ES2966947T3 - Derivados de heteroarilo bicíclicos - Google Patents

Derivados de heteroarilo bicíclicos Download PDF

Info

Publication number
ES2966947T3
ES2966947T3 ES19759411T ES19759411T ES2966947T3 ES 2966947 T3 ES2966947 T3 ES 2966947T3 ES 19759411 T ES19759411 T ES 19759411T ES 19759411 T ES19759411 T ES 19759411T ES 2966947 T3 ES2966947 T3 ES 2966947T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
octan
triazolo
amine
oxacepin
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19759411T
Other languages
English (en)
Inventor
Hasane Ratni
Jennifer Louise Carter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2966947T3 publication Critical patent/ES2966947T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos heteroarílicos bicíclicos que tienen la fórmula general (I) en la que R1, Ar, n y m son como se describen en el presente documento, composiciones que incluyen los compuestos, procesos de fabricación de los compuestos y métodos de uso de los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de heteroarilo bicíclicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos heteroarilo bicíclicos útiles como moduladores de la gammasecretasa, su fabricación, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y su uso como medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con el depósito de amiloide p en el cerebro, tal como enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística y síndrome de Down.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en la vejez. Patológicamente, la EA se caracteriza por el depósito de amiloide en placas extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares en el cerebro. Las placas amiloides se componen principalmente de péptidos amiloides (péptidos Ap) que se originan a partir de la proteína precursora de amiloide p (APP) por una serie de etapas de escisión proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, de las que las más abundantes son las proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas surgen de un solo gen a través de empalme diferencial. Los péptidos Ap se derivan del mismo dominio de la APP.
Los péptidos Ap se producen a partir de APP a través de la acción secuencial de dos enzimas proteolíticas denominadas p- y Y-secretasa. La p-secretasa se escinde primero en el dominio extracelular de APP justo fuera del dominio transmembranario (TM) para producir un fragmento C terminal de APP (CTFp) que contiene el dominio TM y citoplásmico. CTFp es el sustrato para la Y-secretasa que se escinde en varias posiciones contiguas dentro de la TM para producir los péptidos Ap y el fragmento citoplásmico. Diversas escisiones proteolíticas mediadas por la Y-secretasa dan como resultado péptidos Ap de diferentes longitudes de cadena, por ejemplo, Ap38, Ap40 y Ap42. Se considera que este último es el péptido amiloide más patógeno debido a su fuerte tendencia para formar agregados neurotóxicos. La p-secretasa es una aspartil proteasa típica.
La Y-secretasa es un complejo de alto peso molecular que consiste en cuatro subunidades esenciales: presenilina (PS, incluyendo PS1 y PS2), nicastrina, faringe anterior defectuosa 1 (APH-1) y potenciador de presenilina 2 (PEN-2). Se ha publicado la estructura atómica de la Y-secretasa humana con una resolución de 3,4 A (X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi,Nature,525 (2015), 212 - 217). Las presenilinas portan el sitio catalítico y representan un grupo de aspartil proteasas atípicas que escinden sus sustratos dentro de la TM y que son en sí mismas proteínas de membrana politópicas. Se cree que los otros componentes esenciales de la Y-secretasa, la nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2 son responsables del reconocimiento y reclutamiento de sustratos. Los sustratos probados para la Y-secretasa son APP y las proteínas de la familia de receptores Notch; sin embargo, la Y-secretasa tiene una especificidad de sustrato débil y se ha informado que muchas otras proteínas de membrana no relacionadas con APP y Notch se escinden por la ysecretasain vitro.
La actividad Y-secretasa se requiere absolutamente para la producción de péptidos Ap. Esto se ha demostrado tanto por medios genéticos, es decir, ablación de los genes de presenilina, como por compuestos inhibidores de bajo peso molecular. De acuerdo con la hipótesis de la cascada amiloide para EA, la producción y depósito de Ap es la causa última de la enfermedad. Por lo tanto, se cree que la inhibición selectiva y potente de la Y-secretasa podría ser útil para la prevención y tratamiento de EA.
Un modo de tratamiento alternativo es la modulación de la actividad Y-secretasa lo que da como resultado una reducción selectiva de la producción de Ap42. Esto daría lugar a un incremento de isoformas de Ap más cortas, tales como Ap38, Ap37 u otras, que tienen una capacidad nula o reducida de agregación y formación de placas, y no son o son menos neurotóxicas. Los compuestos que modulan la actividad Y-secretasa incluyen determinados fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y análogos relacionados (Weggenet al., Nature,414 (2001) 212 216).
Numerosos documentos describen el conocimiento actual sobre la modulación de la Y-secretasa, tales como las siguientes publicaciones:
Moriharaet al., J. Neurochem.,83 (2002), 1009-12
Jantzenet al., J. Neuroscience,22 (2002), 226-54
Takahashiet a l, J. Biol. Chem,278 (2003), 18644-70
Beheret al., J. Biol. Chem.,279 (2004), 43419-26
Lleoet al., Nature Med,10 (2004), 1065-6
Kukaret al.,Nature Med., 11 (2005), 545-50
Perrettoet a l,J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20
Clarkeet a l, J. Biol. Chem.,281 (2006) 31279-89
Stocket al., Bioorg. Med. Chem. Lett.,16 (2006) 2219-2223
Narlawaret a l, J. Med. Chem.,49 (2006) 7588-91
Ebkeet al., J. Biol. Chem.,286 (2011) 37181-86
Oehlich, Gijsenet al., J. Med. Chem.,54 (2011), 669 - 698
Liet al., Biochemistry,52 (2013), 3197 - 3216
Hallet a l, Progress in Med. Chem.,53 (2014) 101-145
Bursavichet al., J. Med. Chem.,59 (2016).
El documento WO 2018/083050 A1 divulga moduladores de la gamma-secretasa útiles para el tratamiento de enfermedades del SNC, tales como la enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, modular la actividad de la Y-secretasa es una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con el depósito de amiloide p en el cerebro, tales como enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística y síndrome de Down.
Existe la necesidad de nuevos compuestos, formulaciones y tratamientos para tratar enfermedades y trastornos asociados con el depósito de amiloide p en el cerebro. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos útiles para el tratamiento, prevención o mejora de dichas enfermedades y trastornos con propiedades terapéuticas mejoradas.
