ES2975236T3 - Composición farmacéutica en forma de suspensión oral que comprende una fracción flavonoica que comprende diosmina y goma xantana - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica en forma de suspensión oral que comprende diosmina y goma xantana. Uso de la composición farmacéutica según la invención en el tratamiento de la insuficiencia venosa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica en forma de suspensión oral que comprende una fracción flavonoica que comprende diosmina y goma xantana
La presente invención se refiere a una suspensión oral bebible en sobre de dosis alta que comprende diosmina y opcionalmente otros derivados flavonoicos y goma xantana como excipiente, así como a su uso en el tratamiento de la insuficiencia venosa.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a una suspensión bebible en sobre de dosis alta de una fracción flavonoica y goma xantana para administración oral, así como a su uso en el tratamiento de la insuficiencia venosa.
La fracción flavonoica procede de un extracto de rutáceas. La fracción flavonoica purificada y micronizada utilizada en la invención contiene de 87 % a 93 % de diosmina y otros flavonoides concomitantemente. Estos otros flavonoides al nivel de aproximadamente 10 % incluyen de 2,5 % a 5,0 % de hesperidina, de 0,9 % a 2,8 % de isorroifolina, de 0,9 % a 2,8 % de linarina y menos de 1% de diosmetina. El tamaño de partícula de la fracción flavonoica micronizada es estrictamente inferior a 5 pm, o incluso inferior a 4 pm, 3 pm, 2 pm e incluso 1,6 pm.
La fracción flavonoica según la invención se administra en dosis diarias que oscilan entre 1.000 mg y 3.000 mg para tratar las manifestaciones de insuficiencia venosa crónica de los miembros inferiores. Debido a la importante metabolización de la fracción flavonoica en el tracto gastrointestinal, este principio activo debe dosificarse a dosis altas para cada una de sus administraciones. Por otra parte, los tratamientos basados en fracción flavonoica son tratamientos a largo plazo que requieren una toma fácil para favorecer el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes. En consecuencia, es preferible desarrollar formas galénicas que permitan una toma fácil para las personas mayores y sin adición de agua para los pacientes que la consumen fuera de casa.
El uso terapéutico de la fracción flavonoica extraída de rutáceas según la invención ha sido descrito en la patente EP 0 711 560. Esta patente describe una composición de gránulos efervescentes a una dosis elevada de 1000 mg de fracción flavonoica. Sin embargo, estos gránulos efervescentes deben dispersarse en agua antes de su consumo.
En la patente US 5.240.732 se han descrito soluciones bebibles que contienen flavonoides y goma xantana. Esta patente divulga una solución en donde los flavonoides se han disuelto en un alcohol a diferencia de la presente invención que se refiere a una suspensión acuosa en donde la fracción flavonoica se dispersa homogéneamente.
En la solicitud de patente US 2012/0070475 se han descrito suspensiones bebibles que contienen polifenoles y estabilizadores de dispersión. Las suspensiones según la solicitud US 2012/0070475 son de dosis baja de quercetina y utilizan exclusivamente goma de gelano como estabilizador de dispersión.
El documento “Recordati OTC Proctolyn Integra Plus” del 1 de noviembre de 2012, (http://www.gnpd.com/sinatra/gnpd/search results&search ¡d=rPwIZ9Ltl/&item id=1918260) describe una composición farmacéutica en forma de polvo en un sobre, que comprende agentes espesantes que incluyen goma xantana y diosmina.
El documento FR 2661 610 A1 describe una composición farmacéutica liofilizada que comprende diosmina y goma xantana que puede administrarse a través de un medio acuoso o directamente en la saliva.
El documento FR 2781 156 A1 describe gránulos para dispersar en agua que comprenden diosmina y goma xantana.
Finalmente, el documento FR 6967M describe una suspensión bebible, que debe agitarse antes de su empleo, de diosmina que comprende 0,5 % de goma de tragacanto.
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica en forma de suspensión oral de dosis alta que comprende como principio activo diosmina y opcionalmente como excipiente otros derivados flavonoicos y goma xantana.
Preferiblemente, el objeto de la presente invención es una composición farmacéutica en forma de suspensión oral bebible en sobre de dosis alta que comprende como principio activo una fracción flavonoica y como excipiente goma xantana.
El porcentaje de fracción flavonoica en la composición farmacéutica está comprendido entre 7 % m/m y 20 % m/m.
