ES2967435T3 - Uso de principios activos refrescantes fisiológicos y productos que contienen dichos principios activos - Google Patents

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Thomas Subkowski
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Martin Weisel
Wolfgang Siegel
Claus Bollschweiler
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Abstract

La invención se refiere principalmente a métodos para la modulación, preferiblemente para la modulación in vitro y/o in vivo, del receptor de frío y mentol TRPM8, en donde el receptor se pone en contacto con al menos un modulador que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de tipo estructural 1 descritos en el presente documento. La presente invención también se refiere a usos correspondientes y composiciones que comprenden dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de principios activos refrescantes fisiológicos y productos que contienen dichos principios activos
La invención se refiere principalmente a nuevos moduladores del receptor de frescura de mentol TRPM8, a procedimientos para modular el receptor TRPM8 usando estos moduladores, al uso de los moduladores para inducir sensación de frío y a los productos preparados usando estos moduladores.
En un aspecto especial, la invención se refiere a un producto que comprende al menos uno de estos moduladores para conseguir un efecto refrescante en la piel o la mucosa, en cuyo caso ventajosamente el efecto refrescante es más duradero en comparación con principios activos refrescantes conocidos, por ejemplo con N-etilamida de ácido mentano-3-carboxílico (WS3), y/o tiene un inicio más temprano en comparación con principios activos refrescantes conocidos, por ejemplo FEMA 4809 o FEMA 4496.
Además, un aspecto particular de la invención se refiere a productos que comprenden dichos moduladores del receptor TRPM8 seleccionados, en donde los agentes tienen fines determinados.
Además, la invención también se refiere a un procedimiento para lograr un efecto refrescante fisiológico en la piel o mucosa, en el que se utilizan dichos productos.
Otros aspectos de la presente invención se desprenden de la siguiente descripción, de los ejemplos y, en particular, de las reivindicaciones de patente adjuntas.
Los principios activos refrescantes fisiológicos se utilizan habitualmente para producir una impresión sensorial de frescura en la piel o la mucosa, por ejemplo, en la mucosa de la boca, la nariz y/o la garganta, aunque en realidad no se produzca ningún enfriamiento físico, por ejemplo, con la evaporación de disolventes. Tanto los componentes individuales como las mezclas pueden utilizarse como principios activos refrescantes fisiológicos. Debe tenerse en cuenta que no todos los compuestos que influyen en los receptoresin vitro,que están (también) implicados en la mediación de un efecto refrescante fisiológico, producen realmente tal efectoin vivoen la piel o en las membranas mucosas. En particular, dicho efecto no siempre será igual. Esto significa, por ejemplo, que la fuerza del efecto refrescante fisiológico mediado y la progresión de la fuerza del efecto refrescante a lo largo del tiempo no pueden inferirse únicamente del hecho de que un compuesto determinado sea un agonista de un receptor implicado en la mediación de una sensación refrescante.
El principio activo refrescante fisiológicamente eficaz más conocido es el L-mentol, pero presenta una serie de desventajas, por ejemplo, un fuerte olor, una elevada volatilidad y, en concentraciones más elevadas, un sabor amargo y/o acre propio o un efecto irritante para la piel.
Por este motivo, en el pasado se han buscado principios activos refrescantes fuertes que no presenten las propiedades desventajosas del L-mentol. Por ejemplo, se han descrito ésteres de ácido láctico de mentol(es) según la publicación DE 2608226 y carbonatos mixtos con mentol(es) y polioles según la publicación DE 4226043 y cetales de mentona según la publicación EP 0507 190.
Los monoésteres mentílicos de diácidos según la publicación US 5,725,865 y la publicación US 5,843,466 son alternativas interesantes de origen natural, pero no pueden alcanzar la fuerza de los principios activos refrescantes descritos anteriormente en las pruebas sensoriales.
En la publicación J. Soc. Cosmet. Chem. 1978, 29, 185-200 se presentaron los resultados de un estudio sobre aproximadamente 1200 compuestos, en el que se descubrió que los compuestos N-etilamida del ácido L-mentanocarboxílico ("WS3") y, en particular, el éster etílico de Na-(L-mentanocarbonil)-glicina ("WS5") eran los principios activos refrescantes más potentes. Sin embargo, a la vez que este último tiene el efecto más fuerte, tiene el inconveniente de ser sensible a la hidrólisis y de formar el correspondiente ácido libre de Na-(L-mentanocarbonil)-glicina, que a su vez solo tiene un efecto refrescante muy débil. A pesar de las investigaciones detalladas descritas anteriormente, no es posible ni tampoco se ha descrito una predicción sistemática de las propiedades de los principios activos refrescantes potenciales, en particular su amargor y/o sus otros efectos trigeminales. Por ejemplo, muchas moléculas que pertenecen a la clase de las amidas de ácido mentanocarboxílico tienen un fuerte efecto refrescante, pero a menudo presentan simultáneamente notas amargas pronunciadas (por ejemplo, las N-(alquiloxialquil)amidas de ácido mentanocarboxílico según la publicación JP 2004059474) o también son fuertemente irritantes (WS5: éster glicinílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonilo], en la publicación US 2005/0222256). Las Na-(mentanocarbonil)alquiloxialquilamidas se describieron en la publicación JP 2004059474. Sin embargo, con un fuerte efecto refrescante y una alta estabilidad a la hidrólisis, tienen la desventaja de ser muy amargas y, por lo tanto, no son adecuadas para su uso en alimentos o incluso en productos cosméticos utilizados para el cuidado facial.
Además, los glioxilatos de mentilo y sus hidratos se han descrito en la publicación JP 2005343795 como sustancias refrescantes.
Pueden encontrarse resúmenes de los principios activos refrescantes producidos y utilizados hasta la fecha en la publicación de M. Erman, Perfumer & Flavourist 32(10), 20-35 (2007) y M. L. Dewis en D. J. Rowe, Chemistry and Technology of Flavours and Fragrances, Blackwell Publishing Ltd, Oxford 2005, p. 212 - 222.
El receptor de frescura de mentol TRPM8 (también denominado receptor de membrana fría (CMR)1) pertenece a la familia de los "canales iónicos de potencial receptor transitorio", se expresa específicamente en un grupo especial de neuronas y forma poros en la membrana celular (4 unidades cada una forman un tetrámero), que permiten selectivamente el paso de iones Ca2+. La proteína tiene 6 dominios transmembrana y un C-y N-terminal citoplasmático. Este receptor es estimulado por las bajas temperaturas (preferentemente 10-25°C), lo que da lugar a una transducción de señal que es interpretada por el sistema nervioso como una sensación de frío. El receptor se describió por primera vez como receptor del frío en varias publicaciones en 2002 (Peier AM et al, A TRP channel that senses cold stimuli and menthol.Cell. 2002 Mar 8;108(5):705-15; McKemy DD et al. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation Nature 2002 Mar 7; 416 (6876): 52-8; Zuker CS. Neurobiology: A cool ion channel Nature 2002 Mar 7; 416 (6876): 27-8).
Los compuestos refrescantes, como el mentol, han desempeñado durante mucho tiempo un papel importante en la industria de los aromas y las fragancias para crear una asociación con la frescura y la limpieza. Se ha demostrado que el compuesto mentol actúa como modulador natural del receptor TRPM8 (McKemy D.D., Molecular Pain 1,2005, 16; McKemy D.D., Nature 416, 2002, 52-58; Peier A.M., Cell 108, 2002, 705-715; Dhaka A., Annu. Rev. Neurosci. 29, 2006, 135-161). Mediante la aplicación de mentol se activa TRPM8, provocando una corriente de entrada de Ca2+ en las neuronas sensibles al frío. La señal eléctrica resultante se percibe como una sensación de frío. Concentraciones excesivas de mentol provocan irritación y un efecto anestésico. Además, en diversas publicaciones se han descrito derivados del mentol con un efecto similar (la publicación British Patent 1971 # 1315761 Watson H.R., J. Soc. Cosmet. Chem. 29, 1978, 185-200; la publicación Furrer S.M., Chem. Percept. 1,2008, 119-126). También existen compuestos aislados estructuralmente no relacionados con el mentol que causan una modulación significativa del TRPM8 como, por ejemplo, la icilina (la publicación Wei E.T., J. Pharm. Pharmacol. 35, 1983, 110-112; la publicación WO 2004/026840), el WS-23 o los compuestos enumerados en la solicitud de patente WO 2007/019719.
Otros efectos de las sustancias que modulan el receptor TRPM8 o sus análogos en insectos son un efecto repelente sobre los insectos (publicaciones WO 2002/015692; W<o>2004/000023, US 2004/0028714), así como una actividad en la terapia antitumoral (por ejemplo, una influencia sobre los tumores de próstata), una actividad en el tratamiento del dolor inflamatorio / hiperalgesia y un efecto como antagonistas TRPM8 en la terapia del síndrome vesical o vejiga hiperactiva (publicación de Beck B. en Cell Calcium, 41, 2007, 285-294; Levine J.D. en Biochim. Biophys. Acta, Mol. Basis Dis. 1772, 2007, 989-1003; Mukerji G., en<b>M<c>Urology 6, 2006, 6; las publicaciones US 2003/0207904; US 2005/6893626, la tesis de Behrendt H.J. 2004, Universidad de Bochum; la publicación de Lashinger E.S.R. en Am. J. Physiol. Renal Physiol. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Jun 18 [Epub antes de impreso]; PMID: 18562636).
Sin embargo, muchos de los moduladores de TRPM8 encontrados hasta la fecha presentan deficiencias en términos de potencia, duración de la acción, irritación de la piel/mucosas, olor, sabor, solubilidad y/o volatilidad.
En la anterior solicitud internacional de patente PCT/EP2009/061019 de la solicitante, se proponen compuestos individuales para modular el receptor TRPM8. Por ejemplo, se divulgan los siguientes compuestos:
Estos compuestos también están disponibles comercialmente:
Compuesto 1 con número CAS: 99602-94-5 (forma 3R-cis)
Compuesto 2 con número CAS: 165753-08-2
Compuesto 3 con número CAS: 338771-57-6
Compuesto 4 con número CAS: 878942-21-3
Compuesto 5 con número CAS: 748783-13-3 (sin estereoquímica)
Además, se hace referencia aquí a la solicitud internacional de patente PCT/EP2010/067936 de la solicitante, en la que también se proponen compuestos para modular el receptor TRPM8.
En las publicaciones US 2017/0096418 A1, US 2016/0317532 A1 o US 2015/0086491 A1 se mencionan otros moduladores del receptor TRPM8 y su uso para inducir una sensación de frío.
El objetivo principal de la presente invención era identificar nuevas sustancias que tuvieran un efecto refrescante fisiológico particular, preferiblemente aquellas que condujeran a una modulación del receptor TRPM8, que pudieran usarse como alternativas, preferiblemente como productos más adecuados, a los moduladores conocidos anteriormente. Dichos compuestos también debían ser particularmente adecuados para aplicaciones en el campo de los cosméticos (por ejemplo, cuidado del cabello, cuidado de la piel, cuidado bucal), nutrición (piensos/alimentos), textiles, productos de venta libre (por ejemplo, pomada para quemaduras), productos farmacéuticos (por ejemplo, tratamiento de tumores, incontinencia urinaria) o embalaje. Los compuestos o mezclas de compuestos a especificar debían presentar preferiblemente un sabor inherente lo más débil posible, en particular tener poco o ningún sabor amargo y ser lo menos irritantes posible.
Para la solución del objetivo de la invención se buscaron particularmente productos con principios activos que pudieran impartir una sensación refrescante particularmente duradera. Preferiblemente, estos agentes también deberían ser capaces de impartir sensaciones refrescantes particularmente intensas y/o rápidas.
En la mucosa bucal, muchas de las sustancias refrescantes convencionales mencionadas anteriormente y conocidas todas en el estado de la técnica presentan un comportamiento refrescante más o menos igual. La sensación refrigerante de frescor que transmiten comienza al cabo de unos 0,5 minutos, pero disminuye con relativa rapidez tras un punto máximo de 3 a 5 minutos, en cuyo caso el enfriamiento es claramente perceptible durante un máximo de 30 minutos y la experiencia ha demostrado que la intensidad y la duración solo pueden verse influidas en pequeña medida por la modificación de la dosis. Sin embargo, los consumidores desean un efecto refrescante especialmente duradero, asociado a una sensación de frescor y bienestar para el usuario.
Sorprendentemente, se ha demostrado que los compuestos que se van a utilizar según la invención tienen la propiedad común de conseguir un efecto refrescante particularmente duradero en la piel o la membrana mucosain vivo.Esto no era previsible para los agonistas TRPM8 mencionados en esta solicitud, ni se aplica a todos estos agonistas.
Hasta la fecha no ha habido indicaciones en el estado de la técnica de que especialmente los compuestos a utilizar según la invención sean capaces de impartir un efecto refrescante particularmente adecuado. Para cuantificar el efecto refrescante duradero, pueden realizarse ensayos comparativos con N-etilamida de ácido mentano-3-carboxílico. Para estas pruebas comparativas, el experto sustituye el compuesto o compuestos que se van a utilizar según la invención por ácido N-etilamida de ácido mentano-3-carboxílico (también WS3), preferiblemente en la misma concentración. A continuación, se comparan entre sí los efectos refrescantes de los respectivos productos. Si los compuestos a utilizar según la invención están contenidos en el producto a ensayar en una concentración superior a 100 ppm, es preferible diluir el producto a ensayar de modo que los compuestos a utilizar según la invención estén presentes en una concentración de 100 ppm para evaluar si el efecto refrescante se prolonga en comparación con el WS3. Por supuesto, el mismo paso de dilución debe realizarse también para el producto de referencia que contiene WS3.
En este contexto es preferible que, en las comparaciones correspondientes, el efecto refrescante de los productos con los compuestos a utilizar según la invención se prolongue preferiblemente al menos 10 minutos, preferiblemente al menos 15 minutos, más preferiblemente al menos 20 minutos y de modo particularmente preferible al menos 30 minutos en comparación con los ensayos comparativos.
El objetivo principal de la presente invención se resuelve según la invención mediante un procedimiento no terapéutico para modular, preferiblemente para modulaciónin vitroy/oin vivo,el receptor de frío de mentol TRPM8, en cuyo caso el receptor se pone en contacto con al menos un modulador seleccionado del grupo que consiste en compuestos del siguiente tipo estructural 1:
Tipo de estructura 1:
en donde
Ri tiene la siguiente estructura
en donde
Z se selecciona del grupo que consiste en O y S
n es 0 o 1
m
- es igual a 1 e Y es hidrógeno y R8 es un alcano lineal o ramificado de C<1>a C<5>, preferentemente un alcano de C<5>, o Y es NRg o CRg y Rg con Re forma un anillo parcial o totalmente saturado de 5 o 6 miembros, o
- es igual a 0, 2 o 3 e Y es hidrógeno y Re es un alcano lineal o ramificado de C<1>a C<5>, preferentemente un alcano de C<5>, o Y es NRg o CRg y Rg con Re forma un anillo aromático, parcial o totalmente saturado de 5 o 6 miembros; R<2>es un residuo de alquilo lineal o ramificado de C<1>a C<5>, un residuo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros o un residuo de arilo de 5 o 6 miembros, en donde el residuo de alquilo, el residuo de cicloalquilo o el residuo de arilo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos (de anillo).
R<3>, R<4>, R<5>, R6 y R<7>son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por
hidrógeno
halógenos
grupos alquilo lineales o ramificados de C<1>a C6 opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por NH<2>, OH, SH, halógenos o grupos alquilo lineales o ramificados de C<1>a C6; grupos alcoxi lineales o ramificados de C<1>a C6 que llevan opcionalmente 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por NH<2>, OH,<S h ,>halógenos o grupos alcoxi de C<1>a C6
grupos mono- o polinucleares de arilo, arilalquilo y heteroarilo provistos opcionalmente de 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por NH<2>, OH, SH, halógenos, grupos alquilo lineales o ramificados de C<1>a C6; en donde los grupos heteroarilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por O, N y S, o bien
dos residuos adyacentes R<3>, R<4>, R<5>, R6 y R<7>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un residuo heterocíclico mono- o poliinsaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente lleva 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes iguales o diferentes, que se seleccionan del grupo formado por grupos alquilo lineales o ramificados de C<1>a C6, y que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo formado por O, N y S; X
- se selecciona del grupo formado por
grupos alquileno de Ci a C<4>; grupos alquenileno de C<2>a C<4>, y grupos alquileno de -A-C<1>- a C<4>- o -C<1>- a C<4>-A- o grupos alquenileno de -A-C<2>- a C<4>- o de -C<2>- a C<4>-A-, en donde A es O, S o NH; o bien
- representa un enlace químico simple;
y sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácido con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, monovalentes o en particular polivalentes;
y opcionalmente de estos compuestos en forma estereoisoméricamente pura o mezclas de estereoisómeros de los mismos.
Existen varios sinónimos para "TRPM8" en la bibliografía: TRPP8, LTRPC6, CMR1, MGC2849, canal catiónico de potencial receptor transitorio subfamilia M miembro 8. A efectos de la presente invención, se incluyen todos los términos. También se incluyen todas las modificaciones funcionales del receptor, tales como en particular variantes de empalme, isoformas, tales como TRPM8 CRA_a, TRPM8 CRA_b y todos los receptores análogos de diferentes organismos, tales como humano, ratón, rata. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de los distintos receptores son conocidas y están almacenadas en bases de datos de secuencias. Por ejemplo, la información de la secuencia para hTRPM8 se inscribe bajo el número NM_024080.
Un "modulador" en el sentido de la invención representa un compuesto que puede actuar como agonista y/o antagonista del receptor TRPM8in vivoy/oin vitro,en particularin vivo.
De este modo, los moduladores adecuados pueden actuar solo como antagonista o agonista, en particular solo como agonista, o tanto como antagonista como también agonista. En particular, puede producirse un efecto agonista o antagonista en función de la respectiva concentración de modulador seleccionada.
Un "agonista" es un compuesto que media la activación del receptor TRPM8, es decir, induce una corriente de entrada de Ca2+ en las neuronas sensibles al frío y transmite así una sensación de frío.
Un "antagonista", por otra parte, es un compuesto que puede contrarrestar esta activación del receptor TRPM8.
Los moduladores según la invención pueden ejercer su efecto uniéndose de forma reversible o irreversible, específica o inespecífica a una molécula del receptor TRPM8. La unión suele ser no covalente a través de interacciones iónicas y/o no iónicas, por ejemplo, hidrofóbicas, con la molécula receptora. "Específico" incluye tanto la interacción exclusiva con una o más moléculas receptoras TRPM8 diferentes (como, por ejemplo, moléculas TRPM8 de diferente origen o diferentes isoformas). "No específico", por otro lado, es una interacción del modulador con varias moléculas receptoras diferentes de diferente función y/o secuencia, por lo que, sin embargo, puede determinarse como consecuencia una modulación agonística y/o antagonística deseada (como se ha descrito anteriormente) del receptor TRPM8.
Un modulador según la invención se utiliza en particular para inducir la sensación de frío en seres humanos y/o animales. Una "inducción de la sensación de frío" se produce preferentemente si el compuesto muestra un efecto agonístico sobre hTRPM8 en el ensayo de actividad celular descrito en el presente documento.
Los productos según la invención contienen, además de los ingredientes habituales para el producto respectivo, una cantidad eficaz de al menos un modulador según la invención. "Eficaz" en este contexto significa una concentración del modulador que es suficiente para impartir el efecto deseado, tal como el efecto farmacológico, o el efecto sensorial, tal como el efecto de frío olfativo, tras la aplicación del producto (por ejemplo, aplicación a la piel).
En ausencia de cualquier indicación en contrario, los siguientes significados generales se aplican en el contexto de la presente invención:
Halógeno: F, CI, Br o J
Alquilo y todas las partes de alquilo en residuos derivados del mismo como, por ejemplo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino y dialquilamino: residuos de hidrocarburos saturados, lineales o ramificados que tienen de 1 a 4, 1 a 6, 1 a 8 o 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo,
- alquilo de C1 a C6 como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo;
- alcoxi de C<1>a Ce, que comprende alcoxi de C<1>a C<4>, como metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1,1- dimetiletoxi;
y, por ejemplo, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-metilpropoxi, 1,2-metilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, Hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1 -dimetilbutoxi, 1.2- dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1.1.2- trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi o 1 -etil-2-metilpropoxi;
Cicloalquilo (anillo): residuos carbocíclicos con 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo,
- cicloalquilo de C<3>a C<12>, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo; se prefieren ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropil-metilo, ciclopropil-etilo, ciclobutil-metilo, ciclobutiletilo, ciclopentil-metilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo o
- cicloalquilo de C<3>a C<7>, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropil-metilo, ciclopropil-etilo, ciclobutil-metilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo, en donde el enlazamiento con el residuo de la molécula puede realizarse a través de cualquier átomo de C adecuado.
Alquileno: grupos puente hidrocarbonados lineales o mono o multiramificados con 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo
- grupos alquileno de C<1>a C<7>seleccionados entre -CH<2>-, -(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<3>-, -(CH<2>)<4>-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH<2>-CH(CH3)-CH2-, (CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH<2>)<6>-, -(CH2)7-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH(CH3)- o -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH(CH<3>)- o
- grupos de alquileno de C<1>a C<4>seleccionados entre -CH<2>-, -(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<3>-, -(CH<2>)<4>-, -(CH<2>)<2>-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH(CH3)-CH2-.
Alquenileno: los análogos mono- o poliinsaturados, en particular monoinsaturados, de los grupos alquileno anteriores con<2>a<20>átomos de carbono, en particular para los alquenilenos de C<2>a C<7>o alquenilenos de C<2>a C<4>, tales como -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH(CH3)-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-,
Arilo: residuos aromáticos mono- o polinucleares, preferentemente mono- o binucleares, opcionalmente sustituidos, con 6 a 20, en particular 6 a 10 átomos de carbono en anillo como, por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo como 1- o 2-naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indenilo y fenantrenilo. Estos residuos arilo pueden tener opcionalmente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes iguales o diferentes.
Arilalquilo: los análogos sustituidos con arilo de los residuos de alquilo anteriores, donde arilo también tiene los significados indicados anteriormente, por ejemplo, residuos alquilo de C<1>a C<4>-fenilo seleccionados de fenil-metilo o fenil-etilo.
Heterociclilo (anillo heterocíclico): heterociclos o residuos heterocíclicos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, de cinco a siete miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del grupo O, N o S, como, por ejemplo
- heterociclilo saturado o monoinsaturado de 5 o 6 miembros que contiene de uno a dos átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de oxígeno y/o azufre como miembros del anillo, por ejemplo 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrothienilo, 3-tetrahidrothienilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 4-isoxazolidinilo, 5-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 5-pirazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 4-oxazolidinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 5-tiazolidinilo, 2-Imidazolidinilo, 4-Imidazolidinilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2-pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrothienilo, 3-hexahidropiridazinilo, 4-hexahidropiridazinilo, 2-hexahidropirimidinilo, 4-hexahidropirimidinilo, 5-hexahidropirimidinilo y 2-piperazinilo;
- heterociclilo aromático de 5 miembros (=heteroarilo o hetarilo) que contiene, además de átomos de carbono, uno, dos o tres átomos de nitrógeno o uno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre o de oxígeno como miembros del anillo, por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; - heterociclilo aromático de 5 miembros (=heteroarilo o hetarilo) que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tales como 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1-, 2- o 4-imidazolilo, 1,2,3-[1H]-triazol-1-ilo, 1.2.3- [2H]-triazol-2-ilo, 1,2,3-[1H]-triazol-4-ilo, 1,2,3-[1H]-triazol-5-ilo, 1,2,3-[2H]-triazol-4-ilo, 1,2,4-[1H]-triazol-1-ilo, 1.2.4- [1H]-triazol-3-ilo, 1,2,4-[1H]-triazol-5-ilo, 1,2,4-[4H]-triazol-4-ilo, 1,2,4-[4H]-triazol-3-ilo, [1H]-tetrazol-1-ilo, [1H]-tetrazol-5-ilo, [2H]-tetrazol-2-ilo y [2H]-tetrazol-5-ilo;
- heterociclilo aromático de 5 miembros (=heteroarilo o hetarilo) que tiene 1 heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3- o 4-isoxazolilo, 3- o 4-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4 o 5-tiazolilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1.2.4- tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo y 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
- heterociclilo de 6 miembros (= heteroarilo o hetarilo) que contiene, además de átomos de carbono, uno o dos o uno, dos o tres átomos de nitrógeno como miembros del anillo, por ejemplo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,2,4-triazin-3-ilo; 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo y 1,3,5-triazin-2-ilo;
Los sustituyentes, como en particular para los residuos anteriores, se seleccionan en particular de grupos ceto, -COOH, -COO-alquilo, -OH, -SH, -CN, amino, -NO<2>, alquilo o, donde en los grupos alquilo uno o más átomos de H pueden reemplazarse por halógeno.
En una forma de realización preferida del procedimiento según la invención, los compuestos de tipo estructural 1 se seleccionan del rupo A, que consiste en los si uientes compuestos:
Si hay diferencias entre la designación del nombre y la imagen de la fórmula respectiva, la declaración de la imagen de la fórmula es decisiva.
Particularmente preferidos son los compuestos del grupo A seleccionados del grupo B, consistente en los siguientes compuestos:
Se prefieren además los compuestos de los grupos A y B seleccionados del grupo C, constituido por los siguientes compuestos:
Según una configuración de la presente invención, los compuestos de estructura tipo 1 no se seleccionan entre los compuestos descritos en el documento WO2011/061330.