Sumario de la invención
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) para tratamiento (o para diagnóstico).
Un primer objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I)
en la que
R1 es halógeno, alquilo C<1-7>, alquilo C<1-7>sustituido por halógeno, alcoxi C<1-7>o alcoxi C<1-7>
sustituido por halógeno,
y R1 puede ser diferente si n = 2 o 3;
m es 1 o 2;
n es 1, 2 o 3;
Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
en las que
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-7>, alquilo C<1-7>sustituido por halógeno, o alcoxi C<1-7>;
R3 es hidrógeno o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objetivo de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
(I) como se describe en el presente documento, que comprende hacer reaccionar un compuesto5
en las que Ar, R1, n y m son como se define en el presente documento, para formar dicho compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuando se fabrica de acuerdo con el proceso como se describe anteriormente.
Otro objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Otro objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte.
Otro objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
La presente divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
La presente divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
La presente divulgación también se refiere a un procedimiento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down, procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación con otros grupos.
El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado, con ramificación individual o múltiple, en el que el grupo alquilo en general comprende de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C<1-7>"), por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo (i-propilo), n-butilo, ibutilo (isobutilo), 2-butilo (sec-butilo), f-butilo (ferc-butilo), isopentilo, 2-etil-propilo, 1,2-dimetil-propilo. Los grupos alquilo inferior particulares tienen de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C<1-4>").
El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo como se define anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por halógeno, por ejemplo, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, CHFCF<3>, CH<2>CHF<2>, CH<2>CH<2>F, CH2C(CH3)2CF3, CH<2>CF<2>CF<3>, CH(CF3)2, CH<2>CF<3>, (CH2)2CF3, (CH2)3CF3, CH(CH3)CF3, CF<2>CF<3>. El grupo preferente es CF3.
El término "alcoxi", en solitario o en combinación, indica un grupo de fórmula alquilo-O-, en la que el término "alquilo" tiene el significado dado previamente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. "Alcoxi" particulares son metoxi y ferc-butiloxi.
El término "alcoxi inferior sustituido con halógeno" indica un grupo alcoxi inferior como se define anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por halógeno.
Los términos "halógeno" o "halo", solos o en combinación, indican flúor, cloro, bromo o yodo y en particular flúor, cloro o bromo, más en particular, flúor y cloro. El término "halo", en combinación con otro grupo, indica la sustitución de dicho grupo con al menos un halógeno, en particular sustituido con de uno a cinco halógenos, en particular de uno a cuatro halógenos, es decir, uno, dos, tres o cuatro halógenos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína.
Las sales farmacéuticamente aceptables en particular preferentes de los compuestos de fórmula (I) son las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico.
El término "grupo protector" (GP) indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido convencionalmente asociado con él en química sintética. Los grupos protectores se pueden retirar en el momento apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. Los grupos protectores particulares sonferc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son ferc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es ferc-butoxicarbonilo (Boc). Los grupos protectores ejemplares y su aplicación en síntesis orgánica se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T. W. Greene y P. G. M. Wutts, 5.a ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.
El término "átomo de carbono asimétrico" y "centro asimétrico" quieren decir un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".
Las siguientes abreviaturas se usan en el presente texto:
Boc = ferc-butiloxicarbonilo, CAS RN = número de registro de Chemical Abstracts, DCM = diclorometano, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, FCS = suero bovino fetal, h = hora(s), Hal = halógeno, HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento, IMDM = medio de Dulbecco modificado de Iscove, MeCN = acetonitrilo, MeOH = metanol, Me<2>SO = dimetilsulfóxido (DMSO), min = minuto(s), ml = mililitro, |jl = microlitro, EM = espectro de masas, NaOMe = metóxido de sodio, NatBuO = ferc-butilóxido de sodio, nBuLi = nbutillitio, NEt3 = trietilamina (TEA), NMP = N-metil-2-pirrolidona, OAc = Acetoxi, Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), p-TsOH = ácido p-toluenosulfónico, R = cualquier grupo, TA = temperatura ambiente, sol. ac. sat. = solución acuosa saturada, tBuXPhos = 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, TEA = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, THP = tetrahidropirano.
Compuestos de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
en la que
R1 es halógeno, alquilo C<1-7>, alquilo C<1-7>sustituido por halógeno, alcoxi C<1-7>o alcoxi C<1-7>
sustituido por halógeno,
y R1 puede ser diferente si n = 2 o 3;
m es 1 o 2;
n es 1, 2 o 3;
Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
en las que
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-7>, alquilo C<1-7>sustituido por halógeno, o alcoxi C<1-7>;
R3 es hidrógeno o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un modo de realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
en la que R1, m, n y Ar son como se define anteriormente.
En un modo de realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib):
en la que R1, m, n y Ar son como se define anteriormente.
En un modo de realización, R1 es halógeno.
En un modo de realización preferente, R1 es flúor o cloro.
En un modo de realización, n es 2 o 3.
En un modo de realización preferente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
en las que
R2 es alquilo C<1-7>o alcoxi C<1 -7>;
R3 es hidrógeno.
En otro modo de realización preferente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
en las que
R2 es metilo o metoxi;
R3 es hidrógeno.
En otro modo de realización preferente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que:
R1 es halógeno;
m es 1 o 2;
n es 2 o 3;
Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
R2 es alquilo C<1-7>o alcoxi C<1 -7>;
R3 es hidrógeno.
En otro modo de realización preferente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que:
R1 es flúor o cloro,
m es 1 o 2;
n es 2 o 3;
Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
en las que
R2 es metilo o metoxi;
R3 es hidrógeno.
El compuesto de fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
En otro modo de realización preferente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, seleccionado de
(9R)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi ridadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi ridadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-9-(2,3,4-trifluorofenN)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3-don>5-fluoro-fenN)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(8R)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8S)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidm-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-8-(2,3,4-trifluorofenN)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8R)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidm-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8S)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8R)-8-(3-doro-5-fluoro-fenN)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridN)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-6,8-dihidn>5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8S)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-pmdN)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-8-(2,3,4-trifluomfenN)-6,8-dihidm-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-pmdN)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-8-(2,3,4-trifluorofenN)-6,8-dihidm-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidin-4-N)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenN)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridN)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidin-4-N)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-N]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un modo de realización más preferente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, seleccionado de
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi ridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi ridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina;
(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro
[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Procedimientos de fabricación
Los procedimientos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento también son un objetivo de la presente invención.
