RS65563B1 - Novi polimorfi kalcijumove soli kao anti-inflamatorni, imunomodulatorni i anti-proliferativni agensi - Google Patents

Novi polimorfi kalcijumove soli kao anti-inflamatorni, imunomodulatorni i anti-proliferativni agensi

Info

Publication number
RS65563B1
RS65563B1 RS20240575A RSP20240575A RS65563B1 RS 65563 B1 RS65563 B1 RS 65563B1 RS 20240575 A RS20240575 A RS 20240575A RS P20240575 A RSP20240575 A RS P20240575A RS 65563 B1 RS65563 B1 RS 65563B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydrate
formula
compound
salt
phase
Prior art date
Application number
RS20240575A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Vitt
Andreas Mühler
Manfred Gröppel
Hella Kohlhof
Original Assignee
Immunic Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunic Ag filed Critical Immunic Ag
Publication of RS65563B1 publication Critical patent/RS65563B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I sa molarnim odnosom jedinjenja formule I i kalcijuma koji je 2±0,3, kojeg karakteriše uzorak rendgenske difrakcije praha sa karakterističnim pikovima izraženim u stepenima 2teta na ±0,2 vrednosti prikazanih u nastavku: 2 teta = 5,91°, 9,64°, 16,78°, 17,81°, 19,81°, 25,41°. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na novi polimorf hidrata Ca soli jedinjenja formule I koji inhibira dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH), postupak njegove proizvodnje, farmaceutske kompozicije koje ga sadrže i na njegovu upotrebu za lečenje i sprečavanje bolesti, naročito njegovu upotrebu u bolestima gde postoji prednost u inhibiranju dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH). Primeri relevantnih bolesti su dati u nastavku.
[0002] Inflamatorna bolest creva (IBD) je grupa inflamatornih stanja debelog creva i tankog creva, sa Kronovom bolešću i ulcerativnim kolitisom kao njihovim glavnim vrstama. Kronova bolest može da pogodi tanko i debelo crevo, kao i usta, jednjak, želudac i anus. Ulcerativni kolitis pre svega pogađa debelo crevo i rektum.
[0003] Reumatoidni artritis (RA) je bolest koja je prilično uobičajena među starijim ljudima. Njegovo lečenje uobičajenim lekovima kao što su na primer nesteroidni anti-inflamatorni agensi, nije zadovoljavajuće. U smislu sve većeg starenja stanovništva, naročito u razvijenim zapadnim zemljama ili u Japanu, hitno je potreban razvoj novih lekova za lečenje RA.
[0004] WO 2003/006425 opisuje određena konkretna jedinjenja, koja su prijavljena kao korisna za lečenje i sprečavanje bolesti gde postoji prednost u inhibiranju dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH). Međutim, konkretne soli prema ovom pronalasku nisu otkrivene. WO 2012/001148 opisuje kalcijumove soli pomenutih jedinjenja. Međutim, konkretni polimorfi prema ovom pronalasku nisu otkriveni.
[0005] WO 99/38846 i EP 0646578 otkrivaju jedinjenja koja su prijavljena kao korisna za lečenje RA.
[0006] Lek protiv reumatoidnog artritisa sa novim mehanizmom dejstva, leflunomid, je na tržište plasirao Aventis pod trgovinskim nazivom ARAVA [EP 780128, WO 97/34600]. Leflunomid ima imunomodulatorna kao i anti-inflamatorna svojstva [EP 217206, DE 2524929]. Mehanizam dejstva je zasnovan na inhibiciji dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH), enzima biosinteze pirimidina.
[0007] De Julian-Ortiz (J. Med. Chem.1999, 42, 3308-3314) opisuje određena jedinjenja potencijalno protiv herpesa sa grupama ciklopentenoične kiseline.
[0008] DE 3346814 A1 opisuje određene derivate amida ugljene kiseline za lečenje, sprečavanje, i poboljšanje bolesti povezanih sa cerebralnom disfunkcijom i simptoma koje ona uzrokuje.
[0009] U ljudskom telu, DHODH katalizuje sintezu pirimidina, koji su naročito neophodni za ćelijski metabolizam. Inhibicija DHODH dovodi do blokiranja transkripcije osetljivih gena u metabolički aktiviranim ćelijama, dok ćelije sa normalnom metaboličkom aktivnošću dobijaju svoje potrebne gradivne blokove pirimidina sa puta spasavanja pirimidina i pokazuju normalnu transkripcionu aktivnost. Aktivirani limfociti relevantni za bolest se oslanjaju na de novo sintezu pirimidina i reaguju naročito osetljivo na inhibiciju DHODH. Neke supstance koje inhibiraju DHODH predstavljaju važne lekove za lečenje hroničnih inflamatornih i autoimunih bolesti.
[0010] Jedinjenje pod nazivom leflunomid (ARAVA) je prvi odobreni inhibitor DHODH i koristi se za lečenje ljudskih bolesti, naročito reumatoidnog artritisa. WO 99/45926 dalje predstavlja referencu koja otkriva jedinjenja koja dejstvuju kao inhibitori DHODH. Drugi lek koji cilja DHODH je teriflunomid (AUBAGIO<®>) koji je metabolit leflunomida. Teriflunomid je odobren za lečenje multiple skleroze u nekim zemljama.
[0011] JP-A-50-121428 otkriva N-supstituisane monoamide ciklopenten-1,2-dikarboksilne kiseline kao herbicide i njihove sinteze. Na primer, monoamid N-(4-hlorofenil)-1-ciklopenten-1,2-dikarboksilne kiseline se proizvodi reagovanjem 1-ciklopenten-1,2-dikarboksilnog anhidrida sa 4-hloroanilinom.
[0012] U Journal of Med. Chemistry, 1999, Vol.42, strane 3308-3314, opisane su virtuelne kombinatorne sinteze i kompjuterski skrining novih potencijalnih jedinjenja protiv herpesa. U tabeli 3 na strani 3313 prikazani su eksperimentalni rezultati vezano za IC50i citotoksičnost za 2-(2,3-difluorofenilkarbamoil)-1-ciklopenten-1-karboksilnu kiselinu, 2-(2,6-difluorofenilkarbamoil)-1-ciklopenten-1-karboksilnu kiselinu i 2-(2,3,4-trifluorofenil-karbamoil)-1-ciklopenten-1-karboksilnu kiselinu.
[0013] DE 3346814 i US 4661630 otkrivaju amide karboksilne kiseline. Ova jedinjenja su korisna za bolesti koje su praćene cerebralnom disfunkcijom i takođe deluju protiv čireva, astme, zapaljenja i hipoholesterola.
[0014] U EP 0097056, JP 55157547, DE 2851379 i DE 2921002 opisani su derivati tetrahidroftalmičke kiseline.
[0015] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi efektivne agense, naročito u obliku određenih polimorfa njihovih kalcijumovih soli, koji mogu da se koriste za lečenje bolesti koje zahtevaju inhibiciju DHODH.
[0016] Predmet ovog pronalaska je takođe da obezbedi jedinjenja koja inhibiraju DHODH u opsegu koji je sličan jedinjenjima otkrivenim u WO2003/006425 i WO 2012/001148 i u isto vreme pokazuju belu boju kako bi se olakšala dvostruko slepa klinička ispitivanja kontrolisana placebom.
