ES2973467T3 - Composiciones y métodos de uso de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) para mejorar la recuperación de trauma de tejidos blandos - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una composición que comprende HMB. También se describen métodos de administración de HMB a un animal. El HMB se administra para mejorar la recuperación de un traumatismo de tejidos blandos, incluidos los traumatismos de tejidos blandos tanto agudos como no agudos. La recuperación mejorada incluye un tiempo de recuperación reducido y una curación mejorada de los tejidos blandos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos de uso de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) para mejorar la recuperación de trauma de tejidos blandos

Esta solicitud reivindica prioridad a Solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 62/219,208 presentada el 16 de septiembre de 2015.

Antecedentes de la invención

1. Campo

La presente invención se refiere a una composición que comprende p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB) para su uso en un método para mejorar la curación de tejidos blandos y/o para reducir el tiempo de recuperación de un traumatismo de tejidos blandos.

2. Antecedentes

La recuperación de un animal tras un traumatismo en los tejidos blandos, incluidas lesiones en músculos, tendones y ligamentos, normalmente requiere mucho tiempo y costes. La lesión aguda de los tejidos blandos puede ocurrir durante deportes o actividad física o durante actividades cotidianas simples. El traumatismo agudo de tejidos blandos también incluye el trauma que ocurre durante un procedimiento quirúrgico, ya sea relacionado con la reparación de una lesión de tejido blando o no relacionado con ninguna lesión y, en cambio, como resultado de cortar y/o manipular tejido blando como parte de cualquier procedimiento quirúrgico. Las lesiones tisulares no agudas, como los esguinces, también suelen requerir largos períodos de rehabilitación y recuperación. Incluso con la supervisión adecuada de un profesional médico, la curación de los tejidos blandos puede llevar mucho tiempo. Estas lesiones pueden provocar retrasos en el regreso a la actividad habitual y debilidad a largo plazo.

El daño a los tejidos blandos sufrido por traumatismos, procedimientos quirúrgicos y caídas se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad en los adultos mayores. La recuperación de lesiones de tejidos blandos a menudo incluye ejercicio y fisioterapia, y la recuperación puede llevar seis meses o incluso más. El tratamiento prolongado es caro y requiere mucho tiempo. Existe la necesidad de un suplemento nutricional para reducir los tiempos de recuperación, mejorar la curación de los tejidos blandos y mejorar la recuperación después de un traumatismo de los tejidos blandos.

Animales como caballos, perros y gatos sufren con frecuencia traumatismos en los tejidos blandos. A modo de ejemplo no limitativo, es muy común que los perros presenten lesiones en los tejidos blandos que requieran reparación quirúrgica. Las cirugías del ligamento cruzado, como la TPLO (osteotomía de nivelación de la meseta tibial) o la cirugía TTA (avance de la tuberosidad tibial), reemplazos de cadera y cirugías de rotura de disco se realizan comúnmente en animales. La recuperación de estas lesiones y/o cirugías es difícil tanto para la mascota como para el dueño. Los dueños generalmente tienen que ayudar a la mascota a caminar y subir escaleras durante semanas o meses después de la cirugía. Por tanto, existe la necesidad de un suplemento nutricional que reduzca la cantidad de tiempo que el propietario debe atender a la mascota en días o semanas. El documento US2014171854 divulga plasma frío para su uso en el tratamiento de lesiones agudas, en el que la lesión aguda es, entre otras cosas, distensión de tendón, tendón desgarrado, esguince de ligamento y ligamento desgarrado.

El alfa-cetoisocaproato (KIC) es el primer metabolito importante y activo de la leucina. Un producto menor del metabolismo de KIC es el p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB). Se ha descubierto que HMB es útil en el contexto de una variedad de aplicaciones. En concreto, en Patente de EE.UU. No. 5,360,613 (Nissen), el HMB se describe como útil para reducir los niveles sanguíneos de colesterol total y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad. En Patente de EE.UU. No. 5,348,979 (Nissen et al.), el HMB se describe como útil para promover la retención de nitrógeno en humanos. Patente de EE.UU. No. 5,028,440 (Nissen) analiza la utilidad del HMB para aumentar el desarrollo del tejido magro en animales. También en Patente de EE.UU. No. 4,992,470 (Nissen), el HMB se describe como eficaz para mejorar la respuesta inmunitaria de los mamíferos. Patente de EE.UU. No. 6,031,000 (Nissen et al.) describe el uso de HMB y al menos un aminoácido para tratar la emaciación asociada a enfermedades. Se ha descubierto que el HMB, combinado con glutamina y arginina, aumenta la acumulación de colágeno en las heridas y mejora la reparación de las heridas de la piel.

El uso de HMB para suprimir la proteólisis se origina a partir de las observaciones de que la leucina tiene características ahorradoras de proteínas. El aminoácido esencial leucina puede usarse para la síntesis de proteínas o transaminarse al a-cetoácido (a-cetoisocaproato, KIC). En una vía, KIC se puede oxidar a HMB y esto representa aproximadamente el 5 % de la oxidación de leucina. El HMB es superior a la leucina para mejorar la masa y la fuerza muscular. Los efectos óptimos del HMB se pueden lograr con 3.0 gramos por día cuando se administra como sal cálcica de HMB, o 0.038g/kg de peso corporal por día, mientras que los de leucina requieren más de 30.0 gramos por día.

