ES2977556T3 - Pauta posológica para el tratamiento de tumores sólidos - Google Patents
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Abstract
Un régimen de dosificación que comprende administrar 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d] [3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma para tratar un cáncer de tumor sólido a una dosis de carga especificada durante un período definido de dosis seguido de Se proporciona una dosis de mantenimiento y opcionalmente la administración de un corticosteroide durante la administración de la dosis de carga. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Pauta posológica para el tratamiento de tumores sólidos
La señalización de Notch juega un papel importante durante el desarrollo y la homeostasis de los tejidos. La desregulación de la señalización de Notch debido a mutación, amplificación o sobreexpresión de ligandos y/o receptores, está implicada en una serie de neoplasias malignas. La inhibición de la señalización Notch mediante la inhibición de la escisión de la gamma secretasa de la vía de señalización Notch es un posible objetivo para el desarrollo de tratamientos contra el cáncer. En el documento WO 2013/016081 se divulgan la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, y métodos para producir y usar este compuesto, incluyendo para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, el cáncer de hígado, carcinoma de células escamosas (oral), cáncer de piel y meduloblastoma. La 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, se está investigando en un ensayo clínico de fase 1 y en cohortes de expansión que tienen una alteración de la vía molecular definida, o un tumor maligno basado en tejido, y en combinación con otros agentes anticancerosos identificados específicamente contra tipos de tumores específicos; además, en un ensayo clínico en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T o linfoma linfoblástico de células T (T-ALL/T-LBL).
Las toxicidades más graves asociadas con los inhibidores de la gamma secretasa que se dirigen a la vía Notch para el tratamiento del cáncer son las toxicidades gastrointestinales como la diarrea, incluida la enteropatía mucoide o la gastroenteropatía mucoide. Después de la administración de inhibidores de la gamma secretasa, se produce una diferenciación rápida de las células progenitoras en células caliciformes secretoras en las criptas intestinales. La señalización Notch es necesaria para mantener la arquitectura normal del epitelio intestinal. Se han utilizado modelosin vivopara evaluar métodos para mejorar la toxicidad gastrointestinal mediante la administración de inhibidores de la gamma secretasa con dosificación intermitente y la coadministración de corticosteroides, Benderet al.,Cancer Res., 2013, Suplemento 73(8), Resumen 1131. Si bien tuvo cierto éxito, sigue siendo difícil lograr una eficacia adecuada contra los cánceres de tumores sólidos con toxicidades gastrointestinales aceptables. (Takebeet al.,Pharmacology & Therapeutics, 2014, 141: 140-149).
El artículo de C. Massardet al.,"First-in-human study of LY3039478, a Notch signaling inhibitor in advanced or metastatic cancer", Journal of Clinical Oncology, Vol. 33, N.° 15, divulga que LY3039478 es un inhibidor de Notch (Notch 1-4) potente y altamente selectivo biodisponible por vía oral.
E. Yuen, "Population pharmacokinetics and pharmacodynamics for an oral Notch inhibitor, LY3039478, in the first-inman study", Cancer Research, divulga que LY3039478 es un potente inhibidor de Notch que impide la liberación del dominio intracelular de Notch (NICO) al inhibir la actividad proteolítica del complejo gamma (y)-secretasa y, por lo tanto, disminuye la señalización Notch y sus efectos biológicos posteriores.
El documento WO2016/168014A1 divulga un medicamento que comprende 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma para el tratamiento del leiomiosarcoma.
El experto apreciará que una "dosis de carga" de un fármaco es una dosis inicial más alta de un fármaco administrada al comienzo de un ciclo de tratamiento antes de descender a una "dosis de mantenimiento" más baja. Una dosis de carga suele ser útil para fármacos que alcanzan su nivel umbral terapéutico con relativa lentitud. Se administra una dosis o dosis de carga iniciales para que el fármaco alcance el nivel terapéutico apropiado más rápidamente que si se administrara sólo a una dosis fija más baja.
La presente invención equilibra una necesidad de una pauta posológica de agente terapéutico que muestre actividad (eficacia) en el tratamiento de cánceres de tumores sólidos a la vez que mitiga la toxicidad gastrointestinal. También existe la necesidad de una pauta posológica en la que la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, demuestre eficacia terapéutica y una respuesta duradera en pacientes con cáncer de tumores sólidos sin impactar de manera negativa en la eficacia ni causar una limitación de la dosis, o un esquema de dosis que limite las toxicidades gastrointestinales.
La presente invención proporciona un compuesto 4,4,4-Trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d ][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, para usar en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido como se define en las reivindicaciones.
El cáncer de tumor sólido puede seleccionarse del grupo que consiste en cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de hígado, carcinoma oral de células escamosas, cáncer de piel, meduloblastoma, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático, tumor desmoide, sarcoma de tejidos blandos, leiomiosarcoma y carcinoma adenoide quístico.
En el documento WO 2013/016081 se enseña que el compuesto 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3] benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida ("Compuesto 1"), o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un inhibidor de Notch.
Una "cantidad eficaz" significa una dosis del Compuesto 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, necesaria para inhibir la señalización Notch en un paciente con cáncer de tumor sólido y destruir las células cancerosas objetivo o retardar o detener la progresión del cáncer en un paciente. Una cantidad eficaz abarca tanto una dosis de carga o primera dosis como una dosis de mantenimiento o segunda dosis del Compuesto 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, necesaria para inhibir la señalización Notch en un paciente con cáncer de tumor sólido y destruir las células cancerosas objetivo o retardar o detener la progresión del cáncer en un paciente. Las dosis de carga del Compuesto 1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en un paciente adulto están en el intervalo de 75 a 150 mg/dosis administradas dos veces (dos días) en una semana de siete días o tres veces (tres días) en una semana de siete días (TIW). Se administran hasta 6 dosis de carga durante 14 días de un ciclo de 28 días. También preferentemente, se administran hasta 3 dosis de carga durante 7 días de un ciclo de 28 días. Se apreciará que el número de dosis de carga depende de si la pauta posológica es de dos veces por semana o de tres veces por semana. Después de las dosis de carga se administra una dosis de mantenimiento o una segunda dosis de 50 mg por dosis, TIW. La dosis de mantenimiento se administra durante los días restantes del primer ciclo de 28 días hasta uno o más ciclos adicionales de 28 días.
Durante la administración de la dosis de carga, se administran 1-80 mg/día de un corticosteroide.
Los términos "tratamiento", "trata", y "tratando" están destinados a incluir el espectro completo de intervención para el cáncer de tumor sólido, tales como la administración del compuesto activo para aliviar, retardar o revertir uno o más de los síntomas y retrasar la progresión del cáncer incluso si el cáncer realmente no se elimina.