[0017] Predmet ovog pronalaska je takođe da obezbedi jedinjenja i kompoziciju koja obuhvata ta jedinjenja koja inhibiraju DHODH u opsegu koji je sličan jedinjenjima otkrivenim
u WO2003/006425 i WO 2012/001148 i koja karakteriše sadržaj THF manji od 720 ppm kako bi bila u skladu sa smernicama Evropske agencije za lekove (npr. sa verzijom 6 iz decembra 2016 ;
EMA/CHMP/ICH/82260/2006)
[0018] Određenije, prethodno se došlo do zaključka da određena jedinjenja opšte formule (I) prikazana u nastavku, kao što je 2-(3-Fluoro-3'-metoksi-bifenil-4-ilkarbamoil)-ciklopent-1-enekarboksilna kiselina (INN Vidofludimus), ispoljavaju dobro anti-inflamatorno dejstvo i njihova iskoristivost u oralnoj terapiji za lečenje autoimunih bolesti kao što je na primer reumatoidni artritis ili inflamatorne bolesti creva je bila obrađena.
[0019] Shodno tome, obezbeđen je novi beli polimorf vidofludimus kalcijum koji se naziva polimorf A sa inhibitornim efektom na DHODH, određenije humani DHODH. Dalje, obezbeđena je kompozicija koja obuhvata pomenuti beli polimorf vidofludimus kalcijum koji se naziva polimorf A koju karakteriše sadržaj tetrahidrodurana (THF) manji od 720 ppm.
[0020] Ovaj pronalazak se odnosi na beli kristalni hidrat kalcijumove soli 2 - ({ 3 - fluoro - 3' - metoksi -[1,1' - bifenil] - 4 - il}karbamoil)ciklopent - 1 - en - 1 - karboksilne kiseline formule (I), CAS-No 717824-30-1
sa molarnim odnosom vidofludimusa i kalcijuma 2±0,3. Za razliku od svetlo žutog polimorfa kao što je opisano u EP 2588446B1, npr. u primeru 4, predmet ovog pronalaska je bele boje.
[0021] Beli kristal može biti definisan kao kristali čisto bele boje slične RAL boji šifre RAL9010 koja je jednaka ili slična šifri boje US Federal Standard 595 "White 506", #27885.
[0022] U jednom poželjnom načinu ostvarivanja hidrat je kalcijum dihidrat za sve načine ostvarivanja ovog pronalaska.
[0023] Predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I (vidofludimus) kojeg karakteriše uzorak rendgenske difrakcije praha sa karakterističnim pikovima izraženim u stepenima 2teta na ±0,2 vrednosti prikazane u nastavku:
2teta = 5,91°, 9,64°, 16,78°, 17,81°, 19,81°, 25,41°
[0024] U određenom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I (vidofludimus) (vidofludimus kalcijum) pri čemu su karakteristični pikovi koji imaju 2teta at ±0,2 vrednosti prikazani u nastavku:
Sve 2 teta vrednosti pomenute u ovoj prijavi se odnose na talasnu dužinu rendgenskog zračenja od izvora koji je bakar Kalfa. Stoga, 2 teta vrednosti su dobijene sa talasnom dužinom zračenja: Cu K-alfa; 0,15418nm.
Tabela 1: Lista pikova polimorfa A vidofludimus kalcijuma
[0025] U određenom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma koji karakteriše uzorak rendegnske difrakcije praha prikazan na Fig.1.
[0026] U određenom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma koji karakteriše FT Ramanski spektar apsorpcije koji ima sledeće karakteristične pikove izražene u cm<-1>1664, 1624, 1617, 1532, 1449, 1338 pri čemu je taj spektar prikazana na Fig.2.
[0027] U određenom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma koji karakteriše IR apsorpcioni spektar koji ima karakteristične pikove izražene u cm<-1>1980, 1659, 1584, 1335, 1145, pri čemu je taj spektar prikazan na Fig.3.
[0028] U određenom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma koji karakteriše<1>H-NMR spektar ima karakteristične pikove izražene u ppm, 15,2, 8,3, 7,6, 7,5, 7,4, 7,2, 6,8, 3,8, 2,7, 1,6. Taj spektar je prikazan na Fig.4.
[0029] U određenom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma sa molarnim odnosom vidofludimusa i vode od oko 1:1.
[0030] U određenom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija koja obuhvata beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma ili koji može da se dobije od Cavidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata, poželjno koji može da se dobije od kristalnog polimorfa Ca soli vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata, npr. koji može da se dobije od kristalnog polimorfa B Ca soli vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata u postupku kao što je detaljnije opisano u nastavku.
[0031] Ovo je prvi put da je bilo moguće da se dobije farmaceutska formulacija ili kompozicija koja obuhvata polimorf Ca soli vidofludimusa koji je sadržao manje od 720ppm THF.
[0032] Samim tim, u određenom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija ili kompozicija koja obuhvata polimorf A hidrata Ca soli vidofludimusa, pri čemu pomenuti polimorf A ima sadržaj THF manji od 720ppm THF, poželjno manji od 650 ppm, poželjno manji od 600 ppm, poželjno manji od 500 ppm, poželjno manji od 400 ppm, poželjno manji od 300 ppm, poželjno manji od 250 ppm, poželjno manji od 200 ppm, poželjno manji od 100 ppm.
[0033] U konkretnom načinu ostvarivanja, predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija koja obuhvata beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma koji može da se dobije od Cavidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata, poželjno koji može da se dobije od kristalnog polimorfa Ca soli vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata, npr. koji može da se dobije od kristalnog polimorfa B Ca soli vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata u postupku kao što je detaljnije opisano u nastavku, pri čemu pomenuti polimorf A ima sadržaj THF manji od 720ppm,
poželjno manji od 650 ppm, poželjno manji od 600 ppm, poželjno manji od 500 ppm, poželjno manji od 400 ppm, poželjno manji od 300 ppm, poželjno manji od 250 ppm, poželjno manji od 200 ppm, poželjno manji od 100 ppm.
[0034] Predmet ovog pronalaska je beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma prema ovom pronalasku ili farmaceutska formulacija prema ovom pronalasku za upotrebu kao lek.
[0035] Predmet ovog pronalaska je kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma prema ovom pronalasku ili farmaceutska formulacija prema ovom pronalasku za upotrebu kao što je u lečenju bolesti izabranoj iz grupe koja obuhvata reumatizam, akutni imunološki poremećaji, autoimune bolesti, bolesti uzrokovane proliferacijom malignih ćelija, inflamatorne bolesti, bolesti koje su prouzrokovane protozoalnim infestacijama kod ljudi i životinja, bolesti koje su uzrokovane virusnim infekcijama i Pneumocystis carinii, fibrozu, uveitis, rinitis, astmu ili atropatiju.
