RS64950B1 - Derivati bicikličnog heteroarila - Google Patents

Derivati bicikličnog heteroarila

Info

Publication number
RS64950B1
RS64950B1 RS20231189A RSP20231189A RS64950B1 RS 64950 B1 RS64950 B1 RS 64950B1 RS 20231189 A RS20231189 A RS 20231189A RS P20231189 A RSP20231189 A RS P20231189A RS 64950 B1 RS64950 B1 RS 64950B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
octan
amine
azabicyclo
triazolo
tetrahydro
Prior art date
Application number
RS20231189A
Other languages
English (en)
Inventor
Hasane Ratni
Jennifer Louise Carter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS64950B1 publication Critical patent/RS64950B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

OPIS
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na biciklična heteroarilna jedinjenja koja su korisna kao modulatori gama-sekretaze, njihovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja i njihovu upotrebu kao lekova za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje bolesti povezanih sa taloženjem β-amiloida u mozgu, kao što je Alchajmerova bolest, cerebralna amiloidna angiopatija, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom-holandski tip (HCHWA-D), vaskularna demencija, hronična traumatska encefalopatija i Daunov sindrom.
Osnove pronalaska
Alchajmerova bolest (AD) je najčešći uzrok demencije u kasnijem životu. Patološki, AD karakteriše taloženje amiloida u ekstracelularnim plakovima i intracelularnim neurofibrilarnim čvorovima u mozgu. Amiloidni plakovi su uglavnom sastavljeni od amiloidnih peptida (Aβ peptidi) koji potiču iz β-amiloidnog prekursorskog proteina (APP) u nizu koraka proteolitičkog cepanja. Identifikovano je nekoliko oblika APP-a od kojih su najzastupljeniji proteini dužine 695, 751 i 770 aminokiselina. Svi oni nastaju iz jednog gena diferencijalnim spajanjem. Aβ peptidi su izvedeni iz istog domena APP-a.
Aβ peptidi se proizvode iz APP-a sekvencijalnim delovanjem dva proteolitička enzima koji se nazivaju β- i γ-sekretaza. β-sekretaza se prvo cepa u ekstracelularnom domenu APP-a neposredno izvan transmembranskog domena (TM) da bi proizvela C-terminalni fragment APP-a (CTFβ) koji sadrži TM- i citoplazmatski domen. CTFβ je supstrat za γ-sekretazu koja se cepa na nekoliko susednih pozicija unutar TM da bi proizvela Aβ peptide i fragment citoplazme. Različita proteolitička cepanja posredovana γ-sekretazom daju Aβ peptide različitih dužina lanca, npr. Aβ38, Aβ40 i Aβ42. Poslednji se smatra patogenijim amiloidnim peptidom zbog svoje snažne tendencije da formira neurotoksične agregate. β-sekretaza je tipična aspartil proteaza.
γ-sekretaza je kompleks velike molekulske mase koji se sastoji od četiri esencijalne podjedinice: presenilina (PS, uključujući PS1 i PS2), nikastrina, defektnog gena prednjeg ždrela 1 (APH-1) i pojačivača presenilina 2 (PEN-2). Objavljena je atomska struktura ljudske γ-sekretaze u rezoluciji 3,4 Å (X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature, 525 (2015), 212 - 217). Presenilini nose katalitičko mesto i predstavljaju grupu atipičnih aspartil proteaza koje cepaju supstrat unutar TM i koje su i same proteini politopske membrane. Veruje se da su ostale bitne komponente γ-sekretaze, nikastrin i proizvodi gena aph1 i pen-2, odgovorne za prepoznavanje i regrutovanje supstrata. Dokazani supstrati za γ-sekretazu su APP i proteini iz porodice Notch receptora, međutim, γ-sekretaza ima slabu specifičnost supstrata i prijavljeno je da su mnogi drugi membranski proteini koji nisu povezani sa APP-om i Notch receptorima cepani γ-sekretazom in vitro.
Aktivnost γ-sekretaze je apsolutno neophodna za proizvodnju Aβ peptida. Ovo je pokazano genetskim sredstvima, tj. ablacijom gena presenilina, kao i inhibitornim jedinjenjima male molekulske mase. Prema hipotezi amiloidne kaskade za AD, proizvodnja i taloženje Aβ je krajnji uzrok bolesti. Zbog toga se veruje da bi selektivna i moćna inhibicija γ-sekretaze mogla biti korisna za prevenciju i lečenje AD.
Alternativni način lečenja je modulacija aktivnosti γ-sekretaze koja dovodi do selektivnog smanjenja proizvodnje Aβ42. Ovo bi dovelo do porasta kraćih izooblika Aβ, kao što su Aβ38, Aβ37 ili drugi, koji nemaju sposobnost agregacije i stvaranja plaka ili je smanjuju, a nisu, ili su manje neurotoksični. Jedinjenja koja moduliraju aktivnost γ-sekretaze uključuju određene nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) i srodne analoge (Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-216).
Brojni dokumenti opisuju trenutna znanja o modulaciji γ-sekretaze, kao što su sledeće publikacije:
Morihara et al., J. Neurochem., 83 (2002), 1009-12
Jantzen et al., J. Neuroscience, 22 (2002), 226-54
Takahashi et al., J. Biol. Chem., 278 (2003), 18644-70
Beher et al., J. Biol. Chem., 279 (2004), 43419-26
Lleo et al., Nature Med., 10 (2004), 1065-6
Kukar et al., Nature Med., 11 (2005), 545-50
Perretto et al., J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20
Clarke et al., J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89
Stock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al., J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91
Ebke et al., J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86
Oehlich, Gijsen et al., J. Med. Chem., 54 (2011), 669 - 698
Li et al., Biochemistry, 52 (2013), 3197 - 3216
Hall et al., Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145
Bursavich et al., J. Med. Chem., 59 (2016).
Dokument WO 2018/083050 A1 otkriva modulatore gama-sekretaze korisne za lečenje bolesti CNS-a, kao što je Alchajmerova bolest.
Stoga je modulacija aktivnosti γ-sekretaze obećavajuća terapijska strategija za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa taloženjem β-amiloida u mozgu, kao što je Alchajmerova bolest, cerebralna amiloidna angiopatija, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozomholandski tip (HCHWA-D), vaskularna demencija, hronična traumatska encefalopatija i Daunov sindrom.
Postoji potreba za novim jedinjenjima, formulacijama, lečenjima i terapijama za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa taloženjem β-amiloida u mozgu. Stoga je cilj ovog pronalaska da obezbedi jedinjenja korisna za lečenje ili prevenciju ili ublažavanje takvih bolesti i poremećaja sa poboljšanim terapijskim svojstvima.
