ES2980148T3 - Nuevos polimorfos de sal de calcio como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos - Google Patents
Nuevos polimorfos de sal de calcio como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos Download PDFInfo
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Abstract
El objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A de la sal de Ca de un compuesto según la fórmula I o un solvato y/o un hidrato del mismo con una relación molar de un compuesto según la fórmula I o un solvato y/o un hidrato del mismo con respecto al calcio que es 2 ± 0,3. La presente invención se refiere, en particular, a nuevos polimorfos de sales de calcio de la sal de Ca de un compuesto de fórmula I o un solvato y/o un hidrato del mismo que inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a un procedimiento para su fabricación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para el tratamiento y prevención de enfermedades, en particular a su utilización en enfermedades en las que existe una ventaja en la inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos polimorfos de sal de calcio como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos
El objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I con una proporción molar de un compuesto de acuerdo con la fórmula I a calcio que es 2 ± 0,3, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2 theta a ± 0,2 de los valores mostrados a continuación: 2 theta = 5,91°, 9,64°, 16,78°, 17,81°, 19,81°, 25,41°. En particular, la invención se refiere al nuevo polimorfo del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a un proceso para su fabricación, a composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso para el tratamiento y prevención de enfermedades, en particular a su uso en enfermedades en donde existe una ventaja en la inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). A continuación, se dan ejemplos de enfermedades relevantes.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un grupo de afecciones inflamatorias del colon y del intestino delgado. Con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa como tipos principales de las estas. La enfermedad de Crohn puede afectar al intestino delgado y al intestino grueso, así como a la boca, esófago, estómago y el ano. La colitis ulcerosa afecta principalmente al colon y al recto.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad que es bastante común especialmente entre personas mayores. Su tratamiento con medicamentos usuales como, por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos, no es satisfactorio. En vista del creciente envejecimiento de la población, especialmente en los países occidentales desarrollados o en Japón, se requiere urgentemente el desarrollo de nuevas medicaciones para el tratamiento de la AR.
El documento WO 2003/006425 describe ciertos compuestos específicos, que se ha informado que son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades en donde existe una ventaja en la inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). Sin embargo, no se describen las sales específicas de acuerdo con la presente invención. El documento WO 2012/001148 describe las sales de calcio de dichos compuestos. Sin embargo, no se describen los polimorfos específicos de acuerdo con la presente invención.
Los documentos WO 99/38846 y EP 0646 578 describen compuestos que se ha informado que son útiles para el tratamiento de la AR.
La compañía Aventis comercializa un medicamento contra la artritis reumatoide con un nuevo mecanismo de acción, la leflunomida, con el nombre comercial ARAVA [documentos EP 780128, WO 97/34600]. La leflunomida tiene propiedades inmunomoduladoras, así como antiinflamatorias [documentos EP 217206, DE 2524929]. El mecanismo de acción se basa en la inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima de la biosíntesis de pirimidinas.
El artículo De Julián-Ortiz (J. Med. Chem. 1999, 42, 3308-3314) describe ciertos compuestos potenciales anti-herpes con restos de ácido ciclopentenoico.
El documento DE 3346814 A1 describe ciertos derivados de amida de ácido carbónico para el tratamiento, prevención y mejora de enfermedades relacionadas con disfunción cerebral y síntomas causados por estas.
En el cuerpo humano, la DHODH cataliza la síntesis de pirimidinas, que son necesarias en particular para el metabolismo celular. Una inhibición de la DHODH da lugar al bloqueo de la transcripción de genes sensibles en células metabólicamente activadas, mientras que las células con actividad metabólica normal obtienen sus requeridos bloques de construcción de pirimidina a partir de la ruta de rescate de pirimidina y muestran actividad transcripcional normal. Los linfocitos activados relevantes para la enfermedad dependen de la síntesis de novo de pirimidina y reaccionan de manera particularmente sensible a la inhibición de DHODH. Algunas sustancias que inhiben la DHODH son medicamentos importantes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes.
Un compuesto denominado leflunomida (ARAVA) ha sido el primer inhibidor aprobado de la DHODH y se usa para el tratamiento de enfermedades humanas, en particular, de la artritis reumatoide. El documento WO 99/45926 es otra referencia que describe compuestos que actúan como inhibidores de la DHODH. Otro fármaco que está dirigido a la DHODH es la teriflunomida (AUBAGIO®) es el metabolito de la leflunomida. La teriflunomida está aprobada para el tratamiento de la esclerosis múltiple en algunos países.
El documento JP-A-50-121428 describe monoamidas de ácido ciclopenteno-1,2-dicarboxílico N-sustituidas como herbicidas y sus síntesis. Por ejemplo, la monoamida del ácido N-(4-clorofenil)-1-ciclopenteno-1,2-dicarboxílico se produce haciendo reaccionar anhídrido 1-ciclopenteno-1,2-dicarboxílico con 4-cloroanilina.
En el Journal of Med. Chemistry, 1999, Vol. 42, páginas 3308-3314 se describen síntesis combinatorias virtuales y rastreo computacional de nuevos compuestos potenciales anti-herpes. En la Tabla 3 de la página 3313 se presentan los resultados experimentales relativos a CI<50>y la citotoxicidad para el ácido 2-(2,3-difluorofenilcarbamoil)-1-ciclopenteno-1-carboxílico, el ácido 2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-1-ciclopenteno-1-carboxílico y el ácido 2-(2,3,4-trifluorofenilcarbamoil)-1-ciclopenteno-1-carboxílico.
