UA128482C2 - Біциклічні гетероарильні похідні - Google Patents
Біциклічні гетероарильні похідні Download PDFInfo
- Publication number
- UA128482C2 UA128482C2 UAA202101190A UAA202101190A UA128482C2 UA 128482 C2 UA128482 C2 UA 128482C2 UA A202101190 A UAA202101190 A UA A202101190A UA A202101190 A UAA202101190 A UA A202101190A UA 128482 C2 UA128482 C2 UA 128482C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amine
- octan
- azabicyclo
- tetrahydro
- oxazepin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 claims description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YQMLBLKBSGZFMI-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=CO1 YQMLBLKBSGZFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- -1 4-triazole-3-yl-(2,3,4-trifluorophenyl)methanol Chemical compound 0.000 claims description 14
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 14
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 14
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 claims description 12
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- RETFIEPIZUQCDL-UHFFFAOYSA-N oxazin-2-amine Chemical compound NN1OC=CC=C1 RETFIEPIZUQCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- FRAKFBWDPXYIQO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1h-1,2,4-triazole Chemical compound BrC1=NNC(Br)=N1 FRAKFBWDPXYIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 claims 4
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 claims 4
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 claims 4
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 3
- UQEDGFZRPSAHLC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1F UQEDGFZRPSAHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FKXAXGDLBUFSDE-UHFFFAOYSA-N BrC1=NN(C(=N1)Br)CCCOC1OCCCC1 Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)Br)CCCOC1OCCCC1 FKXAXGDLBUFSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 2
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMKSWJBTWIEPDW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-5-[hydroxy-(2,3,4-trifluorophenyl)methyl]-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)C(C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)O)CCO WMKSWJBTWIEPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUDXIPKLLCLUOX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-1,2,4-triazole Chemical compound N1=C(Br)N=C(Br)N1CCOC1OCCCC1 BUDXIPKLLCLUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1NOCC=C1 DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWBYWPJNPKGEBO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 QWBYWPJNPKGEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGWFJFBUHTUVMV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(F)=CC=N1 RGWFJFBUHTUVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJXZXNHHPNJZFO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CN=N1 AJXZXNHHPNJZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 claims 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 claims 1
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 claims 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZNVHTKDGFHIMA-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-(2,3,4-trifluorophenyl)methanol Chemical compound BrC=1N=C(N(N1)CCOC1OCCCC1)C(O)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F KZNVHTKDGFHIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 claims 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 claims 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 1
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 claims 1
- 239000010944 silver (metal) Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 10
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N (4r,7e,9as)-7-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one Chemical compound C1([C@@H]2COC[C@@H]3CC\C(C(N32)=O)=C/C=2C=C(C(=CC=2)N2C=C(C)N=C2)OC)=CC(F)=C(F)C(F)=C1 VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108700022821 nicastrin Proteins 0.000 description 2
- 102000046701 nicastrin Human genes 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940124648 γ-Secretase Modulator Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LUFXJIIFIRFHMK-UHFFFAOYSA-N 3h-oxazepin-2-amine Chemical compound NN1CC=CC=CO1 LUFXJIIFIRFHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000927773 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102400001019 Intermedin-short Human genes 0.000 description 1
- 101800001379 Intermedin-short Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033221 Rho guanine nucleotide exchange factor 9 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- ZFSXZJXLKAJIGS-UHFFFAOYSA-N halocarban Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZFSXZJXLKAJIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Substances [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Substances [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполуки формули (I): , (I) де R1, Ar, n та m описані в цьому документі, композиції, яка містить таку сполуку, способу її отримання та застосування для лікування.
Description
Галузь винаходу
Цей винахід відноситься до біциклічних гетероарильних сполук, які є корисними як модулятори гамма-секретази, їх отримання, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, і їх застосування як лікарських засобів для терапевтичного та/або профілактичного лікування таких захворювань, пов'язаних з відкладенням Др-амілоїду в головному мозку, як хвороба Альцгеймера, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадковий внутрішньомозковий крововилив з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиінфарктна деменція, деменція боксерів і синдром Дауна.
Рівень техніки
Хвороба Альцгеймера (ХА) є найбільш частою причиною деменції в більш зрілому віці. Якщо розглядати патологію, ХА характеризується відкладенням амілоїду в позаклітинних бляшках і внутрішньоклітинних нейрофібріллярних клубках в головному мозку. Амілоїдні бляшки в основному складаються з амілоїдних пептидів (пептидів АД), які виникають з рВ-амілоїдного білка-попередника (АБП) за допомогою ряду етапів протеолітичного розщеплення. Було ідентифіковано кілька форм АБП, найбільш поширеними з яких є білки довжиною 695, 751 і 770 амінокислот. Всі вони виникають з одного гена в результаті диференціального сплайсингу.
Пептиди АВ виникають з одного і того ж домена АБП.
Пептиди АВ отримують з АБП в результаті послідовної дії двох протеолітичних ферментів, які іменуються рД- і у-секретазою. Секретаза спочатку розщеплюється в позаклітинному домені
АБП відразу за межами трансмембранного домену (ТМ) з утворенням С-кінцевого фрагмента
АБП (СКФВ), що містить ТМ і цитоплазматичний домен. СКФВ являє собою субстрат для у- секретази, яка розщеплюється в декількох сусідніх положеннях всередині ТМ з утворенням пептидів АВ і цитоплазматичного фрагмента. Різні протеолітичні розщеплення, опосередковані у-секретазою, призводять до утворення пептидів АВ з різною довжиною ланцюга, наприклад
АВЗ8, Ар40 і АрВ42. Останній вважається більш патогенним амілоїдним пептидом через свою сильну тенденцію до утворення нейротоксичних агрегатів. В-секретаза являє собою типову аспартилпротеазу. у-секретаза являє собою високомолекулярний комплекс, що складається з чотирьох основних субодиниць: пресеніліна (Р5, включаючи РБ5Ї1 і РБ52), нікастріна, дефектного білка 1 передньої глотки (АРН-1) і підсилювача пресеніліна 2 (РЕМ-2). Була опублікована атомна структура у-секретази людини з дозволом 3,4 А (Х. Ваї, С. Мап, б. Хапо, Р. Ги, 0. Ма, Г.. бицп, В. 7пои, 5. Н. МУ. Зспегевз, У. Зі, Маїшге, 525 (2015), 212 - 217). Пресеніліни містять каталітичний сайт і являють групу атипових аспартилпротеєаз, які розщеплюють свої субстрати всередині ТМ і які самі є політопними мембранними білками. Вважається, що інші важливі компоненти у- секретази, нікастрін і продукти генів арйї і реп-2, відповідальні за розпізнавання і рекрутування субстрату. Доведеними субстратами у-секретази є АБП і білки сімейства рецепторів Моїсй, однак у-секретаза має слабку субстратну специфічність, і багато інших мембранних білків, які не пов'язані з АБП і Моїсп, розщеплюються за допомогою у-секретази іп міїго. у-секретазна активність є абсолютно необхідною для продукування пептидів АВ. Це було показано як генетичними методами, тобто усуненням генів пресеніліна, так і низькомолекулярними інгібувальними сполуками. Відповідно до гіпотези амілоїдного каскаду продукування і відкладення АВ є основною причиною захворювання в разі ХА. Отже, вважається, що селективне і сильне інгібування у-секретази може бути корисним для профілактики і лікування ХА.
Альтернативний спосіб лікування являє собою модуляцію активності у-секретази, яка призводить до вибіркового зниження продукування АВ42. Це може привести до збільшення кількості більш коротких ізоформ АВ, таких як АВ38, АВЗ37 або інших, які не володіють або володіють пониженою здатністю до агрегації і утворення бляшок і не є нейротоксичними або мають меншу нейротоксичність. Сполуки, які модулюють активність у-секретази, включають деякі нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і споріднені аналоги (У/еддеп еї аї., Масиге, 414 (2001) 212-216).
Численні документи описують сучасні знання про у-секретазну модуляцію, наприклад, такі публікації:
Мотгійага еї а!., У. Мештоспет., 83 (2002), 1009-12
Уапігеп сеї а!., У. Меигозсіепсе, 22 (2002), 226-54
ТакКапазвні еї аї!., 9. ВіоЇ. Снет., 278 (2003), 18644-70
Венег" евї а!., 9. ВіоІ. Спет., 279 (2004), 43419-26
Пео еїа!., Маїшге Меа., 10 (2004), 1065-6
Кикаг еї а!., Мате Меа., 11 (2005), 545-50 60 Реїтено евї аї., У. Мед. Спет., 48 (2005), 5705-20
Сіатже еї аї., 9. Віо!. Снет., 281 (2006) 31279-89
ЗіосК еї а!., Вісога. Мед. Спет. Гей., 16 (2006) 2219-2223
Мапаумаг еї аї!., 9). Мед. Снет., 49 (2006) 7588-91
ЕБКе е! аї., 9. Віої. Снет., 286 (2011) 37181-86
Оепіїси, Сі)зеп еї а!., У. Мед. Спет., 54 (2011), 669 - 698
Її еїа!., Віоспетівігу, 52 (2013), 3197-3216
Наї! ега!., Ргодгезз іп Мед. Спет., 53 (2014) 101-145
Вигтзамісн еї аї., У. Мей. Спет., 59 (2016).
Отже, модулювання активності у-секретази є багатообіцяючою терапевтичною стратегією для лікування або профілактики таких захворювань, пов'язаних з відкладенням В-амілоїду в головному мозку, як хвороба Альцгеймера, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадковий внутрішньомозковий крововилив з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиінфарктна деменція, деменція боксерів і синдром Дауна.
Існує потреба в нових сполуках, препаратах, способах лікування і терапії для лікування захворювань і порушень, пов'язаних з відкладенням ВрВ-амілоїду в головному мозку. Отже, задачею цього винаходу є запропонувати сполуки з поліпшеними терапевтичними властивостями, корисні для лікування, профілактики або полегшення таких захворювань і порушень.