Sažetak pronalaska
Opseg pronalaska je definisan patentnim zahtevima. Sve reference na postupke lečenja u opisu odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
Prvi cilj predmetnog pronalaska predstavlja jedinjenje formule (I)
pri čemu
R<1>je halogen, C1−7alkil, C1−7alkil supstituisan halogenom, C1−7alkoksi, ili C1−7alkoksi supstituisan halogenom,
i R<1>može biti različit ako je n = 2 ili 3;
m je 1 ili 2;
n je 1, 2 ili 3;
Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
pri čemu
R<2>je vodonik, halogen, C1−7alkil, C1−7alkil supstituisan halogenom, ili C1−7alkoksi; R<3>je vodonik ili halogen;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Dalji cilj pronalaska je postupak pripreme jedinjenja formule
(I) kao što je ovde opisano, koji obuhvata reakciju jedinjenja 5
gde su Ar, R<1>, n i m kao što je ovde definisano, pri čemu se dobija pomenuto jedinjenje formule (I), i po želji, prevođenje dobijenih jedinjenja u njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
Predmetno otkriće se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, kada je proizvedeno u skladu sa postupkom kao što je prethodno opisan.
Dalji cilj ovog pronalaska je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, za upotrebu u vidu terapeutski aktivne supstance.
Dalji cilj predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano i terapeutski inertan nosač.
Dalji cilj ovog pronalaska je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano za upotrebu u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom-holandski tip (HCHWA-D), vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma.
Ovo predmetno otkriće se takođe odnosi na korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom-holandski tip (HCHWA-D), vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma.
Predmetno otkriće se takođe odnosi na korišćenje jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano za pripremu leka za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom-holandski tip (HCHWA-D), vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma.
Predmetno otkriće se takođe odnosi na postupak za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom-holandski tip (HCHWA-D), vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma, koji obuhvata primenu delotvorne količine jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
Detaljan opis pronalaska
Definicije opštih izraza korišćenih za opis primenjuju se nezavisno od toga da li se dati izraz pojavljuje sam ili u kombinaciji sa drugim grupama.
Izraz „niži alkil”, sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava zasićenu alkil grupu ravnog ili razgranatog lanca, sa jednim grananjem ili više grananja, pri čemu se alkil grupa uglavnom sastoji od 1 do 7 atoma ugljenika na primer, metil (Me), etil (Et), propil, izopropil (i-propil), n-butil, i-butil (izobutil), 2-butil (sek-butil), t-butil (terc-butil), izopentil, 2-etil-propil, 1,2-dimetil-propil. Karakteristične niže alkil grupe imaju od 1 do 4 atoma ugljenika („C1−4-alkil“).
Izraz „niži alkil supstituisan halogenom“ označava alkil grupu kao što je gore definisano, u kojoj je najmanje jedan atom vodonika zamenjen halogenom, na primer CF3, CHF2, CH2F, CHFCF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2C(CH3)2CF3, CH2CF2CF3, CH(CF3)2, CH2CF3, (CH2)2CF3, (CH2)3CF3, CH(CH3)CF3, CF2CF3. Poželjna grupa je CF3.
Termin „alkoksi“, sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O-, u kojoj izraz „alkil“ ima ranije pomenuto značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, nbutoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi. Konkretni „alkoksi“ su metoksi i terc-butil oksi.
Termin „niži alkoksi supstituisan halogenom“ označava nižu alkoksi grupu, kao što je prethodno definisana, u kojoj je najmanje jedan atom vodonika zamenjen halogenom.
Izrazi „halogen“ ili „halo“, sami ili u kombinaciji, označavaju fluor, hlor, brom ili jod, a posebno fluor, hlor ili brom, konkretnije fluor i hlor. Termin „halo“, u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju navedene grupe najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do četiri halogena, tj. jedan, dva, tri ili četiri halogena.
Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein.
Posebno poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
Termin „zaštitna grupa“ (ZG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivno mesto u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može obaviti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu u značenju sa kojim se konvencionalno povezuje u sintetičkoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Specifične zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn). Dalje konkretne zaštitne grupe su tercbutoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Konkretnija zaštitna grupa je tercbutoksikarbonil (Boc). Primeri za zaštitne grupe i njihova primena u organskoj sintezi opisani su, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ čiji su autori T. W. Greene i P. G. M. Wutts, 5.izd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.
Terminini „asimetrični atom ugljenika" ili „asimetrični centar“ označavaju atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može imati konfiguraciju „R“ ili „S“.
U predmetnom tekstu se koriste sledeće skraćenice:
Boc = terc-butiloksikarbonil, CAS RN = registarski broj hemijskih apstrakta, DCM = dihlormetan, DIPEA = N,N-diizopropiletilamin, EtOAc = etil acetat, EtOH = etanol, FCS = fetalni teleći serum, h = sat(i), Hal = halogen, HPLC = tečna hromatografija visokih performansi, IMDM = Iskovljev modifikovani Dulbekov medijum, MeCN = acetonitril, MeOH = metanol, Me2SO = dimetilsulfoksid (DMSO), min = minut(i), ml = mililitar, µl = mikrolitar, MS = maseni spektar, NaOMe = natrijum metoksid, Na<t>BuO = natrijum tercbutiloksid, nBuLi = n-butil litijum, NEt3= trietilamin (TEA), NMP = N-metil-2-pirolidon, OAc = acetoksi, Pd2(dba)3= tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), p-TsOH = p-toluensulfonska kiselina, R = bilo koja grupa, RT = sobna temperatura, zas. vod. ras. = zasićeni vodeni rastvor, tBuXPhos = 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropil bifenil, TEA = trietilamin, TFA = trifluorsirćetna kiselina, THF = tetrahidrofuran, THP = tetrahidropiran.
Jedinjenja iz pronalaska
U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)
pri čemu
R<1>je halogen, C1−7alkil, C1−7alkil supstituisan halogenom, alkoksi, ili C1−7alkoksi supstituisan halogenom,
i R<1>može biti različit ako je n = 2 ili 3;
m je 1 ili 2;
n je 1, 2 ili 3;
Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
pri čemu
R<2>je vodonik, halogen, C1−7alkil, C1−7alkil supstituisan halogenom, ili C1−7alkoksi; R<3>je vodonik ili halogen;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ia):
pri čemu su R<1>, m, n i Ar kao što je prethodno definisano.
U jednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ib):
pri čemu su R<1>, m, n i Ar kao što je prethodno definisano.
U jednom otelotvorenju, R<1>je halogen.
U poželjnom otelotvorenju, R<1>je fluor ili hlor.
U jednom otelotvorenju, n je 2 ili 3.
U poželjnom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, pri čemu, Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
pri čemu
R<2>je C1-7alkil ili C1-7alkoksi;
R<3>je vodonik.
U daljem poželjnom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, pri čemu, Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
pri čemu
R<2>je metil ili metoksi;
R<3>je vodonik.
U daljem poželjnom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, pri čemu:
R<1>je halogen;
m je 1 ili 2;
n je 2 ili 3;
Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
pri čemu
R<2>je C1-7alkil ili C1-7alkoksi;
R<3>je vodonik.