Las "toxicidades gastrointestinales" que la presente pauta posológica (administración de una dosis de carga seguida de la administración de una dosis de mantenimiento y la administración opcional de un corticosteroide) puede mejorar o mitigar incluyen diarrea, náuseas, vómitos, enteropatía mucoide y/o colitis. Dosis más altas, dosificación más frecuente y más semanas o ciclos de tratamiento suelen causar grados más altos de toxicidades gastrointestinales en los pacientes. Mitigar o mejorar estas toxicidades puede facilitar que un paciente reciba dosis adicionales y/o semanas o ciclos de tratamiento para el cáncer.
El término "corticosteroides" significa hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metilprednisolona y prednisona, preferentemente prednisona. Aunque se contempla una dosis de 1-50 mg/día, es posible aumentar la dosis hasta 80 mg/día.
Como se utiliza en el presente documento, el término "paciente" significa mamífero; "mamífero" significa la clase Mammalia de vertebrados superiores; y el término "mamífero" incluye, aunque no de forma limitativa, un ser humano.
Los cánceres de tumores sólidos contra los cuales la pauta posológica preestablecida será eficaz a la vez que mitigará las toxicidades gastrointestinales, incluyen el cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de hígado, carcinoma oral de células escamosas, cáncer de piel, meduloblastoma, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático, tumor desmoide, sarcoma de tejidos blandos, leiomiosarcoma y carcinoma adenoide quístico.
En la presente invención se administra una dosis de carga (primera dosis) de hasta 6 dosis de 75 a 150 mg/dosis dos veces (dos días) en una semana de siete días o tres veces (tres días) en una semana de siete días (TIW) durante 14 días de un ciclo de 28 días. El número de dosis que recibe un paciente puede ajustarse para proporcionar a un paciente un beneficio terapéutico optimizado y/o para mitigar o mejorar las toxicidades o síntomas observados en relación con el síndrome de lisis tumoral. Se prefiere una administración de dosis de mantenimiento (segunda dosis) de 50 mg por dosis TIW para los días restantes de un primer ciclo de 28 días y puede extenderse a uno o más ciclos adicionales de 28 días. La dosis de mantenimiento, o segunda dosis, se administra a través de uno o más ciclos parciales o completos de 28 días según criterio médico. Se contempla la administración (previa, concomitante o posterior al Compuesto 1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo) de un corticosteroide, y más preferentemente prednisona, durante la administración de la dosis de carga del Compuesto 1 para mitigar o mejorar las toxicidades gastrointestinales.
El experto apreciará que la pauta posológica de la presente invención se proporciona para obtener una eficacia terapéutica óptima, a la vez que mejora o mitiga las toxicidades gastrointestinales. Esta pauta contrasta con la administración de una dosis fija con ajustes de la dosis o de la administración por parte de un médico y a criterio éste, que se conocen y utilizan habitualmente, como en el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática o para mitigar las toxicidades basadas en las variabilidades individuales del paciente y de su respuesta al agente farmacéutico activo.
El compuesto de la presente invención se formula preferentemente como una composición farmacéutica usando un vehículo farmacéuticamente aceptable y se administra mediante una variedad de vías. Preferentemente, tales composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica.
(Véase, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L. V. Allen, Editor, 22a edición, Pharmaceutical Press, 2012). En una realización particular, la composición farmacéutica comprende 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][ 3]benzoazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la presente invención es capaz de reaccionar con varios ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, p. ej., P. Stahl,et al.,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge,et al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N.° 1, enero de 1977.
El Compuesto 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos en la técnica, así como los descritos en el documento WO 2013/016081. Las etapas sintéticas específicas se pueden combinar de diferentes maneras para preparar el Compuesto 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto 1 se denomina 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][ 3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida; y también puede denominarse: N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-dihidro-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-5H-pirido[3,2-a][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]-4,4,4-trifluorobutanamida; se pueden usar otros nombres para identificar inequívocamente el Compuesto 1.
El Compuesto 1 se denomina como un estereoisómero único. Hay dos centros quirales que dan lugar a cuatro estereoisómeros. Como se utiliza en el presente documento, las referencias al Compuesto 1 pretenden incluir también mezclas estereoisoméricas que incluyen el Compuesto 1. En el presente documento, se utilizan las designaciones Cahn-Ingold-Prelog de (R)- y (S)- para hacer referencia a isómeros específicos. Los estereoisómeros específicos pueden prepararse mediante síntesis estereoespecífica utilizando materiales de partida enantioméricamente puros o enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de los materiales de partida, los intermediarios o mezclas racémicas que incluyen el Compuesto 1 se pueden resolver mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como los que se encuentran en "Stereochemistry of Organic Compounds", E. I. Eliel y S. H. Wilen (Wiley 1994) y "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", J., Jacques, A. Collet y SH Wilen (Wiley 1991), incluyendo cromatografía en fases estacionarias quirales, resoluciones enzimáticas, o cristalización fraccionada o cromatografía de diastereómeros formados para este fin, tales como sales diastereoméricas. Si bien todas las mezclas que contienen el compuesto de la presente invención se contemplan dentro de la presente invención, la realización preferida es el Compuesto 1.
También se ha descubierto que el Compuesto 1 existe como atropisómeros o confórmeros específicos. En soluciones acuosas, 8-9 % del atropisómero 2 (atropisómero menor) se detecta mediante NMR de 1H y LC-MS en equilibrio con el atropisómero 1 (atropisómero principal) a temperatura ambiente después de 24 horas. En solventes orgánicos, a temperatura ambiente después de 24 horas, aproximadamente 1-2 % del atropisómero 2 se detecta mediante NMR de 1H y LC-MS en equilibrio con el atropisómero 1. Aunque el atropisómero 2 puede detectarse mediante análisis de NMR de 1H NMR y LC-MS, no puede aislarse.
Los compuestos empleados como materiales de partida iniciales en la síntesis del compuesto de la presente invención son bien conocidos y, en la medida en que no sean comercializados, se sintetizan fácilmente utilizando las referencias específicas proporcionadas, mediante procedimientos estándar empleados comúnmente por los expertos en la técnica, o se encuentran en textos de referencia generales.
Los ejemplos de procedimientos y métodos conocidos incluyen aquellos descritos en textos de referencia generales tales como "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volúmenes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5a edición, Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4a edición, Parte B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey y Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000, etc., y las referencias citadas en los mismos.