La cantidad de fracción flavonoica en la composición farmacéutica está comprendida entre 1000 mg y 3000 mg, incluidos 2000 mg, 1500 mg y 2500 mg.
La suspensión oral de dosis alta de principio activo de la presente invención debe tener una viscosidad adecuada para permitir, por un lado, que la suspensión fluya en las máquinas de fabricación y fuera del sobre durante la administración y para permitir, por otro lado, que la fracción flavonoica no sedimente en el sobre y sea estable a lo largo del tiempo.
Para cumplir con todas estas propiedades funcionales, la suspensión oral debe cumplir con propiedades reológicas específicas.
La viscosidad de la suspensión no debe depender del tiempo durante el cual experimenta las fuerzas de cizalla. Es necesario que la suspensión recupere su viscosidad inicial después de la aplicación de una tensión, cualquiera que sea su duración de aplicación. Por lo tanto, la viscosidad de la suspensión debe ser reversible en el rango de 0,01 a 1000 s-1 de cizallamiento. Esta propiedad reológica, es decir, que la suspensión recupere completamente su viscosidad durante el tiempo de reposo, es fundamental en las etapas de bombeo, preenvasado, pasando por transporte y almacenamiento hasta el uso por el consumidor final de la suspensión oral en sobre.
Por otra parte, parece necesario que la viscosidad de la suspensión sea independiente de la temperatura en el intervalo de 15°C a 60°C, un rango de temperatura ad hoc al final de la producción y durante las etapas de transporte y tratamiento y envasado del producto final.
Las mediciones de viscosidad se realizan en un reómetro Anton Paar o en reómetro Brookfield. Los resultados obtenidos con estos dos tipos de reómetros son completamente comparables.
Las propiedades reológicas y la estabilidad requeridas por la suspensión oral según la invención se obtienen con la ayuda de un espesamiento de la composición farmacéutica. El espesamiento de la composición farmacéutica se consigue mediante el uso de un agente espesante.
El agente espesante según la invención es goma xantana. La goma xantana es un polisacárido aniónico de alto peso molecular que consta de D-glucosas y D-manosas como hexosas dominantes. En solución, las moléculas de goma xantana se combinan para formar una red de moléculas enredadas.
La concentración de goma xantana en la composición farmacéutica según la invención está comprendida entre 0,45 % m/v y 0,55 % m/v. La concentración de goma xantana puede ser 0,50 % m/v, 0,47 % m/v, 0,53 % m/v.
La cantidad de goma xantana en la composición farmacéutica está comprendida entre 0,30 % m/m y 0,60 % m/m. La composición farmacéutica en forma de suspensión oral bebible en sobre de alta carga de fracción flavonoica según la invención no tiene tensioactivos. Los tensioactivos se utilizan generalmente en suspensiones orales para mejorar la dispersión y humectabilidad de las partículas suspendidas.
Además de la fracción flavonoica y la goma xantana, la composición farmacéutica según la invención contiene uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como conservantes, aromas, edulcorantes o correctores de pH. Como ejemplo de excipientes se pueden citar:
para conservantes: benzoato de sodio, cloruro de benzalconio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo;
para aromas: aroma de naranja, aroma de limón, aroma de caramelo blando, aroma de vainilla/limón;
para edulcorantes: maltitol, sorbitol, aspartamo, xilitol, acesulfamo potásico, sacarina sódica;
para correctores del pH: ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico.
La composición farmacéutica según la invención está en forma de suspensión bebible en sobre. El sobre o bolsa de tubo tiene preferiblemente un volumen unitario de 10 ml que contiene la dosis diaria de fracción flavonoica. Para un mejor cumplimiento por parte del paciente, el volumen unitario del sobre no debe ser demasiado grande, por ejemplo 10 ml, 12 ml, 15 ml, 17 ml como máximo 20 ml.
La presente invención también se refiere al uso de las composiciones farmacéuticas según la invención en el tratamiento de enfermedades venosas, más particularmente de la insuficiencia venosa. Estas composiciones farmacéuticas se utilizan como venotónico y protector vascular.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención de manera no limitativa.