Una vez producido o ingerido, el HMB parece tener dos destinos. El primer destino es la simple excreción en la orina. Después de que se administra HMB, las concentraciones en la orina aumentan, lo que resulta en una pérdida aproximada de 20-50 % de HMB en la orina. Otro destino se relaciona con la activación de HMB a HMB-CoA. Una vez convertido en HMB-CoA, puede ocurrir un mayor metabolismo, ya sea deshidratación de HMB-CoA a MC-CoA o una conversión directa de HMB-CoA a HMG-CoA, que proporciona sustratos para la síntesis de colesterol intracelular. Varios estudios han demostrado que el HMB se incorpora a la vía de síntesis del colesterol y podría ser una fuente de nuevas membranas celulares que se utilizan para la regeneración de membranas celulares dañadas. Los estudios en humanos han demostrado que el daño muscular después del ejercicio intenso, medido por la CPK (creatina fosfoquinasa) plasmática elevada, se reduce con la suplementación con HMB dentro de las primeras 48 horas. El efecto protector del HMB dura hasta tres semanas con un uso diario continuado. Numerosos estudios han demostrado que una dosis efectiva de HMB es de 3.0 gramos por día como CaHMB (HMB de calcio) (~38 mg/kg de peso corporal por día'1). Esta dosis aumenta la masa muscular y las ganancias de fuerza asociadas con el entrenamiento de resistencia, al tiempo que minimiza el daño muscular asociado con el ejercicio extenuante. Se ha probado la seguridad del HMB y no ha mostrado efectos secundarios en adultos jóvenes o mayores sanos. También se ha demostrado que el HMB en combinación con L-arginina y L-glutamina es seguro cuando se suplementa a pacientes con SIDA y cáncer.

Recientemente, se ha desarrollado ácido libre de HMB, una nueva forma de administración de HMB. Se ha demostrado que esta nueva forma de administración se absorbe más rápido y tiene un mayor aclaramiento tisular que el CaHMB. La nueva forma de entrega se describe en Publicación de patente de EE. UU. No. de serie 20120053240.

Si bien se sabe que la suplementación con HMB también puede prevenir o disminuir la pérdida muscular durante largos períodos de inactividad, como la hospitalización, antes de la presente invención se desconocía que la administración de HMB a un mamífero con traumatismo en los tejidos blandos, ya sea por una lesión aguda como un desgarro o ruptura del tejido blando o una cirugía o daño no agudo del tejido blando, da como resultado una reparación y/o recuperación más rápida del traumatismo del tejido blando y una recuperación mejorada de la lesión o cirugía.

La presente invención comprende una composición de HMB para uso en métodos para mejorar la recuperación de un traumatismo de tejidos blandos, como se establece en las reivindicaciones adjuntas. La recuperación mejorada puede incluir una curación mejorada de los tejidos blandos posterior a un traumatismo o lesión, incluido el traumatismo de los tejidos blandos que resulta de los procedimientos quirúrgicos. La recuperación mejorada también incluye una recuperación más rápida de lo esperado. La presente invención comprende una composición de HMB para uso en métodos para la reparación y regeneración de tejidos blandos posteriores a traumatismos o lesiones de tejidos blandos como se establece en las reivindicaciones adjuntas, incluido el traumatismo de tejidos blandos que resulta de procedimientos quirúrgicos.

Resumen de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición para su uso que reduce el tiempo de recuperación después de sufrir un traumatismo en los tejidos blandos.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición para usar para mejorar la recuperación después de sufrir un traumatismo en los tejidos blandos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición para mejorar la curación de tejidos blandos después de una lesión de tejidos blandos.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición para uso en la reparación y regeneración de tejido blando posterior a una lesión de tejido blando.

Estos y otros objetos de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica con referencia a las siguientes especificaciones, dibujos y reivindicaciones.

La presente invención pretende superar las dificultades encontradas hasta ahora. Con ese fin, se describe una composición que comprende HMB para usar en un método para mejorar la recuperación de un traumatismo agudo de tejidos blandos, reducir el tiempo de recuperación de un traumatismo agudo de tejidos blandos, mejorar la curación de tejidos blandos después de un traumatismo agudo de tejidos blandos o ayudar en la reparación de un traumatismo agudo de tejidos blandos. se proporciona como se establece en las reivindicaciones adjuntas. La composición se administra a un sujeto que la necesita. Todos los métodos comprenden administrar al animal HMB. Los sujetos incluidos en esta invención incluyen humanos y mamíferos no humanos.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un gráfico que representa las puntuaciones iniciales y finales del cuestionario KOOS para el sujeto femenino.

La Figura 2 es un gráfico que representa las puntuaciones iniciales y finales del cuestionario KOOS para el sujeto masculino.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto sorprendente e inesperadamente que el HMB mejora la recuperación de un traumatismo de tejidos blandos, incluyendo, entre otros, la reducción del tiempo de recuperación después de un traumatismo de tejidos blandos y la mejora de la curación de los tejidos blandos. La suplementación con HMB repara y regenera los tejidos blandos, lo que resulta en una mejor recuperación del traumatismo de los tejidos blandos. La presente invención comprende una composición de HMB para uso en métodos para mejorar la recuperación después de un traumatismo de tejidos blandos, reducir el tiempo de recuperación después de un traumatismo de tejidos blandos y mejorar y/o mejorar la curación de tejidos blandos después de un traumatismo de tejidos blandos como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

En una realización, la administración de HMB a un animal con traumatismo de tejidos blandos da como resultado un tiempo de fisioterapia más corto de lo que se esperaría para recuperarse sustancialmente del trauma o se puede eliminar la necesidad de fisioterapia.

Se sabe que el HMB reduce o revierte la atrofia muscular después de períodos prolongados de inactividad, como el reposo en cama después de una cirugía. También se sabe que el HMB puede ayudar en la acumulación de colágeno en las heridas y en la reparación de la piel. Sin embargo, antes de la presente invención, se desconocía que el HMB pudiera mejorar la recuperación después de un traumatismo en los tejidos blandos, incluso reduciendo el tiempo de recuperación después de una lesión en los tejidos blandos.