En una forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de estructura tipo 1 no se seleccionan por lo tanto del grupo D, que consiste en los siguientes compuestos:
Tipo de estructura 1:
donde
R<1>consta de la siguiente estructura:
donde
Z se selecciona del grupo que consiste en O y S;
n es igual a 0 o 1;
m es igual a 0 e Y es NRg o CRg y Rg forma con R8 un anillo aromático o completamente saturado de 5 o 6 miembros; y
donde R<2>es un residuo de alquilo de C<1>a C<5>, lineal o ramificado, un residuo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros o un residuo de arilo de 5 o 6 miembros, donde el residuo de cicloalquilo o el residuo de arilo contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos (de anillo) que son iguales o diferentes y se seleccionan entre O, N y S;
R<3>, R<4>, R<5>, R6 y R<7>son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en
hidrógeno;
halógenos;
grupos alquilo de C<1>a C6, lineales o ramificados, que opcionalmente llevan 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes, que se seleccionan del grupo formado por NH<2>, OH, SH, halógenos o grupos alquilo de C<1>a C6 lineales o ramificados; grupos alcoxi de C<1>a C6, lineales o ramificados, que opcionalmente llevan 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en NH<2>, OH, SH, halógenos o grupos alcoxi de C<1>a C6;
grupos arilo, arilalquilo y heteroarilo, mono- o polinucleares que opcionalmente llevan 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes, que se seleccionan del grupo compuesto por NH<2>, OH, SH, halógenos, grupos alquilo C<1>a C6, lineales o ramificados; en donde los grupos heteroarilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en O, N y S, o
dos residuos adyacentes R<3>, R<4>, R<5>, R6 y R<7>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico mono o poliinsaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente lleva 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en grupos alquilo de C<1>a C6, lineales o ramificados, y que tiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consta de O, N y S;
X
- es seleccionado del grupo que consiste en
grupos alquileno C1 a C4; -grupos alquenileno C2- a C4, así como grupos -A-C1- a C4- o grupos alquenileno -A-C2- a C4- o -C2- a C4-A-, donde A es O, S o NH; o
- representa un enlace químico sencillo;
y sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácidos con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes;
y opcionalmente estos compuestos en forma de estereoisómero puro o mezclas de estereoisómeros de los mismos.
En otra forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de estructura tipo 1 no se seleccionan del grupo E, que consta de los siguientes compuestos:
Según una forma de realización alternativa de la presente invención, los compuestos del grupo D, tal como se describen anteriormente, son compuestos preferidos para ser utilizados en el contexto de la presente invención.
Según otra realización alternativa, los compuestos del grupo E, tal como se describen anteriormente, son compuestos preferidos para ser utilizados en el contexto de la presente invención. Preferiblemente, en un procedimiento según la invención, en particular en su forma de realización preferida, el receptor se pone en contacto con al menos un modulador, que modula la permeabilidad de estas células para los iones Ca2+ en un ensayo de actividad celular utilizando células que expresan recombinantemente el receptor TRPM8 humano.
En un procedimiento según la invención, preferiblemente en una forma de realización descrita anteriormente como preferida, el modulador tiene un efecto agonista o antagonista sobre la permeabilidad celular del ion Ca2+.
Es particularmente preferida una realización de un procedimiento según la invención, en particular una configuración preferida, en la que el modulador es un agonista del receptor TRPM8.
Un aspecto adicional de la presente invención incluye el uso de un modulador según la invención, en particular en uno o más de los procedimientos preferidos, para la inducción no terapéutica de una sensación de frío en humanos y/o animales.
Preferiblemente, un modulador de este tipo según la invención se utiliza en la aplicación descrita anteriormente para la inducción no terapéutica de una sensación de frío a través de un embalaje que contiene el modulador o un textil que contiene el modulador.
Según un uso alternativo según la invención, se utiliza preferentemente un producto que contiene al menos uno, dos, tres o más de los moduladores según la invención, en particular las configuraciones preferidas, preferentemente en una cantidad (total) de 0,1 ppm. a 10% en peso, con respecto al peso total del producto, para lograr un efecto refrescante en la piel o membrana mucosa, que se prolonga en comparación preferiblemente con el efecto refrescante de un producto de la misma composición, en el que solo el modulador o los moduladores se sustituyen por N-etilamida de ácido mentanocarboxílico, preferentemente en la misma concentración; preferentemente se prolonga en al menos 10 minutos, y/o comienza antes en comparación con el efecto refrescante de un producto de la misma composición, en el que solo el/los modulador/es se cambian por FEMA 4809 o FEMA 4496, preferiblemente en la misma concentración.
Para cuantificar el efecto refrescante duradero de los compuestos a utilizar según la invención, se llevan a cabo experimentos comparativos preferentemente con N-etilamida del ácido mentano-3-carboxílico (como se describe anteriormente).
Preferiblemente, el o los moduladores según la invención se seleccionan para uno de los usos descritos como preferidos entre el grupo A, el grupo B o el grupo C ya descritos, o según otra forma de realización, el grupo D o el grupo E.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un modulador como se describió anteriormente para su uso como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para su aplicación en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8.
Además, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de estructura tipo 1per se.En particular, la presente invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo A, grupo B o grupo C o grupo D o grupo E como se describe en cada caso en el presente documento, o a una sal de dicho compuesto, en particular seleccionada entre sales de adición de ácidos con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes.
La presente invención también se refiere, independientemente de los usos aquí descritos, a productos que comprenden nuevos compuestos de estructura tipo 1, en particular a compuestos seleccionados del grupo A, grupo B o grupo C o grupo D o grupo E como se describe en cada caso en el presente documento.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un producto que contiene al menos un modulador como se describió anteriormente para usar como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para aplicar en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8.
En una forma de realización preferida, dicho producto según la invención para uso como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para aplicar en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8, se selecciona del grupo que consiste en
a) alimentos, preferentemente helados, mousse, natas, bebidas y productos de confitería,
b) productos para el cuidado bucal, preferentemente pasta de dientes, enjuague bucal y goma de mascar,
c) productos para el cuidado personal, preferiblemente productos para el cuidado de la piel o del cabello, por ejemplo, protectores solares, cremas para quemaduras solares, lociones y champús, y apósitos,
d) espumas y geles.
En una forma de realización particularmente preferida, un producto según la invención para su uso como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para su uso en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8, en particular en una forma de realización designada anteriormente como preferida, se selecciona del grupo que consiste en mezclas de aromas y preparaciones nutricionales, de higiene bucal o recreativas o cosméticas, que comprenden uno, dos, tres o más de los moduladores descritos anteriormente, en donde estos moduladores están contenidos en una cantidad (total) de 0,05 ppm a 10 % en peso, preferiblemente de 0,1 ppm a 10 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla de aromas o preparación.
Preferiblemente, dicho producto según la invención para uso como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para aplicación en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8, también comprende:
(1) Una o más sustancias adicionales con un efecto refrescante fisiológico, donde la sustancia adicional o una, varias o todas las sustancias adicionales (i) causan un efecto de sabor o (ii) no causan un efecto de sabor,
y/o
(2) una o más sustancias aromatizantes sin efecto refrescante fisiológico
y/o
(3) una o más sustancias trigeminales o para enjuague bucal sin efecto refrescante fisiológico
y/o
(4) (iii) uno o (iv) varios compuestos que, en el caso (iv), independientemente entre sí o juntos, provocan adicionalmente un efecto modulador del gusto y/o un estímulo trigeminal y/o enjuague bucal.
Otras sustancias con efecto refrescante fisiológico son, por ejemplo, las descritas en el documento WO 2014/090293 A1, preferentemente mentol, compuestos de mentol, Optamint o aceites de menta.
Los compuestos de mentol se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en mentol, éter metílico de mentol, acetal de glicerilo de mentona (Frescolat® MGA, FEMA GRAS 3807), cetal de glicerilo de mentona (FEMA GRAS 3808), lactato de mentilo (Frescolat® ML, FEMA GRAS 3748), carbonato de etilenglicol de mentol (Fresolcat® MGC, FEmA GRAS 3805), carbonato de propilenglicol de mentol (Frescolat® MPC, FEMA GRAS 3806), N-etiloxamato de mentol (Frescolat®, succinato de monometilo (FEMA GRAS 3810), glutarato de monomentilo (FEMA GRAS 4006), mentoxi-1,2-propanodiol (FEMA GRAS 3784), mentoxi-2-metil-1,2-propanodiol (FEMA GRAS 3849), así como ésteres y amidas del ácido mentanocarboxílico como, por ejemplo, WS-3 (f EmA Gr As 3455), WS-5 (f EmA GRAS 4309), WS-12 (Frescolat® SC-1, FEMA GRAS 4681) y WS-23 (FEMA GRAS 3804) y sus mezclas.
Optamint es una mezcla de más de 50 aceites esenciales naturales diferentes y sustancias aromáticas naturales o iguales a los naturales. Optamint tiene composiciones variables de diferentes aceites (parcialmente fraccionados), que representan preferiblemente una mezcla de, por ejemplo, diferentes aceites de menta y aceites de menta verde, así como aceite de eucalipto globulus, aceite de anís estrellado, mentol, mentona, isomentona, acetato de mentilo, anetol, eucaliptol, etc. Por tanto, no es posible una reproducción exacta de la composición de Optamint. La serie de productos Optamint® está disponible comercialmente en Symrise AG.
En una forma de realización preferida del uso de un modulador según la invención, en particular en uno o más de los procedimientos preferidos, para la inducción no terapéutica de una sensación de frío en humanos y/o animales para lograr un efecto refrescante fisiológico sobre la piel y/o las membranas mucosas, se prolonga el efecto refrescante en comparación con el efecto refrescante de un producto de la misma composición, en el que solo el o los moduladores se intercambian por N-etilamida del ácido metanocarboxílico, preferiblemente en la misma concentración, en al menos 10 minutos y/o comienza en comparación con el efecto refrescante de un producto de la misma composición, en el que solo se intercambia(n) el/los modulador(es) por FEMA 4809 o FEMA 4496, preferiblemente en la misma concentración, con el siguiente paso:
- Aplicar una cantidad de un producto como se describió anteriormente, en particular en una o más formas de realización preferidas, a la piel y/o membrana mucosa, que sea suficiente para lograr un efecto refrescante fisiológico.
Particularmente preferidos son los moduladores en dicho uso según la invención seleccionados del grupo A descrito anteriormente.
Los principios activos según la invención tienen una amplia gama de aplicaciones en la cosmética y el cuidado humanos, en particular en el cuidado de la piel y del cabello, pero también pueden usarse farmacológicamente, así como en productos alimenticios y textiles, pero también como repelentes y como componentes de composiciones con efecto insecticida.
Los productos según la invención pueden ser en particular productos cosméticos para la piel, cosméticos para el cabello, dermatológicos, higiénicos o farmacéuticos. En particular, los principios activos según la invención, en particular con efecto refrescante, se utilizan para cosméticos para la piel y/o el cabello o como productos para el cuidado bucal.
Los productos o preparados para el cuidado del cabello o de la piel según la invención se presentan en particular en forma de una emulsión, una dispersión, una suspensión, en forma de un preparado tensioactivo acuoso, una leche, una loción, una crema, un bálsamo, un ungüento, un gel, un granulado, un polvo, una preparación en barra, tal como, por ejemplo, una barra para labios, una espuma, un aerosol o un espray. Estas formulaciones son muy adecuadas para preparaciones tópicas. Las posibles emulsiones son emulsiones de aceite en agua y emulsiones de agua en aceite o microemulsiones.
Por regla general, el preparado cosmético para el cabello o la piel se utiliza para su aplicación sobre la piel (tópicamente) o el cabello. Por “preparaciones tópicas” se entienden aquellas preparaciones que son adecuadas para aplicar los principios activos sobre la piel en una distribución fina, por ejemplo, en una forma que pueda absorberse a través de la piel. Para ello son adecuados, por ejemplo: soluciones acuosas e hidroalcohólicas, espráis, espumas, aerosoles de espuma, ungüentos, geles acuosos, emulsiones del tipo aceite en agua o agua en aceite, microemulsiones o preparaciones cosméticas en barra.
Según una forma de realización del producto cosmético según la invención, éste contiene un vehículo. El vehículo preferido es agua, un gas, un líquido a base de agua, un aceite, un gel, una emulsión o microemulsión, una dispersión o una mezcla de los mismos. Los vehículos mencionados muestran una buena compatibilidad con la piel. Para preparaciones tópicas son especialmente ventajosos geles, emulsiones o microemulsiones acuosas.
La enseñanza según la invención también incluye el uso de los principios activos aquí descritos en productos farmacéuticos para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal de granja o una mascota. Para ello, los principios activos se administran en forma de composiciones farmacéuticas que contienen un excipiente farmacéuticamente compatible con al menos un principio activo según la invención y, dado el caso, otros principios activos. Estas composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Ejemplos de formulaciones o composiciones farmacéuticas adecuadas son formas de dosificación sólidas, tales como polvos, pulverizados, gránulos, tabletas, pastillas, sobres, bolsas, grageas, cápsulas tales como cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios o formas de dosificación vaginales, formas de dosificación semisólidas, como pomadas, cremas, hidrogeles, pastas o apósitos, así como formas farmacéuticas líquidas, como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyecciones e infusiones, gotas para los ojos y los oídos. También se pueden usar dispositivos de administración implantados para administrar inhibidores según la invención. También se pueden utilizar liposomas, microesferas o matrices poliméricas.
En la preparación de productos o preparados o composiciones según la invención, los principios activos según la invención normalmente se mezclan o se diluyen con un excipiente. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículo, soporte o medio para el principio activo. El contenido de principio activo (uno o más principios activos según la invención contenidos al mismo tiempo) puede variar dentro de un amplio rango y está aproximadamente, con respecto al peso total de la composición, en el rango de ppm de aproximadamente 0,05 ppm a 10%. en peso, preferentemente de 0,1 ppm a 10% en peso.
Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos o excipientes comunes farmacéuticamente aceptables, tales como lubricantes, por ejemplo sebo, estearato de magnesio y aceite mineral; humectantes; emulsionantes y agentes de suspensión; conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; coadyuvantes de formación de grageas; estabilizadores de emulsiones, formadores de películas; gelificantes; enmascaradores de olores; correctores de sabor; resinas; hidrocoloides; disolventes; mediadores de solución; agentes neutralizantes; aceleradores de permeación; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; reengrasantes y sobregrasantes; materiales a base de ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; ayudas para la difusión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; excipientes de tabletas, como aglutinantes, rellenos, lubricantes, desintegrantes o recubrimientos; propulsores; desecantes; opacificantes; espesantes; ceras; plastificantes; aceites blancos. Una configuración a este respecto se basa en conocimientos expertos como se muestra, por ejemplo, en las publicaciones de Fiedler, H.P., Lexicon of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Related Areas, 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, o Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, Springer Verlag, Heidelberg.
Los productos según la invención pueden contener, además de los aditivos o sustancias auxiliares habituales, también principios activos cosmética y/o dermatológica y/o farmacológicamente.
Como ejemplos no limitantes de principios activos adicionales adecuados pueden mencionarse:
Principios cosméticamente y/o dermatológicamente activos adecuados son, por ejemplo, principios activos colorantes, productos de pigmentación de la piel y del cabello, productos de tonalidad, bronceadores, blanqueadores, sustancias endurecedoras de queratina, principios activos antimicrobianos, principios activos filtrantes de la luz, principios activos repelentes, sustancias con efecto hiperémico, sustancias con efecto queratolítico y queratoplásico, sustancias activas anticaspa, productos antiinflamatorios, sustancias con efecto queratinizante, sustancias con efecto antioxidante o eliminadoras de radicales libres, sustancias humectantes o hidratantes para la piel, sustancias activas reengrasantes, principios activos antieritematosos o antialérgicos, ácidos grasos ramificados, tales como ácido 18-metileicosanoico, y mezclas de los mismos.
Principios activos bronceadores artificiales que son adecuados para broncear la piel sin irradiación natural o artificial con rayos UV; estos son, por ejemplo, dihidroxiacetona, aloxano y extracto de cáscara de nuez. Las sustancias endurecedoras de queratina adecuadas suelen ser principios activos como los que se utilizan en los antitranspirantes como, por ejemplo: sulfato de aluminio y potasio, hidroxicloruro de aluminio, lactato de aluminio, etc.
Principios activos antimicrobianos que se utilizan para destruir microorganismos o inhibir su crecimiento. Por lo tanto, sirven como conservante y como sustancia desodorizante, lo que reduce el desarrollo o la intensidad del olor corporal. Estos incluyen, por ejemplo, conservantes comunes conocidos por los expertos en la técnica, tales como ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, imidazolidinil-urea, formaldehído, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido salicílico, etc. Tales sustancias con efecto desodorante son, por ejemplo, ricinoleato de zinc, triclosán, alquilolamida del ácido undecilénico, éster trietílico del ácido cítrico, clorhexidina, etc.
Coadyuvantes y aditivos adecuados para la fabricación de preparados cosméticos para el cabello o para la piel son conocidos por el experto y se pueden encontrar en manuales de cosmética, por ejemplo, Schrader, Basics and Recipes of Cosmetics, Hüthig Verlag, Heidelberg, 1989, ISBN 3- 7785-1491-1. Los coadyuvantes y aditivos son preferentemente coadyuvantes aceptables en cosméticos y/o fármacos. Son farmacéuticamente aceptables los coadyuvantes que son utilizables de manera conocida en el campo de la farmacia, la tecnología alimentaria y áreas relacionadas, en particular las listadas en las farmacopeas pertinentes (por ejemplo, DAB, Ph. Eur., BP, NF), así como otros coadyuvantes cuyas propiedades no obstaculizan una aplicación fisiológica.
Coadyuvantes adecuados pueden ser: lubricantes, humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, antiirritantes, quelantes, estabilizadores de emulsión, formadores de películas, formadores de gel, productos enmascarantes de olores, hidrocoloides, disolventes, solubilizantes, neutralizantes, aceleradores de permeación, pigmentos, compuestos de amonio cuaternario, productos reengrasantes y sobreengrasantes, ungüentos, materiales de base para pomadas, cremas o aceites, derivados de silicona, estabilizadores, esterilizantes, agentes espumantes, secantes, opacificantes, espesantes, ceras, plastificantes, aceite blanco. Una configuración a este respecto se basa en conocimientos expertos como se presentan, por ejemplo, en la publicación de Fiedler, HP Lexicon of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Related Areas, 4a ed., Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Otros aditivos adecuados se seleccionan entre aceites perfumados, polímeros para el cabello, acondicionadores para el cabello y la piel, polímeros injertados, polímeros que contienen silicona que son solubles en agua o dispersables, fotoprotectores, blanqueadores, productos para el cuidado, colorantes, agentes de tonalidad, productos bronceadores, colorantes, agentes de consistencia, productos humectantes, reengrasantes, colágeno, hidrolizados de proteínas, lípidos, antioxidantes, antiespumantes, antiestáticos, emolientes, plastificantes, descomponedores de peróxidos.
Ejemplos de auxiliares y aditivos adecuados incluyen:
(1) Antioxidantes seleccionados entre aminoácidos (por ejemplo, glicina, histidina, tirosina, triptófano) y sus derivados, imidazoles (por ejemplo, ácido urocánico) y sus derivados, péptidos tales como D, L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina y sus derivados (por ejemplo, anserina), carotenoides, carotenos (por ejemplo, p-caroteno, licopeno) y sus derivados, ácido clorogénico y sus derivados, ácido lipoico y sus derivados (por ejemplo, ácido dihidrolipoico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo, tiorodoxina, glutatión, cisteína, cistina, cistamina y sus ésteres de glicosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo, y ésteres de laurilo, palmitoilo, oleilo, Y-linoleilo, colesterilo y gliceril) así como sus sales, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales) así como compuestos de sulfoximina (por ejemplo, butionina sulfoximina, homocisteína sulfoximina, butionina sulfona, penta-, hexa-, heptationina sulfoximina), especialmente en dosis muy bajas y toleradas (por ejemplo, rango de pmol a pmol/kg), además quelantes (de metal) (por ejemplo, ácidos a-hidroxi- grasos, ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina), ahidroxiácidos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extractos de bilis, bilirrubina, biliverdina, EDTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados (por ejemplo, ácido ylinolénico, ácido linoleico, ácido oleico), ácido fólico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados, vitamina C y sus derivados (por ejemplo, ascorbato de sodio, palmitato de ascorbilo, fosfato de ascorbilo y magnesio, acetato de ascorbil), tocoferol y derivados (por ejemplo, acetato de vitamina E, tocotrienol), vitamina A y derivados (palmitato de vitamina A), así como benzoato de coniferilo de resina de benjuí, ácido rutínico y sus derivados, a-glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilideno glucitol, carnosina, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido de resina nordihidroguaiarética, ácido nordihidroguaiarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico y sus derivados, manosa y sus derivados, zinc y sus derivados (por ejemplo, ZnO, ZnSO<4>), selenio y sus derivados (por ejemplo, selenometionina), estilbenos y sus derivados (por ejemplo, óxido de estilbeno), óxido de trans-estilbeno).
(2) Descomponedores de peróxido, es decir, compuestos que son capaces de descomponer peróxidos, de manera especialmente preferida peróxidos lipídicos. Por estos deben entenderse sustancias orgánicas como, por ejemplo, ácido piridin-2-tiol-3-carboxílico, ácidos 2-metoxipirimidinolcarboxílicos, ácidos 2-metoxipiridincarboxílicos, ácidos 2-dimetilaminopirimidinolcarboxílicos, ácidos 2-dimetilaminopiridincarboxílicos.
(3) Espesantes como, por ejemplo, ácidos poliacrílicos reticulados y sus derivados, polisacáridos y sus derivados, como goma xantana, agar-agar, alginatos o tilosas, derivados de celulosa, por ejemplo, carboximetilcelulosa o hidroxicarboximetilcelulosa, alcoholes grasos, monoglicéridos y ácidos grasos, alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona. En particular se utilizan espesantes no iónicos.
(4) Conservantes listados a continuación con su número E
Además, según la invención son adecuados los conservantes o coadyuvantes de conservación utilizados habitualmente en cosmética, tales como dibromodicianobutano (2-bromo-2-bromometilglutarodinitril), 3-yodo-2-propinilbutilcarbamato, 2-bromo-2-nitro-propano-1,3-diol, imidazolidinilurea, 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona, 2-cloroacetamida, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, disociadores de formaldehído.
Además, los éteres hidroxialquílicos de fenilo, en particular el compuesto conocido con el nombre de fenoxietanol, son adecuados como conservantes debido a su efecto bactericida y fungicida sobre numerosos microorganismos.
También son adecuados otros productos inhibidores de gérmenes para incorporarlos a los preparados según la invención. Sustancias ventajosas son, por ejemplo, éter de 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilo (Irgasan), 1,6-di-(4-clorofenilbiguanido)-hexano (clorhexidina), 3,4,4'-triclorocarbanilida, compuestos de amonio cuaternario, aceite de clavo, aceite de menta, aceite de tomillo, citrato de trietilo, farnesol (3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrien-1-ol), así como los de las publicaciones de patente DE-3740 186, DE-3938140, DE-4204321, DE-4229707, DE-4309372, DE-44 11 664, DE-19541 967, DE-19543695, DE-19543696, DE-19547 160, DE-19602108, DE-19602 110, DE-19602 111, DE-196 31 003, DE-196 31 004 y DE-196 34 019 y las patentes DE-4229 737 En las publicaciones DE-42 37 081, DE-4324219, DE-4429467,<d>E-4423410 y DE-195 16705 se describen principios activos o combinaciones de principios activos. El uso de bicarbonato de sodio también es beneficioso. También se pueden utilizar polipéptidos antimicrobianos.
(5) Principios activos filtrantes de la luz que absorben los rayos UV en el rango UV-B y/o UV-A. Los filtros UV adecuados incluyen, por ejemplo, 2,4,6-triaril-1,3,5-triazinas, en las que los grupos arilo pueden llevar cada uno al menos un sustituyente que se selecciona preferentemente entre hidroxi, alcoxi, especialmente metoxi, alcoxicarbonilo, especialmente metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, y mezclas de estos. También son adecuados ésteres de ácido paminobenzoico, ésteres de ácido cinámico, benzofenonas, derivados de alcanfor y pigmentos que bloquean los rayos UV, como dióxido de titanio, talco y óxido de zinc.
Como sustancias filtrantes UV se pueden considerar todas las sustancias filtrantes UV-A y UV-B. A manera de ejemplo pueden mencionarse:
Los productos o preparados cosméticos y dermatológicos según la invención pueden contener ventajosamente también pigmentos inorgánicos bloqueadores de los rayos UV a base de óxidos metálicos y/u otros compuestos metálicos poco solubles o insolubles en agua, seleccionados del grupo de los óxidos de zinc (ZnO), titanio (TiOz), hierro (por ejemplo, Fe<2>O<3>), circonio (ZrOz), silicio (SiOz), manganeso (por ejemplo, MnO), aluminio (AhOs), cerio (por ejemplo, Ce<2>Oa), óxidos mixtos de los metales correspondientes y mezclas de tales óxidos.
Los pigmentos inorgánicos pueden presentarse en forma recubierta, es decir, que pueden ser tratados superficialmente. Este tratamiento superficial puede consistir, por ejemplo, en dotar a los pigmentos de una forma conocida en sí de una fina capa hidrófoba, como se describe en el documento DE-A-33 14742.
(6) Principios activos repelentes, es decir compuestos capaces de mantener a distancia o repeler a ciertos animales, especialmente insectos, de los humanos. Estos incluyen, por ejemplo, 2-etil-1,3-hexanodiol, N,N-dietil-m-toluamida, etc.