Суть винаходу
Перший об'єкт цього винаходу являє собою сполуку формули (І) (Кк) ен ц
М х М
АТ сх хх о а т (І) де
ВЕ! являє собою галоген, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкокси або нижчий алкокси, заміщений галогеном, і 2! може бути різним, якщо п-2 або 3; т дорівнює 1 або 2; п дорівнює 1, 2 або 3;
Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану з
М
Ге т
МАК МАХ МАК
ЕЗ
2 2 2 де
В2 являє собою водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, або нижчий алкокси;
ВЗ являє собою водень або галоген; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Додатковий об'єкт цього винаходу являє собою спосіб одержання сполуки формули (Її), описаної в цьому документі, що включає реакцію сполуки 5
(Кт)
Ше
М
М-Мм х., т в з аміном 6 м
М .
АТ
Б Н 6 де Аг, Е!", п та т описані в цьому документі, з утворенням зазначеної сполуки формули (І) і, при необхідності, перетворення отриманих сполук на їх фармацевтично прийнятні солі.
Додатковий об'єкт цього винаходу являє собою сполуку формули (І), описану в цьому документі та отриману способом, описаним вище.
Додатковий об'єкт цього винаходу являє собою сполуку формули (І), описану в цьому документі, для застосування в якості терапевтично активної речовини.
Додатковий об'єкт цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І), описану в цьому документі, і терапевтично інертний носій.
Додатковий об'єкт цього винаходу являє собою сполуку формули (І), описану в цьому документі, для застосування в терапевтичному та/або профілактичному лікуванні хвороби
Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкового внутрішньомозкового крововиливу з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
Додатковий об'єкт цього винаходу являє собою застосування сполуки формули (І), описаної в цьому документі, для терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби
Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкового внутрішньомозкового крововиливу з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
Додатковий об'єкт цього винаходу являє собою застосування сполуки формули (І), описаної в цьому документі, для отримання лікарського засобу для терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкового внутрішньомозкового крововиливу з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
Додатковий об'єкт цього винаходу являє собою спосіб терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкового внутрішньомозкового крововиливу з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиіїнфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), описаної в цьому документі.
Детальний опис суті винаходу
Наступні визначення загальних термінів, які використовуються в цьому описі, застосовуються незалежно від того, чи використовуються розглянуті терміни окремо або в поєднанні з іншими групами.
Термін "нижчий алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до насиченої алкільної групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, з одним або декількома розгалуженнями, причому алкільна група, як правило, містить від 1 до 7 атомів карбону ("С1-7- алкіл"), наприклад метил (Ме), етил (ЕЮ), пропіл, ізопропіл (і-пропіл), н-бутил, і-бутил (ізобутил), 2-бутил (втор-бутил), т-бутил (трет-бутил), ізопентил, 2-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл тощо.
Конкретні нижчі алкільні групи містять від 1 до 4 атомів карбону ("С-4-алкіл").
Термін "нижчий алкіл, заміщений галогеном" позначає алкільну групу, описану вище, в якій щонайменше один атом водню замінений галогеном, наприклад СЕз, СНЕ», СНеЕ, СНЕСЕ:»,
СНеаСНЕ», СНаСНоЕ, СНеб(СНз)»СЕз, СНагСебСЕз, СН(СЕз)», СНоСЕз, (СНг)2СЕ», (СНг)зСЕ»,
СснН(СНз)СЕз, СР2СЕз тощо. Переважна група являє собою СЕз.
Термін "алкокси", окремо або в комбінації, позначає групу формули алкіл-О-, в якій термін "алкіл" має раніше надане значення, наприклад метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н- бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. Конкретні "алкокси" являють собою метокси та трет-бутокси.
Термін "нижчий алкокси, заміщений галогеном" позначає нижчу алкокси-групу, описану вище, в якій щонайменше один атом водню замінений галогеном.
Термін "галоген" або "галогено", окремо або в комбінації, позначає фтор, хлор, бром або йод, і зокрема фтор, хлор або бром, конкретніше фтор або хлор. Термін "галогено" в комбінації з іншою групою позначає заміщення вказаної групи щонайменше одним галогеном, зокрема заміщення одним-п'ятьма галогенами, зокрема одним-чотирма галогенами, тобто одним, двома, трьома або чотирма галогенами.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується тих солей, що зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ або вільних кислот та які не є біологічно чи іншим чином небажаними. Солі утворюються з такими неорганічними кислотами, як хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфорна кислота, зокрема хлоридна кислота, та такими органічними кислотами, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн. Конкретні фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) являють собою солі хлоридної кислоти, бромідної кислоти, сульфатної кислоти, фосфорної кислоти та метансульфонової кислоти.
Термін "захисна група" (ЗГ) позначає групу, яка селективно блокує реакційний сайт у багатофункціональній сполуці, так що хімічну реакцію можна проводити селективно за іншим незахищеним реакційноздатним сайтом у значенні, яке традиційно пов'язане з ним у синтетичній хімії. Захисні групи можуть бути видалені у відповідний момент. Ілюстративні захисні групи являють собою захисні аміно-групи, захисні карбокси-групи або захисні гідрокси- групи. Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Ср72), флуоренілметоксикарбоніл (ЕГтос) та бензил (Вп). Додаткові конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (Вос) та флуоренілметоксикарбоніл (Етос). Більш конкретна захисна група являє собою трет-бутоксикарбоніл (Вос). Ілюстративні захисні групи та їх застосування в органічному синтезі описано, наприклад, в "Ргоїесіїме Сгоцр5 іп Огдапіс
Спетівігу" Бу Т. МУ. Стеепе апа Р. с. М. Ууийв, Бій Еа., 2014, допп У/Пеу й 5опв5, М.У.
Термін "асиметричний атом карбону" означає атом карбону з чотирма різними замісниками.
Відповідно до правила Кана-Інгольда-Прелога асиметричний атом карбону може знаходитися в "К»- або "5»-конфігурації.
У цьому тексті використовуються наступні скорочення: Вос - трет-бутоксикарбоніл, РН СА5 ж номер за реферативним журналом "Спетіса! Абзігасів", ДХМ - дихлорметан, ДІПЕА - М, М- дізопропілетиламін, ЕОАс - етилацетат, ЕН - етанол, ЕТО - ембріональна теляча сироватка, год. - година(и), На! - галоген, ВЕРХ - високоефективна рідкісна хроматографія,
ІМДС - середовище Дульбекко в модифікації Іскова, МесмМ - ацетонітрил, МеОнН - метанол,
Ме250 - диметилсульфоксид (ДМСО), хв - хвилина(и), мл - мілілітр, мл - мікролітр, МО - масовий спектр, МаОМе - метоксид натрію, МаВиО - трет-бутоксид натрію, пВиїі - н- бутиллітій, МЕїз - триетиламін (ТЕА), ММП « М-метил-2-піролідон, ОАс « ацетокси, Раг(аба)з - тріс(ідибензиліденацетон)дипалладій (0), р-тгОН - п-толуолсульфонова кислота, К - будь-яка група, КТ - кімнатна температура, нас. водн. р-н - насичений водний розчин, ІВИиИХхРпПо5-2-ди- трет-бутилфосфіно-2",4",6'-трізопропілбіфеніл, ТЕА ї- триетиламін, ТФК - трифтороцтова кислота, ТГФ « тетрагідрофуран, ТПП - тетрагідропіран.
Сполуки за винаходом
У першому аспекті цього винаходу запропоновано сполуку формули (І)
(Кк ен ц
М х М
Ат сх хх о а 7 (), де
ВЕ! являє собою галоген, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкокси або нижчий алкокси, заміщений галогеном, і 2! може бути різним, якщо п-2 або 3; т дорівнює 1 або 2; п дорівнює 1, 2 або 3;
Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану з
М
С
МАХ МАХ МАХ
ЕЗ
Кк вай Кк де ВК? являє собою водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, або нижчий алкокси;
ВЗ являє собою водень або галоген; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В одному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Іа): (КО ен ц
М х М
А сх ХУ о а 7 (а) де ВЕ", т, п та Аг описані вище.
В одному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІБ):
(КО ен н ;
М х М Ї
М о а 7 (Ів) де ВЕ", т, п та Аг описані вище.
В одному варіанті реалізації цього винаходу В! являє собою галоген.
В переважному варіанті реалізації цього винаходу К' являє собою фтор або хлор.
В одному варіанті реалізації цього винаходу п дорівнює 2 або 3.
В переважному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуку формули (1), описану в цьому документі, причому Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану
З
М
Ге т
МАХ МАХ МАХ
ЕЗ
Кк Кк Кк де
В2 являє собою нижчий алкіл або нижчий алкокси;
ВЗ являє собою водень.
В додатковому переважному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в цьому документі, причому Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану з
М
Ге т
МАК МАХ МАК
ЕЗ п 6 мя , де
В2 являє собою метил або метокси;
ВЗ являє собою водень.
В додатковому переважному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в цьому документі, причому:
В' являє собою галоген; т дорівнює 1 або 2; п дорівнює 2 або 3;
Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану з
М
С
Ма | Ма і г
З
2 2 2 де
В2 являє собою нижчий алкіл або нижчий алкокси;
ВЗ являє собою водень.
В додатковому переважному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в цьому документі, причому:
ВА' являє собою фтор або хлор, т дорівнює 1 або 2; п дорівнює 2 або 3;
Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану з
М ух 7 | т
Мах | Мах і хо
ЕЗ в2 Кк 2 де
Вг2 являє собою метил або метокси;
ВЗ являє собою водень.
Сполуки формули (І) можуть містити декілька асиметричних центрів та можуть знаходитися у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, наприклад рацематів, сумішей діастереомерів, діастереомерних рацематів або сумішей діастереомерних рацематів.
