ES2968837T3 - Método y composición para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma - Google Patents

Método y composición para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de tafluprost para la fabricación de una solución acuosa oftálmica para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en la que dicha solución oftálmica comprende 0,0010-0,0025 % p/v de tafluprost, 0,075 % p/v de polisorbato 80, 0,005- 0,2% p/v de agente estabilizante y sustancialmente sin conservantes en un recipiente de dosis única o de dosis unitaria que consiste esencialmente en polietileno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método y composición para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una composición oftálmica acuosa sin conservantes que contiene tafluprost para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes de la invención
Los análogos de la PGF2a se han utilizado ampliamente para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular debido a su eficacia para reducir la presión intraocular y sus escasos efectos secundarios sistémicos. Los análogos de la PGF2a incluyen todos los análogos de la PGF2a conocidos, por ejemplo, tafluprost, latanoprost, isopropilunoprostona, travoprost, bimatoprost y los análogos que se muestran en los documentos US 5,886,035, US 5,807,892 y US 6,096,783.
El tafluprost es un análogo fluorado del éster isopropílico de PGF2a de nueva generación y un potente hipotensor ocular (documento EP 0850926).
La concentración de los análogos de la PGF2a que se utiliza para el tratamiento del glaucoma es muy baja. Por ejemplo, se ha descubierto que una concentración eficaz de tafluprost del 0,0005 al 0,005 (p/v), preferiblemente de aproximadamente el 0,0015 % en una composición oftálmica es suficiente para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma. Sin embargo, como sustancias lipófilas, los análogos de la PGF2a, tales como tafluprost, pueden absorberse en los envases o frascos de resina (plásticos) utilizados habitualmente para almacenar las soluciones oftálmicas y, por tanto, la ya baja concentración del fármaco en la solución oftálmica puede reducirse aún más.
Conservantes
Tradicionalmente, en las composiciones oftálmicas se han utilizado conservantes que muestran un efecto antimicrobiano suficiente sobre bacterias y hongos. Además, se requiere que los conservantes sean estables y preferiblemente que homogenicen y estabilicen la composición interactuando con los ingredientes, por ejemplo, dispersando o disolviendo homogéneamente los ingredientes en el vehículo o base (véanse los documentos EP 0969846, EP 1916 002 y EP 1547 599). Hoy en día, los conservantes más utilizados en las soluciones oftálmicas disponibles comercialmente son el cloruro de benzalconio (BAK) y otras sales de amonio cuaternario. Otros conservantes farmacéuticamente aceptables para soluciones oftálmicas son, por ejemplo, ácido bórico - poliol - cloruro de zinc (documento EP 1 115 406) o compuestos de óxido de cloro (documento EP 1905453), gluconato de clorhexidina, cloruro de bencetonio, ácido sórbico, sorbato de potasio, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de butilo.
Sin embargo, también se sabe que los conservantes son la principal etiología de los trastornos queratoconjuntivos y, por motivos de seguridad, se prefiere que la concentración de un conservante tal como el cloruro de benzalconio (BAK) sea lo más baja posible. También se han desarrollado soluciones oftálmicas sin conservantes.
Por otra parte, el BAK ha contribuido a la prevención de la degradación de las prostaglandinas y a la inhibición de la absorción de prostaglandinas en las paredes de resina del envase. La absorción del tafluprost y otros análogos de la PGF2a en las paredes de resina del envase ha venido siendo un problema, especialmente con envases de polietileno. Debido a sus propiedades, tales como suficiente flexibilidad y suavidad, facilidad de fabricación y de uso, el polietileno es el material preferido para el envasado de composiciones oftálmicas, especialmente en forma de dosis unitarias.
Además, la absorción de los análogos de la PGF2a en las paredes de resina del envase depende del área superficial de las paredes del envase. Un preparado de dosis unitaria contiene una cantidad muy pequeña de las composiciones oftálmicas y el área de contacto de la preparación con el envase es muy grande. Por tanto, la absorción de los análogos de la PGF2a en las paredes del envase es un problema grave para los preparados de dosis unitarias.
