ES2968763T3 - Formulación intravaginal - Google Patents

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Abstract

Una formulación intravaginal que comprende una composición de polvo seco y propelente(s) y el aparato capaz de administrar por vía intravaginal una composición de polvo seco. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación intravaginal
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación intravaginal, que comprende una composición de polvo seco y al menos un propelente, al procedimiento para prepararla, al aparato adecuado y a su uso, tal como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Los productos vaginales se comercializan en forma de comprimidos, cápsulas, pesarios y formulaciones semisólidas tales como espumas, cremas, ungüentos y geles. Estos productos están disponibles como productos con y sin receta (OTC, por sus siglas en inglés) para el tratamiento y la prevención de infecciones vaginales tales como vaginitis bacteriana, vulvovaginitis, anticonceptivos, sequedad o para uso cosmético. Las formulaciones de dosificación convencionales se asocian predominantemente con una mala distribución y retención en la mucosa vaginal, debido principalmente a la acción autolimpiadora y las propiedades productoras de moco del canal vaginal. Varios estudiosin vivohan señalado limitaciones de las formulaciones vaginales utilizadas actualmente para lograr los requisitos previos antes mencionados para una terapia exitosa. Estas limitaciones se han asociado con varios factores que incluyen las características anatómicas de la vagina, tales como las numerosas rugosidades colapsadas que representan una superficie extensa y la forma de S del canal vaginal, el volumen de formulación aplicada, la cantidad variable de flujo vaginal y la diversidad del grado de interferencia de la deambulación o las relaciones sexuales. Para una revisión general de las aplicaciones vaginales, véase también Himmat S. Johal et. al., Drug Delivery 23(2), 550 563 (2016).
Entre las formas de dosificación comercializadas actualmente, los semisólidos y, en particular, los geles, se han considerado la estrategia terapéutica preferida debido a su capacidad para esparcirse por la mayor parte de la superficie del tracto vaginal. Además, la experiencia clínica también ha demostrado que el cumplimiento del paciente y la satisfacción general son mayores con las formulaciones semisólidas.
Aplicadores vaginales convencionales con un solo orificio no distribuyen las formulaciones vaginales de manera homogénea y no cubren toda la mucosa vaginal y cervical. Dado que el modo de acción de los geles convencionales depende de una mala distribución de la mucosa vaginal, nuevos aplicadores fueron diseñados por Rabeea F. Omar et all, J Obstet Gynaecol Can. 36(1), 42-50 (2014).
El documento WO2017/069721 describe una insuflación por pulverización de polvo vaginal en el interior del cuerpo humano.
En vista del estado del desarrollo técnico anterior, los presentes inventores han ideado una formulación para la administración intravaginal de una composición de polvo seco que proporciona un efecto relativamente mejor que otras formas de dosificación conocidas, tales como geles vaginales, pesarios, supositorios, cápsulas o comprimidos. Además, el nuevo modo de administración logra una mejor distribución de la composición en el tracto vaginal.
Breve descripción de las figuras
FIG. 1.Una vista lateral de un aparato adecuado para la administración intravaginal sin carcasa, de acuerdo con la presente invención.
FIG. 2.Una vista en perspectiva en despiece ordenado del ensamblaje de la FIG. 1.
FIG. 3.Una vista transversal lateral de un aparato adecuado para la administración intravaginal que comprende una carcasa, de acuerdo con la presente invención.
FIG. 4.Una vista transversal lateral ampliada de la cámara de liberación de producto de la FIG. 3.
FIG. 5.Una vista en perspectiva en despiece ordenado del ensamblaje de la FIG. 3, de acuerdo con la presente invención.
FIG. 6.Una vista transversal lateral de un aparato adecuado para la administración intravaginal que comprende una carcasa y una pieza de aplicación tubular fija, de acuerdo con la presente invención.
FIG. 7.Una vista lateral de la tapa de un solo uso con aberturas de la FIG. 6.
FIG. 8.Una vista en perspectiva en despiece ordenado de un aparato con un tubo alargado de usos múltiples colocado de forma ajustada y una tapa adecuada de un solo uso con aberturas, de acuerdo con la presente invención.
FIG. 9.Una vista en perspectiva en despiece ordenado de un aparato con un tubo alargado de usos múltiples colocado de forma ajustada sin tapa, de acuerdo con la presente invención.
FIG.10.Variaciones de un tubo/sonda alargado de un solo uso.
FIG.11.Variaciones de un tubo/sonda alargado de usos múltiples y una tapa adecuada de un solo uso con aberturas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación intravaginal, que comprende una composición de polvo seco y al menos un propelente y a su método de preparación de la misma.
La presente invención se refiere, además, a un recipiente presurizado que comprende la formulación intravaginal según se reivindica y al aparato que comprende el recipiente presurizado con una válvula y un tubo alargado, al menos parcialmente cubierto con aberturas con un extremo abierto y otro cerrado.
La presente invención se refiere, además, a la formulación intravaginal según se reivindica, en la que la composición de polvo seco comprende un agente activo.
La presente invención se refiere, además, a la formulación intravaginal según se reivindica, en la que la composición de polvo seco comprende un extracto de hierbas.
La presente invención se refiere, además, a la formulación intravaginal según se reivindica, que se insufla en la cavidad corporal, para uso en el tratamiento o la prevención de patologías asociadas con la vagina mediante la administración tópica de un agente activo o no activo, o mezclas del mismo, al tracto vaginal o urogenital femenino, a la vagina o al cuello uterino o al útero.
La presente invención se refiere, además, al uso de la formulación intravaginal según se reivindica, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de patologías asociadas con la vagina mediante la administración tópica de un agente activo o no activo, o mezclas del mismo, al tracto vaginal o urogenital femenino, a la vagina o al cuello uterino o al útero.
Una enfermedad vaginal es una patología o un trastorno que afecta a parte de la vagina o a su totalidad. Algunas de las enfermedades vaginales incluyen, pero no se limitan a enfermedades inflamatorias, tales como vaginitis aguda, vulvovaginitis aguda, vaginitis subaguda, vulvovaginitis subaguda, vaginitis crónica, vulvovaginitis crónica, ulceraciones vaginales, vulvovaginitis no infecciosa, vaginitis no infecciosa y enfermedades infecciosas, tales como vaginitis bacteriana, vulvovaginitis bacteriana, vaginitis fúngica, vulvovaginitis fúngica, candidiasis vulvovaginal, candidiasis vaginal, vaginitis aeróbica y vulvovaginitis aeróbica.