В додатковому переважному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в цьому документі і вибрану з (98)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-К1В8, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (98)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-К1В8, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (98)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-М(1А, /55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (98)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-(1А, /55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-М(1А, /55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (98)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (98)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-К1В8, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (92)-М-(1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-9-(2,3,4-
трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (95)-М-(18, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-1,2,4|)гриазолої5,1-с|И1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1В, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)гриазолої|5,1-с|И1,4оксазепін-2-аміну; (92)-М-(1А, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (95)-М-(18, 55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-8в-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4Ітриазолої|5,1-с|(1,оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-8в-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4)триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4Ігриазолої|5,1-с|И1,оксазин-2-аміну; (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4Ігриазолої|5,1-с|И1,оксазин-2-аміну; (82)-М-(1А, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (85)-М-(18, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-6,8-дигідро-5Н-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан- 8-іл|-6,8-дигідро-5Н-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (82)-М-(1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну;
Зо (85)-М-(18, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8- іл|-6,8-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло!|3.2.П|октан-8- іл|-6,8-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (82)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (85)-М-(18, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-1,2,4|)гриазолої5,1-с|И1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-1,2,4|)гриазолої5,1-с|И1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло!|3.2.П|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (92)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; 5О0 (95)-М-(18, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (92)-М-(1А, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (95)-М-(18, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В більш переважному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в цьому документі і вибрану з (92)-М-(1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- 60 трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну;
(95)-М-(18, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-1,2,4|)гриазолої5,1-с|И1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1В, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-1,2,4|)гриазолої5,1-с|И1,4|оксазепін-2-аміну; (92)-М-(1А, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (95)-М-(18, 55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-8в-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4АЗгриазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-8в-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4)триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (82)-М-(1А, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (85)-М-(18, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (82)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (85)-М-(18, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-1,2,4|)гриазолої5,1-с|И1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-1,2,4|)гриазолої5,1-с|И1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло!|3.2.П|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (92)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (95)-М-(18, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (92)-М-(1А, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (95)-М-(18, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Способи отримання
Способи отримання сполук формули (І), описаних в цьому документі, також є об'єктом цього винаходу.
Отримання сполук формули (І), описаних в цьому документі, можна здійснювати послідовними або конвергентними синтетичними шляхами. Синтези за винаходом наведені на наступних загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції та очищення отриманих продуктів, відомі фахівцям у цій галузі техніки. Замісники та індекси, що використовуються у наступному описі способів, мають значення, надане їм в цьому документі, якщо не зазначено протилежне.
Якщо один з вихідних матеріалів, проміжних сполук або сполук формули (І) містить одну або більше функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в умовах реакції одного або більше реакційних етапів, відповідні захисні групи (описані, наприклад, в "Ргоїесіїме
Стоирз іп Огдапіс Спетівігу" Бу Т. МУ. Стеєпе апа Р. с. М. М/шїв, Зга Еа., 1999, УМ Пеу, Мем мок) можуть вводитися до вирішального етапу за допомогою способів, добре відомих в цій області техніки. Такі захисні групи можна видаляти на пізніших етапах синтезу, використовуючи стандартні способи, описані в літературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Вос), 9-флуоренілметилкарбамат (Етос), 2-триметилсилілетилкарбамат (Теос), карбобензилокси (Сб2) і п-метоксибензилоксикарбоніл (Мо).
Якщо вихідні речовини або проміжні сполуки містять стереогенні центри, сполуки формули () можна отримувати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділяти 60 способами, добре відомими у цій галузі техніки, наприклад хіральною ВЕРХ, хіральною НРХ або хіральною кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділяти на антиподи з використанням діастереомерних солей шляхом кристалізації з оптично чистими кислотами або шляхом розділення антиподів специфічними хроматографічними методами з використанням або хірального адсорбенту, або хірального елюенту. Однаково можливо розділяти вихідні речовини та проміжні сполуки, що містять стереогенні центри для отримання діастереомерно/енантіомерно збагачених вихідних речовин і проміжних сполук. Використання таких діастереомерно/енантіомерно збагачених вихідних речовин та проміжних сполук у синтезі сполук формули (І) зазвичай буде викликати утворення відповідних діастереомерно/енантіомерно збагачених сполук формули (1).
Фахівець у цій галузі техніки повинен розуміти, що послідовність реакцій може змінюватися в залежності від реакційної здатності та природи проміжних сполук.
Більш детально, сполуки формули (І) можна отримати за допомогою методик, наведених нижче, за допомогою методик, наведених у прикладах або за аналогічними методиками.
Придатні умови реакції для окремих етапів реакції відомі фахівцю у цій галузі техніки. Крім того, описані в літературі умови реакції, що впливають на описані реакції, можна знайти, наприклад, в: Сотргепепвзіме Огдапіс ТгапеТогтайопе: А Сиціде о Рипсіопа! Сгоимир Ргерагайопв5, 2пйа Еайіоп,
Віснага б. І агоск. дойп УмМіеу 5 Боп5, Мем/ ХогК, МУ. 1999). Було виявлено, що реакції зручно проводити в присутності або за відсутності розчинника. Не існує конкретних обмежень по природі передбачуваного до застосування розчинника, за умови, що він не має негативного впливу на реакцію або на реагенти, які беруть участь в ній, і що він може розчиняти реагенти, щонайменше в деякій мірі. Описані реакції можуть проходити у широкому діапазоні температур, і точна температура не є критичною для винаходу. Описані реакції зручно проводити у температурному діапазоні від -78 "С до температури кипіння. Час, необхідний для реакції, також може сильно варіюватися в залежності від багатьох факторів, особливо температури реакції та природи реагентів. Проте період часу від 0,5 години до декількох діб зазвичай є достатнім для отримання описаних проміжних речовин та сполук. Послідовність реакцій не обмежена однією, зображеною на схемах, проте в залежності від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності послідовність етапів реакцій можна вільно змінювати.
Якщо вихідні речовини та проміжні речовини не є комерційно доступними або їх синтез не описаний в літературі, їх можна отримати аналогічно до існуючих методик для близьких аналогів або як висвітлено в експериментальному розділі.
В одному варіанті реалізації винаходу сполуки формули (І), описані в цьому документі, можуть бути отримані способом, що включає реакцію сполуки 5 (Кт)
Ше
М у ) т 5 з аміном 6 м
М
АТ МН.
Н 6 де Аг, Е!", п та т описані в цьому документі, з утворенням зазначеної сполуки формули (І) і, при необхідності, перетворення зазначеної сполуки на її фармацевтично прийнятну сіль.
В одному варіанті реалізації винаходу спосіб за цим винаходом можна проводити в присутності каталізатора, наприклад паладію, необов'язково в присутності ліганду, наприклад 2- ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-трізопропілбіфеніла.
У додатковому варіанті реалізації винаходу спосіб за цим винаходом може додатково включати етап проведення хірального розділення для отримання сполук формул (Іа) та (ІБ).
В одному варіанті реалізації винаходу сполуки формули (І), де В", п, т і Аг описані в цьому документі, і їх проміжні сполуки можуть бути отримані аналогічно літературним методикам і/або аналогічно зображеним, наприклад, на Схемах 1 і 2, відповідно. (Кк
Вг
Вг.
Ве т Ве. М 1 . . М
М З ОТНР. Х ) н-Виці | хх -яї ----- | Ве 2) 1 М
Мем мм (в М он
Н т т у у х о
ОТНР Ж-Х ОТНР 2 З 4 1 (5 Н (КУ м .
Ат Мн, ртон - -я ть це н 6 н хх ----- 4 --- М р Н
М
ІРЯТ/ 1. А М зх -
М о Х
Н о 4 і т т
З Ф
Схема 1
Отримання сполук формули (І) може починатися з алкілування 3,5-дибром-1Н-1,2,4- триазолу 2 або з 2-(2-брометокси)тетрагідропіраном (якщо т дорівнює 1), або з 2-(3- бромпропокси)тетрагідропіраном (якщо т дорівнює 2) як електрофілами з утворенням сполуки 3. Репоселективне галогенлітіювання за допомогою н-ВиЇїЇ з подальшим додаванням необов'язково заміщеного похідного бензальдегіду дає первинний спирт 4. Після зняття захисту з первинного спирту 4 за допомогою рТ5ОН може бути проведена внутрішньомолекулярна етерифікація з використанням рон при високій температурі з одержанням проміжної сполуки 5. Нарешті, поєднання типу Бухвальда з аміном 6 в присутності паладію і ліганда дає сполуки формули (І). Для розділення енантіомерів може бути проведена препаративна хіральна ВЕРХ.
Проміжні сполуки 6 можуть бути синтезовані, як зображено, наприклад, на Схемі 2 та/або аналогічно методикам, описаним в літературі.
Ки Н Н
ЧИ дг-Х А Кк ТФКсНСЬ од че
НМ вос - 4 - -- -ь м тевос - 4 -- м 2 ї Основа, розчинник або ї у
Но Ра поєднання Н Н й Ь 7 8 6
Схема 2
Поєднання трет-бутил-М-((15, 5, 85)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|карбамату 7 (СА5 847862-26-4) з гетероциклічними галогенідами загальної формули Аг-Х може бути здійснено в термічних умовах в розчиннику, такому як етанол або ММП, в присутності основи, такої як ЕїзМ, або з використанням реакцій заміщення в каталітичних умовах (таких як, наприклад, паладієвий (0) або мідний (Ії) каталіз) з отриманням проміжних сполук 8. Зняття захисту кислотою, наприклад трифтороцтовою кислотою, дає амін 6.
Гетероціклічні галогеніди є або комерційно доступними, або добре відомими в літературі, тому їх можна отримати способами, відомими в цій галузі техніки.
В одному аспекті цього винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в цьому документі та отриману за будь-яким зі способів, описаних у цьому документі.
