ES2976011A2 - Proceso para preparar acido b-[(7alfa,17beta)-17-hidroxi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-boronico e intermedios del proceso - Google Patents

Proceso para preparar acido b-[(7alfa,17beta)-17-hidroxi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-boronico e intermedios del proceso Download PDF

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Abstract

Proceso para preparar ácido b-[(7α, 17β-17-hidroxi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-borónico e intermedios del proceso. La presente invención se refiere a un proceso para preparar β-[(7{al,17β)-17-hidroxi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]- borónico, también conocido como ácido Fulvestrant-3-borónico o ZB716, cuya estructura se muestra a continuación:

Description

DESCRIPCIÓN
PROCESO PARA PREPARAR ÁCIDO fi-[(7a,17p)-17-HIDROXI-7-[9-
[(4,4,5,5,5-PENTAFLUOROPENTIL)SULFINIL]NONIL]ESTRA-1,3,5(10)-
TRIEN-3-IL]-BORÓNICO E INTERMEDIOS DEL PROCESO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al sector de procesos para la síntesis de principios activos para uso farmacéutico, y en particular a un proceso para preparar ácido B-[(7a,17P)-17-hidroxi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-borónico, también conocido como ácido Fulvestrant-3-borónico o ZB716, a escala industrial. El compuesto se identifica mediante el número CAS 1853279-29-4.
La invención también se refiere a un intermedio de dicho proceso.
ESTADO DE LA TÉCNICA ZB716 es útil para el tratamiento de cáncer de mama metastásico. La estructura del compuesto se muestra a continuación:
El compuesto se describe y reivindica en la patente EP 3473630 B1 (Compuesto 29, reivindicación 1) de la Universidad Xavier de Luisiana.
El artículo "Fulvestrant-3 boronic acid (ZB716): an orally bioavailable selective estrogen receptor downregulator (SERD)”, J. Liuet al.,J. Med. Chem.
2016, 59, 8134-8140, indica una descripción experimental de la preparación del compuesto en cuestión (página 8135, Esquema 1); esta síntesis comienza a partir del compuesto KSM, que tiene la fórmula mostrada a continuación:
El compuesto KSM puede obtenerse, a su vez, siguiendo lo que se indica en el artículo "Fulvestrant: from the laboratory to commercial-scale manufacture” , E. J. Brazieretal.,Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 3, 544-552, que describe la síntesis de otro principio activo, Fulvestrant, también utilizado actualmente para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
Como se puede observar a partir de la lectura de J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, el compuesto ZB716 muestra aparentes ventajas clínicas con respecto a Fulvestrant, que comparte con este una gran parte de la estructura.
En la siguiente figura se destacan las diferencias estructurales entre Fulvestrant y ZB716:
El solicitante lleva produciendo Fulvestrant durante años, pero con un proceso distinto del descrito en el artículo de E. J. Brazieret al.anteriormente citado, descrito en la patente EP 2183267 B1.
Este proceso no implica el uso del intermedio 1 de J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, que tiene la siguiente fórmula estructural:
Por lo tanto, el solicitante ha desarrollado una nueva ruta sintética, aplicable industrialmente, para ZB716 que utiliza Fulvestrant como material de partida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Este objeto se consigue con la presente invención, que en un primer aspecto se refiere a un proceso para la síntesis de ZB716 que comprende las siguientes etapas:
a) reacción de Fulvestrant, (7a,17P)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol, intermedio N-7 del proceso, con un agente triflatante, para obtener el intermedio N-6, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol 3-triflato:
b) reacción del intermedio N-6 con un reactivo acilante para obtener un intermedio de fórmula general N-5,
en donde R es un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático o un radical heterocíclico;
c) reacción del intermedio N-5 con 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2- dioxaborolano para obtener el intermedio de fórmula general N-4,
d) reacción del intermedio N-4 con una base inorgánica para obtener la mezcla hecha del intermedio N-3, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, y el compuesto ZB716, ácido B-[(7a,17P)-17-hidrox¡-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-borónico:
e) reacción de la mezcla hecha del N-3 y el compuesto ZB716 con KHF2 para obtener el intermedio N-1, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoroborato de potasio:
f) tratamiento del intermedio N-1 con base inorgánica para obtener el compuesto ZB716, ácido B-[(7a,17P)-17-hidrox¡-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulf¡n¡l]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-borónico:
En su segundo aspecto, la invención se refiere además a los compuestos de fórmula general N-5, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-aciloxi 3-triflatos, que tiene la estructura mostrada a continuación:
en donde R puede ser un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático o un radical heterocíclico; y a los compuestos de fórmula general N-4, (7a,17P)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-aciloxi, que tiene la estructura mostrada a continuación:
en donde R puede ser un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático o un radical heterocíclico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En su primer aspecto, la invención se refiere a un proceso para la síntesis de ZB716 que comprende las etapas descritas a continuación.