Por consiguiente, antes de la presente invención era imposible en la práctica preparar soluciones oftálmicas estables sin conservantes que contuvieran análogos de la PGF2a y que pudieran envasarse y almacenarse en envases que consisten esencialmente en polietileno. Según el documento EP 1011728, las composiciones acuosas de prostaglandinas envasadas en envases de polipropileno son más estables que las envasadas en envases de polietileno. A partir de los resultados de estabilidad de dicha publicación, un experto en la materia no se siente alentado a elegir polietileno, sino que es probable lo rechace como material del envase, especialmente para todos los compuestos altamente lipófilos tales como los análogos de la PGF2a. También son posibles copolímeros de polipropileno y polietileno que comprenden polietileno como componente secundario, pero sin aludir al polietileno como material único o como componente principal de la resina (documento EP 1829545).
Además, casi todos los análogos de la PGF2a son prácticamente insolubles en agua. Por tanto, es necesario solucionar también el problema de la solubilidad en agua para formular análogos de la PGF2a en soluciones oftálmicas, especialmente para preparados de dosis unitarias. En los documentos EP 1321 144 y US 2007/248697, se añade un tensioactivo no iónico a la solución oftálmica para evitar la adsorción de un derivado de prostaglandina a un envase de resina. Otros intentos de compensar las dificultades de la formulación de análogos de prostaglandinas altamente lipófilos en agua se han descrito, por ejemplo, en los documentos EP 0969846, EP 1666 043, EP 1011 728 y WO 2007/042262, que, sin embargo, no mencionan ninguna composición sin conservantes.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar una solución oftálmica acuosa que comprenda tafluprost y sustancialmente ningún conservante, en donde se evite la absorción del tafluprost en los envases de resina que consisten esencialmente en polietileno y en donde dichos análogos permanezcan solubles, estables y biodisponibles en un preparado sin conservantes. La solución oftálmica acuosa según la invención proporciona una ventaja clínica significativa ya que actualmente existe una necesidad clínica no satisfecha de colirios de prostaglandinas sin conservantes para pacientes con glaucoma.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere al uso de tafluprost para la preparación de una solución oftálmica acuosa para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en donde dicha solución contiene un tensioactivo no iónico, un agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante y se almacena en un envase que consiste esencialmente en polietileno.
Dentro de esta descripción, "sustancialmente ningún conservante" o "sin conservantes" significa que la solución no contiene absolutamente ningún conservante o que la solución contiene conservantes en una concentración que es indetectable o no proporciona un efecto conservante.
Breve descripción de las figuras.
Las figuras 1-3 muestran el efecto del polisorbato 80 (Tween 80; TW) sobre la absorción del tafluprost sin conservantes en envases de polietileno de baja densidad para tres concentraciones diferentes de polisorbato a 5 °C, 25 °C y 40 °C, respectivamente.
La figura 4 muestra la concentración de la forma ácida de tafluprost en el humor acuoso de conejos después de una única instilación de una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % conservada con BAK [BAK(+)], una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % sin conservantes que contenía Tween 80 al 0,20 % [BAK(-) 0,2 % Tween 80] o una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % sin conservantes que contenía Tween 80 al 0,05 % [BAK(-) 0,05% Tween 80]. Las barras presentan el error estándar de la media de la concentración de la forma ácida de tafluprost en cada punto temporal y los asteriscos representan una diferencia estadísticamente significativa de la concentración de la forma ácida de tafluprost entre las soluciones BAK(-) 0,2 % Tween 80 y BAK(-) 0,05 % Tween 80 (p < 0,05 con N = 8).
Descripción detallada de la invención
El tensioactivo no iónico polisorbato 80 [monooleato de poli(oxietileno)sorbitán] se añade a la solución oftálmica según la invención por su efecto solubilizante y para evitar la absorción del tafluprost en las paredes de resina del envase.