Фармацевтичні композиції та введення
Інший об'єкт цього винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), описану в цьому документі, і терапевтично інертний носій.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати як лікарські засоби, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можна вводити внутрішньо, наприклад перорально (наприклад, у формі таблеток, таблеток з оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних спреїв) або ректально (наприклад, у формі супозиторіїв). Проте, введення також можна здійснювати парентерально, наприклад внутрішньом'язово або внутрішньовенно (наприклад, у формі ін'єкційних розчинів). Введення також можна здійснювати місцево, наприклад трансдермальне введення або у формі очних або вушних крапель.
Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі можуть оброблятися з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями для виробництва фармацевтичних препаратів, таких як таблетки, таблетки з оболонкою, драже, тверді желатинові капсули, ін'єкційні розчини або препарати для місцевого застосування. В якості носіїв для таблеток, таблеток з оболонкою, драже і твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.д.
Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді речовини і рідкі поліоли, і т.д. Однак залежно від природи активної речовини носії, як правило, не потрібні у випадку м'яких желатинових капсул.
Придатні носії для виготовлення розчинів та сиропів являють собою, наприклад, воду, спирти, поліоли, цукрозу, глюкозу, інвертований цукор, рослинну олію тощо.
Придатні носії для ін'єкційних розчинів являють собою, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо.
Придатні носії для супозиторіїв являють собою, наприклад, природні або гідрогенізовані олії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли тощо.
Придатними носіями для препаратів для місцевого застосування для очей є, наприклад, циклодекстрини, маніт або багато інших носії і допоміжних речовин, відомих в цій області техніки.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що підвищують в'язкість, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буферні агенти, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично корисні речовини.
Лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і терапевтично інертний носій, також є об'єктом цього винаходу, також як і спосіб їх отримання, який включає об'єднання однієї або більше сполук формули (І) і/або їх фармацевтично прийнятних солей і, якщо необхідно, однієї або більше інших терапевтично цінних речовин разом з одним або більше терапевтично інертними носіями в форму для галенового введення.
Дозування може варіюватися у широких діапазонах і, як правило, повинно бути пристосоване до індивідуальних потреб у кожному конкретному випадку. Загалом, у випадку перорального введення прийнятною є добова доза від близько 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, переважно від 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, близько 300 мг на людину), розділена переважно на 1-3 окремі дози, які можуть, наприклад, містити однакові кількості. У разі місцевого застосування препарат може містити від 0,001 95 до 15 95 по масі лікарського засобу, та необхідну дозу, яка може становити від 0,1 до 25 мг, можна вводити або у вигляді одиничної дози раз на день або на тиждень, або у вигляді декількох доз (від 2 до 4) на день або декількох доз на тиждень. Проте, зрозуміло, що верхня або нижня межа, наведена в цьому документі, може бути перевищена, коли продемонстровано, що це може бути показанням.
Приготування фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом
Склад таблетки (волога грануляція)
1) Сполука формули (І) 1 8)5анхі5о0 7 | 176 71777716 | 76 | 30
Технологія виробництва: 1. Змішати інгредієнти 1, 2, З і 4 та гранулювати з очищеною водою. 2. Висушити гранули при 50 "С. 3. Пропустити гранули через відповідне помельне обладнання. 4. Додати інгредієнт 5 і перемішувати протягом трьох хвилин; спресувати на відповідному пресі.
Склад капсули 1) Сполука формули (І) 11111111 2)Пдролактзза.ї/-/-/-/-// | 1597777 7123. | 148 | - 11111111 Всього | 2007 | 200 | з00 | 600 (
Технологія виробництва: 1. Змішувати інгредієнти 1, 2 і З у відповідному змішувачі протягом 30 хвилин. 2. Додати інгредієнти 4 і 5 та змішувати протягом З хвилин. 3. Наповнити відповідні капсули.
Показання
Об'єктом цього винаходу також є сполука формули (І), описана в цьому документі, для застосування в якості терапевтично активної речовини.
Як описано вище, сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі є корисними як модулятори гамма-секретази.
В одному аспекті цього винаходу запропоновано сполуки формули (І), описані в цьому документі, для застосування в терапевтичному та/або профілактичному лікуванні хвороби
Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкового внутрішньомозкового крововиливу з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
В одному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано сполуки формули (І), описані в цьому документі, для застосування в терапевтичному та/або профілактичному лікуванні хвороби Альцгеймера.
В додатковому аспекті цього винаходу запропоновано застосування сполук формули (1), описаних в цьому документі, для терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби
Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкового внутрішньомозкового крововиливу з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
В одному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано застосування сполук формули (І), описаних в цьому документі, для терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби
Альцгеймера.
В додатковому аспекті цього винаходу запропоновано застосування сполук формули (1), описаних в цьому документі, для отримання лікарського засобу для терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкового внутрішньомозкового крововиливу з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г), мультиіїнфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
В одному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано застосування сполук формули (І), описаних в цьому документі, для отримання лікарського засобу для терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера.
В додатковому аспекті цього винаходу запропоновано спосіб терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкового внутрішньомозкового крововиливу з амілоїдозом голландського типу (СВКЗА-Г),
мультиіїнфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), описаної в цьому документі.
В одному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано спосіб терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), описаної в цьому документі.
Приклади
Винахід буде зрозумілішим при посиланні на наступні приклади. Проте не слід вважати, що
Claims (14)
- формула винаходу обмежена обсягом прикладів. Попередні приклади Загальне Аналітичний метод: ВЕРХ (метод РХМС швидкий градієнт) Колонка: Адіїепі 2ограх Есіїрзе Різ С18, Каріа Кезоїшіоп НТ, 2,1 х 30 мм, 1,8 мкм, Рагп.по. 959731-902 Розчинник А: Вода 0,01 95 мурашиної кислоти; Розчинник Б: ацетонітрил (МесСМ) Градієнти: Витрата |мл/хві оо Початковий | 77777 087777771111111Ї11111119711Ї11111113СсСС Отримання проміжних сполук1.2.1) Проміжні сполуки типу 5, при т-1 (т Вг М т х Проміжна сполука 5-1: 2-бром-8-(2,3,4-трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|И1,оксазин Е Е Вг М т х ; Етап 1: 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-піран (10,0 г, 7,23 мл, 47,8 ммоль, екв: 1,00) та ДІПЕА (6,18 г, 8,35 мл, 47,8 ммоль, екв: 1,00) додавали до суспензії 3,5-дибром-1 Н-1,2,4-триазолу (10,9 г, 47,8 ммоль, екв: 1,00) в МесмМ (90 мл) і потім перемішували при 90 "С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ЕІЮдАс/гептан від 10/90 до 60/40) для отримання З,5-дибром-1-(2-тетрагідропіран-2-ілоксиетил)-1,2,4-триазолу (12,08 г, 33,7 ммоль, вихід 70 95) у вигляді маслянистої рідини світло-жовтого кольору. МС (ЕР), т/2: 356,0 (М.Н). Етап 2: н-Вші (1,6 М в гексані, 7,04 мл, 11,3 ммоль, екв.: 1,00) додавали до розчину 3,5- дибром-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етил)-1Н-1,2,4-триазолу (4,00 г, 11,3 ммоль, екв.: 1,00) в ТГФ (100 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при -78 "С, після чого додавали розчин 2,3,4-трифторбензальдегіду (1,80 г, 11,3 ммоль, екв: 1,00) в ТГФ (30,0 мл). Розчин перемішували при -78 "С протягом додаткових 2 годин. Температуру реакційної суміші поступово підвищували до КТ, і суміш гасили додаванням нас. водн. р-ну МНАСІ (5,00 мл). Реакційну суміш розбавляли ЕТАс (150 мл) та промивали розсолом (2 х 50 мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ЕЮдс/гептан від 10/90 до 50/50) для отримання (5-бром-2-(2-тетрагідропіран-2-ілоксиетил)-1,2,4-триазол-З-іліІ-(2,3,4- трифторфеніл)метанолу (4,50 г, 10,2 ммоль, вихід 91 95) у вигляді маслянистої рідини блідо- жовтого кольору. МС (ЕР х), т/2: 436.1 (МАН). Етап 3: Моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (402 мг, 2,11 ммоль, екв.: 0,20) додавали до розчину І5-бром-2-(2-тетрагідропіран-2-ілоксиетил)-1,2,4-триазол-З-іліІ-(2,3,4- трифторфеніл)метанолу (4,61 г, 10,6 ммоль, екв.: 1,00) в Меон (143 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при КТ, а потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (95,0 мл), промивали нас. водн. р-ном МанНсСоО»з (50,0 мл), органічну фазу відокремлювали і сушили над Маг50»., концентрували і сушили у вакуумі для отримання 2-ІЗ-бром-5-Ігідрокси- (2,3,4-трифторфеніл)метилі/|-1,2,4-триазол-1-іл|етанолу (3,42 г, 8,45 ммоль, вихід 80 95) у вигляді маслянистої рідини світло-жовтого кольору, яку використовували далі без очищення. МС (ЕР к), т/2: 354,0 (М.-АН)Т. Етап 4: Моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (1,85 г, 9,71 ммоль, екв.: 1,00) додавали до розчину неочищеного 2-(3-бром-5-(гідрокси(2,3,4-трифторфеніл)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)етан-1-олу (3,42 г, 9,71 ммоль, екв.: 1,00) в ксилолі (140 мл). Розчин нагрівали зі зворотним холодильником до 170 "С протягом 16 годин з використанням апарату Діна-Старка для видалення води. Потім реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ. Залишок розбавляли Ес (100 мл) і промивали водн. р-ном МагСОз (50,0 мл). Органічну фазу відокремлювали і сушили над Маг5О:, а очищення колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ЕТОАс/гептан від 0/100 до 60/40) давало 2-бром-8-(2,3,4-трифторфеніл)-6,в8-дигідро-5Н- П,2,4)гриазолої5,1-с|И1,4оксазин (1,37 г, 4,06 ммоль, вихід 42 95) у вигляді білуватої твердого речовини. МС (ЕР х), т/2: 334,0 (МАН). Проміжна сполука 5-2: 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфеніл)-6,8-дигідро-5Н-П1,2.4А|гриазолої|5,1-с|1 Яоксазин (в) Е Вг М т з Мк о Аналогічно отриманню проміжної сполуки 5-1; але з використанням на другому етапі З-хлор- Б-фторбензальдегіду; зазначений в заголовку продукт отримували у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР), т/2: 334,0 (М.