En la siguiente descripción, las proporciones entre reactivos se indican como p/p, es decir, proporciones en peso, salvo que se especifique lo contrario.
La etapa a) consiste en la reacción de Fulvestrant, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol, intermedio N-7 del proceso, con un agente triflatante, para obtener el intermedio N-6, (7a,17P)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-ol 3-triflato:
El Fulvestrant, de una calidad adecuada para su uso en el proceso de la presente invención, se puede obtener o bien siguiendo el proceso descrito en el documento EP 2183267 B1, o bien usando Fulvestrant disponible en el mercado.
La triflación se produce exclusivamente en el grupo hidroxi fenólico sin tener que proteger el otro grupo hidroxi presente en la molécula, usando una bis(trifluorometanosulfonimida) aromática de fórmula general Ar-N(Tf)2 como agente triflatante, en donde Ar indica el radical aromático o heteroaromático y el grupo N(Tf)2 es el radical:
Para los fines de la presente invención, el agente triflatante preferido es el compuesto 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (también denominado habitualmente N,N-bis(trifluorometanosulfonil)anilina), que tiene la fórmula mostrada a continuación:
El agente triflatante se utiliza en una proporción (p/p) comprendida entre 0,30 y 1,20, preferiblemente entre 0,6 y 0,9, con respecto al intermedio N-7.
La reacción se lleva a cabo en diclorometano (DCM), operando a una temperatura comprendida entre -15 y 40 °C, preferiblemente entre 0 y 30 °C, durante un período de tiempo comprendido entre 4 y 12 horas, preferiblemente entre 6 y 8 horas, en presencia de una base orgánica seleccionada entre trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, 2,6-lutidina. Preferiblemente, se utiliza trietilamina.
La etapa b) consiste en la reacción del intermedio N-6 con un agente acilante para obtener el intermedio N-5, que tiene la fórmula general mostrada a continuación:
en donde R es un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático o un radical heterocíclico. El agente acilante puede seleccionarse entre aquellos que permitan la conversión del grupo hidroxi en la posición 17 del intermedio N-6 dentro de un grupo éster de fórmula general -O-CO-R, en donde R tiene el significado anteriormente indicado.
Preferiblemente el agente acilante es un agente acilante (R = -CH3); en este caso, en la etapa b), se obtiene el intermedio N-5’ (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentatluoropentil)sulfin¡l]non¡l]-estra-1,3,5(10)-trien-17-acetato 3-triflato:
Dicha conversión se puede obtener con procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, siguiendo las instrucciones proporcionadas en el libro "Esterification: Methods, Reactions, and Applications” editado por J. Otera y J. Nishikido, segunda edición, 2010 (Wiley - VCH).
El reactivo acilante preferiblemente se selecciona entre ácido acético, cloruro de acetilo, bromuro de acetilo; más preferiblemente se usa anhídrido.
La reacción ocurre en presencia de un catalizador tal como 4-DMAP (4-dimetilamino piridina) y DCC (diciclohexilcarbodiimida); 4-DMAP preferiblemente se usa en presencia de N,N-diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o, preferiblemente, piridina.
Si se usa piridina, esta también actúa como disolvente para la reacción. La temperatura de reacción está comprendida entre 5 y 40 °C, preferiblemente entre 20 y 30 °C.
El tiempo de reacción está comprendido entre 30 minutos y 6 horas, preferiblemente entre 1 y 3 horas.
La proporción molar entre el intermedio N-6 y el agente acilante está comprendida entre 1 y 3,5, preferiblemente entre 2 y 3.