Los documentos DE 3346814 y US 4661630 describen amidas de ácido carboxílico. Estos compuestos son útiles para enfermedades acompañadas de disfunción cerebral y también tienen actividades anti-ulcerosas, antiasmáticas, antiinflamatorias e hipocolesterolémicas.
En los documentos EP 0097056, JP 55157547, DE 2851379 y DE 2921002 se describen derivados del ácido tetrahidroftalámico.
Es un objeto de la presente invención proporcionar agentes eficaces, específicamente en forma de ciertos polimorfos de sus sales de calcio, que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que requieren la inhibición de la DHODH.
También fue un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que inhiban la DHODH en un intervalo similar a los compuestos descritos en los documentos WO2003/006425 y WO 2012/001148 y al mismo tiempo muestren un color blanco con el fin de facilitar estudios clínicos controlados con placebo doble ciego.
También fue un objeto de la presente invención proporcionar compuestos y composiciones que comprenden aquellos compuestos que inhiben la DHODH en un intervalo similar a los compuestos descritos en los documentos WO2003/006425 y WO 2012/001148 y están caracterizados por tener un contenido de THF por debajo de 720 ppm con el fin de cumplir con las directrices de la Agencia Europea del Medicamento (p. ej., con la versión del 6 de diciembre de 2016; EMA/CHMP/ICH/82260/2006)
Particularmente, se ha encontrado previamente que ciertos compuestos de la fórmula general (I) mostrados a continuación en la presente memoria, como el ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)-ciclopent-1-enocarboxílico (INN Vidofludimus), exhiben buena actividad antiinflamatoria y se ha abordado su usabilidad en la terapia oral para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias del intestino.
Por consiguiente, se proporcionó un nuevo polimorfo blanco de Calcio-vidofludimus denominado polimorfo A con un efecto inhibidor sobre la DHODH, en particular la DHODH humana. Además, se proporcionó una composición que comprende dicho polimorfo blanco de Calcio-vidofludimus denominado polimorfo A caracterizado por tener un contenido de Tetrahidrofurano (THF) por debajo de 720 ppm.
La invención se refiere a un hidrato cristalino blanco de la sal de calcio del ácido 2-({3-fluoro-3'-metoxi-[1,1-bifenil]-4-il}carbamoil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico de acuerdo con la fórmula (I), CAS-N.° 717824-30-1
con una proporción molar de vidofludimus a calcio de 2 ± 0,3. En contraste con el polimorfo amarillo pálido como se describe en el documento EP 2588446B1, p. ej., el ejemplo 4, objeto de la presente invención, es de color blanco.
El cristal blanco se puede definir como cristales con color blanco puro similar al código de color RAL, RAL9010, que es igual o similar al código de color del Estándar Federal de EE. UU. 595 "White 506", #27885.
En una realización preferida, el hidrato es un dihidrato de calcio para todas las realizaciones de la invención.
El objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I (vidofludimus) que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2 theta a ± 0,2 de los valores mostrados a continuación:
2 theta = 5,91°, 9,64°, 16,78°, 17,81°, 19,81°, 25,41
En una realización particular, el objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I (vidofludimus) (Calcio-vidofludimus) en donde los picos característicos tienen 2 theta a ± 0,2 de los valores mostrados a continuación:
Todos los valores 2 theta mencionados en esta solicitud se refieren a una longitud de onda de radiación de rayos X a partir de una fuente que es cobre Kalfa. De este modo, los valores 2 theta se obtienen con una longitud de onda de radiación: Cu K-alfa; 0,15418 nm.
Tabla 1: Lista de picos del polimorfo A de calcio-vidofludimus
En una realización particular, el objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus caracterizado por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 1.
En una realización particular, el objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus que se caracteriza por un espectro de absorción Raman FT que tiene los siguientes picos característicos expresados en cm-11664, 1624, 1617, 1532, 1449, 1338. El espectro se muestra en la Figura 2.
En una realización particular, el objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus que se caracteriza por un espectro de absorción IR que tiene picos característicos expresados en cm-11980, 1659, 1584, 1335, 1145. El espectro se muestra en la Figura 3.
En una realización particular, el objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus que se caracteriza por un espectro de RMN-H1 que tiene picos característicos expresados en ppm, 15,2, 8,3, 7,6, 7,5, 7,4, 7,2, 6,8, 3,8, 2,7, 1,6. El espectro se muestra en la Figura 4.
En una realización particular, el objeto de la presente invención es un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus con una proporción molar de vidofludimus a agua de aproximadamente 1:1.
En una realización particular, el objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus o que se puede obtener a partir de un Ca-Vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de este, preferiblemente que se puede obtener a partir de un polimorfo cristalino de la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta, p. ej., que se puede obtener a partir de un polimorfo cristalino B de la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de este en un proceso como se describe a continuación con más detalle.
Esta es la primera vez que fue posible proporcionar una formulación o composición farmacéutica que comprende un polimorfo de sal de Ca de vidofludimus que contenía menos de 720 ppm de THF.
Por lo tanto, en una realización particular, el objeto de la presente invención es una formulación o una composición farmacéutica que comprende un polimorfo A del hidrato de la sal de Ca de vidofludimus, en donde dicho polimorfo A tiene un contenido de THF de menos de 720 ppm de THF, preferiblemente menos de 650 ppm, preferiblemente menos de 600 ppm, preferiblemente menos de 500 ppm, preferiblemente menos de 400 ppm, preferiblemente menos de 300 ppm, preferiblemente menos de 250 ppm, preferiblemente menos de 200 ppm, preferiblemente menos de 100 ppm.