U daljem poželjnom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, pri čemu:
R<1>je fluor ili hlor,
m je 1 ili 2;
n je 2 ili 3;
Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
pri čemu
R<2>je metil ili metoksi;
R<3>je vodonik.
Jedinjenje formule (I) može da sadrži nekoliko asimetričnih centara, i može da bude prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata.
U daljem poželjnom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, izabrano od
(9R)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-
1
azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U poželjnijem otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, izabrano od
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina;
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
1
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Procesi proizvodnje
Procesi proizvodnje jedinjenja formule (I) kako su ovde opisani takođe predstavljaju cilj predmetnog pronalaska.
Priprema jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Veštine koje su potrebne za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda su poznate stručnim licima iz ove oblasti. Supstituenti i indeksi koji se koriste u sledećem opisu postupaka imaju značaj koji je ovde dat, osim ako nije naznačeno suprotno.
Ako jedna od polaznih supstanci, intermedijera ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne, ili su reaktivne u reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u „Protective Groups in Organic Chemistry“ T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izd., 1999, Wiley, New York) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Takve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijoj fazi sinteze, koristeći standardne postupke opisane u literaturi. Primeri za zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i pmetoksibenziloksikarbonil (Moz).
Ako polazne supstance ili intermedijeri sadrže stereogene centre, jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti razdvojeni postupcima koje su dobro poznati u struci, npr. hiralne HPLC, hiralne SFC metode ili hiralna kristalizacija. Racemska jedinjenja, na primer, mogu biti razdvojena na antipode preko dijastereomernih soli putem kristalizacije pomoću optički čistih kiselina ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, koristeći hiralni adsorbent ili hiralni eluent. Jednako je moguće odvojiti polazne supstance i intermedijere koji sadrže stereogene centre kako bi se dobile dijastereomerno / enantiomerno obogaćene polazne supstance i intermedijeri. Korišćenje takvih dijastereomerno /enantiomerno obogaćenih polaznih supstanci i intermedijera u sintezi jedinjenja formule (I) tipično će dovesti do odgovarajućih dijastereomerno / enantiomerno obogaćenih jedinjenja formule (I).
Stručnjak za ovu oblast znaće da redosled reakcija može varirati u zavisnosti od reaktivnosti i prirode intermedijera.
Detaljnije, jedinjenja formule (I) se mogu proizvoditi postupcima datim dole, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedine korake reakcije su poznati stručnjaku. Takođe, za reakcione uslove opisane u literaturi, koji utiču na opisane reakcije, videti na primer: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Zaključeno je da je pogodno izvesti reakcije u prisustvu ili odsustvu rastvarača. Ne postoji konkretno ograničenje vezano za prirodu rastvarača koji se koristi, pod uslovom da nema negativnog uticaja na reakciju ili reagense koji su uključeni, i da može bar u određenoj meri da rastvori reagense. Opisane reakcije se mogu odvijati u širokom opsegu temperatura, a precizna temperatura reakcije nije kritična za pronalazak. Pogodno je izvesti opisane reakcije u temperaturnom opsegu od -78°C do refluksa. Vreme potrebno za reakciju može takođe da varira u velikoj meri, u zavisnosti od mnogih faktora, naročito temperature reakcije i prirode reagenasa. Međutim, tipično je od 0,5 sati do nekoliko dana dovoljno da se dobiju opisani intermedijeri i jedinjenja. Redosled reakcija nije ograničen na onaj koji je prikazan na šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove konkretne reaktivnosti, redosled reakcionih koraka može biti slobodno izmenjen.
Ako polazne supstance ili intermedijeri nisu komercijalno dostupni ili njihova sinteza nije opisana u literaturi, mogu se pripremiti analogno postojećim procedurama za bliske analoge ili kako je navedeno u eksperimentalnom odeljku.
U jednom otelotvorenju, jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano mogu da se pripreme postupkom koji obuhvata reakciju jedinjenja 5
5
sa aminom 6
pri čemu, Ar, R<1>, n i m su kao što je ovde definisano
da se dobije pomenuto jedinjenje formule (I), i po želji, pretvaranje pomenutog dobijenog jedinjenja u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
1
U jednom otelotvorenju, postupak prema pronalasku može da se izvede u prisustvu katalizatora, npr. paladijuma, opciono u prisustvu liganda, npr. 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila.
U daljem otelotvorenju, postupak prema pronalasku može dalje da obuhvata korak izvođenja hiralnog razdvajanja da bi se dobila jedinjenja formule (Ia) i (Ib).
U jednom otelotvorenju, jedinjenja formule (I), pri čemu, R<1>, n, m i Ar su kao što je ovde opisano, i njihovi intermedijeri mogu da se pripreme analogno sa procedurama iz literature i/ili prikazanim, na primer, u šemama 1 odnosno 2.
ema
Priprema jedinjenja formule (I) može započeti alkilovanjem 3,5-dibrom-1H-1,2,4-triazola 2 sa elektrofilom 2-(2-brometoksi)tetrahidropiranom (ako je m jednako 1) ili 2-(3-brompropoksi)tetrahidropiranom (ako je m jednako 2) da se dobije jedinjenje 3. Regioselektivno halo litiranje sa nBuLi praćeno dodavanjem opcionog supstituisanog derivata benzaldehida daje primarni alkohol 4. Nakon deprotekcije primarnog alkohola 4 sa pTsOH, može se izvršiti intramolekulska eterifikacija korišćenjem pTsoH na visokoj temperaturi da bi se dobio intermedijer 5. Konačno, reakcija kuplovanja Buhvaldovog tipa sa aminom 6 u prisustvu paladijuma i liganda daje jedinjenja formule (I). Može se izvesti preparativna hiralna HPLC za odvajanje enantiomera.
Intermedijeri 6 se mogu sintetisati kao što je prikazano, na primer, na šemi 2 i/ili analogno postupcima opisanim u literaturi.
TFA, CH2Cl2
upovane
<7>8 6
1
Šema 2
Kuplovanje terc-butil N-[(1S,5R,8S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamata 7 (CAS 847862-26-4) sa heterocikličnim halogenidima opšte formule Ar-X može se postići pod termičkim uslovima u rastvaraču kao što je etanol ili NMP u prisustvu baze kao što je Et3N ili korišćenjem reakcija izmene pod kataličkim uslovima (npr. kataliza paladijumom(0) ili bakrom(II)) da bi se idobili intermedijer 8. Deprotekcija kiselinom, npr. trifluorsirćetnom kiselinom, daje amin 6. Heterociklični halogenidi su komercijalno dostupni ili dobro poznati u literaturi, pa mogu da se pripreme postupcima poznatim u struci.
U jednom aspektu, predmetno otkriće se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, kada je proizvedeno u skladu sa bilo kojim procesom opisanim ovde.