La preparación de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se puede llevar a cabo en vías sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes son conocidas para los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Si uno de los materiales de partida, intermedios o compuestos de fórmula (I) contienen uno o más grupos funcionales que no son estables o que son reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en “Protective Groups in Organic Chemistry” por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a ed., 1999, Wiley, New York) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden retirar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar descritos en la literatura. Los ejemplos de grupos protectores son terc-butoxicarbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
Si los materiales de partida o intermedios contienen centros estereogénicos, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener como mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que se pueden separar por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, HPLC quiral, SFC quiral o cristalización quiral. Los compuestos racémicos, por ejemplo, se pueden separar en sus antípodas por medio de sales diastereómeras por cristalización con ácidos ópticamente puros o por separación de las antípodas por procedimientos cromatográficos específicos usando un adsorbente quiral o bien un eluyente quiral. Es igualmente posible separar materiales de partida e intermedios que contienen centros estereogénicos para dar materiales de partida e intermedios enriquecidos de forma diastereómera/enantiómera. El uso de dichos materiales de partida e intermedios enriquecidos de forma diastereómera/enantiómera en la síntesis de compuestos de fórmula (I) típicamente dará lugar a los respectivos compuestos enriquecidos de forma diastereómera/enantiómera de fórmula (I).
Un experto en la técnica reconocerá que la secuencia de reacciones puede variar dependiendo de la reactividad y la naturaleza de los intermedios.
Con más detalle, los compuestos de fórmula (I) se pueden fabricar por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para un experto en la técnica. Además, para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a las reacciones descritas, véase, por ejemplo:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2.a edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999).Se encontró conveniente llevar a cabo las reacciones en presencia o ausencia de un disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Las reacciones descritas pueden tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crucial para la invención. Es conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperaturas entre -78 °C hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de desde 0,5 horas a varios días normalmente bastará para proporcionar los intermedios y compuestos descritos. La secuencia de reacción no se limita a la presentada en los esquemas, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y de su respectiva reactividad, se puede alterar libremente la secuencia de las etapas de reacción.
Si los materiales de partida o los intermedios no están disponibles comercialmente o su síntesis no se describe en la literatura, se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos existentes para análogos cercanos o como se explica en la sección experimental.
En un modo de realización, los compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto5
para formar dicho compuesto de fórmula (I), y si se desea, convertir dicho compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un modo de realización, el proceso de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio, opcionalmente en presencia de un ligando, por ejemplo 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo.
En otro modo de realización, el proceso de acuerdo con la invención puede comprender además una etapa de realizar una separación quiral para obtener compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib).
En un modo de realización, los compuestos de fórmula (I) en la que R1, n, m y Ar son como se describe en el presente documento y sus intermedios se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos de la literatura y/o representar, por ejemplo, en los esquemas 1 y 2 respectivamente.
Esquema 1
La preparación de compuestos de fórmula (I) puede comenzar con la alquilación de 3,5-dibromo-1 H-1,2,4-triazol2con como electrófilo 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano (si m es igual a 1) o bien 2-(3-bromopropoxi)tetrahidropirano (si m es igual a 2) para proporcionar el compuesto3. Una halolitiación regioselectiva con nBuLi seguido de la adición de un derivado de benzaldehído opcionalmente sustituido da un alcohol primario.4. Después de la desprotección del alcohol primario4con pTsOH, se puede realizar una eterificación intramolecular usando pTsOH a alta temperatura para proporcionar el intermedio5. Finalmente, un acoplamiento tipo Buchwald con amina6en presencia de paladio y un ligando da los compuestos de fórmula (I). Se puede realizar una HPLC quiral preparativa para separar los enantiómeros.
Los intermedios6se pueden sintetizar como se representa, por ejemplo, en el esquema 2 y/o de forma análoga a los procedimientos descritos en la literatura.
Ar-X
Base, disolvente o
acoplamiento de Pd
7
Esquema 2
El acoplamiento de N-[(1S,5R,8S)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo 7 (CAS 847862-26-4) con haluros heterocíclicos de fórmula general Ar-X se puede lograr en condiciones térmicas en un disolvente tal como etanol o NMP en presencia de una base tal como Et3N o usando reacciones de desplazamiento en condiciones catalíticas (tales como, por ejemplo, catálisis de paladio(0) o cobre(II)) para proporcionar intermedios8. La desprotección con ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, da la amina.6. Los haluros heterocíclicos están disponibles comercialmente o bien son bien conocidos en la literatura, por lo que se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica.
En un aspecto, la presente divulgación también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuando se fabrica de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
Composición farmacéutica y administración
Otro objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizadores nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o por vía intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables). La administración también se puede efectuar por vía tópica, por ejemplo, administración transdérmica, o en forma de colirios o gotas para los oídos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con vehículos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura, soluciones inyectables o formulaciones tópicas. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sales de los mismos, por ejemplo, como dichos vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, normalmente no se requieren vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda.
Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, sacarosa, azúcar invertido, aceite vegetal, etc.
Los vehículos adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Los vehículos adecuados para formulaciones oculares tópicas son, por ejemplo, ciclodextrinas, manitol o muchos otros vehículos y excipientes conocidos en la técnica.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, ya que es un procedimiento para su producción, que comprende introducir uno o más compuestos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica conjuntamente con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se tendrá que ajustar a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1 3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. En el caso de administración tópica, la formulación puede contener de un 0,001 % a un 15 % en peso de medicamento y la dosis requerida, que puede estar entre 0,1 y 25 mg, y se puede administrar en dosis única por día o por semana, o bien por múltiples dosis (2 a 4) por día, o por múltiples dosis por semana. Sin embargo, quedará claro que el límite superior o inferior dado en el presente documento se puede exceder cuando se demuestre que está indicado.
Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención
Formulación de comprimido (granulación por vía húmeda)
Procedimiento de fabricación:
1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50 °C.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Formulación de cápsula
Procedimiento de fabricación:
1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Llenar en una cápsula adecuada.