[0036] Predmet ovog pronalaska je kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma prema ovom pronalasku ili farmaceutska formulacija prema ovom pronalasku za upotrebu kao što je u lečenju bolesti izabranoj iz grupe koja obuhvata pri čemu je ta bolest ili terapeutska indikacija izabrana iz grupe koja obuhvata reakcije kalem protiv domaćina i domaćin protiv kalema, reumatoidni artritis, psorijazni arthritis, multiplu sklerozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, eritemski lupus, lupus nefritis, inflamatornu bolest creva, dijabetes tipa 1, autoimuni hepatitis, primarni sklerozni holangitis, primarni bilijarni holangitis i psorijazu. U jednom određenom načinu ostvarivanja ovog pronalaska pomenuti pacijent pati od inflamatorne bolesti creva naročito ulcerativnog kolitisa i Kronove bolesti.
[0037] Predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju belog kristalnog polimorfa A hidrata vidofludimus kalcijuma kao što je prethodno definisano u nekom od načina ostvarivanja, pri čemu taj pomenuti postupak predstavlja postupak suspenzija-u-suspenziju koji počinje od Ca-vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata, poželjno koji može da se dobije od kristalnog polimorfa Ca soli vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata pri čemu pomenuti postupak obuhvata faze:
● pranje vidofludimusa kalcijumove soli ili njegovog solvata i/ili hidrata sa aprotičnim organskim rastvaračem poželjno izabranim iz grupe koja obuhvata DMF, DMSO, NMP, THF, aceton, dioksan, 2-metil-THF ili metanol/CH2Cl2(1:3), poželjno aceton, i
● pravljenje suspenzije od izolovanog vidofludimus kalcijuma ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u alkoholnom rastvaraču i dodavanje vode toj suspenziji.
[0038] Sa ovim inventivnim postupkom je moguće da se transformiše Ca-vidofludimus ili njegov solvat i/ili hidrat, poželjno kristalni polimorf Ca soli vidofludimusa ili njegov solvat i/ili hidrat, npr. kristalni polimorf B Ca soli vidofludimusa ili njegov solvat i/ili hidrat u beli kristalni polimorf A hidrata vidofludimus kalcijuma, sa sadržajem THF manjim od 720ppm.
[0039] Predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju belog kristalnog polimorfa A hidrata vidofludimus kalcijuma kao što je prethodno definisano u nekom od načina ostvarivanja, pri čemu taj postupak obuhvata faze
a) dodavanja organskog rastvarača i vode mešavini kalcijum hidroksida i slobodne kiseline vidofludimusa b) dodavanja aprotičnog organskog rastvarača, koji u potpunosti može da se meša sa vodom do pomenute suspenzije vidofludimus kalcijuma njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi a) c) ponovnog korišćenja soli vidofludimus kalcijuma njegovog solvata i/ili hidrata iz mešavine dobijene u fazi b), i
d) pranja kalcijumove soli vidofludimus kalcijuma ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi c) sa aprotičnim organskim rastvaračem dobijenim u fazi b).
e) pravljenja suspenzije od izolovanog vidofludimus kalcijuma i/ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi d) u alkoholnom rastvaraču na 15 - 80°C kako bi se dobio polimorf B vidofludimus kalcijuma. f) dodavanja vode suspenziji dobijenoj u fazi e) na 15 - 85°C kako bi se dobio polimorf A vidofludimus kalcijuma sa smanjenom količinom aprotičnog organskog rastvarača.
[0040] Organski rastvarač prema fazi a) može biti izabran iz grupe koja obuhvata THF, 2-metil-THF, dioksan ili slične rastvarače.
[0041] Uparavanje prema fazi c) može da se postigne destilovanjem organskog rastvarača koji se koristi vakuumskom destilacijom ili destilacijom pri normalnom pritisku.
[0042] Aprotični organski rastvarač može biti izabran iz grupe koja obuhvata DMF, DMSO, NMP, THF, aceton, dioksan, 2-metil-THF ili metanol/CH2Cl2(1:3).
[0043] Suspenzija/kaša je mešavina kristalnog, čvrstog proizvoda u mešavini korišćenih rastvarača. Vizuelni pregled se koristi kada se određuje da li je dobijena kaša ili suspenzija ili rastvor.
[0044] Ponovno dobijanje kalcijumove soli vidofludimusa (4SC-101, SC12267) ili njegovog solvata i/ili hidrata iz mešavine dobijene u fazi e), može da se postigne na sledeći način: izolovanje proizvoda bilo kojom vrstom razdvajanja čvrstog od tečnog materijala kao što je filtracija, centrifugiranje ili tome slično.
[0045] Alkoholni rastvarač prema fazi e) može biti izabran iz grupe koja obuhvata metanol, etanol ili ipropanol.
U jednom načinu ostvarivanja, ponovno iskorišćavanje vidofludimusa kalcijumove soli (4SC-101, SC12267) ili njegovog solvata i/ili hidrata iz mešavine dobijene u fazi e), može dase postigne na sledeći način: izolovanjem proizvoda bilo kakvim razdvajanjem čvrstih od tečnih materija kao što je filtracija, centrifugiranje ili tome slično.
[0046] U određenom načinu ostvarivanja predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema postupku kao što je prethodno opisano pri čemu se posle faze f) dodaje faza sušenja, i opciono naknadno faza mlevenja i opciono naknadno dodaje se faza rekristalizacije.
[0047] U drugom određenom načinu ostvarivanja predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema postupku kao što je prethodno opisano pri čemu se posle faze b) i pre faze c) rastvor filtrira i zatim se taj filter opere pomenutim organskim rastvaračem.
[0048] U drugom određenom načinu ostvarivanja predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema postupku kao što je prethodno opisano pri čemu se suspenzija iz faze a) zagreva do 25-30°C.
[0049] U drugom određenom načinu ostvarivanja predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema postupku kao što je prethodno opisano pri čemu se suspenzija iz faze e) zagreva do 15-25°C.
[0050] U drugom određenom načinu ostvarivanja predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema postupku kao što je prethodno opisano pri čemu je pomenuti organski rastvarač THF.
[0051] U drugom određenom načinu ostvarivanja predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema postupku kao što je prethodno opisano pri čemu je pomenuti aprotični organski rastvarač aceton. U drugom određenom načinu ostvarivanja predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema postupku kao što je prethodno opisano pri čemu je pomenuti alkoholni rastvarač poželjno etanol.
[0052] U drugom određenom načinu ostvarivanja predmet ovog pronalaska je kristalni hidrat kalcijumove soli vidofludimusa (4SC-101, SC12267) sa molarnim odnosom vidofludimusa i kalcijuma od 2±0,3 koji može da se dobije postupkom kao što je prethodno opisano.
[0053] Polimorf prema ovom pronalasku može da se daje životinjama, naročito sisarima, i naročito ljudima, psima i pilićima u obliku terapeutskih agenasa per se ili u obliku farmaceutskih preparata koji omogućavaju enteralnu ili parenteralnu upotrebu i koji kao aktivni sastojak sadrže efektivnu dozu gorepomenutog polimorfa ovog pronalaska, pored uobičajenih farmaceutski neškodljivih ekscipijenasa ili aditiva.
[0054] Terapeutski agensi mogu da se daju oralno, npr. u obliku pilula, tableta, obloženih tableta, tableta obloženih šećerom, tvrdih i mekih želatinastih kapsula, rastvora, sirupa, emulzija ili suspenzija ili u obliku aerosolnih mešavina. Davanje međutim takođe može da se izvede rektalno, npr. u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr. u obliku injekcija ili infuzija, ili perkutano, npr. u obliku masti, kremova ili tinktura.