Esta composición se puede utilizar en todos los grupos de edad que buscan una recuperación mejorada después de un traumatismo en los tejidos blandos, desde bebés, niños y adolescentes hasta ancianos y todas las edades intermedias. Esta composición también se puede utilizar en humanos y mamíferos no humanos como caballos y animales de compañía como perros y gatos. En esta invención se utilizan indistintamente mamífero, animal, sujeto y paciente.

En una realización, el HMB se administra a un mamífero después de sufrir un traumatismo en los tejidos blandos. El traumatismo de tejidos blandos incluye un traumatismo agudo, como un desgarro o rotura muscular, o el traumatismo agudo que se produce como resultado de cualquier procedimiento quirúrgico que implique hacer una incisión o manipulación de tejido blando. El traumatismo agudo se selecciona entre rotura o desgarro del tendón de Aquiles, rotura o desgarro del ligamento cruzado anterior, rotura o desgarro del ligamento colateral medial, desgarro del ligamento del codo, desgarro del tendón y esguinces. El trauma agudo también incluye el trauma agudo incurrido por cualquier procedimiento quirúrgico que corte o manipule tejido blando, incluida la cirugía ortopédica, cirugía de reparación de tejido blando, cirugía cardíaca, cirugía ginecológica, cirugía plástica, cirugía bariátrica, cirugía de hombro, cirugía de codo, cirugía de mano, cirugía de cadera, cirugía de rodilla, cirugía de tobillo y cirugía de columna.

En un aspecto (no de acuerdo con la invención), se administra HMB a un mamífero después de sufrir cualquier lesión no aguda del tejido blando. El traumatismo no agudo de tejidos blandos incluye, entre otros, tendinitis, bursitis, síndrome del túnel carpiano y fascitis plantar.

El HMB se administra al mamífero después de sufrir la lesión del tejido blando. A modo de ejemplo no limitativo, el HMB se administra a un animal aproximadamente en el momento en que se produce la cirugía. La administración de HMB continúa hasta que el mamífero se recupera sustancialmente de la cirugía o es dado de alta por un profesional médico. Los profesionales médicos incluyen, entre otros, médicos, veterinarios, fisioterapeutas, asistentes médicos y enfermeras practicantes.

En el caso de un traumatismo de tejidos blandos que no está relacionado con la cirugía, la administración de HMB comienza en cualquier momento después de que se produce el trauma y continúa hasta que el mamífero se recupera sustancialmente por completo o es dado de alta por un profesional médico.

La presente invención también incluye casos en los que un mamífero sufre una lesión en el tejido blando que posteriormente requiere reparación quirúrgica. La presente invención incluye casos en los que el HMB se administra después de la lesión inicial del tejido blando y continúa después de la reparación quirúrgica posterior durante la recuperación de la cirugía. También incluye casos en los que el HMB solo se administra después del procedimiento quirúrgico y no en el período de tiempo entre el momento en que ocurrió la lesión del tejido blando y el procedimiento quirúrgico.

La presente invención se puede administrar a un individuo durante el período pre y posoperatorio o antes y posprocedimiento (el “período perioperatorio”). En una realización, la composición se administra antes de la operación o procedimiento y la administración continúa durante un período de tiempo después de la operación o procedimiento. El período perioperatorio puede incluir días, semanas o meses después de que se haya producido la cirugía.

La recuperación mejorada después de una lesión de tejidos blandos incluye un tiempo de recuperación reducido. La administración de HMB de la manera descrita en el presente documento da como resultado un tiempo de recuperación reducido en el que la reducción del tiempo de recuperación incluye menos días para alcanzar una recuperación sustancialmente completa o el alta de un profesional médico que el tiempo de recuperación de un mamífero que no toma HMB.

HMB

El ácido p-hidroxi-p-metilbutírico, o ácido p-hidroxi-isovalérico, se puede representar en su forma de ácido libre como (CH3)2(OH)CCH2COOH. El término “HMB” se refiere al compuesto que tiene la fórmula química anterior, tanto en su forma de ácido libre como de sal, y sus derivados.

Los derivados incluyen metabolitos (no de acuerdo con la invención), ésteres y lactonas. El HMB se selecciona del grupo que comprende un ácido libre, una sal, un éster y una lactona. Los ésteres de HMB incluyen ésteres metílicos y etílicos. Las lactonas HMB incluyen isovalaril lactona. Las sales de HMB incluyen sal de sodio, sal de potasio, sal de cromo, sal de calcio, sal de magnesio, sales de metales alcalinos y sales de metales terrosos.

Los métodos para producir HMB y sus derivados son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el HMB se puede sintetizar mediante oxidación de alcohol diacetona. Un procedimiento adecuado es el descrito por Coffman y col., J. Am. Química. Soc. 80: 2882-2887 (1958). Como se describe allí, el HMB se sintetiza mediante una oxidación con hipoclorito de sodio alcalino de alcohol diacetona. El producto se recupera en forma de ácido libre, que puede convertirse en sal. Por ejemplo, el HMB puede prepararse como su sal de calcio mediante un procedimiento similar al de Coffman et al. (1958) en el que el ácido libre de HMB se neutraliza con hidróxido de calcio y se recupera mediante cristalización en una solución acuosa de etanol. La sal de calcio de HMB está disponible comercialmente en Metabolic Technologies, Ames, Iowa.

Suplementación de p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB) de calcio

Numerosos estudios han demostrado que la suplementación con CaHMB mejora la masa muscular y la ganancia de fuerza junto con el entrenamiento con ejercicios de resistencia, y atenúa la pérdida de masa muscular en enfermedades como el cáncer y el SIDA. Nissen y Sharp realizaron un metanálisis de los suplementos utilizados junto con el entrenamiento de resistencia y descubrieron que el HMB era uno de los dos únicos suplementos que tenían estudios clínicos que mostraban aumentos significativos en la fuerza y la masa magra con el entrenamiento de resistencia. Los estudios han demostrado que 38 mg de CaHMB por kg de peso corporal parece ser una dosis eficaz para un mamífero promedio.