(7) Las sustancias con efecto hiperemizante adecuadas que estimulan la circulación sanguínea en la piel incluyen, por ejemplo, aceites esenciales como extracto de pino de montaña, extracto de lavanda, extracto de romero, extracto de baya de enebro, extracto de castaño de indias, extracto de hoja de abedul, extracto de flor de heno, acetato de etilo, alcanfor, mentol, aceite de menta, extracto de romero, aceite de eucalipto, etc.
(8) Las sustancias con efecto queratolítico y queratoplástico adecuadas son, por ejemplo, ácido salicílico, tioglicolato de calcio, ácido tioglicólico y sus sales, azufre, etc. Los principios activos anticaspa adecuados son, por ejemplo, azufre, monooleato de sorbitán de polietilenglicol de azufre, polietoxilato de ricinol de azufre, piritiona de zinc, piritiona de aluminio, etc.
(9) Los medicamentos antiinflamatorios adecuados que contrarrestan la irritación de la piel incluyen, por ejemplo, alantoína, bisabolol, dragosantol, extracto de manzanilla, pantenol, etc.
(10) Polímeros cosmética o farmacéuticamente aceptables tales como polímeros catiónicos, anfóteros y neutros.
Los polímeros adecuados son, por ejemplo, polímeros catiónicos denominados Polyquaternium según INCI, por ejemplo, copolímeros de vinilpirrolidona/sales de N-vinilimidazolio (Luviquat FC, Luviquat HM, Luviquat MS, Luviquat Care), copolímeros de N-vinilpirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo cuaternizados con sulfato de dietilo (Luviquat PQ 11), copolímeros de N-vinilcaprolactama/N-vinilpirrolidona/sales de N-vinilimidazolio (Luviquat E Hold), derivados catiónicos de celulosa (Polyquaternium-4 y -10), copolímeros de acrilamida (Polyquaternium-7) y quitosano.
Polímeros catiónicos (cuaternizados) adecuados también son Merquat (polímero a base de cloruro de dimetildialilamonio), Gafquat (polímeros cuaternarios formados mediante reacción de polivinilpirrolidona con compuestos de amonio cuaternario), Polymer JR (hidroxietilcelulosa con grupos catiónicos) y polímeros catiónicos de origen vegetal, por ejemplo, polímeros de guar como, por ejemplo, de la marca Jaguar de Rhodia.
Otros polímeros adecuados son también polímeros neutros, como polivinilpirrolidonas, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo y/o propionato de vinilo, polisiloxanos, polivinilcaprolactama y otros copolímeros con N-vinilpirrolidona, polietileniminas y sus sales, polivinilaminas y sus sales, derivados de celulosa, sales de ácido poliaspártico y sus derivados. Estos incluyen, por ejemplo, Luviflex® Swing (copolímero parcialmente saponificado de poliacetato de vinilo y polietilenglicol, BASF).
Polímeros adecuados son también polímeros u oligómeros no iónicos, solubles en agua o dispersables en agua, como polivinilcaprolactama, por ejemplo, Luviskol® Plus (BASF), o polivinilpirrolidona y sus copolímeros, en particular con ésteres vinílicos como, por ejemplo, acetato de vinilo, por ejemplo, Luviskol® VA 37 (BASF), poliamidas, por ejemplo, a base de ácido itacónico y diaminas alifáticas como, por ejemplo, se describen en el documento DE-A-4333238.
Polímeros adecuados son también polímeros anfóteros o zwitteriónicos, como los copolímeros de octilacrilamida/metacrilato de metilo/metacrilato de terc-butilaminoetil-metacrilato de hidroxipropilo, disponibles con la denominación Amphomer (National Starch), así como polímeros zwitteriónicos, como se divulgan, por ejemplo, en las solicitudes de patente alemana DE3929973, DE 2150557, DE2817369 y DE 3708451. Los polímeros zwitteriónicos preferidos son copolímeros de cloruro de acrilamidopropiltrimetilamonio/ácido acrílico o ácido metacrílico y sus sales de metales alcalinos y de amonio. Otros polímeros zwitteriónicos adecuados son copolímeros de metacroiletilbetaína/ metacrilato, que están disponibles comercialmente con el nombre de Amersette (AMERCHOL), y copolímeros de metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de metilo, metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo y ácido acrílico (Jordapon (D)).
Polímeros adecuados son también polímeros no iónicos, que contienen siloxano, solubles en agua o dispersables, por ejemplo, poliéter siloxanos, como Tegopren® (empresa Goldschmidt) o Besi (empresa Wacker).
A continuación, con más detalle y a modo de ejemplo se explican formas de aplicación especiales individuales de los principios activos según la invención.
Productos refrescantes para el cuidado de la piel y el cabello:
Según una forma de realización preferida, los productos según la invención son un producto refrescante para el cuidado o limpieza de la piel o del cabello.
Los productos limpiadores de la piel o del cabello preferidos son jabones con una consistencia de líquido a gelatinosa, tales como jabones transparentes, jabones lujosos, jabones desodorantes, jabones en crema, jabones para bebés, jabones protectores de la piel, jabones abrasivos y sintéticos, jabones pastosos, jabones blandos y pastas para lavar, jabones exfoliantes, toallitas hidratantes, preparados líquidos para lavar, ducharse y bañarse, como lociones de lavado, baños y geles de ducha, baños de espuma, baños de aceite y preparaciones para exfoliar, espumas, lociones y cremas de afeitar.
Según otra forma de realización preferida, los productos según la invención son un gel de ducha, una formulación de champú o un preparado para el baño. Tales formulaciones contienen al menos un principio activo según la invención y normalmente tensioactivos aniónicos como tensioactivos de base y tensioactivos anfóteros y/o no iónicos como cotensioactivos. Otros principios activos y/o coadyuvantes adecuados se seleccionan generalmente entre lípidos, aceites perfumados, colorantes, ácidos orgánicos, conservantes y antioxidantes, así como espesantes/gelificantes, acondicionadores de la piel y humectantes.
En principio, el contenido de principio activo puede variar en un amplio intervalo como, por ejemplo, de 0,05 ppm a 10 % en peso, preferentemente de 0,1 ppm a 10 % en peso.
i) Configuraciones especiales de productos para aplicación sobre la piel:
Los productos cosméticos para la piel adecuados son, por ejemplo, tónicos faciales, mascarillas faciales, desodorantes y otras lociones cosméticas. Los productos para aplicación en cosmética decorativa incluyen, por ejemplo, correctores, colores de teatro, rímel y sombras de ojos, barras de labios, lápices delineadores de ojos, perfiladores de ojos, coloretes, polvos y lápices de cejas.
Además, los productos dermatológicos según la invención se pueden utilizar en tiras nasales para la limpieza de poros, en productos antiacné, repelentes, productos de afeitado, productos para el cuidado antes y después del afeitado, productos para el cuidado después del sol, productos de depilación, tintes para el cabello, productos para el cuidado íntimo, productos para el cuidado de los pies y en el cuidado del bebé.
Los productos para el cuidado de la piel según la invención son, en particular, cremas para la piel de agua en aceite o aceite en agua, cremas de día y de noche, cremas para los ojos, cremas para la cara, cremas antiarrugas, cremas protectoras solares, cremas hidratantes, cremas decolorantes, cremas para el cuidado de la piel, cremas bronceadoras, cremas vitamínicas, lociones para la piel, lociones para el cuidado y lociones hidratantes.
En particular, los productos cosméticos y dermatológicos para la piel contienen al menos un principio activo según la invención en una proporción de aproximadamente 0,05 ppm a 10 % en peso, preferiblemente de 0,1 ppm a 10 % en peso, referido al peso total del producto.
Dependiendo del campo de aplicación, los productos cosméticos para la piel según la invención pueden aplicarse en una forma adecuada para el cuidado de la piel como, por ejemplo, crema, espuma, gel, barra, mousse, leche, espray (espray con bomba o espray con propulsor) o loción.
Además de los principios activos según la invención y los vehículos adecuados, los preparados cosméticos para la piel también pueden contener otros principios activos y coadyuvantes habituales en los cosméticos para la piel, como se describe anteriormente. A estos pertenecen preferentemente emulsionantes, conservantes, aceites perfumados, principios activos cosméticos como fitantriol, vitaminas A, E y C, retinol, bisabolol, pantenol, protectores solares, blanqueadores, colorantes, colorantes, productos de tonalidad, bronceadores, colágeno, enzimas, hidrolizados de proteínas. estabilizadores, reguladores del valor del pH, colorantes, sales, espesantes, gelificantes, agentes de consistencia, siliconas, humectantes, reengrasantes y otros aditivos comunes.
Los componentes oleosos y grasos preferidos de los productos cosméticos para la piel y dermatológicos son los aceites minerales y sintéticos mencionados anteriormente tales como, por ejemplo, parafinas, aceites de silicona e hidrocarburos alifáticos con más de<8>átomos de carbono, aceites animales y vegetales, tales como, por ejemplo, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de aguacate, aceite de oliva, lanolina o ceras, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos tales como, por ejemplo, triglicéridos de ácidos grasos de C<6>a C<30>, ésteres de cera tales como, por ejemplo, aceite de jojoba, alcoholes grasos, vaselina, lanolina hidrogenada y lanolina acetilada y mezclas de los mismos.
Para establecer ciertas propiedades como, por ejemplo, para mejorar el tacto, el comportamiento de extensión, la resistencia al agua y/o la unión de principios activos y coadyuvantes como, por ejemplo, pigmentos, los preparados cosméticos para la piel y dermatológicos pueden contener también sustancias acondicionadoras a base de compuestos de silicona. Los compuestos de silicona adecuados son, por ejemplo, polialquilsiloxanos, poliarilsiloxanos, poliarilalquilsiloxanos, polietersiloxanos o resinas de silicona.
La preparación de los preparados cosméticos o dermatológicos se lleva a cabo según procedimientos habituales y conocidos por el experto.
Para fabricar los productos dermatológicos según la invención, los principios activos se pueden mezclar o diluir con un adyuvante adecuado. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que pueden servir como vehículo, portador o medio para el principio activo.
Si se desea, se añaden mezclando otros coadyuvantes de forma conocida por el experto. Además, los polímeros y las dispersiones son adecuados como coadyuvantes en productos farmacéuticos, preferentemente como agente(s) de recubrimiento o aglutinante(s) para formas farmacéuticas sólidas. También se pueden utilizar en cremas y como agentes de revestimiento de tabletas y aglutinantes de tabletas.
Los productos cosméticos y dermatológicos se presentan preferentemente en forma de emulsiones, en particular como emulsiones de agua en aceite (W/O) o de aceite en agua (O/W). Sin embargo, también es posible elegir otros tipos de formulaciones, por ejemplo, geles, aceites, oleogeles, emulsiones múltiples, por ejemplo, en forma de emulsiones de W/O/W o O/W/O, pomadas anhidras o bases para pomadas, etc. También son formas de realización ventajosas las formulaciones sin emulsionantes, como hidrodispersiones, hidrogeles o una emulsión de Pickering.
Las emulsiones se preparan usando procedimientos conocidos. Además de al menos un principio activo según la invención, las emulsiones contienen generalmente componentes comunes, tales como alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y en particular triglicéridos de ácidos grasos, ácidos grasos, lanolina y sus derivados, aceites o ceras naturales o sintéticos y emulsionantes en presencia de agua. La selección de aditivos específicos para el tipo de emulsión y la preparación de emulsiones adecuadas se describe, por ejemplo, en la publicación de Schrader, Basics and Recipes of Cosmetics, Hüthig Buch Verlag, Heidelberg, 2a edición, 1989, tercera parte, a la que se hace referencia expresa en el presente documento.
Una emulsión adecuada como emulsión W/O, por ejemplo, para una crema para la piel, etc., generalmente contiene una fase acuosa que se emulsiona en una fase oleosa o grasosa usando un sistema emulsionante adecuado. Puede usarse un complejo de polielectrolito para proporcionar la fase acuosa.
Los componentes grasos preferidos que pueden estar contenidos en la fase grasa de las emulsiones son: aceites de hidrocarburos tales como aceite de parafina, aceite de Purcellin, perhidroescualeno y soluciones de ceras microcristalinas en estos aceites; aceites animales o vegetales, tales como aceite de almendras dulces, aceite de aguacate, aceite decalophylum(laurel alejandrino), lanolina y sus derivados, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de karité, aceite dehoplostethus,aceites minerales, cuyo inicio de la destilación se encuentra a presión atmosférica a aproximadamente 250 °C y el punto final de la destilación a 410 °C como, por ejemplo, aceite de vaselina, ésteres de ácidos grasos saturados o insaturados, como miristatos de alquilo, por ejemplo, miristato de i-propilo, butilo o cetilo, estearato de hexadecilo, palmitato de etilo o i-propilo, triglicéridos de ácido octanoico o decanoico y ricinoleato de cetilo.
La fase grasa también puede contener aceites de silicona que son solubles en otros aceites, tales como dimetilpolisiloxano, metilfenilpolisiloxano y el copolímero de silicona-glicol, ácidos grasos y alcoholes grasos.
Además de los principios activos según la invención también se pueden utilizar ceras como, por ejemplo, cera carnauba, cera de candelilla, cera de abejas, cera microcristalina, cera de ozoquerita y oleatos, miristatos, linoleatos y estearatos de Ca, Mg y Al.
Además, una emulsión según la invención puede presentarse como emulsión O/W. Una emulsión de este tipo normalmente contiene una fase oleosa, emulsionantes que estabilizan la fase oleosa en la fase acuosa y una fase acuosa, que normalmente está espesada. Los emulsionantes preferidos son emulsionantes O/W, tales como ésteres de poliglicerol, ésteres de sorbitano o glicéridos parcialmente esterificados.
Según otra forma de realización preferida, los productos según la invención son un gel de ducha, una formulación de champú o un preparado para el baño.
Tales formulaciones contienen al menos un principio activo según la invención y normalmente tensioactivos aniónicos como tensioactivos de base y tensioactivos anfóteros y/o no iónicos como cotensioactivos. Otros principios activos y/o coadyuvantes adecuados se seleccionan generalmente entre lípidos, aceites perfumados, colorantes, ácidos orgánicos, conservantes y antioxidantes, así como espesantes/gelificantes, productos acondicionadores de la piel y humectantes.
Estas formulaciones contienen en particular de un 2 a un 50 % en peso, tal como de un 5 a un 40 % en peso o de un 8 a un 30 % en peso de tensioactivos, con respecto al peso total de la formulación.
Todos los tensioactivos aniónicos, neutros, anfóteros o catiónicos utilizados habitualmente en los productos de limpieza corporal se pueden utilizar en las preparaciones para lavar, duchar y bañar.
Tensioactivos aniónicos adecuados son, por ejemplo, sulfatos de alquilo, étersulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de alquilarilo, succinatos de alquilo, sulfosuccinatos de alquilo, sarcosinatos de N-alcoilo, tauratos de acilo, isotionatos de acilo, fosfatos de alquilo, éterfosfatos de alquilo, étercarboxilatos de alquilo, sulfonatos de alfa-olefina, en particular las sales metálicas de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, así como sales de amonio y trietanolamina. Los étersulfatos de alquilo, éterfosfatos de alquilo y étercarboxilatos de alquilo pueden tener en la molécula entre 1 y 10 unidades de óxido de etileno u óxido de propileno, preferentemente entre 1 y 3 unidades de óxido de etileno.
Estos incluyen, por ejemplo: lauril sulfato de sodio, tauril sulfato de amonio, lauril éter sulfato de sodio, lauril éter sulfato de amonio, lauril sarcosinato de sodio, oleil succinato de sodio, lauril sulfosuccinato de amonio, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de trietanolamina.
Los tensioactivos anfóteros adecuados incluyen, por ejemplo, alquil betaínas, alquilamidopropil betaínas, alquil sulfobetaínas, glicinatos de alquilo, carboxiglicinatos de alquilo, anfoacetatos o propionatos de alquilo, anfodiacetatos o dipropionatos de alquilo.
Por ejemplo, se pueden utilizar cocodimetilsulfopropil betaína, lauril betaína, cocoamidopropil betaína o cocoanfopropionato de sodio.
Tensioactivos no iónicos adecuados son, por ejemplo, los productos de reacción de alcoholes alifáticos o alquilfenoles con 6 a 20 átomos de carbono en la cadena alquílica, que puede ser lineal o ramificada, con óxido de etileno y/u óxido de propileno. La cantidad de óxido de alquileno es de aproximadamente 6 a 60 moles por mol de alcohol. También son adecuados óxidos de alquilamina, mono- o dialquilalcanolamidas, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, amidas de ácidos grasos etoxiladas, poliglicósidos de alquilo o ésteres de éter de sorbitano.
Además, los preparados para el lavado, la ducha y el baño pueden contener tensioactivos catiónicos habituales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de cetiltrimetilamonio.
Además, las formulaciones de gel para ducha / champú pueden contener espesantes, tales como, por ejemplo, sal de mesa, PEG-55, oleato de propilenglicol, dioleato de metilglucosa PEG-120 y otros, así como conservantes, otros principios activos y coadyuvantes y agua.
ii) Configuraciones especiales de productos para aplicación al cabello:
Según otra forma de realización preferida, los productos según la invención son productos para el tratamiento del cabello.
Los productos para el tratamiento del cabello según la invención contienen en particular al menos un principio activo según la invención en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,05 ppm a 10 % en peso, preferiblemente 0,1 ppm a 10 % en peso, con respecto al peso total del producto.
Los productos de tratamiento del cabello según la invención se presentan preferentemente en forma de una espuma fijadora, mousse para el cabello, gel para el cabello, champú, espray para el cabello, espuma para el cabello, líquido para peinar el cabello, producto igualador para ondas permanentes, productos colorantes y decolorantes para el cabello o “tratamientos con aceite caliente”. Dependiendo del ámbito de aplicación, los preparados cosméticos para el cabello se pueden aplicar en forma de espray (aerosol), espuma (aerosol), gel, espray de gel, crema, loción o cera. Los espráis para el cabello incluyen tanto espráis aerosoles como aerosoles con bomba sin gas propulsor. Las espumas para el cabello incluyen tanto espumas en aerosol como espumas con bomba sin gases propulsores. Los espráis y espumas para el cabello comprenden preferentemente componentes predominante o exclusivamente solubles en agua o dispersables en agua. Si los compuestos utilizados en los espráis y espumas para el cabello según la invención son dispersables en agua, se pueden aplicar en forma de microdispersiones acuosas con diámetros de partícula normalmente de 1 a 350 nm, preferentemente de 1 a 250 nm. El contenido de sólidos de estas preparaciones se encuentra normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,5 ppm a 20 % en peso. Estas microdispersiones generalmente no requieren ningún emulsionante o tensioactivo para estabilizarlas.
En una forma de realización especial, las formulaciones cosméticas para el cabello según la invención contienen a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10 o del 0,005 al 1 % en peso de al menos un principio activo según la invención, b) del 20 al 99,95 % en peso de agua y/o alcohol, c) 0 a 50% en peso de al menos un gas propulsor, d) 0 a 5% en peso de al menos un emulsionante, e) 0 a 3% en peso de al menos un espesante, y hasta un 25% en peso de otros componentes.
Por alcohol se entienden todos los alcoholes habitualmente utilizados en cosméticos, por ejemplo, etanol, isopropanol, n-propanol.
Esto incluye también todos los polímeros de peinado y acondicionadores conocidos en cosméticos, que se pueden utilizar en combinación con los principios activos según la invención, si se deben ajustar propiedades muy específicas.
Los polímeros cosméticos para el cabello convencionales adecuados incluyen, por ejemplo, los polímeros catiónicos, aniónicos, neutros, no iónicos y anfóteros antes mencionados, a los que se hace referencia aquí.
Para ajustar determinadas propiedades, los preparados pueden contener también sustancias acondicionadoras a base de compuestos de silicona. Compuestos de silicona adecuados son, por ejemplo, polialquilsiloxanos, poliarilsiloxanos, poliarilalquilsiloxanos, polietersiloxanos, resinas de silicona o copolioles de dimeticona (CTFA) y compuestos de silicona aminofuncionales como amodimeticona (CTFA).
Los polímeros según la invención son especialmente adecuados como productos fijadores en preparados para el peinado del cabello, en particular espráis para el cabello (espráis en aerosol y espráis con bomba sin gas propulsor) y espumas para el cabello (espumas en aerosol y espumas con bomba sin gas propulsor).
En una forma de realización preferida, los preparados para espray contienen a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10 o del 0,005 al 1 % en peso de al menos un principio activo según la invención, b) del 20 al 99,9 % en peso de agua y/o alcohol, c) del 0 al 70 % en peso de al menos un agente propulsor, d) del 0 al 20 % en peso de otros componentes.
Los agentes propulsores son los propulsores que se utilizan comúnmente para espráis para el cabello o espumas en aerosol. Se prefieren mezclas de propano/butano, pentano, éter de dimetilo, 1,1-difluoroetano (HFC-152 a), dióxido de carbono, nitrógeno o aire comprimido.
Una formulación preferida según la invención para espumas para el cabello en aerosol contiene a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10, o del 0,005 al 1 % en peso de al menos un principio activo según la invención, b) del 55 al 99,8 % en peso de agua y/o alcohol, c) 5 a 20% en peso de un agente propulsor, d) 0,1 a 5% en peso de un emulsionante, e) 0 a 10% en peso de otros ingredientes.
Como emulsionantes se pueden utilizar todos los emulsionantes utilizados habitualmente en las espumas para el cabello. Los emulsionantes adecuados pueden ser no iónicos, catiónicos o aniónicos o anfóteros.
Ejemplos de emulsionantes no iónicos (nomenclatura INCI) son éteres de laurilo (laureth), por ejemplo, Laureth-4; ceteth, por ejemplo, Cetheth-1, éter cetílico de polietilenglicol, ceteareth, por ejemplo, Cetareth-25, glicéridos de ácidos grasos de poliglicol, lecitina hidroxilada, ésteres lactílicos de ácidos grasos, poliglicósidos de alquilo.
Ejemplos de emulsionantes catiónicos son dihidrogenofosfato de cetildimetil-2-hidroxietilamonio, cloruro de cetiltrimonio, bromuro de cetiltrimonio, metilsulfato de cocotrimonio, quaternium-1 a x (INCI).
Los emulsionantes aniónicos pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo de sulfatos de alquilo, étersulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de alquilarilo, succinatos de alquilo, sulfosuccinatos de alquilo, sarcosinatos de N-alcoilo, tauratos de acilo, isetionatos de acilo, fosfatos de alquilo, éterfosfatos de alquilo, éter carboxilatos de alquilo, sulfonatos de alfa-olefina, en particular sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, así como sales de amonio y trietanolamina. Los étersulfatos de alquilo, éterfosfatos de alquilo y étercarboxilatos de alquilo pueden tener en la molécula entre 1 y 10 unidades de óxido de etileno u óxido de propileno, preferentemente entre 1 y 3 unidades de óxido de etileno.
Una preparación adecuada según la invención para geles de peinado puede estar compuesta, por ejemplo, de la siguiente manera: a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10, o del 0,005 al 1 % en peso de al menos un principio activo según la invención b) del 80 al 99,85 % en peso de agua y/o alcohol, c) del 0 al 3 % en peso, preferentemente del 0,05 al 2 % en peso de un gelificante, d) del 0 al 20 % en peso de otros componentes.
El uso de gelificantes puede ser ventajoso para establecer propiedades reológicas especiales u otras propiedades de aplicación industrial de los geles. Como gelificantes se pueden utilizar todos los formadores de gel utilizados habitualmente en cosméticos. A estos pertenecen el poliácido acrílico ligeramente reticulado, por ejemplo, carbómero (INCI), derivados de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosas catiónicamente modificadas, polisacáridos, por ejemplo, goma xantano, triglicérido de caprilo/caprina, copolímeros de acrilato de sodio, Polyquaternium-32 (y)paraffinum liquidum(INCI), copolímeros de acrilato de sodio (y)paraffinum liquidum(y) PPG-1 Trideceth-6, cloruro de acrilamidopropilotrimonio/copolímeros de acrilamida, Esteareth-10-éter alílico, copolímeros de acrilato, Polyquaternium-37 (y)paraffinum liquidum(y) PPG-1 Trideceth-6, Polyquaternium 37 (y) dicaprilato dicaprato de propilenglicol (y) PPG-1 Trideceth-6, Polyquaternium-7, Polyquaternium-44.
Las formulaciones de champú especiales contienen a) del 0,0001 al 50 % en peso o del 0,001 al 10 o del 0,005 al 1 % en peso de al menos un principio activo según la invención, b) del 25 al 94,95 % en peso de agua, c) del 5 al 50 % en peso de tensioactivos, c) 0 a 5 % en peso de otro acondicionador, d) 0 a 10 % en peso de otros ingredientes cosméticos.
En las formulaciones de champú se pueden utilizar todos los tensioactivos aniónicos, neutros, anfóteros o catiónicos habitualmente utilizados en champús.
Tensioactivos aniónicos adecuados son, por ejemplo, sulfatos de alquilo, étersulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de alquilarilo, succinatos de alquilo, sulfosuccinatos de alquilo, sarcosinatos de N-alcoilo, tauratos de acilo, isotionatos de acilo, fosfatos de alquilo, éterfosfatos de alquilo, éter carboxilatos de alquilo, sulfonatos de alfa-olefina, en particular sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, así como sales de amonio y trietanolamina. Los étersulfatos de alquilo, éterfosfatos de alquilo y étercarboxilatos de alquilo pueden tener en la molécula entre 1 y 10 unidades de óxido de etileno u óxido de propileno, preferentemente entre 1 y 3 unidades de óxido de etileno.
