ES2966931T3 - Método para preparar el agente de contraste iomeprol - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para preparar un agente de contraste para rayos X iomeprol y, más específicamente, a un método para preparar iomeprol añadiendo una base inorgánica, un cloruro inorgánico, un disolvente, etc. a 5-(2-hidroxiacetamido) -N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (1b) para provocar la reacción de N-metilación, permitiendo así una fácil separación y eliminación de las sales inorgánicas generadas durante la reacción, sin tratamiento con un resina de intercambio iónico, al tiempo que se reduce el tiempo de producción convencional y se minimiza la cantidad de impurezas de reacción. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método para preparar el agente de contraste iomeprol
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un nuevo método para preparar un agente de contraste de rayos X, el iomeprol. De manera más específica, la presente invención se refiere a un nuevo método para preparar un agente de contraste de rayos X, el iomeprol, que es capaz de separar y eliminar fácilmente las sales inorgánicas generadas durante una reacción sin un tratamiento con una resina de intercambio iónico y, al mismo tiempo, de acortar el tiempo de fabricación existente mediante un proceso de síntesis de una sola etapa, llevando a cabo una reacción de N-metilación con la adición de una base inorgánica, un cloruro inorgánico y un disolvente a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
La presente invención puede obtener el iomeprol, un compuesto que es un agente de contraste, de manera económica y con una alta pureza del 99 % o más, mediante el proceso de síntesis de una sola etapa y una recristalización tal como se ha descrito anteriormente.
[Antecedentes de la técnica]
El iomeprol es un agente de contraste no iónico de tercera generación que es la N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-hidroxi-N-metilacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida, que tiene la estructura de la fórmula 1a siguiente. Se prepara mediante metilación de un compuesto con la fórmula 1b siguiente. Es un agente de contraste de rayos X y tomografía computarizada de triyodoisoftalamida desarrollado por Bracco Imaging S.p.A, Italia, y se utiliza en diversas aplicaciones de angiografía, y se describió por primera vez en la patente europea n° EP0026281.
Adicionalmente, las rutas de producción sintética para obtener derivados 5-(hidroxiacil)amino basados en la reacción de reordenamiento de Smiles se describen en las publicaciones internacionales n.os WO88/09328 y WO00/32651.
La ventaja del método de síntesis descrito en la publicación internacional n.° WO00/32561 es principalmente que no se usan algunos reactivos y disolventes tales como cloruro de tionilo, anhídrido acético, yoduro de metilo, cloruro de metileno y cloroformo, o que se evitan reacciones de hidrógeno utilizando catalizadores, etc.
El proceso de síntesis del contenido anterior es el siguiente (Esquema 1).
[Esquema 1]
El método de síntesis de la publicación internacional n.° WO00/32561 no usa sustancias nocivas en condiciones de producción industrial. Sin embargo, la etapa de síntesis es larga y tiene un grupo alcohol en el grupo terminal desde el compuesto de fórmula (III) hasta el compuesto de la última etapa, lo que indica solubilidad en agua. Así, existe un problema difícil a la hora de eliminar el material inorgánico utilizado en las etapas 4 y 7.
Dado que el iomeprol es soluble en agua, es muy difícil de separar y eliminar las sales inorgánicas si se generan durante el proceso de fabricación.
Para resolver este problema y obtener un producto objetivo de alta pureza, no sólo el iomeprol, sino también otros agentes de contraste a base de yodo, se purifican mediante el uso de una resina de intercambio iónico en la etapa final de eliminación de sustancias inorgánicas.
En términos de condiciones de producción industrial, el dispositivo de resina de intercambio iónico tiene la desventaja económica de que el coste del equipo no es pequeño, requiere un espacio de instalación y requiere la sustitución de la resina en un periodo determinado.
El método de síntesis descrito en la publicación internacional n.° WO88/09328 tiene un proceso de fabricación más corto que el de la publicación internacional n.° WO00/32561. Sin embargo, puesto que también se usan sales inorgánicas en la etapa final de la publicación internacional n.° WO88/09328, se debe utilizar un dispositivo de resina de intercambio iónico para separar el iomeprol producido y las sustancias inorgánicas.