Farmaceutska kompozicija i primena
Dalji cilj predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano i terapeutski inertan nosač.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, mogu se davati i parenteralno, npr. intramuskularno ili intravenski (npr. u obliku rastvora za injekcije). Primena se takođe može izvršiti lokalno, npr. transdermalna primena, ili u obliku kapi za oči ili kapi za uši.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrađuju sa farmaceutski inertnim, nenorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata, poput tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih želatinskih kapsula, rastvora za injekcije ili formulacija za lokalnu primenu. Laktoza, kukuruzni skrob ili njegovi derivati, talk, stearinske kiseline ili njihove soli, mogu se koristiti, na primer, kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.
Odgovarajući nosači za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli. Međutim, u zavisnosti od prirode aktivnih supstanci, u slučaju mekih želatinskih kapsula obično nisu potrebni nosači.
Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, alkoholi, polioli, saharoza, glukoza, invertni šećer, biljno ulje, i slično.
Pogodni nosači za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, i slično.
Odgovarajući nosači kod supozitorija su, na primer, prirodna ili čvrsta ulja, voskovi,
1
masti, polučvrsti ili tečni polioli, i slično.
Pogodni nosači za topikalne očne formulacije su, na primer, ciklodekstrini, manitol ili mnogi drugi nosači i ekscipijensi poznati u struci.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, agense za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Oni mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Medikamenti koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapeutski inertan nosač takođe su cilj predmetnog pronalaska, kao i proces njihove proizvodnje, koji se sastoji od uvođenja jednog ili više jedinjenja formule (I) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i, po želji, jedne ili više terapeutski vrednih supstanci,u galenski preparat za primenu, zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Doza može da varira u širokim granicama, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene, prikladne su odgovarajuće dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje, na primer, od jednakih količina. U slučaju topikalne primene, formulacija može da sadrži od 0,001% do 15% masenih leka i potrebnu dozu, koja može biti od 0,1 do 25 mg i može se primenjivati bilo kao jedna doza dnevno ili nedeljno, ili višestruke doze (2 do 4) dnevno, ili višestruke doze nedeljno. Tada će, međutim, biti jasno da ovde data gornja ili donja granica može biti prekoračena kada se pokaže da je to indikovano.
Priprema farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja iz predmetnog pronalaska
Formulacija tableta (vlažna granulacija)
1
Proizvodni postupak:
1. Izmešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulisati sa prečišćenom vodom.
2. Osušiti granule na 50 °C.
3. Propustiti granule kroz odgovarajuću opremu za mlevenje.
4. Dodati sastojak 5 i mešati tri minuta; komprimovati odgovarajućom presom. Formulacija kapsula
Proizvodni postupak:
1. Mešati sastojke 1, 2 i 3 u odgovarajućem aparatu za mešanje 30 minuta.
2. Dodati sastojke 4 i 5, pa mešati 3 minuta.
3. Napuniti odgovarajuće kapsule.
Indikacije
Predmet ovog pronalaska je takođe i jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, za upotrebu u vidu terapeutski aktivne supstance.
Kao što je gore opisano, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisne su kao modulatori gama-sekretaze.
U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kao što su ovde opisana, za upotrebu u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom-holandski tip (HCHWA-D), vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma.
U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kao što su ovde opisana, za upotrebu u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju Alchajmerove bolesti.
1
U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) kao što su ovde opisana, za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom-holandski tip (HCHWA-D), vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma.
U jednom aspektu, predmetno otkriće se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju Alchajmerove bolesti.
U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) kao što su ovde opisana, za pripremu leka za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozomholandski tip (HCHWA-D), vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma.
U jednom aspektu, predmetno otkriće se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremu leka za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje Alchajmerove bolesti.
U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na postupak za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom-holandski tip (HCHWA-D), vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma, koji obuhvata primenu delotvorne količine jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
U jednom aspektu, predmetno otkriće se odnosi na postupak za terapijsko i/ili profilaktičko lečenje Alchajmerove bolesti, pri čemu postupak obuhvata primenu delotvorne količine jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
Primeri
Pronalazak će se u potpunosti bolje shvatiti kroz primere koji slede.
1) Primeri pripreme
1.1) Opšte
Analitički metod: HPLC (metod LCMS_fastgradient)
– Kolona: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2,1x30 mm, 1,8 µm, br. dela 959731-902
– Rastvarač A: Voda 0,01% mravlja kiselina; Rastvarač B: acetonitril (MeCN) – Gradijenti:
2
1.2) Priprema intermedijera
1.2.1) Intermedijeri tipa 5, sa m=1
Intermedijer 5-1:
2-brom-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin
Korak 1: 2-(2-brometoksi)tetrahidro-2H-piran (10,0 g, 7,23 ml, 47,8 mmol, ekv: 1,00) i DIPEA (6,18 g, 8,35 ml, 47,8 mmol, ekv: 1,00) dodati su u suspenziju 3,5-dibrom-1H-1,2,4-triazola (10,9 g, 47,8 mmol, ekv: 1,00) u MeCN (90 ml), a zatim mešani na 90 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana je pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (eluent: EtoAC/ heptan od 10/90 do 60/40), što daje 3,5-dibrom-1-(2-tetrahidropiran-2-iloksietil)-1,2,4-triazol (12,08 g, 33,7 mmol, prinos 70%) kao svetložuto ulje. MS (ES+) m/z: 356,0 [(M+H)<+>].
Korak 2: n-BuLi (1,6 M u heksanu, 7,04 ml, 11,3 mmol, ekv: 1,00) dodat je u rastvor 3,5-dibrom-1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etil)-1H-1,2,4-triazola (4,00 g, 11,3 mmol, ekv: 1,00) u THF-u (100 ml) na -78 °C. Reakcija je mešana 20 minuta na -78 °C, nakon čega je rastvor 2,3,4-trifluorbenzaldehida (1,80 g, 11,3 mmol, ekv: 1,00) u THF-u (30,0 ml) dodat. Rastvor je mešan na -78 °C još 2 sata. Temperatura reakcije je postepeno povećavana na sobnu temperaturu i reakcija je prekinuta dodatkom zas. vod. rastv. NH4Cl (5,00 ml). Reakcija je razblažena dodatkom EtOAC (150 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (2x 50 ml). Organska faza je odvojena i osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (eluent: EtOAc/ heptan od 10/90 do 50/50), što daje [5-brom-2-(2-tetrahidropiran-2-iloksietil)-1,2,4-triazol-3-il]-(2,3,4-trifluorfenil)metanol (4,50 g, 10,2 mmol, prinos 91%) kao bledožuto ulje. MS (ES+) m/z: 436,1 [(M+H)<+>].