Indicaciones
También un objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como moduladores de la gamma-secretasa.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
En un modo de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, la presente divulgación se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down, procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Ejemplos
La invención se entenderá más completamente por referencia a los siguientes ejemplos.
1) Ejemplos preparativos
1.1) General
Procedimiento analítico: HPLC (procedimiento CLEM_gradiente rápido)
- Columna: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, resolución rápida HT, 2,1x30 mm, 1,8 |jm, parte n.° 959731-902 - Disolvente A: agua ácido fórmico al 0,01 %; disolvente B: acetonitrilo (MeCN)
- Gradientes:
1.2) Preparación de intermedios
1.2.1) Intermedios de tipo5, con m=1
Etapa 1: se añadieron 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (10,0 g, 7,23 ml, 47,8 mmol, eq: 1,00) y DIPEA (6,18 g, 8,35 ml, 47,8 mmol, eq: 1,00) a una suspensión de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (10,9 g, 47,8 mmol, eq: 1,00) en MeCN (90 ml) y a continuación se agitó a 90 °C durante 20 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano de 10/90 a 60/40) para proporcionar 3,5-dibromo-1 -(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol (12,08 g, 33,7 mmol, rendimiento de un 70 %). como un aceite amarillo claro. EM (ES+)m/z:356,0 [(M+H)+]. Etapa 2: se añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 7,04 ml, 11,3 mmol, eq: 1,00) a una solución de 3,5-dibromo-1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)-1 H-1,2,4-triazol (4,00 g, 11,3 mmol, eq: 1,00) en THF (100 ml) a -78 °C. Se agitó la reacción durante 20 min a -78 °C, después de lo que se añadió una solución de 2,3,4-trifluorobenzaldehído (1,80 g, 11,3 mmol, eq: 1,00) en THF (30,0 ml). Se agitó la solución a -78 °C durante 2 horas adicionales. Se incrementó gradualmente la temperatura de reacción hasta TA y se desactivó con la adición de una sol. ac. sat. de NH4Cl (5,00 ml). Se diluyó la reacción con EtOAc (150 ml) y se lavó con salmuera (2x 50 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano de 10/90 a 50/50) para proporcionar [5-bromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-tri azol-3-M]-(2,3,4-trifluorofenil)metanol (4,50 g, 10,2 mmol, rendimiento de un 91 %) como un aceite amarillo pálido. EM (ES+)m/z:436,1 [(M+H)+].
Etapa 3: se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (402 mg, 2,11 mmol, eq: 0,20) a una solución de [5-bromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-(2,3,4-trifluorofenil)metanol (4,61 g, 10,6 mmol, eq: 1,00) en MeOH (143 ml). Se agitó la reacción durante 2 h a TA y a continuación se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en DCM (95,0 ml), se lavó con una sol. ac. sat. de NaHCO3 (50,0 ml), y se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4, se concentró y se secó a vacío para proporcionar 2-[3-bromo-5-[hidroxi-(2,3,4-trifluorofenil)metil]-1,2,4-triazol-1-il]etanol (3,42 g, 8,45 mmol, rendimiento de un 80 %) como un aceite amarillo claro, que se usó además sin purificación. EM (ES+)m/z:354,0 [(M+H)+].
Etapa 4: se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,85 g, 9,71 mmol, eq: 1,00) a una solución de 2-(3-bromo-5-(hidroxi(2,3,4-trifluorofenil)metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etan-1-ol bruto (3,42 g, 9,71 mmol, eq: 1,00) en xileno (140 ml). Se sometió a reflujo la solución a 170 °C durante 16 horas usando un aparato Dean-Stark para retirar agua. A continuación se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta TA. Se diluyó el residuo con EtOAc (100 ml) y se lavó con una sol. ac. de Na2CO3 (50,0 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4 y una purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/ heptano de 0/100 a 60/40) proporcionó 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacina (1,37 g, 4,06 mmol, rendimiento de un 42 %) como un sólido blanquecino. EM (ES+)m/z:334,0 [(M+H)+].
Intermedio5-2:
2-bromo-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacina
De forma análoga a la preparación del intermedio5-1; pero usando en la segunda etapa el 3-cloro-5-fluorobenzaldehído, se obtuvo el producto del título como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:334,0 [(M+H)+].
1.2.2) Intermedios de tipo 5, con m=2
-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina
Etapa 1: se añadieron 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (5,60 g, 4,25 ml, 25,1 mmol, eq: 1,00) y DIPEA (3,24 g, 4,38 ml, 25,1 mmol, eq: 1,00) a una suspensión de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (5,69 g, 25,1 mmol, eq: l , 00) en MeCN (50,0 ml). Se agitó la reacción a 90 °C durante 3 h, se enfrió hasta TA y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano de 20/80 a 60/40) para proporcionar 3,5-dibromo-1-(3-tetrahidropiran-2-iloxipropil)-1,2,4-triazol (7,50 g, 19,7 mmol, rendimiento de un 79 %) como aceite amarillo claro.
Etapa 2: se añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 4,04 g, 5,94 ml, 9,51 mmol, eq: 1,00) a una solución de 3,5-dibromo-1 -(3-tetrahidropiran-2-iloxipropil)-1,2,4-triazol (3,50 g, 9,48 mmol, eq: 1,00) en THF (110 ml) a -78 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 min a -78 °C, después de lo que se añadió una solución de 3-cloro-5-fluorobenzaldehído (1,50 g, 9,48 mmol, eq: 1,00) en THF (25,0 ml) y se continuó agitando a -78°C durante 1 h, a continuación se incrementó gradualmente la temperatura hasta TA. Se desactivó la reacción con la adición de sol. ac. sat. de NH4Cl (5,00 ml) y se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (2x 100 ml), antes de que la fase orgánica se separara y se secara sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano de 20/80 a 75/25) para proporcionar [5-bromo-2-(3-tetrahidropiran-2-iloxipropil)-1,2,4-triazol-3-il]-(3-cloro-5--fluorofenil)metanol (1,94 g, 4,28 mmol, rendimiento de un 45 %) como un aceite amarillo pálido. E<m>(ES+)m/z:450,1 [(M+H)+].