Ejemplos adecuados son laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de amonio, laurilétersulfato de sodio, laurilétersulfato de amonio, lauroilsarcosinato de sodio, oleilsuccinato de sodio, laurilsulfosuccinato de amonio, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de trietanolamina.
Tensioactivos anfóteros adecuados son, por ejemplo, alquilbetaínas, alquilamidopropilbetaínas, alquilsulfobetaínas, alquilglicinatos, alquilcarboxglicinatos, alquilanfoacetatos o alquilanfopropionatos, alquilanfodiacetatos o alquilanfodipropionatos.
Por ejemplo, se puede utilizar cocodimetilsulfopropil betaína, lauril betaína, cocoamidopropil betaína o cocoanfopropionato de sodio.
Tensioactivos no iónicos adecuados son, por ejemplo, los productos de reacción de alcoholes alifáticos o alquilfenoles con 6 a 20 átomos de carbono en la cadena alquílica, que puede ser lineal o ramificada, con óxido de etileno y/u óxido de propileno. La cantidad de óxido de alquileno es de aproximadamente 6 a 60 moles por mol de alcohol. También son adecuados óxidos de alquilamina, mono- o dialquilalcanolamidas, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, alquilpoliglicósidos o ésteres de éter de sorbitano.
Además, las formulaciones de champú pueden contener tensioactivos catiónicos comunes, tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de cetiltrimetilamonio.
Para conseguir determinados efectos, en las formulaciones de champú se pueden utilizar productos acondicionadores convencionales en combinación con los principios activos según la invención.
A estos pertenecen, por ejemplo, los polímeros catiónicos mencionados anteriormente con la denominación Polyquaternium según INCI, en particular copolímeros de vinilpirrolidona/sales de N-vinilimidazolio (Luviquat FC, Luviquat HM, Luviquat MS, Luviquat Care), copolímeros de N-vinilpirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo, cuaternizado con sulfato de dietilo (Luviquat D PQ 11), copolímeros de N-vinilcaprolactama/N-vinilpirrolidona/sales de N-vinilimidazolio (Luviquat D Hold), derivados catiónicos de celulosa (Polyquaternium-4 y -10), copolímeros de acrilamida (Polyquaternium-7). También se pueden utilizar hidrolizados de proteínas, así como sustancias acondicionadoras a base de compuestos de silicona, por ejemplo, polialquilsiloxanos, poliarilsiloxanos, poliarilalquilsiloxanos, polietersiloxanos o resinas de silicona. Otros compuestos de silicona adecuados son copolioles de dimeticona (CTFA) y compuestos de silicona aminofuncionales tales como amodimeticona (CTFA). Además, se pueden utilizar derivados catiónicos de guar como el cloruro de guar-hidroxipropiltrimonio (INCI).
Productos refrescantes para el cuidado bucal:
Los productos para el cuidado bucal según la invención se pueden formular de manera conocidaper se,por ejemplo, como pasta de dientes, gel dental o productos para el cuidado bucal (enjuague bucal) acuosos o hidroalcohólicos.
Los productos para el cuidado bucal según la invención contienen, con respecto al peso del producto, preferentemente de 0,05 ppm a 10 % en peso, preferentemente de 0,1 ppm a 10 % en peso de la cantidad total de al menos un principio activo según la invención.
Además, los productos para el cuidado bucal, en particular las pastas de dientes, también pueden contener abrasivos tales como hidrato de óxido de silicio, dihidrato de fosfato dicálcico, carbonato de calcio, bicarbonato ácido de sodio, pirofosfato de calcio y óxido de aluminio. Por ejemplo, también se puede utilizar una mezcla de silicio precipitado que tiende a ser viscoso y silicio precipitado abrasivo [Handbook of Pharmaceutical Excipients, The Pharmaceutical Society of Great Britain, 1 Lambeth High Street, Londres SE 17JN, Inglaterra, páginas 253-256]. El primero mencionado se utiliza debido a sus propiedades tixotrópicas, el segundo por su mayor eficacia en la eliminación de las sustancias adheridas a las superficies de los dientes. El uso de estos productos garantiza un bajo efecto abrasivo al tratarse de sólidos amorfos de dureza media, que a la vez son totalmente compatibles con el fluoruro utilizado como producto mineralizante, ya que no contienen sales de cal que los harían insolubles y reducirían su biodisponibilidad.
La formulación de los productos para el cuidado bucal según la invención como la pasta de dientes, por ejemplo, también puede contener aditivos y vehículos adecuados para mejorar sus propiedades y facilitar la fabricación. Éstos se seleccionan, por ejemplo, entre aglutinantes, espesantes, fragancias, colorantes, conservantes, humectantes o hidratantes, tensioactivos, lubricantes, opacificantes, remineralizantes, tensioactivos, reguladores de pH, alcoholes, vitaminas, agua, principios activos adicionales y mezclas de los mismos.
Se puede utilizar como aglutinante cualquier producto normalmente utilizado en la preparación de este tipo de formulaciones, por ejemplo, goma tragacanto. El aglutinante se puede incluir en la formulación en una cantidad del 0,5-1,5% en peso de la cantidad total.
También se pueden incorporar espesantes orgánicos al producto para el cuidado bucal, tales como carboximetilcelulosa sódica, éteres de celulosa, goma xantana, carragenanos, alginato sódico y Carbopol. También se pueden usar espesantes inorgánicos tales como espesantes de óxido de silicio, silicatos de sodio y aluminio y arcillas para proporcionar la reología adecuada. El espesante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,5-5% en peso de la cantidad total.
La pasta de dientes se puede aromatizar añadiendo una fragancia convencional adecuada, por ejemplo, un aroma a menta. También son adecuados los aceites esenciales que incluyen, entre otros, aceite de clavo, aceite de canela, aceite de menta y aceite de hierbabuena. La fragancia puede estar contenida en la formulación en una cantidad del 0,5 al 15% en peso de la cantidad total.
Como colorante se puede utilizar cualquier colorante habitualmente utilizado en la fabricación de pasta de dientes, por ejemplo, Brilliant Blue FCF, C.42090 [KIRSCH PHARMA]. El colorante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,001 al 0,005% en peso de la cantidad total.
El conservante puede ser cualquier producto común, tal como un derivado del ácido benzoico, por ejemplo, p-hidroxi benzoato de metilo. El conservante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,1 al 0,3% en peso de la cantidad total.
Como edulcorante puede usarse, por ejemplo, sacarina sódica o ácido ciclámico y sus derivados, por ejemplo, ciclamato de sodio. El edulcorante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,08-0,15% en peso de la cantidad total.
El humectante o hidratante utilizado para evitar que la pasta de dientes se seque y endurezca se selecciona en particular entre el glicerol, el sorbitol, el propilenglicol, el xilitol y los polietilenglicoles líquidos, en particular una mezcla de sorbitol, glicerol y xilitol, por ejemplo, en una proporción de 1 - 60% en peso de la cantidad total.
El lubricante puede ser cualquiera de los productos habitualmente usados en la formulación de una pasta de dientes, por ejemplo, dimeticona (polímero de dimetilpolisiloxano), que es un producto tensioactivo que contribuye a conferir buenas propiedades reológicas a la pasta de dientes según la invención. El lubricante se puede incluir en la formulación en una cantidad del 0,25 al 0,75% en peso de la cantidad total.
Como producto opacificante se puede utilizar cualquiera de los productos utilizados habitualmente, por ejemplo, dióxido de titanio. El producto opacificante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,05 al 1% en peso de la cantidad total.
Como producto reminalizante se utiliza una fuente de fluoruro, por ejemplo, fluoruro de sodio, fluoruro de estaño (II) y monofluorofosfato de sodio, ya que de esta forma se puede obtener el 100% de un fluoruro activo como medio para la remineralización de las lesiones blancas provocadas por los ácidos orgánicos que son consecuencia del metabolismo bacteriano. El producto remineralizante puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,2 al 0,4% en peso de la cantidad total.
Normalmente, también se pueden incluir ingredientes usuales, tales como tensioactivos aniónicos tales como, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, N-laurilsarcosinato de sodio, laurilsulfoacetato de sodio y alquilglicerilétersulfonato de sodio. El tensioactivo puede estar contenido en la formulación en una cantidad del 0,05 al 5% en peso de la cantidad total.
Si se desea, la pasta de dientes propuesta por la invención también puede contener vitamina seleccionada del grupo formado por la vitamina A, la vitamina B5, la vitamina C y la vitamina E y sus mezclas. Cuando se utiliza, cada vitamina puede estar contenida en la formulación en una cantidad del 0,1 al 5% en peso de la cantidad total. Estas vitaminas se pueden utilizar como tales, en forma de provitaminas o en forma de sales farmacéuticas aceptables. La vitamina A, habitualmente utilizada en forma de su sal palmitato, favorece la epitelización de la mucosa bucal y protege las encías. La vitamina B5, más precisamente D-pantenol, tiene efectos analgésicos, cicatrizantes y antiinflamatorios, protege la mucosa epitelial, favorece la epitelización de las lesiones y suaviza las cicatrices; es adecuada para el tratamiento de lesiones derivadas de extracciones dentales, gingivitis, estomatitis, dolores tras la inserción de prótesis dentales, úlceras, lesiones traumáticas de las mucosas, aftas crónicas y regresivas. La vitamina C regenera el epitelio de la mucosa oral, favorece la síntesis de colágeno y el sistema inmunológico (mecanismo inflamatorio) y aumenta la capacidad protectora de los fagocitos frente a las bacterias. La vitamina E, habitualmente utilizada en forma de su sal acetato, tiene efecto analgésico y antiinflamatorio, protege la mucosa bucal frente a la sobreoxidación de grasas debida a la formación de radicales libres y frente a contaminantes ambientales (ozono, humo de cigarrillo, etc.) y favorece la curación de lesiones. Al agregar una o algunas de estas vitaminas, la invención ofrece una pasta de dientes que, además de las propiedades antes mencionadas, también tiene características antiinflamatorias y efectos analgésicos, que aumentan la capacidad protectora de las membranas de la mucosa oral y reducen el índice de formación de placa y sarro, así como de contaminación bacteriana.
Los principios activos adicionales son, por ejemplo, productos antimicrobianos y penetrantes de placas tales como beta-naftol, timol, clorotimol y hexilresorcinol; o compuestos germicidas, tales como compuestos de amonio cuaternario; productos antisarro tales como pirofosfato tetrasódico, GANTREZ-Polymer® S-70, tripolifosfato de sodio y citrato de zinc; compuestos de peróxido como peróxido de hidrógeno y peróxidos inorgánicos.
Opcionalmente, también se puede utilizar un regulador de pH que esté contenido en concentraciones adecuadas para mantener un pH de aproximadamente 6-8, tal como un regulador de pH de fosfato de metal alcalino, por ejemplo. La presencia de iones de potasio ejerce además tiene un efecto mitigante de la hipersensibilidad.
El agua o el alcohol pueden estar presentes en una proporción del 1 al 20% en peso de la cantidad total del producto.
En combinación con el alcohol o en lugar del alcohol también se pueden utilizar compuestos de glicol como, por ejemplo, glicerol, sorbitol o propilenglicol.
El producto para el cuidado bucal según la invención se puede preparar fácilmente mezclando cantidades adecuadas de los diversos componentes en un reactor equipado, por ejemplo, con paletas agitadoras.
Apósitos refrescantes:
En principio, el contenido del principio activo puede variar en un amplio intervalo como, por ejemplo, de 0,05 ppm a 10 % en peso, preferentemente de 0,1 ppm a 10 % en peso.
Los apósitos según la invención se pueden construir de cualquier manera, por ejemplo, según el sistema de matriz, el sistema de membrana o el sistema de vellón (Drug Dev. Ind. Pharm. 14 (1988), 183-209; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (1987), 589-651; Drugs of Today 23 (1987), 625-646.
De la forma más sencilla, el sistema de matriz consta de 3 partes: la película de soporte flexible, la matriz adhesiva que contiene el principio activo y una película desprendible. Si se utiliza una matriz no adhesiva, se debe dotar de adhesivo una zona del borde de la película de soporte para garantizar la adhesión a la piel.
Un sistema de membrana, por otro lado, tiene al menos 5 partes: una película de soporte flexible, un depósito con principio activo disuelto o suspendido, una membrana para controlar la liberación de principio activo, una capa adhesiva aplicada a la membrana y una película desprendible.
En el sistema de vellón, la capa que contiene el principio activo consiste en un vellón absorbente o polímero poroso que se empapa con una solución o suspensión de principio activo. Esta capa, que está firmemente adherida a la película de soporte, está cubierta por una película antiadherente. El borde de la película de soporte está provisto de adhesivo para su aplicación sobre la piel.
En principio, todos los principios activos según la invención pueden formularse de esta manera.
Los coadyuvantes a utilizar son los habituales para la fabricación de apósitos. Además del adhesivo, normalmente se utiliza un polímero con una temperatura de transición vítrea entre -70 y -10, en particular -55 y -25 °C, así como una película soporte que está recubierta con este adhesivo, y al principio activo se añaden emulsionantes, espesantes y sustancias destinadas a influir en la liberación de principios activos y otros coadyuvantes.
Los polímeros pegajosos con las bajas temperaturas de transición vítrea antes mencionadas se conocen, por ejemplo, por las patentes estadounidenses 2 973 282 y 3 307 544. Las cintas y películas autoadhesivas están destinadas a adherirse a la piel humana con el simple contacto, pero la cohesión de la capa adhesiva y su adherencia a la lámina soporte debe ser mayor que su adherencia a la piel, para que se puedan retirar en gran medida sin dejar residuos. Se trata generalmente de copolímeros a base de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con alcoholes, que tienen 2 a 12, en particular 4 a 8 átomos de carbono, que pueden contener en forma polimerizada muchos otros comonómeros, por ejemplo, ácido (met)acrílico, (met)acrilonitrilo, (met)acrilamida, N-terc-butil-(met-)acrilamida, ésteres vinílicos como acetato, propionato o butirato de vinilo, otros compuestos vinílicos como estireno, y también butadieno. Son especialmente dignos de mención el acrilato de butilo y el acrilato de 2-etilhexilo. Los polímeros se pueden reticular añadiendo pequeñas cantidades de comonómeros con 2 o más dobles enlaces copolimerizables, por ejemplo, diacrilatos como, por ejemplo, diacrilato de butanodiol, o compuestos divinílicos como, por ejemplo, divinilbenceno, o añadiendo otros productos reticulantes, por ejemplo, resinas de melamina-formaldehído. Como polímeros pegajosos también se pueden utilizar poliisobutilenos y éteres de polivinilo de diferentes pesos moleculares.
El tamaño de partícula de las dispersiones debería estar entre 50 y 500 nm, en particular entre 50 y 200 nm. El tamaño de partícula y el grado de reticulación se pueden ajustar de forma conocida en función de las condiciones de polimerización y de los comonómeros. Los tamaños de partículas más pequeños y un mayor grado de reticulación pueden provocar un incremento en la liberación de los principios activos.
Los apósitos de matriz se pueden fabricar de la manera habitual disolviendo o dispersando finamente el principio activo en una solución polimérica adecuada y luego poniendo esta composición autoadhesiva que contiene el principio activo en una película usando un procedimiento de aplicación con rodillo o rasqueta. En algunos casos es conveniente disolver o dispersar finamente el principio activo en un disolvente orgánico, por ejemplo, etanol o acetona, antes de añadirlo a la solución polimérica. Esto permite lograr una mejor distribución del principio activo en el polímero.
Los apósitos también se pueden fabricar según la solicitud de patente alemana P 3807283.1 incorporando el principio activo en forma de polvo fino (tamaño de partícula inferior a 200, en particular inferior a 50 pm) en la dispersión acuosa de látex, o dispersando o disolviendo en una solución acuosa de emulsionante y añadiendo esta mezcla a la dispersión acuosa de látex a una temperatura de 10 a 80, en particular de 30 a 70°C. Además, la sal de un principio activo en solución acuosa también se puede mezclar con la dispersión polimérica a un pH en el que el principio activo esté predominantemente en forma ionizada soluble en agua. Al cambiar el pH, el principio activo se convierte en la forma no cargada e insoluble en agua y simultáneamente se emulsiona en la dispersión.
Convenientemente se pone el principio activo, se añaden el emulsionante y agua y luego se mezclan con la dispersión polimérica. La dispersión así obtenida que contiene el principio activo se dota opcionalmente de otros coadyuvantes y, como se ha mencionado, se aplica sobre una lámina soporte de forma conocidaper seformando una película y se seca. La temperatura de secado puede estar entre temperatura ambiente y 100 °C, en donde el óptimo se encuentra entre el secado rápido deseado y la formación de burbujas en la película, que debe evitarse, así como la carga térmica del principio activo, generalmente de 35 a 45 °C.
Este procedimiento tiene la gran ventaja de evitar disolventes orgánicos. Pero en principio también se pueden tener en cuenta todos los demás procedimientos habituales de fabricación de apósitos matriciales.
Las películas resultantes tienen espesores de 10 a 800, preferentemente de 50 a 300 pm. La fabricación de la película puede realizarse de forma continua o discontinua. El procedimiento de aplicación se puede repetir varias veces hasta que la película alcance el espesor deseado. La capa polimérica pegajosa contiene el principio activo en una concentración en el intervalo de 1 a 40, en particular de 5 a 25% en peso. La misma concentración es válida también para el líquido del reservorio en el sistema de membranas y para la solución o dispersión de principio activo con la que se empapa el vellón, en el sistema de vellón, o el polímero poroso.
Como emulsionantes tanto para los principios activos, como también para los polímeros se usan los tensioactivos habituales para este fin como, por ejemplo, la sal sódica de ácidos grasos de cadena larga y el hemiéster de ácido sulfúrico de un alcohol graso (posiblemente oxietilado), como ejemplos de tensioactivos aniónicos. así como alquilfenoles polioxietilados y alcoholes grasos de cadena más larga (por ejemplo, hexadecano-(1)-ol) y ésteres parciales de ácidos grasos y glicerol como ejemplos de tensioactivos no iónicos y coemulsionantes.
La viscosidad deseada de la masa lista para extender se puede ajustar, por ejemplo, con poliácidos acrílicos o derivados de celulosa.
Como reticulantes adicionales, que mejoran la cohesión y con ello las propiedades adhesivas de las películas, se pueden utilizar, por ejemplo, resinas de melamina-formaldehído.
Las sustancias que se hinchan, como la polivinilpirrolidona, los derivados de celulosa o los poliacrilatos actúan para mejorar la liberación de principios activos, ya que la película puede absorber más agua y, por tanto, reduce la resistencia a la difusión. La liberación de los principios activos también se puede mejorar añadiendo plastificantes hidrófilos como glicerol, 1,2-propanodiol de polietilenglicoles y plastificantes lipófilos como triacetina, ftalato de dibutilo o miristato de isopropilo.
Los emplastos de matriz normalmente dan como resultado una liberación de primer orden del principio activo. El uso de materiales de relleno que adsorben el principio activo, como Aerosil, celulosa microcristalina o lactosa, da como resultado una liberación de orden cero aproximadamente.
La película de soporte, sobre la que se seca la masa autoadhesiva que contiene el principio activo, es por conveniencia prácticamente impermeable tanto para el principio activo como para el vapor de agua. Puede consistir, por ejemplo, en una lámina compuesta de aluminio y plástico, una lámina de plástico metalizada, una lámina de plástico que en el lado del principio activo está provista de una capa barrera de, por ejemplo, cloruro de polivinilideno, o una simple lámina de plástico, por ejemplo, una película de poliéster.
Los apósitos según la invención, que están construidos según el sistema de membranas, también se fabrican del modo habitual (por ejemplo, publicaciones EP 0186071 A2, US 4262003).
Los emplastos construidos con el sistema de vellón se fabrican impregnando vellones o polímeros porosos fijados a la película de soporte con una solución o dispersión del principio activo en un disolvente o mezcla de disolventes hidrófilo o lipófilo. Luego se aplica la película desprendible impermeable.
Productos alimenticios refrescantes:
Los productos alimenticios refrescantes según la invención pueden presentarse en forma sólida (a temperatura ambiente), líquida, semisólida, pastosa, cremosa o espumosa. Además de los ingredientes alimentarios convencionales, contienen al menos una cantidad eficaz (es decir, con efecto refrescante) de al menos un principio activo según la invención.
Los componentes típicos son grasas, carbohidratos, proteínas, fibra, agua, alcohol y similares.
El contenido de proteína puede ser, por ejemplo, de 0 a 50% en peso, con respecto al peso total del alimento;
el contenido de grasa puede ser, por ejemplo, de 0 a 50% en peso, con respecto al peso total del alimento;
el contenido de carbohidratos puede ser, por ejemplo, del 0 al 90 % en peso, con respecto al peso total del alimento;
el contenido de fibra puede ser, por ejemplo, de 0 a 90% en peso, con respecto al peso total del alimento;
el contenido de agua puede ser, por ejemplo, del 0 al 95 % en peso, respecto al peso total del alimento;
el contenido de alcohol puede ser, por ejemplo, de 0 a 15% en peso, respecto al peso total del alimento;
el contenido de principios activos según la invención puede oscilar, por ejemplo, entre 0,05 ppm y 10 % en peso, preferentemente entre 0,1 ppm y 10 % en peso, con respecto al peso total del alimento.
Ejemplos de carbohidratos son mono- y disacáridos, glucosa, galactosa, manosa, lactosa, maltosa y sacarosa; fructosa y manosa. Polisacáridos como, por ejemplo, almidones, maltodextrinas, harina.
El término "fibra" se refiere a fibra soluble, insoluble, fermentable, no fermentable o cualquier combinación de dichas fibras. La fibra puede ser, por ejemplo, fibras de soja, pectina, ciertos almidones resistentes, oligofructosa, inulinas, fibras de avena, fibras de guisantes, goma guar, goma acacia, celulosa modificada.
El componente graso puede ser cualquier lípido o grasa que se sepa que es adecuado para su uso en alimentos. Las grasas típicas incluyen grasa láctea, aceite de cártamo, aceite de canola, lípidos de yema de huevo, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de coco, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de pescado y fracciones de todos los aceites anteriores derivados de los mismos, tales como oleína de palma, triglicéridos de cadena media (MCT) y ésteres de ácidos grasos, en donde los ácidos grasos son, por ejemplo, ácido araquidónico, ácido linoleico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido linolénico, ácido oleico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caproico. También se consideran adecuadas para el presente uso las formas con alto contenido de ácido oleico de diversos aceites, tales como el aceite de girasol con alto contenido de ácido oleico y el aceite de cártamo con alto contenido de ácido oleico.
La proteína puede ser cualquier proteína y/o mezcla de aminoácidos cuya idoneidad para usarse en nutrientes sea conocida. Las proteínas típicas son proteínas animales, proteínas vegetales tales como proteína de soja, proteínas lácteas tales como proteína de leche desnatada, proteína de suero y caseína, y aminoácidos (o sales de los mismos) tales como isoleucina, fenilalanina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano, arginina, glutamina, taurina, valina. Las fuentes de proteínas preferidas son la proteína de suero, el caseinato de sodio o el caseinato de calcio, que opcionalmente se mezclan con aminoácidos. Para algunas aplicaciones, una fuente de proteína preferida es la proteína hidrolizada (hidrolizado de proteína), que opcionalmente se mezcla con aminoácidos.
El hidrolizado de proteína puede ser cualquier hidrolizado de proteína adecuado usado en un alimento, tal como hidrolizado de proteína de soja, hidrolizado de caseína, hidrolizado de proteína de suero, otros hidrolizados de proteína animal y vegetal, y mezclas de los mismos. El hidrolizado de proteínas del producto según la invención es preferentemente una proteína de soja, proteína de suero o un hidrolizado de proteínas de caseína que comprende péptidos cortos y aminoácidos y, opcionalmente, se mezcla con aminoácidos adicionales. En una forma de realización preferida, el hidrolizado de proteínas adecuado según la invención contiene una alta proporción de aminoácidos libres (por ejemplo, más del 40%) y fragmentos peptídicos de bajo peso molecular.
La proteína hidrolizada del producto de la invención también se mezcla preferiblemente con varios aminoácidos libres para proporcionar un contenido de aminoácidos nutricionalmente equilibrado. Ejemplos de dichos aminoácidos libres son, entre otros, L-triptófano, L-metionina, L-cistina, L-tirosina y L-arginina.
Los productos alimenticios según la invención también pueden contener vitaminas y minerales. Los expertos en la técnica saben bien que se han establecido requisitos mínimos para ciertas vitaminas y minerales que son necesarios para la función fisiológica normal. Los expertos en la técnica también apreciarán que se deben añadir cantidades adicionales apropiadas de componentes vitamínicos y minerales a los productos alimenticios para compensar ciertas pérdidas en el procesamiento y almacenamiento de tales composiciones. La composición según la invención contiene opcionalmente cantidades nutricionalmente significativas de vitaminas y minerales.
Ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes que pueden estar presentes en la composición según la invención son, entre otros, vitamina A, vitamina Be, vitamina B<12>, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, inositol, taurina, ácido fólico, tiamina, riboflavina, niacina, biotina, ácido pantoténico, colina, calcio, fósforo, yodo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloruro, potasio, sodio, betacaroteno, nucleótidos, selenio, cromo, molibdeno y L-carnitina. Los minerales se suelen añadir en forma de sal.
El producto según la invención dado el caso también contiene normalmente emulsionantes y/o estabilizantes tales como lecitina (por ejemplo, de huevo o soja), lecitina modificada (por ejemplo, enzimáticamente o acetilada), carragenina, goma xantana, mono- y diglicéridos, goma guar, carboximetilcelulosa, lactilatos de estearoilo, monoglicéridos succinilados, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, ésteres de monoglicéridos del ácido diacetiltartárico, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos o cualquier mezcla de los mismos.