Además, la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de enfermedades de transmisión sexual, tales como la gonorrea (infección porNeisseria gonorrheae),clamidia (infección porChlamydia trachomatis),tricomoniasis (infección porTrichomonas vaginalis),herpes genital (infección viral por herpes simple {HSV, por sus siglas en inglés}), infección por el virus del papiloma humano (VPH), verrugas genitales, infección vaginal por oxiuros, sífilis (infección porTreponema palladium),vaginitis atrófica posmenopáusica, vulvovaginitis atrófica, sequedad vaginal, picazón vaginal, úlceras vaginales, bultos vaginales, quistes vaginales, dispareunia, leucorrea, secreción vaginal y suplementación hormonal de la fase lútea durante el embarazo, tecnologías de reproducción asistida {fertilizaciónin vitro(FIV), inseminación intrauterina (IIU)}, amenorrea secundaria, sangrado vaginal, prevención del parto prematuro en mujeres con cuello uterino corto o alto riesgo de aborto, reducción de contracciones prematuras (tocolíticos), anticoncepción, cáncer vaginal (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, sarcoma, melanoma) y más.
La presente invención y su sistema de administración diseñado para la aplicación vaginal se refieren a la administración tópica por vía intravaginal de una composición de polvo seco que posteriormente fomenta la distribución máxima en el tracto vaginal humano, en comparación con los productos comercializados actualmente disponibles.
Dado que las formulaciones conocidas resultaron ser obsoletas, la nueva composición busca potenciar la administración y retención en el canal vaginal, la solubilidad y la distribución vaginal utilizando las características fisiológicas del medio (cantidad de líquido, composición, pH, etc.), mientras que posteriormente recupera y fortalece una microbiota vaginal saludable.
La utilización de una administración tan novedosa aumenta la dispersión de principios por todo el canal vaginal, ya que se pueden superar las particularidades anatómicas del tracto urogenital, debido a las características específicas de la formulación del producto y los medios de aplicación, bajo el espectro de tratamiento vaginal efectivo.
La eficacia de la invención se basa principalmente en la capacidad de la composición respectiva de extenderse por toda la superficie de la vagina tras la administración y de permanecer durante un período adecuado, lo suficiente para ejercer su capacidad terapéutica de manera eficaz.
La presente invención contempla la administración o aplicación de la formulación intravaginal insuflando en la cavidad corporal un agente no activo o activo en el tracto vaginal y/o urogenital de una mujer, incluyendo, p. ej., la vagina, el cuello uterino o el útero de una mujer.
La presente invención se refiere a una formulación intravaginal que comprende básicamente una composición de polvo seco y al menos un propelente, en la que la composición de polvo seco comprende un agente activo.
La presente invención se refiere a una formulación intravaginal que comprende básicamente una composición de polvo seco y al menos un propelente, en la que la composición de polvo seco comprende un extracto de hierbas.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a la formulación intravaginal según se reivindica, en la que la composición de polvo seco comprende un agente activo y/o un extracto de hierbas y/o agentes no activos. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a la formulación intravaginal según se reivindica, en la que la composición de polvo seco comprende, además, un excipiente farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a la formulación intravaginal según se reivindica, en la que la composición de polvo seco comprende, además, al menos un agente espesante.
La expresión "agente activo" en el contexto de la presente invención es un agente químico o biológico capaz de tener actividad para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con el tracto vaginal. Los agentes activos incluyen, pero no se limitan a moléculas pequeñas farmacéuticamente aceptables utilizadas en infecciones vaginales y son antibióticos, probióticos, prebióticos, reguladores del pH y péptidos/proteínas de primera línea y bien conocidos, tales como Elagolix, Relugolix, Linzagolix, anticuerpos, vacunas y agentes terapéuticos basados en genes. En detalle, se pueden utilizar antiinfecciosos y antisépticos, como los antibióticos, entre los que cabe mencionar la azitromicina, claritromicina, natamicina, ciclopirox olamina, eritromicina, telitromicina, pristinamicina, nistatina, nifuratel, caspofungina, anidulafungina, mepartitricina, terbinafina, clorhidrato de terbinafina, tolnaftato, candicidina, anfotericina B, flucitosina, clindamicina, fosfato de clindamicina, neomicina, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, rifaximina, tetraciclina y oxitetraciclina, mepatricina, solitromicina, sitafloxacina, mupirocina base, mupirocina cálcica, compuestos de arsénico tales como acetarsol, derivados de quinolina, tales como broxiquinolina, diyodohidroxiquinolina, cloruro de decualinio, bromuro de decualinio, yoduro de decualinio, acetato de decualinio, undecenoato de decualinio, clorquinaldol, clioquinol, oxiquinolina, ácidos orgánicos, tales como ácido láctico, ácido acético, ácido ascórbico, lactosuero, derivados de imidazol, tales como metronidazol, clotrimazol, fenticonazol, nitrato de fenticonazol, flutrimazol, sertaconazol, tioconazol, econazol, nitrato de econazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, nitrato de miconazol, butoconazol, oxiconazol, omoconazol, azanidazol, propenidazol, sulconazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol, azanidazol, derivados de triazol, tales como terconazol, voriconazol, itraconazol, fluconazol, posaconazol y otros, tales como clodantoína, policresuleno, inosina, furazolidona, povidona yodada, clorhidrato de octenidina, diclorhidrato de octenidina, fenoxietanol, cloruro de benzalconio, sulfato de aluminio y potasio, hexetidina, clorhexidina, ácido bórico, peróxido de hidrógeno, moléculas antivirales, tales como tenofovir, tenofovir disoproxil, abacavir, dapivirina, zidovudina, valaciclovir, maraviroc, aciclovir, brivudina, cidofovir, famciclovir, penciclovir, foscarnet, ganciclovir, imiquimod, emtricitabina, idinavir, ritonavir, imiquimod, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir, valganciclovir, oseltamivir, zanamivir, adefovir, entecavir, atazanavir, raltegravir y anestésicos tales como lidocaína, prilocaína y cinchocaína. Agentes activos comprenden, pero no se limitan a inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa tipo 5, tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, avanafilo y agentes activos de quimioterapia contra el cáncer tales como gemcitabina, cisplatino, bleomicina, topotecán, irinotecán, adavosertib, carboplatino, oxaliplatino, paclitaxel, capecitabina, fludarabina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo. Otros agentes activos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la aromatasa, tales como anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y opioides tales como el clorhidrato de bencidamina, naproxeno, ibuprofeno, flunoxaprofeno, meloxicam, morfina, oxicodona y corticosteroides tales como hidrocortisona, metilprednisolona, valerato de betametasona, prednisona, fluocinonida. Antipalúdicos, tales como quinidina, artesunato, amodiaquina, sulfadoxina y pirimetamina. Se pueden utilizar otros inhibidores de PARP tales como olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib como agentes activos.