Etapa 3: se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (164 mg, 865 |jmol, eq: 0,20) a una solución de [5-bromo-2-(3-tetrahidropiran-2-iloxipropil)-1,2,4-triazol-3-il]-(3-cloro-5-fluorofenil)metanol (1,94 g, 4,32 mmol, eq: 1,00) en MeOH (60,0 ml). Se agitó la reacción durante 2 h a TA y a continuación se concentró a vacío. A continuación se disolvió el residuo en DCM (40,0 ml), se lavó con una sol. ac. sat. de NaHCO3 (50 ml), y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar 3-[3-bromo-5-[(3-cloro-5-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-1,2,4-triazol-1 -il]propan-1-ol (1,48 g, 3,73 mmol, rendimiento de un 86 %) como un aceite viscoso amarillo claro, que se usó además sin purificación. EM (ES+)m/z:366,0 [(M+H)+].
Etapa 4: se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (772 mg, 4,06 mmol, eq: 1,00) a una solución de 3-[3-bromo-5-[(3-cloro-5-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-1,2,4-triazol-1-il]propan-1-ol (1,48 g, 4,06 mmol, eq: 1,00) en xileno (60,0 ml). Se sometió a reflujo la solución a 170 °C durante 17 h usando un aparato Dean-Stark para retirar agua. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una sol. ac. de Na2CO3 (50 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/ heptano de 20/80 a 80/20) para proporcionar 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina (685 mg, 1,96 mmol, rendimiento de un 48 %) como un sólido marrón claro. EM (ES+)m/z:350,0 [(M+H)+].
Intermedio5-4:
2-bromo-9-(2,3-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina
De forma análoga a la preparación del intermedio5-3, pero usando en la segunda etapa 2,3-difluorobenzaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:330,0/332,0 [(M+H)+].
Intermedio5-5:
2-bromo-9-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina
De forma análoga a la preparación del intermedio5-3, pero usando en la segunda etapa 2,4-difluorobenzaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:330,0 [(M+H)+].
Intermedio5-6:
2-bromo-9-(3,5-difluorofeml)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepma
De forma análoga a la preparación del intermedio5-3, pero usando en la segunda etapa 3,5-difluorobenzaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:330,1 [(M+H)+].
Intermedio5-7:
2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina
De forma análoga a la preparación del intermedio5-3, pero usando en la segunda etapa 2,3,4 trifluorobenzaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:350,1 [(M+H)+].
1.2.3) Intermedios de tipo 6
Intermedio6-1:
(1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina
Etapa 1: En un tubo sellado se disolvió N-[(1R,5S,8S)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (500 mg, 2,21 mmol) en EtOH (10 ml) y se añadió 4-cloro-6-metilpirimidina (869 mg, 6,63 mmol) seguido de trietilamina (894 mg, 1,23 ml, 8,84 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 130 °C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción bruta a vacío. Se diluyó el residuo con 20 ml de CH<2>O<2>y 20 ml de agua. Se extrajo la fase orgánica con CH<2>Cl<2>(3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida ( EtOAc de un 0 % a un 100 % en heptano) para dar N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo como un sólido amarillo (496 mg, rendimiento de un 71 %). EM (ES+)m/z:319,2 [(M+H)+].
Etapa 2: A una solución amarillo claro de N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (260 mg, 817 |jmol) en CH<2>O<2>(8 ml) se le añadió TFA (931 mg, 629 jl, 8,17 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por columna de intercambio iónico (Si-SCX-2, 10 g, lavada con MeOH y liberada con MeOH (NH<3>2 M)) para dar (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-amina6-1(195 mg, 804 |jmol, rendimiento de un 98,5 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+)m/z:219,2 [(M+H)<+>].
Intermedio6-2:
(1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridN)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amma
Etapa 1: De forma analoga a la preparación del intermedio6-1(etapa 1) a partir de N-[(1R,5S,8S)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (2,00 g, 8,84 mmol) y 4-fluoro-2-metoxipiridina (1,12 g, 8,84 mmol) en un tubo sellado a 140 °C usando NMP como disolvente en presencia de DIPEA (2,28 g, 3,09 ml, 17,70 mmol), se obtuvo N-[(1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (1,42 g, 48 %) como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:334,3 [(M+H)+].
Etapa 2: De forma analoga a la preparación de intermedio6-1(etapa 2) a partir de N-[(1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (1,42 g, 4,26 mmol) en CH<2>O<2>en presencia de TFA (7,38 g, 5,0 ml, 15,2 mmol), se obtuvo (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-2(0,89 g, 89 %) como un sólido blanco y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+)m/z:234,2 [(M+H)+].
Intermedio6-3:
(1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina
Etapa 1: De forma analoga a la preparación del intermedio6-1(etapa 1) a partir de N-[(1R,5S,8S)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (2,00 g, 8,84 mmol) y 3,5-dicloropiridacina (2,0 g , 13,4 mmol) en un tubo sellado a 90 °C usando EtOH como disolvente en presencia de Et3N (3,63 g, 5,0 ml, 35,9 mmol), se obtuvo N-[(1R,5S,8S)-3-(6-cloropiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (1,71 g, 54 %) como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:339,2 [(M+H)+].
Etapa 2: A una solución de N-[(1R,5S,8S)-3-(6-cloropiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato defercbutilo(963 mg, 2,70 mmol) en MeOH (22 ml) en un tubo sellado se le añadió una solución de metanol de NaOMe (25 %, 1,9 ml, 8,3 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante la noche. Se adsorbió la mezcla de reacción en Isolute HM-N y una cromatografía en columna dio N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (362 mg, 38 %) como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:335,2 [(M+H)+].
Etapa 3: De forma analoga a la preparación de intermedio6-1(etapa 2) a partir de N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo (0,93 g, 2,72 mmol) en CH<2>O<2>en presencia de TFA (1,12 g, 0,76 ml, 9,86 mmol), se obtuvo (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3(225 mg, 96 %) como un sólido blanco y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+)m/z:235,2 [(M+H)+].
Intermedio6-4:
(1R,5S,8S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina
De forma similar como para los intermedios6-1y6-2, se produjo el compuesto del título6-4comenzando a partir de N-[(1R,5S,8S)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]carbamato de ferc-butilo y 5-doro-3-metil-piridacina como un sólido blanco. EM (ES+)m/z:219,3 [(M+H)+].