Además del aumento de fuerza y masa muscular, la suplementación con CaHMB también disminuye los indicadores de daño muscular y degradación de proteínas. Los estudios en humanos han demostrado que el daño muscular después del ejercicio intenso, medido por la CPK (creatina fosfoquinasa) plasmática elevada, se reduce con la suplementación con HMB. Se ha demostrado que el efecto protector del HMB se manifiesta durante al menos tres semanas con un uso diario continuado. Los estudios in vitro en músculo aislado de rata muestran que el HMB es un potente inhibidor de la proteólisis muscular, especialmente durante períodos de estrés. Estos hallazgos han sido confirmados en humanos; por ejemplo, el HMB inhibe la proteólisis muscular en sujetos que realizan entrenamiento de resistencia.

Se han informado los mecanismos moleculares por los cuales el HMB disminuye la degradación de proteínas y aumenta la síntesis de proteínas. Eley et al realizaron in vitro estudios que han demostrado que el HMB estimula la síntesis de proteínas mediante la fosforilación de mTOR. Otros estudios han demostrado que el HMB disminuye la proteólisis mediante la atenuación de la inducción de la vía proteolítica del proteosoma ubiquitina cuando el catabolismo de las proteínas musculares es estimulado por el factor inductor de proteólisis (PIF), el lipopolisacárido (LPS) y la angiotensina II. Otros estudios han demostrado que el HMB también atenúa la activación de las proteasas caspasas-3 y -8. En conjunto, estos estudios indican que la suplementación con HMB produce un aumento de la masa magra y el consiguiente aumento de fuerza a través de una combinación de disminución de la proteólisis y aumento de la síntesis de proteínas.

Forma de ácido libre de HMB

En la mayoría de los casos, el HMB utilizado en estudios clínicos y comercializado como ayuda ergogénica se ha presentado en forma de sal de calcio. Los avances recientes han permitido que el HMB se fabrique en forma de ácido libre para su uso como suplemento nutricional. Recientemente, se desarrolló una nueva forma de ácido libre de HMB, que demostró que se absorbe más rápidamente que el CaHMB, lo que da como resultado niveles máximos de HMB en suero más rápidos y más altos y una mejor eliminación del suero en los tejidos.

Por lo tanto, el ácido libre de HMB puede ser un método más eficaz para administrar HMB que la forma de sal de calcio, particularmente cuando se administra directamente antes del ejercicio intenso. El ácido libre de HMB iniciado 30 minutos antes de una serie aguda de ejercicio fue más eficaz para atenuar el daño muscular y mejorar la respuesta inflamatoria que el CaHMB. Sin embargo, un experto en la técnica reconocerá que está presente invención abarca HMB en cualquier forma.

El propio HMB puede estar presente en cualquier forma; por ejemplo, CaHMB suele ser un polvo que puede incorporarse en cualquier forma de administración, mientras que el ácido HMB suele ser un líquido o gel que puede incorporarse en cualquier forma de administración.

Se puede incorporar HMB en cualquier forma en la forma de suministro y/o administración de manera que se obtenga un intervalo de dosificación típico de aproximadamente 0.5 gramos de HMB a aproximadamente 30 gramos de HMB. El HMB también puede estar presente en un rango de dosis de 0.001 a 0.2 gramos de HMB por kilogramo de peso corporal. El HMB se puede administrar al animal en varias porciones al día o en una sola porción.

Ejemplos no limitantes de formas de administración incluyen píldoras, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, líquidos, bebidas, sólidos y geles. Los ejemplos no limitantes de formulaciones orales que pueden usarse para administrar la composición de la presente invención incluyen una formulación nutricional, un alimento médico, una bebida medicinal, un suplemento de rendimiento deportivo, una comida o un aditivo alimentario.

Cuando la composición se administra por vía oral en forma comestible, la composición está preferiblemente en forma de un suplemento dietético, alimento o medio farmacéutico, más preferiblemente en forma de un suplemento dietético o alimento. Cualquier suplemento dietético o alimento adecuado que comprenda la composición se puede utilizar en el contexto de la presente invención. Un experto en la técnica entenderá que la composición, independientemente de la forma (tal como un suplemento dietético, un producto alimenticio o un medio farmacéutico), puede incluir aminoácidos, proteínas, péptidos, carbohidratos, grasas, azúcares, vitaminas (incluyendo pero sin limitarse a vitamina D), minerales y/o oligoelementos.

Para preparar la composición como un suplemento dietético o alimento, la composición normalmente se combinará o mezclará de tal manera que la composición se distribuya sustancialmente de manera uniforme en el suplemento dietético o alimento. Alternativamente, la composición se puede disolver en un líquido, tal como agua.

La composición del complemento dietético puede ser un polvo, un gel, un líquido o puede estar tabulada o encapsulada.

Aunque se puede utilizar cualquier medio farmacéutico adecuado que comprenda la composición dentro del contexto de la presente invención, la composición se puede combinar con un vehículo farmacéutico adecuado, tal como dextrosa o sacarosa.

Además, la composición del medio farmacéutico se puede administrar por vía intravenosa de cualquier manera adecuada. Para la administración mediante infusión intravenosa, la composición está preferiblemente en una forma no tóxica soluble en agua. La administración intravenosa es particularmente adecuada para pacientes hospitalizados que están recibiendo terapia intravenosa (IV). Por ejemplo, la composición se puede disolver en una solución intravenosa (por ejemplo, una solución salina o de glucosa) que se administra al paciente. Además, la composición se puede añadir a soluciones nutricionales IV, que pueden incluir aminoácidos, péptidos, proteínas y/o lípidos. Las cantidades de la composición a administrar por vía intravenosa pueden ser similares a los niveles utilizados en la administración oral.