Otros agentes activos incluyen, pero no se limitan a hormonas sexuales, esteroides tales como tibolona y hormonas esteroides tales como estetrol, uterotónicos y moduladores del sistema genital tales como prostaglandinas, tales como misoprostol, dinoprost, dinoprostona, gemeprost, tales como progestágenos, tales como hidroxiprogesterona, progesterona, medroxiprogesterona, gestonorona, tales como estrógenos, tales como estriol, succinato de estriol, estradiol, acetato de estradiol, hemihidrato de estradiol, etinilestradiol, oxitocina, promestrieno, dietilestilbestrol, dehidroepiandrosterona, tibolona, estrógenos conjugados o antiprogestágenos tales como mifepristona, lilopristona, onapristona, acetato de ulipristal, aglepristona y progestinas, tales como etonogestrel, noretisterona, acetato de noretisterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de ciproterona, didrogesterona, alilestrenol, norgestimato, levonorgestrel, desogestrel, drospirenona, gestodeno. Además, se pueden usar anticuerpos monoclonales tales como anticuerpos anti-VIH, tales como B-12 y P2G12 y agentes quimioterapéuticos tales como avelumab, bevacizumab, atezolizumab, pembrolizumab, durvalumab, tremelimumab, ipilimumab y nivolumab. Se pueden utilizar como agentes activos bacterias tales comoPropionibacterium acnes.
Seleccionados, además, del grupo de anticonceptivos y espermicidas, se pueden utilizar moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), tocolíticos, antimicrobianos naturales, péptidos y toxinas, tales como nonoxinol-9, cloruro de benzalconio, colato de sodio, octoxinol-9, gliminox, ospemifeno, bazedoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, bateriocinas, subtilosina, éster etílico de arginina lauramida, atosiban, terbutalina, laurato de glicerol de nifedipina, lactocina 160, retrociclina (RC-101) y catelicidina.
Además, se pueden utilizar otras moléculas tales como policarbófilo, carbopol, sílice, polisacáridos, compuesto correlacionado de hexosa activa, ácido hialurónico, bisabolol, alantoína, sales de plata tales como nitrato de plata, oxibutinina, lactato de calcio, poli-L-lisina, glicerol, clorhidrato de metformina, melatonina, dendrímeros de pilocarpina tales como los dendrímeros de poli(lisina) aniónicos con grupos terminales sulfonato (SPL7013), dendrímeros polianiónicos carbosilanos y combinaciones de los mismos. Se pueden utilizar vitaminas tales como la vitamina A, vitamina B, vitamina B3, vitamina C, vitamina E, vitamina D y derivados de las mismas, pantenol y combinaciones de los mismos. Además, se pueden utilizar inositol, ácido alfa lipoico, n-acetil-cisteína, lactoserum y cannabis medicinal tales como CBD, THC o cualquier otro principio del cannabis, solo o en combinaciones.
La expresión "extracto de hierbas" en el contexto de la presente invención, es extracto de hierbas y otros principios vegetales naturales tales como la mejorana, melisa, frutos del árbol casto, aceite de árbol de té, kunecatequinas, extractos de hojas de té, aloe barbadensis, aloe vera, algas tales como la Padina pavonica, aceite de semilla de sésamo, aceite de canela y aceites esenciales, extracto deZafaría multiflora,extracto de pimentero brasileño, extracto deCaléndula officinalis,extracto deBerberís vulgaris,Portulaca oleracea (verdolaga), Opuntia ficus, Vanilla tahitensis, Cinchona officinalis, Punica granatum, Flos sails, extracto deMatricaria chamomilla,extracto deAloe vera barbadensis,extracto deMyrtus communis,extracto de hamamelis, extracto deEchinacea angustifolia,extracto de arándano, mentol, extracto de propóleo, fitoestrógenos (isoflavonas, lignanos), genisteína, eugenol, cinamaldehído, quercetina, epicatequina, timol, carvacrol, resveratrol, eIagitaninos, proantocianidinas, polifenona E y sus combinaciones.
La expresión "composición de polvo seco" se refiere típicamente a una composición en polvo que se caracteriza -entre otras cosas - por su contenido de humedad residual, que es preferiblemente lo suficientemente bajo como para evitar la formación de agregados que reducirían o inhibirían la fluidez del polvo, así como de bloquear la válvula del aparato durante la descarga. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "contenido de humedad residual" se refiere típicamente a la cantidad total de agua presente en la composición de polvo seco. Dicha cantidad total de humedad residual en la composición de polvo seco se determina usando cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, métodos para determinar el contenido de humedad residual comprenden la técnica titrimétrica de Karl-Fischer o el método de análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés). En una realización preferida, el disolvente residual comprendido en la composición de polvo seco es agua o una solución esencialmente acuosa, y el contenido de humedad residual corresponde al contenido de agua residual de la composición de polvo seco, que se determina mediante la técnica titrimétrica de Karl-Fischer. Sin estar ligado a teoría alguna, se espera que el bajo contenido de humedad residual de la formulación intravaginal de la invención que comprende la composición de polvo seco contribuya a su excelente estabilidad al almacenamiento evitando la degradación del producto.
Preferiblemente, el contenido de humedad residual de la composición de polvo seco de acuerdo con la invención es 15 % (p/p) o menos, más preferiblemente 10 % (p/p) o menos, incluso más preferiblemente 9 % (p/p), 8 % (p/p), 7 % (p/p), 6 % (p/p) o 5 % (p/p). En una realización preferida, el contenido de humedad residual de la composición de polvo seco es 5 % (p/p) o menos, preferiblemente 4 % (p/p) o menos. En una realización particularmente preferida, el contenido de humedad residual es 7 % (p/p) o menos. En una realización preferida adicional, el contenido de humedad residual de la composición en polvo está en el intervalo de 0 % a 15 % (p/p), de 0 % a 10 % (p/p), de 0 % a 7 % (p/p). p), de 0 % a 5 % (p/p), de 0 % a 4 % (p/p), de 3 % a 6 % (p/p) o de 2 % a 5% (p/p).
Preferiblemente, el contenido de humedad residual de la formulación vaginal de acuerdo con la invención es 15 % (p/p) o menos, más preferiblemente 10 % (p/p) o menos, incluso más preferiblemente 9 % (p/p), 8 % (p/p), 7 % (p/p), 6 % (p/p) o 5 % (p/p). En una realización preferida, el contenido de humedad residual de la composición de polvo seco es 5 % (p/p) o menos, preferiblemente 4 % (p/p) o menos. En una realización particularmente preferida, el contenido de humedad residual es del 7 % (p/p) o menos. En una realización preferida adicional, el contenido de humedad residual de la composición en polvo está en el intervalo de 0 % a 15 % (p/p), de 0 % a 10 % (p/p), de 0 % a 7 % (p/p), de 0 % a 5 % (p/p), de 0 % a 4 % (p/p), de 3 % a 6 % (p/p) o de 2 % a 5% (p/p).