La composición según la invención contiene opcionalmente uno o más saborizantes naturales o artificiales para mejorar la palatabilidad. Puede utilizarse cualquier saborizante utilizado en el sector, como fresa, cereza, chocolate, naranja, coco, vainilla; especias como nuez moscada y canela; o ácido cítrico. En algunos casos en los que se utilizan saborizantes naturales, como trozos de coco, el ingrediente contribuye al perfil nutricional general de la composición, es decir, contribuye a la calidad y cantidad del componente graso, proteico y/o carbohidrato.
El producto de la invención opcionalmente también contiene otros ingredientes diversos que pueden contribuir al perfil nutricional de la composición y/o impartir propiedades de sabor deseables tales como mejora del sabor o sensación en la boca. Dichos ingredientes incluyen maní, pasas, queso en polvo, vinagre, sal y bicarbonato de sodio. En el caso de las barras, la composición suele estar provista de una cobertura de chocolate o aromatizada (por ejemplo, chocolate, vainilla, fresa, etc.).
La composición según la invención contiene opcionalmente también colorantes naturales o artificiales para mejorar el atractivo estético.
Las composiciones de la invención pueden existir en varias formas físicas, por ejemplo, como productos alimenticios enterales líquidos o bebidas para adultos o niños, en forma semisólida como pudín, crema, mousse o en forma sólida como una barra nutricional o una galleta.
La composición según la invención se puede preparar según procedimientos de tecnología alimentaria estándar conocidos; por ejemplo, según procedimientos análogos a los descritos en las siguientes publicaciones: patentes de EE.UU. 4,670,268; 4,497,800; 4,900,566; 5,104,677; 5,389,395; y 5,223,285; la publicación Chocolate, Cocoa and Confectionery: Science and Technology, 3a edición, Bernard W. Minifie, Van Nostrand Reinhold, Nueva York, 1989, págs. 502-506; a cuyo contenido completo se hace referencia.
Para barras y galletas nutricionales, normalmente es deseable hornear la composición después de su formación física.
Si se desea, la composición según la invención puede esterilizarse mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante tratamiento térmico tal como autoclave o esterilización o irradiación, o fabricarse y envasarse mediante procedimientos estériles.
La composición según la invención puede envasarse en cualquier tipo de recipiente o embalaje que se sepa que es adecuado para conservar alimentos como, por ejemplo, papel, vidrio, cartón revestido, plástico o latas de metal revestidas.
La composición según la invención puede estar nutricionalmente equilibrada. El término "nutricionalmente equilibrado" significa que la composición contiene nutrientes adecuados para mantener una vida humana sana durante largos periodos de tiempo.
Productos textiles dotados de principios activos según la invención:
El acabado de textiles con principios activos según la invención es interesante en muchos aspectos.
La dotación de textiles de compuestos con efecto refrescante se utiliza especialmente allí donde las prendas de vestir pueden entrar en contacto directo con la piel, de modo que el principio activo puede desarrollar sus efectos, por ejemplo, local o sistémicamente, mediante transferencia transdérmica. Recientemente se ha publicado información sobre textiles que están dotados de los llamados aditivos de bienestar, es decir, sustancias que favorecen el bienestar (R. Breier "Megatrend Wellness - Ideas innovadoras para la dotación textil", 31a Jornada Textil de Aquisgrán, noviembre de 2004).
Una dotación insecticida es interesante a su vez con respecto a la protección del material, por ejemplo, la dotación del tejido contra daños por polillas, etc., pero en particular también para protegerse de insectos parásitos como, por ejemplo, mosquitos.
El problema fundamental al dotar textiles de principios activos es la unión del principio activo al soporte textil, que, por un lado, debe garantizar la permanencia de la dotación y, por otro lado, debe seleccionarse de modo que el principio activo no pierda su efecto. Para ello, en el estado de la técnica se proponen diversas soluciones.
Por ejemplo, se han propuesto ciclodextrinas para unir principios activos a textiles (véanse, por ejemplo, las publicaciones DE-A-19810951 y EP-A-0 392 608). Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos formados por la degradación enzimática del almidón. Las ciclodextrinas más comunes son las ciclodextrinas a, p y y, que constan de seis, siete y ocho unidades de glucosa con enlaces a-1,4, respectivamente. Una propiedad característica de las moléculas de ciclodextrina es su estructura de anillo con dimensiones prácticamente invariables. El diámetro interior de los anillos es de aproximadamente 570 pm para la a-ciclodextrina, de aproximadamente 780 pm para la pciclodextrina y de aproximadamente 950 pm para la y-ciclodextrina. Debido a su estructura, las ciclodextrinas son capaces de encerrar moléculas huésped, especialmente moléculas huésped hidrófobas, en cantidades variables hasta la saturación.
El documento EP-A-1710345 describe la dotación de textiles de fragancias y otros principios activos orgánicos de bajo peso molecular, que se unen al textil a través de una sustancia que contiene amilosa con un contenido de amilosa de al menos el 30 %.
Mediante las porciones de amilosa de la sustancia que contiene amilosa, el principio activo se une al tejido y se libera de forma controlada, de modo que el efecto se mantiene durante un largo periodo de tiempo. Se parte de que, al igual que las ciclodextrinas, el principio activo está unido de forma reversible en las cavidades formadas por la conformación helicoidal de la amilosa en el sentido de un compuesto de inclusión, gracias a lo cual, por un lado, se logra una fijación del principio activo sobre la superficie del soporte textil y, por otro lado, permite la liberación controlada.
Además de la amilosa, para la dotación de textiles según la invención son adecuadas todas las sustancias, en particular almidones que contienen amilosa, es decir almidones nativos, almidones modificados y derivados del almidón, cuyo contenido en amilosa sea al menos un 30 % en peso y en particular al menos un 40 % en peso. El almidón puede ser nativo, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de patata, almidón de sorgo, almidón de arroz o almidón de maranta, obtenido por digestión parcial del almidón nativo o modificado químicamente. También es adecuada la amilosa pura como tal, por ejemplo, amilosa obtenida enzimáticamente, por ejemplo, amilosa obtenida de sacarosa. También son adecuadas mezclas de amilosa y almidón, siempre que el contenido total de amilosa sea al menos del 30% en peso, con respecto al peso total de la mezcla. Se entiende que toda la información en % en peso aquí y a continuación que se refiere a amilosa o sustancias que contienen amilosa, para mezclas de amilosa y almidón, se refiere siempre al peso total de amilosa almidón, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Según la invención son especialmente adecuadas sustancias que contienen amilosa, en particular amilosa y almidones que contienen amilosa, así como mezclas de amilosa/almidón, cuyo contenido en amilosa asciende al menos al 40 % en peso y en particular al menos al 45 % en peso, con respecto al peso total de la sustancia. Por regla general, el contenido de amilosa no excederá del 90% en peso y en particular del 80% en peso. Estas sustancias son conocidas y están disponibles comercialmente. Por ejemplo, las empresas Cerestar venden almidones que contienen amilosa con la marca Amylogel® y National Starch con los nombres comerciales HYLON® V y VII.
Para lograr la unión del principio activo o los principios activos al textil, el textil se puede dotar de la sustancia que contiene amilosa, generalmente en una cantidad de al menos 0,5 % en peso, preferiblemente al menos 1 % en peso, en particular al menos 2% en peso, en cada caso con respecto al peso del textil. La sustancia que contiene amilosa se utiliza por regla general en una cantidad como máximo del 25 % en peso, a menudo como máximo el 20 % en peso y en particular como máximo el 15 % en peso, con respecto al peso del textil para no afectar negativamente a las propiedades táctiles del textil.
En primer lugar, el material textil es dotado de la sustancia que contiene amilosa como tal y después se trata el textil así dotado de una preparación adecuada del principio activo. De este modo se carga la sustancia que contiene amilosa sobre el material textil con el principio activo.
Sin embargo, la sustancia que contiene amilosa también se puede utilizar junto con un principio activo para la dotación del textil. El principio activo y la sustancia que contiene amilosa se pueden utilizar tanto como mezcla de componentes separados como también en forma ya preparada del complejo de amilosa-principio activo.
Como regla general, el principio activo se usará en una cantidad que sea suficiente para el efecto deseado. El límite superior está determinado por la capacidad máxima de absorción de las unidades de amilosa de la sustancia que contiene amilosa utilizada y generalmente no excederá del 20%en peso y a menudo del 10%en peso, con respecto al contenido de amilosa de la sustancia. Si se desea, el principio activo se usa generalmente en una cantidad del 0,00001 al 15% en peso, del 0,0001 al 10% en peso, del 0,001 al 5% en peso, del 0,005 al 1% en peso o del 0,1 al 10% en peso o del 0,5 al 15% en peso. 5 % en peso, con respecto al contenido de amilosa de la sustancia que contiene amilosa.
Para la dotación textil también se pueden utilizar combinaciones de principios activos según la invención con otros principios activos conocidos en sí y adecuados para la dotación del textil.
Otros principios activos adecuados son básicamente todos los compuestos orgánicos y mezclas de compuestos orgánicos que se conocen como principios activos y que inducen un efecto fisiológico en seres vivos como humanos y animales, incluidos microorganismos. Pueden mencionarse tales principios activos que, de manera conocida, pueden formar compuestos de inclusión con ciclodextrinas. Son especialmente adecuados los principios activos que presentan grupos hidrocarbonados y en particular estructuras alifáticas, cicloalifáticas y/o aromáticas. El peso molecular de los principios activos suele ser inferior a 1000 Dalton y, a menudo, está en el intervalo de 100 a 600 Dalton. También son adecuados compuestos inorgánicos como peróxido de hidrógeno que, de manera conocida, están unidos a ciclodextrinas (véase la publicación de F. Vogtle, Supramolecular Chemistry, 2.a edición, y de B. G. Teubner, Stuttgart 1992, Cyclodextrins y la bibliografía allí citada).
Los otros principios activos incluyen, en particular, principios activos farmacéuticos y principios activos que favorecen el bienestar de los seres vivos, especialmente humanos, y que también se denominan habitualmente "aditivos de bienestar". A diferencia de los principios activos farmacéuticos, los aditivos para el bienestar no tienen por qué tener obligatoriamente un efecto terapéutico. Más bien, el efecto de bienestar puede basarse en diversos factores como, por ejemplo, efectos de cuidado, estimulantes, cosméticos o de otro tipo. Igualmente son adecuados los principios activos orgánicos que actúan contra los organismos parásitos. A estos pertenecen, por ejemplo, principios activos que actúan contra hongos y/o microorganismos; por ejemplo, principios activos fungicidas y bactericidas, o que actúan contra plagas animales como caracoles, gusanos, ácaros, insectos y/o roedores; por ejemplo, principios activos nematicidas, molusquicidas, insecticidas, acaricidas, rodenticidas y repelentes, así como principios activos contra las malas hierbas, es decir, herbicidas o fragancias.
Los principios activos farmacéuticos preferidos son aquellos que se sabe que pueden absorberse a través de la piel. Estos incluyen, por ejemplo, ibuprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, acetamidofeno, apomorfina, hidroxitolueno butilado, camzuleno, gujazuleno, clortalidona, colecalciferol, dicumarol, digoxina, difenilhidantoína, furosemida, hidroflumetiazida, indometacina, fosfato de iproniazida, nitroglicerol, nicotina, nicotinamida, ouabaína, oxprenolol, alcaloides de papaverina como papaverina, laudanosina, etaverina y narcotina así como berberina, así como retionol, ácido transretinoico, pretinol, espironolactona, sulpirida, teofilina, teobromina, corticosteroides y derivados como testosterona, 17-metiltestosterona, cortisona, corticosterona, dexametasona, triamcinolona, metilprednisolona, fludrocortisona, fluocortolona, prednisona, prednisolona, progesterona, entre otros estrógenos y gestágenos como estradiol, estriol, etinilestradiol-3-metil éter, noretisterona y etisterona, así como fenetilamina y derivados tales como tiramina, adrenalina, noradrenalina y dopamina.
Ejemplos de principios activos adecuados según la invención que tienen efecto contra organismos parásitos son los nematicidas, bactericidas, fungicidas, insecticidas, repelentes de insectos, acaricidas y molusquicidas mencionados en www.reith-pfister.de/w.list.html y en www.hclrss.demon.co.uk/class_pesticides. html.
Ejemplos de sustancias bactericidas y fungicidas incluyen:
Antibióticos, por ejemplo, cicloheximida, griseofulvina, kasugamicina, natamicina, polioxina, estreptomicina, penicilina o gentamicina;
Compuestos orgánicos y complejos de metales biocidas, por ejemplo, complejos de plata, cobre, estaño y/o zinc como óxido de bis(tributilestaño), naftenatos de cobre, zinc y estaño, oxina-cobre como Cu-8, Tris-N-(ciclohexildiazeniodioxi)-aluminio, N-(ciclohexildiazeniodioxi)-tributilestaño, bis-N-(ciclohexildiazeniodioxi)-cobre;
Sales de amonio cuaternario, por ejemplo, halogenuros de bencil-alquil de C<5>a C<18>-dimetilamonio, en particular cloruros (cloruros de benzalconio);
Fungicidas y bactericidas de nitrógeno alifático tales como cimoxanilo, dodina, dodicina, guazidina, iminoctadina, dodemorf, fenpropimorf, fenpropidina, tridemorf;
Sustancias con grupos peróxido tales como peróxido de hidrógeno y peróxidos orgánicos tales como peróxido de dibenzoílo;
Compuestos orgánicos de cloro como, por ejemplo, clorhexidina;
Fungicidas de triazol tales como azaconazol, ciproconazol, diclobutrazol, difenoconazol, diniconazol, epoxiconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, metconazol, propiconazol, tetraconazol, tebuconazol y triticonazol;
Estrobilurinas tales como dimoxistrobina, fluoxastrobina, kresoxim-metilo, metominostrobina, orisastrobina, picoxistrobina, piraclostrobina y trifloxistrobina;
Sulfonamidas tales como tolilfluanida y diclofluanida;
Compuestos de yodo tales como diyodometil-p-tolilsulfona, napcocida alcohol 3-yodo-2-propinílico, 4-clorofenil-3-yodopropargilo formal, carbonato de 3-bromo-2,3-diyodo-3-propeniletilo, alcohol 2,3,3-triyodalílico, n-hexilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, alcohol 3-bromo-2,3-diyodo-2-propenílico, carbamato de 3-yodo-2-propinilfenilo, nbutilcarbamato de 3-yodo-2-propinilo, carbamato de O-1-(6-yodo-3-oxohex-5-inil)fenilo, carbamato de O-1-(6-yodo-3-oxohex-5-inil)butilo;
Isotiazolinonas tales como N-metilisotiazolin-3-ona, 5-cloro-N-metilisotiazolin-3-ona, 4,5-dicloro-N-octilisotiazolin-3-ona, 1,2-bencisotiazolin-3(2H)ona, 4,5-trimetilisotiazolin-3-ona y N-octil-isotiazolin-3-ona.
Ejemplos de insecticidas y acaricidas son
Organofosfatos tales acefato, azametifos, azinfos-metilo, clorpirifos, clorpirifos-metilo, clorfenvinfos, diazinona, diclorvos, dicrotofos, dimetoato, disulfoton, etión, fenitrotión, fentión, isoxatión, malatión, methamidofos, metidatión, metil paratión, mevinfos, monocrotofos, oxidemeton-metilo, paraoxon, paratión, fentoato, fosalona, fosmet, fosfamidona, forato, foxim, pirimifos-metilo, profenofos, protiofos, sulprofos, triazofos, triclorfón;
en particular piretroides tales como acrinatrina, aletrina, bioaletrina, bartrina, bifentrina, bioetanometrina, ciclotrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cialotrina, lambda-cialotrina, cipermetrina, a-cipermetrina, pcipermetrina, A-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, dimeflutrina, dimetrina, empentrina, fenflutrina, fenpritrina, fenpropatrina, fenvalerat, esfenvalerat, flucitrinato, fluvinato, tau-fluvinato, furetrina, permetrina, bio-permetrina, trans-permetrina, fenotrina, praletrina, proflutrina, piresmetrina, resmetrina, bioresmetrina, cismetrina, teflutrina, teraletrina, tetrametrina, tralometrina, transflutrina, etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbuto y silafulfen;
Insecticidas de pirrol y pirazol tales como acetoprol, etiprol, fipronil, tebufenpirad, tolfenpirad, clorfenapir y vaniliprol. Ejemplos de principios activos repelentes son en particular antraquinona, bases de acridina, naftenato de cobre, butopironoxilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dimetilo, carbato de dimetilo, etohexadiol, hexamida, metoquinbutilo, N-metilneodecanamida, alcanfor, aceite de bergamota, piretro, aceite de clavo, aceite de geranio, aceite de tomillo y en particular dietil-m-toluamida y éster 2-(2-hidroxietil)-1-metilpropílico del ácido 1-piperidinacarboxílico (Picardin). Ejemplos de aditivos para el bienestar incluyen, en particular, las sustancias y mezclas de sustancias que se listan a continuación, por ejemplo,
Grasas, preferiblemente de origen vegetal, por ejemplo, lecitinas,
Aceites vegetales tales como aceite de jojoba, aceite de árbol de té, aceite de clavo, aceite de onagra, aceite de almendras, aceite de coco, aceite de aguacate, aceite de soja y similares,
Ácidos grasos, por ejemplo, ácidos grasos w-6, ácido linolénico, ácido linoleico,
Ceras de origen animal o vegetal tales como cera de abejas, cera de candelilla, manteca de karité, manteca de shorea, manteca de semillas de mango, cera japonesa y similares,
Vitaminas, especialmente vitaminas liposolubles, por ejemplo, tocoferoles, vitamina E, vitamina A y similares, Corticosteroides tales como cortisona, corticosterona, dexametasona, triamcinolona, metilprednisolona, fludrocortisona, fluocortolona, prednisona, prednisolona, progesterona,
Aminoácidos, por ejemplo, arginina, metionina,
Extractos de plantas tales como extracto de algas, extracto de aesculus, extracto de mango y similares.
Para mejorar la duración del lavado de la dotación según la invención se ha demostrado que es útil fijar la sustancia que contiene amilosa al tejido con un aglutinante. Como aglutinantes entran en consideración, por un lado, polímeros que forman películas, insolubles en agua y, por otro lado, sustancias reactivas de bajo peso molecular que polimerizan al calentarse. Como regla general, el aglutinante se utilizará en una cantidad tal que la relación en peso de sustancia que contiene amilosa a polímero insoluble en agua esté en el intervalo de 1:1 a 100:1, preferentemente en el intervalo de 1,5:1 a 50 :1 y en particular en el rango de 2:1 a 20:1.
Los polímeros que forman películas se utilizan por regla general en forma de una dispersión acuosa de partículas poliméricas finamente divididas. El tamaño de las partículas tiene una importancia menor para el éxito de la invención. Sin embargo, suele estar por debajo de 5 pm (promedio en peso) y suele estar entre 50 nm y 2 pm.
El polímero formador de película puede tener en particular una temperatura de transición vitrea Tg en el intervalo de -40 a 100 °C, preferiblemente de -30 a 60 °C, en particular de -20 a 40 °C. Si el aglutinante polimérico comprende varios componentes poliméricos, al menos el componente principal debería tener una temperatura de transición vítrea en este intervalo. En particular, la temperatura de transición vítrea del componente principal se encuentra en el intervalo de -30 °C a 60 °C y de manera especialmente preferida en el intervalo de -20 °C a 40 °C. Todos los componentes poliméricos tienen preferentemente una temperatura de transición vítrea en estos intervalos. Las temperaturas de transición vítrea indicadas se refieren a la "temperatura del punto medio" determinada mediante DSC de acuerdo con ASTM-D 3418-82. En el caso de aglutinantes reticulables, la temperatura de transición vítrea se refiere al estado no reticulado.
Ejemplos de polímeros formadores de película adecuados se basan en las siguientes clases de polímeros:
(1) Resinas de poliuretano;
(2) Resinas de acrilato (acrilatos puros: copolímeros de acrilatos de alquilo y metacrilatos de alquil);
(3) Acrilatos de estireno (copolímeros de estireno y acrilatos de alquil);
(4) Copolímeros de estireno/butadieno;
(5) Ésteres polivinílicos, especialmente acetatos de polivinilo y copolímeros de acetato de vinilo con propionato de vinilo;
(6) Copolímeros de éster vinílico-olefina, por ejemplo, copolímeros de acetato de vinilo/etileno;
(7) Copolímeros de éster vinílico-acrilato, por ejemplo, copolímeros de acetato de vinilo/acrilato de alquilo y terpolímeros de acetato de vinilo/acrilato de alquilo/etileno.
Polímeros de este tipo son conocidos y están disponibles comercialmente, por ejemplo, polímeros de las clases (2) a (7) en forma de dispersiones acuosas con las denominaciones ACRO<n>A<l>, STYROFAN, BUTOFAN (BASF-AG), MOWILITH, MOWIPLUS, APPRETAN (Clariant), VINNAPAS, VINNOL (WACKER). Las dispersiones acuosas de poliuretano (1) adecuadas para el procedimiento según la invención son en particular aquellas que se utilizan para recubrir textiles (véase, por ejemplo, J. Hemmrich, Int. Text. Bull. 39, 1993, N° 2, p. 53-56, "Sistemas de revestimiento de poliuretano acuosos" Fibras químicas / Textilind. 3991 (1989) T149, T150; W. Schroer, Textilveredelung 22, 1987, págs. 459-467). Las dispersiones acuosas de poliuretano están disponibles comercialmente, por ejemplo, con los nombres comerciales Alberdingk® de Alberdingk, Impranil® de BAYER AG, Permutex® de Stahl, Waalwijk, Países Bajos, de BASF SE o pueden producirse mediante procedimientos conocidos, como los descritos, por ejemplo, en "Procedimientos de fabricación de poliuretanos" en Houben-Weyl, "Procedimientos de química orgánica", volumen E 20/Materiales macromoleculares, página 1587, D. Dietrich et al., Angew. Chem. 82 (1970), páginas 53 y siguientes, Angew. Macrom. Chem. 76, 1972, 85 y siguientes y Angew. Macrom. Chem. 98, 1981, 133-165, Progress in Organic Coatings, 9, 1981, páginas 281-240, o Rompp Chemielexikon, 9a edición, volumen 5, página 3575.
Los polímeros formadores de película pueden ser autorreticulantes, es decir los polímeros tienen grupos funcionales (grupos reticulables) que reaccionan entre sí, con los grupos funcionales de la amilosa o con un reticulante de bajo peso molecular para formar enlaces cuando la composición se seca, dado el caso cuando se calienta.
Ejemplos de grupos funcionales reticulables incluyen grupos OH unidos alifáticamente, grupos NH-CH<2>-OH, grupos carboxilato, grupos anhídrido, grupos isocianato enmascarados y grupos amino. A menudo se utilizará un polímero que todavía tenga grupos OH libres como grupos reactivos. El contenido de grupos funcionales reactivos asciende por regla general a 0,1 a 3 moles/kg de polímero. La reticulación puede realizarse dentro del polímero mediante reacción de grupos funcionales reactivos complementarios. La reticulación del polímero se realiza preferentemente añadiendo un reticulante que presenta grupos reactivos complementarios en su reactividad hacia los grupos funcionales del reticulante. Los expertos en la técnica conocen pares adecuados de grupos funcionales que tienen reactividad complementaria. Ejemplos de tales pares son OH/COOH, OH/NCO, NH<2>/COOH, NH<2>/NCO y M2+/COOH, donde M2+ representa un ion metálico divalente tal como Zn2+, Ca2+ o Mg2+. Ejemplos de reticulantes adecuados son los di- o polioles mencionados a continuación bajo los poliuretanos; diaminas primarias o secundarias, preferiblemente diaminas primarias, por ejemplo, alquilendiaminas tales como hexametilendiamina, dietilentriamina, trietilentetramina, tetraetilenpentamina, N,N-bis[(aminopropil)amino]-etano, 3,6-dioxaoctanodiamina, 3,7-dioxanondiamina, 3,6,9-trioxaundecanodiamina o Jeffamine, (4,4'-diaminodiciclohexil)metano, (4,4'-diamino-3,3-dimetildiciclohexil)metano; aminoalcoholes tales como etanolamina, hidroxipropilamina; di- y oligoaminas etoxiladas; Dihidrazidas de ácidos dicarboxílicos alifáticos o aromáticos tales como dihidrazida del ácido adípico; dialdehídos tales como glioxal; melaminas parcial o completamente O-metiladas, así como compuestos u oligómeros que en promedio tienen dos o más, preferiblemente tres o más grupos isocianato o de manera reversible, por ejemplo, grupos isocianato bloqueados por sulfito de hidrógeno. En este caso, la relación cuantitativa de reticulante a aglutinante polimérico es tal que la relación molar de los grupos reactivos en el aglutinante polimérico (cantidad total de grupos reactivos en los polímeros) con respecto a los grupos reactivos en el reticulante está generalmente en el intervalo de 1 :10 a 10:1 y preferentemente en el intervalo de 3:1 a 1:3. La relación en peso entre aglutinante polimérico (calculado como sólido) y el reticulante se encuentra habitualmente en el intervalo de 100:1 a 1:1 y en particular en el intervalo de 50:1 a 5:1.