En una realización específica, el objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un polimorfo cristalino blanco A del hidrato del Calcio-vidofludimus que se puede obtener a partir de un Ca-Vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de este, preferiblemente que se puede obtener a partir de un polimorfo cristalino de la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de este, p. ej., que se puede obtener a partir de un polimorfo cristalino B de la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta en un proceso como se describe a continuación con más detalle, en donde dicho polimorfo A tiene un contenido de THF de menos de 720 ppm, preferiblemente menos de 650 ppm, preferiblemente menos de 600 ppm, preferiblemente menos de 500 ppm, preferiblemente menos de 400 ppm, preferiblemente menos de 300 ppm, preferiblemente menos de 250 ppm, preferiblemente menos de 200 ppm, preferiblemente menos de 100 ppm.
El objeto de la presente invención es el polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus de acuerdo con la presente invención o una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para su uso como un medicamento.
El objeto de la presente invención es el polimorfo cristalino A del hidrato de calcio-vidofludimus de acuerdo con la presente invención o una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende reumatismo, trastornos inmunológicos agudos, enfermedades autoinmunes, enfermedades causadas por proliferación de células malignas, enfermedades inflamatorias, enfermedades que están causadas por infestaciones protozoarias en seres humanos y animales, enfermedades que están causadas por infecciones víricas y Pneumocystis carinii, fibrosis, uveítis, rinitis, asma o artropatía.
El objeto de la presente invención es el polimorfo cristalino A del hidrato de calcio-vidofludimus de acuerdo con la presente invención o una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende en donde la enfermedad o una indicación terapéutica se selecciona del grupo que comprende reacciones de injerto contra huésped y huésped contra injerto, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, lupus eritematoso, nefritis lúpica, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes de tipo 1, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria, colangitis biliar primaria y psoriasis. En una realización particular de la invención, dicho paciente padece enfermedad inflamatoria intestinal, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
El objeto de la presente invención es un proceso para la fabricación del polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde dicho proceso es un proceso de suspensión a suspensión a partir de Ca-vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de este, preferiblemente que se puede obtener a partir de un polimorfo cristalino de la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta, en donde dicho proceso comprende las etapas de:
• lavar la sal de calcio vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta con un disolvente orgánico aprótico seleccionado preferiblemente del grupo que comprende DMF, DMSO, NMP, THF, acetona, dioxano, 2-metil-THF o metanol/CH<2>Cl<2>(1:3), preferiblemente acetona, y
• resuspender el Calcio-vidofludimus aislado o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en un disolvente alcohólico y añadir agua a la suspensión.
Con el proceso inventivo es posible transformar un Ca-Vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de este, preferiblemente un polimorfo cristalino de la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta, p. ej., un polimorfo cristalino B de la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta en un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus, que tiene un contenido de THF de menos de 720 ppm.
El objeto de la presente invención es un proceso para la fabricación del polimorfo cristalino blanco A del hidrato de Calcio-vidofludimus como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el proceso comprende las etapas de
a) añadir a una mezcla de hidróxido de calcio y ácido libre de vidofludimus un disolvente orgánico y agua
b) añadir un disolvente orgánico aprótico, completamente miscible en agua a dicha suspensión de Calcio-vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa a)
c) recuperar la sal de Calcio-vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta de la mezcla obtenida en la etapa b), y
d) lavar la sal de calcio de Calcio-vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta obtenida en la etapa c) con el disolvente orgánico aprótico mencionado en la etapa b).
e) resuspender el Calcio-vidofludimus aislado o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa d) en un disolvente alcohólico a 15-80 °C para obtener el polimorfo B de Calcio-vidofludimus.
f) añadir agua a la suspensión obtenida en la etapa e) a 15-85 °C con el fin de obtener el polimorfo A de Calciovidofludimus con una cantidad reducida de disolvente orgánico aprótico.
El disolvente orgánico de acuerdo con la etapa a) se puede seleccionar del grupo que comprende THF, 2-metil-THF, dioxano o disolventes similares.
La evaporación de acuerdo con la etapa c) se puede lograr mediante la separación por destilación del disolvente orgánico usado en una destilación al vacío o destilación a presión normal.
Se puede seleccionar un disolvente orgánico aprótico del grupo que comprende DMF, DMSO, NMP, THF, acetona, dioxano, 2-metil-THF o metanol/CH<2>Cl<2>(1:3).
Una suspensión/pasta es la mezcla de producto sólido cristalino en la mezcla de disolventes utilizados. La inspección visual se usa cuando se determina si se obtiene una pasta o una suspensión o si se obtiene una solución.
La recuperación de la sal de calcio de vidofludimus (4SC-101, SC12267) o un solvato y/o un hidrato de esta de la mezcla obtenida en la etapa e) se puede lograr de la siguiente manera: Aislamiento del producto mediante cualquier tipo de separación sólido/líquido como filtración, centrifugación o similar.
El disolvente alcohólico de acuerdo con la etapa e) se puede seleccionar del grupo que comprende metanol, etanol o i-propanol
En una realización, la recuperación de la sal de calcio de vidofludimus (4SC-101, SC12267) o un solvato y/o un hidrato de esta a partir de la mezcla obtenida en la etapa e), se puede lograr de la siguiente manera: Aislamiento del producto mediante cualquier tipo de separación sólido/líquido como filtración, centrifugación o similar.