La expresión "excipientes farmacéuticos aceptables" o "agentes no activos" como se usa en el presente documento significa componentes de un producto farmacéutico que no es un agente activo como tal, como por ejemplo, propelentes, agentes espesantes, cargas, lubricantes y deslizantes en la mezcla de polvo para una administración más eficiente, así como antioxidantes, conservantes, agentes antimicrobianos, tensioactivos, sustancias grasas y posiblemente agentes neutralizantes.
Los agentes no activos que son útiles para preparar la formulación intravaginal son generalmente seguros y no tóxicos.
La expresión "al menos uno" es equivalente a la expresión "uno o más".
La formulación intravaginal es una formulación impulsada por gas propelente. El propelente se expande al liberarse a la atmósfera, por lo tanto impulsa la composición de polvo seco al tracto vaginal o urogenital femenino. Se pueden usar diversos propelentes licuados o no licuados para la administración de la composición de polvo seco por vía intravaginal, derivando, pero no limitadosd a una selección de uno o mezclas de lo siguiente: HFA 134a, clorodifluoroetano (HCFC), clorofluorocarbonos (CFC), difluoroetano. (HFC), dimetil éter, heptafluoropropano (HFC), hidrocarburos (HC), tetrafluoroetano (HFC), aire comprimido, nitrógeno, óxido nitroso, dióxido de carbono y helio.
Los gases se pueden emplear como propelentes "licuados" o líquidos bajo presión que se pueden tolerar en envases de gas comprimido. Propelentes de gas licuado típicos, son los clorohidrocarburos fluorados y los hidrocarburos puros. Estos propelentes se separan en una fase líquida y una fase de vapor en el recipiente de gas comprimido. El gas propelente licuado no disuelve la composición de polvo seco. La fase líquida sirve como reserva de presión. Si la presión cae en el momento de la pulverización, una parte del gas propelente licuado se evapora inmediatamente dentro del recipiente y la presión original se restablece por completo. La presión permanece sustancialmente constante dentro del envase de gas comprimido desde el momento de su primer uso hasta que el recipiente está prácticamente vacío. Tras la activación del aparato, la alta presión de vapor del propelente fuerza a la composición de polvo seco a salir a través de la válvula, luego el propelente se evapora rápidamente, lo que obliga a la composición de polvo seco a salir de las aberturas de la parte alargada para administrarse por vía intravaginal.
En una realización preferida, el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), con un punto de ebullición de -26,3 °C, se utiliza como propelente debido a su no inflamabilidad, baja toxicidad, inocuidad del ozono, escasa solvencia y baja solubilidad.
Los gases se pueden emplear como propelentes "no licuados" que funcionan de manera similar, proporcionando alta presión a la composición de polvo seco a través de la válvula y fuera de las aberturas de la parte alargada que se administrará por vía intravaginal. El aire comprimido y el nitrógeno no se pueden licuar bajo presión, hasta 54 °C. El dióxido de carbono y el óxido nitroso pueden condensarse bajo presión a temperaturas de trabajo regulares y, por lo tanto, se consideran "propelentes no licuados".
En una realización preferida se utiliza nitrógeno como propelente.
En una realización preferida, la formulación intravaginal comprende al menos un 80 % p/p de un propelente o mezclas de los mismos.
En una realización preferida, la formulación intravaginal comprende 90 % p/p o más de un propelente o mezclas de los mismos.
La expresión "agente espesante", tal como se utiliza en el presente documento, significa y puede ser cualquier material adecuado que pueda aumentar la viscosidad de un líquido sin cambiar sustancialmente sus otras propiedades. Algunos agentes espesantes son agentes gelificantes (gelantes), que forman un gel al disolverse en una fase líquida como una mezcla coloidal que forma una estructura interna débilmente cohesiva. Otros actúan como aditivos tixotrópicos mecánicos con partículas discretas que se adhieren o entrelazan para resistir la tensión. Otros son sustancias grasas que actúan como emulsionantes. Más preferiblemente, el "agente espesante" forma un gel o un mucílago o una masa en emulsión al entrar en contacto con un medio acuoso. La formación de un gel o de un mucílago o de una masa en emulsión alivia la irritación de las membranas mucosas formando una capa protectora. Esas sustancias incluyen, pero no se limitan a acacia, agar, ácido algínico, poliésteres alifáticos, alginato de amonio, calcio, sodio, potasio, goma arábiga, atapulgita, bentonita, policarbófilo cálcico, policarbófilo y ácido poliacrílico, carragenano en diversas calidades y tipos, ceratonia, colesterol, copovidona, dextrinas, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, etileno y acetato de vinilo, gelatina, behenato de glicerilo, goma guar, hectorita, inulina, mucina, saponita, goma laca, ácido hialurónico y sus sales, pectina, poloxámeros, polidextrosa, poli(óxido de etileno), policuaternios, poli(acetato de vinilo), alginato de propilenglicol, povidona, sulfobutil éter p-ciclodextrina, tragacanto, trehalosa, triacetina, goma xantana, monoestearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, monooleato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polioxietileno, estearatos de polioxietileno, glicéridos de polioxilo y éster de ácido graso de sorbitán y combinaciones de los mismos.
Para el alcance de la presente invención el "agente espesante" se introduce seco, con el fin de aprovechar la humedad de la mucosa vaginal, para adherirse a las paredes vaginales creando in situ un gel o mucílago o emulsión, con el objetivo de retener y administrar principios farmacéuticos activos por vía tópica.
En cuanto al valor del pH de la zona, el pH fisiológico de la vagina oscila entre 3,5 y 4,5 y en casos con infección, tales como vaginitis bacteriana, vaginitis aeróbica y tricomoniasis, el valor se muestra superior a 4,5 y 5, respectivamente. A pesar de la presencia de electrolitos en la mucosa vaginal, con la que algunos agentes espesantes son incompatibles, el gel, mucílago o emulsión deseados pueden formar fácilmente en el lugar, cuando los agentes espesantes se administran en forma de polvo seco.
En una realización preferida, debido a sus excelentes propiedades, se utiliza una combinación de policarbófilo y ácido poliacrílico, tal como el carbómero 974P.
El término "carga" en el contexto de la presente invención se refiere a las sustancias utilizadas, ya sea como agentes dispersantes para una mejor administración de los agentes activos involucrados, o considerando las posibles propiedades de aumento del espesamiento de cargas o diluyentes farmacéuticamente aceptables, e incluyen, pero no se limitan a celulosa, etilcelulosa, maicena, almidón pregelatinizado, almidón, almidón de maíz, hidroxipropil almidón, hidroxipropil celulosa (regular y de baja sustitución), celulosa microcristalina, metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hipromelosa, carboximetil celulosa sódica y cálcica y lactosa, polioles y alcoholes de azúcar tales como manitol y sorbitol.
El término "lubricante" en el contexto de la presente invención deberá entenderse como un principio añadido para evitar la adhesión y reducir la fricción entre partículas. El lubricante de la presente invención incluye, pero no se limita a talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio y derivados de los mismos.