La concentración de polisorbato 80 es del 0,075 % (p/v). Los presentes inventores también han encontrado que una concentración demasiado alta del tensioactivo no iónico tiene un efecto irritante sobre la capa de epitelio corneal y un efecto adverso sobre la biodisponibilidad de las prostaglandinas de la solución oftálmica.
La solución oftálmica según la invención también contiene agentes estabilizantes para inhibir la descomposición del tafluprost en la solución oftálmica. Los ejemplos preferidos de agentes estabilizantes son el ácido etilendiaminotetraacético y sus sales tales como edetato de disodio, y dibutilhidroxitolueno. También puede usarse otros agentes estabilizantes, tales como nitrito de sodio, ácido ascórbico, estearato de ácido L-ascórbico, hidrogenosulfito de sodio, a-tioglicerina, ácido eritórbico, clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, acetato de tocoferol, dicloroisocianurato de potasio, 2,6-di-f-butil-4-met¡lfenol, lecitina de soja, tioglicolato de sodio, tiomalato de sodio, vitamina E natural, tocoferol, pastiminato de ascorbilo, pirosulfito de sodio, butilhidroxianisol, 1,3-butilenglicol, pentaerittiltetraquis[3-(3,5-di-f-butil-4)-hidroxifenil)]propionato, galato de propilo, 2-mercaptobencimidazol y sulfato de oxiquinolina.
La cantidad de los agentes estabilizantes en la solución oftálmica según la invención puede seleccionarse en función del estabilizante específico y está dentro de los conocimientos del experto en la técnica. Por ejemplo, cuando el estabilizante es edetato de disodio, la concentración suele ser del 0,005 al 0,2 % (p/v), preferiblemente del 0,01 al 0,1 % y aún más preferiblemente de aproximadamente el 0,05 %.
Un análogo de la PGF2a preferido para usar en la solución oftálmica acuosa según la invención es tafluprost. También son posibles combinaciones de tafluprost y otros fármacos oculares, por ejemplo, betabloqueantes tales como timolol.
Para tafluprost, se considera suficiente una cantidad del 0,0010 al 0,0025 % (p/v).
La solución oftálmica según la invención también puede comprender excipientes convencionales usados en composiciones oftálmicas, tales como agentes tamponantes, disolventes, ajustadores del pH, agentes de tonicidad y similares. Los ejemplos de agentes tamponantes adecuados incluyen, pero no se limitan a dihidrogenofosfato de sodio dihidratado, ácido bórico, bórax, ácido cítrico o ácido £-aminocaproico. Los ejemplos específicos de agentes de tonicidad incluyen, pero no se limitan a glicerol, sorbitol, manitol y otros alcoholes de azúcar, propilenglicol, cloruro sódico, cloruro de potasio y cloruro de calcio.
El pH de la solución oftálmica acuosa según la invención es preferiblemente de 4 a 8, más preferiblemente de 5 a 7. Como ajustadores del pH, pueden usarse los agentes de ajuste del pH habituales tales como hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.
El material del envase de resina consiste esencialmente en polietileno. El material del envase puede contener pequeñas cantidades de otros materiales además de polietileno, por ejemplo, polipropileno, poli (tereftalato de etileno), poli(cloruro de vinilo), resinas acrílicas, poliestireno, poli(metacrilato de metilo) y nailon 6. Preferiblemente, la cantidad de dichos materiales no supera aproximadamente el 5 al 10 % del material total del envase. El polietileno se clasifica en varios tipos según su densidad, a saber, polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de media densidad (MDPE), polietileno de alta densidad (HDPE), etc., y estos polietilenos están incluidos en esta invención. El polietileno preferible es LDPE.
Los envases para envasar y almacenar la solución oftálmica acuosa según la invención incluyen todas las formas de envase adecuadas para una administración oftálmica tópica fácil de usar. En consecuencia, los envases pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en frascos, tubos, ampollas, pipetas y dosificadores de líquidos, en forma de dosis unitarias únicas o en forma de dosis múltiples. Según una realización preferida de la invención, la solución oftálmica acuosa se encuentra en forma de monodosis o dosis unitarias.