En una realización particular, el objeto de la invención es un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con el proceso como se ha descrito anteriormente en donde después de la etapa f) se añade una etapa de secado, y de manera opcional posteriormente se añade una etapa de molienda y de manera opcional posteriormente una etapa de recristalización.
En otra realización particular, el objeto de la invención es un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con el proceso descrito anteriormente en donde después de la etapa b) y antes de la etapa c) la solución se filtra y después el filtro se lava con dicho disolvente orgánico.
En otra realización particular, el objeto de la invención es un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con el proceso como se ha descrito anteriormente, en donde la suspensión de la etapa a) se calienta a 25-30 °C.
En otra realización particular, el objeto de la invención es un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con el proceso como se ha descrito anteriormente, en donde la suspensión de la etapa e) se calienta a 15-25 °C.
En otra realización particular, el objeto de la invención es un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con el proceso como se ha descrito anteriormente, en donde dicho disolvente orgánico es THF.
En otra realización particular, el objeto de la invención es un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con el proceso descrito anteriormente en donde dicho disolvente orgánico aprótico es acetona. En otra realización particular, el objeto de la invención es un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con el proceso como se ha descrito anteriormente, en donde dicho disolvente alcohólico es preferiblemente etanol.
En otra realización particular, el objeto de la invención es un hidrato cristalino de la sal de calcio de vidofludimus (4SC-101, SC12267) con una proporción molar de vidofludimus a calcio que es de 2 ± 0,3 que se puede obtener mediante un proceso como se ha descrito anteriormente.
El polimorfo de acuerdo con la presente invención se puede administrar a animales, particularmente a mamíferos, y en particular a seres humanos, perros y pollos, como agentes terapéuticos per se o en forma de preparaciones farmacéuticas que permiten un uso entérico o parenteral y que como constituyente activo contienen una dosis eficaz del polimorfo mencionado anteriormente de la invención, además de excipientes y aditivos farmacéuticamente inocuos habituales.
Los agentes terapéuticos se pueden administrar por vía oral, p. ej., en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones o como mezclas de aerosol. La administración, sin embargo, también se puede llevar a cabo por vía rectal, p. ej., en forma de supositorios, o parenteralmente, p. ej., en forma de inyecciones o infusiones, o por vía percutánea, p. ej., en forma de pomadas, cremas o tinturas.
Para ensayos clínicos es una enorme ventaja si la formulación que comprende el compuesto activo tiene un color blanco. Los ensayos clínicos a menudo son doble ciego para evitar "efectos placebo", es decir, para evitar un sesgo si el médico o el paciente pueden reconocer el placebo. La inadecuación resultante puede dar lugar a costes de prueba retardados y aumentados. Mandy Wan y cols.Arch DisChild septiembre 2013, Vol 98 N.° 9. Por lo tanto, si la composición que comprende el ingrediente activo es coloreada, se deben tomar medidas para igualar el placebo y la formulación activa. Por lo tanto, es una enorme ventaja si la formulación clínica es blanca.
Además del polimorfo de la invención mencionado anteriormente, la composición farmacéutica puede contener otros materiales o excipientes transportadores habituales, normalmente inertes. Así, las preparaciones farmacéuticas pueden contener también aditivos, como, por ejemplo, material de relleno, extensores, desintegrantes, aglutinantes, deslizantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, agentes edulcorantes, colorantes, saborizantes o aromatizantes, sustancias tampón, y además disolventes o solubilizantes o agentes para lograr un efecto de depósito, así como sales para cambiar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener las sales mencionadas anteriormente del polimorfo de la invención y también otras sustancias terapéuticamente activas.
Por lo tanto, el polimorfo de la invención se puede usar solo o en combinación con otros compuestos activos, por ejemplo, con medicamentos ya conocidos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, por lo que en el último caso se observa un efecto amplificador aditivo favorable. Las cantidades adecuadas para ser administradas a humanos varían de 5 a 500 mg, en particular de 10 mg a 100 mg.
Para preparar las preparaciones farmacéuticas, se pueden usar excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Para preparar píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura, por ejemplo, se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados de este, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los excipientes para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, polioles, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles o aceites vegetales.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y debe ser adecuada para las condiciones individuales en cada caso individual. Para los usos anteriores, la dosificación apropiada variará dependiendo del modo de administración, la afección particular que se va a tratar y el efecto deseado. En general, sin embargo, se consiguen resultados satisfactorios a dosis de aproximadamente 1 a 100 mg/kg de peso corporal animal, particularmente de 1 a 50 mg/kg. Las dosis adecuadas para mamíferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, son del orden de aproximadamente 10 mg a 3 g/día, convenientemente administradas una vez o en dosis divididas, p. ej., de 2 a 4 veces al día, o en forma de liberación sostenida.
En general, una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 100 mg, particularmente de 10 a 50 mg, por individuo humano es apropiada en el caso de la administración oral. También, en el caso de otras formas de administración, la dosis diaria se encuentra dentro de intervalos similares.
Descripción de la Figura
Figura 1: PXRD del Polimorfo A de Ca vidofludimus
Figura 2: Espectro Raman del Polimorfo A de Ca vidofludimus
Figura 3a: Espectro IR del Polimorfo A de Ca vidofludimus, región completa.
Figura 3b: Espectro IR del Polimorfo A de Ca vidofludimus, región de huella dactilar.
Figura 4: Espectro de RMN-H1 del Polimorfo A de Ca vidofludimus.
Figura 5: PXRD del Polimorfo C de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I
Figura 6 PXRD del Polimorfo B de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I
Ejemplos
Ejemplo 1
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a través de diversos métodos, que incluyen el método descrito en el documento JP-A-50-121428. En particular, se usan los dos métodos de síntesis siguientes.