[0055] Za klinička ispitivanja je ogromna prednost ako formulacija koja obuhvata aktivno jedinjenje je bele boje. Klinička ispitivanja su često dvostruko slepa kako bi se izbegli "efekti placeba", tj kako bi se izbegla pristrasnost ukoliko su ili lekar ili pacijent u mogućnosti da prepoznaju placebo. Dobijena neadekvatnost može da dovede do odlaganja ispitivanja i većih troškova. Mandy Wan et al. Arch Dis Child September 2013, Vol 98 No.9. Samim tim, ako je kompozicija koja obuhvata aktivni sastojak obojena, moraju da se preduzmu mere kako bi se izjednačili placebo i aktivna formulacija. Samim tim, ogromna je prednost ukoliko je klinička formulacija bele boje.
[0056] Pored gorepomenutog polimorfa ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija može da sadrži dodatne uobičajene, obično inertne materijale nosača ili ekscipijense. Stoga, farmaceutski preparati takođe mogu da sadrže aditive, kao što su, na primer, punioci, pojačivači, dezintegranti, veziva, klizači, ovlaživači, stabilizatori, emulgatori, konzervansi, zaslađivači, boje, davaoci ukusa ili arome, puferi, i dodatno rastvarači ili solubilizatori ili agensi za postizanje efekta deponovanja, kao i soli za promenu osmotskog pritiska, agensi za oblaganje ili antioksidansi. Takođe mogu da sadrže gorepomenute soli polimorfa ovog pronalaska i takođe druge terapeutski aktivne supstance.
[0057] Stoga, polimorf ovog pronalaska može da se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima -na primer sa lekovima koji su već poznati za lečenje gorepomenutih bolesti, pri čemu je u poslednjem slučaju, primećen je povoljan aditiv koji pojačava efekat. Pogodne količine koje se daju ljudima koji su u opsegu od 5 do 500 mg, određenije 10 mg do 100 mg.
[0058] Da bi se pripremili farmaceutski preparati, mogu da se koriste farmaceutski inertni neorganski ili organski ekscipijensi. Da bi se pripremile pilule, tablete, obložene tablete i tvrde želatinaste kapsule, na primer, mogu da se dodaju laktoza, kukuruzni skrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd. Ekscipijensi za meke želatinaste kapsule i supozitorije su, na primer, masti, voskovi, polučvrsti i tečni polioli, prirodna ili čvrsta ulja itd. Pogodni ekscipijensi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, saharoza, invertni šećer, glukoza, polioli itd. Pogodni ekscipijensi za proizvodnju rastvora za injekciju su, na primer, voda, alkoholi, glicerol, polioli ili biljna ulja.
[0059] Doza može da varira u okviru širokih ograničenja i trebalo bi da odgovara individualnim stanjima u svakom individualnom slučaju. Za gornje upotrebe odgovarajuća doza će varirati u zavisnosti od načina primene, određenog stanja koje se leči i željenog efekta. Generalno, ipak, zadovoljavajući rezultati se postižu u dozama od oko 1 do 100 mg/kg telesne mase životinje naročito 1 do 50 mg/kg. Pogodne doze za veće sisare, na primer ljude, su reda od oko 10 mg do 3 g/dnevno, koje se konvencionalno daju jednom ili u podeljenim dozama, npr.2 do 4 puta dnevno, ili u obliku sa produženim oslobađanjem.
[0060] Generalno, dnevna doza od približno 10 mg do 100 mg, određenije 10 do 50 mg, po čoveku je odgovarajuća u slučaju oralne primene. U slučaju drugih oblika primene takođe, dnevna doza je u sličnim opsezima.
Opis crteža
[0061]
Fig.1: PXRD polimorfa A Ca vidofludimusa
Fig.2: Ramanski spektar polimorfa A Ca vidofludimusa
Fig.3a: IR spektar polimorfa A Ca vidofludimusa, potpuni opseg.
Fig.3b: IR spektar polimorfa A Ca vidofludimusa, opseg otiska prsta.
Fig.4: 1H-NMR spektar polimorfa A Ca vidofludimusa.
Fig.5: PXRD polimorfa C Ca soli jedinjenja formule I
Fig.6 PXRD polimorfa B Ca soli jedinjenja formule I
Primeri
Primer 1
[0062] Jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju raznim postupcima, uključujući postupak opisan u JP-A-50-121428. Određenije, koriste se dva sledeća postupka sinteze.
[0063] Postupak 1: U prvoj fazi cikloalken-1,2-dikarboksline kiseline mogu da se dobiju od odgovarajućih α,α'-dibromo alkanedikarboksilnih kiselina kao što su opisali R.N. Mc Donald i R.R. Reitz, J. Org. Chem.
37, (1972) 2418-2422. Ciklopenten-1,2-dikarboksilne kiseline takođe mogu da se dobiju u velikim količinama od pimelinske kiseline [D.C. Owsley und J.J. Bloomfield, Org. Prep. Proc. Int.3, (1971) 61-70;R. Willstätter, J. Chem. Soc. (1926), 655-663].
[0064] Dikarboksilne kiseline supstituisane u ili na prstenastom sistemu mogu da se intetišu generalno cijanhidrinskom sintezom [Shwu-Jiüćan Lee et.al., Bull. Inst. Chem. Academia Sinica Number 40, (1993), 1-10 ili B. R. Baker at al., J. Org. Chem.13, 1948, 123-133; i B. R. Baker at al., J. Org. Chem.12, 1947, 328-332; L. A. Paquette et. al., J. Am. Chem. Soc.97, (1975), 6124-6134].
[0065] Dikarboksilne kiseline mogu zatim da se pretvaraju u odgovarajuće kisele anhidride njihovim reagovanjem sa anhidridom sirćetne kiseline [P. Singh i S.M. Weinreb, Tetrahedron 32, (1976), 2379-2380].
[0066] Drugi postupci za pripremu različitih kiselih anhidrida formule (II) su opisani u V. A. Montero at al., J. Org. Chem.54, (1989), 3664-3667; P. ten Haken, J. Heterocycl. Chem.7, (1970), 1211-1213; K. Alder, H. Holzrichter, J. Lieb. Annalen d. Chem.524, (1936), 145-180; K. Alder, E. Windemuth, J. Lieb. Annalen d. Chem.543, (1940), 56-78; i W. Flaig, J. Lieb. Annalen d. Chem.568, (1950), 1-33.
[0067] Ovi anhidridi mogu zatim da reaguju sa odgovarajućim aminima u željene amide formule (I). Ova reakcija može da bude izvedena ili upotrebom reakcionih uslova kao što je opisano u J.V. de Julian Ortiz et al., J. Med. Chem.42, (1999), 3308 (označeni put A u primeru 1) ili upotrebom 4-dimetilamino piridina (označeni put B u primeru 1).
[0068] Postupak 2: Amidi formule (I) mogu takođe da budu sintetisani reagovanjem amina formule (IV) sa aril-boronskom kiselinom opšte formule (V) [M. P. Winters, Tetrahedron Lett., 39, (1998), 2933-2936].