El cáncer se reconoce cada vez más como un conjunto heterogéneo de enfermedades cuyo inicio y progresión son inducidos por la función aberrante de uno o más genes que regulan la reparación del ADN, la estabilidad del genoma, la proliferación celular, la muerte celular, la adhesión, la angiogénesis, la invasión y la metástasis en microambientes en células y tejidos. La función variante o aberrante de los genes "cancerosos" puede ser el resultado de un polimorfismo natural del ADN, cambios en el número de copias del genoma (a través de amplificación, deleción, pérdida o duplicación de cromosomas), cambios en la estructura genética y cromosómica (mediante translocación cromosómica, inversión u otro reordenamiento que conduzca a una expresión genética desregulada) y mutaciones puntuales. Las neoplasias cancerosas pueden ser inducidas por una función genética aberrante y mantenidas por la misma función genética aberrante, o el mantenimiento y la progresión pueden ser exacerbados por otras funciones genéticas aberrantes.
Más allá de las aberraciones cromosómicas genéticas mencionadas anteriormente, cada uno de los cánceres también puede incluir modificaciones epigenéticas del genoma, incluida la metilación del ADN, impronta genómica y modificación de histonas por acetilación, metilación o fosforilación. Una modificación epigenética puede desempeñar un papel en la inducción y/o mantenimiento de la neoplasia maligna.
El diagnóstico de neoplasias cancerosas mediante biopsia, inmunofenotipado y otras pruebas se conoce y se utiliza de forma rutinaria. Las aberraciones cromosómicas en casos en los que se sospecha la presencia de cáncer se pueden determinar, además de por bandeo cromosómico de alta resolución y las tecnologías avanzadas de imágenes cromosómicas, mediante análisis citogenéticos como la hibridación fluorescentein situ(FISH), cariotipo, cariotipo espectral (SKY), FISH multiplex (M-FISH), hibridación genómica comparada (CGH), matrices de polimorfismo de un solo nucleótido (Chips SNP) y otras pruebas de diagnóstico y análisis conocidas y utilizadas por los expertos en la técnica.
La obtención de imágenes por PET/CT del cáncer con exploraciones combinadas de tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada (CT) de rayos X se ha convertido en un componente estándar del diagnóstico y la estadificación en oncología. El uso del marcador radioactivo 2-desoxi-2-[18F]fluoro-D-glucosa (FDG) se emplea para la mayoría de los procedimientos de imágenes por PET/CT. Una de las ventajas de las imágenes por PET/CT es su capacidad para detectar, muy temprano durante el tratamiento, cambios significativos en el metabolismo de la glucosa o incluso la interrupción completa del metabolismo de las células neoplásicas como sustituto de la evaluación de la quimiosensibilidad del tumor. Además de la detección y estadificación del cáncer, las imágenes por PET/CT son cada vez más importantes como monitor cuantitativo de la respuesta individual al tratamiento y como herramienta de evaluación para nuevos tratamientos farmacológicos. Se ha demostrado que los cambios en la acumulación de FDG son útiles como marcador de imágenes para evaluar la respuesta al tratamiento. Los criterios RECIST, donde la respuesta de los tumores al tratamiento se ha evaluado tradicionalmente mediante la medición de cambios en el tamaño/dimensión de los tumores en imágenes de CT, pueden no evidenciar una respuesta temprana al tratamiento. Los cambios en el tamaño de los tumores como resultado del tratamiento pueden tardar un largo período en aparecer. El parámetro más utilizado es el valor de absorción estandarizado (SUV), que se define como el valor máximo de SUV (SUV<máx>) en la región de interés, y la reducción de SUV<máx>por lo general se considera el indicador más fiable de la detención de la actividad metabólica.
La señalización constitutiva aberrante de Notch está implicada en una serie de tumores malignos (cánceres) de tumores sólidos, incluido el cáncer de mama, cáncer de ovario (Parket al.Cancer Research, 2006(66):6312-6318), melanoma (Gastet al.Genes, Chromosomes & Cancer, 2010(49):733-745), cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico (Westhoffet al.PNAS, 2009(106):22293-22298), cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de hígado, carcinoma de células escamosas (oral), cáncer de piel y meduloblastoma (Ranganathanet al.,Nature Review Cancer, 2011(11):338-351 e Información complementaria S1 (tabla)). La señalización aberrante de Notch puede activarse en particular en sarcomas de tejidos blandos, Guijarroet al.Am J Pathol, 2013(182(6)):2015-2027.
Evaluaciones preclínicas
Se realiza un estudio para evaluar la toxicidad y toxicocinética de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida en ratas a las que se les administraron dosis orales de 0, 1,3 o 4,3 mg/kg una vez al día durante 2 semanas o 1, 3, 10 o 30 mg/kg 3 veces/semana durante 2 semanas.
La 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida se combina con un vehículo que comprende 1 % de carboximetilcelulosa de sodio, 0,25 % de polisorbato 80 y 0,05 % de antiespumante 1510-US Dow Corning® en agua purificada. Para el estudio se utilizan ratas CD Sprague-Dawley®/IGS (crl:CD(SD)), ratas del programa de estandarización genética internacional (International Genetic Standardization, IGS) de 7-9 semanas de edad, 3/sexo/grupo, de Charles River Laboratories, Inc. Los animales son alimentadosad libitumy el ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad se mantiene en estanterías ventiladas de acero inoxidable a una temperatura ambiente de 22,2 /- 8 °C y una humedad relativa del 30 % al 70 %. El compuesto de prueba se dosifica de acuerdo con la Tabla 1. El compuesto de prueba se administra mediante sonda oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. La duración del estudio para todos los grupos es de 14 días.
Las observaciones, como mínimo, se registran para los grupos 01, 06 y 07 diariamente antes de la dosificación, aproximadamente una (1) hora después de la dosis, y por la tarde, excepto las observaciones de la tarde los fines de semana, que no se registran. Las observaciones de los grupos 02, 03, 04 y 05 se registran a partir del día 3. Como mínimo, las observaciones se registran como se describe en los días de dosificación. En los días sin dosificación, las observaciones se registran aproximadamente al mismo tiempo que para los grupos que reciben dosis diarias. Los animales se pesan los días 1, 3, 6, 10 y 14. Los pesos corporales finales se recogen en la necropsia programada. Los pesos del consumo de alimentos se registran los días 1, 3, 6, 10 y 14.