El término "deslizante" en el contexto de la presente invención deberá entenderse como un principio que potencia el flujo del producto al reducir la fricción entre partículas. El deslizante que se puede utilizar en la presente invención incluye, pero no se limita a dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y sus derivados. Está disponible bajo varias marcas tales como AEROSIL® y CAB-O-SIL®.
Protección antioxidante de la composición, que deriva, pero no se limita a una selección de una o más de las siguientes sustancias: ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, tocoferoles, ácido edético y edetatos, ácido eritórbico, ácido fumárico, ácido málico, metionina, ácido pentético, metabisulfito de potasio y sodio, ácido propiónico y sus sales, galato de propilo y diversos galatos de alquilo, ascorbato de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito, sulfito y tiosulfato de sodio, ácido sórbico, dióxido de azufre, vitamina E d-alfa-tocoferol-polietilenglicol succinato.
La expresión "agentes neutralizantes" en el contexto de la presente invención deriva, pero no se limita a una selección de una o más de las siguientes sustancias: hidróxido de sodio y potasio, p-alanina, lisina, arginina, histidina, aminas de bajo peso molecular y alcanolaminas (diisopropanolamina, alquilamina de coco), aminometil propanol, polioxietilenos, trietanolamina, trometamina, tetrakis-2-hidroxipropil etilendiamina.
Preferiblemente, la composición de polvo seco de la formulación intravaginal se compone de una pluralidad de partículas. En este documento, el término "partícula" se refiere típicamente a una partícula sólida individual de la composición de polvo seco. Las partículas individuales de la composición de polvo seco intravaginal de acuerdo con la invención están preferiblemente separadas físicamente entre sí, es decir, las partículas individuales que constituyen el polvo seco pueden estar en contacto suelto y reversible entre sí (a diferencia de un enlace irreversible entre partículas individuales). Preferiblemente, el término "partícula" se refiere a la entidad física más pequeña de la composición de polvo seco. Preferiblemente, las partículas de la composición de polvo seco no se pegan entre sí. La naturaleza particulada de la composición de polvo seco contribuye a las características de la innovadora formulación intravaginal, p. ej., logrando una buena dispersión y evitando el bloqueo de la válvula del aparato, debido al bajo valor de tamaño de partícula de los materiales utilizados.
En una realización preferida, la composición de polvo seco como se describe en el presente documento, la pluralidad de partículas individuales de la composición de polvo seco de acuerdo con la invención se caracteriza por una distribución de tamaño, en la que el tamaño de las partículas individuales puede ser igual o diferente entre sí. Típicamente, el tamaño de las partículas de una composición de polvo seco se caracteriza por una distribución gaussiana o una distribución cuasi-gaussiana.
Una muestra de polvo se dispersa y se agita en un líquido adecuado llamado medio de dispersión para formar una suspensión. Adyuvantes dispersantes (agentes humectantes, estabilizadores) o fuerzas mecánicas, p. ej., agitación o sonicación, se podrían aplicar para la desaglomeración o desagregación de agrupaciones y la estabilización de la dispersión. Para estas dispersiones líquidas, se puede utilizar un sistema de recirculación, que consiste en una celda de flujo para medición óptica iluminada con rayos láser, un baño de dispersión equipado con agitador y elementos ultrasónicos, una bomba y tubos.
La luz dispersa detectada por el impacto con las partículas se mide mediante una matriz de detectores ópticos apropiada y los resultados de esta medición se usan luego para calcular la distribución de intensidad de la luz difractada resultante y la distribución de partículas de la muestra sobre la base de la teoría de la difracción de Fraunhofer y la teoría de la dispersión de Mie. Los datos de distribución del tamaño de partículas se presentan como porcentaje de la cantidad total en volumen de las partículas que tienen un tamaño específico.
Preferiblemente, la composición de polvo seco de acuerdo con la invención se caracteriza por una distribución de tamaño de partícula ponderada por volumen, determinada, por ejemplo, mediante técnicas de dispersión de luz estática tales como la difracción láser, o mediante el uso de un impactador de cascada. En una distribución ponderada por volumen, la contribución de cada una de las partículas en la composición de polvo seco se relaciona con el volumen de esa partícula.
Preferiblemente, más del 90 % de la cantidad total en volumen de cada uno de los principios empleados en las partículas de la composición de polvo seco tienen un tamaño inferior a 150 pm, cuando se miden con el analizador de tamaño de partículas Malvern. Preferiblemente, más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seco de acuerdo con la invención tienen un tamaño igual o inferior a 150, 125, 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o 1 pm.
Preferiblemente, más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seco tienen un tamaño igual o inferior a 150 pm.
Preferiblemente, más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seco tienen un tamaño igual o inferior a 80 pm.
Más preferiblemente, más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seco tienen un tamaño igual o inferior a 50 pm.
Preferiblemente, la formulación intravaginalque, según se reivindica, comprende más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seco, tienen un tamaño igual o inferior a 150 pm.
Preferiblemente, la formulación intravaginal que, según se reivindica, comprende más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seco, tienen un tamaño igual o inferior a 80 pm.
Más preferiblemente, la formulación intravaginal que, de acuerdo con se reivindica, comprende más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seco, tienen un tamaño igual o inferior a 50 pm.
Se pueden utilizar otras técnicas conocidas de tamaño de partículas, pero sin limitarse al tamiz por chorro de aire. El tamiz por chorro de aire es una máquina de tamizado para un solo tamizado, es decir, para cada proceso de tamizado se utiliza solo un tamiz. Un sistema que utiliza un solo tamiz a la vez se denomina tamiz por chorro de aire. El tamiz en sí no se mueve durante el proceso. Utiliza la misma metodología de tamizado general que el método de tamizado en seco, pero con un chorro de aire estandarizado que reemplaza el mecanismo de agitación normal.
El material sobre el tamiz se mueve mediante un chorro de aire giratorio: una aspiradora conectada a la máquina de tamizado genera un vacío dentro de la cámara de tamizado y aspira aire fresco a través de una boquilla ranurada giratoria. Al pasar por la estrecha ranura de la boquilla, la corriente de aire se acelera y sopla contra la malla del tamiz, dispersando las partículas.
Por encima de la malla, el chorro de aire se distribuye por toda la superficie del tamiz y es aspirado a baja velocidad a través de la malla del tamiz. Las partículas más finas se transportan a través de las aberturas de la malla a la aspiradora u, opcionalmente, al ciclón.
En el método del tamiz sónico, se utiliza un conjunto de tamices, y la muestra de prueba se transporta en una columna de aire que oscila verticalmente que levanta la muestra y luego la lleva nuevamente contra las aberturas de la malla a un número determinado de pulsos por minuto.
Los resultados se pueden expresar convirtiendo los datos sin procesar en una distribución en masa acumulada, y si se desea expresar la distribución en términos de un tamaño inferior de la masa acumulativa, la gama de tamices usados debe incluir un tamiz a través del cual pasa todo el material.