1.3) Procedimiento general 1: Reacción de acoplamiento de Buchwald
En un tubo sellado, a una solución de un intermedio.5(1 mmol) en 2-Me-THF (10 ml) se le añadieron 1,1 equivalentes de un intermedio6. Se desgasificó la mezcla de reacción y se añadió NaOtBu (1,5 eq.) a TA y se continuó agitando durante 15 minutos antes de que se añadieran tBu-Xphos (0,06 eq.) y Pd2(dba)3 (0,03 eq.). Se calentó la mezcla de reacción a 60-80 °C hasta que se completó la reacción (normalmente entre 2 y 8 horas) y se concentró a vacío. Se realizó una purificación por cromatografía en columna ultrarrápida o bien HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto deseado de fórmula1.
Ejemplos 1 y 2
(9R)-9-(2,3-difluorofeml)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacm-4-M)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-M]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(2,3-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-4y (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 32 mg, EM (ES+)m/z:484,3 [(M+H)+] y 34 mg, EM (ES+)m/z:484,3 [(M+H)+].
Ejemplos 3 y 4
(9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-5y (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 37 mg, EM<( E s )>m/z:484,4 [(M+H)+] y 37 mg, EM (ES+)m/z:484,4 [(M+H)+].
Ejemplos 5 y 6
(9R)-9-(2,3-difluorofeml)-N-[(1R,5S)-3-(6-metMpirimidm-4-N)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-M]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(2,3-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-4y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-1, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 37 mg, EM (ES+)m/z:468,3 [(M+H)+] y 37 mg, EM (ES+)m/z:468,3 [(M+H)+].
Ejemplos 7 y 9
(9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(3,5-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-6y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-1, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 150 mg, EM (ES+)m/z:468,3 [(M+H)+] y 153 mg, EM (ES+)m/z:468,3 [(M+H)+].
Ejemplos 8 y 10
(9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(2,4-difluorofeml)-N-[(1R,5S)-3-(6-metMpirimidm-4-N)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-M]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-5y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-1, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 19,7 mg, EM (ES+)m/z:468,3 [(M+H)+] y 18,3 mg, EM (ES+)m/z:468,2 [(M+H)+].
Ejemplos 11 y 12
(9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(3,5-difluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-6y (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 17,3 mg, EM (Es )m/z:484,3 [(M+H)+] y 18,9 mg, EM (ES+)m/z:484,3 [(M+H)+].
Ejemplos 13 y 14
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahid ro-[1,2,4]triazolo[5,1 -c] [1,4]oxacepin-2-am ina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-7y (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3,seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 12,2 mg, EM<( E s )>m/z:502,3 [(M+H)+] y 16,9 mg, EM (ES+)m/z:502,3 [(M+H)+].
Ejemplos 15 y 16
(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenM)-N-[(1R,5S)-3-(6-metMpiridacm-4-M)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-M]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-3y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-4, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 102 mg, EM (ES+)m/z:484,3 [(M+H)+] y 82,9 mg, EM (ES+)m/z:484,3 [(M+H)+].
Ejemplos 17 y 18
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-7y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-4, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 17 mg, EM (ES+)m/z:486,3 [(M+H)+] y 16 mg, EM (ES+)m/z:486,3 [(M+H)+].
Ejemplos 19 y 20
(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenM)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacm-4-M)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-M]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-3y (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 37 mg, EM<( E s )>m/z:500,3 [(M+H)+] y 40 mg, EM (ES+)m/z:500,3 [(M+H)+].
Ejemplos 21 y 22
(8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxacin-2-amina
y
(8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxacin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacina5-2y (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 39 mg, EM (ES+)m/z:486,3 [(M+H)+] y 36 mg, EM (ES+)m/z:486,3 [(M+H)+].
Ejemplos 23 y 24
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina
y
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacina5-1y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8amina6-1, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 21 mg, EM (ES+)m/z:472,3 [(M+H)+] y 25 mg, EM (ES+)m/z:472,3 [(M+H)+].
Ejemplos 25 y 26
(8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenM)-N-[(1R,5S)-3-(6-metMpirimidm-4-M)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-M]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxacin-2-amina
y
(8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxacin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacina5-2y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-1, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 8 mg, EM (ES+)m/z:470,2 [(M+H)+] y 9 mg, EM (ES+)m/z:470,2 [(M+H)+].
Ejemplos 27 y 28
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxacin-2-amina
y
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacina5-1y (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 26 mg, EM (ES+)m/z:488,3 [(M+H)+] y 26 mg, EM (ES+)m/z:488,3 [(M+H)+].
Ejemplos 29 y 30
(8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina
y
(8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacina5-2y (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-2, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 13 mg, EM (ES+)m/z:486,3 [(M+H)+] y 14 mg, EM (ES+)m/z:486,2 [(M+H)+].
Ejemplos 31 y 32
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridM)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-M]-8-(2,3,4-trifluorofenM)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina
y
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridM)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-M]-8-(2,3,4-trifluorofeml)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacina5-1y (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-2, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 19 mg, EM (ES+)m/z:488,3 [(M+H)+] y 21 mg, EM (ES+)m/z:488,3 [(M+H)+].
Ejemplos 33 y 34
(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-3y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-1, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 34 mg, EM (ES+)m/z:484,3 [(M+H)+] y 33 mg, EM (ES+)m/z:484,3 [(M+H)+].
Ejemplo 35 y 36
(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amma
y
(9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-3y (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-2, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 26 mg, EM (ES+)m/z:499,3 [(M+H)+] y 25 mg, EM (ES+)m/z:499,3 [(M+H)+].
Ejemplos 37 y 38
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
y
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridM)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-M]-9-(2,3,4-trifhiorofeml)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-7y (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-2, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 28,3 mg, EM<( e S )>m/z:501,3 [(M+H)+] y 26 mg, EM (ES+)m/z:501,3 [(M+H)+].