Como alternativa a la fijación de la sustancia que contiene amilosa con polímeros insolubles en agua, la amilosa o la sustancia que contiene amilosa también se pueden mezclar con compuestos reactivos que presentan al menos un grupo reactivo frente a los grupos OH de la amilosa y al menos otro grupo funcional que es reactivo frente a los grupos funcionales de las fibras del material textil, por ejemplo, grupos OH, grupos NH<2>o grupos COOH y se fija al material textil. Entre los compuestos reactivos se cuentan los reticulantes mencionados anteriormente, así como las sustancias propuestas en la publicación DE-A 40 35 378 para la fijación de ciclodextrinas, por ejemplo, derivados de N-hidroximetilo y N-alcoximetilo de urea o compuestos similares a la urea como dimetilolurea (bis(hidroximetil)urea), di(metoximetil)urea, diuretanos de dimetilolalcanodiol tales como N,N-dimetiloletilenurea, (N,N-bis(hidroximetil)imidazolin-2-ona), N,N-dimetilol-dihidroxietilenurea (N,N-bis(hidroximetil)-4,5-dihidroxiimidazolin-2-ona), dimetilolpropilen urea y similares. Tales materiales están disponibles comercialmente en forma de formulaciones acuosas para la dotación de textiles, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Fixapret® y Fixapret®-eco de BASF SE. A los materiales reactivos que se pueden utilizar para fijar la sustancia que contiene amilosa sobre el material textil también pertenecen, en particular, compuestos con 2, 3, 4 o más grupos isocianato (posiblemente bloqueados reversiblemente), especialmente aquellos con bisulfito o compuestos ácidos CH u oximenos, por ejemplo butanona oxima, prepolímeros de poliisocianato bloqueados reversiblemente, a base de poliéter y poliéster-uretanos, que se describen en las publicaciones DE 2837851, DE 19919816 y la solicitud de patente europea más antigua 03015121. Estos productos también están disponibles comercialmente, por ejemplo, con los nombres comerciales PROTOLAN®367 y PROTOLAN®357 de Rotta GmbH, Mannheim.
Para la fijación de la sustancia que contiene amilosa también se puede utilizar de manera análoga el procedimiento conocido para la fijación de ciclodextrinas, en el que la ciclodextrina o, en el presente caso, la sustancia que contiene amilosa está provista de anclajes reactivos, por ejemplo haciéndola reaccionar con ácidos dicarboxílicos o anhídridos dicarboxílicos tales como ácido maleico, ácido fumárico, anhídrido maleico, ácido succínico, anhídrido succínico o ácido adípico, con diisocianatos, por ejemplo, diisocianato de tolueno, diisocianato de isoforona, diisocianato de tetrametileno o diisocianato de hexametileno, o con ácidos aminocarboxílicos de manera conocida en sí, de tal manera que solo una de las funcionalidades presentes en estos compuestos reacciona con los grupos OH de la sustancia que contiene amilosa y la otra se conserva para unirse a los grupos reactivos del material fibroso. Los anclajes reactivos también se pueden generar sobre la sustancia que contiene amilosa mediante reacción con 1,3,5-triclorotriazina, cloruro de ácido 2,3-dicloroquinoxalina-5,6-carboxílico y con clorodifluoropirimidina.
Además, para fijar la amilosa también se pueden utilizar alcoxisilanos, como dietoxidimetilsilano, dimetoxidimetilsilano, trietoxifenilsilano, tetraetoxisilano, así como productos de condensación diméricos, triméricos y superiores de estos compuestos.
En principio, de esta manera se pueden dotar todos los materiales textiles, es decir, no tanto los productos confeccionados como los productos confeccionados. Los materiales textiles incluyen aquí y en lo sucesivo tejidos, tejidos de punto y no tejidos. Los materiales textiles pueden estar compuestos por hilos de fibras naturales, hilos de fibras sintéticas y/o hilos mezclados. En principio, todos los materiales fibrosos utilizados habitualmente para la fabricación de textiles pueden considerarse materiales fibrosos. Estos incluyen algodón, lana, fibras de cáñamo, fibras de sisal, lino, ramio, fibras de poliacrilonitrilo, fibras de poliéster, fibras de poliamida, fibras de viscosa, seda, fibras de acetato, fibras de triacetato, fibras de aramida y similares, así como mezclas de estos materiales fibrosos.
Los materiales textiles pueden ser dotados o tratados con la sustancia que contiene amilosa de manera conocidaper se,por ejemplo, mediante los procedimientos descritos en el documento DE-A 4035378 para la dotación de textiles de ciclodextrinas.
A manera de ejemplo pueden mencionarse procedimientos en los que la sustancia que contiene amilosa, opcionalmente como un complejo con el principio activo, ya está incorporada en la fibra, filamento y/o hilo a partir del cual se fabrica el tejido.
Sin embargo, el material textil a menudo se trata con la sustancia que contiene amilosa o un complejo de sustancia que contiene amilosa y principio activo antes o después de la producción en serie. Por regla general, el textil se trata con un licor acuoso que contiene la sustancia que contiene amilosa y, en caso necesario, el principio activo en cantidades suficientes. Dependiendo del tipo de aplicación y de la cantidad deseada en la que se debe aplicar la sustancia que contiene amilosa, la concentración de sustancia que contiene amilosa en el licor se sitúa en el intervalo de 1 a 40% en peso, en particular en el intervalo de 2 a 20% en peso y específicamente en el intervalo de 4 a 15% en peso.
El tipo de tratamiento tiene una importancia menor y puede realizarse, por ejemplo, como aplicación mínima, por ejemplo, mediante pulverización, como aplicación normal en el fular o como aplicación con mucha humedad. El material textil se empapa en el licor acuoso. Si es necesario, se puede eliminar el exceso de licor, por ejemplo, exprimiendo hasta una absorción de licor de alrededor del 30 al 120%.
Otra posibilidad para el tratamiento del textil con una sustancia que contiene amilosa o un complejo de sustancia que contiene amilosa y principio activo es preparar un licor con agua, en el que esté contenida la cantidad deseada de sustancia que contiene amilosa y, dado el caso, principio activo, por ejemplo, de 0,5 a 20 % peso (con respecto a la masa del textil a dotar). El material textil se empapa durante un cierto período de tiempo, por ejemplo, de 10 a 60 minutos, con el licor de tratamiento en una unidad del equipo adecuada (por ejemplo, patín de carrete, patín de rodillo, paleta, etc.) y luego se exprime y/o se desecha centrifugando como se indicó anteriormente. La proporción de baño se encuentra generalmente en el intervalo de 1:2 a 1:50 y en particular en el intervalo de 1:3 a 1:20.
Tales procedimientos son conocidos por el experto, por ejemplo, por la publicación de H.K Rouette, Lexikon der Textilveredlung (Léxico del acabado de textiles), Laumann-Verlag, Dülmen 1995, páginas 669 y siguientes.
Por regla general, al tratamiento con el licor le sigue una operación de secado. Las temperaturas están generalmente en el rango de 100 a 200°C y preferiblemente en el rango de 120 a 180°C. El secado se puede realizar en los dispositivos habituales, por ejemplo, para productos terminados, mediante secado en secadora a las temperaturas indicadas anteriormente. En el caso de productos sin terminar, el material textil se pasa normalmente por uno o varios bastidores de sujeción siguiendo el orden.
Si la sustancia que contiene amilosa se utiliza junto con un polímero formador de película, el secado conduce a una fijación de la sustancia que contiene amilosa sobre las fibras textiles. La temperatura de secado no baja entonces por regla general de 100°C y se sitúa preferentemente en el intervalo de 120 a 200°C y en particular en el intervalo de 140 a 180°C. En general el secado se realiza durante un periodo de tiempo de 1 a 10 minutos, en particular de 1 a 2 minutos, aunque también son adecuados tiempos de secado más largos.
Para el tratamiento con un licor acuoso se ha demostrado que es ventajoso que el licor acuoso contenga, además de la sustancia que contiene amilosa y, dado el caso, el principio activo, al menos una sustancia tensioactiva (o surfactante) que es adecuada para dispersar la sustancia que contiene amilosa y el principio activo en el licor acuoso. La sustancia tensioactiva es preferiblemente un dispersante oligomérico o polimérico. A diferencia de las sustancias tensioactivas de bajo peso molecular, el término dispersante oligomérico o polimérico incluye dispersantes cuyo peso molecular medio en número asciende generalmente a al menos 2000 Dalton, por ejemplo, de 2000 a aproximadamente 100000 Dalton y en particular en el intervalo de aproximadamente 3000 a 70000 Dalton.
El licor acuoso contiene por regla general el dispersante polimérico u oligomérico en una cantidad de 0,5 a 20 % en peso, preferentemente de 1 a 18 % en peso y en particular de 5 a 15 % en peso, con respecto a la sustancia que contiene amilosa.
Los dispersantes oligoméricos o poliméricos adecuados son solubles en agua e incluyen polímeros solubles en agua tanto neutros como anfóteros, así como polímeros catiónicos y aniónicos, en cuyo caso se prefieren estos últimos.
Ejemplos de dispersantes poliméricos neutros son polióxido de etileno, copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno, preferentemente copolímeros en bloque, polivinilpirrolidona y copolímeros de acetato de vinilo con vinilpirrolidona.
Los dispersantes aniónicos oligoméricos o poliméricos preferidos se caracterizan porque presentan grupos carboxilo y/o grupos de ácido sulfónico y se utilizan habitualmente en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o sales de amonio.
Dispersantes aniónicos preferidos son, por ejemplo, derivados carboxilados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, homopolímeros de ácidos mono(de Cs a Cs)- y di(de C4 a Cs)-carboxílicos etilénicamente insaturados, por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, ácido itacónico, copolímeros de al menos al menos dos ácidos mono-(de Cs a Cs)- y di(de C4 a Cs)-carboxílicos etilénicamente insaturados diferentes como se mencionó anteriormente, y copolímeros de al menos uno de los ácidos mono-(de Cs a Cs)- y di(de C4 a Cs)-carboxílicos etilénicamente insaturados mencionados anteriormente con al menos un comonómero neutro. Ejemplos de comonómeros neutros son A/-vinil-lactamas tales como N-vinilpirrolidona, ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos alifáticos de C<2>a C<16>tales como acetato de vinilo, propionato de vinilo, amidas de los ácidos carboxílicos etilénicamente insaturados antes mencionados tales como acrilamida, metacrilamida y similares, (met)acrilatos de hidroxi alquilo de C<1>a C<4>tales como acrilato y metacrilato de hidroxietilo, ésteres de ácidos mono-(de Cs a Cs)- y di(de C<4>a Cs)-carboxílicos etilénicamente insaturados con poliéteres, por ejemplo, ésteres de ácido acrílico o ácido metacrílico con polióxidos de etileno o copolímeros de bloques de óxido de etileno/óxido de propileno, compuestos aromáticos de vinilo tales como estireno y olefinas de C<2>a C<16>tales como etileno, propeno, 1-hexeno, 1-octeno, 1-deceno, 1-dodeceno y similares. También se prefieren homopolímeros de ácidos sulfónicos etilénicamente insaturados tales como ácido estirenosulfónico y ácido acrilamidopropanosulfónico y su copolímero con los comonómeros antes mencionados. En los copolímeros, la proporción de ácido etilénicamente insaturado será generalmente de al menos el 20 % en peso y no excederá un valor del 90 % en peso y en particular del 80 % en peso, en cada caso con respecto al peso total de todos los monómeros que constituyen el polímero.
Para este fin se conocen copolímeros de al menos uno de los ácidos mencionados anteriormente y al menos un comonómero y están disponibles comercialmente, por ejemplo, los copolímeros de ácido acrílico y ácido maleico como marcas Sokalan de la empresa BASF SE.
Los condensados de ácido fenolsulfónico-formaldehído y los condensados de ácido naftalenosulfónico-formaldehído (por ejemplo, las marcas Tamol y Setamol de BASF) y sulfonatos de lignina también son dispersantes aniónicos preferidos.
Los dispersantes útiles también incluyen tensioactivos aniónicos, no iónicos, catiónicos, anfolíticos y zwitteriónicos de bajo peso molecular. Tensioactivos adecuados son, por ejemplo, las sales de metales alcalinos, de amonio o de amina de sulfatos de alquilo de Cs a C<18>, tales como laurilsulfato de sodio; sulfonatos de alquilo de Cs a C<18>, tales como sulfonato de dodecilo; éter sulfatos de alquilo de Cs a C<18>; así como etoxilatos de alquilo de C8 a C<18>; ésteres de polioxietilensorbitano; glicinatos de alquilo de Cs a C<18>; óxidos de alquildimetilamina de Cs a C<18>; betaínas, etc. Se prefieren los sulfatos de alquilo y sulfonatos de alquilo.
Si la sustancia que contiene amilosa no se usa junto con un polímero formador de película insoluble en agua, el textil se puede tratar con el polímero en una etapa separada de trabajo. En particular, el tratamiento se realiza junto con la sustancia que contiene amilosa. Por consiguiente, una forma de realización particular se refiere a un procedimiento en el que el licor acuoso comprende adicionalmente un polímero disperso, formador de película, insoluble en agua del tipo descrito anteriormente. La cantidad de polímero formador de película se selecciona de modo que la relación en peso entre la sustancia que contiene amilosa y el polímero insoluble en agua esté en el intervalo de 1:1 a 100:1, preferentemente en el intervalo de 1,5:1 a 50:1 y en particular en el rango de 2:1 a 20:1.
La dotación del textil se puede realizar con el principio activo en un procedimiento separado o en una sola operación junto con la dotación de la sustancia que contiene amilosa.
Si el textil se dota del principio activo en una operación separada, el textil se tratará convenientemente también con un licor acuoso del principio activo. Para ello, el principio activo, que normalmente no es soluble en agua, se emulsiona o dispersa en agua, dado el caso usando sustancias tensioactivas adecuadas. Sustancias tensioactivas adecuadas son en particular los tensioactivos de bajo peso molecular mencionados anteriormente y entre ellos preferentemente los tensioactivos no iónicos, en particular ésteres de polioxietilensorbitano, ésteres de mono- u oligosacáridos con ácidos grasos de C6 a C<18>y de forma especialmente preferente etoxilatos de alquilo de Cs a C<18>, en particular aquellos con un grado de etoxilación en el intervalo de 6 a 50. Por regla general, el licor acuoso contiene el principio activo en una cantidad de 0,1 a 10% en peso y en particular en una cantidad de 0,2 a 5% en peso. La cantidad de sustancia tensioactiva se sitúa generalmente en el intervalo del 0,5 al 50 % en peso y en particular en el intervalo del 3 al 30 % en peso, con respecto al principio activo. El principio activo se puede aplicar desde un licor acuoso usando los procedimientos habituales, por ejemplo, por medio de un fular.
Sin embargo, la dotación de principio activo y la sustancia que contiene amilosa también puede realizarse en una sola operación. En principio se puede proceder como se describe para la dotación de la sustancia que contiene amilosa, en donde ahora el licor acuoso de la sustancia que contiene amilosa contiene adicionalmente el al menos un principio activo. El principio activo se puede añadir por separado al licor o en forma de un compuesto de inclusión, es decir, en forma de un complejo hospedero-huésped con la sustancia que contiene amilosa.
La presente invención se puede utilizar para dotar cualquier textil, incluidos tejidos, tejidos de punto, no tejidos y similares. El tipo de material textil depende principalmente del propósito de la aplicación deseado.
Los textiles a dotar pueden ser productos confeccionados terminados tales como prendas de vestir, incluyendo ropa interior y prendas exteriores como, por ejemplo, camisas, pantalones, chaquetas, equipos para actividades al aire libre, de senderismo y militares, techos, tiendas de campaña, redes, por ejemplo, redes y cortinas de protección contra insectos, toallas de mano y de baño, ropa de cama y similares.
Del mismo modo, la dotación se puede realizar sobre la materia prima en forma de bala o de rollo.
Además de proteger a los seres humanos, los textiles dotados de principios activos contra organismos parásitos tales como insectos y ácaros también son particularmente adecuados para proteger a los animales contra garrapatas, ácaros, pulgas y similares.
Los materiales textiles pueden estar compuestos de hilos de fibras naturales, hilos de fibras sintéticas y/o hilos mezclados, en cuyo caso los tejidos normalmente tienen un gramaje en el intervalo de 10 a 500 g/m2, preferiblemente de 20 a 250 g/m2. En principio, todos los materiales fibrosos utilizados habitualmente para la fabricación de textiles pueden considerarse materiales fibrosos. Estos incluyen algodón, lana, fibras de cáñamo, fibras de sisal, lino, ramio, fibras de poliacrilonitrilo, fibras de poliéster, fibras de poliamida, fibras de viscosa, seda, fibras de acetato, fibras de triacetato, fibras de aramida y similares, así como mezclas de estos materiales fibrosos. También son adecuadas fibras de vidrio y mezclas de los materiales fibrosos antes mencionados con fibras de vidrio, por ejemplo, mezclas de fibra de vidrio/Kevlar.
Con una dotación de principio activo a base de amilosa descrita anteriormente, los principios activos permanecen en los textiles dotados de ellos incluso después de varios lavados. Los textiles dotados de esta manera se caracterizan además por un tacto agradable, lo que resulta especialmente ventajoso para la comodidad de uso de las prendas fabricadas con estos textiles.
Productos de tabaco refrescantes:
En principio, el contenido de principio activo puede variar en un amplio intervalo como, por ejemplo, de 0,05 ppm a 10 % en peso, preferentemente de 0,1 ppm a 10 % en peso.
Los principios activos según la invención también se pueden utilizar ventajosamente para la fabricación de productos del tabaco. Ejemplos de tales productos de tabaco incluyen cigarros, cigarrillos, tabaco para pipa, tabaco de mascar y rapé.
La fabricación de productos de tabaco que se complementan con aditivos refrescantes es conocidaper sey se describe, por ejemplo, en las publicaciones US 3,111,127, US 5,752,529 y US 2005/0000529, a los que en la presente publicación se hace referencia expresa.
Materiales de embalaje refrescantes:
Los principios activos según la invención también son adecuados de forma ventajosa para la fabricación de materiales de embalaje.
La fabricación también se realiza de manera conocidaper se.Los principios activos pueden incorporarse al material de embalaje, en forma libre o, por ejemplo, encapsulada, o aplicarse al material de embalaje, en forma libre o encapsulada.
Se pueden producir materiales de embalaje de plástico correspondientemente dotados de acuerdo con la información de la bibliografía para la fabricación de películas poliméricas (por ejemplo, Ullmann, 6.a edición, 2003. Vol. 36, p. 567). La fabricación de papeles estucados de manera adecuada también se conoce y se describe, por ejemplo, en Ullmann, volumen 25, páginas 106 y siguientes, 6a edición, 2003.
Otros aspectos de la presente invención resultan de los siguientes ejemplos y las reivindicaciones de patente adjuntas.
Ejemplos:
Los ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitarla. A menos que se indique lo contrario, todos los datos se refieren al peso.
Preparación de principios activos:
Los principios activos de estructura tipo 1 utilizados según la invención son compuestos conocidosper seo pueden ser preparados por un experto en el campo de la síntesis orgánica utilizando procedimientos de síntesis conocidos. Clonación de TRPM8 humano:
El punto de partida para clonar el receptor TRPM8 humano es una biblioteca de ADNc de LnCaP. Éste está, por ejemplo, disponible comercialmente (por ejemplo, BioChain, Hayward, EE. UU.) o puede producirse a partir de la línea celular de adenocarcinoma de próstata humano sensible a andrógenos LnCaP (por ejemplo, ATCc , CRL1740 o ECACC, 89110211) usando kits estándar.
La secuencia codificante de TRPM8 (véase, por ejemplo, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nuccore&id=109689694) se puede amplificar por PCR y clonar usando procedimientos estándar. El gen TRPM8 humano así aislado se usó para la preparación del plásmido plnd_M8. Alternativamente, el gen TRPM8 también se puede preparar sintéticamente.
Generación de células de prueba HEK293:
Como sistema celular de prueba se preparó una línea celular HEK293 transfectada de manera estable utilizando el ADN TRPM8 humano. Se prefiere HEK293, que ofrece la posibilidad de inducir la expresión de TRPM8 utilizando tetraciclina a través del plásmido introducido.
Los expertos en la técnica conocen procedimientos para producir sistemas de células de prueba adecuados. La preparación de las células utilizadas se puede deducir de la información de la publicación de Behrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol. 141,2004, 737-745 o de la disertación de Behrendt "Estudios funcionales comparativos del receptor de capsaicina de calor (TRPV1) y del receptor de mentol de frío (TRPM8) en sistemas de células nativas y recombinantes", accesible por ejemplo en http://www -brs.ub.ruhr-unibochum.de/netahtml/HSS/Diss/BehrendtHansJoerg/diss.pdf. Se hace referencia expresa a la divulgación de estas publicaciones.
Ensayo en moduladores TRPM8:
Se lleva a cabo una prueba comparable a la prueba de Behrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol. 141, 2004, 737-745, ya descrita en la bibliografía. La agonización o antagonización del receptor se puede cuantificar utilizando un colorante sensible a Ca2+ (por ejemplo, FURA, Fluo-4, etc.). Los agonistas por sí solos provocan un aumento de la señal de Ca2+; En presencia de mentol, por ejemplo, los antagonistas provocan una reducción de la señal de Ca2+ (detectada en cada caso mediante el colorante Fluo-4, que debido al Ca2+ tiene diferentes propiedades de fluorescencia).
En primer lugar se prepara un cultivo fresco de células HEK transformadas de una manera conocidaper seen frascos de cultivo celular. Las células de prueba HEK293-TRPM8 se separan de los frascos de cultivo celular usando tripsina y se siembran 40.000 células/pocillo con 100 ^l de medio en placas de 96 pocillos (Greiner # 655948 recubiertas de poli-D-lisina). Para inducir el receptor TRPM8, se añade tetraciclina al medio de crecimiento (DMEM/HG, 10% de FCS sin tetraciclina, L-glutamina de 4 mM, 15 ^g/ml de blasticidina, 100 ^g/ml de higromicina B, 1 ^g/ml de tetraciclina). Al día siguiente, las células se cargan con colorante Fluo-4AM y se realiza la prueba. Esto se hace de la siguiente manera:
- Adición de 100 ^l/pocillo de solución de tinción Ca-4 Kit (RB 141, Molecular Devices) respectivamente a cada 100 ^l de medio (DMEM/HG, 10 % de FCS sin tetraciclina, L-glutamina de 4 mM, 15 ^g/ml de blasticidina, 100 ^g/ ml de higromicina B, 1 ^g/ml de tetraciclina)
- Incubación en incubadora, 30 minutos / 37°C / 5% de CO<2>, 30 minutos / temperatura ambiente (RT)
- Preparación de las sustancias de prueba (diferentes concentraciones en 200 ^l de regulador de pH HBSS), así como de los controles positivos (diferentes concentraciones de mentol, icilina o ionomicina en 200 ^l de regulador de pH HBSS) y controles negativos (solo 200 ^l de regulador de pH HBSS)
- Adición de las sustancias de prueba en cantidades de 50 ^l/pocillo y medición del cambio de fluorescencia (por ejemplo, en el dispositivo de ensayo FLIPR, Molecular Devices o NovoStar, BMG) con excitación de 485 nm, emisión de 520 nm y evaluación de la potencia de las diversas sustancias/concentraciones y determinación de los valores EC50.
Las sustancias de prueba se usan por triplicado en concentraciones de 0,1 - 200 ^M en el ensayo. Normalmente, los compuestos se mantienen en soluciones de DMSO y se diluyen hasta una concentración máxima de DMSO del 2% para el ensayo.
Las propias evaluaciones al llevar a cabo el ensayo descrito mostraron sorprendentemente que los compuestos a usar según la invención (como se describen en el presente documento) son particularmente adecuados como agonistas de TRPM8.
Los valores EC50 determinados de moduladores seleccionados a modo de ejemplo según la invención se muestran en la siguiente tabla.
Ejemplos de síntesis:
1) Preparación de N-etil-2-metilsulfaniletanamina
Se disuelve 1,1-dimetoxi-2-(metiltio)etano (21,5 ml, 161,07 mmol, 1,0 eq) en solución de HCl (0,5 M, 323 ml, 1,0 eq) y se agita a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con CH2Cl2 (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4. La solución de aldehído se diluye con THF (500 ml), se enfría a 0 °C y luego se mezcla con etilamina (solución al 70 % en agua, 15,57 ml, 241,61 mmol, 1,5 eq), ácido acético (9,1 ml, 161,07 mmol, 1,0 equivalente) y Na2SO4 (250 g). Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtra a través de Na2SO4y se mezcla con triacetoxiborohidruro de sodio (37,6 g, 177,17 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. El sólido se filtra a través de tierra de diatomeas y la solución se concentra al vacío. El producto en bruto se destila al vacío (7 mbar, 60 °C). El compuesto se utiliza sin análisis adicional.
Rendimiento: 23%.
2) Preparación de N-etil-3-metilsulfanil-propano-1-amina
Se disuelve metional (25,0 g, 240,0 mmol, 1,0 eq) en THF (1000 ml), se enfría a 0 °C y luego se mezcla con etilamina (solución al 70 % en agua, 23,2 ml, 360,0 mmol, 1,5 eq), ácido acético (13,6 ml, 240,0 mmol, 1,0 eq) y Na2SO4 (250 g). Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtra a través de Na2SO4y se mezcla con triacetoxiborohidruro de sodio (55,95 g, 264,0 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. El sólido se filtra a través de tierras de diatomeas y la solución se concentra al vacío. El producto en bruto se destila al vacío (7 mbar, 60 °C). El compuesto se utiliza sin análisis adicional.
Rendimiento: 31%.