Un procedimiento para preparar una formulación intravaginal comprende las siguientes etapas:
i. preparación de una composición de polvo seco en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de polvo seco tienen un tamaño inferior a 150 pm.
ii. vertido de la composición de polvo seco en un recipiente y al menos un propelente bajo una presión predeterminada,
iii. sellado del recipiente presurizado.
En otra realización, el procedimiento de preparación de una formulación intravaginal comprende las siguientes etapas:
i. preparación de una composición de polvo seco en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de polvo seco tienen un tamaño inferior a 50 pm.
ii. vertido de la composición de polvo seco en un recipiente y al menos un propelente bajo una presión predeterminada,
iii. sellado del recipiente presurizado.
Preferiblemente, el procedimiento de preparación de una formulación intravaginal comprende la etapa ii) vertido de la composición de polvo seco en el recipiente y al menos un propelente bajo una presión constante predeterminada. Preferiblemente, el procedimiento de preparación de una formulación intravaginal comprende la verificación de que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seco tienen un tamaño inferior a 150 pm, o más preferiblemente, de menos de 100 pm o más preferiblemente de menos de 50 pm.
La preparación de una composición de polvo seco es necesaria y se logra por medios convencionales para preparar una composición de polvo seco libremente fluyente con una uniformidad de contenido aceptable y un tamaño de partícula apropiado. La preparación puede comprender etapas bien conocidas, como la mezcladura de polvo seco, granulación en seco, granulación en húmedo, granulación fluidizada en caliente, extrusión en caliente, compactación con rodillo, secado por pulverización, solidificación por pulverización, liofilización y granulación en lecho fluido.
Otras técnicas del procedimiento de fabricación que se pueden aplicar incluyen, pero no se limitan a una selección de una de las siguientes mezclas o técnicas, o combinaciones de las mismas, tales como liposomas y pro-liposomas, lipoesferas, partículas recubiertas de lípidos, nanopartículas lipídicas sólidas, soportes lipídicos nanoestructurados, micropartículas y microesferas, cristales líquidos, dispersiones sólidas, congelación de películas delgadas, liofilización, nanofibras y microfibras.
La reducción del tamaño de partículas es opcional. Preferiblemente, un agente no activo o un principio activo o mezclas de los mismos, en los que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas del material o sus mezclas tienen un tamaño de más de 150 pm se procesan adicionalmente para la reducción del tamaño de partícula. Más preferiblemente, un agente no activo o un principio activo o mezclas de los mismos, en los que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas del material o sus mezclas tienen un tamaño de más de 50 pm se procesan adicionalmente para la reducción del tamaño de partícula. La reducción del tamaño de las partículas se logra mediante trituración o un proceso mecánico de reducción del tamaño de las partículas que incluye uno o más de los siguientes procesos: corte, picado, prensado, pulverización, molienda, micronización y trituración.
En una realización preferida, la formulación intravaginal, como se describe en las reivindicaciones, se coloca en un recipiente presurizado, lo que se puede lograr mediante medidas que se conocen comúnmente en la técnica, como con la adición de un gas propelente, mediante un envase con pistón móvil o un recipiente que tenga varios compartimientos. Preferiblemente, la presión en el recipiente presurizado se logra mediante la aplicación de la presión adecuada del respectivo gas propelente o mezclas de los mismos.
En una realización preferida, el recipiente presurizado es un recipiente multidosis o monodosis. El recipiente puede estar hecho, pero no se limita a metal, tal como aluminio, plástico y vidrio, natural o recubierto con material(es) plástico(s).
La presente invención se refiere a un aparato adecuado para la administración de la formulación intravaginal, como se describe en las reivindicaciones, que comprende un recipiente presurizado con una válvula y un tubo alargado al menos parcialmente cubierto con aberturas, con un extremo abierto y otro cerrado. La periferia de dicho tubo alargado está exento de bordes afilados.
Las aberturas pueden ser redondas, tales como orificios o elipses o formas de balones de fútbol, formas cónicas con bases redondeadas, o formas poligonales o cualquier otra forma, siempre que el diámetro interno teórico de cada una de las aberturas sea mayor que el tamaño de partícula de la composición de polvo seco comprendida en la formulación intravaginal.
Preferiblemente, el tubo alargado no mide más de 15 cm. El tubo alargado puede ser de uso único o múltiple. El tubo alargado puede estar hecho, pero no se limita a metal, polietileno, polipropileno, olefinas cíclicas, poli(tereftalato de etileno), poli(tereftalato de etileno) G y cloruro plastificado entre otros o mezclas de los mismos, y puede ser una parte no acoplable de la carcasa o adaptable para acoplarse a la carcasa. Se puede utilizar una tapa desechable/de un solo uso adecuadamente adaptable con fines higiénicos para los tubos alargados de usos múltiples.
Con referencia a los dibujos, se puede entender la estructura y el funcionamiento de los diversos componentes del aparato adecuado para la administración de la formulación intravaginal.
La primera realización del aparato de la formulación intravaginal (1), mostrado en la Fig. 2, comprende un tubo alargado/sonda aplicadora (8) cubierto al menos parcialmente con aberturas (9) para dispensar la formulación intravaginal desde el recipiente presurizado (1) a la vagina; teniendo dicho tubo alargado/sonda aplicadora (8) un extremo cerrado y otro abierto adecuado para conectarse a la porción del reborde de la tapa (6) en el extremo abierto para su conexión al orificio de pulverización de una boquilla de pulverización que funciona con válvula del envase; teniendo dicha tapa (4) un actuador de pulverización (5) para que la punta (2) del recipiente dispense la formulación intravaginal bajo presión desde el recipiente, que funciona accionando el actuador de pulverización (5) del recipiente para dispensar la composición de polvo seco.
En la segunda realización, el aparato de la formulación intravaginal (10), mostrado en la Fig. 3, comprende un tubo alargado/sonda aplicadora (18) cubierto al menos parcialmente con aberturas (19) para dispensar la formulación intravaginal desde el recipiente presurizado (20) a la vagina; teniendo dicho tubo alargado/sonda aplicadora (18) un extremo cerrado y otro abierto adecuado para conectarse al extremo/pared cerrado del cuerpo tubular (14) a través de una posición de ajuste deslizante adecuada y la cámara (16) de liberación del producto está formada por una carcasa (11) con asas en el extremo abierto (13) adecuada para introducir el recipiente presurizado (20) y un extremo/pared cerrado del cuerpo tubular (14) en el que se fija la sonda de aplicación (18).