Korak 3: p-toluensulfonska kiselina monohidrat (402 mg, 2,11 mmol, ekv: 0,20) dodata je u rastvor [5-brom-2-(2-tetrahidropiran-2-iloksietil)-1,2,4-triazol-3-il]-(2,3,4-trifluorfenil)metanola (4,61 g, 10,6 mmol, ekv: 1,00) u MeOH (143 ml). Reakcija je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM-u (95,0 ml), ispran zas. vod. rastv. NaHCO3(50,0 ml), i organska faza je odvojena i osušena iznad Na2SO4, koncentrovana i osušena pod vakuumom, što daje 2-[3-brom-5-[hidroksi-(2,3,4-trifluorfenil)metil]-1,2,4-triazol-1-il]etanol (3,42 g, 8,45, mmol, prinos 80%) kao svetložuto ulje, koje je dalje korišćeno bez prečišćavanja. MS (ES+) m/z: 354,0 [(M+H)<+>].
Korak 4: p-toluensulfonska kiselina monohidrat (1,85 g, 9,71 mmol, ekv: 1,00) dodata je u rastvor sirovog 2-(3-brom-5-(hidroksi(2,3,4-trifluorfenil)metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etan-1-ola (3,42 g, 9,71 mmol, ekv: 1,00) u ksilenu (140 ml). Rastvor je refluktovan na 170 °C tokom 16 sati korišćenjem Din-Štarkovog aparata da bi se uklonila voda. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Ostatak je razblažen sa EtOac (100 ml) i ispran zas. vod. rastvorom Na2CO3(50,0 ml). Organska faza je odvojena i osušena iznad Na2SO4i prečišćavanje fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano: EtoAC/ heptan od 0/100 do 60/40) dalo je 2-brom-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin (1,37 g, 4,06 mmol, prinos 42%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS (ES+) m/z: 334,0 [(M+H)<+>].
Intermedijer 5-2:
2-brom-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin
Analogno pripremi intermedijera 5-1; ali koristeći u drugom koraku 3-hlor-5-fluorbenzaldehid, naslovni proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z: 334,0 [(M+H)<+>].
1.2.2) Intermedijeri tipa 5, sa m=2
Intermedijer 5-3:
2-brom-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin
Korak 1: 2-(3-brompropoksi)tetrahidro-2H-piran (5,60 g, 4,25 ml, 25,1 mmol, ekv: 1,00) i DIPEA (3,24 g, 4,38 ml, 25,1 mmol, ekv: 1,00) dodati su u suspenziju 3,5-dibrom-1H-1,2,4-triazola (5,69 g, 25,1 mmol, ekv: 1,00) u MeCN (50,0 ml). Reakcija je mešana na 90 °C tokom 3 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (eluent: EtoAC/ heptan od 20/80 do 60/40), što daje 3,5-dibrom-1-(3-tetrahidropiran-2-iloksipropil)-1,2,4-triazol (7,50 g, 19,7 mmol, prinos 79%) kao svetložuto ulje.
Korak 2: n-BuLi (1,6 M u heksanu, 4,04 g, 5,94 ml, 9,51 mmol, ekv: 1,00) dodat je u rastvor 3,5-dibrom-1-(3-tetrahidropiran-2-iloksipropil)-1,2,4-triazola (3,50 g, 9,48 mmol, ekv: 1,00) u THF-u (110 ml) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 20 min. na -78 °C, nakon čega je rastvor 3-hlor-5-fluorbenzaldehida (1,50 g, 9,48 mmol, ekv: 1,00) u THF-u (25,0 ml) dodat i mešanje nastavljeno na -78 °C tokom 1 sata, zatim je temperatura postepeno povećana na sobnu temperaturu. Reakcija je deaktivirana dodatkom zas. vod. ras. NH4Cl (5,00 ml) i razblažena sa EtOAc (100 ml), isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (2x 100 ml), pa je organska faza odvojena i osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (eluent: EtoAC/ heptan od 20/80 do 75/25), što daje [5-brom-2-(3-tetrahidropiran-2-iloksipropil)-1,2,4-triazol-3-il]-(3-hlor-5-fluorfenil)metanol (1,94 g, 4,28 mmol, prinos 45%) kao bledožuto ulje. MS (ES+) m/z: 450,1 [(M+H)<+>].
Korak 3: p-toluensulfonska kiselina monohidrat (164 mg, 865 µmol, ekv: 0,20) dodat je u rastvor [5-brom-2-(3-tetrahidropiran-2-iloksipropil)-1,2,4-triazol-3-il]-(3-hlor-5-
2
fluorfenil)metanola (1,94 g, 4,32 mmol, ekv: 1,00) u MeOH (60,0 ml). Reakcija je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je zatim rastvoren u DCM-u (40,0 ml), ispran zas. vod. rastvorom NaHCO3(50 ml), a organska faza je osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana pod vakuumom, što daje 3-[3-brom-5-[(3-hlor-5-fluor-fenil)-hidroksi-metil]-1,2,4-triazol-1-il]propan-1-ol (1,48 g, 3,73 mmol, prinos 86%) kao svetložuto viskozno ulje, koje je dalje korišćeno bez prečišćavanja. MS (ES+) m/z: 366,0 [(M+H)<+>].
Korak 4: p-toluensulfonska kiselina monohidrat (772 mg, 4,06 mmol, ekv: 1.00) dodat je u rastvor sirovog 3-[3-brom-5-[(3-hlor-5-fluor-fenil)-hidroksi-metil]-1,2,4-triazol-1-il]propan-1-ola (1,48 g, 4,06 mmol, ekv: 1,00) u ksilenu (60,0 ml). Rastvor je refluktovan na 170 °C tokom 17 h korišćenjem Din-Štarkovog aparata za uklanjanje vode. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena dodatkom EtOAc (100 ml) i isprana zas. rastvorom Na2CO3(50 ml). Organska faza je razdvojena i osušena iznad Na2SO4i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (eluent: EtOAc/ heptan od 20/80 do 80/20), što daje 2-brom-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin (685 mg, 1,96 mmol, prinos 48%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS (ES+) m/z: 350,0 [(M+H)<+>].
Intermedijer 5-4:
2-brom-9-(2,3-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin
Analogno pripremi intermedijera 5-3, ali koristeći u drugom koraku 2,3-difluorbenzaldehid, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z: 330,0/332,0 [(M+H)<+>].
Intermedijer 5-5:
2-brom-9-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin
Analogno pripremi intermedijera 5-3, ali koristeći u drugom koraku 2,4-difluorbenzaldehid, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z: 330,0 [(M+H)<+>].
Intermedijer 5-6:
2-brom-9-(3,5-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin
Analogno pripremi intermedijera 5-3, ali koristeći u drugom koraku 3,5-difluorbenzaldehid, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z: 330,1 [(M+H)<+>].
Intermedijer 5-7:
2-brom-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin
Analogno pripremi intermedijera 5-3, ali koristeći u drugom koraku 2,3,4-trifluorbenzaldehid, naslovno jedinjenje je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z: 350,1 [(M+H)<+>].