Н).1.2.2) Проміжні сполуки типу 5, при т-2 (В) Вг М то Х і Проміжна сполука 5-3: 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,АоксазепінСІ Е Вг М шо і Етап 1: 2-(3-бромпропокси)тетрагідро-2Н-піран (5,60 г, 4,25 мл, 25,1 ммоль, екв: 1,00) та ДІПЕА (3,24 г, 4,38 мл, 25,1 ммоль, екв: 1,00) додавали до суспензії 3,5-дибром-1Н-1,2,4- триазолу (5,69 г, 25,1 ммоль, екв: 1,00) в МесМм (50,0 мл). Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом З год., охолоджували до КТ і концентрували у вакуумі.Залишок очищали колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ЕІЮАс/гептан від 20/80 до 60/40) для отримання 3,5-дибром-1-(З-тетрагідропіран-2-ілоксипропіл)-1,2,4-триазолу (7,50 г, 19,7 ммоль, вихід 79 90) у вигляді маслянистої рідини світло-жовтого кольору.Етап 2: н-«Вшиці (1,6 М в гексані, 4,04 г, 5,94 мл, 9,51 ммоль, екв.: 1,00) додавали до розчину З,5-дибром-1-(3-тетрагідропіран-2-ілоксипропіл)-1,2,4-триазолу (3,50 г, 9,48 ммоль, екв.: 1,00) в ТГФ (110 мл) при -78 "С.Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при -78 "С, після чого додавали розчин З-хлор-5-фторбензальдегіду (1,50 г, 9,48 ммоль, екв: 1,00) в ТГФ (25,0 мл) і перемішування продовжували впродовж 1 год. при -78 "С, після чого температуру поступово підвищували до КТ.Реакційну суміш гасили додаванням нас. водн. р-ну МНАСІ (5,00 мл) і розбавляли ЕЮАс (100 мл), промивали розсолом (2х 100 мл), після чого органічну фазу відокремлювали, сушили над Маг50О і концентрували у вакуумі.Залишок очищали колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ЕЮдАс/гептан від 20/80 до 75/25) для отриманняІ5-бром-2-(З-тетрагідропіран-2-ілоксипропіл)-1,2,4-триазол-З-іл|-(З-хлор-5-фторфеніл)метанолу (1,94 г, 4,28 ммоль, вихід 45 95) у вигляді маслянистої рідини блідо-жовтого кольору.МС (ЕР), т/2: 450,1 (МАН).Етап 3: Моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (164 мг, 865 мкмоль, екв.: 0,20) додавали до розчину І5-бром-2-(З-тетрагідропіран-2-ілоксипропіл)-1,2,4-триазол-З3-іл|-(З-хлор-5-фторфеніл)метанолу (1,94 г, 4,32 ммоль, екв.: 1,00) в МеоН (60,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при КТ, а потім концентрували у вакуумі.Потім залишок розчиняли в ДХМ (40,0 мл), промивали нас. водн. р-ном МаНсСоОз (50 мл), органічну фазу сушили над Ма»25О і концентрували у вакуумі для отримання 3-(З-бром-5-|((З-хлор-5- фторфеніл)гідроксиметил|-1,2,4-триазол-1-іл|Іпропан-1-олу (1,48 г, 3,73 ммоль, вихід 86 95) у вигляді в'язкої маслянистої рідини світло-жовтого кольору, яку використовували далі без очищення.МС (ЕР), т/2: 366,0 (М'АН)У.Етап 4: Моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (772 мг, 4,06 ммоль, екв.: 1,00) додавали до розчину неочищеного 3-(З-бром-5-((З-хлор-5-фторфеніл)гідроксиметил|-1,2,4-триазол-1- іл|Іпропан-1-олу (1,48 г, 4,06 ммоль, екв.: 1,00) в ксилолі (60,0 мл). Розчин нагрівали зі зворотним холодильником до 170 "С протягом 17 годин з використанням апарату Діна-Старка для видалення води.Потім реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли ЕЮАс (100 мл) і промивали водн. р-ном МагСОз (50 мл). Органічну фазу відокремлювали і сушили над Маг5О», а потім концентрували у вакуумі.Залишок очищали колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ЕТОАс/гептан від 20/80 до 80/20) для отримання 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)триазолої|5,1-с|(/1,4|оксазепіну (685 мг, 1,96 ммоль, вихід 48 95) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору.МС (ЕР), т/2: 350,0 (МН).Проміжна сполука 5-4:2-бром-9-(2,3-дифторфеніл)-5,6,7 ,9-тетрагідро-(1,2,4|Ітриазолої|5,1-с|И1 ЯоксазепінЕ Вг М Е т Х що Аналогічно отриманню проміжної сполуки 5-3; але з використанням на другому етапі 2,3- дифторбензальдегіду; зазначену в заголовку сполуку отримували у вигляді твердої речовини білого кольору.МС (ЕР ж), т/7: 330,0/332,0 (МАН). Проміжна сполука 5-5: 2-бром-9-(2,4-дифторфеніл)-5,6,7 ,9-тетрагідро-(1,2,4|Ітриазолої|5,1-с|И1 Яоксазепін Е Вг М Е то Х 5,Аналогічно отриманню проміжної сполуки 5-3; але з використанням на другому етапі 2,4- дифторбензальдегіду; зазначену в заголовку сполуку отримували у вигляді твердої речовини білого кольору.МС (ЕР ж), т/7: 330,0 (МАН). Проміжна сполука 5-6: 2-бром-9-(3,5-дифторфеніл)-5,6,7 ,9-тетрагідро-(1,2,4|Ітриазолої|5,1-с|И1 Яоксазепін Е Е Вг М ту Х що Аналогічно отриманню проміжної сполуки 5-3; але з використанням на другому етапі 3,5- дифторбензальдегіду; зазначену в заголовку сполуку отримували у вигляді твердої речовини білого кольору.МС (ЕР ж), т/7: 330,1 (МАН). Проміжна сполука 5-7: 2-бром-9-(2,3,4-трифторфеніл)-5,6,7 ,9-тетрагідро-(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепінЕ Е Вг М Е то Х що Аналогічно отриманню проміжної сполуки 5-3; але з використанням на другому етапі 2,3,4- трифторбензальдегіду; зазначену в заголовку сполуку отримували у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР), т/7: 350,1 (МН).1.2.3) Проміжні сполуки типу 6 Проміжна сполука 6-1: (18, 55, 85)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-амін М А ел М й ні Н Етап 1: У запаяній пробірці розчиняли трет-бутил-М-(1В, 55, 85)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8- іл|карбамат (500 мг, 2,21 ммоль) в ЕЮН (10 мл) і додавали 4-хлор-б-метилпіримідин (869 мг, 6,63 ммоль), а потім триетиламін (894 мг, 1,23 мл, 8,84 ммоль). Отриману суміш перемішували при 130 "С протягом ночі. Неочищену реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли 20 мл СНесі» і 20 мл води. Органічну фазу екстрагували за допомогою СНесСі?» (3 х мл), сушили над Мд5О» і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали флеш- хроматографією (від 0 95 до 100 95 Ес в гептані) для отримання трет-бутил-М-(1 В, 55, 85)-3- (б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|карбамату у вигляді твердої речовини 20 жовтого кольору (496 мг, вихід 71 95). МС (ЕР), т/7: 319,2 (М.Н). Етап 2: До світло-жовтого розчину трет-бутил-М-(1В8, 55, 85)-3-(б-метилпіримідин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|карбамату (260 мг, 817 мкмоль) в СНеСіг (8 мл) додавали ТФК (931 мг, 629 мкл, 8,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали на йонообмінній колонці (51- ЗОХ-2, 10 г, промивали Меон і вивільняли МеОнН (МНз 2М)) для отримання (1К, 55, 85)-3-(6- метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-аміну 6-1 (195 мг, 804 мкмоль, вихід 98,5 95), який використовували на наступному етапі без додаткового очищення. МС (ЕР), т/2: 219,2 (МАН. Проміжна сполука 6-2: (18, 55, 85)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-в-амін 2-7 н Ммео-7 ХХ й М Мн, но Етап 1: Аналогічно отриманню проміжної сполуки 6-1 (етап 1) з трет-бутил-М-(1А, 55, 85)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|карбамату (2,00 г, 8,84 ммоль) і 4-фтор-2-метоксипіридину (1,12 г, 8,84 ммоль) в запаяній пробірці при 140 "С, використовуючи ММП як розчинник, у присутностіДІПЕА (2,28 г, 3,09 мл, 17,70 ммоль), трет-бутил-М-(1В8, 55, 85)-3-(2-метокси-4-піридил)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|карбамат (1,42 г, 48 95) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР ж), т/7: 334,3 (МАН). Етап 2: Аналогічно отриманню проміжної сполуки 6-1 (етап 2) з трет-бутил-М-(1А, 55, 85)-3- (2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-в-іл|карбамату (1,42 г, 4,26 ммоль) в СНоСі» в присутності ТФК (7,38 г, 5,0 мл, 15,2 ммоль) (1К, 55, 85)-3-(2-метокси-4-піридил)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-амін 6-2 (0,89 г, 89 95) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору і відразу використовували на наступному етапі без додаткового очищення. МС (ЕР), т/2: 234,2 | (МАН). Проміжна сполука 6-3: (18, 55, 85)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-амін ма" н і я ММН. но Етап 1: Аналогічно отриманню проміжної сполуки 6-1 (етап 1) з трет-бутил-М-(1А, 55, 85)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|карбамату (2,00 г, 8,84 ммоль) і 3,5-дихлорпіридазину (2,0 г, 13,4 ммоль) в запаяній пробірці при 90 "С, використовуючи ЕЮН як розчинник, у присутності ЕїзМ (3,63 г, 5,0 мл, 35,9 ммоль), трет-бутил-М-(1А, 55, 85)-3-(б-хлорпіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|карбамат (1,71 г, 54 95) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР ж), т/7: 339,2 (МАН). Етап 2: До розчину трет-бутил-М-(1А, 55, 85)-3-(б-хлорпіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|карбамату (963 мг, 2,70 ммоль) в МеонН (22 мл) в запаяній пробірці додавали розчин МаОМе в метанолі (25 95, 1,9 мл, 8,3 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 85 "С протягом ночі. Реакційну суміш адсорбували на ІзоЇше НМ-М, ії колоночна хроматографія давала трет-бутил-М-М(1В, 55, 85)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|карбамат (362 мг, 38 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕР жк), т/72: 335,2 (МАН. Етап 3: Аналогічно отриманню проміжної сполуки 6-1 (етап 2) з трет-бутил-М-(1А, 55, 85)-3- (б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|Ї3.2.1|октан-8-іл|карбамату (0,93 г, 2,72 ммоль) в СНгСіг в присутності ТФК (1,12 г, 0,76 мл, 9,86 ммоль) (1К, 55, 85)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-амін 6-3 (225 мг, 96 95) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору і відразу використовували на наступному етапі без додаткового очищення. МС (ЕР), т/2: 235,2 ((«М.-АН)Т. Проміжна сполука 6-4: (18, 55, 85)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-амін ма Ж я М Мн, нов Аналогічно проміжним сполукам 6-1 і 6-2 зазначену в заголовку сполуку 6-4 отримували у вигляді твердої речовини білого кольору з трет-бутил-М-(1В, 55, 85)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан 8- іл|карбамату і 5-хлор-3-метилпіридазину. МС (ЕР), т/2: 219,3 (МАН). Загальна методика 1: Реакція поєднання Бухвальда У запаяній пробірці до розчину проміжної сполуки 5 (1 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (10 мл) додавали 1,1 еквівалента проміжної сполуки 6. Реакційну суміш дегазували і додавали МасіВи (1,5 екв.) при КТ, і перемішування продовжували протягом 15 хвилин перед додаванням ІВи-Хрпоз (0,06 екв.) ії Раг(аба)з (0,03 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 60-80 "С до завершення реакції (як правило, від 2 до 8 годин) і концентрували у вакуумі.