabilna formulacija rastvorljiva u vodi prema pronalasku ima, bez ekscipijenata kao u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama, u kapsulama bez želatina (tvrdim i/ili mekim) i u tečnim krajnjim proizvodima na bazi vode, nezavisnu stabilnu transparentnost od pH. Relevantna industrija hitno traži proizvode sa takvom transparentnošću i rastvorljivošću u vodi za inovativne proizvode kao punjenje kapsula. Prema saznanjima pronalazača, formulacija kurkumina sa bosvelijom, odnosno sa najmanje jednom bosveličnom kiselinom i/ili najmanje jednim derivatom bosvelične kiseline, i ksantohumolom, koja ispunjava ove zahteve, još ne postoji.

Kao rezultat formulacije prema pronalasku u solubilizatu sa veoma malim, stabilnim i enterično obloženim micelama, pronalazak stvara solubilizat kurkumina sa bosvelijom i ksantohumolom za upotrebu kao dodatak ishrani i/ili kao lek, posebno za upotrebu kao dodatak ishrani i/ili kao lek sa anti-upalnom aktivnošću.

Stručnjacima će biti očigledno da pronalazak nije ograničen na primere opisane iznad, već može da varira na mnogo načina. Posebno, karakteristike pojedinačno predstavljenih primera se takođe mogu kombinovati jedna sa drugom ili razmenjivati jedna za drugu.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Solubilizat koji sadrži, posebno koji se sastoji od,

Kurkumina, na nivou manjem od ili jednakom 10 % težinski, poželjno manjem od ili jednakom 8 % težinski, poželjnije od 3 % do 7 % težinski,

jedne ili više bosveličnih kiselina i/ili jednog ili više derivata bosvelične kiseline izabranih iz grupe koja sadrži „KBA“ 11-keto-β-bosveličnu kiselinu (CAS 17019-92-0), „AKBA“ 3-O-acetil-11-keto-β-bosveličnu kiselinu (CAS 67416-16-9), „AαBA“ 3-O-acetil-a-bosveličnu kiselinu i „AßBA“ 3-O-acetil-β-bosveličnu kiselinu, sa ukupnim sadržajem manjim od ili jednakim 10 % težinski, poželjno manje od ili jednako 8 % težinski, posebno poželjno 3 % do 6,6 % težinski, i

Ksantohumola u udjelu manjem ili jednakom 10 % težinski, poželjno manjem ili jednakom 5 % težinski, posebno poželjno od 1 % do 3 % težinski, i najmanje jednog emulgatora, a to je polisorbat 80 ili polisorbat 20 ili mešavine polisorbata 20 i polisorbata 80

karakterisano time što

sadržaj emulgatora, posebno sadržaj polisorbata, je najmanje 70 % težinski, poželjno u području između 75 % i 95 % težinski, posebno poželjno u području između 79 % i 88 % težinski.

2. Solubilizat prema patentnom zahtevu 1,

karakterisano time što solubilizat sadrži, kao izvor za jednu ili više bosveličnih kiselina i/ili jedan ili više derivata bosvelične kiseline ekstrakt dobijen ekstrakcijom etil estra sirćetne kiseline iz smole biljke Bosvellia serrata, naznačeno time što su prisutne bosvelične kiseline u ovom ekstraktu u koncentraciji od najmanje 85 % težinski.

3. Solubilizat prema bilo kom od prethodnih zahteva, karakterisan time što

odnos emulgatora prema bosveličnim kiselinama i/ili prema bosveličnim kiselinama i najmanje jednom od njihovih derivata je u području između 20:1 i 3:1, poželjno u području između 16:1 i 4:1, poželjno u području između 14:1 i 5:1 i/ili time što

odnos emulgatora i kurkumina je u području između 30:1 i 3:1, poželjno u području između 25:1 i 9:1, poželjno u području između 23:1 i 12:1 i/ili time što

odnos emulgatora, posebno polisorbata 80, prema ksantohumolu je u području između 30:1 i 3:1, poželjno u području između 25:1 i 5:1, poželjno u području između 9,8:1 i 6,6:1 i/ili time što

solubilizat sadrži do 20 % težinski, poželjno do 15 % težinski, etanola i/ili time što

raspodela prečnika micela u razblaženju solubilizata sa destilovanom vodom u odnosu 1:500 na pH 1,1 i 37 °C kreće se od približno d10=6 nm do približno d90=16 nm i/ili time što

zamućenost solubilizata je manja od 25 FNU, poželjno manja od 3 FNU mereno merenjem raspršene svetlosti infracrvenom svetlošću u skladu sa odredbama standarda ISO 7027 pri razblaženju solubilizata u odnosu 1:50 u vodi u fiziološkim uslovima (pH 1,1 i 37 °C).