1.2.3) Intermedijeri tipa 6
Intermedijer 6-1:
(1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amin
Korak 1: U zatvorenoj epruveti, terc-butil N-[(1R, 5S, 8S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamat (500 mg, 2,21 mmol) rastvoren je u EtOH (10 ml) i dodat je 4-hlor-6-
2
metilpirimidin (869 mg, 6,63 mmol), a zatim trietilamin (894 mg, 1,23 ml, 8,84 mmol). Reakciona smeša je mešana na 130°C preko noći. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je zatim razblažen dodatkom 20 ml CH2Cl2i 20 ml vode. Organska faza je ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 20 ml), osušena iznad MgSO4i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (0% do 100% EtOAC u heptanu), što daje terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamat kao žutu čvrstu supstancu (496 mg, prinos 71%). MS (ES+) m/z: 319,2 [(M+H)<+>].
Korak 2: U svetložuti rastvor terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamata (260 mg, 817 µmol) u CH2Cl2(8 ml) dodat je TFA (931 mg, 629 µl, 8,17 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena na jonoizmenjivačkoj koloni (Si-SCX-2, 10 g, isprana sa MeOH i oslobođena sa MeOH (NH32M)), što daje (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amin 6-1 (195 mg, 804 µmol, prinos 98,5%) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) m/z: 219,2 [(M+H)<+>].
Intermedijer 6-2:
(1R,5S,8S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amin
Korak 1: Analogno pripremi intermedijera 6-1 (korak 1) od terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamata (2,00 g, 8,84 mmol) i 4-fluor-2-metoksipiridina (1,12 g, 8,84 mmol) u zatvorenoj epruveti na 140 °C koristeći NMP kao rastvarač u prisustvu DIPEA (2,28 g, 3,09 ml, 17,70 mmol), terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamat (1,42 g, 48%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z: 334,3 [(M+H)<+>].
Korak 2: Analogno pripremi intermedijera 6-1 (korak 2) od terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamata (1,42 g, 4,26 mmol) u CH2Cl2u prisustvu TFA (7,38 g, 5,0 ml, 15,2 mmol), (1R,5S,8S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amin 6-2 (0,89 g, 89%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca i korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) m/z: 234,2 [(M+H)<+>].
Intermedijer 6-3:
2
(1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amin
Korak 1: Analogno pripremi intermedijera 6-1 (korak 1) od terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamata (2,00 g, 8,84 mmol) i 3,5-dihlorpiridazina (2,0 g, 13,4 mmol) u zatvorenoj epruveti na 90 °C koristeći EtOH kao rastvarač u prisustvu Et3N (3,63 g, 5,0 ml, 35,9 mmol), terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-(6-hlorpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamat (1,71 g, 54%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z: 339,2 [(M+H)<+>].
Korak 2: U rastvor terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-(6-hlorpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamata (963 mg, 2,70 mmol) u MeOH (22 ml) u zatvorenoj epruveti dodat je metanolni rastvor NaOMe (25%, 1,9 ml, 8,3 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 85 °C tokom noći. Reakciona smeša je adsorbovana na koloni Isolute HM-N i hromatografija na koloni je dala terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamat (362 mg, 38%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ES+) m/z: 335,2 [(M+H)<+>].
Korak 3: Analogno pripremi intermedijera 6-1 (korak 2) od terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamata (0,93 g, 2,72 mmol) u CH2Cl2u prisustvu TFA (1,12 g, 0,76 ml, 9,86 mmol), (1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amin 6-3 (225 mg, 96%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca i korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) m/z: 235,2 [(M+H)<+>].
Intermedijer 6-4:
(1R,5S,8S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amin
Slično kao intermedijeri 6-1 i 6-2, naslovno jedinjenje 6-4 je proizvedeno polazeći od terc-butil N-[(1R,5S,8S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]karbamata i 5-hlor-3-metil-piridazina kao bele čvrste supstance. MS (ES+) m/z: 219,3 [(M+H)<+>].
1.3) Opšta procedura 1: Buhvaldova reakcija kuplovanja
2
U zatopljenoj epruveti, u rastvor intermedijera 5 (1 mmol) u 2-Me-THF (10 ml) dodat je 1,1 ekvivalent intermedijera 6. Reakciona smeša je degasirana i dodat je NaOtBu (1,5 ekv.) na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno 15 minuta pre nego što su dodati tBu-Xphos (0,06 ekv.) i Pd2(dba)3(0,03 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 60-80 °C do završetka reakcije (obično između 2 i 8 sati) i koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje je izvršeno fleš hromatografijom na koloni ili reversno faznom preparativnom HPLC kako bi se dobio željeni proizvod formule 1.
Primeri 1 i 2
(9R)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(2,3-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-4 i (1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-3, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 32 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)<+>] i 34 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)<+>].
Primeri 3 i 4
(9R)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
2
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-5 i (1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-3, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 37 mg, MS (ES+) m/z: 484,4 [(M+H)<+>] i 37 mg, MS (ES+) m/z: 484,4 [(M+H)<+>].
Primeri 5 i 6
(9R)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(2,3-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-4 i (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-1, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 37 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)<+>] i 37 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)<+>].
Primeri 7 i 9
(9R)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
2
(9S)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(3,5-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-6 i (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-1, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 150 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)<+>] i 153 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)<+>].
Primeri 8 i 10
(9R)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(2,4-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-5 i (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-1, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 19,7 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)<+>] i 18,3 mg, MS (ES+) m/z: 468,2 [(M+H)<+>].
Primeri 11 i 12
(9R)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(3,5-difluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-6 i (1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-3, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 17,3 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)<+>] i 18,9 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)<+>].
Primeri 13 i 14
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-7 i (1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-3, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele
1
čvrste supstance, odnosno 12,2 mg, MS (ES+) m/z: 502,3 [(M+H)<+>] i 16,9 mg, MS (ES+) m/z: 502,3 [(M+H)<+>].
Primeri 15 i 16
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-3 i (1R,5S,8S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-4, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 102 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)<+>] i 82,9 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)<+>].
Primeri 17 i 18
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-7 i (1R,5S,8S)-
2
3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-4, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 17 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)<+>] i 16 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)<+>].
Primeri 19 i 20
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-3 i (1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-3, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 37 mg, MS (ES+) m/z: 500,3 [(M+H)<+>] i 40 mg, MS (ES+) m/z: 500,3 [(M+H)<+>].
Primeri 21 i 22
(8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin i
(8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-8-(3hlor-5-fluor-fenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazina 5-2 i (1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-3, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 39 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)<+>] i 36 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)<+>].
Primeri 23 i 24
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
i
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazina 5-1 i (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-1, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 21 mg, MS (ES+) m/z: 472,3 [(M+H)<+>] i 25 mg, MS (ES+) m/z: 472,3 [(M+H)<+>].