Un método de preparación sin tratamiento con resina de intercambio iónico, que se utilizaba para suprimir la formación de sustancias inorgánicas, que constituía un problema en las patentes anteriores, fue registrado como patente coreana n.° 101833334 por el presente solicitante.
En la patente anterior, cada grupo alcohol del material de partida se acetila para sintetizar un grupo protector de modo que sea muy soluble en un disolvente orgánico.
A continuación, se presenta un método para sintetizar iomeprol del que se han eliminado sustancias inorgánicas mediante una reacción de desprotección después de una reacción de metilación del nuevo material sintetizado N,N'-bis(2,3-diacetilatopropil)-5-(2-acetoxi-N-metilacetoamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida (Esquema 2).
[Esquema 2]
Aunque el método de fabricación anterior tiene la ventaja de eliminar sustancias inorgánicas en el proceso de extracción mediante el uso de un nuevo intermedio soluble en aceite, tiene la desventaja de que el tiempo de fabricación es largo debido al proceso de fabricación que consiste en 4 etapas, lo que aumenta el coste de fabricación en la producción real.
Por consiguiente, para compensar las desventajas de los procesos de fabricación descritos anteriormente, es necesario el desarrollo de un proceso de fabricación que elimine sales inorgánicas sin utilizar una resina de intercambio iónico y una tecnología de fabricación capaz de garantizar la eficiencia económica acortando el tiempo de fabricación y minimizando a la vez las impurezas de la reacción.
[PUBLICACIONES DE LA TÉCNICA ANTERIOR]
[PUBLICACIONES DE PATENTE]
(Publicación de patente 1) WO0032561 A
<(Publicación de patente>2<) WO8809328 A>
(Publicación de patente 3) Patente coreana n.° 101833334 A
[Contenido de la invención]
[Problemas por resolver]
El propósito de la presente invención es proporcionar un método para preparar un agente de contraste de rayos X, el iomeprol, que sea capaz de minimizar las impurezas generadas durante la reacción y que elimine fácilmente las sales inorgánicas, mientras acorta de manera significativa el tiempo de fabricación en comparación con el método existente llevando a cabo una reacción de N-metilación mediante la adición de una base inorgánica, un cloruro inorgánico y un disolvente que disuelve el cloruro inorgánico a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida disponible en el mercado.
[Medios técnicos]
Para conseguir el fin técnico anterior, en el primer aspecto, la presente invención proporciona un nuevo método para preparar un agente de contraste, el iomeprol, representado por la fórmula 1a, que comprende una etapa de llevar a cabo una reacción de N-metilación de manera rápida y estable añadiendo un agente de N-metilación, una base inorgánica, un cloruro inorgánico y un disolvente que disuelve el cloruro inorgánico, tal como metanol, DMSO, DMAc y DMF, a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida de fórmula 1b.
[Efecto de la invención]
El método para preparar iomeprol de acuerdo con la presente invención puede acortar el tiempo de fabricación, minimizar las impurezas generadas durante la reacción y obtener un iomeprol de alta pureza del 99 % o más, debido a que permite que el cloruro inorgánico se disuelva en el disolvente de reacción y el disolvente de cristalización mientras se separa y elimina eficazmente la sal inorgánica sin utilizar una resina de intercambio iónico separada llevando a cabo una reacción de N-metilación a una temperatura específica mediante la adición de un agente de N-metilación, una base inorgánica, un cloruro inorgánico y un disolvente que disuelve el cloruro inorgánico, a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b).
[Modo concreto de llevar a cabo la invención]
La presente invención se explica con más detalle a continuación.
El método para preparar iomeprol de la presente invención comprende una etapa de llevar a cabo una reacción de N-metilación añadiendo un agente de N-metilación, una base inorgánica, un cloruro inorgánico y un disolvente a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b).
El método de preparación de la presente invención se compone específicamente de un proceso como el del Esquema 3 a continuación.