4. Solubilizat prema bilo kom od prethodnih zahteva, karakterisan time što solubilizat sadrži ksantohumol u nerastvorenom, posebno u prirodnom obliku.

5. Kapsula napunjena solubizatom prema bilo kom od prethodnih zahteva,

karakterisano time što kapsula je dizajnirana kao meka želatinska kapsula ili tvrda želatinska kapsula ili kao meka kapsula bez želatina ili kao tvrda kapsula bez želatina, npr. celulozna kapsula.

6. Tečnost koja sadrži solubilizat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, karakterisano time što tečnost se bira iz grupe koju čine hrana, dijetetski suplementi, pića, kozmetika i farmaceutski proizvodi.

7. Tečnost prema patentnom zahtevu 6,

karakterisano time što tečnost sadrži vodeno razblaživanje solubilizata.

8. Solubilizat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili tečnost prema bilo kom od patentnih zahteva 6 ili 7 za upotrebu, posebno oralno, kao dodatak ishrani i/ili kao lek u postupku za lečenje i/ili prevenciju bolesti povezanih sa upalom, raka, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, gojaznosti, visokog holesterola, povišenog šećera u krvi, metaboličkog sindroma i/ili autoimune bolesti.

9. Solubilizat za upotrebu prema patentnom zahtevu 8,

za upotrebu kao dodatak ishrani i/ili kao medicinski proizvod u

dozi kurkumina u oblasti od 0,5 mg/kg telesne težine do 1 mg/kg telesne težine, poželjno sa dozom od 0,81 mg/kg telesne težine,

i u dozi Bosvellie u području od 1 mg/kg telesne težine do 2 mg/kg telesne težine, poželjno u dozi od 1,62 mg/kg telesne težine,

i u dozi ksantohumola u području od 0,5 mg/kg telesne težine do 1 mg/kg telesne težine, poželjno sa dozom od 0,81 mg/kg telesne težine, posebno jednom dnevno.

10. Postupak za proizvodnju solubilizata prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4,

koji se sastoji od sledećih koraka

a) postavljanje polisorbata 80 i/ili polisorbata 20 i/ili mešavine polisorbata 20 i polisorbata 80 ispred njega

b) dodavanje praha ekstrakta Bosvellia serrata i etanolnog ekstrakta tvrdih smola hmelja,

c) dodavanje kurkumina u prahu

naznačeno time što

u koraku a) sledi zagrevanje do temperature u opsegu od 40 °C do 62 °C, poželjno do temperature u opsegu od 45 °C do 57 °C, posebno poželjno do temperature u opsegu od 48 °C do 52 °C i naznačeno time što

u koraku b) sledi zagrevanje do temperature u opsegu od 60 °C do 75 °C, poželjno do temperature u opsegu od 61 °C do 70 °C, posebno poželjno do temperature u opsegu od 63 °C do 67 °C, i naznačeno time što

u koraku c) sledi zagrevanje do temperature u opsegu od 82 °C do 97 °C, poželjno do temperature u opsegu od 83 °C do 92 °C, posebno poželjno do temperature u opsegu od 85 °C do 89 °C,

11. Postupak za proizvodnju solubilizata prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4,

koji sadrži sledeće korake

b) dodavanje praha ekstrakta Bosvellia serrata

c) dodavanje kurkumina u prahu naznačeno time što

uz sledeći korak

d) dodavanja etanolnog ekstrakta tvrdih smola iz hmelja na temperaturi od 26 °C do 30 °C.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 10 ili 11,

naznačen time što se pre koraka a) sprovodi korak

13. Postupak za proizvodnju solubilizata prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4,

mešanjem kurkumin solubilizata i bosvelija solubilizata i ksantohumol solubilizata, posebno u kvantitativnom odnosu 1:1:1.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

28