Método 1: En una primera etapa, los ácidos cicloalqueno-1,2-dicarboxílicos se pueden obtener a partir de los ácidos a,a'-dibromo alcanodicarboxílicos correspondientes como se describe en R.N. Mc Donald y R.R. Reitz, J. Org. Chem.
37, (1972) 2418-2422. El ácido ciclopenteno-1,2-dicarboxílico también se puede obtener en grandes cantidades a partir del ácido pimélico [D.C. Owsley und J.J. Bloomfield, Org. Prep. Proc. Int. 3, (1971) 61-70; R. Willstatter, J. Chem. Soc. (1926), 655-663].
Los ácidos dicarboxílicos sustituidos en o en el sistema de anillo se pueden sintetizar en general a través de la síntesis de cianhidrina [Shwu-Jiüan Lee y cols., Bull. Inst. Chem. Academia Sínica Número 40, (1993), 1-10 o B. R. Baker y cols., J. Org. Chem. 13, 1948, 123-133; y B. R. Baker y cols., J. Org. Chem. 12, 1947, 328-332; L. A. Paquette y cols., J. Am. Chem. Soc. 97, (1975), 6124-6134].
Los ácidos dicarboxílicos se pueden convertir entonces en los correspondientes anhídridos de ácido haciéndolos reaccionar con anhídrido de ácido acético [P. Singh y S.M. Weinreb, Tetrahedron 32, (1976), 2379-2380].
Otros métodos para preparar diferentes anhídridos de ácido de fórmula (II) se describen en V. A. Montero y cols., J. Org. Chem. 54, (1989), 3664-3667; P. ten Haken, J. Heterocycl. Chem. 7, (1970), 1211-1213; K. Alder, H. Holzrichter, J. Lieb. Annalen d. Chem. 524, (1936), 145-180; K. Alder, E. Windemuth, J. Lieb. Annalen d. Chem. 543, (1940), 56 78; y W. Flaig, J. Lieb. Annalen d. Chem. 568, (1950), 1-33.
Estos anhídridos se pueden hacer reaccionar después con las aminas correspondientes a las amidas deseadas de fórmula (I). Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el uso de las condiciones de reacción como se describe en J.V. de Julián Ortiz y cols., J. Med. Chem. 42, (1999), 3308 (ruta A designada en el Ejemplo 1) o mediante el uso de 4-dimetilaminopiridina (ruta B designada en el Ejemplo 1).
Método 2: Las amidas de fórmula (I) también se pueden sintetizar haciendo reaccionar una amina de fórmula (IV) con un ácido arilborónico de fórmula general (V) [M. P. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998), 2933-2936].
La biarilanilina se puede sintetizar en general a través del acoplamiento de paladio [G. W. Kabalka y cols., Chem. Commun., (2001), 775; A. Demeter, Tetrahedron Lett. 38; (1997), 5219-5222; V. Snieckus, Chem. Commun. 22, (1999), 2259-2260].
Método 3: Las amidas de fórmula (I) también se pueden sintetizar haciendo reaccionar un derivado de halógeno de fórmula (VI) con un ácido arilborónico de fórmula general (VII) [N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894].
Ejemplo 2
Ajustes experimentales/Instrumentales
RMN-H1: Los espectros de RMN-H1 se registraron usando un espectrómetro Bruker DPX300 con una frecuencia de protones de 300,13 MHz, un pulso de excitación de 30° y un retraso de reciclaje de 1 s. Se acumularon 16 escáneres, D2O; se usó MeOD o d6-DMSO como disolvente.
DSC: La calorimetría diferencial de barrido se llevó a cabo con un instrumento Perkin Elmer DSC-7 (bandeja cerrada de muestras de oro bajo atmósfera de N<2>). La muestra se calienta hasta el punto de fusión a una velocidad de 10 K/min), después se enfría (velocidad de enfriamiento 200 K/min) y después se calienta de nuevo a una velocidad de 10 K/min.
DVS (SMS): Sistemas de medición de superficie Ltd. Analizador de absorción de vapor de agua DVS-1. La muestra se coloca en una bandeja de muestra de platino y se deja equilibrar a una humedad relativa dada (h.r.), normalmente un 50 % de h.r. A continuación, se inició un programa de humedad pre-definido con una velocidad de exploración de un 5% h.r., de cambio por hora. Primera etapa: de un 50 % de h.r. a un 0 % de h.r. (en el caso de un posible hidrato como material de partida de un 50 a un 95 % de h.r.), segunda etapa: de un 0 % a un 95 % de h.r. (en el caso de un posible hidrato como material de partida de un 95 a un 0 % de h.r.)
Espectroscopia Raman-FT: Los espectros Raman-FT se registraron en un sistema Raman-FT Bruker RFS 100 con un láser de infrarrojo cercano de Nd:YAG que funcionaba a 1.064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido. Para cada muestra, se acumularon un mínimo de 64 escáneres con una resolución de 2 cm-1. Se usó una potencia láser nominal de 300 mW. Los datos FT-Raman se muestran en la región entre 3.500 y 100 cm-1. Por debajo de 100 cm_1, los datos son poco fiables debido al corte del filtro de Rayleigh.
Microscopía óptica: microscopio Leitz Orthoplan 110680 equipado con una cámara Leica DFC280 y software de captura de imágenes IM50 v.5. Las imágenes se registraron con o sin polarizadores cruzados y con un aumento de 4x, 10x o 25x.