[Esquema 3]
En el método de preparación de la presente invención, se prepara un agente de contraste, el iomeprol (fórmula la ) , añadiendo un agente de N-metilación, una base inorgánica, un cloruro inorgánico y un disolvente que disuelve el cloruro inorgánico, a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula lb ) .
En general, la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida representada por la fórmula 1b tiene cinco grupos alcohol, pero no se disuelve bien en agua o alcohol.
Para llevar a cabo la reacción de N-metilación, en primer lugar se ha de disolver el compuesto de fórmula 1b. Para proceder a ello, un cloruro inorgánico, es decir, cloruro de calcio, se añade para formar un enlace iónico con un grupo alcohol a fin de crear las condiciones para la disolución en agua o metanol.
<La base inorgánica funciona como una base de Br>0<nsted para eliminar el hidrógeno del grupo amida para la>reacción de N-metilación.
En concreto, tal como se muestra en el esquema 4, después de añadir la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b) y el cloruro inorgánico a un disolvente tal como<dimetilsulfóxido (DMSO) o metanol y agitar para su disolución, se añade la base de Br>0<nsted hidróxido de sodio y>se disuelve el agente de N-metilación sulfato de dimetilo en un disolvente de reacción.
El agente de N-metilación usado en el método de preparación de la presente invención se selecciona entre el grupo que consiste en sulfato de dimetilo, yodo de metilo y una combinación de estos, y es preferentemente sulfato de dimetilo.
En el método de preparación de la presente invención, se usan 1 o más equivalentes, preferentemente de 3 a 4 equivalentes de agente de N-metilación basado en 1 equivalente de 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Si el contenido del agente de N-metilación es menor que el intervalo numérico anterior, la reacción puede ser insuficiente y el tiempo de reacción puede aumentar. Si el contenido del agente de N-metilación es mayor que el intervalo numérico anterior, las impurezas pueden aumentar.
La base inorgánica usada en el método de preparación de la presente invención se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de berilio y una combinación de estos, y es preferentemente hidróxido de calcio.
Las bases inorgánicas tales como el hidróxido de calcio generan sales inorgánicas, tales como cloruro de calcio, y agua después de la finalización de la reacción, y el cloruro de calcio es muy soluble en metanol como disolvente de reacción y un disolvente de cristalización posterior, de modo que las sales inorgánicas se pueden eliminar eficazmente sin utilizar una resina de intercambio iónico. Como resultado, se puede obtener iomeprol (fórmula 1a) de alta pureza.
En el método de preparación de la presente invención, se pueden usar de 0,5 a 2 equivalentes, preferentemente de 0,6 a 1,2 equivalentes, más preferentemente de 0,6 a 0,7 equivalentes de base inorgánica basado en 1 equivalente de 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b).
Si el contenido de la base inorgánica es menor que el intervalo numérico anterior, puede haber un problema con la velocidad de reacción. Si el contenido es mayor que el intervalo numérico anterior, puede haber un problema de aumento de las impurezas.
Como cloruro inorgánico usado en el método de preparación de la presente invención, se pueden usar cloruro de calcio, cloruro de litio, cloruro de berilio, cloruro de magnesio, etc., que se puede disolver en metanol como disolvente de reacción.
En el caso de preparar iomeprol sin añadir un cloruro inorgánico, el reactivo 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b) no se disuelve en metanol, que es un disolvente de reacción. La reacción no transcurre fácilmente, e incluso si transcurren algunas reacciones, la reacción puede no completarse y el reactivo puede permanecer.
Debido a que el reactivo que permanece, el compuesto de fórmula 1b, tiene una estructura similar al iomeprol, es muy difícil eliminar el reactante una vez finalizada la reacción.
En el método de preparación de la presente invención, se pueden usar de 2 a 10 equivalentes, preferentemente de 2 a 4 equivalentes, más preferentemente 3 equivalentes de cloruro inorgánico basado en 1 equivalente de 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b).