Para las evaluaciones toxicocinéticas se dosifican grupos adicionales de animales, 3/sexo/grupo (grupos 08, 09 y 12) y 3 hembras/grupo (grupos 10, 11 y 13). Para los grupos 08, 09 y 10, se extrae sangre de cada animal en los siguientes momentos en relación con la dosificación de los días 3 y 14: 0 (predosis; sólo el día 14), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 30 y 48 horas después de la dosis. Para el grupo 11, se extrae sangre de cada animal en los siguientes momentos en relación con la dosificación del día 3: 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 30 y 48 horas después de la dosis. Para el grupo 12, se extrae sangre de cada animal en los siguientes momentos en relación con la dosificación de los días 1 y 14: 0 (predosis; sólo el día 14), 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis. Para el grupo 13, se extrae sangre de cada animal en los siguientes momentos en relación con la dosificación del día 1: 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis. Los grupos 08 al 13 se utilizan para evaluaciones toxicocinéticas. Entre otras evaluaciones, las muestras de sangre se utilizan para los análisis de parámetros farmacocinéticos de absorción, distribución, metabolismo y excreción.
La exposición (AUC0-24 horas) aumentó de manera aproximadamente lineal y proporcional a la dosis después de las dosis únicas y dosis múltiples. No se identifica acumulación ni diferencias importantes entre sexos. Debido a la morbilidad y/o mortalidad, los datos de exposición después de las dosis múltiples solo estuvieron disponibles para un número limitado de animales a los que se les administraron dosis de 1,3 mg/kg al día y 10 mg/kg 3 veces/semana y no estuvieron disponibles a niveles de dosis de 4,3 mg/kg al día o 30 mg/kg administrados 3 veces/semana. Se observan cambios en el peso corporal y los parámetros de consumo de alimentos con niveles de dosis de 1,3 y 4,3 mg/kg administrados diariamente y con niveles de dosis de 10 y 30 mg/kg administrados 3 veces/semana. Se observa una pérdida sustancial de peso corporal con niveles de dosis de 4,3 mg/kg administrados diariamente o 30 mg/kg administrados 3 veces/semana. A niveles de dosis de 1,3 mg/kg administrados diariamente o 10 mg/kg administrados 3 veces/semana, los pesos corporales medios son, por lo general, similares o mayores que antes del tratamiento, pero disminuyeron de leve a moderadamente en relación con el grupo de control. También se observan disminuciones de mínimas a graves en el consumo de alimentos y se correlacionan con la disminución del aumento de peso corporal y/o la pérdida de peso corporal.
Todos los animales que no están incluidos en los análisis toxicocinéticos que reciben 30 mg/kg 3 veces/semana se sacrifican el día 10 debido a su mala condición. Dos de los tres animales de análisis toxicocinéticos (TK) que recibieron 10 mg/kg 3 veces/semana se sacrificaron el día 10 debido a su mala condición y el animal TK restante fue encontrado muerto antes del tiempo de evaluación de 48 horas TK el día 16. Los animales TK que recibieron dosis diarias de 4,3 mg/kg se encuentran muertos los días 7, 8 o 10, y los animales que recibieron dosis diarias de 4,3 mg/kg se sacrifican el día 10 debido a su mala condición. Además, 2 de 3 animales hembra TK que reciben dosis diarias de 1,3 mg/kg son sacrificados el día 10 debido a su mala condición. Todos los animales no TK, los animales macho TK y 1 de 3 animales hembra TK que recibieron dosis diarias de 1,3 mg/kg sobrevivieron hasta la finalización programada del estudio. Todos los animales no TK que recibieron <10 mg/kg y los animales TK que recibieron <3 mg/kg 3 veces/semana sobrevivieron hasta la finalización programada del estudio. El mal estado que requirió la eutanasia se atribuye a la toxicidad gastrointestinal, aunque también se observó inflamación, disminución del consumo de alimentos, estrés y deshidratación. Se observan toxicidades relacionadas con los compuestos en animales no TK de ambos sexos que reciben 10 mg/kg administrados 3 veces/semana, hembras a las que se les administra 3 mg/kg 3 veces/semana y se limitan a enteropatía mucoide que involucra varios niveles del tracto intestinal y degeneración tubular renal mínima a leve en machos que reciben 10 mg/kg 3 veces/semana.
En este estudio, las ratas que recibieron la misma dosis semanal total (1,3 mg/kg al día o 3 mg/kg tres veces/semana; y 4,3 mg/kg al día o 10 mg/kg tres veces/semana) tuvieron una toxicidad gastrointestinal más grave con la dosificación diaria en comparación con la dosificación tres veces/semana.
Se realiza un estudio para evaluar la toxicidad y toxicocinética de la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido [2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida en perros que recibieron dosis orales por sonda de 0 o 1,3 mg/kg una vez al día durante 6 días o 0,3 o 3 mg/kg en días alternos lo que da un total de 3 dosis. La 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida se combina con un vehículo que comprende 1 % de carboximetilcelulosa de sodio, 0,25 % de polisorbato 80 y 0,05 % de antiespumante 1510-US Dow Corning® en agua purificada. Para los perros (beagle), Covance Research Products, 1 animal/sexo/grupo se alimenta diariamente (poco después de la dosificación) y se deja en ayunas durante la noche antes de la recogida de sangre para pruebas químicas y la necropsia programadas. El compuesto de prueba se administra mediante sonda oral en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal. La duración del estudio para todos los grupos es de 6 días.
Parámetros del estudio
Toxicocinética
Recogida de muestra:
Grupos 01 y 04, la sangre se recoge en los siguientes momentos en relación con la dosificación del día 1: 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis.
Grupos 02 y 04: la sangre se recoge en los siguientes momentos en relación con la dosificación de los días 2 y 6: 0 (predosis; sólo el día 6), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 30 y 48 horas después de la dosis.
Análisis de metabolitos
Recogida de muestra: la sangre se extrae de un animal/sexo del grupo 03, 2 horas después de la dosis el día 6.Observaciones
Grupos 01 y 04: Como mínimo, las observaciones se registran diariamente antes de la dosificación, aproximadamente 1 hora después de la dosis, y por la tarde, con la siguiente excepción: los fines de semana no se registran observaciones clínicas en la tarde.
Grupos 02 y 03: Como mínimo, las observaciones se registran antes de la dosificación,
aproximadamente 1 hora después de la dosis y por la tarde los días 2 y 6; antes de la dosificación y aproximadamente 1 hora después de la dosis el día 4; y aproximadamente a la misma hora que los grupos 01 y/o 04 los días 3, 5 y 7.
Peso corporal:
Los animales se pesan los días 1 y 7.
Consumo de alimentos:
Cada día se realiza una evaluación cualitativa del consumo de alimentos mediante una estimación visual de la cantidad de alimentos restante (registrada en incrementos del 25 %).
Patología.
Recogida de muestra:
Grupos 01 y 04: se extraen muestras de sangre antes de la dosificación el día 1 y el día 7 (no se dosifican el día 7).