Difracción de rayos X en polvo: Bruker D8; radiación Cobre Ka, 40 kV/40 mA; detector LynxEye, tamaño de paso de 0,02 °20, tiempo de paso de 37 s. Preparación de la muestra: Las muestras se midieron generalmente sin ningún tratamiento especial distinto de la aplicación de una ligera presión para obtener una superficie plana. Se usaron soportes de muestra de silicio monocristalino (0,1, 0,5 o 1 mm de profundidad). Las muestras se giraron durante la medición.
Microscopía Raman: Renishaw en el Sistema Via Reflex Raman. Láser de diodo estabilizado con excitación a 785 nm y una cámara CCD refrigerada por Peltier mejorada para NIR como el detector. Las mediciones se llevaron a cabo con un objetivo de 20x de distancia de trabajo larga. El intervalo de número de onda es de 2.000-100 cm'1, tiempo de detección de 10 s, tres acumulaciones por espectro.
Disolventes: Para todos los experimentos, se usaron disolventes de calidad analítica Fluka, Merck o ABCR.
TG-FTIR: Las mediciones termogravimétricas se llevaron a cabo con una Netzsch Thermo-Microbalanza TG 209 acoplada a un Espectrofotómetro Bruker FTIR Vector 22 o IFS 28 (bandejas de muestra con un orificio, atmósfera de N2, velocidad de calentamiento 10 °C/min, intervalo de 25 °C a 350 °C).
Ejemplo 3
Ensayo de inhibición de la actividad de DHODH
La mezcla de ensayo estándar contenía decicloubiquinona 50 jiM, dihidroorotato 100 jiM, 2,6-dicloroindofenol 60 jiM, así como DHODH 20 mU. La actividad en volumen de la enzima recombinante usada fue de 30 U/ml. Las mediciones se realizaron en TrisHCl 50 mM (KCl 150 mM, Tritón X-100 al 0,1%, pH 8,0) a 30 °C en un volumen final de 1 ml. Los componentes se mezclaron y la reacción se inició añadiendo dihidroorotato. El curso de la reacción se siguió a través de medición espectrofotométrica de la disminución de absorción a 600 nm durante 2 minutos.
Se realizaron estudios de inhibición en un ensayo estándar con cantidades variables adicionales de inhibidor. Para la determinación de los valores de CI<50>(concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50%) se aplicaron valores de al menos cinco concentraciones de inhibidor diferentes.
Estas investigaciones se llevaron a cabo con DHODH recombinante humana, así como con DHODH recombinante murina proporcionada por el Prof. M. Loffler, Marburg, Alemania [M. Loffler, Chem. Biol. Interact. 124, (2000), 61-76].
Como referencia se usó el metabolito activo de leflunomida A77-1726 (Compuesto 12) [J. Jockel y cols., Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060].
Los resultados del ensayo de inhibición se muestran en la Tabla 1 anterior de dicha publicación de Jockel y cols. Es evidente a partir de la comparación de los valores de CI<50>que los compuestos usados para la preparación de las sales de acuerdo con la presente invención no sólo tienen una actividad inhibidora comparable o incluso mejor en la enzima humana que el metabolito activo de leflunomida sino también una mayor especificidad para la enzima humana.
Ejemplo 4
Ensayo de proliferación de células T humanas
Se obtuvieron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) a partir de voluntarios sanos y se transfirieron a medio de cultivo celular RPMI1640 que contenía suero de ternera fetal dializado al 10%. Se pipetearon 80.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos y se añadió fitohemaglutinina (PHA) en solución salina tamponada con fosfato hasta una concentración final de 20 jig/ml para estimular la proliferación de células T. Se añadió vidofludimus en dimetilsulfóxido (DMSO, concentración final: 0,1 % en volumen) a concentraciones finales que varían de 20 nM a 50 pM. Después de la incubación durante 48 horas, la proliferación celular se cuantificó usando el "ELISA de proliferación celular BrdU" (Roche) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La inhibición semimáxima (CI<50>) se calculó usando un ajuste de curva sigmoide de 4 parámetros. La proliferación de células T se inhibió por Vidofludimus con un CI<50>de 4,1 pM.
Ejemplo 5
Preparación de las sales de calcio
La síntesis de las sales de calcio de los compuestos de fórmula (I) se describe en detalle en el documento WO 2012/001148.
Además, la difracción de rayos X en polvo mostrada en la Figura 5 muestra que se obtuvo material cristalino, sin embargo, con un patrón diferente del del ácido libre (véase la Figura 6). Con microscopía óptica, se visualizaron los cristales (Figura 4), la DSC (calorimetría diferencial de barrido) demostró un punto de fusión de aproximadamente 155 °C (lo que indica una fusión de un solvato y de una forma no solvatada), la TG-FTIR (infrarrojo por transformada de Fourier acoplado a un analizador termogravimétrico) indica que probablemente se formaron un solvato de metanol y un hidrato y la absorción dinámica de vapor reveló la de-solvatación seguida de una absorción de agua del 0,3% a aproximadamente el 85% de h.r. y una absorción de agua del 0,4% al 95% de h.r. (no reversible).