3) Preparación de N-piridina, N-fenilo y N-1H-pirazolaminas
Se disuelve 1,1-dimetoxi-2-(metiltio)etano (1,0 eq) en solución de HCl (0,5 M, 1,0 eq) y se agita a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con CH<2>Cl<2>(3 ml/mmol en total). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>. La solución de aldehído se enfría a 0 °C y luego se mezcla con amina (1,0 eq), triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq) y ácido acético (1,0 eq). La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo una solución de NaHCOs. La fase acuosa se extrae tres veces con CH<2>Cl<2>, las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía instantánea (Hexano:EtOAc = 19:1).
N-(2-metilsulfaniletil)piridin-2-amina
84% de rendimiento
El compuesto se utiliza sin análisis adicional.
N-(2-metilsulfaniletil)anilina
Rendimiento: 85%
El compuesto se utiliza sin análisis adicional.
N-(2-metilsulfaniletil)-1H-pirazol-5-amina
Rendimiento: 84%
El compuesto se utiliza sin análisis adicional.
4) Preparación de N-(2-metoxietil)anilina
Se disuelve 1,1-dimetoxi-2-(metiloxi)etano (10 g, 83,23 mmol, 1,0 eq) en solución de HCl (0,5 M, 1,0 eq) y se agita a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con CH2Cl2 (3 ml/mmol en total). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4. La solución de aldehído se enfría a 0 °C y luego se mezclan con anilina (7,75 g, 83,23 mmol, 1,0 eq), cianoborohidruro de sodio (5,75 g, 91,55 mmol, 1,1 eq) y ácido acético (4,7 ml, 83,23 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo una solución de NaHCOs. La fase acuosa se extrae tres veces con CH<2>Cl<2>, las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4y se concentran al vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía instantánea. (Hexano:EtOAc = 19:1).
Rendimiento: 19%
El compuesto se utiliza sin análisis adicionales.
5) Preparación de amidas del ácido cinámico o del ácido fenoxiacético según la invención.
Procedimiento A
Se disuelven ácido cinámico o fenoxiacético (1,5 eq.) y N-metilformanilida (MFA) (1 gota) en CH2Cl2 (5 ml/mmol), se enfrían a 0 °C y se mezclan con cloruro de oxalilo (3,0 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y 1 h a 40 °C y se concentra al vacío. Se disuelven trietilamina (4,0 eq.) y la amina respectiva (1,0 eq.) en CH<2>Cl<2>(4 ml/mmol) y se enfrían a 0 °C. El producto en bruto se disuelve en CH<2>Cl<2>(1 ml/mmol) y se añade lentamente gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo una solución de NaHCOs. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 (3x), la fase orgánica combinada se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía instantánea.
Procedimiento B
Se disuelven ácido cinámico o fenoxiacético (2,0 eq.) y MFA (1 gota) en CH2Cl2 (5 ml/mmol), se enfrían a 0 °C y se añade cloruro de oxalilo (4,2 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y 1 h a 40 °C y se concentra al vacío. Se disuelven piridina (2,0 eq.) y la amina respectiva (1,0 eq.) en CH<2>Cl<2>(4 ml/mmol) y se enfrían a 0 °C. El producto en bruto se disuelve en CH2Cl2 (1 ml/mmol) y se añade lentamente gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo una solución de NaHCOs. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 (3x), la fase orgánica combinada se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El producto en bruto se disuelve en etanol (15 ml/mmol) y se mezcla con NaOH (5,0 eq). Después de 15 minutos, el disolvente se elimina al vacío y la composición en crudo se mezcla con agua y se extrae tres veces con CH<2>Ch. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. La composición se purifica mediante cromatografía instantánea. (EtOAc:Hexano = 25:75 ^ 45:55).
6) Preparación de (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-fenil-prop-2-enamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,59 (d,J =15,5 Hz, 1H), 7,49 -7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 6,85 (dd, J= 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,10 (d,J= 15,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,06 - 3,99 (m, 2H), 2,74 - 2,68 (m, 2H), 2,16 (s, 3H).
7) Preparación de 2-(4-metilfenoxi)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-fenilacetamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,55 (dd,J = 5,4,2,0 Hz, 1H), 7,75 (td,J =7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d,J =15,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 4H), 7,12 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 6,40 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
11) Preparación de (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-(1H-pirazol-3-il)prop-2-enamida
Procedimiento A: 79% de rendimiento
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,65 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 7,48 -7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 7,19 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,23 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 2H), 2,75 - 2,67 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
15) Preparación de (E)-3-(4-metoxifenil)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-fenil-prop-2-enamida
Procedimiento A: 85% de rendimiento
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,64 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 7,48 -7,41 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,28 -7,21 (m, 4H), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 6,15 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,75 - 2,67 (m, 2H), 2,16 (s, 3H).
16) Preparación de 2-(4-metoxifenoxi)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-fenilacetamida
Procedimiento A: 89% de rendimiento
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,50 - 7,41 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,76 (t,J= 9,1 Hz, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).
17) Preparación de (E)-N-etil-N-(3-metilsulfanilpropil)-3-(p-tolil)prop-2-enamida
Procedimiento A: 50% de rendimiento
En el espectro se pueden ver dos rotámeros sobre nitrógeno.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,69 (d,J= 15,3 Hz, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 4H), 7,18 (d,J= 7,9 Hz, 4H), 6,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 15,4 Hz, 1H), 3,51 (dt,J= 14,2, 7,8 Hz, 8H), 2,55 (t,J= 7,0 Hz, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 1,99 - 1,87 (m, 4H), 1,39 - 1,08 (m, 6H).
18) Preparación de (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-etil-N-(3-metilsulfanilpropil)-prop-2-enamida
Procedimiento A: 10% de rendimiento
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,55 (d,J =5,7 Hz, 1H), 7,75 (td,J =7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J =15,5 Hz, 1H), 7,35 -7,28 (m, 2H), 7,23 (dd,J= 7,5, 4,5 Hz, 2H), 6,94 -6,73 (m, 2H), 6,31 (d,J= 15,4 Hz, 1H), 4,26 -4,18 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,15 (s, 3H).
22) Preparación de 2-(4-metilfenoxi)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-(2-piridil)acetamida
Procedimiento A: 19% de rendimiento
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,50 - 8,44 (m, 1H), 7,77 (td,J= 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,23 (ddd,J= 7,3, 5,0, 0,7 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 6,64 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
23) Preparación de (E)-N-(2-metilsulfaniletil)-3-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-il)prop-2-enamida
Procedimiento B: 50% de rendimiento
RMN 1H (600 MHz, cloroformo-d) 5 10,91 (s, 1H), 7,69 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 6,46 (d,J= 14,6 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,04 (t,J= 13,1,6,2 Hz, 2H ), 2,78 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
24) Preparación de 2-(4-metilfenoxi)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida
Procedimiento B: 64% de rendimiento
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,57 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 6,71 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,23 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,01 - 3,83 (m, 2H), 2,77 - 2,62 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
25) Preparación de 2-(4-metoxifenoxi)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida
Procedimiento B: 53% de rendimiento
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 510,72 (s, 1H), 7,58 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 4H), 6,24 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,93 (dd,J= 8,5, 6,3 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,72 (dd,J= 8,6, 6,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H).
26) Preparación de cloruro de (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enoilo
Se ponen 52,7 g (274,2 mmol) de ácido 3,4-dioximetilcinámico, 529 mL de tolueno y 1,60 g de DMF y se calientan a 57°C. Se añaden gota a gota 44,1 g (371 mmol) de cloruro de tionilo en el plazo de 30 minutos a entre 57 y 60°C. La solución se agita de 60 a 65 °C durante 1 hora y luego se concentra hasta un volumen de aproximadamente 300 ml. Se añaden 3 x 289 ml de tolueno y cada uno de ellos se destila nuevamente A presión normal.
27) Preparación de (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-N-tetrahidrofuran-3-il-prop-2-enamida
Se mezclan 0,72 g (3,4 mmol) de cloruro de ácido 3,4-metilendioxicinámico en 7,5 g de tolueno con 0,52 g (5,14 mmol) de trietilamina a 50 °C y luego 0,52 g (3,19 mmol) de N-feniloxolano-3-amina en 4 ml de tolueno. La mezcla se agita a 60°C durante 8 h y se enfría a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico de1 N, agua, solución saturada de NaHCOs y una vez más con agua, se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra.
Rendimiento: 39%
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,56 (d,J= 15,4 Hz, 1H); 7,50 - 7,38 (m, 3H); 7,22 - 7,12 (m, 2H); 6,81 (dd,J= 8,2, 1,6 Hz, 1H); 6,71 (d,J= 8,0 Hz, 1H); 6,67 (d,J= 1,6 Hz, 1H); 5,96 - 5,85 (m, 3H); 5,29 (dq,J= 8,3, 5,5 Hz, 2H); 4,04 (dd,J= 9,3, 6,7 Hz, 1H); 3,79 (dd,J= 9,3, 5,1 Hz, 1H); 3,74 - 3,53 (m, 1H); 2,20 - 2,12 (m, 1H); 1,96 - 1,77 (m, 1H). 28) Preparación de (E)-N-fenil-3-(p-tolil)-N-tetrahidrofuran-3-il-prop-2-enamida
Se añaden gota a gota 0,46 g (4,5 mmol) de trietilamina a una solución de 0,56 g (3,0 mmol) de cloruro de ácido 4-metilcinámico en 7,5 ml de tolueno. Después se añade una suspensión de 0,46 g (2,8 mmol) de N-fenil-tetrahidrofuran-3-amina en 4 ml de tolueno en 2 minutos. Se agita durante 46 h a temperatura ambiente y 11 h a 50°C. Para el procesamiento se añaden 20 mL de agua y la fase orgánica se separa y se concentra en el rotavapor. El residuo se recristaliza en acetato de etil-heptano.
Rendimiento: 0,32 g de producto
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,63 (d, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,06 (d, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,83 - 3,78 (m, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H); 2,25 - 2,14 (m, 1H); 1,90 -1,81 (m, 1H).
29) Preparación de N-feniltetrahidrotiofeno-3-amina
En un reactor se ponen 91,1 g (0,968 mol) de 2-aminopiridina, 1591 ml de tolueno, 98,4 g (0,963 mol) de tetrahidrotiofen-3-ona y 81,6 g de ácido acético. A temperatura ambiente se añaden en porciones, durante 30 minutos, 288 g (1,36 moles) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se enjuaga con 115 mL de tolueno y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 21 h. Luego, la mezcla se dosifica en 4,85 litros de solución acuosa de Na2CO3 al 10 % a 15 °C y se mezclan con 500 ml más de tolueno. La mezcla se sigue agitando durante aproximadamente 20 minutos a 15-20°C, la fase acuosa se separa y se extrae de nuevo con 500 ml de tolueno. Se combinan las fases orgánicas y se mezclan con 2 litros de agua y 280 g de HCl al 10%. Se continúa agitando durante 10 minutos y la fase orgánica se separa y se desecha. La fase acuosa se lava dos veces con 500 mL de tolueno, que también se desechan. Luego se mezcla la fase acuosa con 2 litros de agua y 1 litro de tolueno y se ajusta a pH 10,3 con 274 ml de NaOH al 10%. Se continúa la agitación durante 10 minutos, se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con 250 ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con 200 ml de agua, se secan sobre Na2SO4 y se concentran.
Residuo: 45,3 g (28%)
30) Preparación de (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
En una solución de aproximadamente 57,7 g (274 mmol) de cloruro de ácido 3,4-metilendioxicinámico en cerca de 235 ml de tolueno se añaden 41,6 g (0,411 mol) de trietilamina y 46,5 g (258 mmol) de N-feniltetrahidrotiofen-3-amina en 264 ml de tolueno. La agitación se continúa durante 1 h a 55°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se enfría a 0°C y se filtra. El residuo del filtro se recoge en 2 litros de acetato de etilo y se lava 3 veces a 40°C con 500 ml de agua cada vez. Se concentra a presión normal hasta un volumen de aproximadamente 600 ml, se enfría hasta aproximadamente 0°C en 3 h y se sigue agitando durante 1 h. Luego se filtra y la torta de filtración se lava con 80 ml de acetato de etilo enfriado con hielo. La torta de filtración se seca, se recoge en 1670 ml de isopropanol y se calienta a reflujo (solución). Se concentra hasta un volumen de 670 mL, se enfría hasta 20°C y se filtra. El residuo se lava con 50 ml de i-PrOH enfriado con hielo y se seca.
Residuo: 59,8 g (rendimiento: 62%)
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 58,63 (d, 1H); 7,84 (td,J= 7,7, 2,0 Hz, 1H); 7,60 (d,J= 15,3 Hz, 1H); 7,39 (ddd,J= 7,5, 4,9, 0,9 Hz, 1H); 7,22 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,82 (d, 1H); 6,72 (d,J= 8,0 Hz, 1H); 6,68 (d,J= 1,6 Hz, 1H); 5,94 (s, 2H); 5,80 (d,J= 15,3 Hz, 1H); 5,32 -5,15 (m, 1H); 3,12 (dd,J= 10,1,6,9 Hz, 1H); 2,94 -2,81 (m, 2H); 2,72 (ddd,J= 10,3, 7,8, 2,4 Hz, 1H); 2,35 - 2,25 (m, 1H); 1,90 - 1,79 (m, 1H).
31) Preparación de (E)-3-(p-tolil)-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
Se ponen 0,74 g (4,1 mmol) de cloruro de ácido 4-metilcinámico en 10 ml de tolueno y se mezclan con 0,52 g (5,1 mmol) de trietilamina. A continuación, se añaden 0,65 g (3,4 mmol) de N-tetrahidrotiofen-3-ilpiridin-2-amina en 4,8 ml de tolueno y la mezcla se agita a 50°C durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente con 20 ml de agua. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua y un poco de MTBE y se seca.
Rendimiento: 57%
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 58,64 (br s, 1H); 7,83 (td,J= 7,7, 2,0 Hz, 1H); 7,67 (d,J= 15,4 Hz, 1H); 7,39 (dd,J= 7,5, 4,9 Hz, 1H); 7,22 (d,J= 7,8 Hz, 1H); 7,16 (d,J= 8,1 Hz, 2H); 7,07 (d,J= 8,0 Hz, 2H); 5,94 (d,J= 15,4 Hz, 1H); 5,32 - 5,20 (m, 1H); 3,13 (dd,J= 10,2, 6,9 Hz, 1H); 2,96 - 2,80 (m, 2H); 2,78 - 2,66 (m, 1H); 2,40 - 2,23 (m, 4H); 1,94 -1,78 (m, 1H).
32) Preparación de (E)-3-(4-metoxifenil)-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
Se ponen 0,81 g (4,1 mmol) de cloruro de ácido 4-metoxicinámico en 11 ml de tolueno y se mezclan 0,52 g (5,1 mmol) de trietilamina. Luego se añaden 0,65 g (3,4 mmol) de N-tetrahidrotiofen-3-ilpiridin-2-amina en 4,8 ml de tolueno y la mezcla se agita de 50 a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente con 20 ml de agua. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua y un poco de MTBE y se seca.
Rendimiento: 69%
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 58,65 (d, 1H); 7,83 (td,J= 7,7, 1,8 Hz, 1H); 7,65 (d,J= 15,4 Hz, 1H); 7,39 (dd,J= 7,3, 5,0 Hz, 1H); 7,22 (d,J= 8,6 Hz, 3H); 6,80 (d,J= 8,7 Hz, 2H); 5,85 (d,J= 15,4 Hz, 1H); 5,32 - 5,20 (m, 1H), 3,78 (s, 3H); 3,13 (dd,J= 10,1,6,9 Hz, 1H); 2,97 -2,80 (m, 2H); 2,75 -2,69 (m, 1H); 2,35 -2,25 (m, 1H); 1,94 - 1,74 (m, 1H).
33) Preparación de (E)-3-fenil-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
Se ponen 0,68 g (4,1 mmol) de cloruro de ácido cinámico en 9 ml de tolueno y se mezclan con 0,52 g (5,1 mmol) de trietilamina. Luego se añaden 0,65 g (3,4 mmol) de N-tetrahidrotiofen-3-ilpiridin-2-amina en 4,8 ml de tolueno y la mezcla se agita de 50 a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente con 20 ml de agua y la fase orgánica se lava de nuevo con 20 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se evapora. Luego se recristaliza en n-heptano/EtOAc.
Rendimiento: 50%
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 58,65 (dd,J= 4,8, 1,8 Hz, 1H); 7,84 (td,J= 7,7, 2,0 Hz, 1H); 7,70 (d,J= 15,4 Hz, 1H); 7,42 - 7,35 (m, 1H); 7,32 - 7,12 (m, 6H); 5,99 (d,J= 15,4 Hz, 1H); 5,35 -5,13 (m, 1H); 3,14 (dd,J= 10,2, 6,9 Hz, 1H); 2,97 - 2,81 (m, 2H); 2,72 (m, 1H); 2,31 (m, Hz, 1H); 1,99 - 1,70
(m, 1H).
34) Preparación de N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)anilina
Se ponen 96,1 g (1,0 mol) de furfural en 400 g de cloruro de metileno. A continuación, se añaden gota a gota a 40°C 111,8 g (1,2 moles) de anilina. La mezcla se enfría a 0 °C y se añaden cuidadosamente 400 g de metanol y 56,7 g (1,5 moles) de boronato de sodio y la mezcla se agita de 0 a 5 °C durante 1 h. La mezcla se enfría con agua y se elimina por destilación el metanol. A continuación, se neutraliza la mezcla con 450 g de HCl (10%) y se extrae con MTBE. La fase orgánica se seca, se condensa y la composición se destila y se utiliza sin purificación adicional. Se ponen 100 g de furfurilfenilamina en 250 ml de etanol y se añaden 4 g de Pd/C. Se alimenta hidrógeno al reactor (10 bar) y la mezcla se agita a 50°C durante 18 h. La mezcla se filtra a temperatura ambiente y se destila directamente. Rendimiento: 58%
Preparación de (E)-3-81,3-benzodioxo-5-il)-N-fenil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
Se ponen 1,14 g (11,3 mmol) de trietilamina y 1,95 g (11 mmol) de 2-tetrahidrofurfurilfenilamina en 30 g de tolueno. A continuación, se añaden 4,52 g (21,5 mmol) de cloruro del ácido 3,4-metilendioxicinámico y la mezcla se agita durante 2 horas a 100°C. La mezcla se vierte en 50 g de agua a temperatura ambiente y el sólido se filtra con succión. Después de la separación de fases, la fase orgánica se seca, se filtra y se evapora. Luego la mezcla se coloca en columna sobre gel de sílice (AcOEt).
Rendimiento: 76%
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,58 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 6,84 (dd,J= 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,13 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,21 -4,08 (m, 1H), 4,00 (dd,J= 13,7, 4,8 Hz, 1H), 3,89 -3,81 (m, 1H), 3,84 -3,75 (m, 1H) , 3,77 -3,68 (m, 1H), 1,98 (ddd,J= 6,9, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 1,96 - 1,79 (m, 2H), 1,68 - 1,54 (m, 1H).
35) De manera análoga a los procedimientos descritos anteriormente, también se pueden preparar los siguientes compuestos
(E)-3-(4-metoxifenil)-N-fenil-N-tetrahidrofuran-3-il-prop-2-enamida
RMN 1H (500 MHz, CD<2>Ch) 57,52 (d, 1H); 7,48 - 7,35 (m, 3H); 7,27 - 7,11 (m, 4H); 6,77 (d, 2H); 5,97 (d, 1H); 5,29 -5,13 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,70 (dd, 1H); 3,63 (q, 1H); 3,54 (td, 1H); 2,21 -2,05 (m, 1H); 1,74 - 1,36 (m, 1H).
2-(4-metilfenoxi)-N-fenil-N-tetrahidrofuran-3-il-acetamida
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,56 - 7,36 (m, 3H); 7,30 - 7,16 (m, 2H); 7,02 (d, 2H); 6,66 (d, 2H); 5,25 - 5,09 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,67 (td, 1H); 3,60 - 2,48 (m, 1H), 2,25 (s, 3H); 2,23 - 2,07 (m, 1H); 1,85 - 1,75 (m, 1H).
2-(4-metilfenoxi)-N-fenil-N-tetrahidrotiofen-3-il-acetamida
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,55 - 7,35 (m, 3H); 7,24 - 7,15 (m, 2H); 7,02 (d, 2H); 6,66 (d, 2H); 5,34 -4,97 (m, 1H); 4,22 (s, 2H); 3,04 (dd, 1H); 2,84 (td, 1H); 2,74 -2,50 (m, 2H); 2,37 -2,10 (m, 4H); 1,65 (qd, 1H).
(E)-N-CidohexN-3-(4-metoxifenN)-N-(3-tienil)prop-2-enamida
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,60 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,08 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,81 (d, 2H); 6,05 (d, 1H); 4,71 -4,61 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 1,86 (d, 2H); 1,76 (d, , 2H); 1,61 (d, 1H); 1,44 (qt, 2H); 1,13 (qd, 2H); 1,03 0,90 (m, 1H).
N-ciclohexil-2-(4-metilfenoxi)-N-(3-tienil)acetamida
RMN 1H (500 MHz, CDCI<3>) 57,45 -7,30 (m, 1H); 7,16-7,08 (m, 1H); 7,02 (d, 2H); 6,87 (dd, 1H); 6,69 (d, 2H); 4,61 -4,49 (m, 1H); 4,28 (s, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,83 (m, 2H); 1,74 (d, 2H); 1,59 (d, 1H); 1,39 (q, 2H); 1,09 (qd, 2H); 0,94 (qt, 1H).
N-Ciclohexil-2-(4-metoxifenoxi)-N-(3-tienil)acetamida
RMN 1H (500 MHz, CDCI<3>) 57,38 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H); 6,87 (dd, 1H); 6,82 -6,62 (m, 4H); 4,62 -4,48 (m, 1H); 4,26 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 1,82 (d, 2H); 1,73 (d, 2H); 1,59 (d, 1H); 1,39 (qt, 2H); 1,09 (qd, 2H); 0,94 (qt, 1H).
(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrotiofen-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (500 MHz, CDCI<3>) 57,68 - 7,54 (m, 2H); 6,89 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,31 (d, 1H); 6,24 (s, 1H); 5,96 (s, 2H); 4,29 -4,17 (m, 1H); 3,67 (br s, 2H); 2,92 (dt, 1H); 2,81 (dt, 1H); 2,18 -1,81 (m, 4H).
(E)-3-(p-Tolil)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrotiofen-2-ilmetil)prop-2-enamida
La preparación se lleva a cabo usando N-(tetrahidrotiofen-2-ilmetil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3-amina y desprotección final con fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
RMN 1H (500 MHz, CDCI<3>) 57,75 - 7,55 (m, 2H); 7,32 - 7,20 (m, 2H); 7,09 (d, 2H); 6,43 (d, 1H); 6,22 (s, 1H); 4,30 -4,18 (m, 1H); 3,75 - 3,62 (m, 2H); 2,96 - 2,86 (m, 1H); 2,85 -2,74 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,13 - 1,77 (m, 4H).
(E)-3-(4-metoxifenil)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrotiofen-2-ilmetil)prop-2-enamida
La preparación se lleva a cabo usando N-(tetrahidrotiofen-2-ilmetil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3-amina y desprotección final con fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,73 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,32 (d, 2H); 6,84 (d, 2H); 6,38 (d1H); 6,26 (s, 1H); 4,37 - 4,21 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,75 - 3,61 (m, 2H); 3,00 - 2,89 (m, 1H); 2,89 - 2,79 (m, 1H); 2,18 -1,83 (m, 4H).
2-(4-metilfenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrotiofen-2-ilmetil)acetamida
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,57 (d, 1H); 7,00 (d, 2H); 6,71 (d, 2H); 6,24 (d, 1H); 4,55 (q, 2H); 4,18 - 4,04 (m, 1H); 3,68 - 3,50 (m, 2H); 2,93 - 2,67 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,08 - 1,80 (m, 4H).
2-(4-metoxifenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrotiofen-2-ilmetil)acetamida
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,58 (d, 1H); 6,76 (s, 4H), 6,24 (d, 1H); 4,53 (q, 2H); 4,13 (q, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,65 -3,46 (m, 2H); 2,94 - 2,84 (m, 1H); 2,84 - 2,74 (m, 1H); 2,09 - 1,73 (m, 4H).
(E)-3-(p-Tolil)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
RMN 1H (500 MHz, CDCI<3>) 57,76 - 7,56 (m, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 6,24 (d, 1H); 6,17 (d, 1H); 5,37 - 5,22 (m, 1H); 3,10 (dd, 1H); 2,92 -2,80 (m, 1H); 2,76 (t, 1H); 2,69 (dd, 1H); 2,36 -2,22 (m, 4H); 1,78 (qd, 1H).
(E)-3-(4-metoxifenil)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
RMN 1H (500 MHz, CDCI<3>) 57,77 - 7,53 (m, 2H); 7,25 (d, 2H); 6,79 (d, 2H); 6,24 (d, 1H); 6,09 (d, 1H); 5,40 - 5,16 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H); 2,92 -2,82 (m, 1H); 2,76 (t, 1H); 2,75 -2,65 (m, 1H); 2,31 -2,22 (m, 1H); 1,85 - 1,70 (m, 1H).
2-(4-metoxifenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-tetrahidrotiofen-3-il-acetamida
RMN 1H (500 MHz, CDCI<3>) 57,62 (d, 1H); 6,76 (s, 4H); 6,23 (d, 1H); 5,25 - 5,14 (m, 1H); 4,35 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,07 (dd, 1H); 2,84 (dd, 1H); 2,78 -2,59 (m, 2H); 2,34 -2,15 (m, 1H); 1,84 - 1,70 (m, 1H).
(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N,N-bis(2-piridil)prop-2-enamida
RMN 1H (400 MHz, CDCI<3>) 58,48 (d, 2H); 7,80 (t, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,25 - 7,16 (m, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 5,97 (s, 2H).