En una tercera realización, el aparato de la formulación intravaginal (21), mostrado en la Fig.6, comprende una carcasa (22) con asas en el extremo abierto (24) adecuada para introducir el recipiente presurizado (29) y un extremo/pared cerrado del cuerpo tubular (25) con una pieza aplicadora tubular alargada (26) que comprende aberturas con una porción de reborde tubular (27) que tiene una superficie de reborde externa en contacto con una tapa adecuada (30) y aberturas (40), adecuadamente orientada, adaptable y acoplable al aplicador tubular alargado (26) con aberturas (37) mediante posiciones de ajuste a presión (33), capaz de administrar la formulación a través de las aberturas (40) dentro de la vagina después de quedar atrapada simultáneamente en los canales de la cámara para el producto, dispersándolo (35) como se muestra en una ampliación de la Fig. 6.
En una cuarta realización mostrada en la Fig.8, como la realización de la Fig.6, el tubo aplicador (49) se puede conectar a la carcasa (44) con la posición de ajuste (46).
Una quinta realización del aparato (60), mostrada en la Fig. 9, comprende un tubo alargado/sonda aplicadora (65) cubierto al menos parcialmente con aberturas (67) para dispensar la formulación intravaginal desde el envase presurizado (58) a la vagina; teniendo dicho tubo alargado/sonda aplicadora (65) un extremo cerrado y otro abierto (64) adecuado para conectarse al extremo/pared cerrado del cuerpo tubular (62) a través de una posición de ajuste adecuada (63).
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Composición que contiene metronidazol base y ácido bórico con HFA 134a como gas propelente.
Tabla 1: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco metronidazol y ácido bórico en un mezclador adecuado, hasta obtener una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvo seco de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el metronidazol y el ácido bórico presentan un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo a la mezcla de polvo seco de la Etapa 2 o 3 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea. Etapa 5: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 6: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 2
Composición que contiene metronidazol base y ácido bórico con n-pentano como gas propelente.
Tabla 2: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco metronidazol y ácido bórico en un mezclador adecuado, hasta obtener una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvo seco de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se traslada a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el metronidazol y el ácido bórico presentan un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo a la mezcla de polvo seco de la Etapa 2 o 3 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea. Etapa 5: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 se carga en recipientes presurizados y se agrega n-pentano bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 6: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 3
Composición que contiene metronidazol base y cloruro de decualinio con HFA 134a como gas propelente.
Tabla 3: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco metronidazol y cloruro de decualinio en un mezclador adecuado, hasta obtener una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvo seco de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el metronidazol y el cloruro de decualinio presentan un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo a la mezcla de polvo seco de la Etapa 2 o 3 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea. Etapa 5: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 6: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 4
Composición que contiene metronidazol base y cloruro de decualinio con n-pentano como gas propelente.
Tabla 4: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco metronidazol y cloruro de decualinio en un mezclador adecuado, hasta obtener una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvos secos de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el metronidazol y el cloruro de decualinio presentan un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo a la mezcla de polvos secos de la Etapa 2 o 3 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea. Etapa 5: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 se carga en recipientes presurizados y se agrega n-pentano bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 6: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 5
Composición que contiene ácido bórico con HFA 134a como gas propelente.
Tabla 5: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El ácido bórico, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el ácido bórico presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 |jm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo al ácido bórico calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 6
Composición que contiene ácido bórico con n-pentano como gas propelente.
Tabla 6: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El ácido bórico, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 jm , se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 jm , y se pesa el producto.
Nota: Si el ácido bórico presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 jm , se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo al ácido bórico calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se inserta n-pentano bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 7
Composición que contiene cloruro de decualinio con HFA 134a como gas propelente.
Tabla 7: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El cloruro de decualinio, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo al cloruro de decualinio calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 8
Composición que contiene cloruro de decualinio con n-pentano como gas propelente.
Tabla 8: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El cloruro de decualinio, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo al cloruro de decualinio calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se inserta n-pentano bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 9
Composición que contiene metronidazol base con HFA 134a como gas propelente.
Tabla 9: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El metronidazol base, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm y se pesa el producto.
Nota: Si el metronidazol base presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo al metronidazol base calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 10
Composición que contiene metronidazol base con n-pentano como gas propelente.
Tabla 10: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El metronidazol base, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el metronidazol base presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 974 y policarbófilo al metronidazol base calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se inserta n-pentano bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 11
Composición que contiene cloruro de decualinio, policuaternio 10 y poli(alcohol vinílico).
Tabla 11: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco cloruro de decualinio, policuaternio 10 y poli(alcohol vinílico) en un mezclador adecuado, hasta obtener una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvos seca de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio, policuaternio 10 y poli(alcohol vinílico) presentan un tamaño de partícula superior al 90%de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos de la Etapa 2 o 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 12
Composición que contiene cloruro de decualinio, policarbófilo, diversas calidades de carbómero y cargas adicionales.
Tabla 12: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco cloruro de decualinio, celulosa microcristalina y lactosa anhidra en un mezclador adecuado, hasta obtener una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvos seca de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio, la celulosa microcristalina y la lactosa anhidra presentan un tamaño de partícula superior al 90%de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: Se agrega carbómero 934 o 940 o 941 o 974 y policarbófilo a la mezcla seca calibrada de la Etapa 3 o se agrega directamente a la mezcla de la Etapa 2 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 5: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 6: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 13
Composición que contiene cloruro de decualinio, hialuronato de sodio y poloxámero.
Tabla 13: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco cloruro de decualinio, hialuronato de sodio y poloxámero 188 en un mezclador adecuado, hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvos seca de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio, hialuronato de sodio y poloxámero 188 presentan un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 2 o 3 se carga en recipientes presurizados y se inserta HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 14
Composición que contiene cloruro de decualinio, goma de acacia y goma xantana.
Tabla 14: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco cloruro de decualinio, goma de acacia y goma xantana en un mezclador adecuado, hasta obtener una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvos seca de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio, la goma de acacia y la goma xantana presentan un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 2 o 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 15
Composición que contiene cloruro de decualinio, policarbófilo y diversas calidades de carbómero.
Tabla 15: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El cloruro de decualinio, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto. Nota: Si el cloruro de decualinio presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 934 o 940 o 941 o 974 y policarbófilo al cloruro de decualinio calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 16
Composición que contiene cloruro de decualinio y un autoemulsionante aniónico preparado mediante secado por pulverización, para terminar con un polvo seco de las características deseadas.
Tabla 16: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El cloruro de decualinio se carga para su procesamiento en el secador por pulverización.
Etapa 3: El alcohol cetoestearílico tipo B, emulsionante, se disuelve en agua caliente y se introduce en el sistema. Etapa 4: El proceso se ejecuta y el material se seca simultáneamente preferiblemente por debajo del 5 %, configurado para generar partículas pulverizadas en más del 90 % de la cantidad total en volumen preferiblemente por debajo de 50 pm.
Etapa 5: Si el material obtenido en la Etapa 4 presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen superior a 50 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm.