Los envases para la solución oftálmica según la invención se fabrican preferiblemente mediante el método de moldeo por extrusión y soplado. El moldeo por extrusión y soplado proporciona una superficie interior del envase más suave en comparación con el moldeo por inyección y soplado, que se utiliza habitualmente para fabricar, por ejemplo, frascos multidosis de polietileno. La superficie interior más lisa proporciona una mejor estabilidad química de las prostaglandinas en el envase de polietileno en comparación con el envase de polietileno fabricado mediante moldeo por inyección y soplado. Además, cuando se utilizan envases monodosis, estos se esterilizan durante el proceso de moldeo mediante calor y no se necesita una esterilización adicional de los envases, lo que también mejora la estabilidad de las prostaglandinas en envases monodosis (véanse los documentos EP 1825855 y EP 1349580).
Generalmente, un envase oftálmico de dosis unitaria fabricado mediante el método de moldeo por soplado tiene un volumen de aproximadamente 1 ml y contiene aproximadamente de 0,2 a 0,5 ml de solución. Se conoce una gran variedad de formas para tales envases. Algunos ejemplos típicos se ven en los documentos US 5.409.125 y US 6,241,124. Aunque se prefieren los envases de dosis unitarias para los fines de la invención, la solución oftálmica acuosa según la invención también permanece soluble, estable y biodisponible en dosificadores de líquidos para dosificar cantidades mínimas de líquido sin gérmenes, o en cualquier otro tipo de envase en donde la solución oftálmica acuosa está en contacto con un material del envase que consiste esencialmente en polietileno. Tales dosificadores de líquidos se describen, por ejemplo, en el documento US 5,614,172.
La solución oftálmica acuosa sin conservantes según la invención puede almacenarse a temperatura ambiente en los envases adecuados mencionados anteriormente, incluidas pipetas de dosis unitarias y dosificadores. Los estudios de estabilidad han demostrado que una solución oftálmica acuosa de tafluprost sin conservantes según la invención es estable en un envase de polietileno durante mucho tiempo, al menos durante 12 meses a 25 °C y al menos durante 30 meses a 5 °C.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla en modo alguno.
Ejemplo 1
Se estudió el efecto de un tensioactivo no iónico sobre la absorción del tafluprost sin conservantes en envases de polietileno de baja densidad durante 20 semanas a 5 °C, 25 °C y 40 °C. Se utilizaron tres concentraciones diferentes de polisorbato 80 (Tween 80), concretamente el 0,05 %, 0,075 % y 0,1 %. La composición de la formulación acuosa de tafluprost sin conservantes, a excepción del polisorbato 80, fue: tafluprost al 0,0015 %, glicerol al 2,25 %, dihidrogenofosfato de sodio dihidratado al 0,2 %, edetato de disodio al 0,05 % e hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 5,0-6,7.
Se pusieron 0,3 ml de la composición preparada anteriormente en la parte del cuerpo del envase de dosis unitaria (LDPE), que se selló con la parte superior del envase (LDPE) por calentamiento. El volumen interior del envase de dosis unitaria era de aproximadamente 1 ml. El envase se envolvió en papel de aluminio recubierto de una lámina de polietileno y se almacenó en un refrigerador o una incubadora.
La concentración remanente de tafluprost se midió mediante HPLC. Los resultados se muestran en las figuras 1-3. Los resultados muestran que la concentración de polisorbato influye en la absorción del tafluprost en el polietileno. El polisorbato (del 0,05 al 0,1 %) inhibe la absorción del tafluprost, especialmente incluso a temperaturas elevadas (40 °C). Una cantidad del 0,075 al 0,1%de polisorbato muestra un buen efecto de inhibición de la absorción del tafluprost.