Ejemplo 1: Composición farmacéutica para sobre que contiene una suspensión de 1 g de flavonoides
Preparación de la suspensión del ejemplo 1:
Para aproximadamente 100.000 sobres:
Se mezclan bien 700 litros de agua purificada y 1,5 kg de benzoato de sodio a 20 °C hasta su completa disolución. A la solución se le añaden 1,25 kg de ácido cítrico y 1,5 kg de aroma de naranja. Se añaden a la solución 180 kg de polvo de maltitol y se mezclan bien. Se añaden muy lentamente a la mezcla 100 kg de la fracción flavonoica hasta que se forma una suspensión homogénea. Se introducen muy lentamente 5 kg de goma xantana directamente en la suspensión. Se añade agua purificada csp obtener un volumen final de 1100 litros.
Ejemplo 2: Estabilidad de la suspensión oral del Ejemplo 1 (Lote LP02)
La estabilidad de la composición farmacéutica del Ejemplo 1 según la invención en sobre se ensayó en diferentes condiciones de temperatura y humedad.
Los sobres constan de un complejo multicapa (polietileno PET12/aluminio AL12/complejo de polietileno extruido PE50).
La tabla anterior relativa a la evolución de la densidad de la suspensión en el sobre muestra que la densidad es completamente estable incluso en condiciones de alta temperatura y humedad (40 °C/75 % HR). Esta estabilidad de la densidad muestra que la suspensión no cambia de fase a lo largo del tiempo en condiciones de alta temperatura y humedad.
La distribución del tamaño de partícula de la fracción flavonoica se expresa en diámetros d10, d50 y d90 donde d10=d(v,0,1) corresponde al valor al 10 % de la curva acumulada de la distribución granulométrica en volumen; d50=d(v,0,5) corresponde al valor al 50 % de la curva acumulada de la distribución granulométrica en volumen; d90=d(v,0,9) corresponde al valor al 90 % de la curva acumulada de la distribución granulométrica en volumen. La tabla anterior muestra que el tamaño de partícula de la fracción flavonoica según la invención no aumenta a lo largo del tiempo en condiciones de alta temperatura y humedad. Las partículas de la fracción flavonoica micronizadas no se aglomeran ni sedimentan en la suspensión oral según la invención.
La tabla anterior relativa a la viscosidad de la suspensión en el sobre muestra que la viscosidad es extremadamente estable a lo largo del tiempo en condiciones de alta temperatura y humedad.
Finalmente, una revisión visual de la suspensión bajo las diferentes condiciones de temperatura y humedad después de 1 mes y 3 meses de evaluación muestra ausencia de grumos y burbujas en los sobres.
Ejemplo 3: Uniformidad del contenido de la composición farmacéutica según el Ejemplo 1
El ensayo se efectúa en 10 sobres. Se dosifica el contenido de cada sobre; se utiliza una solución de referencia de diosmina como control.
El contenido medio Xm se expresa de la siguiente manera:
Xrn = (IX¡)/10
El valor de aceptación (AV), expresado como porcentaje del valor teórico, viene dado por la siguiente fórmula:
AV = (M-Xm) k x s
donde:
X<m>es el contenido medio, expresado como porcentaje del valor teórico;
M es el valor de referencia, expresado como porcentaje del valor teórico: M= 98,5 si X<m>< 98,5; M= X<m>si 98,5 < X<m>< 101,5; M=101,5 si X<m>>101.5;
k es la constante de aceptabilidad (k= 2,4 para 10 sobres);
s es la desviación estándar de contenidos X<i>.
Según el artículo 2.9.40 de la Farmacopea Europea, un valor de aceptación inferior a 15 significa que se cumple la uniformidad del contenido (nivel L1). Por lo tanto, la tabla anterior muestra que la diosmina contenida en la formulación según la invención tiene un contenido uniforme que cumple con los requisitos reglamentarios.
Claims (8)
1. Composición farmacéutica en forma de suspensión oral bebible en sobre, que comprende como principio activo diosmina, y opcionalmente derivados flavonoicos, y como excipiente goma xantana.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el principio activo es una fracción flavonoica purificada y micronizada.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la fracción flavonoica comprende diosmina, hesperidina, isorroifolina, linarina y diosmetina.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la cantidad de fracción flavonoica está entre 7 % m/m y 20 % m/m.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la concentración de goma xantana es de 0,5 % m/v.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la cantidad de goma xantana está comprendida entre 0,30 % m/m y 0,60 % m/m.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre edulcorantes, aromas, conservantes o correctores del pH.
8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de la insuficiencia venosa.
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