En el caso preferido en el que se usa anhídrido acétido, la proporción p/p entre el intermedio N-6 y el agente acilante está comprendida entre 0,20 y 0,50, preferiblemente entre 0,25 y 0,40.
La etapa c) consiste en la reacción del intermedio N-5 con 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano, compuesto que tiene la fórmula indicada a continuación:
para obtener el intermedio de fórmula general N-4,
en donde R tiene el significado anteriormente indicado.
En el caso preferido de la invención, R = -CH3, se obtiene el compuesto (7a,17P)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-acetato, N-4’ :
El compuesto 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano también denominado con el nombre común de bis(pinacolato)diboro, está normalmente disponible en el mercado.
Se usa bis(pinacolato)diboro en una relación molar comprendida entre 1 y 3, preferiblemente entre 1 y 2, con respecto al intermedio N-5.
En el caso preferido, R = -CH3, bis(pinacolato)diboro se usa en una proporción (p/p) comprendida entre 0,35 y 0,65, preferiblemente entre 0,40 y 0,55, con respecto al intermedio N-5’ .
La reacción se lleva a cabo en acetonitrilo operando en las siguientes condiciones:
- una temperatura comprendida entre 40 y 90 °C, preferiblemente entre 35 y 75 °C;
- un período de tiempo comprendido entre 0,5 y 6 horas, preferiblemente entre 1 y 3 horas;
- en presencia de un compuesto de paladio(II), tal como acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), o compuestos organometálicos que comprenden paladio(II), tal como diclorobis[ciclohexildi(1 -piperidinil)fosfina]paladio(M) o diclorobis[tri(1 - piperidinil)fosfina]paladio(II); - en presencia de una fosfina, tal como triciclohexilfosfina, difenil(ptolil)fosfina, tris(4-fluorofenil)fosfina, tris(trimetilsilil)fosfina, tris(1-pirrolidinil)fosfina, diciclohexil(etil)fosfina o ferc-butilcloro(metil)fosfina; - y en presencia de una base tal como acetato de potasio o sodio, o metilato de potasio o sodio.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo usando metilato de potasio, acetato de paladio(II) y triciclohexilfosfina.
La etapa d) consiste en la reacción del intermedio N-4 con una base inorgánica para obtener la mezcla hecha del intermedio N-3, ácido (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, y el compuesto ZB716, ácido B-[(7a,17p)-17-hidroxi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1 35(10) tr¡en 3 il] borón¡co:
donde R tiene el significado anteriormente indicado.
En el caso preferido de la invención, en el que R = -CH3, se obtiene en este paso la misma mezcla (N-3 y ZB716) obtenida en el caso general, donde R tiene uno de los significados anteriormente indicados.
Pueden usarse NaOH, KOH, LiO, anhidros o en formas hidratadas de los mismos, como bases inorgánicas. Preferiblemente se usa NaOH.
El disolvente utilizado es una cetona como la acetona, MIBK (metil isobutil cetona), MEK (metil etil cetona), ciclohexanona, 3-pentanona; preferiblemente se usa acetona.
La base se añade a la reacción como solución acuosa.
La reacción se lleva a cabo en un tiempo de reacción comprendido entre 1 y 24 horas, preferiblemente entre 4 y 12 horas.
La temperatura de reacción está comprendida entre 10 y 56 °C, preferiblemente entre 15 y 40 °C.
La etapa e) consiste en la reacción de la mezcla del N-3 y ZB716 con KHF2 para obtener el intermedio N-1, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoroborato de potasio:
El compuesto difluoruro de hidrógeno de potasio, KHF2, también denominado por el nombre común de bifluoruro de potasio, está normalmente disponible en el mercado.
También se conoce su uso, como se indica en el artículo "Potassium Organotrifluoroborates: New Perspectives in Organic Synthesis”, S. Darseset al.,Chem. Rev., 2008(108)1, páginas 288-325.
Se usa bifluoruro de potasio, KHF2, en una proporción (p/p) comprendida entre 0,45 y 0,75, preferiblemente entre 0,55 y 0,70, con respecto a la mezcla del compuesto ZB716 y el intermedio N-3.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre etanol, metanol, isopropanol, ferc-butanol, acetona, tetrahidrofurano (THF) y acetonitrilo y mezclas de los mismos, anhidros o en una mezcla con agua.