Si el contenido del cloruro inorgánico es demasiado, la concentración de la solución de reacción es alta, de modo que puede ser difícil la disolución o la agitación. Si el contenido es demasiado pequeño o está ausente, la reacción puede no completarse porque el compuesto de fórmula 1b no se disuelve.
El disolvente usado en el método de preparación de la presente invención se puede seleccionar entre el grupo que consiste en metanol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), dimetilsulfóxido (DMSO) y una combinación de estos. Preferentemente, se puede usar metanol.
En el método de preparación de la presente invención, la proporción en peso del disolvente con respecto a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b) puede ser de 4 a 10 veces, preferentemente de 5 a 7 veces.
Si el contenido del disolvente es menor que el intervalo numérico anterior, la disolución puede ser difícil. Si el contenido es mayor que el intervalo numérico anterior, no se pueden obtener efectos adicionales en la etapa de cristalización tales como el rendimiento.
El método de preparación de la presente invención comprende además una etapa de cristalización del producto añadiendo un disolvente de cristalización al producto obtenido de la reacción de N-metilación.
El disolvente de cristalización puede ser uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol o una combinación de estos, preferentemente metanol.
El disolvente de cristalización sirve para eliminar eficazmente la sal inorgánica y aumentar el rendimiento.
En la etapa de cristalización, después de la finalización de la reacción de N-metilación, se añade ácido (HCl, etc.) para acidificar y después se añade un disolvente de cristalización a reflujo y se agita a una temperatura de temperatura ambiente hasta 80 °C, preferentemente de 70 a 80 °C, durante un periodo de 2 a 24 horas, preferentemente de 3 horas.
Después de esto, los cristales se filtran, se lavan suficientemente con un disolvente de cristalización y se secan a presión reducida a una temperatura de 50 a 90 °C.
La presente invención se explica con más detalle a continuación, mediante los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos.
Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por ello.
Ejemplo 1.
Preparación de iomeprol
Se añadieron conjuntamente 5g (1 equivalente) de 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b) y 3,6 g (5 equivalentes) de cloruro de calcio s a 25 g de metanol y después se disolvieron a reflujo a temperatura ambiente o 70 °C durante 60 minutos.
Después de reducir la temperatura de la solución a una temperatura de 10 a 15 °C, se añadieron 0,3 g (0,62 equivalentes) de hidróxido de calcio, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora.
Se añadieron 2,48 g (3 equivalentes) de sulfato de dimetilo a la solución de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas hasta que finalizó la reacción.
Después de la finalización de la reacción, se añadió 1 ml de HCl (35 %) para la acidificación, y se añadieron 25 mg de 2-butanol y se agitó a una temperatura de 70 a 80 °C durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió, se filtró y se lavó con 2-butanol para obtener un iomeprol bruto.
Después de añadir el iomeprol bruto anterior a una mezcla de 25 ml de metanol y 10 ml de agua, la temperatura se elevó a 50 °C para su disolución, luego se añadieron 20 ml de 2-butanol y se calentó a reflujo a 90 °C durante 3 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente para filtrar los cristales resultantes.
Después del lavado con 2-butanol, se secó a presión reducida a 90 °C durante 12 horas para obtener 4,17 g de iomeprol (HPLC: 99,3 %).
Ejemplo 2.
Preparación de iomeprol
Se añadieron conjuntamente 5g (1 equivalente) de 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b) y 3,6 g (5 equivalentes) de cloruro de calcio s a 25 g de metanol y después se disolvieron a reflujo a temperatura ambiente o 70 °C durante 30 minutos.
Después de reducir la temperatura de la solución a una temperatura de 0 a 5 °C, se añadieron 0,3 g (0,62 equivalentes) de hidróxido de calcio, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora.
Se añadieron 2,48 g (3 equivalentes) de sulfato de dimetilo a la solución de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 7 horas hasta que finalizó la reacción.
Después de la finalización de la reacción, se añadió 1 ml de HCl (35 %) para la acidificación, y se añadieron 25 mg de 2-butanol y se agitó a una temperatura de 70 a 80 °C durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió, se filtró y se lavó con 2-butanol para obtener un iomeprol bruto.