Очищення проводили за допомогою або колоночної флеш-хроматографії, або препаративної ВЕРХ з оберненою фазою для отримання цільового продукту формули 1. Приклад 1 та 2 (98)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-К1В8, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амінЕ " і Яном С Ям М М ФО ех о ще З о меОо м ї КК М меОо м ї ЖК Ка Он т но Я "т Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(2,3- дифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-4 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-д-аміном 6-3 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 32 мг, МС (ЕР-) т/7: 484,3 КМ-АН)Ч і 34 мг, МС (ЕР к) т/:: 484,3 (МАН). Приклад З та 4 (98)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-К1В8, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амінЕ Е Є М В М : сш т о хх те о меОо М ї К М МеО М ї в'яш но ян М нов м Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(2,4- дифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-|1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-5 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-д-аміном 6-3 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 37 мг, МС (ЕР) т/7: 484,4 КМАН)Ч і 37 мг, МС (ЕР к) т/2: 484,4 (МАН). Приклад 5 та 6 (98)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-|1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-М(1А, /55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амінЕ 7 І а В г п н БО ї ч М я н М : М М ху З о АК т о нн "т нн т Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(2,3- дифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-4 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-З-аміном /: 6-1 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 37 мг, МС (ЕР-) т/7: 468,3 КМ-АН)Ч і 37 мг, МС (ЕР) т/2: 468,3 (МАН). Приклад 7 та 9 (98)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-(1А, /55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-М(1А, /55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-сі|(1,оксазепін-2-амінЕ Е Е. 7 У ті Н Да Н : ї М М щі н М І М М ХО х КО в НО нон Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(3,5- дифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-6 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-вЗ-аміном /:- 6-1 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 150 мг, МС (ЕР-) т/7: 468,3 КМА-Н)Я ї 153 мг, МС (ЕР) т/7: 468,3 (М-А-Н). Приклад 8 та 10 (98)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін Зо Е Е КІ Н г ет в БО Я Н М Я н М : М М У й: о АК й: о ХО - з о - м 5 М--М : М--М нон нон Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(2,4- дифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-5 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-З-аміном /: 6-1 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 19,7 мг, МС (ЕР'к) т/7: 468,3 КМ-АН)Ч і 18,3 мг, МС (ЕР кю) т/7: 468,2 МН). Приклад 11 та 12 (98)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-К1В8, 55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амінЕ Е ей м Я ме й : М Кл бе КМ кл з о що о МеОо сх м ї о М МеО м і о Ка нн т нон "т Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(3,5- дифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-6 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-д-аміном 6-3 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 17,3 мг, МС (ЕР'к) т/7: 484,3 КМ-А-Н)- і 18,9 мг, МС (ЕР кю) т/7: 484,3 КМ.Н)У.Приклад 13 та 14 (92)-М-(1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|гриазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-М-(18, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|гриазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амінЕ Е Е і І ме Н Р ме н І Р ХХ Ки» ре Си о меОо а м ї Ж 5 меОо хх М ї Ж в М НН М он м Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,оксазепіном 5-7 і (1К, 55, 85)-3-(6- метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-д-аміном 6-3 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 12,2 мг, МС (ЕР) т/7: 502,3 КМ-А-Н)Я і 16,9 мг, МС (ЕР х) т/2: 502,3 ((М--Н) У.Приклад 15 та 16 (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)гриазолої|5,1-с|И1,4оксазепін-2-амін і (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1В, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.Т|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)гриазолої|5,1-с|И1,4оксазепін-2-амінСІ Е СІ Е ДОЮ зх дол тй М М т М М ї вм М 7 о Сх у 7 о нон нон Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(3-хлор-5- фторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-3 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-д-аміном 6-4 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 102 мг, МС (ЕР'к) т/7: 484,3 КМ-А-Н)- і 82,9 мг, МС (ЕР кю) т/7: 484,3 КМ.Н)У.Приклад 17 та 18 (92)-М-(1А, 55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-в-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|гриазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-М-К1А, 55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|гриазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін Е Е Е " і ме Ки г нс Ко : г с | х о о жк | х оф ут» М М ; хм ) ; Ху ) нон ннПоєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,оксазепіном 5-7 і (1К, 55, 85)-3-(6- метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-д-аміном 6-4 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 17 мг, МС (ЕР-) т/7: 486,3 КМ-АН)Ч і 16 мг, МС (ЕР к) т/:: 486,3 (МАН). Приклад 19 та 20 (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-8в-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-1,2,4)триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-амін і (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло|3.2.1|октан-8-ілІ|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|гриазолої|5,1-с|(1,4|оксазепін-2-амін СІ Е сю - А м й м й : ве и: СХ лова о о мео с м ц Но МмеО сх м х - ма Я ММ я мПоєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(3-хлор-5- фторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-3 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-З-аміном 6-3 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 37 мг, МС (ЕР-) т/7: 500,3 КМ-А-Н)У ії 40 мг, МС (ЕР) т/2: 500,3 (МАН). Приклад 21 та 22 (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4Ігриазолої|5,1-с|И1 оксазин-2-амін і (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3- азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4Ігриазолої|5,1-с|И1 оксазин-2-амін СІ СІ оо МУ я М дл : І ян М | дю МА МеО й: м у Я К о МмеОо й: м у у» Н Н "т хм н Н " чоПоєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-8-(3-хлор-5- фторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-|1,2,4|гриазолої|5,1-с|(1,4|оксазином 5-2 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-д-аміном 6-3 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 39 мг, МС (ЕР) т/7: 486,3 КМ-АН)Ч і 36 мг, МС (ЕР к) т/2: 486,3 (МАН). Приклад 23 та 24 (82)-М-(1А, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|1,оксазин-2-амін і (85)-М-К1А, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|1,оксазин-2-амін Е Е Е се ті я Н Е ті й Н м : Е їн М АК ян ; ХО о й о М . Я о ів єн КІ Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої|5,1-с|(1,4|оксазином 5-1 і (1К, 55, 85)-3-(6- метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-З-аміном /: 6-1 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 21 мг, МС (ЕР-) т/7: 472,3 КМАН)Ч і 25 мг, МС (ЕР) т/2: 472,3 (МАН). Приклад 25 та 26 (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2 октан- 8-іл|-6,8-дигідро-5Н-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|1,4оксазин-2-амін і (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан- 8-іл|-6,8-дигідро-5Н-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|1,4оксазин-2-амін СІ СІ Со п н ет н Е Я н М г Нн М : М М ХО Я Ї о ХО Ж я нн т м нн " хм Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-8-(3-хлор-5- фторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-|1,2,4|гриазолої|5,1-с|(1,4|оксазином 5-2 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-З-аміном /: 6-1 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 8 мг, МС (ЕР-) т/2: 470,2 КМ-АН)Ч і 9 мг, МС (ЕР к) т/2: 470,2 (МАНІ.Приклад 27 та 28 (82)-М-(1А, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|1,оксазин-2-амін і (85)-М-(18, 55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|1,оксазин-2-амінЕ Е Е се М М - х М ех - о М - : МеО у шо о МеО М ; Яд.Н Н М ЧІ Н Н " м Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої|5,1-с|(1,4|оксазином 5-1 і (1К, 55, 85)-3-(6- метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-д-аміном 6-3 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 26 мг, МС (ЕР-) т/7: 488,3 КМАН)Ч і 26 мг, МС (ЕР к) т/:: 488,3 (МАН). Приклад 29 та 30 (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8- іл|-6,8-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,оксазин-2-амін і (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло!|3.2.П|октан-8- іл|-6,8-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,оксазин-2-амін с СІ С "х Н й Н : Я ц М І Кк МА хх МеО сх м у КК К о МмеО м у я Н Н Мт ЧІ) Н Н М м Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-8-(3-хлор-5- фторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-/1,2,4|триазолої|5,1-с|И1,4|оксазином 5-2 і (1К, 55, 85)-3-(2-метокси-4- піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-З-аміном 6-2 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 13 мг, МО (ЕР ж) т/72: 486,3 (М.Н) У і 14 мг, МС (ЕР) т/: 486,2 (МАНІ.Приклад 31 та 32 (82)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|(1,оксазин-2-амін і (85)-М-К1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|1,оксазин-2-амін Зо Е Е Е се й Я Е "- я 2 Е ЖК ик | ОК ин сх Ммео й й у ЗК Кк о МеОо й у ТК Ка нн що м нн що с Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої|5,1-с|(1,4|оксазином 5-1 і (1К, 55, 85)-3-(2- метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-аміном 6-2 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 19 мг, МС (ЕР ж) т/2:: 488,3 (МАН) У і 21 мг, МС (ЕР к) т/: 488,3 (МАНІ.Приклад 33 та 34 (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2 октан-8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)гриазолої|5,1-с|И1,4оксазепін-2-амін і (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(6б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан- 8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)гриазолої|5,1-с|И1,4оксазепін-2-амінСІ Е с а ; Н / тр Н : й М М я Нн М : М М А ох о ХО ех о нн нн Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(3-хлор-5- фторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)триазолої|5,1-с|(1,4|оксазепіном 5-3 і (ІК, 55, 85)-3-(6- метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-З-аміном /: 6-1 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 34 мг, МС (ЕР-) т/7: 484,3 КМ-АН)Ч і 33 мг, МС (ЕР'к) т/2: 484,3 (МАН). Приклад 35 та 36 (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-9-(3З-хлор-5-фторфеніл)-М-К1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло!|3.2.