Ejemplo 6
Síntesis del polimorfo A
El polimorfo A de vidofludimus se produce como sigue:
a) añadir a una mezcla de hidróxido de calcio y ácido libre de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este un disolvente orgánico y agua
b) agitar la suspensión obtenida en la etapa a) hasta obtener una solución,
c) evaporar al menos parcialmente dicho disolvente orgánico y agua para obtener una suspensión de la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este)
d) añadir acetona, completamente miscible en agua, a dicha suspensión de la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa c)
e) agitar la suspensión obtenida en la etapa d),
f) recuperar la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este a partir de la mezcla obtenida en la etapa e), y
g) lavar la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa f) con el disolvente mencionado en la etapa d).
h) hacer una suspensión de la sal de calcio aislada de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa g) en un disolvente alcohólico a 15-80 °C.
i) añadir agua a la suspensión obtenida en la etapa h) a 15-85 °C
j) recuperar la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este de la mezcla obtenida en la etapa e), y
k) lavar la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa j) con el disolvente orgánico aprótico mencionado en la etapa d).
Ejemplo 7
Determinación de la biodisponibilidad
Se compararon las biodisponibilidades orales de la sal de calcio y el ácido libre de Vidofludimus en ratas Wistar macho. El ácido libre o la sal de calcio se introdujo en cápsulas de gelatina y los animales recibieron una única administración a un nivel de dosis de aproximadamente 10 mg de equivalentes de ácido libre por kilogramo de peso corporal. Cuatro ratas Wistar macho (intervalo de peso corporal: 250-275 g) por grupo se trataron con ácido libre de Vidofludimus o su sal de calcio. Las cápsulas se administraron en el esófago de los animales usando un dispositivo de aplicación. Se tomaron muestras de sangre venosa de los animales bajo anestesia con isoflurano en los siguientes puntos de tiempo después de la administración: 30 min; 1 h; 2 h; 4 h; 6 h; 8 h; 24 h; 28 h; 32 h y 48 h. La coagulación se inhibió usando heparina sódica y se generó plasma mediante centrifugación de las muestras de sangre. Las muestras de plasma se analizaron para Vidofludimus por LC-MS/MS y los parámetros farmacocinéticos se calcularon de acuerdo con el método trapezoidal lineal logarítmico mixto.
Para examinar la sal de potasio, seis ratas Lewis hembra (peso corporal aprox. 200 g) se trataron con ácido libre de Vidofludimus o su sal de potasio a un nivel de dosis de 30 mg/kg (equivalentes de ácido libre). Los compuestos se formularon en metilcelulosa al 0,5% en solución salina tamponada con fosfato y los animales se trataron mediante sonda oral. Se tomaron muestras de sangre venosa de los animales bajo anestesia con isoflurano en los siguientes puntos de tiempo después de la administración: 30 min; 1 h; 2 h; 4 h; 8 h; 26 h; 33 h; 48 h y 72 h. La coagulación se inhibió usando heparina sódica y se generó plasma mediante centrifugación de las muestras de sangre. Las muestras de plasma se analizaron para Vidofludimus por LC-MS/MS y los parámetros farmacocinéticos (AUC) se calcularon de acuerdo con el método de la regla trapezoidal lineal.
Las biodisponibilidades orales de las sales se evaluaron comparando las áreas bajo las curvas de concentración plasmática-tiempo (AUCs) y las concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas (valores de Cmáx) de Vidofludimus después de la administración de la sal con las observadas después de la administración del ácido libre. Estas proporciones se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Comparación de parámetros PK después de la aplicación oral de Vidofludimus a ratas
Ejemplo 8
El lote GMP previo de la sustancia farmacológica de vidofludimus de calcio (IM90838; lote RL01L156A1), usado en estudios de fase I, se fabricó a partir del intermedio de vidofludimus (VIDO-05; SC12267) en la misma instalación que el lote actual, es decir, Patheon DPx Fine Chemicals Regensburg GmbH - ResCom®, Regensburg, Alemania. El intermedio de vidofludimus usado había sido fabricado por Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Suecia.
Como la sustancia farmacológica de vidofludimus de calcio incorporó generalmente el disolvente tetrahidrofurano (THF) a niveles de aprox. 6.000 a 10.000 ppm, se optimizó la última etapa del proceso de fabricación con el fin de reducir el nivel de THF:
El vidofludimus de calcio bruto se trató con etanol, formando un solvato de etanol intermedio que tras el tratamiento con agua da el polimorfo requerido de vidofludimus de calcio como dihidrato. En la sustancia farmacológica final, el etanol se retiene a niveles de aprox. 2.000 a 6.000 ppm que es aceptable. El proceso se describe en la sección 2.1.S.2.2.
Los resultados a partir del proceso de laboratorio preliminar se resumen a continuación. Se transfirieron lotes a escala de laboratorio de aprox. 20 g de vidofludimus (VIDO-5) a vidofludimus de calcio mediante el proceso descrito en la sección 3.2.S.2.2. Los resultados analíticos se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Resultados analíticos para lotes de laboratorio de vidofludimus de calcio (IM90838)
n.d.: no detectado
1) SC12219 (VIDO-03; RRT 0,77, 2) SC44107: RRT 0,13, 3) informe > 0,05%,
4) No determinado (n. det.) como no relevante; se determinó que los metales pesados totales eran < 20 ppm en vidofludimus y no se esperan impurezas metálicas adicionales en los lotes de laboratorio.
Se puede observar que los lotes de laboratorio de vidofludimus de calcio contienen THF por debajo del límite de referencia de 720 ppm NMT; sin embargo, el contenido de etanol se determina hasta aprox. 5.000 ppm. No se observa cambio en el ensayo ni en el nivel de impurezas.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES 1. Un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula Icon una proporción molar de dicho compuesto de acuerdo con la fórmula I a calcio de 2 ± 0,3, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2 theta a ± 0,2 de los valores 2 theta = 5,91°, 9,64°, 16,78°, 17,81°, 19,81°, 25,41°.