[0069] Biarilanilin može biti sintetisan generalno kuplovanjem paladijuma [G. W. Kabalka et al., Chem.Commun., (2001), 775; A. Demeter, Tetrahedron Lett.38; (1997), 5219-5222; V. Snieckus, Chem.Commun.22, (1999), 2259 - 2260].
[0070] Postupak 3: Amidi formule (I) takođe mogu da se sintetišu reagovanjem derivata halogena formule (VI) sa arilboronskom kiselinom opšte formule (VII) [N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedron, 55, 1999, 11889-11894].
Primer 2
Eksperimentalna / Instrumentalna postavka
[0071]<1>H-NMR:<1>H-NMR spektri su snimljeni pomoću Bruker DPX300 spektrometra sa protonskom frekvencijom od 300,13 MHz, ekscitacioni puls od 30°, i odlaganje ponovnog ciklusa od 1 s. Akumulirano je 16 skenova, D2O; MeOD ili d6-DMSO je korišćen kao rastvarač.
[0072] DSC: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija je izvedena sa Perkin Elmer DSC-7 instrumentom (zatvorena posuda za uzorke zlata u atmosferi N2). Uzorak se zagreva do tačke topljenja pri brzini od 10K/min), zatim se ohladi do (brzina hlađenja 200K/min) i posle se ponovo zagreva pri brzini od 10K/min.
[0073] DVS (SMS): Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1 analizator sorpcije vodenog isparenja. Uzorak se postavi na platinastu posudu i ostavi se da se ekvilibriše na datoj relativnoj vlažnosti (r.h.), obično 50% r.h. Zatim, prethodno definisani program vlažnosti je započet sa brzinom skeniranja od 5% r.h. promene po satu. Prva faza: od 50% r.h. do 0% r.h. (u slučaju mogućeg hidrata kao polaznog materijala 50 do 95% r.h.), druga faza: od 0% do 95% r.h. (u slučaju mogućeg hidrata kao polaznog materijala 95 do 0% r.h.)
[0074] FT-Ramanska spektroskopija: FT-Ramanski spektri su snimljeni na Bruker RFS 100 FT-Ramanskom sistemu sa bliskim infracrvenim Nd:YAG laserom koji radi na 1064 nm i germanijumskim detektorom koji je ohlađen tečnim azotom. Za svaki uzorak, akumulirana su minimalno 64 skena rezolucije 2 cm<-1>.
Korišćena je nominalna snaga lasera od 300 mW. FT-Ramanski podaci su prikazani u opsegu između 3500 do 100 cm<-1>. Ispod 100 cm<-1>podaci nisu pouzdani zbog prekida Rejlijevog filtera.
[0075] Optička mikroskopija: Leitz Orthoplan 110680 mikroskop opremljen sa Leica DFC280 kamerom i IM50 v,5 softverom za snimanje slika. Slike su snimljene sa ili bez ukrštenih polarizatora i sa uvećanjem od 4x, 10x, ili 25x.
[0076] Redgenska difrakcija praha: Bruker D8; bakarno Kazračenje, 40 kV/40 mA; LynxEye detektor, 0,02 °2Θ veličina faze, 37 s vreme faze. Priprema uzorka: uzorci su generalno izmereni bez bilo kakvog posebnog tretiranja pored primene blagog pritiska da bi se dobila glatka površina. Korišćeni su držači silikonskih pojedinačnih kristalnih uzoraka (dubine 0,1, 0,5 ili 1 mm). Uzorci su se obrtali tokom merenja.
[0077] Ramanska mikroskopija: Renishaw inVia Reflex Raman System. Stabilizovani diodni laser sa ekscitacijom od 785 nm i NIR poboljšanom Peltier-ohlađenom CCD kamerom kao detektorom. Merenja su izvedena sa dugim radnim rastojanjem objektiva od 20x. Opseg talasnog broja 2000-100 cm<-1>, vreme detekcije 10 s, tri akumulacije po spektru.
[0078] Rastvarači: Za sve eksperimente, korišćeni su rastvarači Fluka, Merck ili ABCR analitičkog stepena.
[0079] TG-FTIR: Termogravimetrijska merenja su izvedena sa Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 povezanim sa Bruker FTIR spektrometrom Vector 22 ili IFS 28 (posude za uzorkom sa otvorom, atmosfera N2, brzina zagrevanja 10°C/min, opseg 25°C do 350°C).
Primer 3
Određivanje inhibicije dejstva DHODH
[0080] Standardna mešavina za određivanje je sadržala 50 µM deciklo ubihinona, 100 µM dihidroorotata, 60 µM 2,6-dihloroindofenol, kao i 20 mU DHODH. Aktivnost zapremine korišćenog rekombinantnog enzima je bilo 30 U/ml. Merenja su sprovedena u 50 mM TrisHCl (150 mM KCl, 0,1% Triton X-100, pH 8,0) na 30°C u konačnoj zapremini od 1 ml. Komponente su mešane, i reakcija je započeta dodavanjem dihidroorotata. Tok reakcije je praćen spektrofotometrijskim merenjem pada apsorpcije na 600 nm tokom 2 min.
[0081] Inhibitorna ispitivanja su izvedena u standardnom ispitivanju sa dodatnim varijabilnim količinama inhibitora. Za određivanje IC50vrednosti primenjeno je (koncentracija inhibitora potrebna za 50% inhibicije) najmanje pet različitih koncentracija inhibitora.
[0082] Ova istraživanja su izvedena sa rekombinantnim humanim kao i sa rekombinantnim mišjim DHODH koje su obezbedili Prof. M. Löffler, Marburg, Germany [M. Löffler, Chem. Biol. Interact.124, (2000), 61-76].
[0083] Kao referenca korišćen je aktivni metabolit leflunomida A77-1726 (jedinjenje 12) [J. Jöckel et. al. Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060].
[0084] Rezultati određivanja inhibicije su prikazani u gornjoj tabeli 1 pomenute objave Jöckel et.al. Očigledno je iz poređenja IC50-vrednosti da jedinjenja koja se koriste za pripremu soli prema ovom nemaju samo uporedivo ili čak bolje inhibitorno dejstvo na humani enzim od aktivnog metabolita leflunomida već takođe veću specifičnost za humani enzim.
Primer 4
Proliferacija određivanja humanih T-ćelija
[0085] Mononuklearne ćelije iz humane periferne krvi (PBMC) su dobijene od zdravih dobrovoljaca i prenesene u podlogu ćelijske kulture RPMI1640 koja sadrži 10% dijalizovanog fetalnog telećeg seruma.
80,000 ćelija po bunračiću je odpipetirano u ploču sa 96 bunarčića i fitohemaglutinin (PHA) je dodat u fosfatom puferisani slani rastvor do konačne koncentracije od 20 µg/ml kako bi se stimulisala proliferacija T-ćelija. Vidofludimus je dodat u dimetil sulfoksid (DMSO, konačna koncentracija: 0,1 Vol%) do konačnih koncentracija u opsegu od 20 nM do 50 µM. Nakon inkubacije tokom od 48 sati, proliferacija ćelija je kvantifikovana pomoću "ćelijske proliferacije ELISA BrdU" (Roche) u skladu sa uputstvima proizvođača. Polumaksimalna inhibicija (IC50) je izračunata pomoću 4-parametarske sigmoidne krive. Proliferacija T-ćelija je inhibirana vidofludimusom sa IC50od 4,1 µM.