П|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амінСІ Е сію о А М Н М я : І я м му | т му : о Щщ- о мео Б: м ї Но М МеО м і о КА нн Мт нн Мт Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(3-хлор-5- фторфеніл)-5,6,7 ,9-тетрагідро-(1,2,4|гриазолої|5,1-с|И1,4|оксазепіном 5-3 їі (18, 55, 85)-3-(2- метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-аміном 6-2 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 26 мг, МС (ЕР'к) т/2: 499,3 (МАН) і 25 мг, МС (ЕР к) т/: 499,3 (МАНІ.Приклад 37 та 38 (92)-М-(1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілІ|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|гриазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-М-К1А, 55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|гриазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амінЕ Е Е Фе М В г М в : г м м м | М м ; о щ-- о мео й: м ї КК меОо м ї - Ка ян мМ ян т Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,оксазепіном 5-7 і (1К, 55, 85)-3-(2- метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-аміном 6-2 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 28,3 мг, МС (ЕР'ю) т/2: 501,3 (МАН) і 26 мг, МО (ЕР кю) т/2: 501,3 (МАН). Приклад 39 та 40 (92)-М-(1А, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|гриазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін і (95)-М-(18, 55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|гриазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-амін Е Е Е " і а Н г тр В БО Я Н М Ж н М : ХА З КОЖ, 9 НН нн Поєднання типу Бухвальда з використанням загальної методики 1 між 2-бром-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|(1,оксазепіном 5-7 і (1К, 55, 85)-3-(6- метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-З-аміном /: 6-1 з наступним розділенням енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ з оберненою фазою давало зазначені в заголовку продукти у вигляді твердих речовин білого кольору, відповідно, 50 мг, МС (ЕР-) т/7: 486,3 КМ-АН)Ч і 41 мг, МС (ЕР) т/:: 486,3 (МАН). Біологічні приклади
- 2.1) Методика аналізу: Аналіз клітинної у-секретази Клітини нейрогліоми Ні людини, які надекспресують людський АБІПб9О5 зі шведською подвійною мутацією (К595М/М5961І), висівали з розрахунку 30000 клітин/лунка/100 мкл в 96- лункові планшети в ІМСД, що містить 10 95 ЕТС і 0,2 мг/л гігроміціну В, і інкубували при 37 "С, 5 о Со». Через 3-4 години після посіву сполуку розбавляли в середовищі і додавали 50 мкл у вигляді 1,5-кратного концентрату для досягнення кінцевої концентрації. Інкубацію сполук проводили протягом 24 годин. Кінцеві дози, як правило, знаходилися в діапазоні від 4 мкМ і нижче, з кроком в половину логарифма, до 0,0013 мкМ, що давало криву доза-відповідь з восьми точок. У цьому аналізі застосовували відповідні контролі з використанням тільки носія і еталонної сполуки. Кінцева концентрація Ме250О становила 0,4 95. Після інкубації при 37 "С, 595 СО», надосадову рідину піддавали кількісному визначенню секретованого АВ42 за допомогою набору для аналізу АІрпаі! іза (бета-амілоїд людини 1-42 Набір: Саї 2 АІ 203С, Регкіп ЕІтег). 20 мкл надосадової рідини клітинної культури переносили в аналітичний планшет. Потім додавали 10 мкл суміші пов'язаного з АІрпаі іза вловлюючого антитіла і біотинільованого детектуючого антитіла і інкубували протягом З годин при КТ, обережно струшуючи аналітичний планшет. Після додаткового додавання 20 мкл донорних гранул аналітичний планшет інкубували протягом 30 хвилин при КТ і постійному струшуванні без впливу прямого світла. Потім аналітичний планшет зчитували на Рагадідт А|Ірпаї за Кеадег, використовуючи вбудовану програму зі збудженням при 680 нм і випромінюванням при 570 нм. Потім виміряні сигнали використовували для розрахунку значень ІКхо для інгібування секреції АВ42 за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням програмного забезпечення ХІ її 5.3 (від компанії ІОВ5).2.2) Результати У Таблиці нижче наведені дані по інгібуванню секреції АВ42 для всіх сполук: АДр42 АВД42Ар42 Ар42 Вб ком) 0,0477 0,0789 11716 0,0623 0,0208 0,0433 0,0774 81 0,0749 0,0959 98 0,0217 0,0112 0,0718 0,0520 0,0221 0,0109 0,0723 0,0196 0,0218 0,00658 0,0451 0,0129 0,0239 0,0157 0,0626 0,0127 0,0823 0,0439 0,0132 0,0192 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука формули (1): хів, ж, ж М їе нн н Но У. вари ун н м-о т ; () де ВЕ" являє собою галоген, і ЕВ! може бути різним, т дорівнює 1 або 2; п дорівнює 2 або 3; Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану з: КГ СС ї Мои Мр де В2 являє собою нижчий алкіл, що містить від 1 до 7 атомів карбону, або нижчий алкокси, що містить від 1 до 7 атомів карбону; ВЗ являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.2. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Іа):ий п ни я " Ще пи і й Я рі 5 «М щ М її Н щ-М о Чоннйо ИЙ ; (Ів) де ВЕ", т, п та Аг є такими, як зазначено в п. 1.
- 3. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІБ): що 75 я ч- й М Сем м й АСОЕрми ух М км о хв ; (ІБ) де ВЕ", т, п та Аг є такими, як зазначено в п. 1.
- 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в якій Е! являє фтор або хлор.
- 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, в якій Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану з:« . б я Е я пу б Машин Мая От де В2 являє собою метил або метокси; ВЗ являє собою водень.
- 6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в якій: ВА' являє собою фтор або хлор, Аг являє собою шестичленну гетероарильну групу, вибрану з: . . Ящо Машин Ма рот де В2 являє собою метил або метокси; ВЗ являє собою водень.
- 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, вибрана з: (98)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклої3.2.1|октан-8-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2 Локтан-8-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклої3.2.1|октан-8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2 Локтан-8-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну;(95)-9-(2,3-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну;(95)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(2,4-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклої3.2.1|октан-8-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3,5-дифторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2 Л|октан-8-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну;(98)-М-(1 А,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (95)-М-(1 8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1Т|октан-в-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-М-(1А,55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-в-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну;(95)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8в-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|-6,8-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8- іл|-6,8-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну;(88)-М-(1 А,55)-3-(б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.Т|октан-8-іл|-8-(2,3,4-трифторфеніл)- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (85)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4-трифторфеніл)- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-ілі|-б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (88)-М-(1А,55)-3-(б-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну;5О (85)-М-(18,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4- трифторфеніл)-6,в-дигідро-5Н-(1,2,4|гриазолої5,1-с|/1,4оксазин-2-аміну; (88)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (85)-8-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (88)-М-(1А,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4-трифторфеніл)- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|(1,оксазин-2-аміну; (85)-М-(1 8,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-8-(2,3,4-трифторфеніл)- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну;60 (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-ілі|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-|(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-М-(1А,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-М-(1 8,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло/|3.2 1|октан-8в-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-М-(1А,55)-3-(б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1Т|октан-8-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, вибрана з: (98)-М-(1 А,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну;20. (95)-М-(18,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4- трифторфеніл)-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1Т|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-М-(1А,55)-3-(б-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-в-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої|5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8в-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В8,55)-3-(6-метоксипіридазин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8- іл|-5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|триазолої|5,1-с|/1,4оксазепін-2-аміну; (88)-М-(1 А,55)-3-(б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.Т|октан-8-іл|-8-(2,3,4-трифторфеніл)- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (85)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4-трифторфеніл)- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (88)-М-(1А,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|-8-(2,3,4-трифторфеніл)- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (85)-М-(1 8,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-8-(2,3,4-трифторфеніл)- б,в-дигідро-5Н-(1,2,4|триазолої5,1-с|1,4оксазин-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолої5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-9-(З-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 8,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-9-(3-хлор-5-фторфеніл)-М-(1 В,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-М-(1А,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-М-(1 8,55)-3-(2-метокси-4-піридил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (98)-М-(1А,55)-3-(б-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло|3.2.1Т|октан-8-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; (95)-М-(1 8,55)-3-(6-метилпіримідин-4-іл)-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-9-(2,3,4-трифторфеніл)- 5,6,7,9-тетрагідро-І(1,2,4|)триазолоїЇ5,1-с|/1,4|оксазепін-2-аміну; або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 9. Спосіб отримання сполуки за будь-яким із пп. 1-8, що включає взаємодію сполуки (5)па шт ге вену хі о м--М ї кв (5) з аміном (б) 1: «ек ри Н ; (6) де Аг, КЕ", п та т є такими, як зазначено в будь-якому з пп. 1-8, з утворенням зазначеної сполуки формули (І), і, за потреби, перетворення отриманих сполук в їх фармацевтично прийнятні солі.