- 2. Un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los picos característicos tienen un grado 2theta de ± 0,2 de los valores mostrados a continuación: Tabla 1: Listado de picos del polimorfo A de la sal de Ca de vidofludimus Ángulo 2-tetha ° valor d Angstrom Intensidad 5,91 14,95 vs 6,83 12,93 vw 9,64 9,17 w 11,3311,8212,98 6,81 vw 13,70 6,46 vw 14,27 6,20 vw 15,04 5,89 w 15,44 5,73 vw 16,7817,81 4,98 m 18,2518,58 4,77 vw 19,3919,8120,53 4,32 vw 21,26 4,18 vw 22,63 3,93 vw 23,16 3,84 vw 23,96 3,71 w 24,73 3,60 vw 25,41 3,50 s 26,12 3,41 w 26,44 3,37 w 27,25 3,27 w 27,55 3,24 w 28,45 3,13 w 28,91 3,09 vw 29,29 3,05 w 29,89 2,99 w 30,77 2,90 w 31,22 2,86 vw 31,60 2,83 w 32,13 2,78 w 33,25 2,69 vw 33,98 2,64 w 34,48 2,60 w 35,12 2,55 vw como se muestra en la Figura 1.Figura 1: PXRD del polimorfo A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I
- 3. Un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza por un espectro de absorción Raman FT que tiene los siguientes picos característicos expresados en cm-11664, 1624, 1617, 1532, 1449, 1338 como se muestra en la Figura 2.Figura 2: Espectro Raman del polimorfo A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I
- 4. Un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por un espectro de absorción IR que tiene picos característicos expresados en cm-11980, 1659, 1584, 1335, 1145, como se muestra en las Figuras 3a y 3b.Figura 3a: Espectro IR del polimorfo A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, región completaFigura 3b: Espectro IR del polimorfo A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, región huella dactilar
- 5. Un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza por un espectro de RMN-H1 en DMSO que tiene picos característicos expresados en ppm, 15,2, 8,3, 7,6, 7,5, 7,4, 7,2, 6,8, 3,8, 2,7, 1,6 como se muestra en la Figura 4.Figura 4: Espectro RMN-H1 del polimorfo A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I
- 6. Un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la proporción molar de un compuesto de acuerdo con la fórmula I a agua es de aproximadamente 1:1.
- 7. Una formulación farmacéutica que comprende un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
- 8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de fórmula I tiene un contenido de THF de menos de 720 ppm.
- 9. Un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 para su uso como un medicamento.
- 10. Un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una indicación terapéutica seleccionada del grupo que comprende reumatismo, trastornos inmunológicos agudos, enfermedades autoinmunes, enfermedades causadas por proliferación de células malignas, enfermedades inflamatorias, enfermedades que están causadas por infestaciones protozoarias en seres humanos y animales, enfermedades que están causadas por infecciones víricas y Pneumocystis carinii, fibrosis, uveítis, rinitis, asma, artropatía, reacciones de injerto contra huésped y huésped contra injerto, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria intestinal y psoriasis.
- 11. Un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el proceso comprende las etapas de • proporcionar un compuesto de fórmula I, también denominado Ca vidofludimus, o un solvato y/o un hidrato de este, preferiblemente un polimorfo cristalino de la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de este, • lavar la sal de Ca de vidofludimus o un solvato y/o un hidrato de esta con un disolvente orgánico aprótico seleccionado preferiblemente del grupo que comprende DMF, DMSO, NMP, THF, acetona, dioxano, 2-metil-THF o metanol/CH<2>Ch (1:3), preferiblemente acetona, y • resuspender el Ca vidofludimus aislado o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en un disolvente alcohólico y añadir agua a la suspensión.
- 12. Un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino blanco A del hidrato de la sal de Ca de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el proceso comprende las etapas de a) añadir a una mezcla de hidróxido de calcio y ácido libre de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este un disolvente orgánico y agua b) agitar la suspensión obtenida en la etapa a) hasta que se obtiene una solución, en donde la suspensión se calienta preferiblemente a 25-30 °C c) evaporar al menos parcialmente dicho disolvente orgánico y agua para obtener una suspensión de la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este d) añadir un disolvente orgánico aprótico, completamente miscible en agua, a dicha suspensión de la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa c) e) agitar la suspensión obtenida en la etapa d), en donde la suspensión se calienta preferiblemente a 15-25 °C f) recuperar la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este de la mezcla obtenida en la etapa e), y g) lavar la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa f) con el disolvente orgánico aprótico mencionado en la etapa d). h) resuspender la sal de calcio aislada de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un solvato y/o un hidrato de este obtenido en la etapa g) en un disolvente alcohólico a 15-80 °C i) añadir agua a la suspensión obtenida en la etapa h) a 15-85 °C j) recuperar el polimorfo cristalino A del hidrato de la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I a partir de la mezcla obtenida en la etapa i), y k) lavar el polimorfo cristalino A del hidrato de la sal de calcio de un compuesto de acuerdo con la fórmula I obtenido en la etapa j) con el disolvente orgánico aprótico mencionado en la etapa d).
- 13. Un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con la reivindicación 12, en donde después de la etapa g) y la etapa k) se añade una etapa de secado, y opcionalmente posteriormente se añade una etapa de molienda y opcionalmente posteriormente una etapa de recristalización.
- 14. Un proceso para la fabricación de un polimorfo cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en donde después de la etapa b) y antes de la etapa c) la solución se filtra y después el filtro se lava con dicho disolvente orgánico.
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