Grupos 02 y 03: se extraen muestras de sangre antes de la dosificación los días 1 y 6.
Se toman muestras de orina de todos los animales mediante cistocentesis en el momento de la necropsia programada.
Los animales a los que se les administra 1,3 mg/kg se sacrifican después de 6 dosis diarias debido a su mala condición. Los animales que recibieron 0,3 o 3 mg/kg 3 veces/semana (días 2, 4 y 6) sobrevivieron hasta la finalización programada. Los signos relacionados con el compuesto limitados a los animales que recibieron 6 dosis diarias de 1,3 mg/kg incluyeron decúbito lateral y respiración dificultosa en la hembra el día 7, disminución de la actividad para ambos animales los días 6 y 7, y deshidratación (disminución de la elasticidad de la piel) para ambos animales el día 7. Otros síntomas a este nivel de dosis incluyeron heces de color rojo oscuro (sólo en las hembras), mucoides y acuosas (sólo en las hembras). Los signos relacionados con el compuesto en animales que recibieron 3 mg/kg 3 veces/semana incluyeron heces de color rojo (sólo en los machos), mucoides y acuosas (sólo en los machos). En animales a los que se les administró 0,3 mg/kg 3 veces/semana, los signos se limitan a las hembras e incluyen heces mucoides y acuosas.
Se produjo pérdida de peso corporal en todos los grupos tratados con el compuesto y se considera adverso en animales que recibieron 3 mg/kg 3 veces/semana o 1,3 mg/kg al día durante 6 días. También se produjo una disminución del consumo de alimentos en todos los grupos tratados con el compuesto.
Se produjeron cambios gastrointestinales (GI) adversos en animales que recibieron 3 mg/kg 3 veces por semana y 1,3 mg/kg al día, y dieron lugar al sacrificio temprano de ambos animales que recibieron 1,3 mg/kg. El macho que recibió 0,3 mg/kg 3 veces por semana tiene cambios inflamatorios adversos en el intestino grueso y evidencia de inflamación sistémica que probablemente estén relacionados con el compuesto, pero no tuvo los signos más característicos de la enteropatía mucoide.
Se produjeron cambios gastrointestinales en todos los niveles del tracto gastrointestinal e incluyeron cambios epiteliales mucoides (enteropatía mucoide), erosión, ulceración e inflamación que afectan la submucosa y las capas más profundas de la pared intestinal. Los cambios intestinales son más pronunciados en animales que reciben 1,3 mg/kg al día e incluyen enteropatía mucoide marcada con contenido intestinal líquido de color rojo, erosión, ulceración e inflamación mixta, principalmente neutrofílica. La enteropatía mucoide se caracteriza por un mayor número de células caliciformes en todos los niveles de la mucosa y, cuando es más pronunciada, está asociada con la desorganización, la dilatación de las criptas y el contenido luminal compuesto de moco y de grandes cantidades de neutrófilos mezclados con enterocitos exfoliados y restos celulares.
Tabla 3 Parámetros medios de TK en perros Beagle (un macho, una hembra, n = 2) después de una dosis oral única o múlti les dosis orales TIW 3 dosis/semana de 03 o 3 m /k .
Tabla 4. Parámetros medios de TK en perros Beagle (un macho, una hembra, n = 2) después de una dosis oral única de 13 m /k
Los perros Beagle que recibieron dosis diarias de 1,3 mg/kg se sacrifican después de 6 dosis. Los perros Beagle que recibieron 0,3 o 3 mg/kg tres veces por semana sobrevivieron hasta la necropsia programada. Los perros que recibieron dosis diarias tuvieron una toxicidad gastrointestinal más grave en comparación con los que recibieron dosis tres veces por semana (donde los perros que recibieron dosis diarias y los perros de tres veces/semana recibieron la misma dosis semanal total) en este estudio.
Los datos preclínicos en ratas y perros muestran que para la misma dosis semanal total, no se tolera la administración una vez al día. En ambas pautas, las concentraciones de fármaco durante 24 horas son mínimas, pero con la dosificación TIW hay 24-48 horas entre dosis en las que no hay fármaco en el sistema. Estos datos sugieren que se requiere algún tiempo sin tomar el medicamento para minimizar la toxicidad.
Estudios in vivo de eficacia e inhibición de objetivos - Estudios en animales
Para evaluarin vivola eficacia y el efecto de la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][ 3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida sobre la inhibición de la farmacodinámica (PD) del procesamiento Notch, se utilizan varias líneas celulares y modelos de xenoinjertos derivados de pacientes. A2780 es una línea celular de ovario humano (Sigma-Aldrich, n.° 93112519); SW480 es una línea celular colorrectal humana (ATCC n.° CCL-228); HCT 116 es una línea celular colorrectal humana (ATCC n.° CCL-247); U-87 MG es una línea celular de glioblastoma humano (ATCC n.° HTB-14); A375 es una línea celular de melanoma maligno humano (ATCC n.° CRL-1619); K-562 es una línea celular de leucemia mielógena crónica (LMC) humana caracterizada por la presencia de un transcrito de fusión compuesto por los genes Bcr y Abl1 (ATCC n.° CCL-243); Jurkat; HEL 92.1.7 es una línea celular de eritroleucemia humana (ATCC n.° TIB-180). Cada una de las líneas celulares se obtiene de la Colección Estadounidense de Cultivos Tipo(American Type Culture Collection,ATCC) con el número de ATCC indicado, excepto la línea celular A2780 que se obtiene de Sigma-Aldrich con el número de catálogo indicado. Las células se cultivan en sus medios de cultivo recomendados respectivos a 37 °C en 5 % de CO2 con la humedad del ambiente. Las células A2780 (2 * 106), SW480 (6 * 106), HCT 116 (6 * 106), U-87 ametralladora (6 * 106), y A-375 (10 * 106) en una mezcla de matrigel 1:1 (volumen de 0,2 ml) se implantan mediante inyección subcutánea en la pata trasera de ratones nude atímicos hembra de 6-8 semanas de edad (Harlan Laboratories). Las células K-562 (6*106) en una mezcla de matrigel 1:1 (volumen de 0,2 ml) se implantan mediante inyección subcutánea en la pata trasera de ratones hembra CD1 np/np de 6-8 semanas de edad (Charles River Laboratories). Las células HEL 92.1.7 (7 * 106) en una mezcla de matrigel 1:1 (volumen de 0,2 ml) se implantan mediante inyección subcutánea en la pata trasera de ratones hembra CB17 de 6-8 semanas de edad (Taconic Farms) con inmunodeficiencia combinada grave. Los tumores derivados de pacientes se trituran en trozos de 1-2 mm y se mezclan con matrigel (1:1) en un volumen de 0,2 ml y se implantan mediante inyección subcutánea en la pata trasera de ratones nude atímicos hembra de 6-8 semanas de edad (Harlan Laboratories). Los modelos de tumores derivados de pacientes incluyen: carcinoma de colon humano (EL2144), carcinoma de mama ductal