Ejemplos 39 y 40
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahid ro-[1,2,4]triazolo[5,1 -c] [1,4]oxacepin-2-am ina
y
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina
Un acoplamiento tipo Buchwald usando el procedimiento general 1, entre 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxacepina5-7y (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-1, seguido de una separación de los enantiómeros por HPLC quiral de fase inversa dio los productos del título como sólidos blancos respectivamente 50 mg, EM (ES+)m/z:486,3 [(M+H)+] y 41 mg, EM (ES+)m/z:486,3 [(M+H)+].
2) Ejemplos biológicos
2.1) Procedimiento de ensayo: Ensayo de Y-secretasa celular
Se sembraron células H4 de neuroglioma humano que sobreexpresaban APP695 humano con la doble mutación sueca (K595N/M596L) a 30.000 células/pocillo/100 |jl en placas de 96 pocillos en IMDM que contenía FCS al 10 %, higromicina B 0,2 mg/l y se incubaron a 37 °C, CO<2>al 5 %.
3-4 h después del plaqueo, se diluyen los compuestos en medio y se añaden 50 j l como concentrado 1,5 veces para lograr la concentración final. Se realiza la incubación de compuesto durante 24 h. Las dosis finales típicamente varían de 4 jM hasta 0,0013 jM en etapas semilogarítmicas, lo que da como resultado una curva de respuesta a la dosis de ocho puntos.
Se aplicaron a este ensayo controles apropiados usando solo vehículo y compuesto de referencia. La concentración final de Me<2>SO fue de un 0,4 %.
Después de la incubación a 37 °C, CO<2>al 5 %, se sometió el sobrenadante a cuantificación de Ap42 secretada por medio de un kit de ensayo AlphaLisa (Human Amyloid beta 1-42 Kit: Cat. n.° AL203C, Perkin Elmer). Se transfirieron 20 j l del sobrenadante de cultivo celular a una placa de ensayo. A continuación se añadieron 10 j l de una mezcla del anticuerpo de captura acoplado a AlphaLisa y el anticuerpo de detección biotinilado y se incubó durante 3 h a TA mientras se agitaba suavemente la placa de ensayo. Después de otra adición de 20 j l de perlas de donante, se incubó la placa de ensayo durante 30 min a TA y agitación constante sin exposición a la luz directa. A continuación se leyó la placa de ensayo en un lector Paradigm AlphaLisa usando el programa incorporado con excitación a 680 nm y emisión a 570 nm. A continuación se usaron las señales medidas para calcular valores de CI<50>para la inhibición de la secreción de Ap42 por análisis de ajuste de regresión no lineal usando el programa informático XLfit 5.3 (de la empresa IDBS).
2.2) Resultados
La siguiente tabla muestra los datos para todos los compuestos para la inhibición de la secreción de Ap42:

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    en la que R1 es halógeno, alquilo C<1-7>, alquilo C<1-7>sustituido por halógeno, alcoxi C<1-7>o alcoxi C<1-7>sustituido por halógeno, y R1 puede ser diferente si n = 2 o 3; m es 1 o 2; n es 1, 2 o 3; Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
    en las que R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-7>, alquilo C<1-7>sustituido por halógeno, o alcoxi C<1-7>; R3 es hidrógeno o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
    en la que R1, m, n y Ar son como se define en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib):
    en la que R1, m, n y Ar son como se define en la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 es halógeno.
  5. 5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R1 es flúor o cloro.
  6. 6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que n es 2 o 3.
  7. 7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
    en las que R2 es alquilo C<1-7>o alcoxi C<1 -7>; R3 es hidrógeno.
  8. 8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
    en las que R2 es metilo o metoxi; R3 es hidrógeno.
  9. 9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que: R1 es halógeno; m es 1 o 2; n es 2 o 3; Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
    en las que R2 es alquilo C<1-7>o alcoxi C<1 -7>; R3 es hidrógeno.
  10. 10. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que: R1 es flúor o cloro, m es 1 o 2; n es 2 o 3; Ar es un grupo heteroarilo de seis miembros, seleccionado de
    en las que R2 es metilo o metoxi; R3 es hidrógeno.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado de (9R)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-9-(2,3,4-trifluorofenN)-5,6,7,9-tetrahidn> [1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi ridadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3-don>5-fluom-fenN)-N-[(1R,5S)-3-(6-metNpindadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-5,6,7,9-tetrahidn> [1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi ridadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-9-(2,3,4-trifluorofenN)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metNpiridadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-9-(2,3,4-trifluorofenN)-5,6,7,9-tetrahidn> [1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (8R)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8S)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidm-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-8-(2,3,4-trifluorofenN)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8R)-8-(3-doro-5-fluom-fenN)-N-[(1R,5S)-3-(6-metNpi rimidm-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8S)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipindadn-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-8-(2,3,4-tnfluomfenN)-6,8-dihidn>5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8R)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8S)-8-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidin-4-N)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidn> [1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidm-4-N)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-N]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metNpirimidm-4-N)-3-azabiddo[3.2.1]octan-8-N]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado de (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-N)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-N]-9-(2,3,4-trifluorofenN)-5,6,7,9-tetrahidn> [1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi ridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi ridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridacin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-dihidro-5H-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacin-2-amina; (9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-9-(3-doro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpi rimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabicido[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[5,1-c][1,4]oxacepin-2-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende hacer reaccionar un compuesto5