Después de añadir el iomeprol bruto anterior a una mezcla de 25 ml de metanol y 10 ml de agua, la temperatura se elevó a 50 °C para su disolución, luego se añadieron 20 ml de 2-butanol y se calentó a reflujo a 90 °C durante 3 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente para filtrar los cristales resultantes.
Después del lavado con 2-butanol, se secó a presión reducida a 90 °C durante 12 horas para obtener 4,21 g de iomeprol (HPLC: 99,1 %).
Ejemplo comparativo 1 (sin añadir cloruro inorgánico)
Se añadió 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b) a 25 g de metanol y luego se calentó a reflujo durante 30 minutos.
Después de reducir la temperatura de la solución turbia a una temperatura de 10 a 15 °C, se añadieron 0,3 g (0,62 equivalentes) de hidróxido de calcio, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora.
Se añadieron 2,48 g (3 equivalentes) de sulfato de dimetilo a la solución de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 5 horas.
Como resultado de la revisión de la reactividad mediante HPLC, la síntesis de iomeprol transcurrió en un 5 %, y se encontró que la reactividad era muy baja porque permaneció más del 90% de la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b).
Ejemplo comparativo 2 (sin añadir base inorgánica)
Se añadieron conjuntamente 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b) y 3,6 g (5 equivalentes) de cloruro de calcio a 25 g de metanol y luego se calentó a reflujo durante 30 minutos.
Después de reducir la temperatura de la solución a una temperatura de 10 a 15 °C, se añadieron 2,48 g (3 equivalentes) de sulfato de dimetilo a la solución de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. Como resultado de la revisión de la reactividad mediante HPLC, la síntesis de iomeprol transcurrió en un 0,5 %, y se encontró que la reactividad era muy baja porque permaneció más del 99 % de la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (fórmula 1b).
Tal como se ha descrito anteriormente, dado que la presente invención prepara un compuesto de fórmula 1a mediante metilación del compuesto de fórmula 1b sin etapas intermedias adicionales usando bases inorgánicas, cloruros inorgánicos y un disolvente que disuelve los cloruros inorgánicos, la presente invención puede reducir el proceso y el tiempo de fabricación existente y preparar iomeprol de alta pureza sin la necesidad de un proceso de purificación mediante un dispositivo de resina de intercambio iónico separado.
La descripción detallada de la presente invención es meramente ilustrativa de la presente invención, y se utiliza únicamente con el fin de describir la presente invención, pero no para limitar el significado o limitar el alcance de la presente invención descrita en las reivindicaciones.
Por consiguiente, el verdadero alcance de protección técnica de la presente invención debe estar determinado por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (11)
1. Método para preparar iomeprol, que comprende una etapa de llevar a cabo una reacción de N-metilación añadiendo un agente de N-metilación, una base inorgánica, un cloruro inorgánico y un disolvente a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
2. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente de N-metilación es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en sulfato de dimetilo, yodo de metilo o una combinación de estos.
3. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se usan de 1 a 10 equivalentes de agente de N-metilación basado en 1 equivalente de 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
4. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base inorgánica es una cualquiera seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de berilio o una combinación de estos.
5. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se usan de 1 a 10 equivalentes de base inorgánica basado en 1 equivalente de 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
6. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cloruro inorgánico es uno cualquiera seleccionado entre cloruro de calcio, cloruro de litio, cloruro de berilio y cloruro de magnesio.
7. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se usan de 2 a 10 equivalentes de cloruro inorgánico basado en 1 equivalente de 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida.
8. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), dimetilsulfóxido (DMSO), metanol o una combinación de estos.
9. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la proporción en peso del disolvente con respecto a la 5-(2-hidroxiacetamido)-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida es de 4 a 10 veces.
10. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una etapa de cristalización del producto añadiendo un disolvente de cristalización al producto obtenido de la reacción de N-metilación.
11. El método para preparar iomeprol de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el disolvente de cristalización es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol o una combinación de estos.
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