Etapa 6: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 o 5 se carga en recipientes y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 7: Los recipientes se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 17
Composición que contiene cloruro de decualinio, hialuronato de sodio, un deslizante y un lubricante.
Tabla 17: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco el cloruro de decualinio y el hialuronato de sodio en un mezclador adecuado, hasta que se obtiene una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvo seco de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio y el hialuronato de sodio presentan un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: Se agrega dióxido de silicio coloidal previamente tamizado a la mezcla de la Etapa 2 o 3 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvo homogénea. Etapa 5: La mezcla de la Etapa 4 se lubrica con estearato de magnesio.
Etapa 6: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 7: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 18
Composición que contiene cloruro de decualinio, policarbófilo, diversas calidades de carbómero y antioxidantes.
Tabla 18: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco cloruro de decualinio, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado en un mezclador adecuado, hasta que se obtiene una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvos seca de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio, el hidroxianisol butilado y el hidroxitolueno butilado presentan un tamaño de partícula superior al 90%de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: Se agrega carbómero 934 o 940 o 941 o 974 y policarbófilo a la mezcla de la Etapa 2 o 3 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea. Etapa 5: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 6: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 19
Composición que contiene cloruro de decualinio y agentes neutralizantes.
Tabla 19: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco el cloruro de decualinio y la lisina o arginina o histidina en un mezclador adecuado, hasta que se obtiene una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvos seca de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio y la lisina o arginina o histidina presentan un tamaño de partícula superior al 90%de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 2 o 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 20
Composición que contiene cloruro de decualinio, manitol y PEG 6000.
Tabla 20: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se mezclan en seco cloruro de decualinio y polietilenglicol 4000 o 6000 en un mezclador adecuado, hasta que se obtiene una mezcla de polvos homogénea.
Etapa 3: La mezcla de polvos seca de la Etapa 2, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tienen un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para dar a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio y el polietilenglicol 4000 o 6000 presentan un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 3.
Etapa 4: Se añade una calidad adecuada de manitol (diámetro medio: 25 pm) y carbómero 934 o 940 o 941 o 974 a la mezcla de la Etapa 2 o 3 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 5: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 4 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 6: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 21
Composición que contiene cloruro de decualinio, diversas calidades de carbómero y dimetil éter.
Tabla 21: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El cloruro de decualinio, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 934 o 940 o 941 o 974 y policarbófilo al cloruro de decualinio calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega dimetil éter bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 22
Composición que contiene cloruro de decualinio y propelentes no licuados.
Tabla 22: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: El cloruro de decualinio, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: Se agrega carbómero 934 o 940 o 941 o 974 y policarbófilo al cloruro de decualinio calibrado de la Etapa 2 o se agrega directamente y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 4: La cantidad apropiada de la mezcla de polvos final de la Etapa 3 se carga en recipientes presurizados y se agrega aire comprimido o dióxido de carbono o nitrógeno bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 5: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 23
Composición compuesta por cloruro de decualinio y propelente.
Tabla 23: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje del principio activo.
Etapa 2: El cloruro de decualinio, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el cloruro de decualinio presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 2.
Etapa 3: La cantidad apropiada del principio activo de la Etapa 1 o 2 se carga en recipientes presurizados y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 4: Los recipientes presurizados se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.
Ejemplo 24
Composición preparada mediante diversos procesos de fabricación conocidos en la industria farmacéutica que también se pueden aplicar, tales como granulación en húmedo, granulación en lecho fluido, liofilización y secado por pulverizxación, para terminar con un polvo seco de las características deseadas.
Tabla 24: Fórmula de fabricación por lotes:
Breve Descripción del Proceso de Fabricación:
Etapa 1: Pesaje de todos los materiales sólidos.
Etapa 2: Se carga el metronidazol base para el procesamiento de granulación (granulador de lecho fluido o granulador), junto con polivinilpirrolidona K-30 disuelta en el agua apropiada o el sistema disolvente orgánico o inorgánico adecuado.
Etapa 3: El proceso se ejecuta hasta producir un material de las características deseadas.
Etapa 4: El material se seca posteriormente mediante métodos de secado adecuados, preferiblemente por debajo del 5 %.
Etapa 5: El material obtenido en la Etapa 4, en el que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas del material tiene un tamaño de más de 150 pm, se transfiere a un dispositivo de molienda o calibrado, configurado para darle a la mezcla seca el tamaño de partícula deseado, preferiblemente por debajo de 50 pm, y se pesa el producto.
Nota: Si el material obtenido en la Etapa 4 presenta un tamaño de partícula superior al 90 % de la cantidad total en volumen, preferiblemente por debajo de 50 pm, se omite la Etapa 5.
Etapa 6: Se agrega 934 o 940 o 941 o 974 a la mezcla de polvos seca de las Etapas 4 o 5 y todos los materiales se mezclan en un mezclador adecuado hasta que se obtiene una mezcla de polvo homogénea.
Etapa 7: La cantidad apropiada de la mezcla de polvo final de la Etapa 6 se carga en recipientes y se agrega HFA 134a bajo una presión constante predeterminada.
Etapa 8: Los recipientes se sellan bajo la misma presión aplicada en el sistema.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación intravaginal que comprende una composición de polvo seco y al menos un propelente.
2. Una formulación intravaginal de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un agente activo.
3. Una formulación intravaginal de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente activo se selecciona del grupo de una molécula pequeña y/o material biológico y/u hormonas.
4. Una formulación intravaginal de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un extracto de hierbas.
5. Una composición intravaginal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Una formulación intravaginal de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un agente espesante.
7. Una formulación intravaginal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el contenido de humedad es inferior al 5 %.
8. Una formulación intravaginal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de la composición de polvo seca tienen un tamaño inferior a 150 pm, medido mediante análisis por difracción láser.
9. Un procedimiento para preparar una formulación intravaginal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas de:
i. preparar una composición de polvo seco en la que más del 90 % de la cantidad total en volumen de las partículas de polvo secas tienen un tamaño inferior a 150 pm,
ii. vertir la composición de polvo seca en un recipiente y al menos un propelente bajo una presión predeterminada,
iii. sellar del recipiente presurizado.
10. Un recipiente presurizado que contiene una formulación intravaginal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. Un recipiente presurizado de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el recipiente presurizado es un recipiente multidosis o monodosis.
12. Un aparato capaz de administrar la formulación intravaginal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende un recipiente presurizado, una válvula y un tubo alargado, al menos parcialmente cubierto con aberturas con un extremo abierto y otro cerrado.
13. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el tubo alargado es un tubo de un solo uso.
14. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el tubo alargado es un tubo de usos múltiples.
15. La formulación intravaginal de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con la vagina mediante la administración tópica de un agente activo o no activo, o mezclas de los mismos, al tracto vaginal y/o urogenital femenino, a la vagina o al cuello uterino o al útero.
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