Primeri 25 i 26
(8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin i
(8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazina 5-2 i (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-1, praćena razdvajanjem enantiomera
4
reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 8 mg, MS (ES+) m/z: 470,2 [(M+H)<+>] i 9 mg, MS (ES+) m/z: 470,2 [(M+H)<+>].
Primeri 27 i 28
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
i
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazina 5-1 i (1R,5S,8S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-3, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 26 mg, MS (ES+) m/z: 488,3 [(M+H)<+>] i 26 mg, MS (ES+) m/z: 488,3 [(M+H)<+>].
Primeri 29 i 30
(8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin i
(8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazina 5-2 i (1R,5S,8S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-2, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 13 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)<+>] i 14 mg, MS (ES+) m/z: 486,2 [(M+H)<+>].
Primeri 31 i 32
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
i
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazina 5-1 i (1R,5S,8S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-2, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 19 mg, MS (ES+) m/z: 488,3 [(M+H)<+>] i 21 mg, MS (ES+) m/z: 488,3 [(M+H)<+>].
Primeri 33 i 34
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-3 i (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-1, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 34 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)<+>] i 33 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)<+>].
Primer 35 i 36
(9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-3 i (1R,5S,8S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-2, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 26 mg, MS (ES+) m/z: 499,3 [(M+H)<+>] i 25 mg, MS (ES+) m/z: 499,3 [(M+H)<+>].
Primeri 37 i 38
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-7 i (1R,5S,8S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-2, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 28,3 mg, MS (ES+) m/z: 501,3 [(M+H)<+>] i 26 mg, MS (ES+) m/z: 501,3 [(M+H)<+>].
Primeri 39 i 40
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
i
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amin
Buhvaldova reakcija kuplovanja korišćenjem opšte procedure 1, između 2-brom-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepina 5-7 i (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amina 6-1, praćena razdvajanjem enantiomera reversno faznom hiralnom HPLC-, obezbedila je naslovne proizvode kao bele čvrste supstance, odnosno 50 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)<+>] i 41 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)<+>].
2) Biološki primeri
2.1) Postupak testa: Test ćelijske γ-sekretaze
Humane H4 ćelije neuroglioma koje prekomerno eksprimiraju humani APP695 sa švedskom dvostrukom mutacijom (K595N/M596L) zasejane su sa 30.000 ćelija/bunarčiću/100 µl na ploče sa 96 bunarčića u IMDM sa 10% FCS, 0,2 mg/l higromicina B, i inkubirane na 37 °C, 5% CO2.
3-4 h nakon zasejavanja, jedinjenja su razblažena u medijumu i dodato je 50 µl kao 1,5-struki koncentrat da bi se postigla konačna koncentracija. Inkubacija jedinjenja se vrši 24 h. Konačne doze se obično kreću od 4 µM pa sve do 0,0013 µM u polulogaritamskim koracima, što daje krivu odgovora na dozu sa osam tačaka.
Na ovaj test su primenjene odgovarajuće kontrole koje koriste samo vehikulum i referentno jedinjenje. Konačna koncentracija Me2SO bila je 0,4%.
Nakon inkubacije na 37 °C, 5% CO2, supernatant je podvrgnut kvantifikaciji izlučenog Aβ42 pomoću kompleta za testiranje AlphaLisa (Human Amyloid beta 1-42 Kit: kat. br. AL203C, Perkin Elmer).20 µl supernatanta ćelijske kulture je prebačeno na ploču za testiranje.
Zatim je dodato 10 µl smeše AlphaLisa kuplovanog antitela za hvatanje i biotinilovanog antitela za detekciju i inkubirano 3 h na sobnoj temperaturi uz lagano tresenje ploče za testiranje. Nakon daljeg dodavanja 20 µl donorskih perlica, ploča za testiranje je inkubirana 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno tresenje bez izlaganja direktnoj svetlosti. Ploča za testiranje je zatim očitana na čitaču Paradigm AlphaLisa koristeći ugrađeni program sa ekscitacijom na 680 nm i emisijom na 570 nm. Izmereni signali su zatim korišćeni za izračunavanje vrednosti IC50za inhibiciju sekrecije Aβ42 nelinearnom regresionom analizom uklapanja korišćenjem softvera XLfit 5.3 (od kompanije IDBS).
2.2) Rezultati
Tabela ispod prikazuje podatke za sva jedinjenja za inhibiciju sekrecije Aβ42:

Claims (16)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    (I), pri čemu R<1>je halogen, C1−7alkil, C1−7alkil supstituisan halogenom, alkoksi, ili C1−7alkoksi supstituisan halogenom, i R<1>može biti različit ako je n = 2 ili 3; m je 1 ili 2; n je 1, 2 ili 3; Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
    , , pri čemu R<2>je vodonik, halogen, C1−7alkil, C1−7alkil supstituisan halogenom, ili C1−7alkoksi; R<3>je vodonik ili halogen; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ia):
    pri čemu, R<1>, m, n i Ar su kao što je definisano u zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ib): 4
    pri čemu, R<1>, m, n i Ar su kao što je definisano u zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, R<1>je halogen.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu, R<1>je fluor ili hlor.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu, n je 2 ili 3.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu, Ar je šestočlana heteroarilna grupa, izabrana od
    , , pri čemu R<2>je C1-7alkil ili C1-7alkoksi; R<3>je vodonik.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu, Ar je šestočlana heteroarilna grupa, izabrana od
    pri čemu R<2>je metil ili metoksi; R<3>je vodonik.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu: R<1>je halogen; m je 1 ili 2; n je 2 ili 3; Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
    pri čemu R<2>je C1-7alkil ili C1-7alkoksi; R<3>je vodonik.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu: R<1>je fluor ili hlor, m je 1 ili 2; n je 2 ili 3; Ar je šestočlana heteroaril grupa, izabrana od
    pri čemu R<2>je metil ili metoksi; R<3>je vodonik.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, izabrano od sledećih (9R)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(2,3-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(2,4-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3,5-difluorfenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8R)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8S)-8-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, izabrano od sledećih (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoksipiridazin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorfenil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amina; (9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-9-(3-hlor-5-fluor-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4- 4 trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoksi-4-piridil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorfenil)-5,6,7,9-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oksazepin-2-amina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12, koji obuhvata reakciju jedinjenja 5