Ejemplo 2
Se estudió la concentración del ácido libre de tafluprost en el humor acuoso de conejos después de una única instilación de
1) una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % conservada que contenía BAK al 0,01 % y polisorbato 80 al 0,05 %, o
2) una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % sin conservantes que contenía polisorbato 80 al 0,20 %, o 3) una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % sin conservantes que contenía polisorbato 80 al 0,05 %.
Las concentraciones de los ingredientes, a excepción del polisorbato 80, en las soluciones sin conservantes fueron las siguientes: glicerol al 2,25 %, dihidrogenofosfato de sodio dihidratado al 0,2%, edetato de disodio al 0,05 % e hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 5,0-6,7.
Los conejos recibieron las soluciones oftálmicas descritas anteriormente. Se sacrificaron en cada punto temporal (4 animales por tratamiento por punto temporal) y se tomó una muestra de su humor acuoso. La concentración de la forma ácida de tafluprost se midió mediante el método validado de CL-EM/EM.
Los resultados (N = 8 para cada solución de prueba por punto temporal) se muestran en la figura 4.
En los resultados puede observarse que la cantidad del tensioactivo no iónico tiene un efecto sobre la biodisponibilidad ocular. Cuando la cantidad del tensioactivo no iónico excede un cierto límite, la penetración del principio activo en el humor acuoso comienza a disminuir. Por tanto, la cantidad del tensioactivo no iónico debe equilibrarse, por un lado, para minimizar la absorción del análogo de la PGF2a en las paredes del envase y, por otro lado, para maximizar la biodisponibilidad ocular.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Uso de tafluprost para la preparación de una solución oftálmica acuosa para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en donde dicha solución oftálmica comprende tafluprost al 0,0010-0,0025 % p/v, polisorbato 80 al 0,075 % p/v, un agente estabilizante al 0,005-0,2 % p/v y sustancialmente ningún conservante en un envase monodosis o de dosis unitaria que consiste esencialmente en polietileno.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde el envase consiste esencialmente en polietileno de baja densidad.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el agente estabilizante es edetato de disodio.
4. El uso según la reivindicación 3, en donde la cantidad de edetato de disodio es del 0,05 % p/v.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de tafluprost es del 0,0015 % p/v.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la solución oftálmica acuosa comprende al menos otra sustancia farmacéuticamente activa, tal como timolol.
ES21217057T 2008-05-30 2009-05-28 Método y composición para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma Active ES2968837T3 (es)

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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI544927B (zh) 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
US20110136872A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-09 Burk Robert M Stable aqueous compositions of prostglandin agonist prodrugs and methods for use thereof
JP5681472B2 (ja) * 2009-12-28 2015-03-11 ロート製薬株式会社 眼科用組成物
FR2961694B1 (fr) * 2010-06-29 2013-01-25 Thea Lab Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur
US10154923B2 (en) * 2010-07-15 2018-12-18 Eyenovia, Inc. Drop generating device
CA2806973A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost solutions
US9078854B2 (en) * 2010-07-29 2015-07-14 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost and timolol solutions
US9061034B2 (en) 2010-07-29 2015-06-23 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost and timolol solutions