Los métodos para calcular la frecuencia con la que se administra la composición son bien conocidos en la técnica y se puede usar cualquier frecuencia de administración adecuada dentro del contexto de la presente invención (por ejemplo, una dosis de 6 g por día o dos dosis de 3 g por día) y durante cualquier período de tiempo adecuado (por ejemplo, se puede administrar una dosis única durante un período de cinco minutos o durante un período de una hora, o, alternativamente, se pueden administrar dosis múltiples durante un período de tiempo prolongado). El HMB se puede administrar durante un período prolongado de tiempo, como semanas, meses o años.

Se puede utilizar cualquier dosis adecuada de HMB dentro del contexto de la presente invención. Los métodos para calcular dosis adecuadas son bien conocidos en la técnica.

En general, se proporciona una cantidad de HMB en niveles suficientes para dar como resultado una recuperación mejorada de lesiones o traumatismos de tejidos blandos.

Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención con mayor detalle. Se entenderá fácilmente que la composición de la presente invención, como se describe e ilustra generalmente en los Ejemplos del presente documento, podría sintetizarse en una variedad de formulaciones y formas de dosificación. Por lo tanto, la siguiente descripción más detallada de las realizaciones actualmente preferidas de los métodos, formulaciones y composiciones de la presente invención no pretende limitar el alcance de la invención, tal como se reivindica, sino que es meramente representativa de las realizaciones actualmente preferidas de la invención.

Estudio de caso 1

Un hombre sano de 39 años se presentó para una reparación de rotura del tendón de Aquiles en la pierna izquierda. La rotura del tendón de Aquiles se produjo tres días antes de la cirugía. El cirujano que realizó la reparación tenía aproximadamente quince años de experiencia en el momento de la cirugía.

Después de la cirugía, se tomaron Nucynta (comprimidos de 50 mg, 1-2 comprimidos cada 4-6 horas) e hidrocodona/acetaminofén (5 mg/500 mg por comprimido, 1-2 comprimidos cada 4-6 horas) durante tres días. Este régimen de alivio del dolor es típico de este tipo de cirugía.

Se tomó HMB desde el día de la cirugía hasta aproximadamente cuatro meses después de la cirugía. Se tomaron tres gramos de HMB cálcico por día con una dieta normal.

Inmediatamente después de la cirugía, se enyesó la pierna y se requirió el uso de muletas. La pierna fue enyesada aproximadamente catorce días después. El médico observó en el momento de la refundición que la fuerza y el rango de movimiento estaban por encima del promedio. El segundo yeso fue retirado aproximadamente catorce días después (cuatro semanas después de la cirugía) y la fuerza y el rango de movimiento continuaron por delante del cronograma del médico. Después de retirar el yeso, se utilizó una bota Bledsoe para proteger y limitar el rango de movimiento de la pierna con “cuñas” debajo del talón. Se necesitaba un bastón. En la cita de seguimiento, aproximadamente un mes después, la recuperación continuó adelantada a lo previsto y se mejoró el rango de movimiento. En este punto no era necesario ningún tipo de cuña y se necesitaba un bastón para realizar actividades fuera del hogar. En una visita de seguimiento aproximadamente un mes después, la bota fue necesaria solo durante la actividad fuera del hogar y, a partir de 2 a 3 semanas después, el paciente podía reanudar la actividad física normal si no experimentaba dolor o debilidad.

El sujeto fue autorizado a realizar toda actividad aproximadamente seis semanas después de la segunda visita de seguimiento, que fue aproximadamente cuatro meses después de la cirugía. No se requirieron más visitas al médico ni terapia. En este caso, no se prescribió ningún tratamiento ya que la capacidad física se había recuperado por completo en la última visita al médico. El paciente volvió a realizar actividades físicas normales aproximadamente tres meses y medio después de la cirugía, incluyendo caminar, levantar pesas y realizar actividades diarias normales. El cirujano comentó que la recuperación del paciente fue la más rápida para su práctica hasta la fecha; el paciente estableció un nuevo récord de recuperación más rápida de una reparación de rotura del tendón de Aquiles.

La recuperación del paciente de este estudio de caso se compara con una recuperación típica de la siguiente manera. Para una reparación típica de la rotura del tendón de Aquiles, después de la cirugía, es probable que el paciente use un yeso, una bota para caminar o un dispositivo similar durante seis a doce semanas. Al principio, se coloca el yeso o la bota para mantener el pie apuntando hacia abajo mientras el tendón sana. Luego, el yeso o la bota se ajusta gradualmente para colocar el pie en una posición neutral (sin apuntar hacia arriba o hacia abajo). Muchos profesionales de la salud recomiendan comenzar temprano con ejercicios de movimiento y de pesas, antes de que se quiten el yeso o la bota. El tiempo total de recuperación suele ser de seis meses.

Estudios de caso 2-3

Participantes

Para probar la eficacia del HMB durante la rehabilitación del LCA, se recopilaron datos piloto en la Universidad Estatal de Iowa. Los participantes fueron reclutados en Theilen Student Health Center en Ames, Iowa, si eran personas sanas entre 18 y 49 años, se habían sometido a una cirugía reconstructiva del LCA en los últimos 4 meses utilizando un injerto de rótula o semitendinoso y asistían regularmente a fisioterapia. Los sujetos fueron excluidos si tenían desgarros de ligamentos múltiples o bilaterales, otras condiciones de salud que impedían la participación regular en fisioterapia o que afectaban a la atrofia muscular, o eran estudiantes atletas de la NCAA. Después de la autorización de un proveedor médico, tres participantes acudieron para realizar mediciones iniciales durante una visita inicial y fueron asignados aleatoriamente a recibir suplementos de HMB o placebo durante 8 semanas antes de regresar a nuestro laboratorio para las mediciones finales. Un participante se retiró del estudio debido a limitaciones de tiempo, por lo que se recopilaron datos de un hombre y una mujer.