invasivo triple negativo humano (EL1997), carcinoma de colon humano (EL1989, EL 1986) y glioblastoma humano (EL 2056); las muestras fueron obtenidas después del consentimiento del paciente y la aprobación del hospital por parte de IU Health, Methodist Hospital, Indianápolis, de Indiana, Estados Unidos, 46206. Se utilizan un total de 7 a 10 ratones para cada grupo. Justo antes de la implantación de A2780, SW480, HEL 92.1.7, A-375, K-562 y modelos de tumores derivados de pacientes, los animales se irradian (irradiación corporal total de 450). Los ratones son alimentadosad libitumcon comida normal. El tratamiento se inicia con la administración oral (por sonda) del compuesto o vehículo (Na-CMC al 1 % en Tween ®-80 al 0,25 %) en un volumen de 0,2 ml cuando el tamaño del tumor alcanzó 150 ± 50 mm3. En los momentos designados después del tratamiento, los animales son sacrificados por con CO2 y luxación cervical. Los tumores se extirpan y se utilizan para el análisis de la respuesta PD. El crecimiento del tumor y el peso corporal se controlan a lo largo del tiempo para evaluar la eficacia y los signos de toxicidad. Las mediciones bidimensionales de los tumores se realizan dos veces por semana y los volúmenes de los tumores se calculan basándose en la siguiente fórmula: (Volumen del tumor) = [(L) * (W2) * (n/6)] donde L es la longitud del eje medio y W es el ancho del eje medio. Los datos del volumen del tumor se transforman a una escala logarítmica para igualar la variación entre el tiempo y los grupos de tratamiento. Los datos de registro del volumen se analizan con un análisis bidireccional de varianza de medidas repetidas por tiempo y tratamiento utilizando procedimientos MIXED™ en el software SAS™ (versión 8.2). El modelo de correlación para las medidas repetidas es el poder espacial. Los grupos tratados se comparan con el grupo de control en cada tiempo de evaluación. El procedimiento MIXED™ también se utiliza por separado para cada grupo de tratamiento para calcular las medias ajustadas y los errores estándar en cada tiempo de evaluación. Ambos análisis tienen en cuenta la autocorrelación dentro de cada animal y la pérdida de datos que se produce cuando los animales con tumores grandes se retiran anticipadamente del estudio. Se representan gráficamente las medias ajustadas y los errores estándar para cada grupo de tratamiento versus el tiempo. La actividad antitumoral se expresa como porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% de TGI) y se calcula comparando el volumen del tumor en el grupo de tratamiento con el grupo de tratamiento con vehículo. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% de TGI) y el valor de significancia estadística (valor p) para la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo -7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida se miden básicamente como se describe anteriormente y se resume en la Tabla 5.
Análisis de N1ICD
Para evaluar los niveles de N1ICD en tumores, se cortan aproximadamente 75 mg del tumor congelado y se trituran antes de la homogeneización (se registra la masa real). Las muestras de tumores congelados se transfieren a tubos Lysing Matrix-D™ y se resuspenden en tampón de lisis XY enfriado con hielo (25 mM de Tris, pH 7,5, 10 pg/ml de inhibidor de tripsina/quimotripsina, 10 pg/ml de aprotinina, 60 mM de fosfato de betaglicerol, 1 % de Triton® X-100, 10 mM de NaF, 2,5 mM de pirofosfato, 150 mM de NaCI, 15 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), pH 8,0, 5 mM de ácido etilenglicol-bis(2-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), pH 8,0, 1 mM de vanadato de Na, 10 pg/ml de leupeptina, 1 mM de ditiotreitol, 1 pM de microcistina LR, 10 pg/ml de N-p-tosil-L-fenilalanina clorometilcetona (TPCK), 2 mM de clorhidrato de éster metílico de Na-p-tosil-L-arginina (<t>A<m>E), 15 mM de sal di(tris) de 4-nitrofenilfosfato (PNPP), 0,1 mM de clorhidrato de fluoruro de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo (AEBSF), 5 mM de benzamidina, 1 pM de ácido okadaico) que contiene tableta Complete a 1X (Roche Complete™ N.° 11697498001) y cóctel de inhibidor de proteasa a 1X (Sigma-Aldrich P8340) en una relación masa:volumen de 75 mg/ml de tampón. Los tejidos se homogeneizan en un homogeneizador Fast Prep FP120 (Thermo Scientific, Rockford, IL) a una velocidad de 6,0 durante 30 segundos a 4 °C, seguido de una incubación de 15 minutos en hielo. Esto se repite durante un total de 2-3 ciclos hasta que se completa la homogeneización. Los lisados se centrifugan en una centrífuga Eppendorf a 4 °C y a 30.000 rpm durante 15 minutos para eliminar los restos. Se retiran 400 pl de sobrenadante y se transfieren a un tubo Eppendorf nuevo y se someten a un ciclo de congelación/descongelación. Las muestras se vuelven a centrifugar en una centrífuga Eppendorf a 4 °C a 30.000 rpm durante 30 minutos y se recogen 120 pl de sobrenadante para realizar su análisis. La concentración total de proteínas se determina utilizando el kit Pierce BCA Protein Assay Kit™ (Termo Scientific, Rockford, IL) usando un lector de placas Thermomax™ (Molecular Devices, Sunnyvale, California). Los niveles de N1ICD se determinan mediante un ELISA de N1ICD personalizado. El analito se captura con un anticuerpo monoclonal de conejo personalizado específico para Notch1 (Val1744) escindido y se detecta con un anticuerpo anti C-terminal de Notch1, policlonal de oveja (R&D Systems, Minneapolis, MN) conjugado a SULFO-TAG™ (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland). Los lisados se diluyen a 2 pg/pl en tampón de lisis tris ELISA enfriado con hielo (R6OTX) (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland) que contiene una tableta Complete a 1X (Roche Complete™ mini N.° 11 836 153 001) y cóctel de inhibidor de proteasa 1X (Sigma-Aldrich P8340), y se añaden 25 pl a la placa de ELISA. La incubación de 50 pg de lisado de proteínas se realiza a temperatura ambiente durante una hora cada una para capturar el analito y se incluye el anticuerpo de detección. Las placas se leen en un Sector Imager 6000™ (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland). El N1ICD al que se le sustrae el fondo se normaliza con respecto a la proteína total y se presenta como % de inhibición en relación con el grupo tratado con vehículo. El % de inhibición de N1ICD y la significancia estadística (valor de p) medida por el método de Dunett en tumores recogidos 4 horas después de la última dosis de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-( La 2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida se analiza básicamente como se describe anteriormente y se resume en la Tabla 5.