US10272040B2 (en) 2010-08-12 2019-04-30 Nanyang Technological University Liposomal formulation for ocular drug delivery
ES2616089T3 (es) * 2010-09-21 2017-06-09 S & V Technologies Gmbh Composición cosmética
EP2452669A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-16 Omnivision GmbH Ophthalmic composition
CN103596572A (zh) * 2011-04-12 2014-02-19 株式会社·R-技术上野 水性眼用组合物
CN102716074B (zh) * 2012-06-28 2013-10-16 武汉武药科技有限公司 一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法
PL2887923T3 (pl) * 2012-08-24 2023-08-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Preparat okulistyczny polioksylipidu lub polioksylowego kwasu tłuszczowego i leczenie chorób oczu
US9956195B2 (en) 2014-01-07 2018-05-01 Nanyang Technological University Stable liposomal formulations for ocular drug delivery
US9913849B2 (en) 2014-01-10 2018-03-13 Manistee Partners Llc Treatment of migraines
CN104766952B (zh) * 2015-04-21 2017-01-25 武汉凯迪工程技术研究总院有限公司 利用生物质气化炉滤渣制备锂离子电池负极材料的方法
PL3103439T3 (pl) 2015-06-09 2019-12-31 Medproject Pharma-Entwicklungs- Und Vertriebsgesellschaft Mbh Zdolny do tworzenia kropli oftalmiczny żel bimatoprostu
US10105371B2 (en) * 2015-10-09 2018-10-23 Tamara Vrabec Use of medications with neuroprotective properties to prevent or reduce the risk of ischemia-reperfusion injury in a subject
JP2018533629A (ja) * 2015-11-06 2018-11-15 アキュイティス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 眼障害を治療するためのプロテアソーム阻害剤の使用
EP3373976B1 (en) 2015-11-10 2024-01-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Topical formulations and uses thereof
US10918694B2 (en) 2016-02-29 2021-02-16 Sun Pharma Global Fze Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof
GR1009040B (el) * 2016-04-19 2017-05-19 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου
WO2018033854A1 (en) * 2016-08-15 2018-02-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma
KR101770324B1 (ko) * 2016-11-09 2017-08-22 주식회사태준제약 안압 강하용 점안 조성물
JP2020059652A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 参天製薬株式会社 タフルプロストとクエン酸エステルとを含有するデポ剤
ES2972844T3 (es) * 2017-03-27 2024-06-17 Alcon Inc Preparación farmacéutica
US20180318319A1 (en) * 2017-05-04 2018-11-08 Ocular Science, Inc. Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation
KR102115285B1 (ko) 2017-06-22 2020-05-26 연성정밀화학(주) 녹내장 치료용 점안 조성물
CA3086457A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
EA202190214A1 (ru) 2018-07-09 2021-04-16 Варшавске Закляды Фармацеутычне Польфа Са Офтальмологическое дозирующее устройство
JP7599838B2 (ja) * 2019-04-10 2024-12-16 参天製薬株式会社 エピナスチン又はその塩を含有する水性医薬組成物
CN111632025A (zh) * 2020-03-04 2020-09-08 吉林大学第一医院 一种贝美前列素眼用温度敏感型原位凝胶及其制备方法与应用
CN111840225B (zh) * 2020-08-12 2021-09-14 陈丽娜 一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法
RU2761625C2 (ru) * 2021-02-11 2021-12-13 Общество с ограниченной ответственностью "Гротекс" (ООО "Гротекс") Фармацевтическая композиция тафлупроста
CN116687842A (zh) * 2022-02-28 2023-09-05 山东新时代药业有限公司 一种拉坦前列素滴眼液及其制备方法
WO2023182480A1 (ja) * 2022-03-25 2023-09-28 株式会社坪田ラボ 水性組成物
CN119384280A (zh) * 2022-06-16 2025-01-28 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和应用
JPWO2024203727A1 (es) * 2023-03-24 2024-10-03
CN121057582A (zh) * 2023-05-11 2025-12-02 特一华制药株式会社 抑制了前列腺素F2α衍生物的含有率降低的产品
JP7757564B1 (ja) 2024-06-28 2025-10-21 東亜薬品株式会社 水性組成物

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778815A (en) * 1987-03-18 1988-10-18 Ciba-Geigy Corporation Method of inhibiting cataracts by topical application of a 2-substituted 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one
DE3871596T3 (de) 1987-04-03 2000-09-07 Pharmacia & Upjohn Ab, Stockholm Anwendung eines Prostaglandins in Mischung mit einem adrenergischen Blocker zur Verminderung des Augen-Innendruckes.