- 10. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8 і терапевтично інертний носій.
- 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 для застосування в терапевтичному та/або профілактичному лікуванні хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкової церебральної геморагії з амілоїдозом голландського типу, мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
- 12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-38 для терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкової церебральної геморагії з амілоїдозом голландського типу, мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
- 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 для отримання лікарського засобу для терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, спадкової церебральної геморагії з амілоїдозом голландського типу, мультиіїнфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна.
- 14. Спосіб терапевтичного та/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії спадкової церебральної геморагії з амілоїдозом голландського типу, мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна, який включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18192219 | 2018-09-03 | ||
| PCT/EP2019/073303 WO2020048904A1 (en) | 2018-09-03 | 2019-09-02 | Bicyclic heteroaryl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128482C2 true UA128482C2 (uk) | 2024-07-24 |
Family
ID=63490310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202101190A UA128482C2 (uk) | 2018-09-03 | 2019-09-02 | Біциклічні гетероарильні похідні |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12084461B2 (uk) |
| EP (1) | EP3846903B1 (uk) |
| JP (1) | JP7398435B2 (uk) |
| KR (1) | KR102829709B1 (uk) |
| CN (1) | CN112566696B (uk) |
| AR (1) | AR116051A1 (uk) |
| AU (1) | AU2019336492B2 (uk) |
| BR (1) | BR112021002170A2 (uk) |
| CA (1) | CA3107593A1 (uk) |
| CL (1) | CL2021000486A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021002415A2 (uk) |
| CR (1) | CR20210104A (uk) |
| DK (1) | DK3846903T3 (uk) |
| ES (1) | ES2966947T3 (uk) |
| FI (1) | FI3846903T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20231663T1 (uk) |
| HU (1) | HUE064554T2 (uk) |
| IL (1) | IL281175B2 (uk) |
| LT (1) | LT3846903T (uk) |
| MA (1) | MA53541B1 (uk) |
| MX (1) | MX2021002087A (uk) |
| MY (1) | MY208133A (uk) |
| PE (1) | PE20210860A1 (uk) |
| PH (1) | PH12021550320A1 (uk) |
| PL (1) | PL3846903T3 (uk) |
| PT (1) | PT3846903T (uk) |
| RS (1) | RS64950B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202102137SA (uk) |
| SI (1) | SI3846903T1 (uk) |
| TW (1) | TWI841592B (uk) |
| UA (1) | UA128482C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020048904A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202007831B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2940185T3 (es) | 2018-12-27 | 2023-05-04 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparación de exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de terc-butilo |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994349A (en) | 1997-10-27 | 1999-11-30 | Howard University | 3-carboalkoxy-2, 3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-one derivatives |
| CA2326777C (en) | 1998-04-01 | 2011-12-20 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| WO2000047547A2 (en) | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
| US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
| AU5289600A (en) | 1999-05-25 | 2000-12-12 | Neurogen Corporation | 4h-1,4-benzothiazine-2-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands |
| WO2001032170A1 (en) | 1999-09-13 | 2001-05-10 | Swope David M | Composition and method for decreasing neurologic symptomatology |
| US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| WO2007032009A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Biomas Ltd. | Use of tellurium compounds for treatment of basal cell carcinoma and/or actinic keratosis |
| EP2155740B1 (en) | 2007-05-11 | 2011-01-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hetarylanilines as modulators for amyloid beta |
| ES2378594T3 (es) | 2007-10-19 | 2012-04-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Moduladores de piperidinilo y piperazinilo de la y-secretasa |
| RU2011123862A (ru) | 2008-11-13 | 2012-12-20 | Шеринг Корпорейшн | Модуляторы гамма-секретазы |
| WO2010098487A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors |
| WO2010138901A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Biogen Idec Ma Inc | Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use |
| EP2455380A4 (en) * | 2009-07-13 | 2012-11-28 | Takeda Pharmaceutical | HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF |
| KR20120046327A (ko) | 2009-09-04 | 2012-05-09 | 휴렛-팩커드 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘.피. | 혼합된-금속-원자가 화합물에 기초한 멤리스터 |
| US20110190269A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
| US8486967B2 (en) | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
| US8703763B2 (en) | 2011-03-02 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bridged piperidine derivatives |
| KR101913135B1 (ko) * | 2011-07-15 | 2018-10-30 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규의 치환 인돌 유도체 |
| WO2014060112A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Origenis Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors |
| WO2017042114A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| WO2017097728A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| JP7012715B2 (ja) | 2016-06-27 | 2022-01-28 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | γ－セクレターゼモジュレーターとしてのトリアゾロピリジン |
| AR109829A1 (es) | 2016-09-29 | 2019-01-30 | Hoffmann La Roche | Derivados de piperidina puenteados |
| WO2018083050A1 (en) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic heteroaryl derivatives |
| TWI757360B (zh) | 2016-11-08 | 2022-03-11 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 苯氧基三唑 |
| MX390370B (es) | 2016-12-16 | 2025-03-20 | Pipeline Therapeutics Inc | Metodos para tratar la sinaptopatia coclear |
| CN111417636B (zh) | 2018-01-22 | 2023-09-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 三唑并-氮杂䓬衍生物 |
-
2019
- 2019-09-02 DK DK19759411.2T patent/DK3846903T3/da active
- 2019-09-02 JP JP2021512272A patent/JP7398435B2/ja active Active
- 2019-09-02 WO PCT/EP2019/073303 patent/WO2020048904A1/en not_active Ceased
- 2019-09-02 KR KR1020217006240A patent/KR102829709B1/ko active Active
- 2019-09-02 HR HRP20231663TT patent/HRP20231663T1/hr unknown
- 2019-09-02 IL IL281175A patent/IL281175B2/en unknown
- 2019-09-02 LT LTEPPCT/EP2019/073303T patent/LT3846903T/lt unknown
- 2019-09-02 ES ES19759411T patent/ES2966947T3/es active Active
- 2019-09-02 MY MYPI2021001098A patent/MY208133A/en unknown
- 2019-09-02 EP EP19759411.2A patent/EP3846903B1/en active Active
- 2019-09-02 TW TW108131458A patent/TWI841592B/zh active
- 2019-09-02 AU AU2019336492A patent/AU2019336492B2/en active Active
- 2019-09-02 MA MA53541A patent/MA53541B1/fr unknown
- 2019-09-02 SG SG11202102137SA patent/SG11202102137SA/en unknown
- 2019-09-02 MX MX2021002087A patent/MX2021002087A/es unknown
- 2019-09-02 CA CA3107593A patent/CA3107593A1/en active Pending
- 2019-09-02 UA UAA202101190A patent/UA128482C2/uk unknown
- 2019-09-02 RS RS20231189A patent/RS64950B1/sr unknown
- 2019-09-02 PT PT197594112T patent/PT3846903T/pt unknown
- 2019-09-02 SI SI201930682T patent/SI3846903T1/sl unknown
- 2019-09-02 PL PL19759411.2T patent/PL3846903T3/pl unknown
- 2019-09-02 CR CR20210104A patent/CR20210104A/es unknown
- 2019-09-02 US US17/273,278 patent/US12084461B2/en active Active
- 2019-09-02 PE PE2021000165A patent/PE20210860A1/es unknown
- 2019-09-02 FI FIEP19759411.2T patent/FI3846903T3/fi active
- 2019-09-02 HU HUE19759411A patent/HUE064554T2/hu unknown
- 2019-09-02 CN CN201980054254.2A patent/CN112566696B/zh active Active
- 2019-09-02 AR ARP190102494A patent/AR116051A1/es unknown
- 2019-09-02 BR BR112021002170-1A patent/BR112021002170A2/pt unknown
-
2020
- 2020-12-15 ZA ZA2020/07831A patent/ZA202007831B/en unknown
-
2021
- 2021-02-15 PH PH12021550320A patent/PH12021550320A1/en unknown
- 2021-02-24 CO CONC2021/0002415A patent/CO2021002415A2/es unknown
- 2021-02-26 CL CL2021000486A patent/CL2021000486A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| JP7566745B2 (ja) | アルツハイマー病の処置のためのガンマ－セクレターゼモジュレーターとしての、７－フェノキシ－ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン誘導体及び関連化合物 | |
| US20120041026A1 (en) | (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors | |
| CN107683283B (zh) | Bace1抑制剂 | |
| UA128482C2 (uk) | Біциклічні гетероарильні похідні | |
| RU2815806C2 (ru) | Бициклические гетероарильные производные | |
| RU2841048C2 (ru) | Производные 7-фенокси-n-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5h-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина и связанные соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера | |
| WO2007019111A2 (en) | Cyclic ketal beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| HK40044008A (en) | Bicyclic heteroaryl derivatives |