Tabla 5.
continuación
Los datos de la Tabla 5 muestran la inhibición del crecimiento tumoral y la inhibición de la escisión de N1ICD por la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida en varios modelos de xenoinjerto de tumores humanos. Los datos de la Tabla 5 también muestran los efectos de pautas posológicas alternativas sobre la inhibición del crecimiento tumoral por la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida. Los datos también muestran que una dosificación más frecuente proporciona una mayor eficacia.
A partir de los datos preclínicos y de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos de los pacientes de un estudio de fase 1 de aumento de la dosis, se desarrollan modelos FC/FD para simular diversas pautas posológicas en pacientes, con el objetivo de maximizar el tiempo por encima del 50 % de inhibición de la expresión genética y el tiempo sin tomar el medicamento basándose en las respuestas promedio de los pacientes.
Evaluación clínica
Un estudio de la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3 Hidrato de ]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida en pacientes con cáncer de tumor sólido avanzado o metastásico.
Diseño del estudio
Este estudio es multicéntrico, no aleatorio, abierto, de aumento escalonado de la dosis seguido de expansión de cohortes de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[ Hidrato de 2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida dosificada de forma oral en pacientes ambulatorios con cáncer de tumor sólido avanzado o metastásico.
Objetivos del estudio
El objetivo principal de este estudio es determinar una dosis recomendada de fase 2 de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo- Hidrato de 7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida que puede administrarse de forma segura a pacientes de acuerdo con 2 esquemas de dosificación alternativos con coadministración de prednisona y documentar la actividad antitumoral.
Los objetivos secundarios del estudio son caracterizar el perfil de seguridad y toxicidad de la 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo- Hidrato de 7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida según lo evaluado por los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (CTCAE) v4.0; para estimar los parámetros farmacocinéticos (PK) del hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida; y para documentar cualquier actividad antitumoral observada con el hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3 -d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida.
Los objetivos exploratorios son explorar el aclaramiento renal y los metabolitos de la PK del hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida en plasma y orina; explorar los biomarcadores predictivos relacionados con el hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida; explorar los efectos farmacodinámicos (PD) del hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida en biomarcadores indicativos de la actividad de Notch (dominio intracelular de Notch mediante inmunohistoquímica o un método alternativo validado), incluyendo la citoqueratina 18 oRules Based Medicine;explorar la utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) o PET/CT para evaluar el efecto del tratamiento con hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietilo)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida; explorar la utilidad de la resonancia magnética dinámica mejorada con contraste (DCE-MRI) para evaluar el efecto del tratamiento con hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietilo)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida; y explorar la utilidad de la ultrasonografía dinámica mejorada con contraste DCE-US.
Medicamento de ensayo
Hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][ 3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, administrado por vía oral en cápsulas 3 veces por semana durante un ciclo de 28 días o dos veces por semana durante 14 días, seguido de una dosis TIW durante las semanas 3 y 4 del ciclo 1 y TIW para el ciclo 2 y en adelante en un ciclo de 28 días.
El hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][ 3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida se suministrará en cápsulas de 25 y 50 mg en frascos para consumo oral. Estas cápsulas deben almacenarse a temperatura ambiente dentro del intervalo de temperatura indicado en la etiqueta.
La prednisona se proporcionará u obtendrá localmente según corresponda y sea necesario y se administrará diariamente en una dosis de 20 mg los días 1 al 14, y puede extenderse hasta el día 28 del ciclo 1.
Duración planificada del tratamiento
Los pacientes recibirán 1 ciclo (28 días) de hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida a menos que se cumplan uno o más de los criterios para la interrupción. Un paciente puede recibir más de 1 ciclo de tratamiento sólo si: 1) no se ha cumplido ninguno de los criterios para la interrupción y 2) el investigador determina que el paciente está experimentando un beneficio clínico del tratamiento.
La duración prevista no es fija; los pacientes permanecerán en el estudio hasta que cumplan uno (1) de los criterios para la interrupción del estudio. El período de seguimiento posterior a la interrupción comienza el día después de que el paciente y el investigador acuerdan que el paciente ya no continuará el tratamiento del estudio y se define por los siguientes períodos: El período de seguimiento a corto plazo comienza 1 día después de la interrupción del tratamiento del estudio y dura aproximadamente 30 días. El período de seguimiento a largo plazo comienza 1 día después de que se completa el período de seguimiento a corto plazo y continúa hasta la muerte o el cierre del estudio para recopilar datos de supervivencia. Después de la interrupción, se realizarán mediciones del tumor y otros procedimientos del estudio.
Este estudio se considerará cerrado aproximadamente 12 meses a partir de la fecha en que se inscribió el último paciente. Los pacientes que se benefician del tratamiento pueden continuar recibiendo el fármaco del estudio durante períodos prolongados, incluso después de que el estudio se haya cerrado y se haya producido el bloqueo final de la base de datos en el período de acceso continuo.
Dosificación
El hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][ 3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida se administrará por vía oral siguiendo uno de los siguientes esquemas (decisión a criterio del investigador):
El hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida se administrará por vía oral TIW siguiendo 1 de estos esquemas (decisión a criterio del investigador):
lunes, miércoles, viernes cada semana durante un ciclo de 28 días
martes, jueves, sábado cada semana durante un ciclo de 28 días
miércoles, viernes, domingo cada semana durante un ciclo de 28 días
jueves, sábado, lunes cada semana durante un ciclo de 28 días
El hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][ 3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida se administrará por vía oral dos veces por semana durante 2 semanas en el ciclo 1, seguido de dosificación TIW, siguiendo 1 de estos esquemas (decisión a criterio del investigador):
Para el ciclo 1: lunes y viernes para las semanas 1 y 2, seguido de lunes, miércoles, viernes para las semanas 3 y 4. Para el ciclo 2 y posteriores: lunes, miércoles y viernes cada semana durante un ciclo de 28 días.
Para el ciclo 1: martes y sábado para las semanas 1 y 2, seguido de martes, jueves, sábado para las semanas 3 y 4. Para el ciclo 2 y posteriores: martes, jueves, sábado cada semana durante un ciclo de 28 días.