    sa aminom 6
    pri čemu, Ar, R<1>, n i m su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 12, da bi se dobilo pomenuto jedinjenje formule (I), i po želji, da bi se dobijena jedinjenja prevelau njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u vidu terapeutski aktivne supstance.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 i terapeutski inertan nosač.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 12 za upotrebu u terapijskom i/ili profilaktičkom lečenju Alchajmerove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom-holandski tip, vaskularne demencije, hronične traumatske encefalopatije i Daunovog sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20231189A 2018-09-03 2019-09-02 Derivati bicikličnog heteroarila RS64950B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18192219 2018-09-03
PCT/EP2019/073303 WO2020048904A1 (en) 2018-09-03 2019-09-02 Bicyclic heteroaryl derivatives
EP19759411.2A EP3846903B1 (en) 2018-09-03 2019-09-02 Bicyclic heteroaryl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64950B1 true RS64950B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=63490310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231189A RS64950B1 (sr) 2018-09-03 2019-09-02 Derivati bicikličnog heteroarila

Country Status (33)

Country Link
US (1) US12084461B2 (sr)
EP (1) EP3846903B1 (sr)
JP (1) JP7398435B2 (sr)
KR (1) KR102829709B1 (sr)
CN (1) CN112566696B (sr)
AR (1) AR116051A1 (sr)
AU (1) AU2019336492B2 (sr)
BR (1) BR112021002170A2 (sr)
CA (1) CA3107593A1 (sr)
CL (1) CL2021000486A1 (sr)
CO (1) CO2021002415A2 (sr)
CR (1) CR20210104A (sr)
DK (1) DK3846903T3 (sr)
ES (1) ES2966947T3 (sr)
FI (1) FI3846903T3 (sr)
HR (1) HRP20231663T1 (sr)
HU (1) HUE064554T2 (sr)
IL (1) IL281175B2 (sr)
LT (1) LT3846903T (sr)
MA (1) MA53541B1 (sr)
MX (1) MX2021002087A (sr)
MY (1) MY208133A (sr)
PE (1) PE20210860A1 (sr)
PH (1) PH12021550320A1 (sr)
PL (1) PL3846903T3 (sr)
PT (1) PT3846903T (sr)
RS (1) RS64950B1 (sr)
SG (1) SG11202102137SA (sr)
SI (1) SI3846903T1 (sr)
TW (1) TWI841592B (sr)
UA (1) UA128482C2 (sr)
WO (1) WO2020048904A1 (sr)
ZA (1) ZA202007831B (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12275709B2 (en) 2018-12-27 2025-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of exo-tert-butyl N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)carbamate

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994349A (en) 1997-10-27 1999-11-30 Howard University 3-carboalkoxy-2, 3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-one derivatives
DK1087934T3 (da) 1998-04-01 2004-06-28 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyletherforbindelser og anvendelser deraf
WO2000047547A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
WO2000071528A1 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Neurogen Corporation 4h-1,4-benzothiazine-2-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands
WO2001032170A1 (en) 1999-09-13 2001-05-10 Swope David M Composition and method for decreasing neurologic symptomatology
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2007032009A2 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Biomas Ltd. Use of tellurium compounds for treatment of basal cell carcinoma and/or actinic keratosis
KR101138045B1 (ko) 2007-05-11 2012-04-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타에 대한 조절제로서의 헤트아릴아닐린
WO2009052126A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. PIPERIDINYL AND PIPERAZINYL MODULATORS OF γ-SECRETASE
MX2011005046A (es) 2008-11-13 2011-06-01 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
CA2753696A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Noritaka Kitazawa Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
WO2010138901A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
WO2011028208A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Memristors based on mixed-metal-valence compounds
WO2011007756A1 (ja) * 2009-07-13 2011-01-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
US20110190269A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US8703763B2 (en) 2011-03-02 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Bridged piperidine derivatives
TWI567079B (zh) 2011-07-15 2017-01-21 健生醫藥公司 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎的經取代的吲哚衍生物
WO2014060112A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
EP3347363B1 (en) 2015-09-09 2020-01-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-(4-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-amine derivatives as gamma-secretase modulators for treating alzheimer's disease
WO2017097728A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bridged piperidine derivatives
CN109311878B (zh) 2016-06-27 2022-05-24 豪夫迈·罗氏有限公司 作为γ-分泌酶调节剂的三唑并吡啶类化合物
AR109829A1 (es) 2016-09-29 2019-01-30 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina puenteados
EP3535266B1 (en) * 2016-11-01 2021-12-29 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic heteroaryl derivatives
AR110122A1 (es) 2016-11-08 2019-02-27 Hoffmann La Roche Fenoxitriazoles
WO2018111926A2 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Inception 3, Inc. Methods of treating cochlear synaptopathy
CN111417636B (zh) 2018-01-22 2023-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 三唑并-氮杂䓬衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AR116051A1 (es) 2021-03-25
IL281175A (en) 2021-04-29
LT3846903T (lt) 2024-01-10
CO2021002415A2 (es) 2021-03-08
KR102829709B1 (ko) 2025-07-04
SI3846903T1 (sl) 2024-02-29
PT3846903T (pt) 2023-12-14
US12084461B2 (en) 2024-09-10
IL281175B2 (en) 2024-01-01
WO2020048904A1 (en) 2020-03-12
EP3846903B1 (en) 2023-10-25
US20210323980A1 (en) 2021-10-21
FI3846903T3 (fi) 2023-12-19
AU2019336492B2 (en) 2024-10-31
AU2019336492A1 (en) 2021-01-07
CN112566696B (zh) 2024-01-16
CL2021000486A1 (es) 2021-07-30
HRP20231663T1 (hr) 2024-03-15
CA3107593A1 (en) 2020-03-12
TWI841592B (zh) 2024-05-11
MA53541B1 (fr) 2024-02-29
KR20210054515A (ko) 2021-05-13
ZA202007831B (en) 2026-03-25
PE20210860A1 (es) 2021-05-18
PL3846903T3 (pl) 2024-05-06
MX2021002087A (es) 2021-04-28
CN112566696A (zh) 2021-03-26
ES2966947T3 (es) 2024-04-25
JP2021535178A (ja) 2021-12-16
JP7398435B2 (ja) 2023-12-14
CR20210104A (es) 2021-04-19
UA128482C2 (uk) 2024-07-24
HUE064554T2 (hu) 2024-03-28
MA53541A (fr) 2021-12-08
TW202023649A (zh) 2020-07-01
PH12021550320A1 (en) 2021-10-04
MY208133A (en) 2025-04-17
IL281175B1 (en) 2023-09-01
SG11202102137SA (en) 2021-04-29
EP3846903A1 (en) 2021-07-14
BR112021002170A2 (pt) 2021-05-04
DK3846903T3 (da) 2024-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3894411B1 (en) 7-phenoxy-n-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-amine derivatives and related compounds as gamma-secretase modulators for the treatment of alzheimer&#39;s disease
CN111417636B (zh) 三唑并-氮杂䓬衍生物
RS64950B1 (sr) Derivati bicikličnog heteroarila
RU2815806C2 (ru) Бициклические гетероарильные производные
RU2841048C2 (ru) Производные 7-фенокси-n-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5h-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина и связанные соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера
HK40044008A (en) Bicyclic heteroaryl derivatives
HK40044008B (zh) 双环杂芳基衍生物
HK40031111B (zh) 三唑并-氮杂䓬衍生物