Las condiciones de operación preferidas son acetona acuosa a una temperatura comprendida entre 10 y 40 °C, preferiblemente entre 15 y 35 °C, durante un período de tiempo comprendido entre 30 minutos y 4 horas, preferiblemente entre 45 minutos y 2 horas.
Por último, en la etapa f) del proceso, se hace reaccionar el intermedio N-1 para obtener el compuesto ZB716, ácido B-[(7a,17p)-17-hidroxi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfin¡l]non¡l]-estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-borónico:
Se pueden utilizar como reactivos hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos (carbonato de litio, sodio o potasio) o bicarbonatos (de sodio y potasio).
Cuando se utilizan hidróxidos, se puede usar hidróxido de litio hidratado, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
Preferiblemente se utiliza hidróxido de litio monohidratado.
Cuando se utiliza hidróxido de litio monohidratado, el reactivo se utiliza en una proporción (p/p) comprendida entre 0,1 y 1,5, preferiblemente entre 0,15 y 1,0, con respecto al intermedio N-1.
La reacción se lleva a cabo usando una mezcla de agua con un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, isopropanol, THF, acetonitrilo, acetona, acetato de isopropilo o acetato de etilo (AcOEt), como disolvente.
Las condiciones de reacción preferidas son el uso de AcOEt acuoso, una temperatura comprendida entre 10 y 45 °C, preferiblemente entre 20 y 30 °C, y un tiempo de reacción comprendido entre 4 y 12 horas, preferiblemente entre 5 y 8 horas.
En su segundo aspecto, la invención se refiere a los compuestos que tienen las siguientes fórmulas generales:
- (7a,17P)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]non¡l]-estra-1,3,5(10)-trien-17-aciloxi 3-triflato:
en donde R puede ser un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático o un radical heterocíclico; y
- ^ a ^ p ^ -^ -^ A ^ ^ ^ -p e n ta f lu o ro p e n t iO s u lf in i lJ n o n il^ -^ A ^ ^ -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-aciloxi:
en donde R puede ser un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático o un radical heterocíclico.
La invención se ilustrará además mediante los siguientes ejemplos.
INSTRUMENTOS, MÉTODOS Y CONDICIONES EXPERIMENTALES RMN:
Espectrómetro RMN JEOL 400 YH (400 MHz);softwareJEOL Delta v5.1.1;
Espectros registrados en disolventes deuterados, tales como: Cloroformod, D 99,8 %, que contiene un 0,1%(v/v) de tetrametilsilano (TMS) como patrón interno; y Cloroformo-d, "100 %”, D 99,96 %, que contiene un 0,03 % (v/v) de TMS, y DMSO-da.
MS 1:
Instrumento: DSQ-trace Thermofisher
Introducción de la muestra - sonda de exposición directa (dep) Ionización química (CI) con metano
Presión de metano: 2,2 psi
Temperatura de la fuente: 200 °C
MS 2:
Instrumento: Detector Acquity UPLC QDa de Waters
Ionización por electrospray (ESI) con ácido fórmico
Temperatura de la fuente: 120 °C
UPLC:
Sistema cromatográfico: Waters Acquity UPLC; Detector: Acquity UPLC PDA y Detector A
Condiciones cromatográficas:
- Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 ^m, 2,1 x 50 mm
- Caudal: 0,5 ml/min
- Detector: UV 225 nm
- Volumen de inyección: 1 ^l
- Temperatura: 35 °C
- Fase móvil A: H2O ácido fórmico (FA) al 0,01%
- Fase móvil B: Acetonitrilo ácido fórmico FA al 001 %
TLC MERCK: TLC gel de sílice 60 F254 Láminas de aluminio 20 x 20 cm, cód.
1.0554.0001.
Tinciones de TLC
Fosfomolibdato de cerio: Se disuelven 25 g de ácido fosfomolíbdico y 10 g de sulfato de cerio (IV) en 600 ml de H2O. Se añaden 60 ml de H2SO4al 98 % y se lleva a 1 l con H2O. La placa se impregna con la solución y posteriormente se calienta hasta que se detectan los productos.
NOTAS
El agua utilizada en las descripciones experimentales se debe entender como agua pura, salvo que se indique lo contrario.