Para el ciclo 1: miércoles y domingo para las semanas 1 y 2, seguido de miércoles, viernes, domingo para las semanas 3 y 4. Para el ciclo 2 y posteriores: miércoles, viernes, domingo cada semana durante un ciclo de 28 días. Para el ciclo 1: jueves y lunes para las semanas 1 y 2, seguido de jueves, sábado, lunes para las semanas 3 y 4. Para el ciclo 2 y posteriores: jueves, sábado, lunes cada semana durante un ciclo de 28 días.
La prednisona se administrará diariamente los días 1 al 14 del ciclo 1 a la dosis de 20 mg.
Fase de aumento escalonado de la dosis
El aumento escalonado de la dosis se realizará para la seguridad utilizando el método 3+3.
Tabla 6 Esq m r m n l n de la dosis
Por la naturaleza de ser un estudio de aumento escalonado de la dosis, los datos se evaluarán de forma continua hasta que se determine la dosis máxima tolerada (MTD). Si aún no se ha alcanzado la MTD en el nivel de dosis más alto preespecificado, basándose tanto en la seguridad como en los datos FC disponibles, y después de analizarlo con los investigadores, pueden investigarse niveles de dosis adicionales.
Una vez que se ha definido la MTD, se abrirá la fase de expansión de cohortes.
Este estudio explorará 2 esquemas de dosificación alternativos y una vez que se haya definido una MTD para cada uno de estos esquemas alternativos, se abrirá una expansión de cohortes para cada esquema de dosificación en aproximadamente 15 pacientes con leiomiosarcoma con evidencia histológica de leiomiosarcoma no resecable o metastásico con selección previa, inmunohistoquímica (IHC), alteraciones en la vía Notch como mutaciones, amplificación o expresiones genéticas relacionadas con la vía Notch.
Criterios de evaluación
Seguridad: NCI CTCAE, versión 4.0, acontecimientos adversos (AE) y toxicidades limitantes de la dosis (DLT); toma de muestras de sangre y orina para análisis de laboratorio estándar, incluyendo química, hematología, coagulación y análisis de orina.
Bioanalítica (incluyendo PK y PD): Concentraciones plasmáticas de hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][ 3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida.
Eficacia:
La eficacia se evaluará utilizando los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 para tumores sólidos. Cada paciente será evaluado mediante 1 o más de las siguientes pruebas radiológicas para la medición del tumor: Tomografía computarizada (CT) de rayos X; imágenes por resonancia magnética (MRI); radiografía de tórax; imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET); imágenes por resonancia magnética dinámica mejorada con contraste (DCE-MRI); imágenes de PET/CT valores de absorción estandarizados (SUV<máx>); ultrasonografía dinámica mejorada con contraste (DCE-US).
La extensión total de la enfermedad de cada paciente también se evaluará con: la medición tumoral correspondiente según RECIST 1.1 (Eisenhaueret al.,Eur J Cáncer. 2009, 45(2): 228-247); y Choiet al.,J Clin Oncol. 2007, 25(13): 1753-1759; y la evaluación del estado funcional por ECOG, Okenet al.,Am J Clin Oncol. 1982, 5: 649-655. Para confirmar las respuestas objetivas, todas las lesiones deben evaluarse radiológicamente y el mismo método radiológico utilizado para la determinación de la respuesta inicial debe repetirse al menos 4 semanas después de la observación inicial de una respuesta objetiva, utilizando el método de muestra que se utilizó al inicio del estudio. La respuesta metabólica parcial mediante exploración por PET se define como un mínimo de 15 ± 25 % en el SUV de [18F]-FDG en el tumor después de un ciclo de tratamiento, y superior al 25% después de más de un ciclo de tratamiento y debe confirmarse al menos 4 semanas después, de acuerdo con los criterios de respuesta en la PET de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (Younget al.,Eur J Cáncer, diciembre de 1999, 35(13): 1773-82.
Métodos estadísticos
Seguridad: El aumento escalonado de la dosis se realizará para la seguridad utilizando el método 3+3. Los análisis basados en modelos que incorporen expectativas previas sobre la curva de dosis-toxicidad se ajustarán a los datos al final de cada cohorte, esto será utilizado por los investigadores y el médico de investigación clínica de Lilly para determinar el siguiente nivel de dosis. La dosis máxima tolerada se define como la dosis más alta probada que tiene menos del 33 % de probabilidad de causar una DLT durante el ciclo 1.
Eficacia: Los datos de respuesta tumoral se tabularán y resumirán por parte del estudio.
Farmacocinética: Los parámetros FC (farmacocinéticos) para el hidrato de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]butanamida se analizarán mediante métodos de análisis no compartimental estándar.
Farmacodinámica: Se evaluarán todos los datos FD. Se pueden realizar análisis exploratorios FC/FD (farmacocinéticos/farmacodinámicos) para identificar la relación de la exposición frente a la respuesta del biomarcador.
Muestras exploratorias: Se tomarán muestras de sangre para análisis exploratorios de los péptidos beta amiloide (Ap) circulantes antes y después del tratamiento. Una muestra obligatoria de tejido tumoral y una muestra de punción cutánea obtenida previamente, dentro de los dos años siguientes a la fecha de inscripción, o una muestra nueva si no se puede encontrar una muestra de archivo para medir varios biomarcadores, incluyendo posiblemente perfiles de expresión genética, así como otros biomarcadores exploratorios. También se tomarán biopsias de piel y del tumor antes y después de la dosis para analizarlas.
Claims (5)
1. Un compuesto 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, en donde dicho tratamiento comprende administrar:
a. dosis de carga de dicho compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo a 75-150 mg/dosis, en donde dichas dosis de carga se administran dos o tres veces por semana, en donde se administran hasta 6 dosis de carga durante 14 días de un ciclo de 28 días; seguido de
b. una administración de dosis de mantenimiento de 50 mg/dosis administrada tres veces por semana durante los días restantes del primer ciclo de 28 días,
en donde se está tratando a un paciente adulto,
en donde el uso además comprende administrar, durante la administración de la dosis de carga, 1-80 mg/día de un corticosteroide.
2. El compuesto para su uso en el tratamiento de la reivindicación 1, en donde el corticosteroide es prednisona.
3. El compuesto para su uso en el tratamiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha dosis de carga es de hasta 3 dosis durante 7 días del ciclo de 28 días.
4. El compuesto para su uso en el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicha dosis de mantenimiento se administra durante los días restantes del ciclo de 28 días y durante uno o más ciclos adicionales de 28 días.
5. El compuesto para su uso en el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de hígado, carcinoma oral de células escamosas, cáncer de piel, meduloblastoma, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático, tumor desmoide, sarcoma de tejidos blandos, leiomiosarcoma y carcinoma adenoide quístico.
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