Suplementación

Ambos participantes fueron asignados aleatoriamente a 8 semanas de suplementación con HMB. Los suplementos fueron suministrados por Metabolic Technologies (Ames, IA, EE. UU.) y distribuidos en forma de cápsulas, idénticas en tamaño, color y apariencia. Cada una de las cápsulas de HMB contenía 0.5 g de HMB. A lo largo de la intervención, se espera que los participantes consuman 3 suplementos por la mañana con el desayuno y 3 por la tarde con la cena, para un total diario de 3g. Los participantes documentaron cualquier suplemento omitido en un registro de cumplimiento para medir el cumplimiento.

Medidas de resultado

Cuestionario KOOS: Cada participante completó un cuestionario de puntuación de resultados de lesión de rodilla y osteoartritis (KOOS) para evaluar la funcionalidad general de la rodilla. El KOOS es un instrumento válido y fiable que se utiliza para medir las diferencias funcionales percibidas en la integridad de la rodilla (Roos y Lohmander, 2003). Este cuestionario investiga: nivel de dolor (nueve ítems); otros síntomas, como hinchazón, amplitud de movimiento o síntomas mecánicos (siete ítems); función en la vida diaria (17 ítems); función del deporte y la recreación (cinco ítems); y calidad de vida relacionada con la rodilla (cuatro ítems). Se utilizó una escala Likert para recopilar información sobre cada ítem, donde el cero indica No hay problemas y cuatro indicando Problemas extremos. Estas respuestas luego se utilizan para determinar una puntuación de 0 a 100 para cada dominio, en el que 0 representa Problemas extremos de rodilla y 100 representa Sin problemas de rodilla. Esta evaluación midió las diferencias en la funcionalidad percibida de la rodilla entre las pruebas iniciales y finales.

Cinturón de medio muslo: Las mediciones de la circunferencia de la mitad del muslo se obtuvieron de ambas extremidades inferiores utilizando una cinta métrica circunferencial estándar, antes y después de la suplementación. Los sitios de la mitad del muslo se determinan utilizando el punto medio del pliegue inguinal y el borde proximal del borde de la rótula. Se tomaron tres medidas para cada extremidad, redondeando al 0.1 cm más cercano, y se registró el promedio. Las mediciones de la circunferencia de la mitad del muslo son métodos confiables para cuantificar las diferencias de tamaño en las extremidades inferiores después de una cirugía reconstructiva del LCA (Soderberg, Ballantyne y Kestel, 1996).

Masa corporal magra: El InBody 720 se utilizó para medir las diferencias en la masa muscular entre la extremidad afectada y la no afectada. Para empezar, la altura se redondeó al 0.1 cm más cercano mientras los participantes se paraban frente a un estadiómetro. La masa corporal se evaluó utilizando la báscula InBody 720. medida con una precisión de 0.1 kg. Antes de la medida de impedancia, se ingresaron manualmente el sexo, la edad y la altura. Una vez ingresados, se indicó a los participantes que colocaran sus pies descalzos sobre las placas metálicas de la báscula y agarraran firmemente las empuñaduras colocando los pulgares en las placas para el pulgar y agarrando la otra placa con los otros dedos, como se indica en el manual de operación para comenzar la evaluación. Una vez completado, el InBody 720 imprimió un informe que consta de mediciones de impedancia para cada frecuencia y estimaciones de FFM para los 5 segmentos, incluidos el brazo izquierdo, el brazo derecho, el torso, la pierna izquierda y la pierna derecha. La impedancia bioeléctrica es una herramienta confiable y válida para medir la composición corporal (Hurst et al, 2015).

Prueba de funcionalidad de equilibrio en Y: Se utilizó la prueba de equilibrio en Y para evaluar los déficits funcionales de la extremidad afectada. Se tomaron medidas anterior, posteromedial y posterolateral de los involucrados y no involucrados tres veces, registrándose el promedio. La prueba de equilibrio en Y es una herramienta confiable y válida, comúnmente utilizada en rehabilitación para evaluar la capacidad funcional. En investigaciones anteriores, los déficits en el uso de esta herramienta identificaron a individuos que no cumplieron con los objetivos de rehabilitación y retrasaron el regreso a los niveles de actividad regulares (Harrison, Bothwell, Wolf, Aryal y Thigpen, 2015).

Resultados

Estudio de caso femenino

La primera participante fue una mujer de 22 años, que se rompió el ligamento anterior cruzado izquierdo tras caerse mientras esquiaba. El participante se sometió a una cirugía 12 semanas antes de inscribirse en el estudio. Las características de los participantes se resumen a continuación en tabla 1. La masa corporal magra inicial de la pierna afectada fue de 5.6 kg y disminuyó a 5.5 kg después de 8 semanas de suplementación. La extremidad no afectada permaneció sin cambios con 5.5 kg durante toda esta investigación. Las medidas de la circunferencia de la mitad del muslo aumentaron de 47.5 cm a 49.2 cm, reduciendo el déficit de la pierna afectada respecto de la pierna no afectada del 3.65 % al 1.4 %. Los promedios de la pierna involucrada para cada movimiento de la prueba de equilibrio Y se muestran en Tabla 2. Tanto las extremidades involucradas como las involucradas mejoraron desde la visita inicial hasta la final, y el déficit entre las extremidades involucradas y las no involucradas disminuyó de 4.4 cm en la visita inicial a 2 cm en la final para el movimiento anterior. Finalmente, los resultados previos y posteriores del cuestionario KOOS se muestran en Figura 1 (Las puntuaciones son porcentajes, donde el 100 % indica que no hay problemas de rodilla y el 0 % indica problemas extremos de rodilla). La percepción del dolor, los síntomas y las actividades de la vida diaria aumentaron (es decir, mejoraron).