US5409125A (en) 1989-12-11 1995-04-25 Aktiebolaget Astra Unit dose container
DE4027320C2 (de) 1990-08-29 1993-09-30 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Fluid-Abgabeeinrichtung für keimfreies Fluid
JPH0655640A (ja) 1992-08-04 1994-03-01 Aavan Internatl:Kk 洗面台カウンター及びその製造方法
JPH06107547A (ja) 1992-10-01 1994-04-19 Aarutetsuku Ueno:Kk 眼科用組成物
AU665287B2 (en) 1992-12-21 1995-12-21 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
JP2510066Y2 (ja) 1993-01-20 1996-09-11 東洋製罐株式会社 加熱殺菌可能な液体医薬容器
US5807892A (en) 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US5631287A (en) 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
EP1057486A1 (en) * 1995-11-17 2000-12-06 Alcon Laboratories, Inc. Use of drug combination for treating Glaucoma
ATE221048T1 (de) 1996-09-17 2002-08-15 Asahi Glass Co Ltd Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
CA2273837C (en) 1996-12-09 2003-12-30 Bausch & Lomb Incorporated Single-use flexible container
JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
AR002194A1 (es) 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
ATE326972T1 (de) 1997-10-13 2006-06-15 R Tech Ueno Ltd Heilende zusammensetzung für intraokulare hypertension oder glaukom
US6066671A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
GB2337740B (en) 1998-05-26 2000-11-15 Spreckelsen Mcgeough Ltd Fluid packaging
WO2000003736A1 (en) 1998-07-14 2000-01-27 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
US6486208B1 (en) 1998-09-25 2002-11-26 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, and comfortable opthalmic composition and method for ocular therapy
US6096783A (en) 1998-12-15 2000-08-01 Alcon Laboratories, Inc. Cyclobutane prostaglandin analogues as ocular hypotensive agents
AU2183900A (en) 1998-12-24 2000-07-31 Alcon Laboratories, Inc. Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye
DE60039132D1 (de) 1999-04-06 2008-07-17 Sepracor Inc O-Desmethylvenlafaxin-Succinat
ATE324910T1 (de) 2000-06-19 2006-06-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Aseptische mittel
CA2422031C (en) 2000-09-13 2011-11-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic solutions comprising difluoroprostaglandin f2 alpha
JP3876355B2 (ja) * 2000-09-13 2007-01-31 参天製薬株式会社 点眼液
TW586946B (en) 2000-12-22 2004-05-11 Novartis Ag Process to improve stability
WO2004006826A1 (ja) 2002-07-16 2004-01-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 薬液容器及びその製造方法
CA2707067C (en) 2002-09-09 2013-07-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Clear ophthalmic solution comprising latanoprost as active ingredient
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
WO2005011704A1 (ja) 2003-07-31 2005-02-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. プロスタグランジン含有製品
US20050287325A1 (en) 2004-06-25 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical containers with low adsorption/absorption of active ingredients, and a method of testing materials for adsorption/absorption of active ingredients
DE602004017477D1 (de) 2004-11-09 2008-12-11 Novagali Pharma Sa Öl-in-Wasser-Emulsion mit niedriger Konzentration des kationischen Mittels und positivem Zetapotential
WO2006058139A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Holopack International Corp. Dispensing container with flow control system
CN102526064A (zh) 2004-12-09 2012-07-04 参天制药株式会社 含有分子内具有氟原子的前列腺素的制品
WO2006068266A1 (ja) 2004-12-24 2006-06-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. プロスタグランジンＦ２ａ誘導体含有製品
GB0501192D0 (en) * 2005-01-20 2005-03-02 Resolution Chemicals Ltd Stable prostaglandin-containing compositions
CA2615108A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Preservative composition for ophthalmic use
EP1916002B1 (en) 2005-08-02 2014-03-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Method for prevention of degradation of thermally unstable substance
PT1937212E (pt) 2005-10-10 2010-11-30 Novagali Pharma Sa Emulsões oftálmicas contendo prostaglandinas
FI126233B (sv) 2006-02-23 2016-08-31 Oy Kwh Mirka Ab Oscillerande slipmaskin
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
KR100927617B1 (ko) 2007-11-26 2009-11-23 한국표준과학연구원 열분해 탄소 성분의 나노 크기를 가지는 바이오 센서의감지부를 제작하는 방법
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma

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