Los disolventes orgánicos usados en las descripciones experimentales se deben entender como de calidad «técnica», salvo que se indique lo contrario.
Los reactivos y catalizadores usados en las descripciones experimentales se deben entender como de calidad comercial, salvo que se indique lo contrario.
EJEMPLO 1
Este ejemplo es representativo de la etapa a) del proceso de la invención.
Se carga un matraz con 20 g de Fulvestrant (compuesto N-7), 200 ml de diclorometano y 13,7 ml de trietilamina (TEA).
La mezcla se enfría hasta 5 °C y se añade gota a gota en aproximadamente 15 minutos una solución de N,N-bis(trifluorometanosulfonil)anilina (16,5 g) disuelta en 70 ml de diclorometano. Se lleva a 25 °C y se mantiene en agitación durante 8 horas.
Una vez que se completa la reacción (monitorización por UPLC), el disolvente se concentra destilando a presión reducida a 45 °C hasta que se obtiene un volumen de 100 ml.
El residuo se lava tres veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (3x300 ml) y se concentra a presión reducida a 45 °C obteniendo 22 g del intermedio N-6 (aceite) que se hace reaccionar como tal en la posterior reacción.
El Fulvestrant utilizado como reactivo de partida del método, sometido a 1H-RMN y análisis Ms, muestra los siguientes datos analíticos:
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,99 (s, 1H); 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,41 (s, 1H); 4,50 (s, 1H); 3,54-3,52 (m, 1H); 2,76-0,71 (m, 38H); 0,66 (s, 3H).
Las señales de 1H-RMN a 8,99 ppm y 4,50 ppm (atribuibles a los protones móviles en la posición 3 y 17) desaparecen tras la deuteración de la muestra con D2O.
Masa (ESI): m/z = 629 [M++1+22]; 607 [M++1]; 589 [M++1 -H2O].
El intermedio obtenido N-6, sometido a 1H-RMN y análisis Ms, muestra los siguientes datos analíticos:
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,15-7,12 (m, 2H); 4,50 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 3,53-3,48 (m, 1H); 2,82-0,80 (m, 38H); 0,63 (s, 3H).
La señal de 1H-RMN a 4,50 ppm (atribuible al protón móvil en la posición 3) desaparece después de la deuteración de la muestra con D2O.
Masa (ESI+): m/z = 761 [M++1+22]; 739 [M++1]; 619 [M++1 -HCF2CF3]. EJEMPLO 2
Este ejemplo es representativo de la etapa b) del proceso de la invención.
Se carga un matraz con 1 g del intermedio N-6, obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, y 14 ml de piridina.
Se añaden 10 mg de 4-dimetilaminopiridina y, a continuación, se añaden gota a gota 0,3 ml de anhídrido acético mientras se mantiene la temperatura por debajo de los 30 °C.
La mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 2 horas.
La reacción se monitoriza mediante el análisis TLC, en las siguientes condiciones: placa de TLC: gel de sílice alúmina; sustrato de partida (intermedio N-6) disuelto en diclorometano; mezcla de reacción apagada en HCl 1 M y extraída con acetato de etilo, la capa orgánica se siembra; eluyente: EtOAc/heptano, 7:3; tinción: fosfomolibdato de cerio.
La mezcla de reacción se vierte en 12 ml de ácido clorhídrico 1 M enfriado previamente hasta 5 °C.
Las capas se separan, y la capa orgánica se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M (2x10 ml) y, a continuación, con agua (2x10 ml).
Se concentra a presión reducida a 45 °C obteniendo 1,2 g de intermedio N-5’ (aceite).
El intermedio N-5’ obtenido, sometido a 1H-RMN y análisis Ms, muestra los siguientes datos analíticos:
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,13-7,10 (m, 2H); 4,59 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 2,83-0,82 (m, 38H); 1,95 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Masa (ESI+): m/z = 781 [M++1].
EJEMPLO 3
Este ejemplo es representativo de la etapa c) del proceso de la invención.
Se carga un matraz con el intermedio N-5’ (1,2 g), obtenido según el proceso descrito en el ejemplo anterior y 24 ml de acetonitrilo. La mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante 10 minutos. A la solución se añaden 0,6 g de bis(pinacolato)diboro, 0,4 g de metilato de potasio, 0,1 g de triciclohexilfosfina y 45 mg de acetato de paladio. Se calienta hasta 60 °C durante 1 hora.