Primer 5
Priprema kalcijumovih soli
[0086] Sinteza kalcijumovih soli jedinjenja formule (I) je detaljno opisana u WO 2012/001148.
[0087] Pored toga, rendgenska difrakcija praha prikazana na Fig.5 pokazuje da se kristalni materijal dobija, ipak sa uzorkom koji je drugačiji od onog od slobodne kiseline (videti Fig.6). Sa svetlosnom mikroskopijom kristali su vizualizovani (Fig.4), DSC (diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) je pokazala tačku topljenja od oko 155°C (čime se označava topljenje solvatnog i nesolvatnog oblika), TG-FTIR (infracrvena Furijeova transformacija povezana sa termogravimetrijskom analizatorom) označava da su verovatno formirani metanol solvat i hidrat, a dinamička sorpcija pare je otkrila desolvataciju praćenu unosom vode od 0,3% na oko 85% r.h. i 0,4% unosa vode na 95% r.h. (nereverzibilno).
Primer 6
Sinteza polimorfa A
[0088] Polimorf A vidofludimusa je proizveden na sledeći način:
a) dodavanje organskog rastvarača i vode mešavini kalcijum hidroksida i slobodne kiseline jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata
b) umešavanje suspenzije dobijene u fazi a) do dobijanja rastvora,
c) barem delimičnog uparavanja pomenutog organskog rastvarača i vode kako bi se dobila suspenzija kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata)
d) dodavanje acetona, koji u potpunosti može da se meša sa vodom pomenutoj suspenziji kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi c)
e) umešavanje suspenzije dobijene u fazi d),
f) ponovno iskorišćavanje kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata iz mešavine dobijene u fazi e), i
g) pranje kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi f) sa rastvaračem pomenutim u fazi d).
h) pravljenje suspenzije kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi g) u alkoholnom rastvaraču na 15 - 80°C.
i) dodavanje vode suspenziji dobijenoj u fazi h) na 15 - 85°C
j) ponovno iskorišćavanje kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata iz mešavine dobijene u fazi e), i
k) pranje kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi j) sa aprotičnim organskim rastvaračem dobijenim u fazi d).
Primer 7
Određivanje bioraspoloživosti
[0089] Oralne bioraspoloživosti kalcijumove soli i slobodna kiselina vidofludimusa su poređene kod mužjaka Wistar pacova. Slobodna kiselina ili kalcijumove soli se pune u želatinaste kapsule i životinje su primale pojedinačnu dozu od približno 10 mg ekvivalenata slobodne kiseline po kilogramu telesne mase.
[0090] Četiri mužjaka Wistar pacova (opseg telesne mase: 250-275 g) po grupi su tretirana ili slobodnom kiselinom vidofludimusa ili kalcijumovim solima. Kapsule se životinjama daju u jednjak pomoću sredstva za primenu. Životinjama se uzimaju uzorci iz krvi pod anestezijom izoflurana u sledećim vremenskim tačkama nakon primene: 30 min; 1 h; 2 h; 4 h; 6 h; 8 h; 24 h; 28 h; 32 h i 48 h. Koagulacija je inhibirana upotrebom Na-heparina i plazma nastaje centrifugiranjem uzoraka krvi. Uzorci plazme su analizirani na vidofludimus putem LC-MS/MS i izračunati su farmakokinetički parametri u skladu sa mešovitom log linearnom trapezoidnom metodom.
[0091] Kako bi se ispitala kalijumova so, 6 ženki Lewis pacova (telesna masa oko 200 g) je tretirano ili slobodnom kiselinom vidofludimusa ili njegovom kalijumovom solju u dozi od 30 mg/kg (ekvivalenti slobodne kiseline). Jedinjenja su formulisana u 0,5% metilcelulozu u fosfatom puferisanom slanom rastvoru i životinje su tretirane oralnom sondom. Uzorci krvi iz vene su uzeti od životinja pod izofluranskom anestezijom u sledećim vremenskim tačkama nakon primene: 30 min; 1 h; 2 h; 4 h; 8 h; 26 h; 33h; 48 h i 72 h. Koagulacija je inhibirana upotrebom Na-heparina i plazma je generisana centrifugiranjem uzoraka krvi. Uzorci plazme su analizirani na vidofludimus putem LC-MS/MS i izračunati su farmakokinetički parametri (AUC) prema linearnoj metodi trapezoidnog pravila.
[0092] Oralne bioraspoloživosti soli su procenjene poređenjem oblasti ispod krivi plazma koncentracija vreme (AUC) i maksimalne postignute koncentracije (vrednosti Cmax) vidofludimusa u plazmi nakon primene soli sa onima primećenim nakon primene slobodne kiseline. Ovi odnosi su prikazani u tabeli 2.
Tabela 2: Poređenje PK parametara nakon oralnog davanja vidofludimusa pacovima
Primer 8
[0093] Prethodna GMP-šarža aktivne supstance vidofludimus kalcijuma (IM90838; šarža RL01L156A1), koja se koristi u ispitivanjima faze I, je proizvedena od intermedijera vidofludimusa (VIDO-05; SC12267) u istom pogonu kao i trenutna šarža tj. Patheon DPx Fine Chemicals Regensburg GmbH - ResCom<®>, Regensburg, Nemačka. Intermedijer vidofludimus koji se koristi je proizveden od strane Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Švedska.
[0094] Kao aktivna supstanca vidofludimus kalcijum generalno sadrži rastvarač tetrahidrofuran (THF) na nivoima od približno 6,000 do 10,000 ppm pri čemu je poslednja faza proizvodnog postupka optimizovana kako bi se smanjio nivo THF:
Sirovi vidofludimus kalcijum je tretiran etanolom, čime se obrazuje intermedijer etanol solvat koji nakon tretiranja vodom obezbeđuje potrebni polimorf vidofludimusa kalcijum u obliku dihidrata. U konačnoj aktivnoj supstanci etanol se zadržava u nivoima od približno 2,000 do 6,000 ppm što je prihvatljivo. Postupak je opisan u odeljku 2.1.S.2.2.
[0095] Rezultati preliminarnog laboratorijskog postupka su ukratko prikazani u nastavku. Laboratorijske šarže od približno 20 g vidofludimusa (VIDO-5) su prenesene u vidofludimus kalcijum postupkom opisanim u odeljku 3.2.S.2.2. Analitički rezultati su ukratko prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1: Analitički rezultati za laboratorijske šarže vidofludimus kalcijuma (IM90838) Broj šarže JC3794 JC3800 JC3803
n.d.: nije detektovano
<1)>SC12219 (VIDO-03; RRT 0,77, 2) SC44107: RRT 0,13, 3) izveštaj > 0,05%,
<4)>Nije određeno (n. det.) kao nerelevantno; za ukupne teške metale je određeno da iznose ≤ 20 ppm u vidofludimusu i u laboratorijskim šaržama se ne očekuju dodatne metalne nečistoće.