(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,61 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,42 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,22 (qd,J= 7,2, 4,2 Hz, 1H), 4,13 (dd,J= 13,8, 4,1 Hz, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,78 (td,J= 7,9, 6,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 2H), 1,62 (ddt,J= 15,6, 12,0, 8,1 Hz, 1H).
(E)-3-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,26 (s, 1H), 7,68 (d,J =15,5 Hz, 1H), 7,56 (d,J = 2,2 Hz,1H), 7,27 (d,J =8,0 Hz, 2H), 7,10 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 6,55 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,22 (qd,J= 7,1,4,1 Hz, 1H ), 4,18 -4,10 (m, 1H), 3,90 (dt,J= 8,3, 6,8 Hz, 1H), 3,78 (td,J= 7,9, 6,1 Hz, 1H), 3,73 - 3,57 (m, 1H), 2,32 ( s, 3H), 2,12 - 1,96 (m, 1H), 1,98 - 1,80 (m, 2H), 1,61 (ddt,J= 12,0, 8,4, 7,2 Hz, 1H).
(E)-3-(4-metoxifenil)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (600 MHz, cloroformo-d) 58,15 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 7,63 -7,61 (m, 2H), 7,62 (d ,J= 15,9 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 5,92 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 4,14 (qd,J= 7,1, 3,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 1H), 2,04 (dddt,J= 9,5, 8,4, 6,9, 4,9 Hz, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,69 (ddt,J= 12,1,8,6, 7,1 Hz, 1H).
2-(4-metilfenoxi)-N-(1H-pirazol-3-il)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,54 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,72 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,66 -4,48 (m, 2H), 4,2 -4,1 (m, 1H), 4,0 -3,9 (m, 1H), 3,9 -3,8 (m, 1H), 3,8 -3,7 (m, 1H), 3,64 (dd,J= 13,6, 7,7 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,03 - 1,78 (m, 3H), 1,66 - 1,52 (m, 1H).
(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-piridil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (600 MHz, cloroformo-d) 58,53 (ddd,J= 4,9, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,75 (ddd,J= 8,1,7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 15,3 Hz, 1H), 7,33 (dt,J= 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd,J= 7,4, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 6,89 (dd,J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,80 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,27 (d,J= 15,3 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,24 - 4,18 (m , 2H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,73 (ddd,J= 8,3, 7,2, 6,5 Hz, 1H), 3,67 (td,J= 8,0, 5,9 Hz, 1H), 1,99 (dddd,J= 11,9,8,6, 6,5, 5,2 Hz, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,63 (ddt,J= 12,2, 8,6, 6,9 Hz, 1H).
(E)-3-(p-tolil)-N-(2-piridil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (600 MHz, cloroformo-d) 58,53 (dt,J =4,8, 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,74 (td,J =7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J =15,5 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,22 (ddd,J= 7,4, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,40 (d,J= 15,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 2H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,67 (td,J= 8,0, 6,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,64 (ddt, J= 12,3, 8,5, 7,0 Hz, 1H).
(E)-3-(4-metoxifenil)-N-(2-piridil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,53 (ddd,J= 5,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (td,J= 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 15,4 Hz, 1H), 7,34 (dd,J= 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,21 (ddd,J= 7,4, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 6,85 - 6,78 (m , 2H), 6,33 (d,J= 15,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 4,07 - 3,96 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,93 - 3,62 (m, 2H), 2,09 - 1,75 (m, 3H), 1,64 (ddt,J= 11,6, 8,2, 6,7 Hz, 1H).
(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-etil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
En el espectro se pueden ver dos rotámeros al lado de nitrógeno.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,66 - 7,55 (m, 2H), 7,06 - 6,95 (m, 4H), 6,81 - 6,74 (m, 3H), 6,70 (d,J= 15,3 Hz, 1H), 5,98 (s, 4H), 4,17 - 4,02 (m, 2H), 3,93 - 3,82 (m, 3H), 3,82 - 3,69 (m, 2H), 3,69 - 3,56 (m, 4H), 3,56 - 3,42 (m, 2H), 3,20 (dd, J= 13,8, 7,3 Hz, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,97 - 1,79 (m, 3H), 1,63 - 1,52 (m, 3H), 1,23 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 1,18 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
N-etil-2-(4-metoxifenoxi)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida
En el espectro se pueden ver dos rotámeros al lado de nitrógeno.
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 56,93 -6,86 (m, 4H), 6,82 (dd,J= 9,2, 1,7 Hz, 4H), 4,71 (dd,J= 14,6, 1,3 Hz, 2H) , 4,66 (dd,J= 14,1, 1,0 Hz, 2H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,66 -3,57 (m, 1H), 3,54 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,47 -3,31 (m, 3H), 3,13 (dd,J= 13,9, 7,5 Hz, 2H ), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,78 (m, 4H), 1,58 - 1,44 (m, 2H), 1,21 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,13 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
(E)-N-fenil-3-(p-tolil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,65 (d,J =15,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,18 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,26 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 4,21 -4,14 (m, 1H), 4,01 (dd,J= 13,7, 4,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,69 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,02 - 1,78 (m, 3H), 1,67 - 1,56 (m, 1H).
(E)-3-(4-metoxifenil)-N-fenil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)prop-2-enamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,63 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,27 -7,21 (m, 2H), 6,79 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,17 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 4,17 (qd,J= 6,8, 4,9 Hz, 1H), 4,02 (dd,J= 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (ddd,J= 8,3, 7,4, 5,8 Hz, 1H), 2,06 -1,94 (m, 1H), 2,03 - 1,78 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 1H).
2-(4-metilfenoxi)-N-fenil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,43 (dd,J= 8,2, 6,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,01 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 6,72 - 6,64 (m, 2H), 4,36 (d,J= 14,6 Hz, 1H), 4,31 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 4,12 (qd,J= 6,6, 4,6 Hz, 1H), 3,89 - 3,78 (m, 2H), 3,72 (td,J= 7,8, 5,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04 - 1,78 (m, 3H), 1,62 - 1,53 (m, 1H).
2-(4-metoxifenoxi)-N-fenil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,47 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 6,77 (d,J= 9,3 Hz, 2H), 6,72 (d,J= 9,4 Hz, 2H), 4,38 - 4,24 (m, 2H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,05 - 1,77 (m, 3H), 1,64 - 1,53 (m, 1H).
(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-etil-N-[2-(2-tienil)etil]prop-2-enamida
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,65 (d,J =15,2 Hz, 1H), 7,54 (d,J =15,2 Hz, 1H), 7,18 -7,10 (m, 2H), 7,06 -6,98 (m, 2H), 6,97 -6,89 (m, 4H), 6,88 -6,83 (m, 2H), 6,79 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 6,66 (d,J= 15,3 Hz, 1H), 6,44 ( d,J= 15,3 Hz, 1H), 5,98 (s, 4H), 3,66 (t,J= 7,5 Hz, 4H), 3,50 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,37 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 4H), 1,19 (t, J= 7,1 Hz, 6H).
Evaluación sensorial:
Intensidad refrescante de las amidas según la invención en comparación con FEMA 4809:
Panelistas entrenados (n = 10 a 11) evaluaron sensorialmente soluciones de prueba con 2 o 20 ppm de las amidas según la invención en una solución de azúcar al 5% y las compararon con una solución con 2 ppm del compuesto de comparación FEMA 4809. La intensidad refrescante al principio, la intensidad refrescante general y el efecto duradero se calificaron en una escala de 1 (muy débil) a 9 (muy fuerte).
Nota: Los compuestos se disolvieron previamente como 1%en etanol.
Se puede observar claramente el inicio más rápido del efecto refrescante, un claro perfil refrescante comparable o mejor que el de referencia, así como el efecto refrescante de ostensible larga duración en el caso de las amidas según la invención.
Perfil de intensidad temporal de las amidas según la invención en comparación con compuestos de referencia (FEMA 4809, 4496) y WS3:
Para crear un perfil de intensidad y tiempo, panelistas capacitados (n = 8 a 11) enjuagaron la cavidad bucal durante 40 segundos con un sorbo de una solución de muestra (2 ppm de FEMA 4809 o 50 ppm de FEMA 4496 o 50 ppm de 1) a 5)) enjuagado. Luego se calificó la intensidad refrescante percibida en intervalos de tiempo definidos utilizando una escala.123*5
1) (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-tetrahidrofuran-3-il-prop-2-enamida
2) (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
3) (E)-3-(p-tolil)-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
4) (E)-3-fenil-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida
5) (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilsulfaniletil)-N-(2-piridil)prop-2-enamida
En el caso de las amidas según la invención se encontró un inicio de la actividad refrescante significativamente más rápido o al menos comparablemente rápido en comparación con WS3. Además, el efecto refrescante duró más que con WS3 y fue comparable al de los compuestos de referencia (FEMA 4809, FEMA 4496), que, sin embargo, mostraron un inicio significativamente retrasado del efecto refrescante.
Ejemplos de aplicación:
Pasta dental
Se pueden preparar pastas dentales adecuadas usando la siguiente formulación básica:
Evaluación de la progresión temporal de las intensidades refrescantes de los compuestos a utilizar según la invención en una pasta de dientes ejemplar:
Las sustancias refrescantes a utilizar según la invención se incorporaron a la pasta de dientes de la siguiente manera:
Todos los datos en % en peso.
Las propiedades sensoriales de la pasta de dientes resultante fueron evaluadas por un panel capacitado (de 6 personas). Para ello, primero se cepillaron los dientes durante 30 segundos con la pasta de dientes que contenía los compuestos según la invención, luego se escupió la espuma de la pasta de dientes y se enjuagó la boca una vez con agua. Los sujetos de prueba evaluaron la intensidad de la sensación de frío en una escala de 0 (sin sensación de frío) a 9 (sensación de frío extremadamente fuerte). La sensación de frío se evaluó al cabo de 30 segundos, 1, 5, 10, 20, 30, 45 y 60 minutos, respectivamente.
Ejemplos de compuestos según la invención se probaron (E)-N-fenil-3-(p-tolil)-N-tetrahidrofuran-3-il-prop-2-enamida, (E)-3-(4-metoxifenil)-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-iloprop-2-enamida, (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-N-(tetrahidrofuran-2-ilometil)prop-2-enamida, (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilsulfaniloetil)-N-fenil-prop-2-enamida, 2- (4-metilfenoxi)-N-(2-metilsulfaniloetil)-N-feniloacetamida, (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-etil-N-(2-metilsulfaniloetil)prop-2-enamida y (E)-N-(2-metilsulfaniloetil)-3-(p-tolil)-N-(2-piridil)prop-2-enamida, pero particularmente los compuestos (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-iloprop-2-enamida, (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilsulfaniloetil)N-(2-piridil)prop-2-enamida, (E)-3-(p-tolil)-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3- il-prop-2-enamida, (E)-3-fenil-N-(2-piridil)-N-tetrahidrotiofen-3-il-prop-2-enamida, (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-N-tetrahidrofuran-3-il-prop-2-enamida y (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilsulfaniloetil)-N-(1H-pirazol-3-il)prop-2-enamida.
A modo de comparación se probaron pastas dentales con la misma composición que contenían N-etilamida del ácido mentan-3-carboxílico ("WS 3", véase también el documento US 4.150.052) como sustancia refrescante convencional.
El resultado mostró que las sustancias refrescantes según la invención son claramente superiores a las utilizadas convencionalmente, tanto en términos de una intensidad rápidamente perceptible como también en términos de la duración de la sensación refrescante. Las sustancias refrescantes según la invención transmiten una sensación de frío muy claramente perceptible aún una hora después de cepillarse los dientes, mientras que con los compuestos convencionales de comparación ya desaparece por completo después de este tiempo.
Goma de mascar
En lugar de jarabe de glucosa y azúcar pulverizada, los alcoholes de azúcar manitol, xilitol y sorbitol, "palatinita" y otros edulcorantes artificiales como sacarina, ciclamato, acesulfam-K y aspartamo también se pueden utilizar para formulaciones "sin azúcar".
Preparado cosmético de protección solar.
Las siguientes formulaciones describen una preparación cosmética de protección solar que contiene una combinación de al menos pigmento inorgánico y filtro UV orgánico.
Las formulaciones mencionadas a continuación se producen de manera habitual y conocida por los expertos en la técnica.
Pudín
Fórmula (para 100 ml)
Preparación:
Calentar nueve décimas partes del agua a 43,3 °C. Disolver la leche desnatada en polvo en el agua. Calentar aceite a 60 °C y agregar carragenina y vitaminas solubles en aceite. Agregar en mezcla el aceite al producto. Agregar el resto de los ingredientes excepto el almidón modificado, el aroma de vainilla y la premezcla de vitaminas. Homogeneizar la mezcla. Agregar almidón lentamente. Agregar principio activo, vitaminas y sabor. Estandarizar el contenido de sólidos. Calentar en unidades esterilizadas y envasar en latas.
Dotación de textil de principios activos según la invención.
En primer lugar, se prepara una suspensión acuosa de almidón que contiene amilosa mezclando 10 g de un conservante disponible comercialmente con 570 g de agua desionizada. En esto se disolvieron 20 g de carboximetilcelulosa, después se añadieron 400 g de un almidón que contenía amilosa, con un contenido de amilosa del 50 % en peso, y se preparó agitando una suspensión espesa.
A continuación, se preparan licores acuosos con almidón que contiene amilosa usando uno de los dos procedimientos siguientes:
Procedimiento 1: La suspensión respectiva se ajusta a un contenido de almidón del 5 o 15%en peso mediante dilución con agua.
Procedimiento 2: La suspensión respectiva se diluye primero con agua hasta un contenido de almidón del 5 o 15 % en peso y luego se mezcla con 30 g/l de una dispersión acuosa de poliuretano (no iónica) al 30 % en peso.
A continuación, se dota un tejido de almidón que contiene amilosa y un principio activo según la invención:
Se trata una muestra de tejido de algodón con un peso base de 124 g/m2 con uno de los licores preparados anteriormente mediante un fular hasta una absorción de licor del 80% en peso con respecto al peso del tejido. Luego se seca durante 2 minutos a 120°C.
Las muestras de tejido así dotadas se tratan a continuación con una formulación acuosa de principio activo añadiendo una emulsión/suspensión acuosa de un principio activo según la invención con un contenido de principio activo del 1 al 7 % en peso hasta una absorción de licor del 79-80% en peso, sobre la muestra del tejido acolchado. Las muestras de tejido así tratadas se secan a continuación en una secadora doméstica hasta una humedad residual del 15%. Los tejidos cargados con principios activos fabricados de esta manera se pueden examinar más a fondo, por ejemplo, en cuanto a su efecto refrescante al contacto con la piel o su efecto repelente de insectos.
Aromas de enjuague bucal
Preparación de aromas de enjuagues bucales con efecto refrescante utilizando las sustancias refrescantes según la invención:
Se mezclaron los siguientes ingredientes (todos los datos en %, a menos que se indique lo contrario):
Cada uno de los aromas se incorporó a un enjuague bucal listo para usar a una concentración del 0,15 % en peso, o a un enjuague bucal concentrado con una concentración del 3 % en peso. La evaluación sensorial realizada por un panel capacitado de expertos mostró que los aromas condujeron a un efecto de frescura muy duradero y de aparición rápida que duró casi 1 hora incluso después de usar los enjuagues bucales.
Caramelos masticables
Fabricación de un caramelo masticable con un refrescante sabor a frambuesa utilizando las sustancias refrescantes según la invención.
Todos los datos en % en peso, a menos que se indique lo contrario.
Instrucciones de fabricación:
a) Dejar que la gelatina se hinche con agua (1,8 veces la cantidad de gelatina) a 70°C durante 2 horas;
b) Cocer azúcar, el almíbar, el agua, la grasa y la lecitina a 123°C;
c) Mezclar lentamente la solución de gelatina con la mezcla de cocción;
d) Mezclar aroma de frambuesa, lactato de mentilo y las sustancias refrescantes según la invención y, opcionalmente, agregar colorante;
e) Controlar la temperatura de la masa resultante sobre una mesa refrescante a aproximadamente 70°C, luego agregar fondant y ventilar en una máquina trefiladora durante aproximadamente 3 minutos;
f) Luego cortar y embalar la masa de caramelo masticable.
Al consumir los dulces masticables se percibe un sabor fresco y refrescante a frambuesa mientras se mastica. Gomitas de frutas
Fabricación de una gomita de fruta con un sabor fresco y refrescante duradero utilizando las sustancias refrescantes según la invención.
Todos los datos en % en peso la información, a menos que se indique lo contrario.
Los ejemplos de aplicación anteriores se pueden transferir a otros productos del grupo de productos respectivo, si es necesario mediante modificaciones que sean fáciles de llevar a cabo por un experto en la técnica. Basándose en la presente descripción, al experto en la materia le resultará fácil comprender que los compuestos según la invención se pueden intercambiar entre sí, posiblemente con pequeñas modificaciones, sin mucho esfuerzo. La concentración del compuesto o de la mezcla utilizada según la invención también puede variarse fácilmente por un experto en la técnica. Además, los componentes adicionales específicos del producto en el respectivo ejemplo de aplicación también se pueden sustituir o complementar con otros componentes típicos del producto de forma fácilmente comprensible para el experto. En la descripción anterior se divulga una gran cantidad de dichos componentes específicos del producto.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Procedimiento no terapéutico para modular, preferiblemente modularin vitroy/oin vivo,el receptor de frescura de mentol TRPM8, en el que el receptor se pone en contacto con al menos un modulador que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de los siguientes estructura tipo 1: Tipo de estructura 1:
    donde R<1>consta de la siguiente estructura:
    donde Z se selecciona del grupo que consiste en O y S; n es igual a 0 o 1; m - es igual a 1 e Y es hidrógeno y R8 es un residuo de alquilo de C<1>a C<5>lineal o ramificado, preferiblemente un residuo de alquilo de C<5>, o Y es NRg o CRg y Rg con Re forman un anillo de 5 o 6 miembros parcial o completamente saturado, o - es igual a 0, 2 o 3 e Y es hidrógeno y Re es un residuo de alquilo de C<1>a C<5>lineal o ramificado, preferiblemente un residuo de alquilo de C<5>, o Y es NRg o CRg y Rg con Re forma un anillo aromático, un anillo parcialmente o uno completamente saturado de 5 o 6 miembros, o R<2>es un residuo de alquilo de C<1>a C<5>lineal o ramificado, un residuo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros o un residuo de arilo de 5 o 6 miembros, donde el residuo de alquilo, el residuo de cicloalquilo o el residuo de arilo incluyendo opcionalmente uno o dos heteroátomos de (anillo); R<3>, R<4>, R<5>, R6 y R<7>son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno; halógenos; grupos alquilo de C<1>a C6 lineales o ramificados, que opcionalmente llevan 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes, que se seleccionan del grupo formado por NH<2>, Oh , SH, halógenos o grupos alquilo de C<1>a C6 lineales o ramificados; grupos alcoxi de C<1>a C6 lineales o ramificados, que opcionalmente llevan 1, 2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en NH<2>, OH, SH, halógenos o grupos alcoxi de C<1>a C6; grupos arilo, arilalquilo y heteroarilo mono- o polinucleares, que opcionalmente llevan 1,2, 3 o 4 sustituyentes iguales o diferentes, que se seleccionan del grupo compuesto por NH<2>, OH, SH, halógenos, grupos alquilo de C<1>a C6 lineales o ramificado; en donde los grupos heteroarilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en O, N y S, o dos residuos adyacentes R3, R4, R5, R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, mono- o poliinsaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que opcionalmente puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en grupos alquilo de C<1>a C6 lineales o ramificados, y que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consta de O, N y S; X - es seleccionado del grupo formado por grupos alquileno de C<1>a C4; grupos alquenileno de C2 a C4, así como grupos alquileno de -A-C<1>- a C4 o C<1>a C4-A o grupos alquenileno de -A-C<2>a C<4>o C<2>- a C<4>-A, donde A es O, S o NH; o - representa un enlace químico único; y sales de estos compuestos, en particular sales de adición de ácidos con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o principalmente polivalentes; y opcionalmente estos compuestos en forma de estereoisómeros puros o mezclas de estereoisómeros de los mismos.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los compuestos de estructura tipo 1 se seleccionan del grupo A, que consiste en los siguientes compuestos:
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1o 2, en el que el receptor se pone en contacto con al menos un modulador que, en un ensayo de actividad celular usando células que expresan de forma recombinante el receptor humano TRPM8, modula la permeabilidad de estas células para los iones Ca2+.
  4. 4. Procedimiento según la reivindicación 1 ,2 o 3, en el que el modulador tiene un efecto agonista o antagonista sobre la permeabilidad celular para los iones Ca2+.
  5. 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el modulador es un agonista del receptor TRPM8.
  6. 6. Uso de un modulador según la definición de la reivindicación 5 para la inducción no terapéutica de la sensación de frío en humanos y/o animales.
  7. 7. Uso de un modulador según la definición de la reivindicación 5 según la reivindicación 6 para la inducción no terapéutica de una sensación de frío a través de un embalaje que contiene el modulador o un tejido que contiene el modulador.
  8. 8. Uso según la reivindicación 6, en el que se utiliza un producto que comprende al menos uno, dos, tres o más de los moduladores según la definición en la reivindicación 5, preferiblemente en una cantidad (total) de 0,1 ppm a 10% en peso, con respecto al peso total del producto, para conseguir un efecto refrescante sobre la piel o las membranas mucosas, que, en comparación preferentemente con el efecto refrescante de un producto de la misma composición, en el que solo se intercambia(n) el(los) modulador(es) por N-etilamida de ácido metanocarboxílico en la misma concentración, se prolonga preferiblemente durante al menos 10 minutos y/o comienza antes en comparación con el efecto refrescante de un producto de la misma composición, en el que se ha/han reemplazado solo el modulador/moduladores con FEMA 4809 o FEMA. 4496 en la misma concentración.
  9. 9. Uso según la reivindicación 7 u 8, en el que el o los moduladores se seleccionan del grupo A tal como se define en la reivindicación 2.
  10. 10. Modulador según la definición según una de las reivindicaciones 1 a 5 para usar como modulador del receptor TRPM8, preferentemente para aplicaren un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8.
  11. 11. Compuesto seleccionado del rupo A, formado por los si uientes compuestos:
    o sal de dicho compuesto, en particular seleccionada entre sales de adición de ácidos con ácidos carboxílicos inorgánicos o en particular orgánicos, mono- o en particular polivalentes.
  12. 12. Producto que comprende un compuesto según la reivindicación 11.
  13. 13. Producto que contiene al menos un modulador según la definición de una de las reivindicaciones 1 a 5 para usar como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para aplicar en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8.
  14. 14. Producto según la reivindicación 13 para usar como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para aplicar en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8, o producto según la reivindicación 12, en el que el producto se selecciona del grupo que consiste en a) alimentos, preferentemente helados, mousse, natas, bebidas y dulces, b) productos para el cuidado bucal, preferiblemente pasta de dientes, enjuague bucal y goma de mascar, c) productos para el cuidado personal, preferiblemente productos para el cuidado de la piel o del cabello, por ejemplo, protectores solares, cremas para quemaduras solares, lociones y champús, y apósitos, d) espumas y geles.
  15. 15. Producto según la reivindicación 13 o 14 para usar como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para aplicar en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8, o producto según la reivindicación 12, en el que el producto se selecciona del grupo que consiste en mezclas de aromas y preparaciones cosméticas o que sirven para la nutrición, la higiene bucal o el placer, que comprenden uno, dos, tres o más de los moduladores según la definición de una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho(s) modulador(es) está(n) contenido(s) en una cantidad (total) de 0,05 ppm a 10 % en peso, preferiblemente de 0,1 ppm a 10 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla de aromas o preparado.
  16. 16. Producto según la reivindicación 13, 14 o 15 para usar como modulador del receptor TRPM8, preferiblemente para aplicar en un procedimiento terapéutico para modular el receptor TRPM8, o producto según la reivindicación 12, en donde la composición comprende, además: (1) una o más sustancias adicionales con un efecto refrescante fisiológico, donde la sustancia adicional o una, varias o todas las sustancias adicionales (i) causan un efecto de sabor o (ii) no causan un efecto de sabor, y/o (2) una o más sustancias aromatizantes sin efecto refrescante fisiológico y/o (3) una o más sustancias con efecto trigeminal o para enjuague bucal sin efecto refrescante fisiológico y o (4) (iii) uno o (iv) varios compuestos que, en el caso (iv), independientemente unos de otros o juntos, provocan adicionalmente un efecto modulador del gusto y/o un estímulo trigeminal y/o de enjuague bucal.
  17. 17. Uso según la reivindicación 6 para la inducción no terapéutica de una sensación de frío en humanos y/o animales para conseguir un efecto refrescante fisiológico en la piel y/o mucosas que, en comparación con el efecto refrescante de un producto de la misma composición en la que solo está(n) reemplazado(s) el/los modulador(es) con N-etilamida de ácido mentanocarboxílico en la misma concentración, se prolonga durante al menos 10 minutos, y/o en comparación con el efecto refrescante de un producto de la misma composición en la que solo está(n) remplazado(s) el/los modulador(es) por FEMA 4809 o FEMA 4496 en la misma concentración, comienza antes, con el siguiente paso: - Aplicar una cantidad de un producto como se ha definido en una de las reivindicaciones 12 a 15 sobre la piel y/o las mucosas, que sea suficiente para conseguir un efecto refrescante fisiológico.
  18. 18. Uso según la reivindicación 17, en el que el o los moduladores se seleccionan del grupo A tal como se define en la reivindicación 2.
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