T l 2. R l l r ili ri n Y ini i l fin l

Estudio de caso masculino

El segundo participante fue un hombre de 22 años, que se rompió el ligamento anterior cruzado al aterrizar de un lanzamiento mientras jugaba baloncesto. Se sometió a una cirugía utilizando un injerto de tendón semitendinoso menos de un mes después de lesionarse la rodilla y se inscribió en el estudio 12 semanas después. Las características de los participantes se resumen en Tabla 3. La masa corporal magra del miembro lesionado aumentó de 8.4 kg a 8.6 kg, y la del miembro sano aumentó de 8.5 kg a 8.7 kg. Las medidas de circunferencia también aumentaron ligeramente de 49.2 cm a 50.1 cm. Los puntajes de la prueba equilibrio en Y se promediaron y se muestran en Tabla 4. Si bien los movimientos posteromedial y posterolateral permanecieron similares, el déficit de los involucrados a los no involucrados para el movimiento anterior disminuyó de 4 cm a 1.7 cm.

Finalmente, las puntuaciones del cuestionario KOOS se muestran en Figura 2 (Las puntuaciones son porcentajes, donde el 100 % indica que no hay problemas de rodilla y el 0 % indica problemas extremos de rodilla). Todas las áreas de percepción de función aumentaron, con la mayor mejora en las actividades deportivas/recreativas y la calidad de vida en general.

T l . r rí i l ri i n m lin

T l 4. R l l r ^ ili ri Y ini i l fin l

Análisis

Ambos participantes aumentaron la circunferencia de la mitad del muslo, la funcionalidad evaluada mediante el test Y Equilibrio y la funcionalidad percibida, evaluada mediante el cuestionario KOOS

Ejemplo experimental

En el estudio de 8 semanas realizado en la Universidad de Calgary (Calgary, Alberta, Canadá) se utilizaron quince conejas blancas de Nueva Zelanda (43 semanas de edad) (Covance Research Products, Inc., Greenfield, iN). Se utilizó Botox como agente para replicar el traumatismo de los tejidos blandos.

Los conejos fueron asignados aleatoriamente a uno de los siguientes grupos de tratamiento:

(1) Grupo de control: inyección de solución salina unilateral (n=5);

(2) Grupo de Botox: inyección única de Botox unilateralmente (n=5);

(3) Grupo Botox HMB: inyección única de Botox unilateralmente suplementación alimentaria con CaHMB durante todo el período experimental (n=5). HMB = Sal de calcio del p-hidroxi-p-metilbutirato.

Los conejos del grupo 1 sirvieron como controles y recibieron una inyección de solución salina intramuscular asignada al azar (derecha o izquierda) a la musculatura del cuádriceps. El volumen total de solución salina inyectada fue el mismo que el volumen total de Botox. Los conejos de los grupos 2 y 3 recibieron una única inyección intramuscular de Botox y los datos se recogieron ocho semanas después de la inyección.

Inyecciones de Bótox: A los conejos del grupo de solución salina se les inyectó 0.175 ml de solución salina/kg de peso corporal. A los conejos de los grupos Botox y Boxtox+HMB se les inyectó un complejo de neurotoxina Clostridium botulinum tipo A (BTX-A) (Botox®, Allergan, Inc. Toronto, Ontario, Canadá). Brevemente, la toxina liofilizada (100 U/vial) se reconstituyó con cloruro de sodio al 0.9 % hasta una concentración de 20 U/ml. Se eligió al azar la pierna derecha o izquierda y se inyectaron 3.5 U/kg de peso corporal en el músculo cuádriceps. Se aisló el compartimento anterior del muslo mediante palpación y se dividió visualmente el músculo cuádriceps en mitades superior e inferior. Luego, cada mitad se subdividió en una sección medial, lateral y central. Se inyectó una sexta parte de la dosis de BTX-A en cada sección para aumentar la difusión y distribuir equitativamente la BTX-A a través de la musculatura del cuádriceps.(5; 6)

Dieta: Los conejos de los grupos 1 y 2 recibieron una dieta alta en fibra (Laboratory Rabbit Diet HF 5326, LabDiet, Richmond, IN), mientras que los conejos del grupo 3 recibieron la misma dieta base personalizada formulada con CaHMB al 0.44 % (Metabolic Technologies, Inc., Ames Iowa, EE. UU.). Los pesos corporales y el consumo de alimento se registraron semanalmente.

Masa muscular del cuádriceps: Después del período de alimentación de 8 semanas, los conejos fueron sacrificados mediante una sobredosis de eutanilo (MTC Pharmaceutical, Cambridge, Ontario, Canadá) administrada en el corazón. A continuación se determinó inmediatamente la masa muscular húmeda del músculo cuádriceps. Se extrajo el grupo de músculos cuádriceps y se separaron y pesaron individualmente el recto femoral (RF), el vasto medial (VM) y el vasto lateral (VL) utilizando una báscula comercial con una precisión de 0.01 g.