Može se primetiti da laboratorijske šarže vidofludimus kalcijuma sadrže THF ispod granice prema smernici od NMT 720 ppm; međutim sadržaj etanola se određuje do približno 5,000 ppm. Nije primećena promena u određivanu sadržaja ni u nivou nečistoća.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I
    sa molarnim odnosom pomenutog jedinjenja formule I i kalcijuma 2±0,3, koji je naznačen time, što je uzorak rendgenske difrakcije praha sa karakterističnim pikovima izraženim u stepenima 2teta na ±0,2 vrednosti 2teta = 5,91°, 9,64°, 16,78°, 17,81°, 19,81°, 25,41°.
  2. 2. Beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1, pri čemu su karakteristični pikovi koji imaju stepen 2teta na ±0,2 vrednosti prikazani u nastavku: Tabela 1: Lista pikova polimorfa A Ca soli vidofludimusa
    kao što je prikazano na Fig.1.
    Fig.1: PXRD polimorfa A hidrata Ca soli jedinjenja formule I
  3. 3. Beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 ili 2 koji je naznačen time, što FT Ramanski apsorpcioni spektar ima sledeće karakteristične pikove izražene u cm<-1>1664, 1624, 1617, 1532, 1449, 1338 kao što je prikazano na Fig.2.
  4. 4. Beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 3 koji je naznačen time, što IR apsorpcioni spektar ima karakteristične pikove izražene u cm<-1>1980, 1659, 1584, 1335, 1145, kao što je prikazano na Fig.3a i 3b.
  5. Fig.3b: IR spektar polimorfa A hidrata Ca soli jedinjenja formule I, opseg otiska prsta 5. Beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 4 koji je naznačen time, što<1>H-NMR spektar u DMSO ima karakteristične pikove izražene u ppm, 15,2, 8,3, 7,6, 7,5, 7,4, 7,2, 6,8, 3,8, 2,7, 1,6 kao što je prikazano na Fig.4.
  6. 6. Beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 5 pri čemu je molarni odnos jedinjenja formule I i vode oko 1:1.
  7. 7. Farmaceutska formulacija koja obuhvata beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6.
  8. 8. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 7, pri čemu beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I ima sadržaj THF manji od 720 ppm.
  9. 9. Beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili farmaceutska formulacija prema zahtevu 7 ili 8 za upotrebu kao lek.
  10. 10. Beli kristalni polimorf A hidrata Ca soli jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili farmaceutska formulacija prema zahtevu 7 ili 8 za upotrebu kao što je u lečenju bolesti ili terapeutske indikacije izabrane iz grupe koja obuhvata reumatizam, akutne imunološke poremećaje, autoimune bolesti, bolesti uzrokovane proliferacijom malignih ćelija, inflamatorne bolesti, bolesti koje su uzrokovane protozoalnim infestacijama kod ljudi i životinja, bolesti koje su uzrokovane virusnim infekcijama i Pneumocystis carinii, fibrozu, uveitis, rinitis, astmu, atropatiju, reakcije kalem protiv domaćina i domaćin protiv kalema, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, eritemski lupus, inflamatornu bolest creva i psorijazu.
  11. 11. Postupak za proizvodnju belog kristalnog polimorfa A hidrata Ca soli jedinjenja formule I kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu taj postupak obuhvata faze • dobijanja jedinjenja formule I, koje se takođe naziva Ca vidofludimus, ili njegovog solvata i/ili hidrata, poželjno kristalnog polimorfa Ca soli vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata, • pranja Ca soli vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata sa aprotičnim organskim rastvaračem poželjno izabranim iz grupe koja obuhvata DMF, DMSO, NMP, THF, aceton, dioksan, 2-Metil-THF ili metanol/CH2Cl2(1:3), poželjno aceton, i • pravljenja suspenzije od izolovanog Ca vidofludimusa ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u alkoholnom rastvaraču i dodavanja vode toj suspenziji.
  12. 12. Postupak za proizvodnju belog kristalnog polimorfa A hidrata Ca soli jedinjenja formule I kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 prema zahtevu 11, pri čemu taj postupak obuhvata faze a) dodavanja organskog rastvarača i vode mešavini kalcijum hidroksida i slobodne kiseline jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata b) umešavanja suspenzije dobijene u fazi a) do dobijanja rastvora, pri čemu se ta suspenzija poželjno zagreva do 25 - 30°C c) barem delimičnog uparavanja pomenutog organskog rastvarača i vode kako bi se dobila suspenzija kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata d) dodavanja aprotičnog organskog rastvarača, koji u potpunosti može da se meša sa vodom pomenutoj suspenziji kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi c) e) umešavanja suspenzije dobijene u fazi d), pri čemu se ta suspenzija poželjno zagreva do 15 - 25°C f) ponovnog iskorišćavanja kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata iz mešavine dobijene u fazi e), i g) pranja kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi f) sa aprotičnim organskim rastvaračem pomenutim u fazi d). h) pravljenja suspenzije od izolovane kalcijumove soli jedinjenja formule I ili njegovog solvata i/ili hidrata dobijenog u fazi g) u alkoholnom rastvaraču na 15 - 80°C i) dodavanja vode suspenziji dobijenoj u fazi h) na 15 - 85°C j) ponovnog iskorišćavanja kristalnog polimorfa A hidrata kalcijumove soli jedinjenja formule I iz mešavine dobijene u fazi i), i k) pranja kristalnog polimorfa A hidrata kalcijumove soli jedinjenja formule I dobijenog u fazi j) sa aprotičnim organskim rastvaračem pomenutim u fazi d).
  13. 13. Postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema zahtevu 12 pri čemu se posle faze g) i faze k) dodaje faza sušenja, i opciono naknadno faza mlevenja i opciono naknadno se dodaje faza rekristalizacije.
  14. 14. Postupak za proizvodnju kristalnog polimorfa prema bilo kom od zahteva 12 do 13 pri čemu se posle faze b) i pre faze c) rastvor filtrira i zatim se taj filter opere pomenutim organskim rastvaračem.