    5 con una amina6
    en las que Ar, R1, n y m son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para formar dicho compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés, demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
ES19759411T 2018-09-03 2019-09-02 Derivados de heteroarilo bicíclicos Active ES2966947T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18192219 2018-09-03
PCT/EP2019/073303 WO2020048904A1 (en) 2018-09-03 2019-09-02 Bicyclic heteroaryl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2966947T3 true ES2966947T3 (es) 2024-04-25

Family

ID=63490310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19759411T Active ES2966947T3 (es) 2018-09-03 2019-09-02 Derivados de heteroarilo bicíclicos

Country Status (33)

Country Link
US (1) US12084461B2 (es)
EP (1) EP3846903B1 (es)
JP (1) JP7398435B2 (es)
KR (1) KR102829709B1 (es)
CN (1) CN112566696B (es)
AR (1) AR116051A1 (es)
AU (1) AU2019336492B2 (es)
BR (1) BR112021002170A2 (es)
CA (1) CA3107593A1 (es)
CL (1) CL2021000486A1 (es)
CO (1) CO2021002415A2 (es)
CR (1) CR20210104A (es)
DK (1) DK3846903T3 (es)
ES (1) ES2966947T3 (es)
FI (1) FI3846903T3 (es)
HR (1) HRP20231663T1 (es)
HU (1) HUE064554T2 (es)
IL (1) IL281175B2 (es)
LT (1) LT3846903T (es)
MA (1) MA53541B1 (es)
MX (1) MX2021002087A (es)
MY (1) MY208133A (es)
PE (1) PE20210860A1 (es)
PH (1) PH12021550320A1 (es)
PL (1) PL3846903T3 (es)
PT (1) PT3846903T (es)
RS (1) RS64950B1 (es)
SG (1) SG11202102137SA (es)
SI (1) SI3846903T1 (es)
TW (1) TWI841592B (es)
UA (1) UA128482C2 (es)
WO (1) WO2020048904A1 (es)
ZA (1) ZA202007831B (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019412747B8 (en) 2018-12-27 2025-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation exo-tert-butyl N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)carbamate

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994349A (en) 1997-10-27 1999-11-30 Howard University 3-carboalkoxy-2, 3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-one derivatives
CN1217918C (zh) 1998-04-01 2005-09-07 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和其用途
WO2000047547A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
US6448246B1 (en) 1999-05-25 2002-09-10 Neurogen Corporation Substituted 4H-1,4-benzothiazine-2-carboxamide: GABA brain receptor ligands
AU775102B2 (en) 1999-09-13 2004-07-15 David M. Swope Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2007032009A2 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Biomas Ltd. Use of tellurium compounds for treatment of basal cell carcinoma and/or actinic keratosis
CN101675045B (zh) 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺
ATE543799T1 (de) 2007-10-19 2012-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl- und piperazinylmodulatoren von g- sekretase
JP5503663B2 (ja) 2008-11-13 2014-05-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ガンマセクレターゼモジュレータ
RU2515976C2 (ru) 2009-02-26 2014-05-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие конденсированные гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоида
WO2010138901A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
US20120142672A1 (en) * 2009-07-13 2012-06-07 Tatsuki Koike Heterocyclic compound and use thereof
KR20120046327A (ko) 2009-09-04 2012-05-09 휴렛-팩커드 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘.피. 혼합된-금속-원자가 화합물에 기초한 멤리스터
US20110190269A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) * 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US8703763B2 (en) 2011-03-02 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Bridged piperidine derivatives
CN103874702B (zh) * 2011-07-15 2015-12-09 杨森制药公司 作为γ分泌酶调节剂的经取代的吲哚衍生物
WO2014060112A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
WO2017042114A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Bridged piperidine derivatives
EP3386978B1 (en) 2015-12-10 2021-01-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bridged piperidine derivatives
CN109311878B (zh) 2016-06-27 2022-05-24 豪夫迈·罗氏有限公司 作为γ-分泌酶调节剂的三唑并吡啶类化合物
AR109829A1 (es) 2016-09-29 2019-01-30 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina puenteados
EP3535266B1 (en) 2016-11-01 2021-12-29 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic heteroaryl derivatives
US11319314B2 (en) 2016-11-08 2022-05-03 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxytriazoles
EP3554502A4 (en) 2016-12-16 2021-01-06 Pipeline Therapeutics, Inc. METHOD FOR TREATMENT OF COCHLEA SYNAPTOPATHY
US11370802B2 (en) 2018-01-22 2022-06-28 Hoffmann-La Roche, Inc. Triazolo-azepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI3846903T1 (sl) 2024-02-29
JP2021535178A (ja) 2021-12-16
AR116051A1 (es) 2021-03-25
MY208133A (en) 2025-04-17
IL281175B2 (en) 2024-01-01
RS64950B1 (sr) 2024-01-31
EP3846903B1 (en) 2023-10-25
PE20210860A1 (es) 2021-05-18
EP3846903A1 (en) 2021-07-14
FI3846903T3 (fi) 2023-12-19
TWI841592B (zh) 2024-05-11
KR102829709B1 (ko) 2025-07-04
PH12021550320A1 (en) 2021-10-04
CR20210104A (es) 2021-04-19
DK3846903T3 (da) 2024-01-02
IL281175A (en) 2021-04-29
US12084461B2 (en) 2024-09-10
WO2020048904A1 (en) 2020-03-12
TW202023649A (zh) 2020-07-01
MA53541B1 (fr) 2024-02-29
PL3846903T3 (pl) 2024-05-06
IL281175B1 (en) 2023-09-01
CN112566696A (zh) 2021-03-26
KR20210054515A (ko) 2021-05-13
BR112021002170A2 (pt) 2021-05-04
CN112566696B (zh) 2024-01-16
UA128482C2 (uk) 2024-07-24
SG11202102137SA (en) 2021-04-29
CO2021002415A2 (es) 2021-03-08
PT3846903T (pt) 2023-12-14
MA53541A (fr) 2021-12-08
AU2019336492B2 (en) 2024-10-31
HRP20231663T1 (hr) 2024-03-15
AU2019336492A1 (en) 2021-01-07
ZA202007831B (en) 2026-03-25
CA3107593A1 (en) 2020-03-12
MX2021002087A (es) 2021-04-28
HUE064554T2 (hu) 2024-03-28
JP7398435B2 (ja) 2023-12-14
US20210323980A1 (en) 2021-10-21
CL2021000486A1 (es) 2021-07-30
LT3846903T (lt) 2024-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2456774B1 (en) Fused aminodihydro-oxazine derivatives
US9139594B2 (en) Fused aminodihydropyrimidone derivatives
ES2986688T3 (es) Derivados de 7-fenoxi-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-amina y compuestos relacionados como moduladores de la gamma-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
JP7048587B2 (ja) 架橋ピペリジン誘導体
JP6980751B2 (ja) 縮合ピリミジン誘導体
US12606533B2 (en) 3-phenylpropylamine derivative
US12084461B2 (en) Bicyclic heteroaryl derivatives
RU2815806C2 (ru) Бициклические гетероарильные производные
HK40044008A (en) Bicyclic heteroaryl derivatives
HK40044008B (en) Bicyclic heteroaryl derivatives