Análisis estadístico

Los datos se analizaron utilizando Proc GLM en SAS (SAS para Windows 9.4, SAS Institute, Inc., Cary, NC). El modelo utilizó el efecto principal del tratamiento. Para los pesos musculares reales, se utilizó el peso corporal del conejo como covariable. Las medias reportadas son medias de mínimos cuadrados y el error estándar de la media se calculó a partir del cuadrado medio del término de error del modelo de efecto principal. Los valores de p proporcionados para el tratamiento general provienen del modelo de efecto principal, mientras que las medias individuales se compararon utilizando la diferencia predicha de medias de mínimos cuadrados. El valor de Ap < 0.05 indica significancia mientras que 0.05 < p < 0.10 indica una tendencia definida hacia la significancia en los datos.

Tabla 5: Media de mínimos cuadrados de masa muscular para conejos inyectados y contralaterales no inyectados de los grupos control, Botox y Botox+HMB.a

Pierna inyectada___________________________ Pierna contralateral Control bótox<Botox>

+HMBEEM P Control bótox Botox

+HMBEEM P Vastus

lateralis17.6 7.8 7.8 0.40 0.0001 18.1 18.0 18.9 0.31 0.45 Vastus

medialis5.2 4.1 4.4 0.18 0.10 5.3 5.0 5.4 0.20 0.19 Rectus

femoris 9.8 6.9 5.8 0.35 0.002 10.2 10.3 11.1 0.13 0.47 Small

vastus<6.1 6.5 6.9>0.16<0.17 6.1 6.3 6.7>0.16<0.37>lateralis

Peso total, g 38.6 25.3 24.8 0.55 0.0001 39.7 39.6 42.1 0.48 0.10 an = 5 por tratamiento. El HMB se complementó como beta-hidroxi-beta-metilbutirato de calcio mezclado en el alimento completo al 0.44 % en peso._________________________________________________________________

Resultados

La inyección de bótox resultó en una disminución de aproximadamente el 39 % en el tamaño de los músculos de todos los músculos medidos. Sólo el pequeño músculo vasto lateral no resultó afectado por la inyección de Botox. El músculo vasto medial de la pierna inyectado fue mayor en el grupo de bótox+HMB que en el grupo de bótox solo y una prueba t de diferencias de medias de mínimos cuadrados mostró que solo el grupo de bótox fue significativamente diferente del grupo de control (p < 0.05). Además, el músculo vasto lateral pequeño de la pierna inyectado en el grupo de bótox+HMB tendió a ser más grande que en el grupo de control (p<0.07). El análisis de medias de mínimos cuadrados del músculo recto femoral del grupo bótox+HMB tendió a ser mayor que el peso del músculo recto femoral en el grupo de control (p<0.10). El peso total de los músculos medidos en la pierna contralateral para el grupo de bótox+HMB fue mayor que el del grupo de bótox solo (p<0.06) y tendió a ser también mayor que el peso total de los músculos en el grupo de control (p<0.07). Además, los músculos más afectados por la inyección de bótox pesaban más en la pierna contralateral para el grupo de bótox+HMB que para el grupo de bótox (p<0.05) y tendió a ser mayor que en el grupo de control (p<0.10). La expresión del peso de los músculos como porcentaje del peso corporal mostró el mismo efecto, una musculatura contralateral más grande con HMB versus el grupo de bótox (p<0.07) y el grupo de control (p<0.04).

La suplementación con HMB ayudó a preservar la masa muscular en los conejos inyectados con bótox. HMB aumentó en gran medida la hipertrofia muscular en la pierna contralateral en el grupo de bótox+HMB en comparación con los grupos de bótox y control. Por lo tanto, el HMB ayudó a preservar e hipertrofiar los músculos a pesar de la naturaleza grave de la toxina botulínica. Esta observación, junto con los estudios de casos, demuestran que el HMB mejora la recuperación del traumatismo de los tejidos blandos y ayuda en la curación de los tejidos blandos.

La descripción y los dibujos anteriores comprenden realizaciones ilustrativas de la presente invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende ácido p-hidroxi-p-metilbutírico (HMB) para usar en un método para mejorar la recuperación de un traumatismo agudo de tejidos blandos, reducir el tiempo de recuperación de un traumatismo agudo de tejidos blandos, mejorar la curación de tejidos blandos después de un traumatismo agudo de tejidos blandos o ayudar en la reparación de un traumatismo agudo de tejidos blandos en un animal que lo necesita, en el que se administran de 0.001 a 0.2 gramos de ácido p-hidroxi-p-metilbutírico (HMB) por kilogramo de peso corporal y en el que dicho HMB se selecciona del grupo que consiste en sus forma de ácido libre, su sal, su éster y su lactona, y dicho traumatismo agudo se selecciona entre rotura o desgarro del tendón de Aquiles, rotura o desgarro del ligamento cruzado anterior, rotura o desgarro del ligamento colateral medial, desgarro del ligamento del codo, desgarro del tendón y esguinces.

2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la recuperación del traumatismo de los tejidos blandos mejora con respecto a la recuperación del traumatismo de los tejidos blandos en un animal al que no se le ha administrado dicha composición.

3. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el tiempo de recuperación es más corto para el animal al que se le administra la composición en relación con el tiempo de recuperación en un animal al que no se le administra dicha composición.

4. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la curación del tejido blando mejora en el animal al que se le administra la composición con respecto a la curación del tejido blando en un animal al que no se le administra dicha composición.

5. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la reparación del traumatismo de los tejidos blandos mejora para el animal al que se le administra la composición con respecto a la reparación del traumatismo de los tejidos blandos en un animal al que no se le administra dicha composición.

6. Una composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de HMB se selecciona del grupo que consiste en una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio, una sal de cromo, y una sal de calcio.

7. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición se administra en una cantidad de 0.5 g a 30 g.

8. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 para reducir el tiempo de recuperación de un traumatismo agudo de tejidos blandos, en la que la composición se administra durante un período de días, semanas o meses posteriores al traumatismo de tejidos blandos.