Una vez que se completa la reacción, (monitorización por UPLC), se filtra la mezcla de reacción, y el líquido de filtración se concentra a presión reducida a 45 °C para obtener 1 g del intermedio N-4’ bruto.
El producto se purifica mediante columna cromatográfica sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de isopropilo 40:60. El disolvente se concentra a presión reducida a 45 °C obteniendo 900 mg del intermedio N-4’ (aceite).
El intermedio N-4’ se analiza por 1H-RMN y espectroscopia de masas. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,31 (s, 1H); 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 4,59 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 2,83-0,77 (m, 50H); 1.96 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Masa (ESI+): m/z = 759 [M++1].
EJEMPLO 4
Este ejemplo es representativo de la etapa d) del proceso de la invención.
Se carga un matraz con el intermedio N-4' (900 mg), obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, y 9 ml de acetona.
A la mezcla se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5%(9 ml) y la mezcla se agita a 25 °C durante 8 horas.
La reacción se monitoriza por análisis TLC, en las siguientes condiciones: placa de TLC: gel de sílice alúmina; sustrato de partida (intermedio N-4’ ) disuelto en diclorometano; mezcla de reacción apagada en HCl 1 M y extraída con acetato de etilo, la capa orgánica se siembra; eluyente: acetato de etilo; tinción: fosfomolibdato de cerio.
Una vez que se ha completado la reacción, se enfría hasta 5 °C y se neutraliza con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 37 %. El disolvente se elimina a presión reducida a 45 °C y el residuo se extrae con 10 ml de acetato de etilo.
Las capas se separan, y la capa orgánica se lava dos veces con agua (2x10 ml).
Se concentra a presión reducida a 45 °C obteniendo 700 mg de aceite amarillo.
El intermedio obtenido, analizado por análisis UPLC, muestra la formación de una mezcla del intermedio N-3 y ZB716, cuyas áreas pico en el cromatograma de UPLC están en una proporción 47:53.
EJEMPLO 5
Este ejemplo es representativo de la etapa e) del proceso de la invención.
Se carga un matraz con la mezcla del intermedio N-3 y el compuesto ZB716 (700 mg) obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, y 2,8 ml de acetona.
A la mezcla se añade una solución de bifluoruro de potasio (430 mg) disuelto en agua (1,2 ml) y se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora (la reacción se monitoriza por el análisis UPLC).
Una vez que se ha completado la reacción, se elimina el disolvente a presión reducida a 45 °C y el residuo se extrae con acetato de etilo (10 ml).
Las sales inorgánicas presentes se filtran, y el líquido de filtración se concentra a presión reducida a 45 °C obteniendo 400 mg de 3-trifluoroborato de Fulvestrant de potasio bruto (aceite amarillo). El residuo se recoge con 2 ml de diclorometano y se añade gota a gota a una solución de éter etílico enfriada hasta 0 °C. La suspensión se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora. El sólido se filtra lavando con éter etílico frío. El sólido se resuspende con éter etílico (4 ml), la suspensión se mantiene en agitación a 25 °C durante 1 hora y el sólido se filtra lavando con éter etílico. El sólido se seca a presión reducida a 45 °C obteniendo 400 mg de sólido blanco.
El intermedio N-1 se analiza mediante 1H-RMN y espectroscopía de masas.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,98 (d, 1H, J = 9,1 Hz); 6,97 (s, 1H); 4,51 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 3,55-3,51 (m, 1H); 2,81-0,71 (m, 38H); 0,67 (s, 3H).
La señal de 1H-RMN a 4,51 ppm desaparece tras la deuteración de la muestra con D2O.
19F-RMN (400 MHz, DMSO-da): -84,5 (s, CF3); -117,1 (s, CF2); -138,52 (s, BF3).
Masa (ESI-): m/z = 657.
EJEMPLO 6
Este ejemplo es representativo de la etapa f) del proceso de la invención.
Se carga un matraz con 300 mg del intermedio N-1 y 4,2 ml de acetato de etilo.