RS20240575A 2018-03-16 2019-03-15 Novi polimorfi kalcijumove soli kao anti-inflamatorni, imunomodulatorni i anti-proliferativni agensi RS65563B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18162244 2018-03-16
PCT/EP2019/056560 WO2019175396A1 (en) 2018-03-16 2019-03-15 Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP19711350.9A EP3765439B1 (en) 2018-03-16 2019-03-15 Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65563B1 true RS65563B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=61691328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240575A RS65563B1 (sr) 2018-03-16 2019-03-15 Novi polimorfi kalcijumove soli kao anti-inflamatorni, imunomodulatorni i anti-proliferativni agensi

Country Status (27)

Country Link
US (2) US12037305B2 (sr)
EP (2) EP3765439B1 (sr)
JP (2) JP7358373B2 (sr)
KR (1) KR102764121B1 (sr)
CN (1) CN111836795B (sr)
AU (1) AU2019233698B2 (sr)
BR (1) BR112020017443A2 (sr)
DK (1) DK3765439T3 (sr)
ES (1) ES2980148T3 (sr)
FI (1) FI3765439T3 (sr)
HR (1) HRP20240695T1 (sr)
HU (1) HUE067375T2 (sr)
IL (2) IL307422B2 (sr)
LT (1) LT3765439T (sr)
MA (1) MA51998B1 (sr)
MD (1) MD3765439T2 (sr)
MX (1) MX2020009612A (sr)
MY (1) MY204339A (sr)
PH (1) PH12020551488A1 (sr)
PL (1) PL3765439T3 (sr)
PT (1) PT3765439T (sr)
RS (1) RS65563B1 (sr)
SG (1) SG11202008032YA (sr)
SI (1) SI3765439T1 (sr)
SM (1) SMT202400200T1 (sr)
UA (1) UA128135C2 (sr)
WO (1) WO2019175396A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020081723A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders
MA53193A (fr) 2020-04-21 2021-10-27 Immunic Ag Vidofludimus à utiliser dans le traitement ou la prévention de maladies virales
EP4313150A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Pyrimidine biosynthesis inhibitor combination for use in treating viral infections
CA3215002A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Christian Gege Deuterated dhodh inhibitors
US11877994B2 (en) * 2021-08-02 2024-01-23 Immunic Ag Treatment of multiple sclerosis comprising DHODH inhibitors
UY40087A (es) 2021-12-23 2023-06-30 Immunic Ag Inhibidores de DHODH que contienen un bioisóstero de ácido carboxílico.
EP4531834A1 (en) 2022-06-01 2025-04-09 Immunic AG Treatment of ulcerative colitis comprising vidofludimus or a pharmaceutically acceptable salt thereof
PY2454653A (es) 2023-06-28 2025-04-21 Immunic Ag Inhibidores de dhodh heteroaromáticos
AU2024325502A1 (en) 2023-08-15 2026-03-05 Immunic Ag Oral pharmaceutical dosage form providing immediate release of vidofludimus
WO2025215126A1 (en) 2024-04-12 2025-10-16 Immunic Ag Synthesis of vidofludimus and its calcium salt

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121428A (sr) 1974-03-12 1975-09-23
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
IL56012A (en) 1977-11-29 1983-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd N-(2-fluoro-4-bromo(or chloro)phenyl)-3,4,5,6-tetrahydrophthalamic acid derivatives,their preparation,and herbicidal compositions comprising them
JPS54154737A (en) 1978-05-25 1979-12-06 Mitsubishi Chem Ind Ltd Cyclohexenedicarboxylic acid diamide and herbicide
JPS55157547A (en) 1979-05-28 1980-12-08 Takeda Chem Ind Ltd Tetrahydrophthalamide derivative, its preparation and herbicide
AU1526483A (en) 1982-06-14 1983-12-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha N-substituted-3,4,5,6-tetrahydrophthalamic acids
JPS59118750A (ja) 1982-12-27 1984-07-09 Eisai Co Ltd カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB9320299D0 (en) 1993-10-01 1993-11-17 Roussel Lab Ltd Isoxazole derivatives
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
WO1999038846A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
MXPA04000224A (es) 2001-07-10 2005-07-25 4Sc Ag Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.
PL209303B1 (pl) 2002-12-23 2011-08-31 4Sc Ag Związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środka przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyproliferacyjnego
UA108760C2 (uk) 2010-07-01 2015-06-10 Кальцієві солі сполуки як протизапальні, імуномодулюючі та антипроліферативні засоби
HK1231417A1 (zh) * 2014-05-08 2017-12-22 帕诺泰斯制药有限公司 用於治疗眼科疾病和障碍的化合物
JP6961879B2 (ja) * 2015-12-30 2021-11-05 レ ラボラトワール セルヴィエ ソシエテ・パール・アクシオンス・サンプリフィエ 変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼを包含する腫瘍の処置

Also Published As

Publication number Publication date
US20250136542A1 (en) 2025-05-01
FI3765439T3 (fi) 2024-05-23
SI3765439T1 (sl) 2024-07-31
EP3765439A1 (en) 2021-01-20
HUE067375T2 (hu) 2024-10-28
HRP20240695T1 (hr) 2024-08-16
LT3765439T (lt) 2024-06-10
EP4438591A1 (en) 2024-10-02
JP2024001061A (ja) 2024-01-09
SMT202400200T1 (it) 2024-07-09
PH12020551488A1 (en) 2021-08-23
RU2020133836A3 (sr) 2022-04-18
US20210017125A1 (en) 2021-01-21
MD3765439T2 (ro) 2024-08-31
SG11202008032YA (en) 2020-09-29
MA51998A (fr) 2021-01-20
CN111836795A (zh) 2020-10-27
PL3765439T3 (pl) 2024-09-30
ES2980148T3 (es) 2024-09-30
IL277326B1 (en) 2023-11-01
US12037305B2 (en) 2024-07-16
IL307422B1 (en) 2025-04-01
IL277326B2 (en) 2024-03-01
IL307422A (en) 2023-12-01
RU2020133836A (ru) 2022-04-18
PT3765439T (pt) 2024-05-31
BR112020017443A2 (pt) 2020-12-22
JP2021518359A (ja) 2021-08-02
MY204339A (en) 2024-08-24
DK3765439T3 (da) 2024-05-27
IL277326A (en) 2020-10-29
KR20200131249A (ko) 2020-11-23
AU2019233698A1 (en) 2020-09-17
MX2020009612A (es) 2020-10-07
AU2019233698B2 (en) 2023-01-19
IL307422B2 (en) 2025-08-01
UA128135C2 (uk) 2024-04-17
EP3765439B1 (en) 2024-05-01
CN111836795B (zh) 2024-03-29
CA3093984A1 (en) 2019-09-19
MA51998B1 (fr) 2024-05-31
JP7358373B2 (ja) 2023-10-10
WO2019175396A1 (en) 2019-09-19
KR102764121B1 (ko) 2025-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65563B1 (sr) Novi polimorfi kalcijumove soli kao anti-inflamatorni, imunomodulatorni i anti-proliferativni agensi
JP5819954B2 (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩
KR102342915B1 (ko) 바르독솔론 메틸의 2,2-디플루오로프로피온아미드 유도체, 이의 다형 형태 및 사용 방법
US20160229848A1 (en) Benzazepine Ketone Compounds as Glycogen Phosphorylase Inhibitor, Preparation Method therefor, and Medical Uses
BR112013032306B1 (pt) derivados de indanona, método de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas e uso dos mesmos para prevenção ou tratamento de doenças virais
HUE031639T2 (en) Condensed pyridine compounds as CB2 cannabinoid receptor ligands
JP7496440B2 (ja) Ｔｒｋａ阻害剤
CA3093984C (en) Calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
RU2797511C2 (ru) Новые полиморфы кальциевой соли в качестве противовоспалительных, иммуномодулирующих и антипролиферативных средств
CN113402414A (zh) 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途
JPH032155A (ja) カルバミド酸エステル誘導体
HK40035594A (en) Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
HK40035594B (en) Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP7198968B2 (ja) チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系化合物の結晶形及びその製造方法並びに使用
JPH11292852A (ja) ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤
WO1999030711A1 (en) Drugs augmenting nkt cells
MXPA97002445A (en) New pyrimid [1,2-] indo
JPH0798824B2 (ja) 免疫調節剤