A la mezcla se añade una solución de hidróxido de litio monohidratado (63 mg) en agua (2,1 ml) y se mantiene en agitación a 25 °C durante 6 horas (la reacción se monitoriza mediante análisis 1H-RMN y 19F-RMN).
Una vez que se completa la reacción, se añade una solución saturada de cloruro de amonio (3 ml), se separan las capas, y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentra a presión reducida a 45 °C obteniendo 250 mg de ZB716 bruto (sólido amarillo).
El producto bruto se disuelve en la cantidad más pequeña de tetrahidrofurano y se cristaliza con acetonitrilo.
El sólido se seca a presión reducida a 45 °C obteniendo 200 mg del compuesto deseado, ZB716, como un sólido blanco, cuyos datos analíticos de Ms, 1H-RMN y 13C-RMN coinciden con los indicados en la bibliografía.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 7,68 (s, 2H); 7,50 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,43 (s, 1H); 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 4,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 3,56-3,55 (m, 1H); 2,84 2,60 (m, 6H); 2,45-2,25 (m, 4H); 1,94-1,10 (m, 26H); 0,88 (m, 2H); 0,67 (s, 3H).
Las señales de 1H-RMN a 7,68 ppm y 4,36 ppm desaparecen tras la deuteración de la muestra con D2O.
19F-RMN (400 MHz, DMSO-da): -84,5 (s, CF3); -117,1 (s, CF2).
13C-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 141,8; 136,4; 134,2; 131,9; 125,3; 80,6; 51,7; 49,9; 46,7; 43,5; 42,1; 39,1; 37,4; 34,7; 33,3; 30,4; 29,8; 29,5; 29,3; 29,1; 29,0; 28,6; 28,0; 27,3; 25,6; 22,8; 22,5; 14,6; 11,8.
Masa (ESI+): m/z = 657 [M++1+22]; 635 [M++1]; 617 [M++1 -H2O].

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Proceso para la síntesis de ácido B-[(7a,17p)-17-hidrox¡-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-borónico (compuesto ZB716), que comprende las siguientes etapas: a) reacción de Fulvestrant, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol, intermedio N-7 del proceso, con un agente triflatante, para obtener el intermedio N-6, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulf¡n¡l]non¡l]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol 3-triflato:
    b) reacción del intermedio N-6 con un reactivo acilante para obtener un intermedio de fórmula general N-5,
    en donde R se selecciona entre un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático y un radical heterocíclico; c) reacción del intermedio N-5 con 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano para obtener el intermedio de fórmula general N-4,
    d) reacción del intermedio N-4 con una base inorgánica para obtener la mezcla hecha del intermedio N-3, (7a,17P)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol y el compuesto ZB716, ácido B-[(7a,17P)-17-hidroxi7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-borónico:
    e) reacción de la mezcla hecha del intermedio N-3 y el compuesto ZB716 con KHF2 para obtener el intermedio N-1, (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoroborato de p otasio: f) tratamiento del intermedio N-1 con una base inorgánica para obtener el compuesto ZB716, ácido B-[(7a,17P)-17-hidrox¡-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-borónico:
  2. 2. Proceso según la reivindicación 1 en donde R = -CH3, en la etapa b) se produce el intermedio N-5’ , (7a,17P)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-acetato 3-triflato, que tiene la siguiente fórmula:
    y en la etapa c), se produce el intermedio N-4’ , (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-acetato, que tiene la siguiente fórmula:
  3. 3. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde, en la etapa a), se utiliza una bis(trifluorometanosulfonimida) aromática de fórmula general Ar-N(Tf)2 como agente triflatante, en donde Ar indica el radical aromático o heteroaromático y el grupo N(Tf)2 es el radical:
  4. 4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agente triflatante es 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida.
  5. 5. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente acilante de la etapa b) es anhídrido acético.
  6. 6. Un compuesto (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-aciloxi 3-triflato, de fórmula general:
    en donde R se selecciona entre un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático y un radical heterocíclico.
  7. 7. El compuesto N-5’ según la reivindicación 6, en donde R = -CH3
  8. 8. Un compuesto (7a,17p)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-aciloxi, de fórmula general:
    en donde R se selecciona entre un radical alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un radical aromático y un radical heterocíclico.
  9. 9. El compuesto N-4’ según la reivindicación 8, en donde R = -CH<3>
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